KR20190083653A - 고온 용융 압출된 폴리비닐 알코올에 기반하는 즉각 방출 캡슐 - Google Patents

고온 용융 압출된 폴리비닐 알코올에 기반하는 즉각 방출 캡슐 Download PDF

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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 폴리비닐 알코올 (PVA) 에 기반하는 개선된 분말화된 압출물에 관한 것이며, 이는 의약 제품에 사용될 수 있고, 그것의 개선된 특성으로 인해, 캡슐 내로 더 양호하게 충전될 수 있고, 입자 응집의 문제 없이 캡슐은 안정적 즉시 약물 방출 동역학을 보인다. 게다가, 본 발명은 API 의 가용성을 개선할 수 있고, 즉시 방출 동역학을 갖는, 담체 매트릭스로서 압출된 폴리비닐 알코올을 포함하는 의약 캡슐 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 캡슐은 또한 물질 비용에 관하여 정제보다 유익을 보이며, 그 이유는 단지 PVA 및 API 이 캡슐에 필요하고, 부가적 부형제가 필요하지 않기 때문이다.

Description

고온 용융 압출된 폴리비닐 알코올에 기반하는 즉각 방출 캡슐
본 발명은 압출물로부터 출발하고 최종 산물을 포함하는 고온 용융 압출의 다운스트림 제형화 공정에 관한 것이며, 상기 최종 산물은 폴리비닐 알코올 (Polyvinyl Alcohol) (PVA) 에 기반하는 개선된 분쇄된 압출물 분말이 충전된 캡슐이며, 상기 분말은 그것의 개선된 특성으로 인해 캡슐 내로 더 양호하게 충전될 수 있다. 생산된 캡슐은 임의의 입자 응집의 임의의 문제 없이 함유되는 활성 성분의 안정적 즉각 (즉시) 방출 동역학을 보인다.
고체 분산물은 불활성 고체 매트릭스 중 하나 이상 활성 성분의 분산물로서 정의되고, 약물 물질을 결정질 상태로 또는 비결정질 상태로 함유하는 것으로 넓게 분류될 수 있다 [ChiouW. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281 - 1301]. 의약 제형 중 활성 성분의 더욱 일관된 투여 속도를 달성하기 위해서, 활성 성분이 담체 중 균질한 고체 분산물 또는 용액으로서 존재할 때가 유용하다. 활성 의약 성분을 결정질 상태로 함유하는 고체 분산물은 단순히 표면 장력을 감소시키고, 집괴화를 감소시키고, 활성 물질의 습윤성을 개선함으로써 용해도 향상을 제공한다 [Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113 - 124]. 결정질 시스템은 그것의 비결정질 대응물보다 열역학적으로 더욱 안정적이지만, 결정질 구조는 용해 과정 동안 파괴되어야 하며, 이는 에너지를 요구한다. 분자 수준에서 용해된 활성 성분 (이는 약물을 의미함) 을 함유하는 고체 분산물은 비결정질 고체 용액으로서 알려져 있으며, 용해 속도 및 과포화도의 유의한 증가를 초래할 수 있다 [DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980]. 이러한 시스템은 여러 이점을 갖지만, 분자 이동성 및 약물의 재결정화 경향으로 인해 물리적 불안정성이 문제가 있을 수 있다. 높은 유리 전이 온도를 갖는 중합체성 담체는 분자 이동성을 제한함으로써 이러한 시스템을 안정화시키는데 매우 적합해 보인다.
그와 같이, 고체 분산물은 분무-건조, 용융 압출, 및 열운동학적 컴파운딩을 포함하나 그에 제한되지 않는 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다.
고온 용융 압출 (Hot Melt Extrusion) (HME) 은 융합 공정 기술이며, 식품 및 플라스틱 산업에서는 한 세기 이상 동안 사용되어 왔지만, 의약 산업에서는 압출에 의해 가공되는 활성 성분을 포함하는 제형의 제조를 위해 최근에야 수용되었다. 그리고 이제, HME 은 의약 제조 기술로서 도입되었고, 연속적 효과적 가공, 제한된 수의 공정 단계, 무용매 공정 등과 같은 유익을 갖는 잘 알려진 공정이 되었다.
고온 용융 압출 동안 활성 성분은 부형제, 예컨대 중합체 및 가소제와 혼합되고 그에 내포된다. 게다가, 약물 물질은 상승된 온도에 일정한 시간 동안 노출된다. 여러 가지 인자가 압출된 물질의 체류 시간 분포에 영향을 미칠 수 있지만, 이 시간은 전형적으로 1- 내지 2-분 범위 안에 있다 (Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2002), 54, 107-117).
그러므로, (고온) 용융 압출의 적용을 위한 담체로서, 중합체는 다음과 같은 적합한 특성을 가질 것이다: 열가소성, 적합한 유리 전이 온도 또는 용융점, 요구되는 가공 온도에서의 열안정성, 활성 성분과의 예상 밖의 화학적 상호작용의 부재 등. 이러한 맥락에서, 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 우수한 화합물이며, (고온) 용융 압출에서 활성 의약 성분을 위한 담체로서 적합하다. 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 우수한 필름-형성, 접착, 및 유화 특성을 보유하는 합성 수용성 중합체이다. 그것은 폴리비닐 아세테이트로부터 제조되며, 아세테이트 관능기가 알코올 관능기로 일부 또는 전부 가수분해된다. 가수분해도가 증가함에 따라, 수성 매질 중 중합체의 용해도가 증가할 뿐만 아니라 중합체의 결정도도 증가한다. 이에 더하여, 가수분해도에 따라 유리 전이 온도가 달라진다.
