CN1088092A - 微颗粒制剂及其生产方法 - Google Patents

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武智信之
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Abstract

本发明公开了一种由含有药物的聚合物微颗粒 的新的微颗粒制剂，该微颗粒至少部分或全部涂有一 层水溶性无机盐、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐， 上述的涂层可防止微颗粒制剂的聚集。这种制剂通 过从不同的喷嘴中喷射含有药物的聚合物溶液和一 种水溶性无机盐、水溶性有机酸或有机酸盐的溶液或 弥散液并使这两种溶液在喷雾干燥器中相互接触来 生产。在这个生产程序中，如果需要，可以把一种非 离子表面活性剂加到上述的水溶性无机盐、水溶性有 机酸或水溶性有机酸盐的溶液中，或者同时从另一喷 嘴中喷射一种非离子表面活性剂溶液。

Description

本发明涉及一种包括聚合物的微颗粒制剂，这些微颗粒包含一种药物并至少部分或整个涂有一层防止这些微颗粒（在以下常称为微颗粒制剂）聚集的无机盐、有机酸或有机酸盐，以及涉及用喷雾干燥法生产微颗粒制剂的方法。
由形成含有一种药物的三相乳液和随后通过在水中干燥以获得微胶囊的传统方法在JP-A46-100516（美国4652441号专利）中被提及。虽然在这个方法中克服了上述的粘附的缺点，但是还仍存在若干待改进之处。也即是说，因为在可溶于水的情况下，由于药物泄漏到外面的液相中，而使微胶囊溶剂的俘获比降低，所以使生产具有高药物含量的微胶囊制剂变得困难。另外，一般说来，这样获得的微颗粒胶囊制剂具有高的药物的初始释放比。此外，这些微胶囊容易受到大规模生产因素的影响，所以不易实现大规模的处理。
此外，虽然在有些报告中提出采用一个带有喷嘴喷雾干燥的生产微颗粒的方法，但是在所有的这些报告中，药物的初始释放（所谓的药物从微颗粒中的初始爆裂出）量是很大的，因此使期望的在此时间内延长释放药物不能实现。此外，用于使这些微颗粒完全和均匀地弥散到一种弥散试剂水溶液中的时间也应有待缩短。另一个问题是大量的微颗粒常常相互聚集并粘附到喷雾干燥器上。
在这些情况下，本发明人进行了深入的研究并开发出了水溶性或脂溶性的微颗粒制剂。包括微胶囊制在内的这些微颗粒制剂具有低的聚集或粘附性能和良好的弥散性。结果，已经发现可以通过下列方法，连续、低成本地、大量地在短时间内制取出具有高的药物俘获比、小的药物初始爆出比和良好性能的包括微胶囊和微球在内的微颗粒制剂，即通过雾化和喷射：（1）一种含有药物和聚合物的水溶液，（2）一种其中的药物或聚合物至少部分或全部是固态的弥散溶液，（3）一种包括药物和/或聚合物的溶液的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油型乳液，或（4）一种包括其中的药物或聚合物部分或全部是弥散溶液的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油型乳液;上述的悬浮液来自喷雾干燥器的一个喷嘴（双流体喷嘴、多流体喷嘴、加压喷嘴或用于两种或多种液体喷雾的旋转盘）以及从另一喷嘴中喷射一种作为防止微颗粒制剂（包括微胶囊和微球在内）聚集的非粘性的水溶性的无机盐、有机酸或有机酸盐。
此外，还发现包括具有良好弥散性的微胶囊和微球在内的微颗粒制剂可以通过下述方式获得：（1）喷射除含无机盐、有机酸或有机酸盐之外还含有非离子表面活性剂的溶液或（2）在喷射一层含有非离子表面活性剂的溶液和喷射一层上述的含有无机盐、有机酸或有机酸盐的溶液的同时再喷射一层含有非离子表面活性剂的溶液。
本发明是在进一步研究这些成果的基础上完成的。
本发明提供了一种包括聚合物微颗粒的微颗粒制剂，这些微颗粒中包含一种药物，并至少部分地或全部地涂有一层无机盐、一种有机酸或有机酸盐。
本发明还提供一种生产微颗粒制剂的工艺，该工艺包括：分别从不同的喷嘴喷射含有一种药物的聚合物溶液和水溶性的无机盐，有机酸或有机酸盐，并且使它们在喷雾干燥器中彼此接触，以生成含有药物并且全部或至少部分涂有一层无机盐、有机酸或有机酸盐的聚合物微颗粒。
本发明上述方法生产的微颗粒制剂具有良好的弥散性，该微颗粒可以通过（1）喷射一层除含无机盐、有机酸或有机酸盐之外还含有非离子的表面活性剂溶液，或（2）在喷射含有无机盐、有机酸或有机酸盐溶液的同时，再喷射一层含有非离子化表面活性剂的溶液。
