JP7026609B2 - 微細粒子含有組成物およびその製法 - Google Patents
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Description
さらに、ナノ粒子化した活性成分を含有する懸濁液を、凍結乾燥等で一旦固体状態にして保持し、使用時に懸濁液とすれば、その汎用性は向上し、様々な用途で利用可能となることが期待されるが、再懸濁後に活性成分の平均粒子径が300nm以下のナノ粒子を安定に保持可能な固体組成物を得る方法については、これまで知られていなかった。
[項1](A)水に難溶であり、かつ30vol%以下の水を含んでいてもよい炭素数1~4の低級アルコールに溶解する活性成分、(B)けん化率が55~99%のポリビニルアルコール、および(C)非イオン界面活性剤を含有する組成物であって、(A)の活性成分の平均粒子径が10~300nmである組成物。
[項3](A)の活性成分の平均粒子径が10~200nmである、項1または2の組成物。
[項4](A)の活性成分が、(R)-(-)-2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-スピロ-3’-ピロリジン-1,2’,3,5’-テトラオン、2-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジンもしくはインドメタシン、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、項1~3のいずれかに記載の組成物。
[項6](B)におけるポリビニルアルコールの含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.5質量部以上5質量部以下である、項1~5のいずれかに記載の組成物。
[項8](C)における非イオン界面活性剤が、1又は複数種類の、ポリオキシエチレンユニットが40重量%以上含まれるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである、項7に記載の組成物。
[項9](C)におけるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコールから選択される一種以上である、項8に記載の組成物。
[項10](C)における非イオン界面活性剤の含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.02質量部以上0.8質量部以下である、項1~9のいずれかに記載の組成物。
[項11](C)における非イオン界面活性剤の含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.02質量部以上0.45質量部以下である、項10に記載の組成物。
[項12](C)における非イオン界面活性剤の含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.02質量部以上0.2質量部以下である、項11に記載の組成物。
[項14]ポリ2-メタクロイルオキシホスホリルコリン-ポリn-ブチルメタクリレートの含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.05質量部以上0.6質量部以下である、項13に記載の組成物。
[項15]更に、製薬学的に許容される賦形剤を含有する、項1~14のいずれかに記載の組成物。
[項16]賦形剤がマンニトール、トレハロース及び乳糖から選択される1又は複数の賦形剤である、項15に記載の組成物。
[項18]分散媒が水である、請求項17に記載の組成物。
[項19]組成物が固体組成物である、項1~18のいずれかに記載の組成物。
[項21]水系の分散媒が、水である、項20に記載の組成物。
[項23]組成物が懸濁組成物である、項22に記載の組成物。
[項24](D)において、水の含有量が65vol%以上である、項22または23に記載の組成物。
[項25](D)における低級アルコールが、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1,1-ジメチルエタノール、1,2-エタンジオール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、および1,2,3-プロパントリオールからなる群から選択される一種以上である、項22~24のいずれかに記載の組成物。
[項26](D)における低級アルコールが、エタノール又は1,1-ジメチルエタノールである項25に記載の組成物。
[項27](D)における低級アルコールが、1,1-ジメチルエタノールである項26に記載の組成物。
[項28](A)の活性成分の含有量が1.5~20mg/mLである項22~27のいずれかに記載の組成物。
活性成分(A)を含む、30vol%以下の水を含んでいてもよい水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒(液1)と、けん化率が55~99%のポリビニルアルコール(B)を含む水(液2)を混合する工程;
ただし、前記工程において、前記液1または液2の少なくとも一方に非イオン界面活性剤(C)が含まれる。
[項32]液1に非イオン界面活性剤(C)が含まれる、項31に記載の製造方法。
[項34]混合時の液1及び液2の容積比率、液1:液2が、0.5:9.5~3.5:6.5である、項33に記載の製造方法。
[項35]液1及び液2の総量に対する活性成分(A)の含有量が、1.5~20mg/mLである、項31~34のいずれかに記載の製造方法。
[項37]水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒が、炭素数1~4の低級アルコールである、項31~36のいずれかに記載の製造方法。
[項39]低級アルコールが、エタノール又は1,1-ジメチルエタノールである、項38に記載の製造方法。
[項40]低級アルコールが、1,1-ジメチルエタノールである、項39に記載の製造方法。
[項42](B)のポリビニルアルコールの含有量が、活性成分1質量部に対して0.5質量部以上5質量部以下である、項31~41のいずれかに記載の製造方法。
[項43](C)の非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、およびけん化率が55%未満のポリビニルアルコールからなる群から選択される一種以上である、項31~42のいずれかに記載の製造方法。
[項44](C)の非イオン界面活性剤が、1又は複数種類の、ポリオキシエチレンユニットが40重量%以上含まれるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである、項43のいずれかに記載の製造方法。