고온 용융 압출 동안, 활성 성분, 열가소성 부형제, 및 기타 기능성 가공 조제의 혼합물이 압출기의 내부에서 가열 및 연화 또는 용융되고 노출을 통해 상이한 형태로 압출된다. 얻어진 압출물은 작은 비드로 잘라지거나 또는 미세 분말로 분쇄된다. 분쇄된 압출물 분말은 정제의 직접 압축을 가능하게 만드는 정제화를 위한 기타 부가적 부형제, 예컨대 결합제 또는 붕괴제와 함께 압축될 수 있다.
이 방법에서, 열가소성 중합체 예컨대 PVA 이 활성 의약 성분 (Active Pharmaceutical Ingredient) (API) 과 혼합될 수 있다. 혼합물은 회전하는 축 내에 공급되고, 축은 분말을 가열되는 구역 내로 운반하고, 가열되는 구역에서 혼합물에 전단력이 가해져서, 용융된 덩어리가 얻어질 때까지 물질을 컴파운딩한다. 고체 분산된 API 를 함유하는 압출물은 입자로 분쇄 또는 펠릿화되고 캡슐 내로 충전될 수 있다. 이로써 함유된 API 의 가용성은 최종 투여 형태의 캡슐에서 개선될 수 있다.
US 5,456,923 A 는 종래의 고체 분산물 생산 기술의 단점을 극복하는, 고체 분산물의 생산을 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은 고체 분산물의 생산에서 2-축 압출기를 이용하는 것을 포함한다. 이에 따르면, 고체 분산물은 약물 및 중합체를 그들의 용융점 이상으로 가열하지 않으면서 그리고 두 성분 모두를 용해시키기 위한 유기 용매를 사용하지 않으면서 편리하게 생산될 수 있고, 결과로서 생성되는 고체 분산물은 우수한 성능 특성을 갖는다. 상기 공정은 중합체의 기능이 2 축 압출기 통과에 의해 부정적인 영향을 받지 않는 경우에 원료로서 이용될 수 있는 천연 또는 합성인 중합체를 청구한다.
EP 2 105 130 A1 은 중합체에 비결정질 형태로 내포된 활성 물질을 함유하는 고체 분산물, 및 고체 분산물과 독립적으로 재결정화 저해제로서 외부 중합체를 포함하는 의약 제형을 기재한다. 외부 중합체는 용액 안정화제로서 청구된다. 활성 물질은 물에 난용성 또는 덜 난용성이어야 한다. 열가소성 중합체는 고체 분산물을 형성하는 약물 담체로서 청구된다. 고체 분산물은 용융 압출에 의해 수득된다고 청구된다. 상기 공정은 중합체 및 활성 성분의 용융 및 혼합, 냉각, 그라인딩, 외부 중합체와의 혼합, 및 의약 제형의 생산을 포함한다. 용융은 약물의 용융점 미만의 온도에서 수행된다고 청구된다. 또한 용융은 중합체의 Tg 또는 용융점 초과, 그러나 API 의 용융점 아래 0.1 - 5℃ 의 온도에서 수행된다고 청구된다. PVA 의 의약 등급의 용융점은 보통 178℃ 초과이지만, 유리 전이 온도는 40-45℃ 범위이다.
의약 제형에서의 사용에 대해 승인된 압출된 폴리비닐 알코올은 균일한 모양의 미세 입자를 갖는 쉽게 유동가능한 분말로 분쇄되기 매우 곤란한 것으로 알려져 있다. 그러나, 활성 물질-함유 분말의 입자가 충분히 미세하지 않은 경우에, 더 큰 캡슐이 사용될 때에도 젤라틴 캡슐의 부피에 로딩될 수 있는 활성 의약 성분 용량 (API 로딩) 이 제한된다. 그러므로 본 발명의 목적은 적합한, 미세 미립자, 자유-유동성 폴리비닐 알코올 분말을 제공하는 것이다.
그러나 다른 한편으로는, 분쇄된 PVA 입자가 너무 미세한 경우에, 이들 미세 입자의 응집이 일어날 것이고, 수분의 존재 하에 PVA 응집물의 표면 상에 겔 층이 형성되어 함유되는 API 의 방출을 차단하고, API 의 재결정화를 촉진할 수 있으며, 그 이유는 응집물의 과포화된 분산물 중 API 가 그런 경향이 있기 때문이다.
게다가, 활성 성분을 위한 담체로서 PVA 를 함유하는 정제 제형에서 기타 결합제 및 기능성 첨가제가, 완전히 압축된 정제의 총 중량에 기초하여, 통상적으로 약 50% 이상의 양으로 요구된다. 결합제 물질 및 기타 기능성 부형제의 높은 백분율은 PVA 에 기반하는 고체 분산물의 백분율을 제한하여, 약물 로딩 효율이 또한 제한된다.
PVA 기반 정제의 붕괴는 보통 매우 느리고, 수 시간, 특별한 경우에는 때때로 48h 초과 동안 지속된다. 그러므로, PVA-기반 제형의 제조 방법 뿐만 아니라 PVA 압출물에 기반하는 의약 제형으로부터 활성 물질의 즉각 방출 동역학을 갖는 특수한 최종 투여 형태를 제공하는 것은 본 발명의 목적이다.
