JP5900938B2 - 薬剤ナノ粒子を分散した水分散液の製造法およびその利用 - Google Patents
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本発明は、ナノ粒子水分散液を製造する方法を提供する。特に、本発明は、難水溶性または非水溶性の薬剤(またはその有効成分)を首尾よく分散した薬剤ナノ粒子水分散液を製造する方法を提供する。本発明の製造方法は、軟膏基剤が目的の有効成分(例えば、難水溶性または非水溶性の薬剤)とともに含まれた、有機溶媒と水との混合液を凍結し、次いで凍結サンプルを凍結乾燥し、さらに凍結乾燥サンプルを水に再分散させることによって行われる。すなわち、本発明の製造方法は、ナノ粒子水分散液を製造するために、溶媒に有機溶媒を用いた第一溶液と溶媒に水を用いた第二溶液との混合液を凍結したサンプルを凍結乾燥する工程、および、凍結乾燥したサンプルを水に分散させる工程、を包含し、上記混合液は有効成分および軟膏基剤を含有している。
本発明はまた、上述した方法によって製造されたナノ粒子水分散液を提供する。本発明のナノ粒子水分散液は、軟膏基剤が目的の有効成分(難水溶性または非水溶性の薬剤)とともに含まれた、ナノメートルのサイズの粒径を有する粒子が水に分散している。本発明のナノ粒子水分散液に分散しているナノ粒子に含まれる軟膏基剤は、上述したものであれば特に限定されない。
本発明は、ナノ粒子水分散液を含有している組成物を提供する。本発明の組成物は、上記ナノ粒子水分散液の性質に起因して種々の用途に利用され得る。
軟膏(または軟膏剤)は、ワセリン等の基剤の中に有効成分を分散させた、半固形の外用剤であり、患部に塗布されることによって皮膚疾患等の治療に用いられる。軟膏に用いられる基剤(軟膏基剤ともいう。)としては、ワセリン等の疎水性基剤(油脂性基剤)、親水性基剤(乳剤性基剤、水溶性基剤、懸濁性基剤)、疎水性基剤、糊膏(リニメント)、泥膏(パスタ)、硬膏、ローション、スプレー等が挙げられ、軟膏の使用形態は、基本的にクリーム、ゲル、ローション等の塗布型である。軟膏は、軟膏基剤の性質によって、皮膚に付着することによって有効成分を長く皮膚に留めることができ、皮膚外用剤や、口腔用軟膏、眼軟膏等に使用されている。
本発明に用いられる薬剤は、主に難水溶性薬剤であり、ナノサイズ化されている。上述したように、本発明の組成物は製剤がナノサイズで提供され、組織や細胞への浸透性が向上する。これに起因して、本発明の組成物は、薬剤の最小投与による最大効果を見込めるDDS(ドラッグデリバリーシステム)に極めて有効な剤形であり、優れた薬理効果や患者へのコンプライアンスの向上が期待される。すなわち、本発明の組成物は、適用した部位(組織表面)から組織深遠部へ薬剤の有効成分を送達することが必要な局面に利用される。上述した点眼剤として用いられた場合、本発明の組成物は、眼深遠部(網膜等)における疾患を処置するために用いられる。このように、本発明の組成物は、新たな剤形を提供するので、多くの医療分野での活用や抜群の経済効果を期待し得る。
本発明はさらに、ナノ結晶の成長を抑制する方法を提供する。薬剤ナノ結晶の結晶成長を抑制することは、今後開発が熾烈になるナノ結晶製剤の製剤化において極めて重要な課題である。本発明は、軟膏基剤を用いて、薬剤ナノ結晶の表面をコーティングすることによって結晶成長を抑制する方法を提供する。本発明が適用された薬剤ナノ結晶は、コーティングされた軟膏製剤の特徴点(徐放性、滞留性)を保持した、新たな製剤形態にて提供される。
デキサメタゾン(30mg)、軟膏基剤であるラノリン(60mg)、およびポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレングリコール(70)(60mg)を10mLのt−ブチルアルコールに溶解して溶液A(第一溶液)を調製した。また、ポリビニルピロリドン(20mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(3mg)、およびポリソルベート80(5ul)を10mLの精製水に溶解して溶液B(第二溶液)を調製した。
得られたデキサメタゾンのナノ粒子水分散液におけるデキサメタゾンのナノ結晶の電子顕微鏡像を図1に示す。コントロールとして、従来技術の手順に従って超音波懸濁によってデキサメタゾンの水分散液を作製し、水分散液中のデキサメタゾンのナノ結晶を電子顕微鏡にて観察した(図2)。
上述したデキサメタゾンのナノ粒子水分散液(A)、従来技術によって作製したデキサメタゾンの水分散液(B)、およびフルオロメトロンのナノ粒子水分散液(C)を、別々のバイアルに入れて観察した(図4)。正立したバイアル(左図)を倒し、背後に配置した文字をバイアルの側方より観察した。AおよびCでは、バイアル中の分散液を介して背後の文字を確認することができたことから、分散した粒子の粒径が小さいこと、および粒子が均一に分散したために光散乱が低下していることがわかった。しかし、Bでは、バイアル中の分散液を介して背後の文字を確認することができなかったことから、分散した粒子の粒径が大きいこと、および粒子の分散が不均一なために強く光散乱が生じたことがわかった。