[項45]ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール及びポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコールから選択される一種以上である、項44に記載の製造方法。
[項46](C)の非イオン界面活性剤の含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して、0.02質量部以上0.8質量部以下である、項31~45のいずれかに記載の製造方法。
[項48](A)の活性成分1質量部に対して、ポリ2-メタクロイルオキシホスホリルコリン-ポリn-ブチルメタクリレートの添加量が、0.05質量部以上0.6質量部以下である、項47に記載の製造方法。
[項49]液1に非イオン界面活性剤(C)が含まれ、液2に更に製薬学的に許容される賦形剤が含まれる、項31~48のいずれかに記載の製造方法。
[項51]活性成分(A)が、(R)-(-)-2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-スピロ-3’-ピロリジン-1,2’,3,5’-テトラオン、2-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジンもしくはインドメタシン、またはその製薬学的に許容される塩である、項31~50のいずれかに記載の製造方法。
[項53]項52に記載の製造方法で得られる固体組成物を水系の分散媒に懸濁する工程を含む、製造方法。
[項54]水系の分散媒が水である、項53に記載の製造方法。
活性成分(A)を含む、30vol%以下の水を含んでいてもよい水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒(液1)と、けん化率が55~99%のポリビニルアルコール(B)を含む水(液2)を混合する工程;
ただし、前記工程において、前記液1または液2の少なくとも一方に非イオン界面活性剤(C)が含まれる。
[項58]組成物中の活性成分(A)の平均粒子径が、10~600nmである、項57に記載の製造方法。
[項59]組成物中の活性成分(A)の平均粒子径が、10~400nmである、項57に記載の製造方法。
[項60]組成物中の活性成分(A)の平均粒子径が、10~200nmである、項57に記載した製造方法。
なお、項57~60においては、項31~項54の製造方法における限定を加えた態様を含む。
さらに、平均粒子径が10~300nmの活性成分の微細粒子を保持することが可能な固体組成物は、微細粒子を含有する液剤の用時調製用固形製剤や経口固形製剤として有用であり、様々な活性成分に適用可能である。
また、本発明の製造中間体である懸濁組成物は、懸濁液中の活性成分の濃度が高いため、その製造中間体の調製に続く凍結乾燥などによる固体組成物の調製において、容積効率が高い操作が可能である。
本発明の組成物は、(A)成分、(B)成分および(C)成分、すなわち、(A)水に難溶であり、かつ30vol%以下の水を含んでいてもよい炭素数1~4の低級アルコールに溶解する活性成分、(B)けん化率が55~99%のポリビニルアルコール、および(C)非イオン界面活性剤を含有する組成物であって、(A)の活性成分の平均粒子径が10~300nmである組成物である。
また、「水に難溶である」とは、活性成分の水への溶解度が25℃において0.1mg/mL以下であることを意味する。ここで水とは、緩衝化剤やpH調整剤が溶解した水も含み、具体的には、当該活性成分が液剤として人に投与される場合に適切なpHの水における溶解度が0.1mg/mL以下であることを含む。
本発明の組成物中に含まれる活性成分の粒度分布において、好ましくは粒子径のD90値が300nm以下であり、より好ましくは粒子径のD90値が250nm以下であり、更に好ましくは粒子径のD90値が220nm以下であり、特に好ましくはD90値が200nm以下である。
なお、本発明の組成物が懸濁組成物の場合は、液体中に懸濁している活性成分の微細粒子の平均粒子径ならびに粒度分布は光散乱法を用いて測定することができる。すなわち、本明細書における平均粒子径とは、光散乱法により測定される散乱光の強度を基準としたメディアン径(50%径またはD50値とも呼ばれる)を表し、懸濁組成物中に懸濁している固体の活性成分、あるいは固体組成物中に保持されている活性成分のメディアン径の値を意味し、懸濁組成物中の平均粒子径とは、懸濁組成物中に固体の状態で存在する活性成分の平均粒子径を意味する。
平均粒子径およびD90値は、測定器;Malvern Instruments Ltd.社のZetasizer Nano Sまたはそれと同等の機器を用いて測定することができ、測定可能な程度の濃度の懸濁液に希釈して測定することができる。
詳しくは、懸濁組成物中に分散している固体の活性成分の粒子径は、1nm~5μm、好ましくは10nm~5μmの粒子径のものについては、懸濁組成物の量に対して適切量、例えば100倍量の希釈媒を加えて希釈したサンプルを測定器;Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd.社製)を用いて、MaterialRIを1.5、Dispersant RIを1.33、Sample Visconsityを0.9として測定することができる。ここで、同一サンプルを複数回、例えば3回繰り返し測定し、その平均値を算出することもできる。
本明細書における「けん化率」とは、ポリビニルアルコール分子中の水酸基を有するユニット数と酢酸基を有するユニット数の合計数に対する水酸基を有するユニット数の割合を表す。
より好ましくは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、およびけん化率が55%未満のポリビニルアルコール(部分けん化物)が挙げられる。
更に好ましくは、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60およびポリオキシエチレンユニットが40~80重量%であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、具体的には、ポリオキシエチレン(240)ポリオキシプロピレン(60)グリコール、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールおよびポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(35)グリコールが挙げられる。
