CN109890373A - 基于热熔挤出的聚乙烯醇的即释胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于聚乙烯醇(PVA)的改进的粉末状挤出物，其可用于药物产品，并且由于其改进的性质，可以更好地填充到胶囊中并且胶囊显示出稳定的即时药物释放动力学，而没有颗粒聚集的问题。此外，本发明涉及药物胶囊组合物，其包含挤出的聚乙烯醇作为载体基质并且可以改进API在即时释放动力学中的溶解度。此外，胶囊在材料成本方面也显示出比片剂更有益，因为胶囊仅需要PVA和API，不需要额外的赋形剂。

Description

基于热熔挤出的聚乙烯醇的即释胶囊
本发明涉及从挤出物开始并包括最终产品的热熔挤出的下游配制方法，所述最终产品是填充胶囊，其填充有基于聚乙烯醇(PVA)的改进的研磨挤出物粉末，由此所述粉末由于其改进的性质可以更好地填充到胶囊中。所产生的胶囊显示出所含活性成分的稳定的立即(instant)(即时(immediate))释放动力学，而没有任何颗粒聚集的任何问题。
技术领域
固体分散体定义为一种或多种活性成分在惰性固体基质中的分散体，并且可大体上分类为含有结晶状态或无定形状态的药物物质的那些[ChiouW.L.,RiegelmanS.Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems；J.Pharm Sci.1971,60(9),1281-1301]。为了在药物制剂中获得更一致的活性成分剂量率，当活性成分作为载体中的均匀的固体分散体或溶液存在时是有用的。含有结晶状态的药物活性成分的固体分散体通过简单地降低表面张力、减少聚集和改进活性物质的润湿性来提供溶解增强[SinswatP.等人；Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazoleparticles formed by evaporative precipitation into aqueous solution；Int.J.ofPharmaceutics,(2005)302；113-124]。虽然结晶体系比其无定形对应物更热力学稳定，但结晶结构必须在溶解过程中被破坏，因此需要能量。含有活性成分的固体分散体(这意味着在分子水平溶解的药物，被称为无定形固体溶液)，可导致溶解速率和过饱和程度的显著增加[DiNunzio J.C.等人.III Amorphous compositions using concentration enhancingpolymers for improved bioavailability of itraconazole；Molecular Pharmaceutics(2008)；5(6):968-980]。虽然这些体系具有若干优点，但由于分子运动性和药物重结晶的倾向，物理不稳定性可能是有问题的。具有高玻璃化转变温度的聚合物载体似乎非常适合通过限制分子运动性来稳定这些体系。
因此，固体分散体可通过许多方法产生，所述方法包括但不限于喷雾干燥、熔融挤出和热动力学配混(thermokinetic compounding)。
虽然热熔挤出(HME)、熔化加工技术，已经在食品和塑料工业中使用了一个多世纪，但它最近才在制药工业中被接受用于制备包含通过挤出加工的活性成分的制剂。现在，HME已被引入作为制药技术，并且已成为众所周知的工艺，其具有如连续有效的加工、有限的工艺步骤、无溶剂工艺等优点。
在热熔挤出过程中，将活性成分与赋形剂(例如聚合物和增塑剂)混合并包埋在其中。此外，药物物质暴露于升高的温度一段时间。尽管各种因素可影响挤出物质的停留时间分布，但这些时间通常落在1-2分钟范围内(Breitenbach J.,Melt extrusion:fromprocess to drug delivery technology.Eur.J.Pharm.Biopharm.(2002),54,107-117)。
因此，作为(热)熔融挤出应用的载体，聚合物应具有合适的性质，例如：热塑性，合适的玻璃化转变温度或熔点，在所需加工温度下的热稳定性，与活性成分没有预料不到的化学相互作用等。在该上下文中，聚乙烯醇(PVA)是优异的化合物，其适用于(热)熔融挤出，作为药物活性成分的载体。聚乙烯醇(PVA)是合成的水溶性聚合物，其具有优异的成膜性、粘合性和乳化性。它由聚乙酸乙烯酯制备，其中官能乙酸酯基团部分或完全水解成醇官能团。随着水解程度的增加，聚合物在水性介质中的溶解度增加，但聚合物的结晶度也增加。除此之外，玻璃化转变温度根据其水解程度而变化。