本発明のナノ粒子水分散液において結晶の成長が抑制されているか否かを検証するために、ラノリンを使用したフルオロメトロン水分散液A(すなわち本発明のナノ粒子分散液)とラノリンを使用しないフルオロメトロン水分散液Bを作製した。分散液AおよびBを60℃のオイルバスに48時間静置するという過酷試験を行い、過酷試験の前と後との間でどの程度の結晶成長が生じているかを、電子顕微鏡観察、ならびに動的光散乱法による粒度分布測定およびゼータ電位測定によって調べた。その結果、分散液Aでは、過酷試験の前後で粒子径、粒度分布およびゼータ電位にほとんど変化が見られなかったが、分散液Bでは、過酷試験の後にナノ粒子の結晶成長、粒度分布の広がりおよびゼータ電位の大幅な低下による粒子分散の不安定化が見られた。電子顕微鏡像を図5に、粒度分布およびゼータ電位を図6に示す。このように、本発明のナノ粒子分散液におけるナノ粒子の結晶成長抑制効果が実証された。
軟膏基剤としてラノリンを用いたナノ粒子水分散液の作製手順と同様の手順に従って、軟膏基剤として(a)ワセリン、(b)蜜蝋、(c)ウイテプゾール、または(d)カカオ脂を用いた、フルオロメトロンのナノ粒子水分散液を得た。得られたナノ粒子水分散液におけるナノ結晶の電子顕微鏡像を図8に示す。図1と同様に、200nm程度のナノ結晶群が観察され、本発明の方法に従えば良好なナノ粒子を得ることができることがわかった。さらに、得られたナノ粒子水分散液におけるナノ結晶の、動的光散乱法による粒度分布およびゼータ電位の結果を、表1に示す。分散した粒子の粒径が小さいこと、粒子が均一に分散したために光散乱が低下していること、およびゼータ電位測定によって表面がネガティブにチャージしたナノ粒子が安定的に分散していることがわかった。
ステロイド(デキサメタゾンまたはフルオロメトロン)のナノ粒子水分散液の作製手順と同様の手順に従って、薬剤としてステロイド以外のものを用いてナノ粒子水分散液を得た。得られたナノ粒子水分散液におけるナノ結晶の電子顕微鏡像を図10に示す。図中、(a)〜(d)はそれぞれ、薬剤としてカルパインインヒビターI、カルペプチン、シクロスポリンA、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを用いた場合のナノ結晶像である。図1と同様に、50〜400nm程度のナノ結晶群が観察され、本発明の方法に従えば良好なナノ粒子を得ることができることがわかった。さらに、種々の薬剤において得られたナノ粒子水分散液におけるナノ結晶の、動的光散乱法による粒度分布およびゼータ電位の結果を、表2に示す。表中のALLNおよびSN38はそれぞれカルパインインヒビターIおよび7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを示す。分散した粒子の粒径が小さいこと、粒子が均一に分散したために光散乱が低下していること、およびゼータ電位測定によって表面がネガティブにチャージしたナノ粒子が安定的に分散していることがわかった。また、本発明を用いれば、低分子化合物だけでなくペプチド(カルペプチン)または油滴状(クロフィブラート)の薬剤をナノ粒子化することができることがわかった。
本発明のナノ粒子水分散液を用いることによって化合物(ナノ結晶)が目的の組織へ長期的に滞留することができるか否かを検証するために、ラノリンを使用した水分散液E(すなわち本発明のナノ粒子分散液)とラノリンを使用しない水分散液Fを作製した。蛍光色素としてフルオレセイン(CAS 2321-07-5, Aldrich社)を使用した各水分散液の作製手順は以下のとおりである:
(1)ラノリン(60mg)、ユニルーブ(60mg)および蛍光色素フルオレセイン(1mg)をt−ブチルアルコール(10mL)に溶解させた溶液A(第一溶液)、ならびにPVP(20mg)、Tween 80(5μL)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(3mg)を溶解させた溶液B(第二溶液)を用いて、上述した手順に従って、ラノリンを含むフルオレセイン水分散液Eを作製した;
(2)ユニルーブ(60mg)および蛍光色素フルオレセイン(1mg)をt−ブチルアルコール(10mL)に溶解させた溶液A(第一溶液)、ならびにPVP(20mg)、Tween 80(5μL)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(3mg)を溶解させた溶液B(第二溶液)を用いて、上述した手順に従って、ラノリンを含まないフルオレセイン水分散液Fを作製した。
