CN102361630A - 制备低溶解度物质的混悬剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备包含具有低溶解度的活性药物组分(“API”)的药物混悬剂的方法，所述方法包括：(a)制备包含含羧基的乙烯基聚合物和溶剂的第一溶液；以及(b)在高剪切混合约5分钟至约5小时的条件下将所述API的化合物加入到所述第一溶液中，所述化合物可溶于所述溶剂，从而产生所述API的颗粒在包含所述含羧基的乙烯基聚合物的组合物中的混悬剂；其中所述API在所述混悬剂中的浓度高于所述API在所述溶剂中的溶解度。本发明还提供了由这样的方法制备的混悬剂。

Description

制备低溶解度物质的混悬剂的方法
交叉引用
本发明要求享有于2009年3月24日提交的临时专利申请61/162,694的优先权，其援引加入本文。
背景
本发明涉及制备具有低溶解度的物质的混悬剂的方法。本发明还涉及通过这样的方法制备的混悬剂。
在许多应用中，经常需要将大量的物质递送到靶标。例如在药物领域中，通常需要向靶组织递送足够高剂量的活性组分以提供病症的有效治疗。这样的足够的剂量可以通过短时间在制剂中足够高浓度的活性组分得以实现，或者通过在延长的时间的较低浓度的持续递送得以实现。
许多活性药物组分(“API”)在常用介质如含水组合物中具有低溶解度。因此，经常将这样的API配制成包含其颗粒的混悬剂以供持续递送以及实现足够有效的剂量。
配制低溶解度物质的混悬剂提出许多挑战。例如，一方面，药物混悬剂的效能与API的粒度相关。通常，由于具有更高和更一致的释放速率，用较小的颗粒以及较均匀的尺寸实现较好的药物混悬剂。然而，为了获得小颗粒而进行的固体API的粉碎可能导致过度的局部温度升高以及团聚。
物理稳定性差是另一挑战。具有宽粒度分布的较大颗粒能够从混悬剂中沉淀出来且不易再悬浮，导致当向患者给药时不期望的可变药物剂量。
因此，持续需要提供包含具有低溶解度的API的改善的混悬剂。也需要提供避免现有技术方法的至少部分问题的制备改善的混悬剂的方法。
概述
一般而言，本发明提供制备包含具有低溶解度的物质的混悬剂的方法以及由这样的方法产生的混悬剂。
一方面，本发明提供制备包含具有低溶解度的API的药物混悬剂的方法以及由这样的方法产生的混悬剂。
另一方面，本发明提供制备包含具有低溶解度的眼用API的眼用混悬剂的方法以及由这样的方法产生的混悬剂。
又一方面，本发明的眼用混悬剂提供了这样的眼用API在个体眼组织中提高的生物可利用度。
又一方面，本发明的方法包括：(a)制备包含含羧基的乙烯基聚合物和溶剂的第一溶液；以及(b)在高剪切混合约5分钟至约5小时的条件下将API的化合物加入到所述第一溶液中，所述化合物可溶于所述溶剂，从而产生所述API的颗粒在包含所述含羧基的乙烯基聚合物的组合物中的混悬剂；其中所述API在所述混悬剂中的浓度高于所述API在所述溶剂中的溶解度。
再一方面，所述API是眼用API。
另一方面，所述混悬剂是可局部给药的组合物。
由以下详细说明和权利要求会清楚本发明的其它特征和优点。
附图简述
图1-3中的图例中的数字表示批号。
图1显示通过本发明的方法制备的贝西沙星(besifloxacin)混悬剂的滴重的一致性。
图2显示通过本发明的方法制备的贝西沙星混悬剂的各滴中的药物量的一致性，表明该颗粒在长保存时间内保持悬浮。
图3显示通过本发明的方法制备的贝西沙星混悬剂的各滴中的药物浓度的一致性，表明该颗粒在长保存时间内保持悬浮。
详细说明
一般而言，本发明提供制备包含具有低溶解度的物质的混悬剂的方法以及由这样的方法产生的混悬剂。
本文所用的“低溶解度”是指在约25℃以及约7的pH下在水中的溶解度为0.5mg/mL或更低。
一方面，本发明提供制备包含具有低溶解度的API的混悬剂的方法以及由这样的方法产生的混悬剂。
又一方面，本发明的方法包括：(a)制备包含含羧基的乙烯基聚合物和溶剂的第一溶液；以及(b)在高剪切混合约5分钟至约5小时的条件下将API的化合物加入到所述第一溶液中，所述化合物可溶于所述溶剂，从而产生所述API的颗粒在包含所述含羧基的乙烯基聚合物的组合物中的混悬剂；其中所述API在所述混悬剂中的浓度高于所述API在所述溶剂中的溶解度。在一实施方案中，所述化合物包括所述API的盐(例如药学可接受的盐)。在另一实施方案中，所述化合物包括所述API的水合物。在又一实施方案中，所述化合物包括所述API的溶剂化物。
另一方面，该溶剂包括水。
又一方面，所述混悬剂中的API的颗粒具有不大于约4μm(或者约1μm至约4μm)的平均粒径以及不大于约7μm(或者约3μm至约7μm)的D90，其中D90是指大于那些占所有颗粒体积90％的颗粒的直径的直径。这样的粒径是通过根据USP(美国药典)<429>标准的光衍射测量来测定的。
另一方面，所述混悬剂中的API的颗粒具有约4μm(或者约3μm，或约2μm)的平均粒径，以及约7μm(或者约5μm，或约4μm，或约3μm)的D90。
再一方面，所述混悬剂中的API的颗粒可具有约5μm(或者约4μm)的D99，其中D99是指大于那些占所有颗粒体积的99％的颗粒的直径的直径。
另一方面，所述混悬剂具有约500cp(或mPa.s)至约3000cp的粘度。或者，所述混悬剂具有约700cp至约2000cp(或约900cp至约1700cp，或约1000cp至约1600cp，或约1600cp至约3000cp，或约1000cp至约200cp)的粘度。