놀랍게도, 500 ㎛ 내지 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분말 입자로 분쇄 또는 펠릿화되며, 개선된 유동성 및 우수한 즉시 약물 방출 동역학을 보이는 압출된 폴리비닐 알코올 (PVA) 분말이 사용되는 경우에만, 고온 용융 압출 조성물을 위한 최종 투여 형태로서의 캡슐은 캡슐 충전 및 API 의 즉각 방출에 최상의 성능을 갖는다는 것이 실험에 의해 발견된다. 바람직하게는, 이용되는 PVA 는 분쇄 또는 펠릿화 전에 용융 압출 또는 고온-용융 압출되어야 한다. 점도가 ≤ 40 mPa.s (점도는 4% w/v 수용액에 대해 20℃ 에서 DIN 53015 에 따라 측정됨) 인 PVA 등급은 이러한 PVA 분말의 생산에 특히 적합하다. 이러한 조건을 충족시키는 폴리비닐 알코올 등급은 바람직하게는 군: PVA 2-98, PVA 3-80, PVA 3-83, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-85, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 5-88, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-79, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-75, PVA 30-92, PVA 30-98, PVA 32-80, PVA 32-88, PVA 40-88 로부터, 가장 바람직하게는 군: PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88, 및 PVA 18-88 로부터 선택된다.
그러므로 본 발명의 주제는 적어도 하나의 활성 의약 성분 (API) 과 함께 압출되고 균질하게 분쇄되며, 이러한 분쇄된 분말은 저장 및 수송-안정적이고, 개선된 유동성을 보이고, 입자 응집 및 재결정화의 문제 없이 즉시 약물 방출 과정을 초래하는, 압출된 폴리비닐 알코올을 담체로서 포함하는 즉시 방출 캡슐 제형의 제조를 위한 본원에서 특징지어진 분상 조성물이다.
입자 크기 ≤ 500 ㎛ 이며 임의의 기타 부가적 부형제가 없는 경우에, 요망되지 않는 입자의 응집 및 API 재결정화가 용해 과정 동안 일어날 것이지만, 압출 동안 무기 염 분말이 PVA 분말과 혼합되고 이러한 혼합물이 캡슐 내로 충전되는 경우에, PVA 입자의 응집이 차단될 것이고 캡슐은 함유된 API 의 안정적 즉각 방출을 제공할 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 여기에서 첨가되는 무기 염의 농도는 포함되는 API 의 유형에 따라 다르고, 일반적으로 ≤ 500 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분상 조성물에 무기 염은 0.5 내지 20 중량% 의 양으로 첨가된다.
따라서, HME 을 위한 열가소성 중합체로서 적합하고 또한 캡슐 내로 충전되는 의약 분말 조성물을 초래하는 HME 의 다운스트림 제형화 공정 중 하나에 적합한 PVA 등급은 본 발명의 주제이다. 이러한 공정에서 폴리비닐 알코올은 적어도 하나의 활성 의약 성분 (API) 과 함께 압출-처리되고 분말로 균질하게 분쇄 또는 펠릿화되며, 분말은 캡슐 내로 도우징된다.
본 발명의 추가의 구현예에서 위에 기재된 바와 같은 폴리비닐 알코올은 적어도 하나의 활성 의약 성분과 함께 압출되고 균질하게 분쇄되며, 이에 따라 결과로서 생성되는 분쇄된 입자는 저장 및 수송-안정적이고, 캡슐 충전에 적합한 유동성을 보인다. 결과로서 생성되는 캡슐 제형은 용해 동안 응집 문제 없이 안정적 즉각 약물 방출 동역학을 보인다.
압축된 정제와 비교하면, 캡슐의 유익은 더 단순한 제조 공정 및 더 적은 물질 비용이며, 그 이유는 압출물 입자가 500 ㎛ 내지 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기로 분쇄되는 경우에 분쇄된 압출물과 함께 부가적 첨가제가 첨가될 필요가 없기 때문이다.
본 발명의 의약 캡슐을 생산을 위한 상기 방법 또는 공정은 폴리비닐 알코올 및 위에서 특징지어진 적어도 하나의 API 을 포함하는 성분들의 압출물이 함께 균질하게 분쇄됨으로써 정의된 입자 크기를 갖는 비드 또는 입자로 가공되고, 비드 또는 입자는 그 후 직접 캡슐 내로 충전되는 것을 특징으로 한다. 필요한 경우에 그리고 ≤ 500 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 PVA 분말이 적용되는 경우에, PVA 는 적어도 하나의 API 및 적어도 하나의 무기 염과 함께 분쇄되어, 안정적 분말을 초래하며, 분말은 캡슐 내로 도우징된다.
본 발명의 특별한 이점은 얻어진 분쇄된 압출물 입자가 캡슐 내로 직접 충전될 수 있다는 점이다. 최상의 입자 크기는 또한 응집의 문제 없이 포함되는 약물의 안정적 즉각 방출 동역학을 제공하는 것으로 정의된다. 본 발명에 따르면 최종 투여 형태의 생산 공정은 하기 단계를 포함한다
a) 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 적어도 하나의 API 의 압출물을 500 ㎛ 내지 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 입자로 (저온-) 분쇄 또는 펠릿화하는 단계,
또는
b) ≤ 500 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 압출 및 분쇄된 폴리비닐 알코올 (PVA) 분말의 경우에, PVA 입자의 응집 및 API 재결정화를 효과적으로 회피하기 위해서, 포함되는 API 유형의 본질에 따라, 0.5 내지 20 중량% 의 양의 적어도 하나의 무기 염 분말이 부가적으로 압출물 분말과 함께 혼합되는 단계,
및
c) 이러한 분상 조성물을 캡슐 내로 고르게 공급하는 단계.
필요한 경우에, 압출, 분쇄 또는 펠릿화 동안 추가의 첨가제가 첨가될 수 있다.
이러한 공정은 a) 에서 폴리비닐 알코올 (PVA) 기반 압출물이 500 ㎛ 내지 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분말로 분쇄되는 경우에, 즉 점도가 ≤ 40 mPa.s (점도는 4 % 수용액에 대해 20 ℃ 에서 DIN 53015 에 따라 측정됨) 인 것을 특징으로 하는 의약 등급을 갖는 고체 폴리비닐 알코올 (PVA) 이 적용될 때 특히 잘 수행될 수 있다. 이러한 경우에 매우 특히 바람직한 것은 군: PVA 2-98, PVA 3-80, PVA 3-83, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-85, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 5-88, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-79, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-75, PVA 30-92, PVA 30-98, PVA 32-80, PVA 32-88, PVA 40-88 로부터, 가장 바람직하게는 군: PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88, 및 PVA 18-88 로부터 선택되는 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 사용이다.