在热熔挤出过程中，活性成分、热塑性赋形剂和其他功能性加工助剂的混合物在挤出机内被加热和软化或熔融，并通过喷嘴挤出成不同的形式。可将所得挤出物切成小珠粒或研磨成细粉末。研磨的挤出物粉末可以用其他额外的用于压片的赋形剂(例如粘合剂或崩解剂)压制，以使片剂的直接压制可行。
在该方法中，可以将热塑性聚合物(如PVA)与药物活性成分(API)混合。将混合物送入旋转螺杆，所述旋转螺杆将粉末输送到加热区，在加热区中将剪切力施加到混合物，从而使材料配混直至获得熔融物质。可以将具有固体分散的API的挤出物研磨或造粒成颗粒并填充到胶囊中。由此可以改进所含API在胶囊的最终剂型中的溶解度。
US 5,456,923 A提供了生产固体分散体的方法，该方法克服了固体分散体的常规生产技术的缺点。该方法包括在生产固体分散体中使用双螺杆挤出机。据此，可以方便地生产固体分散体，而无需将药物和聚合物加热至其熔点或超过其熔点，并且无需使用有机溶剂来溶解两种组分，并且所得固体分散体具有优异的性能特征。该方法要求保护聚合物，其为天然或合成的，并且可以用作原材料，其中该聚合物的功能不会受到通过双螺杆挤出机的不利影响。
EP 2 105 130 A1描述了药物制剂，其包含固体分散体和外部聚合物，所述固体分散体具有嵌入无定形形式的聚合物中的活性物质，所述外部聚合物作为独立于固体分散体的重结晶抑制剂。据称外部聚合物作为溶液稳定剂。活性物质应微溶或少溶于水。据称热塑性聚合物作为药物载体以形成固体分散体。据称固体分散体是通过熔融挤出获得的。该方法包括熔融以及混合聚合物和活性成分，冷却，碾磨，与外部聚合物混合，以及产生药物制剂。据称熔融在低于药物熔点的温度下进行。还据称熔融在高于聚合物的Tg或熔点，但是比API的熔点低0.1-5℃的温度下进行。药物级PVA的熔点通常高于178℃，尽管玻璃化转变温度在40-45℃的范围内。
待解决的技术问题
众所周知，批准用于药物制剂的挤出聚乙烯醇很难研磨成具有精细均匀形状的颗粒的易于流动的粉末。然而，如果含活性物质的粉末的颗粒不够精细，则活性药物成分剂量(API装载量)是有限的，即使当使用较大的胶囊的，也可以装载明胶胶囊的体积。因此，本发明的目的是提供合适的精细颗粒状的自由流动的聚乙烯醇粉末。
但另一方面，如果研磨的PVA颗粒太精细，则会发生这些细颗粒的聚集，并且在存在水分的情况下，在PVA聚集体表面上的凝胶层被构建并阻止所含API的释放，并且可能促进API的重结晶，因为在聚集体的过饱和分散体中的API倾向于此。
此外，在具有PVA作为用于活性成分的载体的片剂制剂中，需要其他粘合剂和功能性添加剂，通常其量为约50％或更多，基于完全压制的片剂的总重量。粘合剂材料和其他功能性赋形剂的高百分比限制了基于PVA的固体分散体的百分比，因此药物装载效率也是有限的。
基于PVA的片剂的崩解通常非常缓慢并且持续数小时，在特殊情况下有时超过48小时。因此，本发明的目的是制备基于PVA的制剂的方法，以及提供特定的最终剂型，其具有活性物质从基于PVA挤出物的药物制剂中的即时释放动力学。
发明概述
令人惊讶地，通过实验发现，作为用于热熔挤出组合物的最终剂型的胶囊具有用于胶囊填充和API的立即释放的最佳性能，只要使用挤出的聚乙烯醇(PVA)粉末，其被碾磨或造粒成粒度在500μm至3000μm范围内，优选在500μm至1500μm范围内，最优选在500μm至1000μm范围内的粉末颗粒，这样的粉末颗粒显示出改进的流动性和优异的即时药物释放动力学。优选地，所用的PVA必须在研磨或造粒之前熔融挤出或热熔挤出。粘度≤40mPa.s的PVA等级(所述粘度在4％w/v水溶液中在20℃DIN下测量)特别适合于这些PVA粉末的生产。满足这些条件的聚乙烯醇等级优选选自：PVA 2-98，PVA 3-80，PVA 3-83，PVA 3-85，PVA 3-88，PVA 3-98，PVA 4-85，PVA 4-88，PVA 4-98，PVA 5-74，PVA 5-82，PVA 5-88，PVA 6-88，PVA 6-98，PVA 8-88，PVA 10-98，PVA 13-88，PVA 15-79，PVA 15-99，PVA 18-88，PVA 20-98，PVA 23-88，PVA 26-80，PVA 26-88，PVA 28-99，PVA 30-75，PVA 30-92，PVA 30-98，PVA32-80，PVA 32-88，PVA 40-88，最优选选自：PVA 3-88，PVA 4-88，PVA 5-74，PVA 5-88，PVA8-88和PVA 18-88。
