KR20110119829A

KR20110119829A - 저용해도 물질 현탁액의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110119829A
Application number: KR1020117022366A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 케이. 맥클레오드; 다니엘 제이. 스타인; 제임스 도날드 헤이즈; 도날드 엘. 허버
Original assignee: 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Priority date: 2009-03-24
Filing date: 2010-03-18
Publication date: 2011-11-02
Also published as: CA2756000A1; BRPI1012361A2; EP2410982A1; AU2010229020B2; CN102361630A; US20100247666A1; AU2010229020A1; TW201041605A; JP2012521432A; WO2010111115A1; MX2011009500A

Abstract

저용해도를 갖는 활성 제약 성분("API")을 포함하는 제약 현탁액의 제조 방법이 제공되며, 그 방법은 (a) 카르복시-함유 비닐 중합체 및 용매를 포함하는 1차 용액을 제조하고, (b) 상기 용매에 가용성인 API의 화합물을 상기 1차 용액에 약 5분 내지 약 5시간 동안 고전단 혼합 조건 하에 가하여, 상기 카르복시-함유 비닐 중합체를 포함하는 조성물 중 상기 API 입자의 현탁액을 생성하는 것을 포함하며, 상기 현탁액 중 상기 API의 농도는 상기 용매 중 상기 API의 용해도 보다 높다. 본 발명은 또한 그와 같은 방법으로 제조된 현탁액을 제공한다.

Description

저용해도 물질 현탁액의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARING SUSPENSIONS OF LOW-SOLUBILITY MATERIALS}

<상호 참조>

본 출원은 2009년 3월 24일에 출원된 미국 가출원 제61/162,694호를 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 저용해도를 갖는 물질의 현탁액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 방법에 의해 제조된 현탁액에 관한 것이다.

여러 응용분야에서 다량의 물질을 표적으로 운반하는 것이 바람직한 경우가 종종 있다. 예를 들어, 제약 기술 분야에서는 질환의 효과적 치료를 위하여 충분히 높은 용량의 활성 성분이 표적 조직으로 전달되는 것이 전형적으로 필요하다. 그와 같은 충분한 용량은 제제 중 충분히 높은 농도의 활성 성분에 의해 단시간 내에 얻어지거나, 다른 방법으로는 장시간에 걸쳐 보다 낮은 농도를 서서히 전달함으로써 얻어질 수 있다.

많은 활성 제약 성분 ("API")은 수성 조성물과 같이 통상적으로 사용되는 매질 중에서의 용해도가 낮다. 따라서, 그러한 API는 종종 서서히 방출되어 충분히 효과적인 용량을 얻을 수 있도록 그들의 입자를 함유하는 현탁액으로 제형화된다.

저용해도 물질의 현택액을 제조하는 것은 많은 난점이 있다. 예컨대, 한 측면에서, 제약 현탁액의 효율은 API의 입자 크기와 관련이 있다. 일반적으로, 보다 작은 입자 및 보다 균일한 크기의 입자는 보다 높고 일정한 방출 속도를 제공할 수 있으므로 보다 나은 제약 현탁액으로 제형화된다. 그러나, 고형 API를 분쇄하여 작은 입자로 만드는 것은 과도한 국소적 온도 상승 및 응집을 유발할 수 있다.

불량한 물리적 안정성은 또 다른 문제점이다. 넓은 입자 크기 분포를 갖는 집단의 큰 입자들은 현탁액 밖으로 침강해 나와 다시 재현탁되는 것이 용이하지 않으므로 환자에 투여시 바람직하지 않은 약물 용량 변동 현상을 초래한다.

따라서, 저용해도를 갖는 API를 함유하는 개선된 현탁액을 제공하여야 할 필요성이 계속되고 있다. 선행 기술 방법의 적어도 몇몇 문제점을 피할 수 있는 개선된 현탁액을 제조하는 방법을 제공하는 것 또한 바람직할 것이다.

[개요]

일반적으로, 본 발명은 저용해도를 갖는 물질을 포함하는 현탁액을 제조하는 방법 및 그러한 방법으로 제조된 현탁액을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 저용해도를 갖는 API를 포함하는 제약 현탁액을 제조하는 방법 및 그러한 방법으로 제조된 현탁액을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 저용해도를 갖는 안과용 API를 포함하는 안과용 제약 현탁액을 제조하는 방법 및 그러한 방법으로 제조된 현탁액을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 안과용 제약 현탁액은 치료 대상체의 안 조직에서 투여된 안과용 API의 증가된 생체이용률을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 (a) 카르복시-함유 비닐 중합체 및 용매를 포함하는 1차 용액을 제조하고, (b) 상기 용매에 가용성인 API의 화합물을 상기 1차 용액에 약 5분 내지 약 5시간 동안 고-전단 혼합 조건 하에 가하여, 상기 카르복시-함유 비닐 중합체를 포함하는 조성물 중 상기 API 입자의 현탁액을 생성하는 단계를 포함하며, 상기 현탁액 중 상기 API의 농도는 상기 용매 중 상기 API의 용해도 보다 높다.

또 다른 측면에서, 상기 API는 안과용 API이다.

또 다른 측면에서, 상기 현탁액은 국소 투여가능한 조성물이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1 내지 3에서 숫자는 로트 번호를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 방법에 의해 제조된 베시플록사신 현탁액의 액적 중량의 일정성을 보여준다.
도 2는 본 발명의 방법에 의해 제조된 베시플록사신 현탁액의 개개의 액적 중 약물 함량의 일정성을 보여주는 것으로, 입자들이 장시간의 보관 기간에 걸쳐 현탁된 상태로 유지되는 것을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 방법에 의해 제조된 베시플록사신 현탁액의 개개의 액적 중 약물 농도의 일정성을 보여주는 것으로, 입자들이 장시간의 보관 기간에 걸쳐 현탁된 상태로 유지되는 것을 나타낸다.

본 명세서에서, "저용해도"란 약 25 ℃ 및 pH 약 7에서 물 중의 용해도가 0.5 mg/mL 또는 그 미만인 것을 의미한다.