따라서, 본원에 공개된 바와 같이 특징지어지고 본원에 특징지어지는 공정에 의해 수득가능한 PVA 압출물로부터의 캡슐 조성물은 본 발명의 주제이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 다양한 구현예의 제조 및 사용이 아래에서 상세히 논의되지만, 본원에서 상세히 기재된 것보다 더욱 적용가능한 발명의 개념을 본 발명이 제공한다고 이해되어야 것이다. 본원에서 논의된 구체적인 구현예는 단지 본 발명의 구체적인 제조 및 사용 방식을 설명하는 것이고 본 발명의 범위의 한계를 정하는 것은 아니다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해서, 다수의 용어가 아래에서 정의된다. 본원에 정의된 용어는 본 발명에 관련된 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 단수형 용어는 단지 단수형 개체만을 지칭하도록 의도된 것이 아니고, 예시를 위해 특정 예가 사용될 수 있는 일반적 부류를 포함한다. 본원의 용어는 본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위해 사용되지만, 이의 사용은 청구범위에 개괄된 것을 제외하고는 본 발명을 제한하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "균질한 용융물, 또는 혼합물 또는 형태" 는, 분쇄 또는 펠릿화에 의해 제조되는, 구성 원료 물질을 압출함으로써 제조될 수 있는 다양한 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "이종의 균질한 복합체" 는 부피 전체에 걸쳐 고르고 균일하게 분포되어 있는 적어도 두 가지 상이한 물질을 갖고, 복합체 내로 전처리된 PVA 를 포함하여 하나 이상의 API 및 하나 이상의 의약으로 허용가능한 부형제로 제조되는 물질 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "생체이용률" 은 약물이 신체에 투여된 후 표적 조직에 대해 이용가능하게 되는 정도를 의미하는 용어이다. 이 용어의 본원에서 또한 의미되는 또다른 의미는 활성 성분 또는 활성 모이어티가 약물 제품으로부터 흡수되고 작용의 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도이다. 불량한 생체이용률은 의약 조성물, 특히 가용성이 높지 않은 활성 성분을 함유하는 의약 조성물의 개발에서 부딪히는 중요한 문제이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 어구 "의약으로 허용가능한" 은 일반적으로 인간에게 투여될 때 알러지 또는 유사한 부반응을 초래하지 않는 분자 실체, 조성물, 물질, 부형제, 담체 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "의약으로 허용가능한 담체" 또는 "의약으로 허용가능한 물질" 은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 상기 의약 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다.
API (활성 의약 성분) 는 하나 이상의 의약으로 허용가능한 염, 에스테르, 유도체, 유사체, 전구약물 및 이의 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "의약으로 허용가능한 염" 은 산의 수소 원자가 염기의 양이온으로 대체되는 산과 염기의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "난용성" 은 1g 물질을 용해시키기 위해 물질이 ≥ 100 ml 용매를 필요로 함을 의미하는 용해도를 갖는 것을 지칭한다.
다양한 투여 경로가 API 를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위해 이용가능하다. 선택되는 특정 경로는 선택되는 특정 약물, 환자의 체중 및 연령, 및 치료적 효과를 위해 요구되는 투여량에 따라 다를 것이다. 의약 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 본 개시물에 따라 사용하기에 적합한 API, 및 이의 의약으로 허용가능한 염, 유도체, 유사체, 전구약물, 및 이의 용매화물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도되는 투여 경로 및 표준 제약 관행과 관련하여 선택되는 적합한 의약 부형제, 희석제, 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
본원에 개시된 조성물 및 복합체에서 사용될 수 있는 부형제 및 아주반트는, 잠재적으로 그 자체만으로 일부 활성을 갖지만, 예를 들어, 산화방지제는 일반적으로 본 출원에서 효과적 성분의 효율 및/또는 효능을 향상시키는 화합물로서 정의된다. 또한, 제시된 용액에 하나 초과의 효과적인 성분을 가져서, 형성된 입자가 하나 초과의 효과적인 성분을 함유하는 것이 가능하다.
언급된 바와 같이, 부형제 및 아주반트는 API 용해의 효능 및 효율을 향상시키는데 사용될 수 있다.
요망되는 투여 형태에 따라, 제형은 다음과 같이 당업자에게 잘 알려진 상이한 방출 모델에서 적합하도록 디자인될 수 있다: 즉시, 신속 또는 연장 방출, 지연 방출 또는 제어된 방출, 서방성 투여 형태 또는 혼합 방출 (하나 이상의 활성 의약 성분에 대한 둘 이상의 방출 프로파일 포함), 지효성 투여 형태, 표적 방출 (targeted release) 투여 형태, 박동형 방출 (pulsatile release) 투여 형태, 또는 기타 방출 형태.
결과로서 얻어지는 본원에 개시된 복합체 또는 조성물은 또한 제형화된 수난용성 약물의 향상된 용해 속도를 나타내도록 제형화될 수 있다.