本発明のナノ粒子水分散液を用いることによって化合物(ナノ結晶)が眼球だけでなく皮膚へも長期的に滞留することができるか否かを、上記水分散液E(すなわち本発明のナノ粒子分散液)と上記水分散液Fを用いて検証した。
本発明のナノ粒子水分散液を用いて点眼剤を作製し、眼深部疾患である網膜ぶどう膜炎に対する抗炎症効果を検証した。網膜ぶどう膜炎の抗炎症効果の評価にヒト内因性ぶどう膜炎の動物モデルである実験的自己免疫性網膜ぶどう膜炎(EAU:experimental autoimmune uveoretinitis)を用いた。
本発明のナノ粒子水分散液を用いて点眼剤を作製し、ウサギに点眼した薬物の眼内移行性を評価した。フルオロメトロンを含有しない点眼基剤のみのコントロール液を施した系(1眼)、市販の点眼剤(フルオロメトロン濃度0.1重量%)を施した系(1眼)、本発明の点眼剤(フルオロメトロン濃度0.1重量%)を施した系(1眼)、点眼を施さない系(1眼)について点眼を行った。
本発明のナノ粒子水分散液を用いて点眼剤を作製し、網膜変性疾患の治療効果を検証した。薬剤にカルパインインヒビター(カルパインインヒビターIおよびカルペプチン)を用い、先天的に網膜変性を示すマウス(C3H/HeNCrlCrlj)に対して生後5日目から1日2回点眼を開始した。コントロールには、粒子サイズが粗大な(すなわちナノ粒子でない)懸濁型のカルパインインヒビターの点眼液、およびカルパインインヒビターを含まない基剤のみの点眼液を用いた。C3H/HeNCrlCrljマウスは、ホスホジエステラーゼ(PDE)6Bに遺伝子変異を有するマウスであり、生後すぐに網膜変性が始まり、生後2週目にはかなりの網膜色素上皮細胞および視細胞がアポトーシスに陥る、ヒトにおける網膜色素変性のモデル動物と考えられている。視細胞生存の評価の上で、視細胞の核が存在する外顆粒層の細胞密度や層構造の状態を評価することは、神経保護の状態を評価することになり、確立された方法として既に報告されている。
[1]第一溶液と第二溶液との混合液を凍結したサンプルを凍結乾燥する工程、および、凍結乾燥したサンプルを水に分散させる工程、を包含し、上記混合液は有効成分および軟膏基剤を含有し、第一溶液の溶媒は有機溶媒であり、第二溶液の溶媒は水である、有効成分のナノ粒子水分散液を製造する方法。
[2]前記軟膏基剤が、ラノリン、ワセリン、蜜蝋、フェノール・亜鉛華リニメント、カカオ脂、ウイテプゾール、グリセロゼラチン、流動パラフィン、ハードファット、マクロゴール、ヒドロカーボンゲル軟膏基剤、またはこれらの誘導体である、1の方法。
[3]前記有効成分が難水溶性または非水溶性の薬剤である、1または2の方法。
[4]前記分散させる工程によって得られた分散液において、有効成分を含むナノ粒子の結晶成長が生じていないことを確認する工程をさらに包含する、1〜3の方法。
[5]前記確認する工程が、前記得られた分散液を濾過する工程である、4の方法。
[6]前記分散させる工程によって得られた分散液において、沈殿が生じていないことを確認する工程をさらに包含する、1〜5の方法。
[7]前記確認する工程を、前記分散させる工程の1週間以上後に行う、4〜6の方法。
[8]前記分散させる工程によって得られた分散液から、有効成分を含むナノ粒子の結晶成長が生じていない分散液を選択する工程をさらに包含する、4〜7の方法。
[9]前記分散させる工程によって得られた分散液から、沈殿が生じていない分散液を選択する工程をさらに包含する、6または7の方法。
[10]第一溶液と第二溶液との混合液を凍結する工程をさらに包含する、1〜9の方法。
[11]前記混合液を凍結する工程が液体窒素環境下にて行われる、10の方法。
[12]第一溶液と第二溶液との混合液を作製する工程をさらに包含する、1〜11の方法。
[13]有効成分および軟膏基剤を有機溶媒に溶解して第一溶液を作製する工程、および/または、分散剤を水に溶解して第二溶液を作製する工程をさらに包含する、1〜12の方法。
[14]1〜13の方法によって製造された、ナノ粒子水分散液。
[15]14のナノ粒子水分散液を含有している、組成物。
[16]点眼剤または皮膚外用剤である、15の組成物。
[17]適用した部位から組織深遠部へ薬剤の有効成分を送達するための、15または16の組成物。
[18]眼深遠部における疾患を処置するための、17の組成物。
[19]前記疾患が、網膜ジストロフィー、網膜色素変性、緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、ならびに種々の疾患に続発して発生する網膜変性および神経変性疾患からなる群より選択される、18の組成物。
[20]徐放性製剤として用いられる、15〜19の組成物。
[21]第一溶液と第二溶液との混合液を凍結したサンプルを凍結乾燥する工程を包含し、上記混合液は有効成分および軟膏基剤を含有し、第一溶液の溶媒は有機溶媒であり、第二溶液の溶媒は水である、有効成分のナノ結晶の成長を抑制する方法。