한 측면에서, 본 발명은 저용해도를 갖는 API를 포함하는 현탁액을 제조하는 방법 및 그러한 방법으로 제조된 현탁액을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 (a) 카르복시-함유 비닐 중합체 및 용매를 포함하는 1차 용액을 제조하고, (b) 상기 용매에 가용성인 API의 화합물을 상기 1차 용액에 약 5분 내지 약 5시간 동안 고전단 혼합 조건 하에 가하여, 상기 카르복시-함유 비닐 중합체를 포함하는 조성물 중 상기 API 입자의 현탁액을 생성하는 단계를 포함하며, 상기 현탁액 중 상기 API의 농도는 상기 용매 중 상기 API의 용해도 보다 높다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 API의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 API의 수화물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 API의 용매화물을 포함한다.

또 다른 측면에서, 용매는 물을 포함한다.

또 다른 측면에서, 현탁액 중 API의 입자는 평균 입자 직경이 약 4 μm 이하 (또는 다르게는 약 1 내지 약 4 μm)이고, D₉₀이 약 7 μm 이하 (또는 다르게는 약 3 내지 약 7 μm)이며, D₉₀은 총 입자 부피의 90 %를 구성하는 입자들의 직경 보다 큰 직경을 의미한다. 그러한 입자 직경은 미국약전 (USP; US Pharmacopeia) <429> 표준에 따른 광 회절 측정법에 의해 측정된다.

또 다른 측면에서, 현탁액 중 API의 입자는 평균 입자 직경이 약 4 μm (또는 다르게는 약 3 μm, 또는 약 2 μm)이고, D₉₀이 약 7 μm (다른 방식으로는 약 5 μm, 또는 약 4 μm, 또는 약 3 μm)이다.

또 다른 측면에서, 현탁액 중 API의 입자는 D₉₉가 약 5 μm (또는 다르게는 약 4 μm)이고, D₉₉는 총 입자 부피의 99 %를 구성하는 입자들의 직경 보다 큰 직경을 의미한다.

또 다른 측면에서, 현탁액은 점도가 약 500 내지 약 3000 cp (또는 mPa.s)이다. 다르게는, 현탁액은 점도가 약 700 내지 약 2000 cp (또는 약 900 내지 약 1700 cp, 또는 약 1000 내지 약 1600 cp, 또는 약 1600 내지 약 3000 cp, 또는 약 1000 내지 약 200 cp)이다.

또 다른 측면에서, 고-전단 혼합 조건은 약 500 내지 약 2000 rpm의 회전 속도를 포함한다. 다르게는, 고-전단 혼합 조건은 약 600 내지 약 1800 rpm, 또는 약 600 내지 약 1600 rpm, 또는 약 700 내지 약 1500 rpm, 또는 약 700 내지 약 1400 rpm, 또는 약 900 내지 약 1500 rpm, 또는 약 1000 내지 약 1600 rpm의 회전 속도를 포함한다.

또 다른 측면에서, 고-전단 혼합 조건은 500 내지 2000 rpm의 회전 속도를 포함한다. 다르게는, 고-전단 혼합 조건은 600 내지 1800 rpm, 또는 600 내지 1600 rpm, 또는 700 내지 1500 rpm, 또는 700 내지 1400 rpm, 또는 900 내지 1500 rpm, 또는 1000 내지 1600 rpm의 회전 속도를 포함한다.

다른 측면에서, 카르복시-함유 비닐 중합체는 폴리아크릴산 중합체를 포함한다.

한 실시양태에서, 카르복시-함유 비닐 중합체는 가교결합제를 중합체 총량의 10 % 미만 (또는 다르게는 약 5 % 미만)으로 포함하는, 가교결합된 또는 가볍게 가교결합된 폴리아크릴산 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 카르복시-함유 비닐 중합체는 당업계에 폴리카르보필로서 알려진 중합체 (예를 들어, 노베온(Noveon)^® AA-1), 카르보폴(Carbopol)^® (예를 들어, 카르보폴^® 934, 940 또는 941), 및 퍼뮬렌(Permulen)™ (예를 들어, 퍼뮬렌™ TR-1 또는 TR-2)으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 측면에서, 카르복시-함유 비닐 중합체의 양은 최종 현탁액의 약 0.01 내지 약 10 중량%이다. 또는, 카르복시-함유 비닐 중합체의 양은 최종 현탁액의 약 0.01 내지 약 5 (또는 약 0.01 내지 약 2, 또는 약 0.01 내지 약 1, 또는 약 0.05 내지 약 1, 또는 약 0.1 내지 약 1, 또는 약 0.1 내지 약 2, 또는 약 0.5 내지 약 2, 또는 약 1 내지 약 2) 중량%이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, API는 치료제, 예컨대, 항염증제, 항생제, 면역억제제, 항바이러스제, 항진균제, 항원생동물제, 그들의 조합물 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 항염증제의 비제한적인 예는 글루코코르티코스테로이드 (예를 들어, 단기 치료를 위해) 및 비-스테로이드계 항염증제("NSAID")를 포함한다.

글루코코르티코스테로이드의 비제한적인 예로서, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타졸, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티 코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플로코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플로오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니졸론, 플루안드레놀라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타네이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니졸론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니졸론, 프레드니졸론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니졸론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 벤토나이드, 트리암시놀론 헥스아세토나이드, 그들의 생리학상 허용되는 염, 그들의 유도체, 그의 조합물, 및 그의 혼합물을 들 수 있다. 한 실시양태에서, 치료제는 디플루프레드네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니졸론, 그들의 조합물, 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

NSAID의 비제한적인 예로서, 아미노아릴카르복실산 유도체 (예컨대, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아릴아세트산 유도체 (예컨대, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토톨락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 클루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이소제팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 설린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로펩신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체 (예컨대, 부마디손, 부티부펜, 펜부펜, 젠부신), 아릴카르복실산 (예컨대, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체 (예컨대, 아미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 지모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸 (예를 들어, 디페나미졸, 에피리졸), 피라졸론 (예를 들어, 아파손, 벤즈피페릴론, 페프라손, 모페부타손, 모라손, 옥시펜부타손, 페닐부타손, 피페부손, 프로피페나손, 라미페나손, 숙시부손, 티아졸리노부타손), 살리실산 유도체 (예를 들어, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리제닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도잘, 젠티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세트아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸르산, 살살레이트, 술파살라진), 티아진카르복스아미드 (예를 들어, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세트아미도카프로산, S-(5'-아데노실)-L-메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, α-비사볼롤, 부콜롬, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파손, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술라이드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아손, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 테니답, 질루톤, 그들의 생리학상 허용되는 염, 조합물 및 혼합물을 들 수 있다.