又一方面，所述高剪切混合的条件包括约500rpm至约2000rpm的转速。或者，所述高剪切混合的条件包括约600rpm至约1800rpm，或约600rpm至约1600rpm，或约700rpm至约1500rpm，或约700rpm至约1400rpm，或约900rpm至约1500rpm，或约1000rpm至约1600rpm的转速。
又一方面，所述高剪切混合的条件包括约500rpm至约2000rpm的转速。或者，所述高剪切混合的条件包括约600rpm至约1800rpm，或约600rpm至约1600rpm，或约700rpm至约1500rpm，或约700rpm至约1400rpm，或约900rpm至约1500rpm，或约1000rpm至约1600rpm的转速。
再一方面，所述含羧基的乙烯基聚合物包括聚丙烯酸聚合物。
在一实施方案中，所述含羧基的乙烯基聚合物是包含所述聚合物总重的少于10％(或者少于约5％)的量的交联剂单元的交联或轻度交联聚丙烯酸聚合物。在另一实施方案中，所述含羧基的乙烯基聚合物可选自现有技术中已知为聚卡波非(polycarbophil)(如NoveonAA-I)、Carbopol
Figure BPA00001440343200042
(如Carbopol
Figure BPA00001440343200043
934、940或941)和PermulenTM(如PermulenTM TR-1或TR-2)的聚合物。
另一方面，所述含羧基的乙烯基聚合物的量为最终混悬剂重量的约0.01％至约10％。或者，所述含羧基的乙烯基聚合物的量为最终混悬剂重量的约0.01％至约5％(或约0.01％至约2％，或约0.01％至约1％，或约0.05％至约1％，或约0.1％至约1％，或约0.1％至约2％，或约0.5％至约2％，或约1％至约2％)。
在本发明的另一方面，所述API可包括治疗剂，如抗炎剂、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂、它们的组合或它们的混合物。抗炎剂的非限定性实例包括糖皮质激素(例如用于短期治疗)和非甾体抗炎药(“NSAID”)。
糖皮质激素的非限定性实例是：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸卤贝他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、hydrocortarnate、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基-乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德，它们的生理学可接受的盐、其衍生物、其组合及其混合物。在一实施方案中，所述治疗剂选自二氟泼尼酯、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、其组合及其混合物。
NSAID的非限定性实例是：氨基芳基羧酸衍生物(例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普嗪、piketoprolen、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑类(例如二苯酰胺吡唑、依匹唑)、吡唑啉酮类(例如阿扎丙宗、苄哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone))、水杨酸衍生物(例如醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉嗪、水杨吗啉、1-萘基水杨酸酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、柳胺乙酸、水杨基硫酸、双水杨酯、柳氮磺胺吡啶)、噻嗪羧酰胺类(例如安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5′-腺苷基)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普、齐留通，它们的生理学可接受的盐、其组合及其混合物。
抗生素的非限定性实例包括多柔比星；氨基糖苷类(例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、一种或多种福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、紫苏霉素、大观霉素、链霉素、托普霉素、丙大观霉素)、氯霉素类(例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜氯霉素)、安沙霉素类(例如利福米特、利福平、利福霉素SV、利福喷汀、利福昔明)、β-内酰胺类(例如碳头孢烯类(例如氯碳头孢))、碳青霉烯类(例如比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如氯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢三嗪、头孢西酮、头孢唑啉、头孢卡品匹伏酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、氨噻肟头孢菌素、噻乙胺唑头孢菌素、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氰甲基头孢菌素钠、先锋霉素IV、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢菌素、噻孢菌素、头孢吡林钠、头孢拉定、pivcefalexin)、头霉素类(例如头孢拉宗、头孢美唑(cefinetazole)、cefininox、头孢替坦、头孢西丁)、单菌胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯、氟氧头孢、拉氧头孢)、青霉素类(例如美西林、匹美西林、阿莫西林、氨比西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄基青霉素酸(benzylpenicillinic