因此，本发明的主题是如在此所表征的粉末状组合物，其用于制备即时释放胶囊制剂，所述胶囊制剂包含挤出的聚乙烯醇作为载体，其与至少一种活性药物成分(API)一起挤出并均匀研磨，由此该研磨粉末是储存和运输稳定的，显示出改进的流动性，并且导致即时药物释放过程，而没有任何颗粒聚集和重结晶的问题。
尽管对于粒度≤500μm而没有任何其他额外的赋形剂，在溶解过程中会发生不希望的颗粒聚集和API重结晶，但是令人惊讶地发现，如果在挤出过程中将无机盐粉末与PVA粉末混合，并且如果将该混合物填充到胶囊中，则PVA颗粒的聚集将被阻止，并且胶囊可以提供所含API的稳定的即时立即释放。在此，添加的无机盐的浓度取决于所含API的类型，并且通常其以0.5至20重量％的量添加至粒度在≤500μm范围内的粉末状组合物中。
因此，PVA等级是本发明的主题，其适合作为用于HME的热塑性聚合物，并且其也适用于HME的下游配制方法之一，从而得到填充到胶囊中的药物粉末组合物。在该方法中，将聚乙烯醇与至少一种药物成分(API)一起挤出处理并均匀研磨或造粒成粉末，将该粉末按量加入到胶囊中。
在本发明的其他实施方案中，将如上所述的聚乙烯醇与至少一种活性药物成分一起挤出并均匀研磨，由此得到的研磨颗粒是储存和运输稳定的，并显示出适合于胶囊填充的流动性。得到的胶囊制剂显示出稳定的立即药物释放动力学，而在溶解过程中没有任何聚集问题。
与压制片剂相比，胶囊的优点是制造工艺更简单，并且材料成本更低，因为如果将挤出物颗粒研磨至500μm至3000μm，优选在500μm至1500μm的范围内，最优选在500μm至1000μm的范围内的粒度，则不需要与研磨的挤出物一起添加额外的添加剂。
用于生产本发明的药物胶囊的所述方法或工艺的特征在于，将如上所表征的包含聚乙烯醇和至少一种API的成分的挤出物通过均匀地一起研磨成具有限定粒度的珠粒或颗粒来加工，和然后将其直接填充到胶囊中。如果需要并且如果施加具有≤500μm粒度的PVA粉末，则将PVA与至少一种API和至少一种无机盐一起研磨，从而得到稳定的粉末，将其按量加入到胶囊中。
本发明的特别优点是可以将获得的研磨的挤出物颗粒直接填充到胶囊中。最佳粒度也被定义为提供包所含药物的稳定的即时立即释放动力学，而没有任何聚集问题。根据本发明，生产最终剂型的方法包括以下步骤
a)将聚乙烯醇(PVA)和至少一种API的挤出物(冷冻-)研磨或造粒成粒度在500μm-3000μm的范围内，优选500μm-1500μm的范围内，最优选在500μm-1000μm的范围内颗粒，
或者
b)对于粒度≤500μm的挤出和研磨的聚乙烯醇(PVA)粉末，需要0.5-20重量％的额外至少一种无机盐粉末(这取决于所含API类型的性质)，与挤出物粉末混合，以有效避免PVA颗粒的聚集和API重结晶，
和
c)将该粉末状组合物均匀地装入胶囊中。
如果需要，可在挤出、研磨或造粒过程中添加其他添加剂。
如果a)将基于聚乙烯醇(PVA)的挤出物研磨成粒度在500μm-3000μm范围内，优选在500μm-1500μm范围内,最优选在500μm-1000μm的范围内的粉末，即当应用具有药物级的固体聚乙烯醇(PVA)时，其特征在于具有≤40mPa·s的粘度(所述粘度在4％水溶液中在20℃DIN 53015下测量)，则该方法可以特别好地进行。在这种情况下，非常特别优选使用聚乙烯醇(PVA)，所述聚乙烯醇选自：PVA 2-98，PVA 3-80，PVA 3-83，PVA 3-85，PVA 3-88，PVA3-98，PVA 4-85，PVA 4-88，PVA 4-98，PVA 5-74，PVA 5-82，PVA 5-88，PVA 6-88，PVA 6-98，PVA 8-88，PVA 10-98，PVA 13-88，PVA 15-79，PVA 15-99，PVA 18-88，PVA 20-98，PVA 23-88，PVA 26-80，PVA 26-88，PVA 28-99，PVA 30-75，PVA 30-92，PVA 30-98，PVA 32-80，PVA32-88，PVA 40-88，最优选选自：PVA 3-88，PVA 4-88，PVA 5-74，PVA 5-88，PVA 8-88和PVA18-88。