항생제의 비제한적인 예는 독소루비신; 아미노글리코사이드 (예를 들어, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티미신, 젠타미신, 이세파미신, 가나마이신, 마이크로노미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜 (예를 들어, 아지담페니콜, 클로람페니콜, 플로르페니콜, 티암페니콜), 안사마이신 (예를 들어, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신 SV, 리파펜틴, 리팍시민), β-락탐 (예를 들어, 카르바세펨 (예를 들어, 로라카르베프)), 카르바페넴 (예를 들어, 비아페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린 (예를 들어, 세파클로, 세파드록실, 세팜안돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세프에핌, 세프에타멧, 세픽심, 세피넨옥심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라손, 세포라미드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세프아세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘, 피브세팔렉신), 세파마이신 (예를 들어, 세프부페라손, 세피네타졸, 세피니녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐 (예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 티제모남), 옥사세펨, 플로목세프, 목살락탐, 페니실린 (예를 들어, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린산 나트륨, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타셀린, 레남피실린, 메트암피실린, 메티실린 나트륨, 메즐로실린, 나피실린 나트륨, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 히드로요오다이드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈히드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 히드라바민, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 펜에티실린 칼륨, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 술타미실린, 탈암피실린, 테모실린, 티카르실린), 린코사미드 (예를 들어, 클린다마이신, 린코마이신), 매크롤라이드 (예를 들어, 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 루코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신), 폴리펩티드 (예를 들어, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 푸사푼진, 그라미시딘 S, 그라미시딘, 미카마이신, 폴리믹신, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베르악티노마이신, 타이로시딘, 타이로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 버지니아마이신, 징크 바시트라신), 테트라사이클린 (예를 들어, 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데모클로사이클린, 독시사이클린, 구아메사이클린, 라이메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 롤리테트라사이클린, 산사이클린, 테트라사이클린), 및 기타 (예를 들어, 시클로세린, 뮤피로신, 투베린)를 포함한다.

항생제의 다른 예는 합성 항세균제, 예를 들어, 2,4-디아미노피리미딘 (예를 들어, 브로디모프림, 테트록소프림, 트리메토프림), 니트로푸란 (예를 들어, 푸랄타돈, 푸라졸륨 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르푸라진, 니푸르토이놀, 니트로푸란토인), 퀴놀론 및 동족체 (예를 들어, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 그레파플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신), 술폰아미드 (예를 들어, 아세틸 술파메톡시피라진, 벤질 술파미드, 클로라민-B, 클로라민-T, 디클로라민 T, n²-포르밀술프이소미딘, n⁴-β-D-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸술파모일)술파닐아닐리드, 노프릴술파미드, 프탈릴술프아세트아미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤자미드, 술프아세트아미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술팔렌, 술팔록스산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 솔파목솔, 술파닐아미드, 4-술파닐아미도살리실산, n⁴-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐우레아, n-술파닐-3,4-자일릴아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술파톨라미드, 술피소미딘, 솔피속사졸), 술폰 (예를 들어, 아세답손, 아세디아술폰, 아세토술폰 나트륨, 답손, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨, 솔라술폰, 숙시술폰, 술파닐산, p-술파닐릴벤질아민, 술폭손 나트륨, 티아졸술폰), 및 기타 (예를 들어, 클로폭톨, 헥세딘, 메텐아민, 메텐아민 안히드로메틸렌 시트레이트, 메텐아민 히퓨레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 타우롤리딘, 자이보몰)이다.

면역억제제의 비제한적인 예는 덱사멕타손, 시클로스포린 A, 아자티오프린, 브레퀴나르, 구스페리무스, 6-머캅토퓨린, 미조리바인, 라파마이신, 타크롤리무스(FK-506), 폴산 동족체 (예를 들어, 데노프테린, 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테로프테린, 토무덱스(Tomudex)^®, 트리메트렉세이트), 퓨린 동족체 (예를 들어, 클라드리바인, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티아구아닌), 피리미딘 동족체 (예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 에미테푸르, 에노시타빈, 플록스우리딘, 플루오로우라실, 젬시타빈, 테가푸르), 플루오시놀론, 트리아미놀론, 아메코르타브 아세테이트, 플루오로메톨론, 메드리손, 및 프레드니솔론을 포함한다.

항진균제의 비제한적인 예는 폴리엔 (예를 들어, 암포테리신 B, 캔디시딘, 더모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신), 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 피롤리니트린, 시카닌, 투베르시딘, 비리딘, 알릴아민 (예를 들어, 부테나파인, 나프티파인, 터비나파인), 이미다졸 (예를 들어, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸), 티오카르바메이트 (예를 들어, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트), 트리아졸 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸), 아크리소르신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸 디히드로클로라이드, 엑잘라미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 칼륨 요오다이드, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 나트륨 프로피오네이트, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 우조티온, 운데실렌산, 및 아연 프로피오네이트를 포함한다.

항바이러스제의 비제한적인 예는 아시클로비어, 카르보비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 펜시클로비어 및 지도부딘을 포함한다.

항원생동물제의 비제한적인 예는 펜타미딘 이세티오네이트, 퀴닌, 클로로퀸, 및 메플로퀸을 포함한다.

또 다른 측면에서, 1차 용액은 1종 이상의 추가의 물질, 예컨대, 킬레이트화제, 삼투압 조절제, pH-조절제, 완충제, 항산화제, 계면활성제, 또는 추가의 점도 조절제를 추가로 포함할 수 있다. 최종 현탁액은 또한 복수회 투여형의 경우 보존제를 포함할 수 있다.