acid)、青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、青霉素G乙氨酯、苄胺青霉素G、苄星青霉素G、青霉素G二苯甲胺盐、青霉素G钙、哈胺青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌环素、氧苯乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨苄西林、替莫西林、替卡西林)、林可胺类(例如克林霉素、林古霉素)、大环内酯类(例如阿奇霉素、碳霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、红霉素葡庚糖酸酯、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、美欧卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽类(例如安福霉素、杆菌肽素、卷曲霉素、粘菌素、持久杀霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽S、一种或多种短杆菌肽、米卡霉素、多粘菌素、原始霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌)、四环素类(例如阿哌环素、氯四环素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素)及其它(例如环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白)。
抗生素的其它实例是合成抗菌剂，如2，4-二氨基嘧啶类(例如溴莫普林、四氧普林、甲氧苄氨嘧啶)、硝基呋喃类(例如呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋拉太、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因)、喹诺酮类及类似物(例如西诺沙星、环丙沙星，克林沙星，二氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、戈帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺胺类(例如乙酰基磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、氯胺-B、氯胺T、二氯胺T、n2-甲酰磺胺异二甲嘧啶、n4-β-D-葡萄糖磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基氨磺酰)磺酰基苯胺(4′-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲哑唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲基异噁唑、磺胺甲氧哒嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、n4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、n-磺胺酰-3，4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺异甲基嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑)、砜类(例如二乙酰氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋胺磺氨苯砜钠、氨苯砜、地百里砜(diathymosulfone)、葡萄糖氨苯砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠、噻唑砜)及其它(例如氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲枸橼酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、孟德立酸乌洛托品、碘基水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定、希波酚(xibomol))。
免疫抑制剂的非限定性实例包括地塞米松、环孢菌素A、硫唑嘌呤、布奎那、胍立莫司、6-巯基嘌呤、咪唑立宾、雷帕霉素、他克莫司(FK-506)、叶酸类似物(例如二甲叶酸、依达曲沙、氨甲蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、Tomudex