また、1種類のみならず、2種以上、好ましくは2~3種類の界面活性剤を添加してもよい。
本発明の組成物は、(A)成分、(B)成分および(C)成分以外に、(D)成分、すなわち、水の含有量が50vol%以上、好ましくは65vol%以上の、水に混和可能な炭素数1~4の有機溶媒と水を含む混合溶液、具体的には炭素数1~4の低級アルコールと水を含む混合溶液を含んでもよく、ここで(A)の活性成分は(D)の混合溶液に懸濁状態で保持されている製造中間体である懸濁組成物となる。
また、本明細書における「保持されている」とは、活性成分が微細粒子の形状や粒子径が維持されている状態を意味し、液体中に含まれる活性成分の場合、当該液体中で活性成分の微細粒子の形状や粒子径が短時間に凝集することなく懸濁状態を保たれている状態が挙げられる。固体中に含まれる活性成分の場合、当該固体中で活性成分の微細粒子の形状や粒子径が短時間に凝集することなく懸濁状態を保たれている状態が挙げられる。水などの分散媒に再懸濁させた時に微細粒子の活性成分の粒子径が、当該固体を得る前の懸濁状態と比較して、保持されている事を表す。
上記懸濁組成物において、溶解している活性成分の割合は、懸濁組成物中に含まれる全ての活性成分の、通常0.001%~10%であり、化学的安定性、粒子径等の物理的安定性の観点から好ましくは0.001%~5%であり、より好ましくは0.001%~2%であり、より好ましくは0.001%~1%であり、更に好ましくは0.001%~0.5%であり、特に好ましくは0.001%~0.1%である。
本発明は、水に難溶でありかつ30vol%以下の水を含んでいてもよい水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒に完全溶解する活性成分(A)の微細粒子、具体的には平均粒子径が10~1000nm(好ましくは10~300nm、より好ましくは10~200nm)の粒子が懸濁状態で保持されている懸濁組成物の製造方法を包含する。すなわち、前記製造方法は、活性成分(A)を含む水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒と、けん化率が55~99%のポリビニルアルコール(B)を含む水を混合する工程を含む。
好ましくは、活性成分および界面活性剤を含む炭素数1~4の低級アルコールと、けん化率が55~99%のポリビニルアルコールを含む水を混合することにより製造する事ができる。ここで用いられる界面活性剤は上述のとおりである。
本発明の製造方法において、更にMPCポリマーを添加することができ、MPCポリマーが溶解する限り、良溶媒及び貧溶媒のいずれに添加してもよいが、好ましくは貧溶媒(水)に添加される。
好ましくは、活性成分及び界面活性剤を含む炭素数1~4の低級アルコールと、けん化率が55~99%のポリビニルアルコールおよびMPCポリマーを含む水を混合することにより製造する事ができる。ここで用いられるMPCポリマーは前述のとおりである。
また、限外ろ過膜や遠心分離装置等を用いて、活性成分の微細粒子が懸濁する溶媒を他の溶媒に置換することも可能である。
上記粒子径を満たす活性成分の微細粒子を保持した固体組成物は、上記製造方法で得られる懸濁組成物、例えば(D)成分を含む懸濁組成物を乾燥することで製造することができる。乾燥方法は、上記溶媒が除去できる範囲で特に限定されないが、好ましくは真空乾燥が挙げられ、更に好ましくは凍結乾燥が選択される。凍結乾燥の条件は共溶媒が昇華できる範囲で特に限定されないが、例えば、凍結乾燥機を用いる場合、-40℃~-80℃の範囲で上記懸濁組成物を凍結させ、約-20℃で約10パスカルの圧力下で水や1,1-ジメチルエタノールを昇華でき、更に、約30℃で約1パスカルの圧力下で固体に付着する水や1,1-ジメチルエタノールを揮発させることで、活性成分の微細粒子を保持した固体組成物を製造することが可能である。
上述の本発明の固体組成物、および当該固体組成物を水系の分散媒に懸濁させた懸濁組成物は、医薬品(医薬組成物)として有用である。本発明の組成物は懸濁組成物として投与される態様が挙げられ、固体医薬組成物の場合は、水系の分散媒に懸濁させて投与液として、懸濁医薬組成物を調製することができる。本発明の医薬組成物の投与経路は特に限定されず、当業者に周知の投与経路に適用することができる。具体的には、懸濁医薬組成物として、注射投与、点眼投与、点鼻投与、経皮投与又は経肺投与等、懸濁状態の液体組成物で投与することができる。
一方、本発明の固体医薬組成物を固体状態で投与する場合、上述の方法で製造した活性成分の微細粒子を保持した固体医薬組成物をそのまま投与することもできるが、乾式造粒、流動層造粒または打錠等の製剤加工を加え、錠剤や散剤等の剤形で製剤を提供し投与することも可能である。当該固体医薬組成物の投与経路に特に限定はないが、経口投与等が可能である。
また、水系の分散媒のpHは、活性成分の安定性及び粒子径に影響を与えない限り特に限定されないが、通常3~9であり、好ましくは4~8、さらに好ましくは5~8、特に好ましくは5~7.4である。分散媒のpHは、下記のpH調整剤により調整することができる。
賦形剤の含量は、特に限定はないが、活性成分1質量部に対して0.1質量部以上、更に好ましくは0.5質量部以上、更に好ましくは0.5質量部以上10質量部以下である。または、(D)成分を含む本発明の懸濁組成物においては、1mg/mL以上、好ましくは5mg/mL以上であり、分散媒中において1mg/mL以上、好ましくは5mg/mL以上である。
分散剤の含量は、特に限定はないが、(D)成分を含む本発明の懸濁組成物においては、0.5mg/mL以上50mg/mL以下、好ましくは1mg/mL以上50mg/mL以下、更に好ましくは5mg/mL以上50mg/mL以下であり、分散媒中においては1mg/mL以上、好ましくは5mg/mL以上、より好ましくは10mg/mL以上である。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、ブドウ糖、ショ糖、D-マンニトール、エタノール、オレイン酸、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、コリンリン酸塩などが挙げられる。好ましくはD-マンニトールまたは塩化ナトリウムが挙げられる。
緩衝化剤としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモールなどが挙げられる。好ましくは、リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸が挙げられる。