按照本发明，可以制备一种具有所期望的增强结构的微颗粒制剂，该结构由于采用喷雾干燥溶液、乳液或含有药物聚合物的悬浮液，使药物损失降到最低限度，通过采用喷雾干燥器使水和有机溶剂瞬时挥发。此外，还可以使药物的初始爆出量比水中干燥法的爆出量降低。另外，还可以短时间内在不需采用任何冷冻干燥步骤的条件下，通过从另一个喷嘴喷射无机盐、有机酸或有机酸盐溶液，同时在微颗粒的全部或至少部分表面上涂上一层上述的无机盐、有机酸或有机酸盐从而防止了这些微颗粒相互聚集并粘附到喷雾干燥器上的方式获得具有良好流动性的粉末状颗粒。除此之外，具有良好的弥散性的微颗粒制剂可以通过下述方法来制备：（1）喷射一种含有无机盐、有机酸或有机酸盐之外还含有非离子化表面活性剂的溶液或（2）在喷射含有那种无机盐、有机酸或有机酸盐的溶液的同时，另外喷射一层含有非离子化表面活性剂的溶液。
微颗粒的例子包括微胶囊等物。最可取的例子包括微胶囊。
在本发明中所用的药物没有特别的限制。例如包括具有生物活性的肽、不同的抗菌素、抗肿瘤药剂、退热药、止痛药、消炎药剂、镇咳剂、祛痰剂、镇静剂、肌肉驰缓剂、抗癫痫药剂、抗溃疡药剂、抗抑郁症药剂、抗过敏药剂、强心剂、抗心率不齐药剂、血管舒张药、高血压利尿剂、抗糠尿病药剂、抗凝剂、止血剂、抗结核病药剂、激素制剂、麻醉对抗剂、骨再吸收抑制剂、血管增生抑制物质等。
在这些药物中，最可取的例子中包括具有生物活性的肽、骨再吸收抑制剂和血管增生抑制物质。
用在本发明中的具有生物活性的肽具有两个或多个氨基酸，分子量最好约为200至80000。
作为肽的例子包括促黄体激素释放激素（LH-RH），及其具有类似活性的衍生物，即由式（1）表示的肽
Pyr（GLu-R'-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5
（1），其中R'是His、Tyr、Trp或P-NH2-phe;R2是Tyr或phe;R3是Gly或D氨基酸基残基;R4是Leu、Ile或Nle;R5是Gly-NH-R6（其中R6是H或由羟基任意取代的较低的烷基）或NHR6（其中R6按上述定义）或一种上述酸的盐[见美国专利3853837、4008209和3972859、英国专利1423083和＃Proc.Nat.Acad.Sei.USA，Vol.78，pp6509-6512（1981）]。
作为在上式（1）中的由R3表示的D氨基酸残基，它例如可以包括具有高到9个碳原子的α-D-氨基酸[例如D-（Leu，Ile，Nle，Val，NVal，Abu，Phe，Phg，Ser，Tyr，Met，Ala，Trp，α-Aibu等）等]及类似物。这些氨基酸残基可以具有一个保护基（例如叔丁基、叔丁氧基、叔丁羰基等）。式（1）的肽的酸加成反应的盐和金属络合物（以下称为肽（1）]可以按同肽（1）相同的方式使用。
在肽（1）中的氨基酸、肽、保护基等的缩写是由国际纯化学和应用化学联合会和生物化学联合会的生物化学命名法委员会提出的，或者是在该已有技术中公知的缩写。如果氨基酸旋光同分异构体存在时，除非特别指明，这个氨基酸代表左旋同分异构体。
在本发明的说明书中肽（1）[其中R1是His，R2是Tyr，R3是D-Leu，R4是Leu，R5是NHCH2-CH3]的乙酸盐被称为“TAP-144”。
肽（1）的例子包括LH-RH对抗剂（见美国专利4086219、4124577、4253997和4317815）。
具有生物活性肽的其它一些例子包括寡肽，例如胰岛素、生长激素释抑制因子、生长激素释抑制因子的衍生物（见美国专利4087390、4093574、4100117和4253998）、生长激素、催乳激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促黑激素（MSH）、促甲状腺释放激素（TRH）及其盐和衍生物（见JP-A50-721273和JP-A52-116465），甲状腺激发激素（TSH）、促黄体激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、后叶加压素、后叶加压素的衍生物（去氨加压素[见Folia        Endocrinologica，Japonica，vol.54，No.5，pp676-691（1978）]）、催产素、calsitonin        parothyroid激素、胰高血糖素、gstrin、肠促胰液肽、肠促胰酶素、胆囊收缩素、血管紧张肽、人胎盘促乳激素、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、脑菲肽、脑菲肽衍生物（见美国专利4277394和EP-A31567）;和多肽，例如内啡呔、京都啡呔、干扰素（α型、β型、γ型）、白细胞介素（Ⅰ至Ⅺ）、吞噬刺激肽、促胸腺生长素、tymosin、thymosthymlin、胸腺激素因子（THF）、血清胸腺因子（FTS）及它们的衍生物（见美国专利4299438）和其它的胸腺因子（见“Medicine        in        