因此，来自PVA挤出物的胶囊组合物(其如本文所公开进行表征并且可通过在此表征的方法获得)是本发明的主题。
发明详述
虽然下面详细讨论了本发明的各种实施方案的制造和使用，但是应该理解，本发明提供了比在此详细描述的更多可应用的发明概念。本文讨论的具体实施方案仅说明制造和使用本发明的具体方式，并不限制本发明的范围。
为了便于理解本发明，下面定义了许多术语。本文定义的术语具有本发明相关的领域中普通技术人员通常理解的含义。术语如“一个”，“一种”和“该”不旨在仅指单个实体，而是包括可以用于说明的具体实例的一般类别。本文的术语用于描述本发明的具体实施方案，但是除了权利要求书中所概述的之外，它们的使用不限制本发明。
如本文所用，术语“均匀熔体、或混合物或形式”是指可通过挤出构成原材料制备的各种组合物，所述原材料通过研磨或造粒制备。
如本文所用，术语“多相均匀复合物(heterogeneously homogeneouscomposite)”是指具有至少两种不同材料的材料组合物，所述材料均匀且均一地分布在整个体积中，并且其由一种或多种API和一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括预处理的PVA)制备成复合物。
如本文所用，“生物利用度”是指在给药到身体后药物可用于靶组织的程度的术语。该术语的另一个含义在此也指活性成分或活性部分从药物产品中吸收并在作用部位可用的速率和程度。差的生物利用度是在药物组合物，特别是那些含有非高度可溶的活性成分的药物组合物开发中遇到的重大问题。
如本文所用，措辞“药学上可接受的”是指这样的分子实体、组合物、材料、赋形剂、载体等，其通常当给药到人时不产生过敏或类似的不良反应。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的材料”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。
API(活性药物成分)可以以一种或多种药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药和其溶剂化物的形式存在。如本文所用，“药学上可接受的盐”应理解为是指通过酸和碱的相互作用形成的化合物，酸的氢原子被碱的正离子替代。
如本文所用，“难溶的”是指具有这样的溶解度，意味着物质需要≥100ml溶剂以溶解1g该物质。
有各种给药途径可用于将API递送给有需要的患者。所选择的特定途径将取决于所选择的特定药物，患者的体重和年龄，以及治疗效果所需的剂量。药物组合物可以方便地以单位剂型存在。适合根据本公开内容使用的API及其药学上可接受的盐、衍生物、类似物、前药和其溶剂化物可以单独给药，但通常与合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，所述药物赋形剂、稀释剂或载体根据预期的给药途径和标准药学实践选择。
可用于本发明公开的组合物和复合物中的赋形剂和佐剂，虽然它们自身潜在具有一些活性，例如抗氧化剂，但通常对于该应用定义为提高有效成分的效率和/或功效的化合物。在给定溶液中也可以具有多于一种有效成分，以使形成的颗粒含有多于一种有效成分。
如上所述，赋形剂和佐剂可用于增强API溶解的功效和效率。
取决于所需的给药形式，可以将制剂设计成适合于本领域技术人员公知的不同释放模型，因为存在：即时、快速或延时释放、延迟释放或用于控释，缓释剂型或混合释放，包括对于一种或多种活性药物成分的两种或更多种释放特性，定时释放剂型，靶向释放剂型，脉冲释放剂型或其他释放形式。
本文公开的所得复合物或组合物还可以配制成显示出配制的水难溶的药物的提高的溶解速率。
美国药典-国家处方集(The United States Pharmacopeia-NationalFormulary)要求用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇必须具有85％至89％的水解百分比，以及500至5000之间的聚合度。聚合度(DM)由下式计算：