防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなどの第4級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびその塩、グルコン酸クロルヘキシジン液などが挙げられる。
湿潤剤としてはエタノール、オレイン酸、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、コリンリン酸塩などが挙げられる。
pH調整剤としては、塩酸、クエン酸、氷酢酸、リン酸、ホウ酸、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物などが挙げられる。
懸濁液中に分散している固体の活性成分の粒子径は、1nm~5μm、好ましくは10nm~5μmの粒子径のものについては、懸濁液の量に対して50倍量または100倍量の0.01mmol/L塩酸または0.01mmol/L水酸化ナトリウム溶液を加えて希釈したサンプルを測定器;Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd.社製)を用いて、同一サンプルを3回繰り返し測定した。粒度分布は動的光散乱法を用いて、MaterialRIを1.5、Dispersant RIを1.33、Sample Visconsityを0.9として算出し、算出した平均粒子径およびD90値の平均値を示した。
懸濁液5μLをスライドガラスに滴下し、24mm X 32mmのカバーガラスを被せた後、システム生物顕微鏡BX51(オリンパス株式会社製)を用いて、200倍または400倍の倍率で懸濁液中の活性成分の形状を観察した。
水による希釈または透析膜を用いて添加剤濃度を低減させた懸濁液を試料台に滴下し、溶媒を蒸発させた後、観察サンプルを調製した。走査電子顕微鏡S-3400N(株式会社日立ハイテクノロジー製)または透過電子顕微鏡JEM-2100HR(JEOL社製)を用いて、観察サンプルを観察した。
表1に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよび/またはポロキサマー196/67を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液A)。同様に、EG-05、マンニトールおよび/または界面活性剤を水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを4.7に調整した(以下、溶解液B)。マグネチックスターラーを用いて約1600rpmで撹拌されている溶解液A10mLに、シリンジで採取した溶解液B30mLを注入した後、室温で約3分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。
尚、実施例、比較例、試験例、表中において、「ポロキサマー196/67」とは全重量の70%がポリオキシエチレンユニットであるポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール(BASFジャパン株式会社製、製品名コリフォール P 407)、「EG-05」とはけん化率86.5~89.0のポリビニルアルコール(日本合成化学株式会社製、製品名ゴーセノールEG-05)、「PS80」とはポリソルベート80(メルク株式会社製)、マンニトールはD-マンニトール(メルク株式会社製またはロケットジャパン株式会社製)を指す。
表2に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよびポロキサマー200/70を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液C)。同様に、親水性高分子および/またはマンニトールを水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液D)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液D15mLに、溶解液C5mLをプラスチックシリンジを用いて注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を3.6mLずつガラスバイアルに充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機(株式会社アルバック製、他の実施例、比較例も同じ装置を使用)で約3日間、凍結乾燥を行った。
尚、実施例、比較例、試験例、表中において、「ポロキサマー200/70」とは全重量の70%がポリオキシエチレンユニットであるポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール(日油株式会社製、製品名ユニルーブ70DP-950B)、「HPMC」とはヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学工業株式会社製、製品名TC-5R)、「HPC-L」とはヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製)、「PVP」とはポリビニルピロリドン(BASFジャパン株式会社製、製品名コリドン30)、「PEG400」とはポリエチレングリコール400(ナカライテスク株式会社製)、「PEG4000」とはポリエチレングリコール4000(ナカライテスク株式会社製)、「CMC-Na」とはカルボキシメチルセルロースナトリウム(第一工業製薬株式会社製、製品名セロゲン)、「CVP」とはカルボキシビニルポリマー(和光純薬株式会社製、製品名ハイビスワコー104)、「NH-17Q」とはけん化率99.7以上のポリビニルアルコール(日本合成化学株式会社製、製品名ゴーセノールNH-17Q)を指す。
表3及び表4に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよび/または界面活性剤を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液E)。同様に、EG-05、マンニトールおよび/または界面活性剤を水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液F)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液F15mLに、溶解液E5mLをプラスチックシリンジを用いて注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を3.6mLずつガラスバイアルに充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
