MX2011009500A - Metodo para preparar suspensiones de materiales de baja solubilidad. - Google Patents

Abstract

Un proceso para producir una suspensión farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo ("API") que tiene baja solubilidad el proceso comprende: (a) preparar una primera soluçión que comprende un polímero de vinilo que contiene carboxi y un solvente; y (b) agregar un compuesto del API a la primera solución bajo condiciones de alto esquileo que se mezclan por un tiempo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 5 horas, el compuesto es soluble en el solvente, de tal modo que produce una suspensión de partículas del API en una composición que comprende el polímero de vinilo que contiene carboxi; en donde una concentración del API en la suspensión es más alta que una solubilidad del API en el solvente. La presente invención también proporciona una suspensión producida por tal proceso.

Description

METODO PARA PREPARAR SUSPENSIONES DE MATERIALES DE BAJA SOLUBILIDAD Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un método para preparar suspensiones de materiales que tienen baja solubilidad. La presente invención también se relaciona con suspensiones preparadas mediante tal método.

Antecedentes de la Invención En muchas aplicaciones, frecuentemente se desea liberar una gran cantidad de un material a un objetivo. Por ejemplo, en la industria farmacéutica, una dosis suficientemente alta del ingrediente activo suministrado a un tejido objetivo típicamente se requiere para proporcionar un tratamiento eficaz de. un trastorno. Tal dosis suficiente puede ser lograda a través de una concentración suficientemente alta del ingrediente activo en la formulación por un tiempo breve o, alternativamente una liberación sostenida de una concentración baja por un tiempo prolongado.

Muchos de los ingredientes farmacéuticamente activos ("APIs", por sus siglas en inglés) tienen una baja solubilidad en medios utilizados comúnmente tales como composiciones acuosas. Por lo tanto, tales APIs frecuentemente son formulados en suspensiones que contienen partículas del mismo para una liberación sostenida y alcanzar dosis suficientemente Ref . : 233340 eficaces .

La formulación de suspensiones de materiales de baja solubilidad presenta muchos desafíos. Por ejemplo, en un aspecto, la eficacia de una suspensión farmacéutica se relaciona con el tamaño de partícula del API. Típicamente, las mejores suspensiones farmacéuticas se logran con partículas más pequeñas y un tamaño más uniforme debido a una rapidez de liberación más alta y más consistente. Sin embargo, la pulverización de los APIs sólidos para obtener partículas pequeñas puede conducir a un aumento excesivo de temperatura local y aglomeración.

La estabilidad física pobre es otro desafío. Las partículas más grandes de una población que tiene una distribución de tamaño de partícula amplia pueden sedimentarse en la suspensión y no se pueden volver a suspender fácilmente, lo que conduce a dosificaciones variables indeseables del fármaco cuando se administran a un paciente.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de proporcionar suspensiones mejoradas que contienen APIs que tienen una baja solubilidad. Es también deseable proporcionar métodos para preparar suspensiones mejoradas que eviten por lo menos algunos de los problemas de los métodos del arte previo.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona en general un método para preparar suspensiones que comprenden un material que tiene una solubilidad baja y suspensiones que resultan de tal método .

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una suspensión farmacéutica que comprende un API que tiene una solubilidad baja y suspensiones que resultan de tal método.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una suspensión oftálmica que comprende un API oftálmico que tiene una solubilidad baja y suspensiones que resultan de tal método.

En aun otro aspecto, una suspensión oftálmica de la presente invención proporciona una biodisponibilidad incrementada de tal API oftálmico en un tejido ocular de un sujeto .

En todavía otro aspecto, un método de la presente invención comprende: (a) preparar una primera solución que comprende un polímero de vinilo que contiene carboxi y un solvente; y (b) agregar un compuesto de un API a la primera solución bajo condiciones de alto esquileo mezclándose por un periodo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 5 horas, el compuesto es soluble en el solvente, con ello producir una suspensión de partículas del API en una composición que comprende el polímero de vinilo que contiene carboxi; en donde una concentración del API en la suspensión es más alta que una solubilidad del API en el solvente .

En un aspecto adicional, el API es un API oftálmico.

En todavía otro aspecto, la suspensión es una composición que se puede administrar tópicamente.

O.tras características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes desde la descripción y reivindicaciones detalladas siguientes.

Breve Descripción de las Figuras Los números en las leyendas de las Figuras 1-3 indican los números de lote .

La Figura 1 muestra la consistencia de pesos de gota de una suspensión de besifloxacina producida por un método de la presente invención.

La Figura 2 muestra la consistencia de cantidades de fármaco en gotas individuales de una suspensión de besifloxacina producida mediante un método de la presente invención, lo que indica que las partículas permanecían suspendidas en el transcurso de un periodo de almacenamiento largo.

La Figura 3 muestra la consistencia de concentraciones de fármaco en gotas individuales de una suspensión de besifloxacina producida mediante un método de la presente invención, que indica que las partículas permanecían suspendidas en el transcurso de un periodo de almacenamiento largo .

Descripción Detallada de la Invención En general, la presente invención proporciona un método para preparar suspensiones que comprenden un material que tiene solubilidad baja y suspensiones que resultan de tal método .

De acuerdo a como se utiliza aquí, "solubilidad baja" significa una solubilidad de 0.5 mg/ml o menos en agua a aproximadamente 25 °C y un pH desde aproximadamente 7.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar las suspensiones que comprenden un API que tiene solubilidad baja y suspensiones que resultan de tal método .

En otro aspecto, un método de la presente invención comprende: (a) preparar una primera solución que comprende un polímero de vinilo que contiene carboxi y un solvente; y (b) agregar un compuesto de un API a la primera solución bajo condiciones de alto esquileo mezclándose por un periodo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 5 horas, el compuesto es soluble en el solvente, con ello producir una suspensión de partículas del API en una composición que comprende el polímero de vinilo que contiene carboxi; en donde una concentración del API en la suspensión es más alta que una solubilidad del API en el solvente. En una modalidad, el compuesto comprende una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) del API. En aun otra modalidad, el compuesto comprende un hidrato del API. En todavía otra modalidad, el compuesto comprende un solvato del API.