[22]前記軟膏基剤が、ラノリン、ワセリン、蜜蝋、フェノール・亜鉛華リニメント、カカオ脂、ウイテプゾール、グリセロゼラチン、流動パラフィン、ハードファット、マクロゴール、ヒドロカーボンゲル軟膏基剤、またはこれらの誘導体である、21の方法。
[23]前記有効成分が難水溶性または非水溶性の薬剤である、21または22の方法。
[24]前記凍結乾燥する工程によって得られたサンプルを水に分散させる工程をさらに包含する、21〜23の方法。
[25]前記分散させる工程によって得られた分散液において、有効成分を含むナノ粒子の結晶成長が生じていないことを確認する工程をさらに包含する、24の方法。
[26]前記確認する工程が、前記得られた分散液を濾過する工程である、25の方法。
[27]前記分散させる工程によって得られた分散液において、沈殿が生じていないことを確認する工程をさらに包含する、22〜24の方法。
[28]前記確認する工程を、前記分散させる工程の1週間以上後に行う、25〜27の方法。
[29]前記分散させる工程によって得られた分散液から、有効成分を含むナノ粒子の結晶成長が生じていない分散液を選択する工程をさらに包含する、25〜28の方法。
[30]第一溶液と第二溶液との混合液を凍結する工程をさらに包含する、21〜29の方法。
[31]前記混合液を凍結する工程が液体窒素環境下にて行われる、30の方法。
[32]第一溶液と第二溶液との混合液を作製する工程をさらに包含する、21〜31の方法。
[33]有効成分および軟膏基剤を有機溶媒に溶解して第一溶液を作製する工程、および/または、分散剤を水に溶解して第二溶液を作製する工程をさらに包含する、21〜32の方法。
Claims (14)
- 薬剤および軟膏基剤を含有する、有機溶媒を溶媒とする第一溶液と、水を溶媒とする第二溶液との混合液を凍結したサンプルを凍結乾燥する工程であって、ここで、上記薬剤はナノ粒子でなく、上記混合液はナノ粒子を含んでいない、工程、および
凍結乾燥したサンプルを水に分散させる工程
を包含する、薬剤の有効成分を含むナノ粒子を分散した水分散液を製造する方法。 - 前記軟膏基剤が、ラノリン、ワセリン、蜜蝋、フェノール・亜鉛華リニメント、カカオ脂、ウイテプゾール、グリセロゼラチン、流動パラフィン、ハードファット、マクロゴール、ヒドロカーボンゲル軟膏基剤、またはこれらの誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記分散させる工程によって得られた分散液において、前記薬剤の有効成分を含むナノ粒子の結晶成長が生じていないことを確認する工程をさらに包含する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記確認する工程が、前記得られた分散液を濾過する工程である、請求項3に記載の方法。
- 前記分散させる工程によって得られた分散液から、前記薬剤の有効成分を含むナノ粒子の結晶成長が生じていない分散液を選択する工程をさらに包含する、請求項3または4に記載の方法。
- 前記凍結したサンプルが、薬剤および軟膏基剤を有機溶媒に溶解した第一溶液に、水を溶媒とする第二溶液を素早く注入しかつ得られた混合液を、迅速に凍結することによって得られ、ここで、上記薬剤はナノ粒子でなく、上記混合液はナノ粒子を含んでいない、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合液を迅速に凍結することが液体窒素環境下にて行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記第一溶液が、薬剤および軟膏基剤を有機溶媒に溶解して作製され、前記第二溶液が、分散剤を水に溶解して作製される、請求項6または7に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法によって製造された水分散液を含有している組成物を調製する工程を包含する、製剤を製造する方法。
- 前記製剤が、点眼剤または皮膚外用剤である、請求項9に記載の方法。
- 前記製剤が、適用した部位から組織深遠部へ薬剤の有効成分を送達するための製剤である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記製剤が、眼深遠部における疾患を処置するための製剤である、請求項11に記載の方法。
- 前記疾患が、網膜ジストロフィー、網膜色素変性、緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、ならびに種々の疾患に続発して発生する網膜変性および神経変性疾患からなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記製剤が徐放性製剤である、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。
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