Progress”，vol.125，No.10，pp835-843（1983）]、肿瘤坏死因子（TNF）、菌落刺激因子（CSF）、蠕动索、deinorphin、蛙皮素、神经加压素、雨蛙肽、舒缓激肽、尿激酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶、物质P、神经生长因子、血液凝固因子Ⅷ和Ⅸ、氯化溶菌酶、多粘素B、粘菌素、短杆菌肽、杆菌肽、蛋白合成激活肽（见英国专利8232082）、胃抑制多肽（GID）、血管作用肠多肽（VIP）、血小板衍生的生长因子（PDGH）、生长激素释放因子（GRF，somatoclinine）、骨形状形成蛋白质（BMP）、表皮生产激素（EGF）等。
上述抗肿瘤药剂的例子包括盐酸博米霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素C、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、盐酸红比霉素、阿霉素、新治癌霉素、阿糖化胞嘧啶、氟脲嘧啶、四氢糠基-5-氟脲嘧啶、溶链菌、蘑菇嘧啶、左旋咪唑、bestatin、氰丙亚胺、甘草酸、聚A：U、聚ICLC等。
上述的抗菌素的例子包括庆大霉素、双去氧卡那霉素、硫酸卡那霉素B、青紫霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素硫酸盐、西梭霉素、四环素、土霉素、氢吡四环素、强力霉素、氨苄青霉素、哔哌青霉素、铁卡霉素、先锋霉素Ⅰ、头孢噻啶、头孢噻乙胺盐、头孢磺吡苄、头孢氨噻肟唑、头霉氰唑、头孢唑啉、cefataxim、头孢哌酮、头孢去甲噻肟、moxolactame、沙纳霉素、磺酰胺菌素、azusleonam及它们的盐等。
上述退热药、止痛药和消炎药的例子包括水杨酸。
镇咳祛痰剂和例子包括麻磺碱、甲基麻黄碱、诺斯卡品、可待因、二氢可待因、烯氧氯酰胺、chlorphezianol、哌吡苯胺、氯苄哌醚、胡椒喘定、异丙肾上腺素、舒喘宁、叔丁喘宁及它们的盐等。
镇静剂的例子包括氯丙嗪、普鲁氯派嗪、三氟吡啦嗪、阿托品、东莨菪碱及它们的盐等。
肌肉驰缓剂的例子包括哌二苯丙醇、筒箭毒碱、溴化双哌雄双脂等。
抗癫痫药剂的例子包括：苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁等。
上述抗溃疡药的例子包括灭吐灵、组氨酸等。
抗抑郁症药的例子包括：丙咪嗪、氯丙咪嗪、onxiptiline、苯乙肼等。
抗过敏药的例子包括：盐酸苯海拉明、扑尔敏、吡甲胺、盐酸甲吡咯、盐酸氯苄咪唑、哌啶醇胺、喘咳宁等等。
强心药的例子包括transpieoxocamphor、terephylol、氨茶碱、乙苯福林等等。
抗心律不齐剂包括萘心安、烯丙心安、丁呋心安等等。
血管扩张药的例子包括麻黄苯丙酮、硫氮卓酮、苄唑淋、克冠二胺、丁酚胺等等。
高血压利尿剂的例子包括溴己双铵、酒石酸戊双吡铵、四甲双环庚胺、乙肼苯哒嗪、氯压定等等。
抗糖尿病药的例子包括降糖嘧啶、吡磺环己脲、苯乙双胍、丁二胍、二甲双胍等等。
抗凝剂的例子包括肝素、柠檬酸等等。
止血剂的例子包括凝血激酶、凝血酶、维生素K3、维生素K4、ε-氨基己酸、凝血酸、肾色氨脲磺钠、肾上腺色素、单氨胍等等。
抗结核药的例子包括雷米封、乙胺丁醇、对氨水杨酸等等。
激素药剂的例子包括强的松龙、氟美松、倍氟美松、己烷雌酚、甲硫咪唑等。
麻醉对抗剂的例子包括烯丙左吗喃、烯丙吗啡、烯丙羟吗啡酮和它们的盐等。
骨再吸收抑制药包括（含硫烷）氨甲基烯双磷酸等等。
抗增生抑制物质的例子包括镇静类固醇[Science，221，719（1983）]、烟曲霉素（例如EP-A-325199，等）、烟曲酚的衍生物（例如EP-A-357061、EP-A-359036、EP-A-386667、EP-A-415294等）等。
在这些药物中，本发明最适合用水溶性药物，因为水溶性药物易于在使用的初始阶段过度释放。
本发明的水溶性药物在水中的溶解性取决于正辛醇/水的分配系数。
在本发明中，水溶性药物的正辛醇/水的分配系数可取的是不大于1，更可取的是不大于0.1。