Figure BPA00001440343200081
三甲曲沙)、嘌呤类似物(例如克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤)、嘧啶类似物(例如环胞苷、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他宾、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟)、肤轻松、曲安西龙(triaminolone)、乙酸阿奈可他、氟米龙、甲羟松和泼尼松龙。
抗真菌剂的非限定性实例包括聚烯类(例如两性霉素B、杀念珠菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素)、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素类、十一烯酸新霉素、吡咯尼林(pyirolnitrin)、干蠕孢菌素、杀结核菌素、绿胶霉素、烯丙胺类(例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑类(例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑硝酸盐、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯类(例如托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑类(例如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶(pyrithione)、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋精、苄硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸和丙酸锌。
抗病毒剂的非限定性实例包括阿昔洛韦、卡波佛、泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦和齐多夫定。
抗原虫剂的非限定性实例包括羟乙磺酸戊氯苯脒(pentamidineisethionate)、奎宁、氯喹和甲氟喹。
另一方面，所述第一溶液可进一步包含一种或多种其它物质，如螯合剂、张度调节剂(tonicity-adjusting agent)、pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂或另外的粘度调节剂。所述最终混悬剂还可以包含用于多剂量施用的防腐剂。
生理学可接受的缓冲剂的非限定性实例包括磷酸盐缓冲剂；Tris-HCl缓冲剂(包含三(羟甲基)氨基甲烷和HCl)；HEPES系缓冲剂(N-{2-羟乙基}哌嗪-N′-{2-乙磺酸；BES(N，N-双{2-羟乙基}2-氨基乙磺酸)；MOPS(3-{N-吗啉基}丙磺酸)；TES(N-三{羟甲基}-甲基-2-氨基乙磺酸)；MOBS(4-{N-吗啉基}丁磺酸)；DIPSO(3-(N，N-双{2-羟乙基}氨基)-2-羟基丙烷))；和TAPSO(2-羟基-3{三(羟甲基)甲基氨基}-1-丙磺酸))。
抗氧化剂的非限定性实例包括抗坏血酸(维生素C)及其盐和酯；生育酚类(如α-生育酚)和生育三烯酚类(维生素E)，及它们的盐和酯(如维生素ETGPS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))；谷胱甘肽；硫辛酸；尿酸；丁羟茴醚(“BHA”)；丁羟甲苯(“BHT”)；叔丁基氢醌(tertiarybutylhydroquinone)(“TBHQ”)；和多酚类抗氧化剂(如没食子酸、桂皮酸、黄酮类化合物，及它们的盐、酯和衍生物)。在一些实施方案中，所述抗氧化剂包括抗坏血酸(维生素C)及其盐和酯；生育酚类(如α-生育酚)和生育三烯酚类(维生素E)，及它们的盐和酯；或BHA。
在另一实施方案中，抗氧化剂在本发明的药物制剂中的量为所述制剂重量的约0.0001％至约5％。或者，抗氧化剂的量为所述溶液重量的约0.001％至约3％，或约0.001％至约1％，或大于约0.01％至约2％，或大于约0.01％至约1％，或大于约0.01％至约0.7％，或大于约0.01％至约0.5％，或大于约0.01％至约0.2％，或大于约0.01％至约0.1％，或大于约0.01％至约0.07％，或大于约0.01％至约0.05％，或大于约0.05％至约0.15％，或大于约0.03％至约0.15％，或大于约0.1％至约1％，或大于约0.1％至约0.7％，或大于约0.1％至约0.5％，或大于约0.1％至约0.2％，或大于约0.1％至约0.15％。
非限定性的螯合剂包括具有式I、II或III的化合物。
Figure BPA00001440343200101
其中n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地是1至4的整数，包括端点；m是1至3的整数，包括端点；p1、p2、p3和p4独立地选自0和1至4的整数，包括端点。
在一些实施方案中，所述螯合剂包括选自以下的化合物：乙二胺四乙酸(“EDTA”)、二亚乙基三胺五(甲基膦酸)、羟乙磷酸(etidronic acid)、其药物可接受的盐及其混合物。