En todavía otro aspecto, el solvente comprende agua.

En aun otro aspecto, las partículas del API en la suspensión tienen un diámetro de partícula promedio no mayor que aproximadamente 4 ym (o alternativamente, en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4µp?) y un D90 de no mayor que aproximadamente 7 µp\ (o alternativamente, en el intervalo desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7µp?) , en donde D90 significa el diámetro el cual es mayor que el de las partículas que constituyen 90 por ciento del volumen de todas las partículas. Tal diámetro de partícula es determinado por una medición de dif acción de luz de conformidad con el estándar <429> de la USP (Farmacopea de EUA) .

En todavía otro aspecto, las partículas del API en la suspensión tienen un diámetro de partícula promedio desde aproximadamente 4 pm (o alternativamente, aproximadamente 3 ]i , o aproximadamente 2 µt?) , y un D90 desde aproximadamente 7 µ?a (alternativamente, aproximadamente 5 µ??, o aproximadamente 4 µ??, o aproximadamente 3 µp?) .

En un aspecto adicional, las partículas del API en la suspensión pueden tener un D99 desde aproximadamente 5 µp? (o alternativamente, aproximadamente 4 µp?) , en donde D99 significa el diámetro el cual es mayor que el de las partículas que constituyen 99 por ciento del volumen de todas las partículas .

En todavía otro aspecto, la suspensión tiene una viscosidad en el intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 3000 cp (o mPa.s). Alternativamente, la suspensión tiene una viscosidad en el intervalo desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 2000 cp (o desde aproximadamente 900 hasta aproximadamente 1700 cp, o desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1600 cp, o desde aproximadamente 1600 hasta aproximadamente 3000 cp, o desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 200 cp) .

En incluso otro aspecto, las condiciones de mezclado de alto-esquileo incluyen una velocidad rotatoria en el intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 rpm. Alternativamente, las condiciones de mezclado de alto esquileo incluyen una velocidad rotatoria en el intervalo desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1800 rpm, o desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1600 rpm, o desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 1500 rpm, o desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 1400 rpm, o desde aproximadamente 900 hasta aproximadamente 1500 rpm, o desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1600 rpm.

En incluso otro aspecto, las condiciones de mezclado de alto esquileo incluyen una velocidad rotatoria en el intervalo desde 500 a 2000 rpm. Alternativamente, las condiciones de mezclado de alto esquileo incluyen una velocidad rotatoria en el intervalo desde 600 a 1800 rpm, o desde 600 a 1600 rpm, o desde 700 hasta 1500 rpm, o desde 700 a 1400 rpm, o desde 900 a 1500 rpm, o desde 1000 a 1600 rpm.

En un aspecto adicional, el polímero de vinilo que contiene carboxi comprende, un polímero de ácido poliacrílico.

En una modalidad, el polímero de vinilo que contiene carboxi es un polímero ácido poliacrílico reticulado o ligeramente reticulado que comprende una cantidad de unidades de agente de reticulación de menos de 10 por ciento (o alternativamente, menos desde aproximadamente 5 por ciento) del peso total del polímero. En otra modalidad, el polímero de vinilo que contiene carboxi se puede seleccionar de los polímeros conocidos en la técnica como policarbof ilo (tal como Noveon® AA-1) , Carbopol® (tal como Carbopol® 934, 940, o 941), y Permulen™ (tal como Permulen™ TR-1 o TR-2) .

En otro aspecto, la cantidad de polímero de vinilo que contiene . carboxi se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 por ciento por peso de la suspensión final. Alternativamente, la cantidad de polímero de vinilo que contiene carboxi se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 (o desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2, o desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1, o desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1, o desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1, o desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2 , o desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2, o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2) por ciento por peso de la suspensión final.

En otro aspecto de la presente invención, el API puede comprender un agente terapéutico tal como agentes antiinflamatorios, antibióticos, agentes inmunosupresores , agentes antivirales, agentes antimicóticos , agentes antiprotozoarios , combinaciones de los mismos, o mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de agentes antiinflamatorios incluyen a los glucocorticoesteroides (por ejemplo, para un tratamiento a corto plazo) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos ( "NSAIDs" , por sus siglas en inglés) .

Ejemplos no limitantes de los glucocorticoesteroides son: 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona , cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida , fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednidano, fluprednisolona , flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona , acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona , metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25 -dietilamino-acetato de prednisolona, prednisolona fosfato de sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, sus sales fisiológicamente aceptables, derivados de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de difluprednato, etabonato de loteprednol, prednisolona, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

Ejemplos no limitantes de los NSAIDs son: derivados de ácido aminoarilcarboxílico (por ejemplo, ácido enfenámico, etofenamato, ácido fluflenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico) , derivados de ácido arilacético (por ejemplo, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, amfenaco, guacil de amtolmetin, bromfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopiraco, sodio de diclofenaco, etodolaco, felbinaco, ácido fenclózico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina , isofezolaco, isoxepaco, lonazolaco, ácido metiazínico, mofezolaco, oxametacina, pirazolaco, proglumetacina, sulindaco, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepiraco) , derivados de ácido arilbutírico (por ejemplo, bumadizona, butibufeno, fenbufeno, xenbucina) , ácido arilcarboxílico (por. ejemplo, clidanaco, ketorolaco, tinoridina) , derivados de ácido arilpropiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido bucióxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoprolen, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno) , pirazoles (por ejemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona , suxibuzona, tiazolinobutazona) , derivados de ácidos salicílicos (por ejemplo, acetaminosalol , aspirina, benorilato, bromosaligenina , acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-naftilo, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato fenilo, salacetamida, ácido o-acético de salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina) , tiazinacarboxamidas (por ejemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam) , ácido e-acetamidocaproico, S- ( 5 ' -adenosil ) -L-metionina, ácido 3-amino- -hidroxibutirico , amixetrina, bendazac, benzidamina, a-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, exaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, dismutasa de superóxido, tenidap, zilueton, sus sales f rmacéuticamente aceptables, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos.