这个正辛醇/水分配系数可以根据RoberE.E.Natari（Biepharmaceutics        and        Pharmacokinetics，Marcel.Dekker        Inc，1975，New        York，USA）所介绍的方法进行测定。将相等量的正丁醇和一种缓冲液（pH5.5）放在一试管中以便获得一种1∶1的混合物。作为缓冲液的例子是Sorensen缓冲液（Engebniss        der        Physiology        12，393，（1912）]，Clark-Lubs缓冲液[Journal        of        Baeteriology        2（1）109，191（1971）]、Macllvaine缓冲液[Journal        Biological        Chemistry        49，183，（1921）]、Michelis[Die        Wasser-Stoffione        konzentration]，P186（1914）、Kolthoff缓冲液[Biochemische        Zeitschrift        179，410（1926）]等。把一种适当数量的待试验的药物加到上述的混合物中，用塞子塞住试管，并将试管浸入到恒温（25℃）槽中，用力摇动试管。当发现药物已经在两个液体层中分解并达到平衡时，使混合物维持原状或进行离心分离，将上和下液体层的等分部分用管子分开输送，以便对每层中的药物浓度进行分析。在正丁醇层中的药物浓度同在水溶液层中的药物浓度比值是正丁醇/水的分配系数。
上述的那些药物和它们的在制药学上可接受的盐可以用在本发明中。
当药物具有一个碱性基例如一个氨基等时，制药学上可接受的药物盐包括一种带一种无机酸（例如盐酸、硫酸、硝酸等）的盐，一种带有机酸（例如碳酸、柠檬酸等）的盐。当药物具有一个酸基如羰基等时，制药学上可接受的药物盐的例子包括一种带有无机盐基（例如碱金属如钠、钾等）的盐、有机碱性化合物（例如三乙胺、吡啶等）以及碱性氨基酸（例如精氨酸、组氨酸等）等。
上述药物所用的数量取决于药物的特定的种类、期望的药理学活性、持续时间等。喷雾溶液中药的浓度例如是约0.001%至约7%（重量比），最好是约0.01%至约50%（重量比）。
本发明中的聚合物是微水溶性的或非水溶性的并且有生物相容性。微水溶性的含意为聚合物在水中的溶解度不超过约3%（重量比）。
所用的聚合物的数量取决于药物的药理学活性的具体强度、药物的释放率和时间。例如，使用聚合物的数量为药物重量的0.5至1000倍。最好使聚合物的数量为药物重量的约1至100倍。
所用的聚合物的平均分子量可以在从约3000至30000之间选择，可取的是约5000至25000，最可取的是约5000至20000。
所用的聚合物的弥散性可以从约1.2至4.0之间选择，可取的是在约1.5至3.5之间，更可取的是在约1.5至2.5之间。
在本发明说明书中的聚合物的平均分子量和弥散率是通过用聚苯乙烯作为标准的凝胶渗透色谱法测量的，采用KF804×2（Shyowadenko，Japan）色谱柱，并用氯仿作为迁移相。
本发明的聚合物的例子包括可生物降解的聚合物，例如聚脂肪酸酯例如脂肪酸的均聚物（例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸等）或两种或多种脂肪酸的共聚物（例如乳酸/乙醇酸的共聚物、2-羟基丁酸/乙醇酸的共聚物等）、一种均聚物和/或共聚物的混合物（例如聚乳酸和2-羟基丁酸/乙醇酸的共聚物的混合物等）;脂肪酸的例子包括α-羟基羧酸（例如乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基-3-甲基丁酸、2-羟基己酸、2-羟基异己酸、2-羟基辛酸等）、α-羟基羧酸[环二聚物（例如乙交酯、丙交酯等）、羟基二羧酸（例如苹果酸等）羟基三羧酸（例如柠檬酸等）等、聚α-腈基丙烯酸酯、polyalkylene        oxyalates（例如polytrimethylene        oxyalate、polytetramethylen        e        oxyalate等）、例如聚原酯、聚原碳酸酯和其它聚碳酸酯（例如聚亚乙基碳酸酯、聚亚乙基亚丙基碳酸酯等）、聚氨酸（例如聚-γ-苯甲基-L-谷氨酸、聚-L-丙氨酸、聚-γ-甲基-L-谷氨酸等）以及其它类似物。具有生物相容性的聚合物的例子还包括聚丙烯酸、聚丁烯酸、丙烯酸和异丁烯酸共聚物、硅聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙其纤维素、乙酰纤维素、马来酸酐共聚物、亚乙基-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯基乙酸酯、聚乙烯基乙醇、聚丙烯酰胺等。这些聚合物可以单独使用也可以组合使用，它们可以共聚物的形式也可以用其中的两种或更多种聚合物的混合物形式。也可以采用它们的盐。
在这些聚合物中，具体的是聚脂肪酸酯、聚-α-腈基丙烯酸酯是可取的。最可取的例子包括聚脂肪酸酯。