在一些其它实施方案中，所述螯合剂包括羟乙磷酸的四钠盐(亦称为“HAP”，其可作为30％溶液获得)。
在一些其它实施方案中，所述螯合剂包括EDTA钠盐(通常被称为依地酸二钠)。
可以加入张度调节剂以调节所述混悬剂的最终张度。这样的张度调节剂对本领域技术人员是熟知的，并且包括但不限于甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、尿素、丙二醇和甘油。此外，还可利用各种盐，包括一价阳离子的卤化物盐(例如NaCl或KCl)。
当存在张度调节剂时，其浓度可以是约0.01重量％至约10重量％、或约0.01重量％至约7重量％、或约0.01重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2重量％、或约0.1重量％至约1重量％。在一些存在张度调节剂的实施方案中，所述溶液可包含单一的张度调节剂或不同张度调节剂的组合。通常，本发明的制剂的张度为约200mOsm/kg至400mOsm/kg。或者，本发明的制剂的张度为约220mOsm/kg至400mOsm/kg，或约220mOsm/kg至350mOsm/kg、或约220mOsm/kg至300mOsm/kg、或约250mOsm/kg至350mOsm/kg、或约250mOsm/kg至300mOsm/kg、或约240mOsm/kg至280mOsm/kg。
本发明的眼用制剂也可包含一种或多种表面活性剂。合适的表面活性剂可包括阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或两性表面活性剂。优选的表面活性剂为中性表面活性剂或非离子型表面活性剂。适用于本发明的制剂的表面活性剂的非限定性的实例包括聚山梨酯(如聚山梨酯80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)，通常以它们的商品名Tween80、Tween
Figure BPA00001440343200112
60、Tween
Figure BPA00001440343200113
20公知)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，如那些以商品名Pluronic
Figure BPA00001440343200114
公知的，例如PluronicF127或Pluronic
Figure BPA00001440343200116
F108))或泊洛沙胺(poloxamine)(与乙二胺相连的环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物，如那些以其商品名Tetronic
Figure BPA00001440343200117
公知的，例如Tetronic
Figure BPA00001440343200118
1508或Tetronic
Figure BPA00001440343200119
908等)、其它非离子表面活性剂如Brij
Figure BPA000014403432001110
Myrj
Figure BPA000014403432001111
以及具有约12个或更多个碳原子(例如约12至约24个碳原子)的碳链的长链脂肪醇(即油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯酰醇(docosohexanoyl alcohol)等)。Martindale，第34版，第1411-1416页(Martindale，“The Complete Drug Reference，”S.C.Sweetman(主编)，Pharmaceutical Press，London，2005)和Remington，“The Science and Practiceof Pharmacy”，第21版，第291页以及Lippincott Williams & Wilkins，NewYork，2006第22章的内容描述了这样的化合物。当存在非离子型表面活性剂时，其在本发明的组合物中的浓度可以是约0.001重量％至约5重量％(或约0.01重量％至约4重量％，或约0.01重量％至约2重量％，或约0.01重量％至约1重量％)。
在一些实施方案中，本发明的眼用制剂可任选地包含其它粘度调节剂。用于向眼部给药的合适的粘度调节剂对本领域技术人员是熟知的。非离子型多糖如纤维素衍生物常用于增加粘度，并且由此提供其它优点。具体的纤维素衍生物(离子型以及非离子型的)包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素或羟乙基纤维素。可将粘度调节为约500厘泊(或mPa.s)至约3000厘泊。本发明的混悬剂可容易地以滴眼剂的形式施予到眼中。然而应当理解，本方法还可以用于制备用于眼部或非眼部用途的具有甚至更高粘度的制剂。
除了上文公开的那些类型的组分外，本发明的药物制剂(如眼部溶液剂)可进一步包含一种或多种其它组分，如维生素(不同于上文公开的那些)或向使用者提供附加的健康益处的其它组分。
在另一实施方案中，本发明的混悬剂可包含一种或多种选自以下的防腐剂：苯扎氯铵(“BAK”)、聚季铵盐-1、聚季铵盐-10、其它聚季铵盐化合物、不同于上述化合物的阳离子有机含氮化合物、醇、稳定的氧氯复合物(氧氯物质的平衡混合物)、过氧化氢以及能够产生过氧化氢的化合物。在又一些其它实施方案中，防腐剂以总制剂重量的约0.001％至约0.2％，或约0.001％至约0.1％，或约0.001％至约0.05％，或约0.001％至约0.01％的浓度存在。