생리학상 허용되는 완충제의 비제한적인 예는 인산염 완충제; Tris-HCl 완충제 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 HCl 포함); HEPES (N-{2-히드록시에틸}피페라진-N'-2-에탄술폰산); BES (N,N-비스{2-히드록시에틸}2-아미노에탄술폰산); MOPS (3-{N-모르폴리노}프로판술폰산); TES (N-트리스{히드록시메틸}-메틸-2-아미노에탄술폰산); MOBS (4-{N-모르폴리노}부탄술폰산); DIPSO (3-(N,N-비스{2-히드록시에틸}아미노)-2-히드록시프로판)); 및 TAPSO (2-히드록시-3{트리스(히드록시메틸)메틸아미노}-1-프로판술폰산)) 기재의 완충제를 포함한다.

항산화제의 비제한적인 예는 아스코르브산 (비타민 C) 및 그의 염 및 에스테르; 토코페롤 (예를 들어, α-토코페롤) 및 토코트리에놀 (비타민 E), 및 그들의 염 및 에스테르 (예를 들어, 비타민 E TGPS (D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)); 글루타티온; 리포산; 우르산; 부틸화 히드록시아니솔("BHA"); 부틸화 히드록시톨루엔 ("BHT"); 3급 부틸히드로퀴논 ("TBHQ"); 및 폴리페놀 항산화제 (예를 들어, 갈산, 신남산, 플라보노이드 및 그들의 염, 에스테르, 및 유도체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 아스코르브산 (비타민 C) 및 그의 염 및 에스테르; 토코페롤 (예를 들어,α-토코페롤) 및 토코트리에놀 (비타민 E), 및 그들의 염 및 에스테르; 또는 BHA를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 제제 중 항산화제의 양은 제제의 약 0.0001 내지 약 5 중량%이다. 또는, 항산화제의 양은 용액의 약 0.001 내지 약 3 중량%, 또는 약 0.001 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 0.7 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 0.5 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 0.2 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 0.07 중량%, 또는 약 0.01 초과 내지 약 0.05 중량%, 또는 약 0.05 초과 내지 약 0.15 중량%, 또는 약 0.03 초과 내지 약 0.15 중량%, 또는 약 0.1 초과 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 초과 내지 약 0.7 중량%, 또는 약 0.1 초과 내지 약 0.5 중량%, 또는 약 0.1 초과 내지 약 0.2 중량%, 또는 약 0.1 초과 내지 약 0.15 중량%이다.

비제한적인 예로서 킬레이트화제는 하기 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 포함한다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식에서, n₁, n₂, n₃, n₄, n₅, n₆ 및 n₇은 독립적으로 1 내지 4 (1 및 4 포함)의 정수이고; m은 1 내지 3 (1 및 3 포함)의 정수이며; p₁, p₂, p₃ 및 p₄는 독립적으로 0 및 1 내지 4 (1 및 4 포함)의 정수로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산("EDTA"), 디에틸렌트리아민펜타키스(메틸포스폰산), 에티드론산, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 에티드론산의 테트라나트륨염 ("HAP"로도 알려져 있으며, 30% 용액으로 입수가능)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 킬레이트화제는 EDTA 나트륨염 (통상적으로 에데테이트 디나트륨으로 알려짐)을 포함한다.

삼투압-조절제는 현탁액의 최종 삼투압을 조절하기 위해 첨가될 수 있다. 그러한 삼투압-조절제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 우레아, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 1가 양이온의 할라이드 염 (예를 들어, NaCl 또는 KCl)을 포함하는 각종 염을 사용할 수 있다.

삼투압-조절제는 사용되는 경우, 약 0.01 내지 약 10, 또는 약 0.01 내지 약 7, 또는 약 0.01 내지 약 5, 또는 약 0.1 내지 약 2, 또는 약 0.1 내지 약 1 중량% 농도로 사용될 수 있다. 삼투압 조절제가 사용되는 일부 실시양태에서, 용액은 1종의 조절제 또는 다른 종류의 조절제를 조합하여 함유할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 제제의 삼투압은 약 200 내지 400 mOsm/kg이다. 또는, 본 발명의 제제의 삼투압은 약 220 내지 400 mOsm/kg, 또는 약 220 내지 350 mOsm/kg, 또는 약 220 내지 300 mOsm/kg, 또는 약 250 내지 350 mOsm/kg, 또는 약 250 내지 300 mOsm/kg, 또는 약 240 내지 280 mOsm/kg이다.

본 발명의 안과용 제제는 또한 1종 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적절한 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성 계면활성제를 포함할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 중성 또는 비이온성 계면활성제이다. 본 발명의 제제에 적절한 계면활성제의 비제한적인 예는, 상표명 트윈(Tween)^® 80, 트윈^® 60, 트윈^® 20으로 알려진 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)), 폴록사머 (에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 합성 블록 중합체, 상표명 플루로닉 (Pluronic)^®, 예를 들어, 플루로닉^® F127 또는 플루로닉^® F108 등으로 알려짐), 또는 폴록사민 (에틸렌 디아민에 부착된 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 합성 블록 공중합체, 상표명 테트로닉 (Tetronic)^®, 예를 들어, 테트로닉^® 1508 또는 테트로닉^® 908 등으로 알려짐), 기타 비이온성 계면활성제, 예컨대, 브리지(Brij)^®, 미르지(Myrj)^®, 및 탄소 원자수 약 12 이상 (예컨대, 탄소 원자수 약 12 내지 약 24)의 탄소쇄를 갖는 장쇄 지방알콜 (즉, 올레일 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코소헥사노일 알콜 등)을 포함한다. 그러한 화합물들은 문헌 [Martindale, 34th Ed. pp1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005); Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., pp 291, chapter 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006]에 기재되어 있다. 존재하는 경우, 본 발명의 조성물 중 비이온성 계면활성제의 농도는 약 0.001 내지 약 5 중량% (또는 약 0.01 내지 약 4, 또는 약 0.01 내지 약 2, 또는 약 0.01 내지 약 1 중량%)이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 안과용 제제는 임의로는 다른 점도 조절제를 포함할 수 있다. 눈에 투여하기에 적절한 점도 조절제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 셀룰로스 유도체와 같은 비이온성 폴리사카라이드가 점도를 상승시키는데 통상적으로 사용되고 있으며, 그 자체로 다른 잇점을 제공할 수 있다. 셀룰로스 유도체(이온성 및 비이온성)는 구체적으로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 또는 히드록시에틸 셀룰로스를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 점도는 약 500 내지 약 3000 센티포이즈 (또는 mPa.s)의 범위로 조정될 수 있다. 본 발명의 현탁액은 점안 액적의 형태로 눈에 쉽게 분배 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법이 안과용 또는 비안과용의, 훨씬 높은 점도의 제제를 생산하는데도 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.