在这些聚脂肪酸酯中，具体地说，α-羟基羧酸的均聚物、α-羟基羧酸的环二聚物、两种或多种α-羟基羧酸的共聚物、α羟基羧酸环二聚物、均聚物和/或共聚物的混合物是可取的。更可取的例子包括α-羟基羧酸的均聚物、两种或多种α-羟基羧酸的共聚物以及这些均聚物和/或共聚物的混合物。最可取的例子包括均聚乳酸;乳酸/乙醇酸的共聚物、2-羟基丁酸/乙醇酸的共聚物和它们的混合物。
当这些α-羟基羧酸及α羟基羧酸、羟基二羧酸、羟基四羧酸的环二聚物可以是D-L-或D，L构型时，D-，L-和D、L化合物也可同样使用。
当采用一种乳酸/乙醇酸的共聚物作为上述的聚合物的例子时，其可取的组分（单聚物）比为约100/0至50/50（摩尔比）;当采用一种2-羟基丁酸/乙醇酸的共聚物作为上述的聚合物的例子时，其可取的组分（单体）比为约100/0至25/75（摩尔比）。
乳酸/乙醇酸共聚物的可取平均分子量为约3000至30000，更可取的平均分子量为约5000至20000。
当一种聚乳酸（A）和一种2羟基丁酸/乙醇酸的共聚物（B）的混合物用作上述的聚合物的例子时，该混合物的混合比约为10/90至90/10（重量比），可取的混合比为约25/75至75/25（重量比）。
聚乳酸（A）的可取的平均分子量为约3000至30000，更可取的分子量约5000至20000。
在共聚物（B）中的聚乳酸的可取的分配比是约40至70摩尔%。
共聚物（B）的可取平均分子量是约5000至25000，更可取的平均分子量是约5000至20000。
作为本发明中所采用的防聚集试剂的水溶性无机盐、有机酸或有机酸盐，可以采用采用适合于人的水溶性材料，该材料在室温（约15-25℃）为固态并在干燥状态下是非粘附的。
水溶性无机盐的例子包括卤化的碱金属盐（例如氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾等）、卤化的碱土金属盐（例如氯化钙、氯化锰等）、卤化铵（例如氯化铵、溴化铵等）、碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱土金属的碳酸盐（例如碳酸钙碳酸锰等）、碳酸铵、碳酸氢铵、碱金属的磷酸盐（例如磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等）、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、碱土金属的氧化物（例如氧化锰、氧化钙等）、碱土金属的氢氧化物（例如氢氧化锰、氢氧化钙等）等。
水溶性有机酸的例子包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、软骨素硫酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纤维素、藻酸、果胶酸等。
有机酸的水溶性盐的例子包括有机酸（例如乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纤维素、藻酸、果胶酸等）的碱金属（例如钠、钾）或碱土金属（例如钙、锰等）的盐。
在这些物质中水溶性的无机盐可以优先采用。
这些物质可以单独使用或按合适比例混合使用。
水溶性无机盐、有机酸和有机酸盐同聚合物的重量比可以在一个范围内，在这个范围内可以获得期望的防聚集的效果，这个重量比例如是0.001至100倍，可取的重量比为约0.01至50倍，更可取的重量比为约0.1至10倍聚合物的重量。
在本发明中，根据需要，可以使表面活性剂扩散或涂到微颗粒制剂上以便获得良好的弥散性，这可以通过下述方式来完成（1）除喷射一层无机盐、有机酸或无机盐外还喷射含有表面活性剂的溶液或（2）除喷涂含有无机盐、有机酸或无机盐的溶液之外，还同时另外喷涂一层含表面活性剂的溶液。
表面活性剂的例子包括非离子化的表面活性剂[例如乙醇酸亚烃酯（例如乙醇酸丙烯酯等）、聚山梨酸酯（例如聚山梨酸酯400、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80等）、Macrogol[例如Macrogol        300、Macrogol        400、Macrogol        600、Macrogol        1500、Macrogol        4000、Macrogol        6000等）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（例如聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等）等]等。
这些表面活性剂可以单独使用，也可以按照合适的比例混合使用。
表面活性剂同聚合物的重量比可以在一个范围内选取，在这个重量比范围内可以改善弥散性，这个重量比例如约为0.0000001至10倍，可取的是约0.000005至5倍，更可取的是约0.00001至0.01倍聚合物的重量。