尚、実施例、比較例、試験例、表中において、「HCO-60」とはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ株式会社製)、「HCO-20」とはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20(日光ケミカルズ株式会社製)、「HCO-10」とはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10(日光ケミカルズ株式会社製)、「HCO-5」とはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5(日光ケミカルズ株式会社製)、「CO-3」とはポリオキシエチレンヒマシ油(日光ケミカルズ株式会社製)、「SO-10V」とはモノオレイン酸ソルビタン(日光ケミカルズ株式会社製)、「SO-15MV」とはセスキオレイン酸ソルビタン(日光ケミカルズ株式会社製)、「GO-991」とはモノオレイン酸グリセリン(日油株式会社製)、「MYS-40MV」とはステアリン酸ポリオキシル40(日光ケミカルズ株式会社製)、「PS20」とはポリソルベート20(ナカライテスク株式会社製)、「SOLUPLUS」とはポリビニルカプロラクタム-ポリビニル酢酸-ポリエチレングリコールグラフトポリマー(BASFジャパン株式会社製)、LL-810とはけん化率45.0~51.0のポリビニルアルコール(日本合成化学株式会社製、製品名ゴーセネックスLL-810)、「DPPC」とはジパルミトリルホスファチジルコリン(日油株式会社製、製品名COATSOME MC6060)、「SDS」とはラウリル硫酸ナトリウム(ナカライテスク株式会社製)、「デオキシコール酸Na」とはデオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク株式会社製)を指す。
表5に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよび界面活性剤を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液G)。同様に、EG-05およびマンニトールを水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液H)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液H15mLに、溶解液G5mLをプラスチックシリンジを用いて注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を3.6mL(実施例29および実施例31は2mL)ずつガラスバイアルに充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
尚、実施例、比較例、試験例、表中において、「ポロキサマー240/60」とは全重量の75%がポリオキシエチレンユニットであるポリオキシエチレン(240)ポリオキシプロピレン(60)グリコール(日油株式会社製、製品名ユニルーブ70DE-2620R)、「ポロキサマー160/30」とは全重量の80%がポリオキシエチレンユニットであるポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール(日油株式会社製、製品名プロノン#188P)、「ポロキサマー20/20」とは全重量の40%がポリオキシエチレンユニットであるポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコール(日油株式会社製、製品名プロノン#124P)、「ポロキサマー30/35」とは全重量の40%がポリオキシエチレンユニットであるポリオキシエチレン(30)ポリオキシプロピレン(35)グリコール(日油株式会社製、製品名プロノン#204)を指す。
表6及び表7に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよび/またはポロキサマー200/70を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液I)。同様に、EG-05、賦形剤および界面活性剤を水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液J)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液J15mL(実施例58~61は30mL)に、溶解液I5mL(実施例58~61は10mL)をプラスチックシリンジを用いて注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を2mL(実施例49~68は1.6mL)ずつガラスバイアルに充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
尚、実施例、比較例、試験例、表中において、「MPC30000」とは分子量約30000のポリ2-メタクロイルオキシホスホリルコリン-ポリn-ブチルメタクリレート(日油株式会社製、製品名PUREBRIGHT MB-37-50T)、「MPC100000」とは分子量約100000のポリ2-メタクロイルオキシホスホリルコリン-ポリn-ブチルメタクリレート(日油株式会社製、製品名PUREBRIGHT MB-37-100T)を指す。
表8に記載の量となるよう、温浴中で、化合物A、ポロキサマー200/70および/またはポリビニルアルコールを1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液K)。同様に、マンニトールおよび/またはポリビニルアルコールを水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液L)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液L15mLに、溶解液K5mLをプラスチックシリンジを用いて注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を3.6mLずつガラスバイアルに充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