制剂配制操作
一方面，制备包含具有低溶解度的物质的混悬剂的方法包括以下步骤：(a)将预定量的溶剂(如水或纯化水)加入到容器中，所述容器配有运行高剪切混合的器具；(b)接着将预定量的一种或多种不同于所述具有低溶解度的物质的其它期望组分及其化合物加入到该容器中，同时继续混合；(c)将期望量的含羧基的乙烯基聚合物加入到该容器中，同时继续混合，直到这样的聚合物基本上完全溶解以制备第一溶液；(d)调节所述第一溶液的pH至预定pH值；以及(e)将预定量的所述具有低溶解度的物质的化合物加入到所述第一溶液中，同时继续在高剪切混合条件下混合以制备混悬剂。
在一实施方案中，所述方法进一步包括将所述混悬剂的pH调节至期望的pH值。在另一实施方案中，所述期望的pH值为约5至约8(或者，约6至约8，或约6.5至7.5)。
在另一实施方案中，所述方法进一步包括将防腐剂加入到所述混悬剂中，同时继续混合，并将所得的混悬剂灭菌。
一方面，所述高剪切混合的条件包括约500rpm至约2000rpm的转速。或者，所述高剪切混合的条件包括约600rpm至约1800rpm，或约600rpm至约1600rpm，或约700rpm至约1500rpm，或约700rpm至约1400rpm，或约900rpm至约1500rpm，或约1000rpm至约1600rpm的转速。
另一方面，所述高剪切混合的条件包括500rpm至2000rpm的转速。或者，所述高剪切混合的条件包括600rpm至1800rpm，或600rpm至1600rpm，或700rpm至1500rpm，或700rpm至1400rpm，或900rpm至1500rpm，或1000rpm至1600rpm的转速。
另一方面，在高剪切混合条件下的混合持续约5分钟至约5小时的时间。
尽管发明人不希望受到任何特定理论的束缚，但他们相信高剪切混合的条件在颗粒正在从过饱和的组合物中形成时造成对它们的持续破坏，从而产生有利的粒度和分布。本发明的方法有利地避免了通过其它现有技术的方法制备的得到的颗粒的过度升温和团聚。此外，本发明的方法有利地采用温度敏感的API。
实施例1：制备包含贝西沙星(具有式IV的化合物)颗粒的混悬剂
Figure BPA00001440343200141
将批料的期望重量的约75％的量的水加入到干净的、加套的、适当尺寸的不锈钢容器中，所述容器配有对转搅拌器以及刮板(scrapper)、均化器和辅助混合叶轮的组合。将两升水放在一旁用于在加入之后清洗组分容器。
在500-600rpm下启动叶轮混合，并在650-1400rpm下启动均化器。将温度调节到20-30℃。
将以下组分缓慢加入并混合直到溶解：依地酸二钠(最终批料重量的0.1％)、氯化钠(最终批料重量的0.5％)。
将等于最终批料重量的约8.5重量％的量的聚卡波非缓慢加入到该容器中。将该混合物混合不少于30分钟以水化聚卡波非。
将等于最终批料重量的约1％的量的甘露醇加入到该混合物中。继续混合约5-10分钟。
将最终批料重量的约10％加入到另一个配有叶轮混合器的清洁的适当尺寸的不锈钢容器中。在300-600rpm下启动混合，并将温度调节到20-30℃。将等于最终批料重量的约0.1％的量的泊洛沙姆407加入到该容器中，同时继续混合不少于10分钟。将泊洛沙姆溶液缓慢加入到第一容器的内容物中。在5-40rpm下启动搅拌器/刮板组合。继续混合不少于10分钟。
将一定量的NaOH缓慢加入到第一容器的内容物中以调节pH至6.5-6.7。
将均化器混合速度设为1400-1500rpm，并继续混合不少于30分钟以获得光滑的凝胶。
再次检测组合物的pH，并且必要时用另外的NaOH溶液调节到6.5-6.7。在每次调节后，继续混合10-30分钟，并将温度保持在20-30℃。
将等于最终批料重量的0.6％的量的贝西沙星盐酸加成盐缓慢加入到第一容器中，同时继续在1400-1500rpm下运行均化器，并继续混合不少于30分钟。
将保留用于清洗组分容器的未使用的量的水加入到该批料中。检测pH并用另外的NaOH溶液调节到6.3-6.7。在每次pH调节之后继续混合10-30分钟。
将大部分批料通过不锈钢150目过滤器滤网从第一容器转移到配有搅拌器/刮板的无菌压力容器中。用少量纯化水清洗第一容器和输送管线。
在约40rpm的连续搅拌器/刮板混合下将批料在122-126℃下灭菌38-45分钟，然后在20-40rpm的连续混合下冷却到20-30℃。
将等于最终期望批料重量的5％的量的水加入到配有在300-600rpm下运行的轻便式混合器的干净的适当尺寸的不锈钢容器中。将温度调节到20-30℃。
将等于最终期望批料重量的约0.1％的量的苯扎氯铵(“BAK”)加入到水中，同时继续混合，直至所有的BAK溶解。
将BAK溶液通过无菌的0.22μm过滤器过滤到含有灭菌的整装混悬剂的无菌容器中。当输送完成后，用在20-40rpm下的搅拌器/刮板继续混合。
在20-30℃下将纯化水无菌地加入到最终批料重量中。用在15-40rpm下的搅拌器/刮板和不超过200rpm的均化器继续混合15-30分钟。
将最终混悬剂的样品包装在单独的灭菌瓶中并贴上标签。
实施例2：制备包含地塞米松颗粒的混悬剂