상기한 종류의 성분 외에, 본 발명의 의약 제제, 예컨대, 안과용 용액제는 1종 이상의 다른 성분, 예컨대, 비타민 (상기한 것 이외의 것), 또는 사용자에게 건강상 이로움을 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 현탁액은 보존제로서, 벤잘코늄 클로라이드 ("BAK"), 폴리쿼터늄-1 , 폴리쿼터늄-10, 기타 폴리쿼터늄 화합물, 상기한 화합물 이외의 양이온성 유기 질소-함유 화합물, 알콜, 안정화된 옥시클로로 착화합물 (옥시클로로 종들의 평형 혼합물), 과산화수소, 과산화수소를 발생시킬 수 있는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보존제는 제제 총량의 약 0.001 내지 약 0.2 %, 또는 약 0.001 내지 약 0.1 %, 또는 약 0.001 내지 약 0.05 %, 또는 약 0.001 내지 약 0.01 %의 농도로 존재한다.

<제제 배합 과정>

한 측면에서, 저용해도를 갖는 물질을 포함하는 현탁액을 제조하는 방법은: (a) 소정량의 용매(물 또는 정제수 등)를 고전단 혼합 기구가 장착된 용기 내로 투입하는 단계; (b) 소정량의, 저용해도를 갖는 물질 및 그의 화합물이 아닌 1종 이상의 성분을 상기 용기에 혼합을 계속하면서 연속하여 가하는 단계; (c) 소정량의 카르복시-함유 비닐 중합체를 상기 용기 내로, 중합체가 실질적으로 완전히 용해되어 1차 용액을 생성할 때 까지 혼합을 계속하면서 가하는 단계; (d) 1차 용액의 pH를 소정의 pH 값으로 조정하는 단계; 및 (e) 소정량의 저용해도를 갖는 물질 화합물을 상기 1차 용액 내로 고전단 혼합 조건하에 계속 혼합하면서 가하여 현탁액을 생성하는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 현탁액의 pH를 목적하는 pH 값으로 조정하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 목적하는 pH 값은 약 5 내지 약 8 (또는, 약 6 내지 약 8, 또는 약 6.5 내지 7.5)이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 계속 혼합하면서 현탁액에 보존제를 가하는 단계 및 생성된 현탁액을 멸균처리하는 단계를 추가로 포함한다.

한 측면에서, 고전단 혼합 조건은 약 500 내지 약 2000 rpm 범위의 회전 속도를 포함한다. 또는, 고전단 혼합 조건은 약 600 내지 약 1800 rpm, 또는 약 600 내지 약 1600 rpm, 또는 약 700 내지 약 1500 rpm, 또는 약 700 내지 약 1400 rpm, 또는 약 900 내지 약 1500 rpm, 또는 약 1000 내지 약 1600 rpm의 회전 속도를 포함한다.

또 다른 측면에서, 고전단 혼합 조건은 500 내지 2000 rpm의 회전 속도를 포함한다. 또는, 고전단 혼합 조건은 600 내지 1800 rpm, 또는 600 내지 1600 rpm, 또는 700 내지 1500 rpm, 또는 700 내지 1400 rpm, 또는 900 내지 1500 rpm, 또는 1000 내지 1600 rpm의 회전 속도를 포함한다.

또 다른 측면에서, 고전단 혼합 조건 하에서의 혼합은 약 5분 내지 약 5시간 동안 계속된다.

본 발명자들이 어떠한 특정 이론에 얽매이고자 하는 것이 아니나, 고전단 혼합 조건은 과포화된 조성물로부터 입자들이 생겨날 때 이들을 지속적으로 파괴함으로써 바람직한 입자 크기 및 분포를 제공하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 방법은 바람직하게도 선행 기술 방법에서 볼 수 있었던 과도한 온도 상승 및 입자의 응집 현상을 일으키지 않는다. 또한, 본 발명의 방법은 온도 민감성 API에도 사용될 수 있어 바람직하다.

실시예 1 : 베시플록사신 (화학식 IV의 화합물)의 입자를 포함하는 현탁액의 제조

[화학식 IV]

목적하는 배치 중량의 약 75 %에 해당하는 양의 물을 역회전 교반기 및 스크레이퍼, 균질화기 및 보조 혼합 임펠러(impeller)가 장착된, 깨끗하고 쟈켓이 있는 적절한 크기의 스테인레스 스틸 용기에 가하였다. 약 2 리터의 물을 성분 첨가 후 그의 용기 세정에 사용하기 위해 옆에 두었다.

임펠러 혼합은 500 내지 600 rpm에서 시작하였고, 균질화기는 650 내지 1400 rpm에서 시작하였다. 온도는 20 내지 30 ℃로 조정하였다.

하기 성분들을 서서히 가하고 용해될 때까지 혼합하였다: 에데테이트 디나트륨 (최종 배치 중량의 0.1 %), 염화나트륨 (최종 배치 중량의 0.5 %).

최종 배치 중량의 약 8.5 %에 해당하는 양의 폴리카르보필을 용기에 서서히 가하였다. 혼합물을 30분 이상 혼합하여 폴리카르보필을 수화시켰다.

최종 배치 중량의 약 1 %에 해당하는 양의 만니톨을 혼합물에 가하였다. 혼합을 5 내지 10분간 계속하였다.

최종 배치 중량의 약 10 %를 임펠러 혼합기가 장착된 다른 깨끗하고 적절한 크기의 스테인레스 스틸 용기에 가하였다. 혼합은 300 내지 600 rpm에서 시작하고, 온도는 20 내지 30 ℃로 조정하였다. 최종 배치 중량의 약 0.1 %에 해당하는 양의 폴록사머 407을 이 용기에 혼합을 10분 이상 지속시키면서 가하였다. 폴록사머의 용액을 제1 용기의 내용물에 서서히 가하였다. 교반기/스크레이퍼 조합을 5 내지 40 rpm에서 시작하였다. 혼합은 10분 이상 계속하였다.