DM＝(摩尔质量)/((86)-(0,42(水解度)))
欧洲药典(The European Pharmacopoeia)要求用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇必须具有不大于280的酯值和20,000至150,000的平均相对分子量。水解百分比(H)可由下式计算：
H＝((100-(0,1535)(EV))/(100-(0,0749)(EV)))x100
其中EV是聚合物的酯值。因此，根据欧洲药典专著，只有水解百分比大于72.2％的聚合物是可接受的。
如已经在上文所提及的，颗粒形式的商购聚乙烯醇具有差的流动行为，特别是如果它们的特征在于低粘度(在4％水溶液中在20℃下测量)。因此，这些粉末没有连续的无故障流动。然而，后者对于这样的粉末材料加工而言是均匀装入的先决条件。
理论上，粉末(其颗粒形状是相当圆和球形的)通常具有最佳的流动性。因此，过去已经尝试通过用球形颗粒合成直接生产聚乙烯醇粉末。例如，由DE 38 11 201A已知通过悬浮聚合生产球形颗粒的方法。然而，该反应需要对反应条件进行特殊调整。此外，该反应必须随后进行水解反应。使用不同的粒度，难以实现聚合物颗粒的均匀水解度。通过该方法，生产了粘度为80mPa·s或更高的聚乙烯醇粉末。
因此，对于与本发明的聚乙烯醇粉末相当的聚乙烯醇粉末的生产，该方法没有提供替代方案，特别是因为在此需要具有≤40mPa·s的粘度的PVA等级。
现在，已经发现如果对这些粘度为≤40mPa·s的聚乙烯醇等级如下所公开地进行预处理，则它们也适合于通过熔融挤出制造，并且药物活性成分在聚乙烯醇中的均匀分散的固体溶液可以通过挤出生产。
以这种方式，也可以将难溶的药物活性成分(来自BCS II类和IV类)与PVA均匀混合以构建固体分散体。此外，通过实验发现，具有≤40mPa.s粘度的不同水解度的PVA可以通过熔融挤出与以下混合：难溶性活性成分均匀混合，特别是与符合欧洲药典专著的PVA，其是水解度(hydrolysis grade)大于72.2％的药学上可接受的PVA，并且其尤其包括USP(水解度为85-89％)或Ph.Eur(水解度大于72.2％)药学上可接受的PVA等级。这些PVA物质的分子量在14,000g/mol至250,000g/mol范围内。
根据本发明的研磨或造粒的组合物可包含至少一种与药学上可接受的PVA组合的生物活性成分，其与另一种药学上可接受的聚合物组合。这样的药学上可接受的聚合物还可以选自亲水性聚合物，并且可以是可以包括在本文公开的组合物中的一级或二级聚合物载体，并且包括聚乙二醇-聚丙二醇(例如POLOXAMERTM)，卡波姆，聚卡波非或壳聚糖，条件是它们是自由流动的粉末并且是可挤出的聚合物。用于本发明的亲水性聚合物还可包括羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，天然树胶如瓜尔胶，阿拉伯树胶，黄蓍胶或黄原胶，和聚维酮中的一种或多种。亲水性聚合物还包括聚环氧乙烷，羧甲基纤维素钠，羟乙基甲基纤维素，羟甲基纤维素，羧基聚亚甲基，聚乙二醇，海藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚膦嗪(polyphosphazine)，聚噁唑烷，聚(羟烷基羧酸)，海藻酸角叉菜胶(carrageenate alginate)，卡波姆，海藻酸铵，海藻酸钠或其混合物。
通常，必须考虑到用作热熔挤出赋形剂的聚合物有特定要求：
聚合物必须是热塑性的，必须具有合适的玻璃化转变温度和高的热稳定性。聚合物必须具有无毒性并且必须具有高生物相容性等。因此，在此选择用于通过热熔挤出制备包含活性成分的制剂的药物级聚乙烯醇(PVA)是具有低粘度的那些。
此外，对于热熔挤出的下游制剂之一，胶囊，并非所有颗粒范围都适合填充到胶囊中：一方面，如果颗粒不够精细，由于装载有API的颗粒的体积，胶囊内的API剂量(API装载量)将受到限制。
另一方面，如果研磨的PVA颗粒太精细，则会发生这些精细颗粒的聚集和聚集诱导的API重结晶。PVA聚集体表面上的凝胶层阻止API的释放，并且可以促进API的重结晶，因为API在聚集体内部遭受过饱和状态。因此，应将挤出物研磨成具有合适粒度和分布的颗粒。
聚乙烯醇(PVA)是合成聚合物，其通过乙酸乙烯酯的聚合和所得酯化聚合物的部分水解来制备。如已经在上文所提及的，聚乙烯醇的化学和物理性质，例如粘度、溶解度、热性质等，很大程度上取决于其聚合度、PVA聚合物的链长和水解度。