Ejemplos no limitantes de antibióticos incluyen doxorubicina ; aminoglicosidos (por ejemplo, amikacina, apramicina, arbekacina, bambermicinas , butirosina, dibekacina, dihidrostreptomicina, fortimicina, gentamicina, isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina , ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina) , amfenicoles (por ejemplo, azidamfenicol , cloranfenicol, florfenicol, thiamfenicol ) , ansamicinas (por ejemplo, rifamida, rifampin, rifamicina SV, rifapentina, rifaximin) , ß-lactamas (por ejemplo, carbacefemas (por ejemplo, ' (por ejemplo, loracarbef) ) , carbapenemas (por ejemplo, biapenema, imipenema, meropenema, panipenema) , cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxilo, cefclidina, cefdiniro, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefinonoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforamida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, proxetil cefpodoxima, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetril de sodio, cefalexina, cefaloglicina, ce.faloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina de sodio, cefradina, pivcefalexina) , cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefinetazol, cefininox, cefotetan, cefoxitina) , monobactamas (por ejemplo, aztreonama, carumonama, tigemonama) , oxacefemas, flomoxef, moxalactama) , penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, amdinocilina ivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina , azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilinaico, bencilpenicilina de sodio, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina , epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, sodio de meticilina, mezlocilina, nafcilina de sodio, oxacilina, penamecilina, hidroyoduro de penetamato, penicilina G benetamina, penicilina G benzatina, penicilina G benzidrilamina, penicilina G de calcio, penicilina G hidrabamina, penicilina de potasio, penicilina G procaína, penicilina N, penicilina O, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V hidrabamina, penimepicilina, feneticilina de potasio, piperacilina , pivampicilina, propicilina, quinacilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina) , lincosamidas (por ejemplo, clindamicina , incomicina) , macrólidos (por ejemplo, azitromicina, carbomicina , clarotrimicina, diritromicina, eritromicina , acistrato de eritromicina , estolato de eritromicina, glucoeptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas , midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, primicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina , troleandomicina) , polipéptidos , (por ejemplo, amfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina , enviomicina, fusafungina, gramicidina S, gramicidina (s) , micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, tiostrepton, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, viomicina, virginiamicina , bacitracina zinc) , tetraciclinas (por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina , demeclociclina , doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina , penimepicilina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina) , y otros (por ejemplo, cicloserina, mupirocina, tiberina) .

Otros ejemplos de antibióticos son los antibacterianos sintéticos, tales como 2 , 4 -diaminopirimidinas (por ejemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim) , nitrofuranos (por ejemplo, furaltadona, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol , nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoin) , quinolonas y análogos (por ejemplo, cinoxacina, ciprofloxacina , clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, grepafloxacina, lomefloxacina, miloxacina, nadifloxacina., ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, sparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina) , sulfamidas (por ejemplo, sulfametoxipirazina de acetilo, bencilsulfamida, cloramine-B, cloramina-T, dicloramina T, n2-formilsulfisomidina , n4- ß-D-glucosilsulfanilamida , mafenida, 4 ' - (metilsulfamoil) sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol , salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol , sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina , sulfacrisoidina , sulfacitina, sulfadiazina , sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleño, ácido sulfaloxico, sulfamerazina , sulfameter, sulfametazina, sulfametizol , sulfametomidina , sulfametoxazol , sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4 -sulfanilamidosalicílico, n -sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, n-sulfanilil-3 , 4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol , sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina , sulfasomizol , sulfasimazina, sulfatiazol , sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol ) sulfonas (por ejemplo, acedapsona, acediasulfona, acetosulfona de sodio, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona de sodio, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbencilamina, sulfoxona de sodio, tiazolsulfona) , y otros (por ejemplo, clofoctol, hexedina, metenamina, citrato de anhidrometileno metenamina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sufosalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina, xibomol ) Ejemplos no limitantes de agentes inmunosupresores incluyen dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperimus, 6 -mercaptopurina , mizoribina, rapamicina, tacrolimus (FK-506), análogos de ácido fólico (por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato) , análogos de purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina) , análogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tagafur) , fluocinolona, triaminolona, acetato de anecortave, fluorometolona, medrisona, y prednisolona .

Ejemplos no limitantes de agentes antifúngicos incluyen polienos Polienos (por ejemplo, anfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina) , azaserina, griseofulvin, oligomicinas , neomicina undecilinato, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina, viridina, alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina, terbinafina) , imidazoles (por ejemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol , flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol nitrato, sertaconazol , sulconazol, tioconazol) , tiocarbamatos (por ejemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato) , triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol , terconazol), acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol diclorhidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarbán, nifuratol, yoduro de potasio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato sódico, sulbentina, tenonitrozol , triacetina, ujotión, ácido undecilénico, propionato de zinc.

Ejemplos no limitantes de agentes antivirales incluyen aciclovir, carbovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, y zidovudina .

Ejemplos no limitantes de agentes antiprotozoarios incluyen pentamidina, isetionato, quinina, cloroquina, y mef loquina .

En aún otro aspecto, la primera solución puede comprender además unos o más materiales adicionales, tales como agentes quelantes, agentes de ajuste de tonicidad, agentes de ajuste de pH, soluciones amortiguadoras, antioxidantes, tensioactivos , o agentes de ajuste de viscosidad adicionales. La suspensión final también puede incluir un conservador para aplicaciones de múltiples dosis.

Ejemplos no limitantes de soluciones amortiguadoras fisiológicamente aceptables incluyen solución amortiguadora de fosfato; una solución amortiguadora de Tris-HCl (que comprende tris (hidroximet il ) aminometano y HC1) ; soluciones amortiguadoras basadas en HEPES (N- { 2 -hidroxietil Jpeperazina-N1 -{ácido 2 -etanosulf ónico ; BES (N,N-bis{ 2 -hidroxietil} ácido 2-aminoetanosulfónico) ; MOPS (3- {N-morfolino}ácido propanosul fónico 3); TES (ácido N-tris {hidroximetil}-metil -2 -aminoetanosulfónico) ; MOBS (4-{N-morfolino} ácido butanosul fónico ) ; DIPSO (3- (N,N-bis{2-hidroxietil}amino) -2-hidroxipropano) ) ; y TAPSO (ácido 2-hidroxi-3 {tris} (hidroximetil)metilamino} -l-propanosulfónico) ) .