如上所述，本发明的微颗粒药剂可以通过雾化和喷涂下述物质生产出作为包括微胶囊在内的药剂：（1）一种含有一种药物和聚合物的溶液，（2）其中的药物或聚合物部分或全部处在一种弥散状态的弥散溶液，（3）一由含有药物和聚合物组成的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油型乳液，或（4）由一种包括弥散溶液的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油┘乳液，在该弥散液中的药物和聚合物从喷雾器中的一个嘴中喷出时，部分或全部处在弥散状态;以及从另一喷嘴中喷射一种非粘附性水溶性无机盐、有机酸或有机酸盐。此外，如果需要的话，还可以进行（1）除喷射一种水溶性无机盐、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐水溶液外，还喷射含有非离子表面活性剂的溶液或（2）在喷射含无机盐、有机酸或无机盐的溶液的同时还喷射一种含非离子化的表面活性剂。
最好采用一种无机盐、有机酸或有机酸盐的水溶液。
在生产本发明的微颗粒药剂中，例如当药物是水溶性的时，可以将药物溶解在水中以便制备具有内部水相的水溶液。为了保持水溶性药物的稳定性或溶解度可以将例如无机酸（例如碳酸、磷酸等）、有机酸（例如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等）、无机酸或有机酸的碱金属（例如钠、钾等）的盐、碱金属的氢氧化物（例如氢氧化钠等）以及其它类似物质加到水溶液中作为pH调节剂。另外，例如可以加入清蛋白、动物胶、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、糊精、亚硫酸氢钠等作为水溶性药物的稳定剂。另外还可加入例如对苯甲酸酯（例如羟苯甲酸甲酯、羟苯丙酸甲酯等）、苯甲醇、氯丁醇、乙基汞硫代水扬酸钠等作为保存剂。
将这样获得的内部水相的溶液加到一种含聚合物的溶液（油相）中，接着进行乳化而制备一种水/油型乳液。
将一种溶解在有机溶剂中的聚合物溶液用作含上述聚合物的溶液。
可以用沸点不超过120℃并稍易同水混合和可溶解聚合物的任何溶液作为有机溶剂。有机溶剂的例子包括：卤化链烷（例如二氯甲烷、四氯化碳等）、脂肪酸酯（例如乙酸乙酯、丁酸乙酯等）、醚类（例如乙醚、异丙醚等）、羟类（例如环己烷、正己烷、戊烷等）、芳香羟（例如苯、甲苯等）和其它类似物质。这些溶剂可以单独使用或以合适的比例混合使用。
乳化可以通过弥散工艺进行，例如间歇地摇动、通过搅拌器（例如叶片式搅拌器、涡轮搅拌器或类似装置）混合、再通过胶体磨操作、机械式均匀化操作、超声波破碎操作等。
在水/油型乳液中，内部水相同油相的比例取决于溶剂的种类或药物的具体种类。可取的内部水相同油相的比可以在约5至95%（重量比）范围内，更可取的是在约10-30%（重量比）。
另一种方案是把药物（可以是水溶性或脂溶性的）和聚合物溶解在一种有机溶剂或一种易同水混合的溶剂和水的混合物中。当药物是不溶的时，将混合物悬浮处理以制备出含有粉碎得很细的药物颗粒的S/油型悬浮液。在这种情况下，除了上述的有机酸外，可以用易同水混合的溶剂（例如丙酮、乙腈、四糠醛呋喃、二恶烷、吡啶、醇类（例如甲醇、乙醇等）或类似物质作为有机溶剂。这些溶剂可以单独使用或以合适的配比混合使用。可以使用具有水同上述有机溶剂的合适的混合比的混合物。这个混合比取决于溶剂的种类或药物的特定类型。可取的水同有机溶剂的比在约1至99%（体积比）的范围内，更可取的是约5至90%（体积比），最可取的为约10至30%（体积比）。
然后将这样获得的乳液悬浮液、溶液或悬浮乳液经过一个喷嘴喷射到一个喷雾干燥器中的干燥室中，并在很短的时间内将在雾化滴中的有机溶剂和水分离出以便制备出粉末微颗粒药剂。可以采用双液体式喷嘴、多流体式喷嘴、压力式喷嘴、旋转式喷嘴等作为喷嘴。同时，为了防止微颗粒聚集，从另一个喷嘴喷射水溶性无机酸水溶液、有机酸水溶液或有机酸盐水溶液。也就是说，采用两个喷嘴，利用一个喷嘴喷射含药物和聚合物的乳液、悬浮液、溶液或悬浮乳液，而用另一个喷嘴向微颗粒表面喷射无机盐水溶液、有机酸水溶液或有机酸盐水溶液。当采用双液体式喷嘴或压力式喷嘴时，这两个喷嘴可以安装在喷雾干燥器的中心位置上。最好是采用具有供双液体喷射结构的喷嘴，以便使含有药物和聚合物的溶液和无机盐水溶液、有机酸水溶液或有机酸盐水溶液分开喷射，而不在喷嘴中发生混合。
在上述的生产方法中，可以喷射一种除含有无机盐、有机酸或有机酸盐外还含有非离子表面活性剂的溶液。此外，可以从另一喷嘴中同时喷射含非离子表面活性剂和含有无机盐、有机酸或有机酸盐溶液。
喷射条件可以根据微颗粒的种类或喷雾干燥器的种类适当确定。