尚、実施例、比較例、試験例、表中において、「PVA32000」とは分子量約32000の(メルク株式会社製、製品名ポリビニルアルコールPVA4-88EMPROVE PhEur,USP,JPE)、「PVA40000」とは分子量約40000のポリビニルアルコール(メルク株式会社製、製品名PVA5-88EMPROVE PhEur,USP,JPE)、「PVA64000」とは分子量約64000のポリビニルアルコール(メルク株式会社製、製品名PVA8-88EMPROVE PhEur,USP,JPE)、「PVA135000」とは分子量約135000のポリビニルアルコール(メルク株式会社製、製品名PVA26-88EMPROVE PhEur,USP,JPE)、「PVA163000」とは分子量約163000のポリビニルアルコール(メルク株式会社製、製品名PVA40-88EMPROVE PhEur,USP,JPE)、LL-920とはけん化率30.0~38.0のポリビニルアルコール(日本合成化学株式会社製、製品名ゴーセネックスLL-920)、LL-940とはけん化率34.0~41.0のポリビニルアルコール(日本合成化学株式会社製、製品名ゴーセネックスLL-940)を指す。
表9に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよびポロキサマー200/70を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液M)。同様に、EG-05およびマンニトールを水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液N)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液Nに、溶解液Mをプラスチックシリンジを用いて全量が20mLで表9に記載の混合容積比率となるよう注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を1.6mLずつガラスバイアルに充填し、-43℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
表10に記載の量となるよう、温浴中で、活性成分およびポロキサマー200/70をエタノールまたは1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液O)。同様に、EG-05およびマンニトールを水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5(実施例80~84)または7.4(実施例85~86)に調整した(以下、溶解液P)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液Pに、溶解液Oをプラスチックシリンジを用いて全量が20mLで表10に記載の混合容積比率となるよう注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。
温浴中で、化合物Aを31.2mg/mLおよびポロキサマー200/70を3.12mg/mLとなるよう1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液Q)。同様に、EG-05を10mg/mL、マンニトールを13.3mg/mLおよびMPC30000を2mg/mLとなるよう水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液R)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液R150mLに、溶解液Q50mLを加えた後、氷浴中で撹拌を続け、懸濁液を調製した。混合3時間(実施例87)および6時間(実施例88)後、懸濁液20mLをMillex-GV(孔0.22μm、材質PVDF)を用いてろ過した。ろ過前およびろ過後の懸濁液はそれぞれガラスバイアルに4mLずつ充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
温浴中で、化合物Aを31.2mg/mLおよびポロキサマー200/70を3.12mg/mLとなるよう1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液S)。同様に、EG-05を10mg/mLおよびマンニトールを13.3mg/mLとなるよう水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5に調整した(以下、溶解液T)。温浴を用いて加温した溶解液Sを50mL/min、約5℃に冷却した溶解液Tを150mL/minの送液速度で、混合部のディスクが1700rpmで回転している強制薄膜式反応装置(エムテクニック株式会社製、製品名ULREA-SS11)に送液し、反応装置外に排出された懸濁液を回収した。
実施例1~6および比較例1~2で調製した懸濁液5μLをスライドガラスに滴下し、24mm×32mmのカバーガラスを被せ、システム生物顕微鏡BX51(オリンパス株式会社製)を用いて、倍率200倍または400倍で観察した。
実施例7~9および比較例3~15で調製した凍結乾燥製剤に注射用水を0.9mL加え、ボルテクスミキサーで振盪し懸濁液を得た。懸濁液5μLをスライドガラスに滴下し、24mm×32mmのカバーガラスを被せ、システム生物顕微鏡BX51(オリンパス株式会社製)を用いて、倍率200倍または400倍で観察した。同様に、凍結乾燥前の懸濁液についても観察した。
試験例2の形状観察結果を図9~40に示す。図9~40から、懸濁液剤の処方成分として使用される親水性高分子の中で、ポリビニルアルコールを懸濁液に含有させることにより、乾燥工程ならびに乾燥固体中において、化合物Aの微細粒子の凝集を抑制できることがわかった。さらに、ポリビニルアルコールの完全けん化物(けん化率>99.7)を含有させることでは微細粒子の凝集を抑制できなかったことから、ポリビニルアルコールの部分けん化物(けん化率99%以下)が特異的に、微細粒子の凝集抑制に寄与していることがわかった。
実施例7~9および比較例4で調製した懸濁液(凍結乾燥前)を、0.01mmol/L塩酸で50倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。また、実施例7~9および比較例4で調製した凍結乾燥製剤に注射用水を0.9mL加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例7~9で調製した凍結乾燥製剤を、40℃の環境下で保存し、1週間後の製剤について、試験例3と同様に、注射用水を加え、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布を測定した。