일정량의 NaOH를 제1 용기의 내용물에 서서히 가하여, pH를 6.5 내지 6.7로 조정하였다.

균질화기 혼합 속도는 1400 내지 1500 rpm으로 맞추었으며, 혼합을 30분 이상 계속하여 윤활 겔을 얻었다.

조성물의 pH를 다시 검사하고, 필요에 따라 추가의 NaOH 용액을 가하여 pH 6.5 내지 6.7로 조정하였다. 매번 조정을 한 후에 혼합을 10 내지 30분간 계속하고, 온도를 20 내지 30 ℃로 유지시켰다.

최종 배치 중량의 0.6 %에 해당하는 양의 베시플록사신의 히드로클로라이드 부가염을, 균질화기를 1400 내지 1500 rpm으로 작동하고 혼합을 30분 이상 계속하면서 제1 용기에 서서히 가하였다.

성분 용기를 세정하려고 남겨두었던 미사용량의 물을 배치에 가하였다. pH 를 검사하고, NaOH 용액을 가하여 6.3 내지 6.7로 조정하였다. 매번 pH 조정 후 혼합을 10 내지 30분간 계속하였다.

배치의 벌크를 제1 용기로부터 스테인레스 스틸 150 메쉬 필터 스트레이너(strainer)를 통해 교반기/스크레이퍼가 장착된 무균 압력 용기로 옮겼다. 제1 용기 및 운반 라인을 소량의 정제수로 세정하였다.

배치를 122 내지 126 ℃에서 38 내지 45분간 약 40 rpm에서 계속 교반기/스크레이퍼 혼합하면서 멸균한 다음, 20 내지 40 rpm에서 계속 혼합하면서 20 내지 30 ℃로 냉각시켰다.

최종의 목적하는 배치 중량의 5 %에 해당하는 양의 물을 300 내지 600 rpm에서 작동되는 이동식 혼합기가 장착된, 깨끗한 적당한 크기의 스테인레스 스틸 용기에 가하였다. 온도를 20 내지 30 ℃로 조정하였다.

최종의 목적하는 배치 중량의 약 0.1 %에 해당하는 양의 벤잘코늄 클로라이드 ("BAK")를 BAK가 다 용해될 때까지 계속 혼합하면서 물에 가하였다.

BAK 용액을 멸균 0.22 μm 필터를 통하여 멸균 벌크 현탁액을 함유하는 무균 용기 내로 여과시켰다. 완전히 옮긴 후에 교반기/스크레이퍼를 20 내지 40 rpm에서 작동시키면서 혼합을 계속하였다.

정제수를 20 내지 30 ℃에서 최종 배치 중량까지 무균적으로 가하였다. 15 내지 40 rpm으로 작동되는 교반기/스크레이퍼 및 200 rpm 이하로 작동되는 균질화기로 15 내지 30분 동안 혼합을 계속하였다.

최종 현탁액의 샘플을 개개의 멸균 병에 포장하고 라벨을 붙였다.

실시예 2: 덱사메타손 입자를 포함하는 현탁액의 제조

덱사메타손 입자를 포함하는 현탁액을 제조하기 위해 실시예 1의 과정을 실시하였다. 물 중 덱사메타손의 용해도는 25 ℃에서 약 0.1 mg/mL이다. 목적하는 조성을 얻기 위해 각종 성분의 양을 변화시킬 수 있다. 이 실시예에서, 덱사메타손 인산 이나트륨염(물에 용해된 상태로)을 베시플록사신의 히드로클로라이드 부가염 대신 사용하였다. 다른 카르복시-함유 비닐 중합체, 예컨대, 카르보폴^® 934를 폴리카르보필 대신 사용할 수 있다. 그러한 현탁액은 염증 치료에 사용될 수 있다.

실시예 3: 아지트로마이신 입자를 포함하는 현탁액의 제조

아지트로마이신 입자를 포함하는 현탁액을 제조하기 위해 실시예 1의 과정을 실시하였다. 물 중 아지트로마이신의 용해도는 약 0.5 mg/mL이다. 목적하는 조성을 얻기 위해 각종 성분의 양을 변화시킬 수 있다. 이 실시예에서, 아지트로마이신 이수화물 (물 중의 용해도 약 39 mg/mL, 37 ℃)을 베시플록사신의 히드로클로라이드 부가염 대신 사용하였다. 다른 카르복시-함유 비닐 중합체, 예컨대, 퍼뮬렌™ TR-1을 폴리카르보필 대신 사용할 수 있다. 그러한 현탁액은 세균 감염증 치료에 사용될 수 있다.

실시예 4: 목시플록사신 입자를 포함하는 현탁액의 제조

목시플록사신 입자를 포함하는 현탁액을 제조하기 위해 실시예 1의 과정을 실시하였다. 물 중 목시플록사신의 용해도는 약 0.17 mg/mL이다. 목적하는 조성을 얻기 위해 각종 성분의 양을 변화시킬 수 있다. 이 실시예에서, 목시플록사신 히드로클로라이드 부가염 (물 중의 용해도 약 21 mg/mL)을 베시플록사신의 히드로클로라이드 부가염 대신 사용하였다. 다른 카르복시-함유 비닐 중합체, 예컨대, 카르보폴^® 934를 폴리카르보필 대신 사용할 수 있다. 그러한 현탁액은 세균 감염증 치료에 사용될 수 있다.

실시예 5: 디클로페낙 입자를 포함하는 현탁액의 제조

디클로페낙 입자를 포함하는 현탁액을 제조하기 위해 실시예 1의 과정을 실시하였다. 물 중 디클로페낙의 용해도는 약 0.002 mg/mL이다. 목적하는 조성을 얻기 위해 각종 성분의 양을 변화시킬 수 있다. 이 실시예에서, 디클로페낙 나트륨염 (물 중의 용해도 약 50 mg/mL)을 베시플록사신의 히드로클로라이드 부가염 대신 사용하였다. 다른 카르복시-함유 비닐 중합체, 예컨대, 카르보폴^® 940을 폴리카르보필 대신 사용할 수 있다. 변형법으로서 BAK 보존제를 첨가하는 단계는 1회 사용을 위해 단위 용량으로 포장되는 현탁액의 제조시에는 생략될 수 있다. 그러한 현탁액은 염증 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 방법으로 제조된 API 함유 현탁액은 함유된 API의 종류에 따라 여러 가지 질환, 예를 들어, 감염증, 염증 등에 사용될 수 있다. 예컨대, 상기한 바와 같은 베시플록사신 함유 현탁액은, 감염된 눈에 1일 1 또는 2회 (또는 처방의의 지시에 따라서 보다 자주) 한 방울 또는 두 방울을 감염이 사라질때까지 수 일간 투여하여 세균 감염증을 치료하는데 사용할 수 있다.