Ejemplos no limitantes de antioxidantes incluyen ácido ascórbico (vitamina C) y sus sales y ésteres; tocof eróles (tales como a-tocoferol) y tocotrienoles (vitamina E) , y sus sales y ésteres (tales como vitamina E TGPS (D-a- tocof eril polietilen glicol 1000 succinato) ) ; glutationa; ácido lipoico; ácido úrico; hidroxianisol butilado ("BHA") ; hidroxitolueno butilado ("BHT") ; butilhidrcquinona terciaria ("TBHQ") ; y antioxidantes polifenólicos (tales como ácido gálico, ácido cinámico, flavonoides, y sus sales, ésteres, y derivados) . En algunas modalidades, el antioxidante comprende ácido ascórbico (vitamina C) y sus sales y ésteres; tocoferóles (tales como a-tocoferol) y tocotrienoles (vitamina E) , y sus sales y ésteres; o BHA.

En aún otra modalidad, la cantidad de un antioxidante en una formulación farmacéutica de la presente invención está en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 5 por ciento por peso de la formulación. Alternativamente, la cantidad de un antioxidante está en el intervalo desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 3 por ciento, o desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.7 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.5 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.2 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.1 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.07 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.05 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.15 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 0.15 por ciento por peso de la solución, o desde más de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente .1 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.7 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.2 por ciento, o desde más de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.15 por ciento.

Agentes quelantes no limitantes incluyen los compuestos que tienen las Fórmulas I, II, o III. en donde m, n2, n3 n4, n5, n6, y n7 son números enteros independientemente en el intervalo desde 1 hasta 4, inclusivos; m es un número entero en el intervalo desde 1 hasta 3, inclusivos; plf p2, p3, y 4 son seleccionados independientemente de 0 y de números enteros en el intervalo desde 1 hasta 4, inclusivos.

En algunas modalidades, el agente quelante comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácido etilenodiaminatetraacético ( "EDTA" ) , dietilenotriaminapentakis (ácido metilfosfónico) , ácido etidrónico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos .

En algunas otras modalidades, el agente quelante comprende sal de tetrasodio de ácido etidrónico (también conocido como "HAP" , que está disponible como solución al 30%) .

En aún algunas otras modalidades, el agente quelante comprende la sal de sodio de EDTA (conocido comúnmente como edetato disódico) .

Agentes que ajustan la tonicidad se pueden agregar para ajustar la tonicidad final de la suspensión. Tales agentes de ajuste de tonicidad son bien conocidos para las personas experimentadas en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, manitol, sorbitol, dextrosa, sucrosa, urea, propilen glicol, y glicerina. También, varias sales, incluyendo sales de haluro de un catión monovalente (por ejemplo, NaCl o KCl) pueden ser utilizadas .

El agente de ajuste de tonicidad, cuando está presente, puede estar en una concentración que se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10, o desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 7, o desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5, o desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2 , o desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 por ciento por peso. En algunas modalidades en donde el agente de ajuste de tonicidad está presente la solución puede contener un solo agente o una combinación de diferentes agentes de ajuste de tonicidad. Típicamente, la tonicidad de una formulación de la presente invención está en el intervalo desde aproximadamente 200 hasta 400 mOsm/kg. Alternativamente, la tonicidad de una formulación de la presente invención está en el intervalo desde aproximadamente 220 hasta 400 mOsm/kg, o desde aproximadamente 220 hasta 350 mOsm/kg, o desde aproximadamente 220 hasta 300 mOsm/kg, o desde aproximadamente 250 hasta 350 mOsm/kg, o desde aproximadamente 250 hasta 300 mOsm/kg, o desde aproximadamente 240 haasta 280 mOsm/kg.

Las formulaciones oftálmicas de la presente invención también pueden comprender uno o más tensioactivos . Los tensioactivos apropiados pueden incluir tensioactivos catiónicos, aniónicos, no iónicos o amfotéricos. Los tensioactivos preferidos son tensioactivos neutrales o no iónicos. Ejemplos no limitantes de los tensioactivos apropiados para una formulación de la presente invención incluyen polisorbatos (tales como polisorbato 80 (polioxietilen sorbitan monooleato) , polisorbato 60 (polioxietilen sorbitan monostearato) , polisorbato 20 (polioxietilen sorbitan monolaurato) , conocidos comúnmente por sus nombres comerciales de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxameros (polímeros en bloque sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como los conocidos comúnmente por sus nombres comerciales de Pluronic®; por ejemplo, Pluronic® F 127 o Pluronic® F 108)), o poloxaminas (polímeros en bloque sintéticos de óxido de etileno y de óxido de propileno unidos a etilen diamina, tal como aquellos conocidos comúnmente por sus nombres comerciales de Tetronic®; por ejemplo, Tetronic® 1508 o Tetronic® 908, etc., otros tensioactivos no iónicos tales como Brij®, Myrj®, y alcoholes grasos de cadena larga (en este caso, alcohol oleílico, alcohol estearílico, alcohol miristilico, alcohol docosohexanoilico, etc.) con cadenas de carbono que tienen aproximadamente 12 o más átomos de carbono (por ejemplo, tal como desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono) . Tales compuestos se resumen en Martindale, 34th ed. , pp 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. S eetman (Ed. ) , Pharmaceutical Press, London, 2005) and in Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed. , pp 291 and the contents of chapter 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006. La concentración de un tensioactivo no iónico, cuando está presente, en una composición de la presente invención puede estar en el intervalo desde aproximadamente 0.001 hasta 5 por ciento en peso (o alternativamente, desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 4, o desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2, o desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1 por ciento en peso) .