実施例10~26および比較例16~22で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を0.9mL加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例27~42で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を0.9mL(実施例29および実施例31は0.5mL)加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例26、27、28、39、41、42で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を0.9mL加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を得た後、25℃の環境下で1日および1週間保存した。保存後の懸濁液を、0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例43~68で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を0.5mL(実施例49~68は0.4mL)加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、水懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例69~75および比較例23~27で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を0.9mL加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例76~79および比較例28で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を0.4mL加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例80~86で調製した懸濁液を0.01mmol/L塩酸(実施例80~84)または0.01mmol/L水酸化ナトリウム溶液(実施例85~86)で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例87~88で調製した凍結乾燥前の懸濁液(ろ過前およびろ過後)を、アセトニトリルを用いて希釈し、アセトニトリルに溶解しない添加成分をフィルターろ過により除いた後、C18逆相カラム(4.6mm×150mm、5μm)をカラム、水、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよび過塩素酸(70%)から成る液を移動相に用いて、逆相系高速液体クロマトグラフィー法により化合物Aの濃度を測定した。化合物Aは、220nmの波長で分光学的に検出した。
実施例87(ろ過前およびろ過後)および88(ろ過前のみ)で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を1mL加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、水懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
比較例28で調製した凍結乾燥製剤に注射用水を加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を調製した。懸濁液を、Fast SpinDIALYZERおよびセルロースアセテート膜(HARVARD APPARATUS製)を用いて注射用水中で透析を行った後、膜上に粒子を回収し、室温にて乾燥した。乾燥後、膜および微細粒子を白金コーティングし、走査電子顕微鏡S-3400N(株式会社日立ハイテクノロジー製)を用いて観察を行った。
親水化処理を行ったコロジオン膜に、実施例89で調製した懸濁液を20μL滴下した。さらに、約4℃に冷却した水を20μL滴下し、室温にて真空乾燥を行った後、透過電子顕微鏡JEM-2100HR(JEOL社製)を用いて観察を行った。
表21に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよびポロキサマー200/70を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液U)。同様に、EG-05、マンニトールおよびMPC30000を水に溶解させた後、塩酸および/または水酸化ナトリウムでpHを5.0に調整した(以下、溶解液V)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液Vに、溶解液Uをプラスチックシリンジを用いて全量が80mLで表21に記載の混合容積比率となるように注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を5mLずつガラスバイアルに充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
表22に記載の量となるよう、温浴中で、化合物Aおよびポロキサマー200/70を1,1-ジメチルエタノールに溶解させた(以下、溶解液W)。同様に、EG-05、マンニトール、MPC30000およびホウ酸を水に溶解させた(以下、溶解液X)。氷浴中でマグネチックスターラーを用いて撹拌されている溶解液Xに、溶解液Wをプラスチックシリンジを用いて全量が125mLで表22に記載の混合容積比率となるように注入した後、氷浴中で約20分間撹拌を続け、懸濁液を調製した。懸濁液を5mLずつガラスバイアルに充填し、-80℃で凍結後、棚型の凍結乾燥機で約3日間、凍結乾燥を行った。
尚、実施例、試験例、表中において、「ホウ酸」はホウ酸(ナカライテスク製)を指す。
実施例90~94で調製した凍結乾燥製剤に、注射用水を0.8mL加え、ボルテクスミキサーを用いて振盪し、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布をZetasizer Nano Sを用いて測定した。
実施例90~92で調製した凍結乾燥製剤を、25℃の環境下で保存し、1箇月後の製剤について、注射用水を加え、懸濁液を調製した。0.01mmol/L塩酸で100倍希釈した後、懸濁液の粒度分布を測定した。
Claims (36)
- (A)活性成分としての(R)-(-)-2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-スピロ-3’-ピロリジン-1,2’,3,5’-テトラオン又はその製薬学的に許容される塩、(B)けん化率が55~99%のポリビニルアルコール、および(C)非イオン界面活性剤を含有する組成物であって、(A)の活性成分の平均粒子径が10~300nmである組成物。
- (A)の活性成分の粒子径のD90値が300nm以下である、請求項1に記載の組成物。