본 발명의 방법으로 제조된 현탁액은 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 보인다. 표 1은 5일 동안 보관 후 용기의 다른 깊이에서 채취된 샘플을 분석한 것인데, 현탁액 중 어떠한 API 입자도 침강됨이 없이 안정적이었음을 나타내고 있다.

본 발명의 방법으로 제조된 현탁액의 안정성을 평가하는 다른 연구를 수행하였다. 하나의 연구에서, 생산된 세 개의 로트 (두 개의 로트는 화학식 IV의 API를 포함하고, 하나의 로트는 API를 포함하지 않았음(위약)) 각각으로부터 4개의 병을, 그들이 바르게 세워져서 보관되어 있는, 25 ℃/40% RH로 유지되고 있는 안정성 챔버로부터 꺼내었다. 이들 샘플은 각각 위와 같은 조건하에 2년 넘게 보관되어 온 것이며, 배치는 명목상의 24개월 유효기간을 지난 것이었다.

<과정>

두 개의 약물 생산물 로트 각각으로부터 3개의 병을 취하였다. 각각의 밀폐된 병을 거꾸로 하여 (위쪽을 아래로 하여) 한 번 흔든 다음, 병이 거꾸로 된 상태에서 뚜껑을 열었다. 병이 거꾸로 된 상태에서 각각의 병을 살짝 눌러 짜서 중량을 잰 바이알(저-화학선 유리)에 한 방울 떨어뜨리고, 액적의 중량을 기록하였다. 이러한 방식으로, 각각의 병으로부터 현탁액 한 방울을 30분 간격으로 개별적 바이알에 샘플링하여 병 당 총 10 방울을 채취하였다. 채취하는 사이에는 병을 주위 온도에서 벤치 위에 바로 세워서 보관하였다.

첫 번째 10 방울이 채집되었을 때, 나머지 내용물은 각 병으로부터 병이 빌 때까지 연속적으로 채취하였다. 매 열 번째 방울을 별도의 중량을 잰 바이알에 채취하고, 액적 중량을 기록하였다. 다른 모든 방울들은 하나의 바이알에 채취하여 방울들의 총 중량을 기록함으로써 각 병으로부터의 평균 액적 중량을 구하도록 하였다.

각각의 로트에 대하여 첫 번째 10개의 액적을 각각 병마다 분석하였다. 그 다음번의 방울과 그 후 매 열 번째의 방울을 병이 다 비워질 때까지 분석하였다. 병들은 각각 평균 약 130 개의 약물 생산물 방울을 함유하였으며, 이는 용기당 약 22개의 분석용 샘플을 제공하였다.

비워진 병은 반으로 절단하여 고상 침전물이나 끈적이는 케익이 있는지 육안으로 검사하였다.

비교를 위해, 각각의 로트로부터의 네 번째 병은 완전히 혼합하고 균질화시킨 개방된 용기로부터 직접 분석하였다. 분석값은 평균 6개의 샘플로부터 구하였다.

액적 한 방울 중 약물 함량을 적절한 용매에 용해시킨 후에 분광학적으로 측정하였다. 액적이 냉장되었던 경우에는 실온이 되도록 하였다. 함량은 다음과 같이 측정하였다:

베시플록사신 현탁액의 중량을 측정한 액적 한 방울을 20 ml의 희석제 (아세토니트릴 42% 및 11 mM 인산 및 0.38% 나트륨 도데실 술페이트의 수용액 58%)로 희석하였다. 이 샘플 제제의 흡광도를 298 nm에서 측정하였다. 위약은 대조로서 부형제의 기여도를 조정하기 위해 사용하였는데, 샘플의 흡광도가 전형적으로 약 0.500 OD였기 때문에, 위약의 흡광도는 그에 비해 충분히 낮아(평균 0.006 OD) 기여한 정도는 비교적 무시할 만한 것이었다. 베시플록사신 HCl 표준의 이중 표준이 명목상 농도 8.0 및 12.0 ㎍/mL에서 사용되었다.

<계산 및 데이터 분석>

이 연구로부터의 데이터를 각 중량을 측정한 액적 (9)에 대해 전달된 용량(㎍)을 순번의 함수로서 기록함으로써 플롯팅하였다. 평균 및 표준 편차를 계산하여 전체 (혼합되고 균질화된) 용기로부터 직접 채취된 생산물과 비교하였다. 측정 계수를 전달된 베시플록사신 용량과 액적 중량 사이에서 계산하였다. 결과는 마이크로소프트 엑셀 2002 및 소프트맥스 프로 v. 4.8을 사용한 몰레큘라 디바이시즈 스펙트라맥스 플러스 384 (Molecular Devices SpectraMax Plus 384)를 이용하여 계산하였다. 모든 통계학적 수치는 p = 0.05 수준에서 얻어진 것이었다.

<결과 및 논의>

분배 과정을 거친 액적 한 방울의 중량, 약물 함량, 효능에 대한 결과를 모아서 도 1 내지 3에 플롯팅하였다. 두 팁(tip, 병의 뾰족한 입구)으로부터 모아진 액적 중량에 대한 결과를 비교한 결과 통계적으로 균등한 것으로 나타났으며, 변동성이 작았다(도 1). 평균 액적 중량은 다른 로트를 사용하여 2년 이상 전에 수행된 연구로부터 얻어진 평균 액적 중량과 통계학적으로 다르지 않았다. 확정적인 것은 아니지만, 이는 24개월 보관 기간에 걸쳐 유의적인 변화가 없다는 것을 보여주는 것이다.