미국 약전-국가 의약품집은 의약 투여 형태에서 사용하기 위한 허용가능한 폴리비닐 알코올은 85 내지 89% 의 가수분해 백분율, 뿐만 아니라 500 내지 5000 의 중합도를 가져야 한다고 규정한다. 중합도 (DM) 는 하기 등식에 의해 계산된다:
DM = (몰 질량)/((86)-(0.42(가수분해도)))
유럽 약전은 의약 투여 형태에서 사용하기 위한 허용가능한 폴리비닐 알코올은 280 이하의 에스테르가 및 20,000 내지 150,000 의 평균 상대 분자 질량을 가져야 한다고 규정한다. 가수분해 백분율 (H) 은 하기 등식으로부터 계산될 수 있다:
H = ((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))×100
식에서 EV 는 중합체의 에스테르가이다. 따라서, 72.2% 초과의 가수분해 백분율을 갖는 중합체만이 유럽 약전 모노그래프에 따라 허용가능하다.
위에서 이미 언급된 바와 같이, 미립자 형태의 상업적 폴리비닐 알코올은 특히 이들이 낮은 점도 (20℃ 에서 4 % 수용액에서 측정됨) 를 특징으로 하는 경우에, 불량한 유동 거동을 갖는다. 따라서, 이러한 분말은 문제 없는 연속적 유동을 갖지 않는다. 그러나, 후자는 상기 분말 물질의 가공에 대한 균일한 공급을 위한 전제 조건이다.
이론적으로, 입자 형상이 상당히 둥글고 구형인 분말이 일반적으로 최상의 유동 거동을 갖는다. 따라서, 과거에는, 구형 입자로의 합성에 의해, 폴리비닐 알코올 분말을 직접 제조하려는 시도가 이미 수행되었다. 예를 들어, DE 38 11 201A 로부터 현탁 중합에 의한 구형 입자의 제조 방법이 알려져 있다. 그러나, 이러한 반응은 반응 조건의 특수한 조정을 요구한다. 또한, 이러한 반응 이후 가수분해 반응이 수행되어야 한다. 상이한 입자 크기를 이용하여, 균일한 중합체 입자의 가수분해도를 달성하는 것은 어렵다. 이러한 방법에 의해, 점도가 80 mPa.s 이상인 폴리비닐 알코올 분말이 제조된다.
그러므로, 본 발명과 비슷한 폴리비닐 알코올 분말의 생산에서, 특히 본원에서 점도가 ≤ 40 mPa.s 인 PVA 등급이 바람직하므로, 이 방법은 대안을 제공하지 않는다.
현재, 점도가 ≤ 40 mPa.s 인 이러한 폴리비닐 알코올 등급이, 이들이 하기 개시된 바와 같이 전처리되는 경우, 용융 압출에 의해 제조되기에 또한 적합하고, 폴리비닐 알코올 중 활성 의약 성분의 균질하게 분산된 고체 용액이 압출에 의해 생산될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
이러한 방식으로, 또한 난용성 활성 의약 성분 (BCS 부류 II 및 IV 로부터) 은 고체 분산물을 제조하기 위해 PVA 와 균질하게 혼합될 수 있다. 추가로, 실험에 의해, 점도가 ≤ 40 mPa.s 인 상이한 가수분해도의 PVA, 특히 유럽 약전 모노그래프에 따르고 72.2 % 초과의 가수분해 등급을 갖는 의약으로 허용가능한 PVA, 특히 USP (가수분해 85 - 89 %) 또는 Ph. Eur. (가수분해 등급 72.2 % 초과) 에 의해 의약으로 허용가능한 PVA 의 등급을 포함하는 PVA 가 난용성 활성 성분과 용융 압출에 의해 균질하게 혼합될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 PVA 품질은 분자량이 14,000 g/mol 내지 250,000 g/mol 범위이다.
본 발명에 따른 분쇄 또는 펠릿화된 조성물은 또 다른 의약으로 허용가능한 중합체와 조합되는, 의약으로 허용가능한 PVA 와 조합된 적어도 하나의 생물학적으로 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 의약으로 허용가능한 중합체는 또한 친수성 중합체의 군으로부터 선택될 수 있고, 본원에 개시된 조성물에 포함될 수 있는 1차 또는 2차 중합체성 담체일 수 있으며, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 (예를 들어 POLOXAMER™), 카르보머, 폴리카르보필, 또는 키토산을 포함하고, 단 이는 자유-유동 분말과 같고, 압출가능한 중합체이다. 또한, 본 발명에 따라 사용하기 위한 친수성 중합체는 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 천연 검, 예컨대 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸스 검, 또는 잔탄 검 및 포비돈을 포함할 수 있다. 또한, 친수성 중합체는 폴리에틸렌 옥시드, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리(히드록시알킬카르복실산), 카라기네이트 알기네이트, 카르보머, 암모늄 알기네이트, 소듐 알기네이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 고온 용융 압출 부형제로 사용된 중합체에 대한 특수 요건이 존재한다는 것을 고려해야 한다:
중합체는 열가소성이어야 하고, 적합한 유리 전이 온도 및 높은 열적 안정성을 가져야 한다. 중합체는 독성 특성을 갖지 않아야 하고, 높은 생체적합성 등을 가져야 한다. 따라서, 고온 용융 압출에 의한 활성 성분을 포함하는 제형의 제조를 위해 본원에서 선택된 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 의약 등급은 낮은 점도를 갖는 것이다.
더욱이, 고온 용융 압출의 다운스트림 제형 중 하나인, 캡슐의 경우에, 입자 범위의 전부가 캡슐 내로 충전되는 것이 적합한 것은 아니다: 한편으로는, 입자가 충분히 미세하지 않은 경우에, API 이 로딩된 입자의 부피 때문에 캡슐 내의 API 용량 (API 로딩) 은 제한될 것이다.
다른 한편으로는, 분쇄된 PVA 입자가 너무 미세한 경우에, 이들 미세 입자의 응집 및 응집-유도되는 API 재결정화가 일어날 것이다. PVA 응집물의 표면 상의 겔 층은 API 의 방출을 차단하고, API 의 재결정화를 촉진할 수 있으며, 그 이유는 API 이 응집물 내부에서 과포화 상태를 겪기 때문이다. 그러므로, 압출물은 적합한 입자 크기 및 분포를 갖는 입자 내로 분쇄되어야 한다.