将这样获得的微颗粒药剂在减压下进行较完全地去除微颗粒内的水和溶剂的操作，如果需要可以在减压下加温。
微颗粒药剂的颗粒尺寸取决于药剂的所希望的延长释放时间的程度和制剂的种类。例如，当颗粒用于可注射的悬浮液时，颗粒尺寸可以在一个应满足弥散性和通过针头的要求的范围内。例如，可取的平均直径在约0.5至400μm的范围，更可取的范围约2至200μm的范围。
本发明的微颗粒药剂具有很多优点。例如，由于非粘附的水溶性的无机盐、有机酸、有机酸盐弥散在微颗粒的药剂的表面上，而使微颗粒药剂相互之间的聚集在生产过程中很少发生，因此可以获得均匀的球状微颗粒药剂。如果使用一种非离子表面活性剂，这种微颗粒药剂在弥散剂中具有优越的弥散性。
此外，根据本发明的工艺，药物进入到在微颗粒药剂中的捕获率可以增加到100%，活性成分没有任何损失，这种工艺适合于进行水中干燥工艺。另外，可以用的有机溶剂的数量要小于油内干燥工艺中的有机溶剂的数量。此外，在水中干燥工艺中除去溶剂花费极长的时间，而本发明中，可以使这个时间极大地缩短。这样，本发明的工艺在工业生产中是特别有用的。
本发明的微颗粒药剂是低毒的，因此使用安全。
这些微颗粒药剂根据它们所含的药物种类可以用于治疗或预防不同疾病。例如，如果药物是LH-RH衍生物，微颗粒药剂用于治疗前列腺癌或子宫膜异位;如果药物是TRH，微颗粒药剂可以用于治疗老年痴呆或脊髓小脑退化;如果药物是（含硫的烷基）氨甲基烯双磷酸，微颗粒药剂可以用于治疗或预防骨质疏松症。
本发明的微颗粒药剂可以粉末的形状或将其模压成各种药剂形状而在活体内投药。此外，这些微颗粒药剂可以用作生产各种药剂的原料。
如上所述的药剂，例如可以包括非肠道的药剂[例如注射药剂、皮肤表面的抗感染药剂（例如鼻药剂、皮肤病药剂等）、栓剂（例如直肠、阴道栓剂）等）、口服药剂（例如粉末剂、粒剂、胶囊剂、片剂）等]。包括在这些制剂中的药含量取决于药物的种类、剂型、治疗的目的等，但是每种形状药剂的药含量通常可以从约0.001mg至5g范围内选择，可取的是约0.01mg至2g。例如，如果药物是TRH、TRH的衍生物或它们的盐，每种形状的药剂的药含量通常可以从约0.1mg至1g范围内选取，可取的是约1mg至500mg，更可取的是约3mg至60mg。
这些药剂可以用制药技术领域的公知方法制造。
当按照本发明把微颗粒药剂制成可注射药剂时，需使这些微颗粒药剂同一种弥散剂[例如吐温80（Astrapowder        Co.美国）、HCO        60（Nikko        Chemicals，日本），羧甲基纤维素、藻酸钠等]、保存剂（例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇等）、渗透剂（例如氯化钠、甘油、山梨酸醇、葡萄糖等）或类似物质弥散到一种含水媒质中。上述的媒质也可以是植物油（例如橄榄油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等）、丙烯二元醇或其它类似物等。用这种方式可以生产注射药剂。
当按照本发明把微颗粒药剂制成口服药剂时，可以使这些微颗粒同一种赋形剂（例如乳糖、蔗糖、淀粉等）、碎裂剂（例如淀粉、碳酸钙等）、粘合剂（例如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素等）和/或润滑剂（例如滑石粉、硬脂酸锰、聚乙二醇6000等）相混合，然后使混合物加压成型，并且如果需要，可以用公知的方法涂敷这些药剂，以便掩盖气味或使它们具有肠的或持续的释放性质。可用的涂层试剂例如可以是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、吐温80、Pluornic        F86、纤维素乙酸酯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、Eudragit（Roehm.德国;异丁烯酸一丙烯酸共聚物）和色素（例如氧化钛、氧化铁等）。
为了制造由本发明的微颗粒药剂制成的皮肤表面药剂，这些微颗粒可以用传统的方式提供为固态、半固态或液态的形式。为了制造固态的皮肤表面的固态药剂，例如，或者使微颗粒药剂单独或者同赋形剂（例如葡萄糖、甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素等）和/或增稠剂（例如天然胶质、纤维素衍生物、聚乙酸酯等）一起加工成粉末状组分。为了制造液体组合，将微颗粒药剂按基本上同制造注射剂相同的方法制成油或水的悬浮液。半固态药剂可以是水的或油胶或软膏。无论如何，都可以填加pH调节剂（例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等）、保存剂（例如p-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、氯苄烷铵）或类似物质。