PVA可用于生产各种施用方式的不同制剂，以治疗各种疾病。因此，PVA以多种药物剂型加工，所述剂型包括眼用、透皮、局部，和尤其是口服应用形式。
如上文所提及的，对于固体剂型的成功工业加工而言，在以下中
1.)挤出过程，
2.)研磨或造粒过程，和
3.)填充到胶囊中，
可以均匀连续计量加入到挤出机、研磨机或造粒机中和胶囊填充机中，也是必要的。
在此通过实验发现，为了生产胶囊作为基于PVA的挤出的下游制剂，研磨的挤出物必须具有合适的颗粒特征，包括合适的粒度、流动性或流体性。还发现，被研磨成如上所表征并且粒度在500μm-3000μm范围内，优选在500μm-1500μm范围内，最优选在500μm-1000μm范围内的粉末的基于药物级聚乙烯醇的研磨挤出物，具有最佳的API即时释放和胶囊填充性能。在这种情况下，非常特别优选使用具有药物级的聚乙烯醇(PVA)，其选自PVA 2-98，PVA 3-80，PVA 3-83，PVA 3-85，PVA 3-88，PVA 3-98，PVA 4-85，PVA 4-88，PVA 4-98，PVA5-74，PVA 5-82，PVA 5-88，PVA 6-88，PVA 6-98，PVA 8-88，PVA 10-98，PVA 13-88，PVA 15-79，PVA 15-99，PVA 18-88，PVA 20-98，PVA 23-88，PVA 26-80，PVA 26-88，PVA 28-99，PVA30-75，PVA 30-92，PVA 30-98，PVA 32-80，PVA 32-88，PVA 40-88，最优选选自：PVA 3-88，PVA 4-88，PVA 5-74，PVA 5-88，PVA 8-88和PVA 18-88，其通过与至少一种API一起挤出并进一步研磨成具有在500μm-3000μm范围内，优选在500μm-1500μm范围内，最优选在500μm-1000μm范围内的颗粒的粉末。包含大于在约3000μm(d50)范围的颗粒的研磨的挤出物粉末由于其药物剂量的限制而不适合于胶囊填充。
现在，为了生产自由流动、易于定量的粉末，PVA与量为20-60重量％的活性成分(在有或没有额外的增塑剂的情况下)和任选的其他添加剂物理掺合。然后根据添加的API在合适的条件下挤出混合物。在挤出之后，将接收的产物研磨或造粒成具有不同粒度的粉末，这转而影响流动性、均匀性和溶解性质。
通过实验还发现，对于粒度≤500μm而没有任何其他赋形剂，在溶解过程中会发生颗粒聚集和重结晶。然而，实验已经令人惊讶地显示，如果将无机盐(浓度取决于API类型，通常为0.5-20重量％)与挤出物粉末混合在一起并填充到胶囊中，则PVA颗粒的聚集将被阻止并且胶囊可以提供所含API的稳定的立即释放。在这种情况下，需要加入0.5-20重量％的无机盐以改进溶解和避免颗粒聚集。但是，取决于所含活性成分的性质，也可以通过添加更少量的盐来实现相应的效果。然而，在某些情况下，也可能需要更多的盐。用于该目的的合适的盐是生理学上可接受的盐，例如碳酸钠，碳酸氢钾，氯化钠，碳酸镁。然而，也可以使用产生相同效果的其他生理学上可接受的无机盐。
综上所述，令人惊讶地，基于PVA的组合物适合填充到胶囊中，如果：
1.该胶囊组合物基于研磨或造粒的PVA/API挤出物，其粒度在500μm-3000μm范围内，优选在500μm-1500μm范围内，最优选在500μm-1000μm范围内。
2.粒度≤500μm，并且如果组合物包含0.5-20重量％或更大的至少一种无机盐，并且如果将该组合物加入到挤出物粉末中。
实施例
即使在没有任何进一步的解释的情况下，也假设本领域技术人员可以在其最广泛的范围内使用以上描述。因此，优选的实施方案和实施例仅被视为描述性的，但绝不是限制性的公开内容。
为了更好地理解和说明，下面给出了在本发明的保护范围内的实施例。这些实施例还用于说明可行的变体。
上文和下文提及的所有申请、专利和出版物的完整公开内容通过引用并入本申请中，并且在有疑问的情况下用于澄清。
不言而喻，在给出的实施例中以及在描述的其余部分中，组合物中存在的组分的报告的百分比数据总是总计为100％而不是更多。给定温度以℃为单位。
现在，为了进行以下实验，将具有PVA和API的挤出物在不同的研磨条件下研磨/造粒成四种装料(方法的定义如下)，以获得挤出物粉末的不同粒度和颗粒分布：