En algunas modalidades, las formulaciones oftálmicas de esta invención pueden incluir opcionalmente otros agentes de ajuste de viscosidad. Los agentes de ajuste de viscosidad apropiados para administración a un ojo son bien conocidos para las personas experimentadas en la técnica. Los polisacáridos no iónicos tales como derivados de celulosa son comúnmente utilizados para aumentar viscosidad, y como tales, pueden ofrecer otras ventajas. Los derivados de celulosa específicos (iónicos y no iónicos) incluyen, pero no se limitan a hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa, metil celulosa, o hidroxietil celulosa. La viscosidad se puede ajustar para estar en el intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 3000 centipoises (o mPa.s). Una suspensión de la presente invención se puede suministrar fácilmente en el ojo en la forma de una gota del ojo. Debe ser entendido, sin embargo, que el presente método también se puede emplear para producir formulaciones que tienen incluso viscosidad más alta, para usos oftálmicos o no-oftálmicos.

Además de esas clases de ingredientes descritos arriba, una formulación farmacéutica, tal como una solución oftálmica, de la presente invención puede comprender además uno o más otros ingredientes, tales como vitaminas (con excepción de las descritas arriba) , u otros ingredientes que proporcionan beneficios a la salud agregados a los usuarios.

En otra modalidad, una suspensión de la presente invención puede comprender uno o más conservadores seleccionados de cloruro de benzalconio del grupo que consiste en ( "BAK" ) , policuaternio-1 , . policuaternio- 10 , otros compuestos de policuaternio, compuestos que contienen nitrógeno orgánico catiónico con excepción de los compuestos anteriores, alcoholes, complejo de oxicloro estabilizado (una mezcla de equilibrio de la especie de oxicloro) , peróxido de hidrógeno, y los compuestos que pueden generar peróxido de hidrógeno. En aún algunas otras modalidades, un conservador está presente en una concentración desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.2 por ciento, o desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.1 por ciento, o desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.05 por ciento, o desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.01 por ciento por peso de la formulación total.

Procedimiento de preparación de la formulación En un aspecto, un método para preparar una suspensión que comprende un material que tiene solubilidad baja comprende los pasos de: (a) agregar una cantidad predeterminada de un solvente (tal como agua o agua purificada) en un recipiente, que se equipa con un implemento de mezclado de alto esquileo de operación; (b) secuencialmente agregar cantidades predeterminadas de uno o más ingredientes deseados con excepción del material que tiene solubilidad baja y de un compuesto del mismo en el recipiente mientras que el mezclado continúa; (c) agregar una cantidad deseada de un polímero de vinilo que contiene carboxi en el recipiente mientras que el mezclado continúa hasta que tal polímero se disuelve substancialmente completamente para producir una primera solución; (d) ajustar el pH de la primera solución a un valor de pH predeterminado; y (e) agregar una cantidad predeterminada de un compuesto del material que tiene solubilidad baja en la primera solución mientras que el mezclado continúa bajo condiciones de mezclado de alto esquileo para producir la suspensión.

En una modalidad, el método además comprende el ajuste del pH de la suspensión a un valor de pH deseado. En otra modalidad, el valor de pH deseado está en el intervalo desde aproximadamente 5. hasta aproximadamente 8 (o alternativamente, desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8, o desde aproximadamente 6.5 a 7.5) .

En otra modalidad, el método además comprende la adición de un conservador a la suspensión mientras que el mezclado continúa, y esterilizar la suspensión resultante.

En un aspecto, las condiciones de mezclado de alto esquileo incluyen velocidad rotatoria en el intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 rpm. Alternativamente, las condiciones de mezclado de alto esquileo incluyen velocidad rotatoria en el intervalo desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1800 rpm, o desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1600 rpm, o desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 1500 rpm, o desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente ,1400 rpm, o desde aproximadamente 900 hasta aproximadamente 1500 rpm, o desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1600 rpm.

En otro aspecto, las condiciones de mezclado de alto esquileo incluyen velocidad rotatoria en el intervalo desde 500 hasta 2000 rpm. Alternativamente, las condiciones de mezclado de alto esquileo incluyen velocidad rotatoria en el intervalo desde 600 hasta 1800 rpm, o desde 600 hasta 1600 rpm, o desde 700 hasta 1500 rpm, o desde 700 hasta 1400 rpm, o desde 900 hasta 1500 rpm, o desde 1000 a 1600 rpm.

En aún otro aspecto, las condiciones de mezclado bajo condiciones de alto esquileo continúan por un tiempo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 5 horas .

Aunque los inventores no desean ser limitados por ninguna teoría particular, creyeron que las condiciones de mezclado de alto esquileo resulta en la desintegración continua de partículas mientras que son formadas de una composición sobresaturada, así produciendo tamaño de partícula y distribución ventajosos. El método de la presente invención ventajosamente evita el aumento de temperatura y aglomeración excesivas de las partículas resultantes que son producidas por otros métodos del arte previo. Además, el método de la presente invención se emplea ventajosamente con APIs sensibles a temperaturas.

Ej emplos EJEMPLO 1: Preparación de una suspensión que comprende partículas de besifloxacina (compuesto que tiene la fórmula IV) (IV) Una cantidad de agua desde aproximadamente 75 por ciento del peso deseado del lote fue agregada a un recipiente de acero inoxidable de tamaño apropiado, revestido, limpio, equipado con una combinación de agitador y raspador contra-rotativos, un homogeneizador , y un impulsor de mezclado auxiliar. Aproximadamente dos litros de agua fueron puestos a un lado para enjuagar los recipientes del ingrediente después de la adición.

El impulsor de mezclado fue iniciado a 500 - 600 rpm y el homogeneizador a 650 - 1400 rpm. La temperatura fue ajustada a 20 - 30 °C.

Los siguientes ingredientes fueron agregados lentamente y mezclados hasta que se disolvieron: edetato disódico (0.1 por ciento del peso final del lote) , cloruro de sodio (0.5 por ciento del peso final del lote) .

Una cantidad de policarbof ilo igual a aproximadamente 8.5 por ciento en peso del peso del lote final fue agregada lentamente al recipiente. La mezcla fue mezclada por no menos de 30 minutos para hidratar el policarbofilo .