폴리비닐 알코올 (PVA) 은 비닐 아세테이트의 중합 및 수득한 에스테르화 중합체의 부분 가수분해에 의해 제조된 합성 중합체이다. 상기 이미 언급된 바와 같이, 폴리비닐 알코올의 화학적 및 물리적 특성, 예컨대 점도, 용해도, 열적 특성 등은 이의 중합도, PVA 중합체의 사슬 길이, 및 가수분해도에 매우 의존한다.
PVA 는 다양한 장애를 치료하기 위한 다양한 투여 방식의 상이한 제형의 제조를 위해 사용될 수 있다. 따라서, PVA 는 안구, 경피, 국소 및 특히, 경구 적용 형태를 비롯한 다양한 의약 투여 형태로 가공된다.
위에서 언급된 바와 같이, 그것은 또한 고체 투여 형태의 성공적 산업적 가공을 위해
1.) 압출 공정,
2.) 분쇄 또는 펠릿화 공정, 및
3.) 캡슐 내로의 충전
에서, 압출기, 밀러 또는 펠레타이저 내로 및 캡슐 충전 기계 내로 균일한 연속적 계량이 가능한 것이 필수적이다.
PVA 에 기반하는 압출의 다운스트림 제형으로서 캡슐을 생산하기 위해서 분쇄된 압출물은 적당한 입자 크기, 유동성 또는 유체성을 포함하는 적합한 입자 특성을 가져야 한다는 것이 실험에 의해 여기에서 발견된다. 또한 발견된 것은, 위에서 특징지어진 500 ㎛ - 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분말로 의약 등급의 폴리비닐 알코올에 기반하는 분쇄된 압출물은 캡슐 충전 및 API 의 즉각 방출에 최상의 성능을 갖는다는 것이다. 이러한 경우에 매우 특히 바람직한 것은 군: PVA 2-98, PVA 3-80, PVA 3-83, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-85, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 5-88, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-79, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-75, PVA 30-92, PVA 30-98, PVA 32-80, PVA 32-88, PVA 40-88 로부터, 가장 바람직하게는 군: PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88, 및 PVA 18-88 로부터 선택되는 의약 등급을 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 사용이고, 이것은 적어도 하나의 API 과 함께 압출되고, 500 ㎛ - 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분말로 추가의 분쇄된다. 약 3000 ㎛ (d50) 범위보다 더 큰 입자를 포함하는, 분쇄된 압출물 분말은 캡슐 충전에 적합하지 않으며, 그 이유는 그것의 약물 용량의 제한 때문이다.
이제, 자유-유동성, 용이하게 투여가능한 분말을 생산하기 위해서, PVA 은 20 - 60 중량% 의 양의 활성 성분과 함께, 부가적 가소제와 함께 또는 부가적 가소제 없이 및 임의로 추가의 첨가제와 함께 물리적으로 블렌딩된다. 그 후 혼합물은 첨가되는 API 에 따라 적합한 조건 하에 압출된다. 압출 후에 얻어진 생성물은 상이한 입자 크기를 갖는 분말로 분쇄 또는 펠릿화되며, 분말은 결국 유동성, 균질성 및 용해 특성에 영향을 미친다.
실험을 통해 또한 발견된 것은, 입자 크기 ≤ 500 ㎛ 에서 임의의 기타 부가적 부형제가 없는 경우에, 입자의 응집 및 재결정화가 용해 과정 동안 일어날 것이라는 점이다. 그러나, 실험이 놀랍게도 밝힌 것은, 무기 염 (농도는 API 유형에 따라 다르며, 보통 0.5 - 20 중량% 임) 이 압출물 분말과 함께 혼합되고 캡슐 내로 함께 충전되는 경우에, PVA 입자의 응집이 차단될 것이고, 캡슐이 포함되는 API 의 안정적 즉각 방출을 제공할 수 있다는 점이다. 이러한 경우에 0.5 - 20 중량% 의 무기 염이 용해를 개선하고 입자 응집을 회피하기 위해서 첨가될 필요가 있다. 그러나 포함되는 활성 성분의 특성에 따라서, 더 적은 양의 염을 첨가함으로써 상응하는 효과가 또한 달성될 수 있다. 일부 경우에, 그러나, 더 많은 염이 또한 요구될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 염은 생리학적으로 허용가능한 염 예컨대, 소듐 카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 클로라이드, 마그네슘 카르보네이트이다. 그러나, 동일한 효과를 낳는 기타 생리학적으로 허용가능한 무기 염을 사용하는 것이 또한 가능하다.
요약하면, 놀랍게도, PVA 에 기반하는 조성물은 하기와 같은 경우에 캡슐 내로 충전되는 것이 적합하다는 것이 발견되었다:
1. 이러한 캡슐 조성물이 500 ㎛ - 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분쇄 또는 펠릿화된 PVA/API 압출물에 기반하는 경우.
2. 입자 크기가 ≤ 500 ㎛ 이고, 조성물이 0.5 - 20 중량% 이상의 적어도 하나의 무기 염을 포함하는 경우 및 이러한 조성물이 압출물 분말 내로 첨가되는 경우.
실시예
임의의 추가의 설명 없이도, 당업자는 상기 설명을 그것의 가장 넓은 범위로 이용할 수 있다고 가정된다. 그러므로 바람직한 구현예 및 실시예는 단지 설명적인 것으로 그러나 결코 공개를 제한하지 않는 것으로 여겨질 것이다.
더 나은 이해 및 예시를 위해, 실시예가 하기 제시되며, 실시예는 본 발명의 보호 범위에 속한다. 이들 실시예는 또한 가능한 변형예를 설명하는 역할을 한다.