装料1：粒度在≤500μm的范围内
装料2：粒度在约500μm的范围内
装料3：粒度在约1500μm的范围内
装料4：粒度在约3000μm的范围内
在研磨之前，在添加或不添加额外的增塑剂的情况下，将PVA与量为20-60重量％的活性成分物理共混。在合适的条件下(取决于API)挤出混合物并研磨或造粒成不同的粒度，在流动性、均匀性和溶解性方面对其进行表征。
对所得数据的分析表明，在500μm-3000μm的范围内，优选在500μm-1500μm的范围内，最优选在500μm-1000μm的范围内的研磨的PVA颗粒，具有胶囊填充和API的即时释放的最佳性能。如果颗粒≤500μm，则需要将0.5-20重量％(不限于此)的无机盐添加到挤出物粉末中，以使药物的立即释放可行，而没有像聚集和API重结晶那样的任何问题。
方法和材料
1.原材料和制造方法
1.1材料
原材料：
·聚乙烯醇4-88，赋形剂exp Ph Eur,USP,JPE,ArticleNo.1.41350,Merck KGaA，达姆施塔特，德国
·伊曲康唑，活性成分，Selectchemie,AG，德国
·KHCO3,Merck KGaA，达姆施塔特，德国
·NaCl,Merck KGaA，达姆施塔特，德国
1.2实验和表征方法
1.2.1挤出工艺
设备和技术工艺：
·用于热熔挤出的组合物的物理共混物，包括活性成分：Shaker-Mixer
·微型混合器(Mini-Compounder)KETSE 12/36 D
·使用摇动器-混合器(Shaker-Mixer)均匀共混PVA和活性成分的混合物(聚合物和活性成分的浓度取决于它们的类型和物理性质)。然后将混合物装入挤出机中，所述挤出机具有良好设计的挤出参数，例如进料速率、螺杆设计、螺杆速度、挤出温度等。这些参数的设置还取决于聚合物和活性成分的类型和物理性质。
1.2.2研磨或造粒工艺
·实验室设备：Ultra-Zentrifugalmühle ZM 200 200-240V,50/60Hz
·放大研磨设备：用于挤出物研磨的研磨设备：aeroplex螺旋喷射研磨机，200型AS Hosokawa Alpine，奥格斯堡，德国
·造粒机(Pelletizer)
研磨条件：用液氮作冷碾磨。尤其通过改变碾磨温度，凭经验产生所需的粒度，以控制PVA的粒度。改变碾磨条件直至获得所需的粒度。
造粒条件：造粒机可以设置为产生500μm至7000μm的所需颗粒。
获得的颗粒组：
装料1：粒度在≤500μm(d50)的范围内(通过冷冻研磨生产)
装料2：粒度在约500μm的范围内(通过造粒生产)
装料3：粒度在约1500μm的范围内(通过造粒生产)
装料4：粒度在约3000μm的范围内(通过造粒生产)
粒度和分布分析
通过激光衍射用干燥分散体进行的粒度测定：Mastersizer 2000，分散Scirocco2000(Malvern Instruments Ltd.，英国)，规定在1、2和3巴背压下；评价Fraunhofer；分散剂RI：1000，遮蔽极限：0.1-10.0％，托盘类型：通用，背景时间：7500毫秒，测量时间：7500毫秒，根据ISO 13320-1和技术手册的细节以及设备制造商的规格实施；信息以Vol-％为单位。
1.2.3溶解
对于实时溶解性能，使用以下设备：
系统1：
·Sotax AT 7在线/离线
·泵(Pumpe)CY-7-50
·馏分收集器(Fraktionssammler)：C613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken für
·Agilent 8453光度计(Agilent 8453 Photometer)
系统2
·Sotax AT 7在线/离线
·泵(Pumpe)CP 7-35
·馏分收集器(Fraktionssammler)：C 613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fürVials
·光度计Analytik Jena Specord 200plus(Photometer Analytik JenaSpecord 200plus)
2.研究结果
2.1粒度和分布
具有该粒度分布的研磨的挤出物粉末的特征在于高达100微米的粒度与其体积百分比的对数图：