Una cantidad de manitol igual a aproximadamente 1 por ciento del peso del lote final fue agregada a la mezcla. El mezclado continuó por 5-10 minutos.

Aproximadamente 10 por ciento del peso final del lote fue agregado a otro recipiente de acero inoxidable de tamaño apropiado, limpio, equipado con un mezclador del impulsor. El mezclado fue iniciado a 300 - 600 rpm y la temperatura fue ajustada a 20-30°C. Una cantidad de Poloxamer 407 igual a aproximadamente 0.1 por ciento del peso del lote final fue agregada a este recipiente mientras que el mezclado continuó por no menos que 10 minutos. .La solución de Poloxamer fue agregada lentamente al contenido del primer recipiente. La combinación de agitador/raspador fue iniciada a 5-40 rpm. El mezclado continuó por no menos de 10 minutos.

Una cantidad de NaOH fue agregada lentamente al contenido del primer recipiente para ajustar el pH a 6.5 - 6.7.

La velocidad de mezclado del homogeneizador fue fijada a 1400 - 1500 rpm, y el mezclado continuó por no menos que 30 minutos para lograr un gel liso.

El pH de la composición fue comprobado otra vez y ajustado, en caso necesario, a 6.5 - 6.7 con solución de NaOH adicional . El mezclado continuó por 10 - 30 minutos después de cada ajuste, y la temperatura fue mantenida a 20-30°C.

Una cantidad de la sal de adición de hidrocloruro de besifloxacina igual a 0.6 por ciento del peso final del lote fue agregada lentamente al primer recipiente mientras que el homogeneizador continuó funcionando en 1400 - 1500 rpm y el mezclado continuó por no menos de 30 minutos.

La cantidad inusitada de agua que fue reservada para enjuagar los envases del ingrediente fue agregada al lote. El pH fue comprobado y ajustado a 6.3 - 6.7 con solución de NaOH adicional. El mezclado continuó por 10 - 30 minutos después de cada ajuste de pH.

A masa del lote fue transferida del primer recipiente a través de un cedazo de filtro de malla 150 de acero inoxidable en un recipiente de presión aséptico equipado con un agitador/raspador . Las primeras líneas del recipiente y transferencia fueron enjuagadas con una cantidad pequeña de agua purificada .

El lote fue esterilizado a 122 - 126°C por 38 - 45 minutos con el agitador/raspador continuos mezclando a aproximadamente 40 rpm, después enfriado a 20 30°C con mezclado continuo a 20 - 40 rpm.

Una cantidad de agua igual a 5 por ciento del peso del lote final deseado fue agregada a un recipiente de acero inoxidable, de tamaño apropiado, limpio, equipado con un mezclador portable que funciona a 300 - 600 rpm. La temperatura fue ajustada a 20 - 30 °C.

Una cantidad de cloruro de benzalconio ("BAK") igual s aproximadamente 0.1 por ciento del peso del lote deseado final fue agregado al agua mientras que el mezclado continuó hasta que todo el BAK fue disuelto.

La solución de BAK fue filtrada a través de un filtro de 0.22 µp\ esterilizado en el recipiente aséptico que contiene la suspensión de la masa esterilizada. Cuando la transferencia fue completa, el mezclado continúo con el agitador/raspador a 20 - 40 rpm.

Agua purificada fue agregada asépticamente al peso del lote final a 20 - 30 °C. El mezclado continuó con el agitador/raspador a 15 - 40 rpm y el homogeneizador en no más de 200 rpm por 15 - 30 minutos.

Las muestras de la suspensión final fueron empaquetadas en botellas esterilizadas individuales y etiquetadas.

EJEMPLO 2: Preparación de una suspensión que comprende partículas de dexametasona El procedimiento del ejemplo 1 se realiza para la preparación de una suspensión que comprende partículas de dexametasona. La solubilidad de dexametasona en agua es aproximadamente 0.1 mg/ml a 25°C. Las cantidades de varios ingredientes se pueden variar para alcanzar la composición deseada. En este ejemplo, la sal dexametasona fosfato disódico (soluble en agua) es sustituida por la sal de adición de cloruro de hidrógeno de besifloxacina . Otro polímero de vinilo que contiene carboxi , tal como Carbopol® 934, se puede substituir por Policarbofilo . Tal suspensión se puede utilizar para tratar la inflamación.

EJEMPLO 3: Preparación de una suspensión que comprende partículas de azitromicina El procedimiento del ejemplo 1 se realiza para la preparación de una suspensión que comprende partículas de azitromicina. La solubilidad de la azitromicina en agua es aproximadamente 0.5 mg/ml. Las cantidades de varios ingredientes pueden ser variadas para lograr la composición deseada. En este ejemplo, dihidrato de azitromicina (solubilidad de aproximadamente 39 mg/ml en agua a 37 °C) se substituye por la sal de adición de cloruro de hidrógeno de besifloxacina . Otro polímero de vinilo que contiene carboxi, tal como Permulen™ TR-1, puede ser substituido por Policarbofilo . Tal suspensión se puede utilizar para tratar la infección bacteriana.

EJEMPLO 4 : Preparación de una suspensión que comprende partículas de moxifloxacina El procedimiento del ejemplo 1 es realizado para la preparación de una suspensión que comprende partículas de moxifloxacina . La solubilidad de moxifloxacina en agua se estima que es aproximadamente 0.17 mg/ml. Las cantidades de varios ingredientes pueden ser variadas para alcanzar la composición deseada. En este ejemplo, la sal de adición de cloruro de hidrógeno de moxifloxacina (solubilidad en agua de aproximadamente 21 mg/ml) es sustituida por la sal de adición de cloruro de hidrógeno de besifloxacina . Otro polímero de vinilo que contiene carboxi, tal como Carbopol® 934, se puede substituir por Policarbofilo . Tal suspensión se puede utilizar para tratar la infección bacteriana.