- (A)の活性成分の平均粒子径が10~200nmである、請求項1または2の組成物。
- (B)におけるポリビニルアルコールの分子量が150000以下である、請求項1~3のいずれかに記載の組成物。
- (B)におけるポリビニルアルコールの含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.5質量部以上5質量部以下である、請求項1~4のいずれかに記載の組成物。
- (C)における非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、およびけん化率が55%未満のポリビニルアルコールからなる群から選択される一種以上である、請求項1~5のいずれかに記載の組成物。
- (C)における非イオン界面活性剤が、1又は複数種類の、ポリオキシエチレンユニットが40重量%以上含まれるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである、請求項6に記載の組成物。
- (C)におけるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコールから選択される一種以上である、請求項7に記載の組成物。
- (C)における非イオン界面活性剤の含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.02質量部以上0.8質量部以下である、請求項1~8のいずれかに記載の組成物。
- 更に、ポリ2-メタクリロイルオキシホスホリルコリン-ポリn-ブチルメタクリレートを含有する、請求項項1~9のいずれかに記載の組成物。
- ポリ2-メタクリロイルオキシホスホリルコリン-ポリn-ブチルメタクリレートの含有量が、(A)の活性成分1質量部に対して0.05質量部以上0.6質量部以下である、請求項10に記載の組成物。
- 更に、製薬学的に許容される賦形剤を含有する、請求項1~11のいずれかに記載の組成物。
- 賦形剤がマンニトール、トレハロース及び乳糖から選択される1又は複数の賦形剤である、請求項12に記載の組成物。
- 水系の分散媒中に分散されたときに、(A)の活性成分が懸濁状態で保持され得ることを特徴とする、請求項1~13のいずれかに記載の組成物。
- 更に、水系の分散媒を含有する、請求項1~14のいずれかに記載の組成物。
- 更に、(D)水の含有量が50vol%以上の炭素数1~4の低級アルコールと水を含む混合溶液を含有し、(A)の活性成分が(D)混合溶液に懸濁状態で保持されている製造中間体である、請求項1~14のいずれかに記載の組成物。
- (D)において、水の含有量が65vol%以上である、請求項16に記載の組成物。
- (D)における低級アルコールが、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1,1-ジメチルエタノール、1,2-エタンジオール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、および1,2,3-プロパントリオールからなる群から選択される一種以上である、請求項16または17に記載の組成物。
- (D)における低級アルコールが、エタノール又は1,1-ジメチルエタノールである請求項18に記載の組成物。
- (A)の活性成分の含有量が1.5~20mg/mLである、請求項16~19のいずれかに記載の組成物。
- 請求項16~20のいずれかに記載の組成物を乾燥して得られる固体組成物である、請求項1~15のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1~21のいずれかの組成物の製造方法であって、下記の工程を含むことを特徴とする製造方法:
活性成分(A)を含む、30vol%以下の水を含んでいてもよい水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒(液1)と、けん化率が55~99%のポリビニルアルコール(B)を含む水(液2)を混合する工程;
ただし、前記工程において、前記液1または液2の少なくとも一方に非イオン界面活性剤(C)が含まれる。 - 液1に非イオン界面活性剤(C)が含まれる、請求項22に記載の製造方法。
- 混合時の液1及び液2の容積比率、液1:液2が、0.5:9.5~4:6である、請求項22または23に記載の製造方法。
- 混合時の液1及び液2の容積比率、液1:液2が、0.5:9.5~3.5:6.5である、請求項24に記載の製造方法。
- 液1及び液2の総量に対する活性成分(A)の含有量が、1.5~20mg/mLである、請求項22~25のいずれかに記載の製造方法。
- 水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒が、炭素数1~4の低級アルコールおよびアセトンからなる群から選択される一種以上である、請求項22~26のいずれかに記載の製造方法。
- 水と混和可能な炭素数1~4の有機溶媒が、炭素数1~4の低級アルコールである、請求項22~27のいずれかに記載の製造方法。
- 炭素数1~4の低級アルコールが、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1,1-ジメチルエタノール、1,2-エタンジオール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、および1,2,3-プロパントリオールからなる群から選択される一種以上である、請求項27または28に記載の製造方法。
- 低級アルコールが、エタノール又は1,1-ジメチルエタノールである、請求項29に記載の製造方法。
- 液1に非イオン界面活性剤(C)が含まれ、液2に更にポリ2-メタクリロイルオキシホスホリルコリン-ポリn-ブチルメタクリレートが含まれる、請求項22~30のいずれかに記載の製造方法。
- 液1に非イオン界面活性剤(C)が含まれ、液2に更に製薬学的に許容される賦形剤が含まれる、請求項22~31のいずれかに記載の製造方法。
- 更に、液1及び液2の混合物をろ過滅菌する工程を含む、請求項22~32のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項22~33のいずれかに記載の製造方法で得られる懸濁組成物を、真空乾燥して固体組成物を得る工程を含む、製造方法。
- 請求項34に記載の製造方法で得られる固体組成物を水系の分散媒に懸濁する工程を含む、製造方法。
- 水系の分散媒が水である、請求項35に記載の製造方法。
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