상기 및 하기 언급된 모든 출원, 특허 및 공보의 완전한 공개는 본 출원에 참조로 인용되고, 의심스러운 경우에 설명의 역할을 할 것이다.
제시된 실시예에서 및 또한 명세서의 나머지에서 둘다, 조성물에 존재하는 성분의 인용된 백분율 데이터는 항상 총 100% 가 되고 그보다 많지 않은 것은 말할 필요도 없다. 제시된 온도는 ℃ 단위로 측정된다.
이제, 하기 실험을 수행하기 위해서, PVA 및 API 를 갖는 압출물을 상이한 입자 크기 및 입자 분포의 압출물 분말을 수득하기 위해 상이한 분쇄 조건 (방법의 정의는 하기에 기재됨) 하에 네 개의 차지로 분쇄/펠릿화했다:
차지 1: 입자 크기 ≤ 500 ㎛ 범위의
차지 2: 약 500 ㎛ 범위의 입자 크기
차지 3: 약 1500 ㎛ 범위의 입자 크기
차지 4: 약 3000 ㎛ 범위의 입자 크기
분쇄 전에, PVA 을 20 - 60 중량% 의 양의 활성 성분과 함께, 부가적 가소제와 함께 또는 부가적 가소제 없이, 물리적으로 블렌딩했다. 혼합물을 적합한 조건 (API 에 따라 다름) 하에 압출하고, 상이한 입자 크기로 분쇄 또는 펠릿화하여, 이것을 유동성, 균질성 및 용해에 관하여 특성분석한다.
얻어진 데이타의 분석은, 500 ㎛ - 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 분쇄된 PVA 입자가, 캡슐 충전 및 API 의 즉각 방출에 최상의 성능을 갖는다는 것을 시사했다. 입자 ≤ 500 ㎛ 인 경우에, 임의의 문제 예컨대 응집 및 API 재결정화 없이 약물의 즉각 방출을 가능하게 만들기 위해서 압출물 분말 내로 0.5 - 20 중량% (제한되지 않음) 무기 염이 첨가될 필요가 있다.
방법 및 물질
1. 원료 및 제조 방법
1.1 물질
원료:
· 폴리 비닐 알코올 4-88, 부형제 EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41350, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
· 이트라코나졸, 활성 성분, Selectchemie, AG, Germany
· KHCO3, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
· NaCl, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.2 실험 및 특성분석 방법
1.2.1 압출 공정
장비 및 압출 공정:
· 활성 성분을 포함하는 고온 용융 압출을 위한 조성물의 물리적 블렌드: TURBULA® 셰이커-믹서
· Brabender® 미니-컴파운더 KETSE 12/36 D
· PVA 및 활성 성분의 혼합물을 TURBULA® 셰이커-믹서를 사용하여 균질하게 블렌딩했다 (중합체 및 활성 성분의 농도는 그들의 유형 및 물리적 특성에 따라 다르다). 혼합물을 그 후 잘 디자인된 압출 파라미터, 예컨대 공급 속도, 축 디자인, 축 속도, 압출 온도 등을 갖는 압출기 내로 로딩했다. 이들 파라미터의 설정은 또한 중합체 및 활성 성분의 유형 및 물리적 특성에 따라 다르다.
1.2.2 분쇄 또는 펠릿화 공정
· 실험실 장비: Ultra-Zentrifugalmuehle ZM 200 200-240V, 50/60Hz
· 분쇄를 위한 규모확대 장비: 압출물 분쇄를 위한 밀 장비: 에어로플렉스 나선형 제트 밀, 타입 200 AS Hosokawa Alpine, Augsburg, Germany
· Brabender® 펠레타이저
분쇄 조건: 액체 질소를 이용하여 저온 그라인딩. 요망되는 입자 크기는 특히 그라인딩 온도를 변경함으로써 실험적으로 생산되어, PVA 의 입자 크기를 제어함. 그라인딩 조건은 목적하는 입자 크기가 수득될 때까지 변경된다.
펠릿화 조건: 펠레타이저를 500 ㎛ 내지 7000 ㎛ 의 요망되는 입자를 생산하도록 설정할 수 있다.
수득된 입자 군:
차지 1: ≤ 500 ㎛ 범위의 입자 크기 (d50) (저온-분쇄에 의해 생산됨)
차지 2: 약 500 ㎛ 범위의 입자 크기 (펠릿화에 의해 생산됨)
차지 3: 약 1500 ㎛ 범위의 입자 크기 (펠릿화에 의해 생산됨)
차지 4: 약 3000 ㎛ 범위의 입자 크기 (펠릿화에 의해 생산됨)
입자 크기 및 분포 분석
건조 분산물을 이용하는 레이저 회절에 의한 입자 크기 측정: 분산 Scirocco 2000 (Malvern Instruments Ltd. UK.) 를 갖는 Mastersizer 2000, 1, 2 및 3 bar 배압에서 공급; 평가 Fraunhofer; 분산제 RI: 1000, 차광 한도 : 0.1 - 10.0 %, 트레이 유형: 일반용, 백그라운드 시간: 7500 msec 측정 시간: 7500 msec, ISO 13320-1 및 기술 매뉴얼 및 장치 제조사의 설명서의 세부사항에 따라 실행; 정보는 부피% 로 제시됨.