进行实施例1的操作以制备包含地塞米松颗粒的混悬剂。在25℃下地塞米松在水中的溶解度为约0.1mg/mL。可以改变各种组分的量以获得期望的组合物。在该实施例中，用地塞米松磷酸二钠盐(可溶于水)代替贝西沙星的盐酸加成盐。另一种含羧基的乙烯基聚合物如Carbopol
Figure BPA00001440343200151
934可代替聚卡波非。这样的混悬剂可用于治疗炎症。
实施例3：制备包含阿奇霉素颗粒的混悬剂
进行实施例1的操作以制备包含阿奇霉素颗粒的混悬剂。阿奇霉素在水中的溶解度为约0.5mg/mL。可以改变各种组分的量以获得期望的组合物。在该实施例中，用阿奇霉素二水合物(在37℃下在水中的溶解度为约39mg/mL)代替贝西沙星的盐酸加成盐。另一种含羧基的乙烯基聚合物如PermulenTM TR-1可代替聚卡波非。这样的混悬剂可用于治疗细菌传染。
实施例4：制备包含莫西沙星颗粒的混悬剂
进行实施例1的操作以制备包含莫西沙星颗粒的混悬剂。莫西沙星在水中的溶解度估计为约0.17mg/mL。可以改变各种组分的量以获得期望的组合物。在该实施例中，用莫西沙星盐酸加成盐(在水中的溶解度为约21mg/mL)代替贝西沙星的盐酸加成盐。另一种含羧基的乙烯基聚合物如Carbopol934可代替聚卡波非。这样的混悬剂可用于治疗细菌传染。
实施例5：制备包含双氯芬酸颗粒的混悬剂
进行实施例1的操作以制备包含双氯芬酸颗粒的混悬剂。双氯芬酸在水中的溶解度估计为约0.002mg/mL。可以改变各种组分的量以获得期望的组合物。在该实施例中，用双氯芬酸钠盐(在水中的溶解度为约50mg/mL)代替贝西沙星的盐酸加成盐。另一种含羧基的乙烯基聚合物如Carbopol
Figure BPA00001440343200162
940可代替聚卡波非。作为该方法的变形，可以在混悬剂的制备中省去加入BAK防腐剂的步骤，将该混悬剂包装为用于单次使用的单位剂量。这样的混悬剂可用于治疗炎症。
发现通过本发明的方法制备的包含API的混悬剂取决于其中所含的API的类型可用于治疗各种病症如感染、炎症等。例如，如上文公开的包含贝西沙星的混悬剂可用于治疗眼部细菌感染，所述治疗是通过每天一次或两次(或如执业医生指导更加频繁)在受感染的眼部给药一滴或两滴，持续数天直到感染消除而实现的。
通过本发明的方法制备的混悬剂表现出优异的物理和化学稳定性。表1显示了在保持5天之后在容器不同深度取出的样品的分析，表明混悬剂稳定而没有任何API颗粒的沉淀。
表1.确认混悬剂的稳定性的物理和化学分析
Figure BPA00001440343200171
还进行其它研究来评价通过本发明的方法制备的混悬剂的稳定性。在一项研究中，将三个制备组(两组包含式IV的API以及一组不包含API(“安慰剂”))的每一组中的四瓶从稳定室中移出，所述稳定室在以垂直方向贮存之后保持在25℃/40％RH。这些样品的每一个已在该条件下贮存超过两年，并且该批料超过标示的24个月有效期。
操作
从两个药物产品组的每一组中取出三个瓶子。将每个密闭瓶子倒转(颠倒)，并在除去保持在倒转位置的瓶子的盖子之前摇动一次。在瓶子处于倒转位置的情况下，将每个瓶子轻轻地挤压以将一滴滴入配衡小瓶(tared vial)(低光化玻璃)中并记录滴重。以这种方式，每半小时将来自每瓶的一滴混悬剂取样到单独的小瓶中，每瓶总数为10滴。在取样之间，将瓶子在环境温度下垂直保存在台上。
在压出前十滴之后，将剩余的内容物从每瓶中连续分配直到瓶子排空。将每十滴分配到单独的配衡小瓶中并记录滴重。将全部的其它滴分配到单独的小瓶中，并记录这些滴的总重以容许测定来自各瓶的平均滴重。
对每瓶检测每组的每前10滴。检测下一滴以及之后的每10滴，直到瓶子排空。每瓶包含平均约130滴的药物产物，其容许对每个容器检测约22个样品。
将空瓶切成两半，并通过目测检查任何固体沉淀或粘结饼(cohesivecake)的存在。
为了对比，从完全混合和均化的开放容器中直接检测来自每组的第四瓶。由平均六个样品获得检测值。
在溶于合适的溶剂之后通过分光光度法测定单个滴的药物含量。若液滴已经冷藏，则使它们达到室温。如下测定该内容物：
用20ml的稀释剂(由42％乙腈和58％的11mM的磷酸水溶液和0.38％十二烷基硫酸钠组成)稀释称重的贝西沙星混悬剂滴。在298nm下测量该样品制剂的吸光度。使用安慰剂来调节赋形剂的任何空白影响，但安慰剂吸光度足以低到(平均0.006OD)使任何影响相对不显著，因为样品的吸光度一般为约0.500OD。以8.0微克/mL和12.0微克/mL的标示浓度使用贝西沙星盐酸盐参比标准的双标准。
计算和数据分析
通过将以微克表示的递送剂量记录为每个称重滴的序号的函数而对来自该项研究的数据作图(9)。计算平均值和标准偏差，并与直接从整个(混合的，均匀的)容器中取样的产品相比较。计算贝西沙星的递送剂量和滴重之间的决定系数。利用Microsoft Excel 2002以及采用Softmax Pro v.4.8的Molecular Devices SpectraMax Plus 384计算结果。在p＝0.05水平作出所有统计评价。
结果和讨论
收集覆盖该分配过程的单滴的重量、药物含量和效能的结果，并绘在图1-3中。将从两个端部收集的滴重结果进行比较，并发现是在统计学上是相当的，且可变性小(图1)。该平均滴重与来自两年或更多年前进行的使用不同组的物质的研究的平均滴重并无统计学上的差异。尽管并未明确，但这将表明在24个月的保存期限内没有显著的变化。
覆盖该分配过程的单滴的药物含量的结果绘在图2中。共检测134个样品(每瓶21-24滴)，并且所有样品的剂量和滴重之间的决定系数(r2)大于0.95。该强相关表明大部分剂量可变性归因于滴重。