表1：具有30％伊曲康唑和70％PVA的研磨的挤出物的粒度和分布
第2、3、4组通过造粒机生产，因此不具有高斯分布。
2.2粒度和溶解性能之间的关系
1.第2、3、4组(粒度为500μm、1500μm和3000μm)显示出非常相似的伊曲康唑的溶解性能：所有这些都是即时释放并在60分钟后达到100％溶解。
图1：伊曲康唑挤出物在不同粒度的胶囊中的立即释放
2.如果需要精细的微粒化颗粒，则可以解决聚集问题：加入盐以避免微粒化和<0.30mm的精细颗粒的聚集。
图2a：胶囊的溶解性能，其填充有微粒化颗粒(<0.50μm)，含有和不含有额外的3％无机盐。
图2b：照片(1)显示了具有基于PVA和伊曲康唑挤出物的填充的不同尺寸颗粒的胶囊。
2.3总结
本发明的优点：
1.将挤出的PVA/API研磨/造粒成用于胶囊填充的最佳粒度的方法。
2.研磨或造粒PVA/API挤出物的最佳粒度和分布的优点：优异的流动性和胶囊填充的可行性，和胶囊显示出优异的即时药物释放动力学。
3.在溶解过程中避免基于PVA的精细研磨的颗粒的聚集的方法。
4.采用胶囊的下游工艺，节省材料成本。

Claims (10)

1.挤出的聚乙烯醇(PVA)粉末，其被研磨或造粒成粒度在500μm至3000μm范围内，优选在500μm至1500μm范围内，最优选在500μm至1000μm范围内的粉末颗粒，具有改进的流动性和优异的即时药物释放动力学。
2.根据权利要求1的聚乙烯醇，其在研磨或造粒之前熔融挤出或热熔挤出。
3.根据权利要求1或2之一的聚乙烯醇，其粘度≤40mPa.s，所述粘度在4％w/v水溶液中在20℃DIN 53015下测量。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的聚乙烯醇，其选自PVA2-98，PVA3-80，PVA3-83，PVA3-85，PVA3-88，PVA3-98，PVA4-85，PVA4-88，PVA4-98，PVA5-74，PVA5-82，PVA5-88，PVA6-88，PVA6-98，PVA8-88，PVA10-98，PVA13-88，PVA15-79，PVA15-99，PVA18-88，PVA20-98，PVA23-88，PVA26-80，PVA26-88，PVA28-99，PVA30-75，PVA30-92，PVA30-98，PVA32-80，PVA32-88，PVA40-88，优选选自PVA3-88，PVA4-88，PVA5-74，PVA5-88，PVA8-88和PVA18-88。
5.用于制备即时释放胶囊制剂的粉末状组合物，其包含根据权利要求1至4中一项或多项的挤出的聚乙烯醇作为载体，其与至少一种活性药物成分(API)一起挤出并均匀研磨，由此该研磨的粉末具有储存和运输稳定性，显示出改进的流动性，并且导致即时药物释放过程，而没有任何颗粒聚集和重结晶的问题。
6.用于制备即时释放胶囊制剂的粉末状组合物，其包含根据权利要求2至4中一项或多项的挤出的聚乙烯醇作为载体，其与至少一种活性药物成分(API)和额外与0.5-20重量％的无机盐一起挤出并均匀研磨成具有在≤500μm范围内的粒度的粉末状组合物。
7.制备胶囊形式的药物制剂的方法，其特征在于制备包含权利要求1至4中一项或多项的粉末状聚乙烯醇的成分的粉末状组合物，和将其填充到胶囊中。
8.根据权利要求7的用于制备胶囊形式的药物制剂的方法，其特征在于将根据权利要求1至4的经挤出处理和研磨或造粒的粉末状聚乙烯醇与至少一种药物成分(API)一起均匀研磨，和将所得粉末按量加入到胶囊中。
9.根据权利要求7或8的用于制备胶囊形式的药物制剂的方法，其特征在于将根据权利要求1至4中一项或多项的粉末状聚乙烯醇与至少一种药物成分(API)和至少一种无机盐一起均匀研磨，从而得到稳定的粉末，将其按量加入到胶囊中。
10.根据权利要求7至9中一项或多项的用于制备具有即时药物释放动力学的胶囊形式的药物制剂的方法，其特征在于将粉末状聚乙烯醇与至少一种药物成分(API)和至少一种0.5-20重量％的无机盐和任选的其他添加剂一起均匀研磨，从而得到粉末状组合物，和然后将其按量加入到胶囊中，所述粉末状组合物没有颗粒聚集和重结晶的问题，其粒度在≤500μm范围内，并具有改进的流动性。
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