분배 과정을 거친 액적 한 방울의 약물 함량에 대한 결과를 도 2에 플롯팅하였다. 총 134개 샘플 (병 당 21 내지 24 방울)을 분석하였으며, 모든 샘플에 대해 용량과 액적 중량 사이의 측정 계수 (r²)는 0.95를 넘는 값이었다. 이와 같은 강한 상관성은 대부분의 용량 변동성이 액적 중량에 기인한 것이라는 것을 시사한다.

전체 용기를 완전히 혼합한 후 샘플을 채취한 경우의 효능은 생산물이 명목상 24 개월의 보관 기간을 넘었으나 제품설명서의 요구사항 내인 것으로 나타났다.

각각의 용기에 대해 액적 농도를 플롯팅하고(도 3), 수평선으로 나타낸, 혼합되어 균질한 샘플에 대해 얻어진 농도와 비교하였다. 평균 액적 농도와 용기 효능 사이의 차이는 작았다(<2%). 검사된 134개의 개개의 액적 중 단지 5개 액적 ( 즉, 대략 3.7%) 만이 평균 벌크 생산물 농도의 +/- 5% 범위 바깥이었다. 데이터 세트 중 어느 것에서도 농도나 용량이 지속적으로 상승하거나 감소하는, 통계학상 유의적인 경향(즉, 기울기)은 나타나지 않았다.

이러한 결과는 평균 약물 함량에 있어서, 임상 지침에 따라 1회 흔든 후 분배하여 취한 액적과 비교할 때, 전체 용기를 혼합한 경우가 의미가 있는 차이를 나타내지 않는다는 것을 증명한다. 본 발명의 데이터는 거꾸로 된 팁 디자인의 포장을 사용한 베시플록사신 현탁액이 임상 지침에 따라 사용될 때 예상되는 용량을 전달한다는 것을 증명한다.

<결론>

이 연구의 데이터는 병의 팁을 통해 전달된 액적의 약물 농도가 팁을 통하여 분배되지 않은, 균질화된 벌크 생산물의 농도를 일반적으로 매우 잘 대표한다는 것을 나타낸다. 액적 당 전달된 약물 효능의 평균값이 상이한 팁에도 불구하고 로트 사이에 월등한 일치를 나타내는 것으로 나타났으며, 약물 효능에 있어서 유의적인 차이는 나타나지 않았다. 용량은 본질적으로 액적 중량에 따라 달라졌다. 액적 투여전 1회 흔드는 것을 이용하는 임상 투여 지침은, 개개의 병이 24개월 동안 흔들림 없이 놓여진 후라 할지라도 기대되는 용량을 전달하기에 충분한 혼합과 분산을 제공하였다. 개개의 병을 육안으로 검사한 결과 약물 입자 침강은 발견되지 않았다. 화학적 및 물리적 데이터는 침강의 기미나 재현탁성의 문제가 없다는 것을 확인해 주었다.

이제까지 본 발명의 특정 실시양태를 기재하였지만, 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 요지 및 범주를 벗어남이 없이 본 발명에 많은 균등한 변형, 치환 및 변화를 주는 것이 가능하리라는 것을 당업자라면 잘 이해할 것이다.

Claims

(a) 카르복시-함유 비닐 중합체 및 용매를 포함하는 1차 용액을 제조하고;
(b) 상기 용매에 가용성인 활성 제약 성분 ("API") 화합물을 상기 1차 용액에 약 5분 내지 약 5시간 동안 고전단 혼합 조건 하에 가하여, 상기 카르복시-함유 비닐 중합체를 포함하는 조성물 중 상기 API 입자의 현탁액을 생성하는
것을 포함하며, 상기 현탁액 중 상기 API의 농도는 상기 용매 중 상기 API의 용해도 보다 높은 것인, 저용해도를 갖는 활성 제약 성분("API")을 포함하는 제약 현탁액의 제조 방법.
제1항에 있어서, 카르복시-함유 비닐 중합체가 가교결합된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 카르복시-함유 중합체가 최종 현탁액의 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 현탁액 중 상기 API의 입자가 약 1 내지 약 4 μm의 평균 입자 직경 및 약 3 내지 약 7 μm의 D₉₀을 갖는 것인 방법.
제4항에 있어서, 현탁액이 약 500 내지 약 3000 cp (또는 mPa.s)의 점도를 갖는 것인 방법.
제5항에 있어서, API가 항염증제, 항생제, 면역억제제, 항바이러스제, 항진균제, 항원생동물제, 그들의 조합물 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 현탁액이 약 5 내지 8의 pH를 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 고전단 혼합 조건이 약 500 내지 약 2000 rpm의 회전 속도로 작동되는 혼합 장치에 의해 수행되는 것인 방법.
(a) 용매 중에 저용해도를 갖는 물질 및 그의 화합물이 아닌, 소정량의 원하는 성분을 포함하는 1차 용액을 제조하고;
(b) 소정량의 카르복시-함유 비닐 중합체를 1차 용액 내로, 상기 중합체가 실질적으로 완전히 용해될 때까지 고전단 혼합 조건 하에 가하고;
(c) 1차 용액의 pH를 소정의 pH 값으로 조정하고;
(d) 소정량의 저용해도를 갖는 물질의 화합물을 1차 용액 내로 고전단 혼합 조건하에 계속 혼합하면서 가하여, 상기 저용해도를 갖는 물질의 입자를 함유하는 현탁액을 생성하는
것을 포함하며, 상기 화합물이 상기 용매에 가용성이고, 상기 현탁액 중 상기 물질의 농도가 용매 중 그의 용해도 보다 높은 것인, 저용해도를 갖는 물질을 포함하는 현탁액의 제조 방법.
제9항에 있어서, 용매가 물을 포함하고, 카르복시-함유 중합체가 가교결합된 폴리아크릴산 중합체를 포함하며, 고전단 혼합 조건이 약 500 내지 200 rpm에서 작동되는 혼합 장치에 의해 수행되고, pH가 약 5 내지 약 8이며, 입자가 약 1 내지 약 4 μm의 평균 직경 및 약 3 내지 약 7 μm의 D₉₀을 갖는 것인 방법.
제1항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제2항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제3항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제4항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제5항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제6항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제7항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제8항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제9항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.
제10항의 방법에 의해 제조된, 저용해도를 갖는 API의 입자를 포함하는 현탁액.