EJEMPLO 5: Preparación de una suspensión que comprende partículas de diclofenaco El procedimiento del ejemplo 1 se realiza para la preparación de una suspensión que comprende partículas de diclofenaco. La solubilidad del diclofenaco en agua se estima que es aproximadamente 0.002 mg/ml. Las cantidades de varios ingredientes se pueden variar para lograr la composición deseada. En este ejemplo, la sal sódica del diclofenaco (solubilidad en agua de aproximadamente 50 mg/ml) se substituye por la sal de la adición de cloruro de hidrógeno de besifloxacina . Otro polímero de vinilo que contiene carboxi, tal como Carbopol® 940, se puede substituir por Policarbof ilo. Como una variación del método, el paso de la adición del conservador de BAK se puede eliminar en una preparación de la suspensión que es empacada en dosis unitarias para usos individuales. Tal suspensión se puede utilizar para tratar inflamación.

Una suspensión preparada por un método de la presente invención, que contiene un API puede encontrar usos en el tratamiento de varios trastornos, tales como infección, inflamación, etc., dependiendo del tipo de API que sea contenido en la misma. Por ejemplo, una suspensión que contiene besifloxacina, de acuerdo a lo descrito arriba, se puede utilizar para tratar la infección bacteriana ocular administrando una o dos gotas en el ojo afectado una o dos veces diariamente (o más frecuentemente de acuerdo a lo dirigido por un médico facultativo) por varios días hasta que se resuelve la infección.

Las suspensiones preparadas por un método de la presente invención muestran estabilidad física y química excelente. La tabla 1 muestra análisis de las muestras tomadas en diferentes profundidades del recipiente después de 5 días de contención, indicando que la suspensión era estable sin ningún asentamiento de partículas de API.

Tabla 1 Análisis físico y químico que confirman la estabilidad de la suspensión Otros estudios también fueron conducidos para evaluar la estabilidad de las suspensiones preparadas por un método de la presente invención. En un estudio, cuatro botellas de cada uno de los tres lotes elaborados (dos lotes incluyeron el API de la fórmula IV y un lote no incluyó el API ("el placebo")) fueron retirados de las cámaras de estabilidad, que fueron mantenidas a 25°C/40%RH después de almacenamiento en una orientación vertical. Cada una de estas muestras había sido almacenada en esta condición por más de dos años, y los lotes estaban más allá del período nominal de vencimiento de 24 meses .

Procedimiento Las tres botellas fueron tomadas de cada uno de los dos lotes del producto de fármaco. Cada botella cerrada fue invertida (al revés) y agitada una vez antes de quitar la tapa con la botella restante en la posición invertida. Con la botella en la posición invertida, cada botella fue apretada suavemente para implantar una gota en un frasco tarado (bajo-vidrio actínico) y el peso de la gota fue registrado. De este modo, una gota de la suspensión de cada botella fue muestreada en un frasco separado cada media hora para un número total de 10 gotas por botella. Entre las muestras, las botellas fueron almacenadas verticalmente en el banco a temperatura ambiente.

Después de que las primeras diez gotas fueron expresadas, el contenido restante fue suministrado de cada botella continuamente hasta que las botellas fueron vaciadas. Cada décima gota fue suministrada en un frasco tarado separado, y el peso de la gota registrado. Todas las otras gotas fueron suministradas en un solo frasco y el peso total de estas gotas registrado para permitir la determinación de un peso de la gota promedio de cada botella.

Cada una de las primeras 10 gotas para cada lote fue probada para cada botella. La siguiente gota y cada décima gota después de ésa, fueron probadas hasta que la botella fue vaciada. Cada botella contenía un promedio de aproximadamente 130 gotas del producto de fármaco, que permitieron aproximadamente 22 muestras para análisis por envase.

Las botellas vaciadas fueron cortadas en mitades y examinadas visualmente para la presencia de cualquier sedimento sólido o torta cohesiva.

Para comparación, la cuarta botella de cada lote fue probada directamente de los recipientes abiertos que fueron mezclados y homogeneizados totalmente. Un valor del análisis fue obtenido de un promedio de seis muestras.

El contenido del fármaco de gotas individuales fue determinado por espectrofotometría después de ser disuelto en solvente apropiado. Las gotas fueron traídas a temperatura ambiente si habían sido refrigeradas. El contenido fue determinado como sigue: Una gota pesada de suspensión de besifloxa ina fue diluida con 20 mi de diluyente (que consiste de acetonitrilo al 42% y solución acuosa al 58% de ácido fosfórico 11 mM y sulfato dodecil de sodio al 0.38%) . La absorbencia de esta preparación de muestra fue medida en 298 nm. El placebo fue utilizado para ajustar cualquier contribución del blanco de excipientes, aunque era la absorbencia del placebo fue bastante baja (prom. 0.006 OD) que cualquier contribución fue relativamente insignificante, puesto que la absorbencia de una muestra era típicamente aproximadamente 0.500 OD. Estándares duplicados de estándar de referencia Besifloxacina HC1 fueron empleados en concentraciones nominales de 8.0 y 12.0 microgramos/mL .

Cálculos y análisis de datos Los datos de este estudio fueron graficados registrando la dosis liberada en microgramos en función del número de secuencia para cada gota pesada (9) . El promedio y la desviación estándar fueron calculados y comparados al producto muestreado directamente del recipiente completo (mezclado, homogéneo) . El coeficiente de determinación fue calculado entre la dosis liberada de besifloxacina y peso de la gota. Los resultados fueron calculados utilizando Microsoft Excel 2002 y dispositivos moleculares SpectraMax Plus 384 utilizando Softmax Pro v. 4.8. Todas las evaluaciones estadísticas fueron hechas en el nivel p = 0.05.

Resultados y discusión Los resultados por peso, contenido del fármaco y potencia de las gotas individuales que cubren el curso de suministro fueron recogidos y graficados en las Figuras 1-3. Los resultados para el peso de la gota recogidos de ambas boquillas fueron comparados y encontrados que son estadísticamente equivalentes y la variabilidad era pequeña (Fig. 1) . El peso de gota promedio no era diferente estadísticamente del peso de gota promedio de los estudios realizados dos o más años antes de utilizar diferentes lotes de material. Aunque no es definitivo, esto sugeriría que no hay cambio significativo durante los 24 meses de vida de producto .