1.2.3 용해
실시간 용해 성능에 관해, 하기 장비를 사용했다:
시스템 1:
· Sotax AT 7 온/오프라인
· 펌프 CY-7-50
· 분획 수집기: C613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Reagenzglaeser
· Agilent 8453 광도계
시스템 2
· Sotax AT 7 온/오프라인
· 펌프 CP 7-35
· 분획 수집기: C 613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Vials
· 분석 광도계 Jena Specord 200 plus
2. 연구 결과
2.1 입자 크기 및 분포
이러한 입자 크기 분포를 갖는 분쇄된 압출물 분말을 ~ 100 마이크론 범위의 입자 크기의 그들의 부피 백분율에 대한 대수 그래프에 의해 특성분석한다:
표 1: 30% 이트라코나졸 및 70% PVA 을 함유하는 분쇄된 압출물의 입자 크기 및 분포
Figure pct00001
군 2, 3, 4 는 펠레타이저에 의해 생산했으므로, 가우스-분포를 갖지 않는다.
2.2 입자 크기와 용해 성능 사이의 관계
1. 군 2, 3, 4 (500 ㎛, 1500 ㎛ 및 3000 ㎛ 의 입자 크기를 가짐) 는 매우 유사한 이트라코나졸 용해 성능을 갖는다: 그들 모두는 즉시 방출되고 60 min 후에 100 % 용해를 달성한다.
도 1: 상이한 입자 크기를 갖는 캡슐 중 이트라코나졸 압출물의 즉각 방출
2. 미세 미분화된 입자가 요구되는 경우에, 응집 문제가 해결될 수 있다: 미세 입자의 응집을 회피하기 위한 염의 첨가에 의해, 이는 미분화되고 < 0.30 mm 이다.
도 2a: 부가적 3 % 무기 염을 함유하는 및 함유하지 않는, 미분화된 입자 (< 0.50 ㎛) 가 충전된, 캡슐의 용해 성능.
도 2b: 사진 (1) 은 PVA 및 이트라코나졸 압출물에 기반하는 충전된 상이한 크기의 입자를 함유하는 캡슐을 보여준다.
2.3 요약
본 발명의 이점:
1. 압출된 PVA/API 을 캡슐 충전을 위한 최상의 입자 크기로 분쇄/펠릿화하는 방법.
2. 분쇄 또는 펠릿화된 PVA/API 압출물의 최상의 입자 크기 및 분포의 이점: 우수한 유동성 및 캡슐 충전의 실행가능성 및 캡슐은 우수한 즉시 약물 방출 동역학을 보인다.
3. 용해 과정 동안 PVA 에 기반하는 미세 분쇄된 입자의 응집을 회피하는 방법.
4. 물질 비용을 절약하는 캡슐의 다운스트림 공정

Claims (10)

  1. 500 ㎛ 내지 3000 ㎛ 범위, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1500 ㎛ 범위, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분말 입자로 분쇄 또는 펠릿화되고, 개선된 유동성 및 우수한 즉시 약물 방출 동역학을 갖는, 압출된 폴리비닐 알코올 (PVA) 분말.
  2. 제 1 항에 있어서, 분쇄 또는 펠릿화 전에 용융 압출 또는 고온 용융 압출되는, 압출된 폴리비닐 알코올 분말.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 점도가 ≤ 40 mPa.s 이며, 점도는 4% w/v 수용액에 대해 20℃ 에서 DIN 53015 에 따라 측정되는, 압출된 폴리비닐 알코올 분말.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 군 PVA 2-98, PVA 3-80, PVA 3-83, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-85, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 5-88, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-79, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-75, PVA 30-92, PVA 30-98, PVA 32-80, PVA 32-88, PVA 40-88 로부터 선택되는, 바람직하게는 군 PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88, 및 PVA 18-88 로부터 선택되는, 압출된 폴리비닐 알코올 분말.
  5. 적어도 하나의 활성 의약 성분 (API) 과 함께 압출되고 균질하게 분쇄되며, 이러한 분쇄된 분말은 저장 및 수송-안정적이고, 개선된 유동성을 보이고, 입자 응집 및 재결정화의 문제 없이 즉시 약물 방출 과정을 초래하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 따른 압출된 폴리비닐 알코올 분말을 담체로서 포함하는, 즉시 방출 캡슐 제형의 제조를 위한 분상 조성물.
  6. 적어도 하나의 활성 의약 성분 (API) 및 부가적으로 0.5 내지 20 중량% 의 양의 무기 염과 함께 압출되고 입자 크기가 ≤ 500 ㎛ 범위인 분상 조성물로 균질하게 분쇄되는, 제 2 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 따른 압출된 폴리비닐 알코올 분말을 담체로서 포함하는, 즉시 방출 캡슐 제형의 제조를 위한 분상 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 따른 압출된 폴리비닐 알코올 분말을 포함하는 성분들의 분상 조성물이 제조되고 캡슐 내로 충전되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 형태의 의약 제제의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 따른 압출-처리되고 분쇄 또는 펠릿화된 분상 폴리비닐 알코올은 적어도 하나의 활성 의약 성분 (API) 과 함께 균질하게 분쇄되고, 결과로서 생성되는 분말은 캡슐 내로 도우징되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 형태의 의약 제제의 제조 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 따른 분상 폴리비닐 알코올이 적어도 하나의 활성 의약 성분 (API) 및 적어도 하나의 무기 염과 함께 균질하게 분쇄되어 안정적 분말을 초래하고, 이것이 캡슐 내로 도우징되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 형태의 의약 제제의 제조 방법.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 분상 폴리비닐 알코올이 적어도 하나의 활성 의약 성분 (API) 및 0.5 내지 20 중량% 의 양의 적어도 하나의 무기 염 및 임의로 추가의 첨가제와 함께 균질하게 분쇄되어, 입자 응집 및 재결정화의 문제가 없는 입자 크기가 ≤ 500 ㎛ 범위인 개선된 유동성을 갖는 분상 조성물을 초래하고, 이것이 그 후 캡슐 내로 도우징되는 것을 특징으로 하는, 즉시 약물 방출 동역학을 갖는, 캡슐 형태의 의약 제제의 제조 방법.
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