发现由整个容器的充分混合和取样而测定的效能在技术规范要求的范围内，即使产品超过24个月的标示保存期限。
将滴浓度对每个容器作图(图3)，并与由水平线表示的混合的均匀样品获得的浓度相比较。平均滴浓度之间的差异以及容器效应是小的(＜2％)。检测的134个单独液滴中仅有五个(即约3.7％)在平均整装产品的+/-5％的范围外。任何数据集中均没有增加或减少浓度或剂量的持续的统计学上显著的趋势(即斜率)。
这些结果表明，相对于用通过临床说明的单次摇动分配的液滴，整个容器的混合在平均药物含量方面未提供任何显著差异。我们的数据表明，当按照临床说明时，使用具有反向端部设计的包装的贝西沙星混悬剂递送了预期的剂量。
结论
来自该项研究的数据表明通过瓶子端部递送的液滴的药物浓度典型地代表在未通过该端部分配的情况下取样的均匀整装产品的浓度。尽管用不同的端部，但发现每滴递送的药物效能的平均值在组之间具有良好的一致性，并且未观察到药物效能上的显著差异。剂量基本上取决于滴重。在递送液滴之前使用单次摇动的临床给药说明即使在单个瓶静置24个月之后仍提供充分的混合以及递送预期剂量的分散体。每瓶的目测显示没有药物颗粒沉淀。化学和物理数据证实没有沉淀或再悬浮性问题的迹象。
尽管已在上文中描述了本发明的具体实施方案，但本领域技术人员会理解，可在不偏离所附权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下作出许多等效形式、改进、替换和变化。

Claims (20)

1.制备包含具有低溶解度的活性药物组分(“API”)的药物混悬剂的方法，所述方法包括：
(a)制备包含含羧基的乙烯基聚合物和溶剂的第一溶液；以及
(b)在高剪切混合约5分钟至约5小时的条件下将所述API的化合物加入到所述第一溶液中，所述化合物可溶于所述溶剂，从而产生所述API的颗粒在包含所述含羧基的乙烯基聚合物的组合物中的混悬剂；其中所述API在所述混悬剂中的浓度高于所述API在所述溶剂中的溶解度。
2.权利要求1的方法，其中所述含羧基的乙烯基聚合物包括交联聚丙烯酸聚合物。
3.权利要求1的方法，其中所述含羧基的聚合物以最终混悬剂重量的0.01％至约10％的量存在。
4.权利要求1的方法，其中在所述混悬剂中的所述API的颗粒具有约1μm至约4μm的平均粒径，以及约3μm至约7μm的D90。
5.权利要求4的方法，其中所述混悬剂具有约500cp(或mPa.s)至约3000cp的粘度。
6.权利要求5的方法，其中所述API选自抗炎剂、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂、它们的组合及它们的混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述混悬剂具有约5至8的pH。
8.权利要求1的方法，其中所述高剪切混合条件是通过在约500rpm至约2000rpm的转速下的混合工具实现的。
9.制备包含具有低溶解度的物质的混悬剂的方法，其包括：
(a)制备在溶剂中包含预定量的不同于所述具有低溶解度的物质的期望组分及其化合物的第一溶液；
(b)在高剪切混合条件下将期望量的含羧基的乙烯基聚合物加入到所述第一溶液中，直到所述聚合物基本上完全溶解；
(c)调节所述第一溶液的pH到预定pH值；以及
(d)将预定量的所述具有低溶解度的物质的化合物加入到所述第一溶液中，同时继续在高剪切混合条件下混合以制备包含所述具有低溶解度的物质的颗粒的混悬剂；
其中所述化合物可溶于所述溶剂，并且所述物质在所述混悬剂中的浓度高于其在所述溶剂中的溶解度。
10.权利要求9的方法，其中所述溶剂包括水，所述含羧基的聚合物包括交联聚丙烯酸聚合物，所述高剪切混合条件是通过在约500-200rpm下运行的混合工具实现的，所述pH为约5至约8，并且所述颗粒具有约1μm至约4μm的平均直径，以及约3μm至约7μm的D90。
11.由权利要求1的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
12.由权利要求2的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
13.由权利要求3的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
14.由权利要求4的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
15.由权利要求5的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
16.由权利要求6的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
17.由权利要求7的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
18.由权利要求8的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
19.由权利要求9的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
20.由权利要求10的方法制备的包含具有低溶解度的API的颗粒的混悬剂。
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