Los resultados para el contenido de fármaco de las gotas individuales que cubren el curso de suministro se grafican en la Fig. 2. Un total de 134 muestras (21-24 gotas por botella) fueron probadas y el coeficiente de la determinación (r2) entre la dosis y el peso de la gota para todas las muestras fue mayor que 0.95. Esta correlación fuerte indicó que la mayoría de variabilidad de la dosis fue atribuida al peso de la gota.

La potencia determinada del mezclado y muestreo cuidadosos del recipiente completo fue encontrado que está dentro de los requerimientos de la especificación, aun cuando el producto fue más allá de la vida de producto nominal de 24 meses .

Las concentraciones de la gota fueron graficadas para cada recipiente (Fig. 3) y comparadas a las concentraciones obtenidas para las muestras mezcladas, homogéneas, que son representadas por la línea horizontal. La diferencia entre las concentraciones de la gota promedio y la potencia del recipiente era pequeña (<2%) . Solamente cinco de las 134 gotas individuales examinadas (en este caso aproximadamente 3.7%), estaban fuera del intervalo de +/- 5% de la concentración del producto de masa promedio. No había tendencias significativas estadísticamente sostenidas (en este caso, inclinación) del aumento o disminución de concentración en cualquiera de los grupos de datos .

Estos resultados demuestran que el mezclado de recipientes completos no produjo ninguna diferencia perceptible en el contenido de fármaco en relación con las gotas suministradas con una sola agitación vía las instrucciones clínicas. Nuestros datos demuestran que la suspensión de besifloxacina, utilizando el paquete con un diseño de la boquilla invertido, libera la dosis prevista cuando se siguen las instrucciones clínicas.

Conclusiones Los datos de este estudio mostraron que la concentración del fármaco de las gotas liberadas a través de las boquillas de la botella era típicamente muy representativa de la concentración del producto de masa homogeneizado muestreado sin suministrar a través de la boquilla. La media promedio de la potencia del fármaco liberado por gota se encontró que están en concordancia excelente entre los lotes a pesar de las diferentes boquillas y no se observó ninguna diferencia significativa en la potencia del fármaco. La dosis fue esencialmente dependiente del peso de la gota. Las instrucciones de dosificación clínica, utilizando una sola agitación antes de la liberación de gotas, proporcionó suficiente mezclado y dispersión para liberar la dosis prevista incluso después de que las botellas individuales permanecieran inamovibles por 24 meses. La examinación visual de cada botella no demostró ninguna sedimentación de la partícula del fármaco. Los datos químicos y físicos no confirmaron ninguna muestra de sedimentación problemas de resuspendabilidad .

Mientras que las modalidades específicas de la presente invención se han descrito anteriormente, será apreciado por las personas experimentadas en la técnica que muchos equivalentes, modificaciones, substituciones, y variaciones se puedan hacer a las mismas sin salir del espíritu y alcance de la invención de acuerdo a lo definido en las reivindicaciones anexas .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para producir una suspensión farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo ("API") que tiene baja solubilidad, caracterizado porque comprende: (a) preparar una primera solución que comprende un polímero de vinilo que contiene carboxi y un solvente; y (b) agregar un compuesto del API a la primera solución bajo condiciones de alto esquileo que se mezclan por un tiempo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 5 horas, el compuesto es soluble en el solvente, de tal modo que produce una suspensión de partículas del API en una composición que comprende el polímero de vinilo que contiene carboxi; en donde una concentración del API en la suspensión es más alta que una solubilidad del API en el solvente.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado . porque el polímero de vinilo que contiene carboxi comprende un polímero de ácido poliacrílico reticulado .

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero de vinilo que contiene carboxi está presente en una cantidad desde 0.01 hasta aproximadamente 10 por ciento en peso de la suspensión final.

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas del API en la suspensión tienen un diámetro de partícula promedio en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 ym, y un D90 en el intervalo desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 µp\.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la suspensión tiene una viscosidad en el intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 3000 cp (o mPa . s) .

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el API es seleccionado del grupo que consiste de agentes antiinflamatorios, antibióticos, agentes inmunosupresores , agentes antivirales, agentes antifúngicos , agentes antiprotozoarios , combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos .

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la suspensión tiene un pH en el intervalo desde aproximadamente 5 hasta 8.

8. El proceso, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las condiciones de mezclado de alto esquileo son efectuadas por un instrumento de mezclado a una velocidad rotatoria en el intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 rpm.

9. Un método para producir una suspensión que comprende un material que tiene baja solubilidad caracterizado porque comprende : (a) preparar una primera solución que comprende cantidades predeterminadas de ingredientes deseados con excepción del material que tiene baja solubilidad y un

5. compuesto del mismo en un solvente; (b) agregar una cantidad deseada de un polímero de vinilo que contiene carboxi en la primera solución bajo condiciones de mezclado de alto esquileo hasta que el polímero se disuelve substancialmente por completo; 0 (c) ajustar el pH de la primera solución a un valor de pH predeterminado; y (d) agregar una cantidad predeterminada de un compuesto del material que tiene baja solubilidad en la primera solución mientras que el mezclado continúa bajo condiciones de mezclado 5 de alto esquileo para producir la suspensión que contiene partículas del material que tiene baja solubilidad; en donde el compuesto es soluble en el solvente, y una concentración del material en la suspensión es más alta que su solubilidad en el solvente. 0 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente comprende agua, el polímero que contiene carboxi comprende un polímero de acido poliacrílico reticulado, las condiciones de mezclado de alto esquileo son efectuadas por un instrumento de mezclado que 5 funciona aproximadamente a 500-200 rpm, el pH está en el intervalo desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8, y las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 µp?, y un D90 en el intervalo desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 µ??.

11. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 1.

12. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 2.

13. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 3.

14. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 4.

15. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 5.

16. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 6.

17. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 7.

18. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 8.

19.. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 9.

20. Una suspensión caracterizada porque comprende partículas de un API que tiene baja solubilidad producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 10.