用传统的方法可以在油质或水固态或半固态中按照本发明制造微颗粒栓剂。用于这个组分的油脂基的种类是任意的，只要不使微颗粒药剂溶解就可以。例如可以采用高脂肪酸甘油酯[例如可可奶油、Witepsol（Dynamit-Novel，德国）等]，中等脂肪酸[例如Miglyol（Dynamit-Novel）等]和植物油（例如芝麻油、大豆油、棉子油等）。作为水基的例子是聚乙二醇和丙二醇，含水胶体基可以从天然胶浆、纤维素衍生物乙烯基聚合物、聚丙烯酸酯中选取。
按照本发明的药剂的剂量取决于有效成分的数量、剂型、药物的释放持续时间、受体动物（例如温血动物，如小鼠、老鼠、马、牛、人）和治疗的目的。不过，应充分保证给予有效剂量的有效成分。对于一个成年人（50kg体重），就微颗粒药剂的重量而言，每剂药的重量可以从约1mg到10g范围内选取，可取的范围是10mg至2g。例如，对于含有TRH、TRH衍生物或它们的盐的微颗粒药剂，对于成年人（50kg体重）的每剂药中微颗粒药剂的重量可从约50mg至5g范围内选取，可取的是约30mg至2g，更可取的是约50mg至1g。
对于采用注射剂的情况，悬浮液的体积可以从约0.1ml至5ml范围内选取，可取的是约0.5ml至3ml。
用于本发明的微颗粒药剂中的作为基体的聚合物可以基本上用公知的方法例如在美国专利3773919、4273920、4675189、4767628、4677191、4849228或EP-A-481732中公开的方法生产。
本发明的微颗粒药剂具有例如如下的特点：
（1）可以保证在各种剂型中的药物的长的释放时间。特别是当为达到所期望效果所需用注射长期的治疗时，这种药剂有助于达到所希望的稳定的药理活性，通过一周或一个月甚至一年服用一次代替每天注射数次。这样，同传统的持续释放药物相比，本发明的延长释放的药剂保证了更长的持续效果。
（2）当应用本发明的微颗粒药剂制作可注射的药剂时，不需要任何外科手术（例如植入）。这个药剂可以连续地或间断地快速地按照传统的可注射的悬浮液相同的方式以皮下或肌肉内注射的方式使用，因而不需要从身体中排出那些未吸收的药剂。
此外，可注射的药剂可以直接地使用到肿瘤所在的部分、感染的部分或受体的局部，从而可以控制系统的副作用，并使药物在较长的时间有效地作用在目标器官上，提高药物的疗效。另外，可注射的药剂可以在由Kato等人提出的血管血栓治疗中的内动脉中使用，以及肾癌和肺的治疗[Lancet        Ⅱ，pp479-480（1979）]中使用。
（3）有效组分的释放是连续的，对于激素对栓剂、受体对栓剂等而言，可以获得每日投药更强的药理活性。
（4）把药物包入微颗粒制剂中比通过传统的水中干燥或水/油/水型三相乳液中所获得的效果更加有效，特别是对粉碎很小的均匀的球形微颗粒制剂。
（5）微颗粒药剂的药物含量为10至50%，这个含量在传统的水干燥工艺中所获的产品中很难获得。
（6）因为同传统的水中干燥工艺相比，溶剂分离速率较高，可以获得具有较强结构的微颗粒的硬化率。因此可以使使用后的多余的初始药物释放率降低。
（7）同喷射只含药物和聚合物的溶液的产品相比，微颗粒药剂的聚集和粘附明显地降低。
（8）通过喷射悬浮液或水溶性无机盐溶液、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐作为防止微颗粒药剂聚集的试剂以及在同时喷射含药物和聚合物溶液的方法可以生产出防止相互聚集和粘附在喷雾干燥器或其管路部分上的微颗粒药剂。
（9）还可以通过喷射一种含有非离子化表面活性剂溶液和在同时喷射含有药物和聚合物的溶液的方法生产出在一种弥散剂中具有好的弥散性能的微颗粒制剂。
下列的实验和例子是对本发明的进一步说明，但不构成对本发明的保护范围的限定。除非特别说明外，所有的百分数都表示重量/体积浓度百分比。
实验1
将乙酸leuprorelin酯（5g）溶解在60℃的水（50ml）中。然后将溶解在二氨甲烷（75ml）中的乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸∶75/25（摩尔比），聚苯乙烯的平均分子量为13000]（45g）的溶液加入到上述的溶液中。利用一个小尺寸均化器[Polytron，由Kinematica（瑞士）制造]合混合物乳化以便获得一种水/油型乳化液。
（1）水中干燥工艺（传统的方法，以下称为“A”工艺）。
通过应用均化器将上述水/油型乳液变成在0.5%聚乙烯醇（PVA）水溶液（2000ml）中（水/油）/水型的乳液。然后用适用的叶片式搅拌器缓慢搅拌3小时。当二氯甲烷分离出后，用离心方法收集（水/油）型微胶囊，同时用净化过的水冲洗这些微胶囊。将收集到的这些微胶囊经一整天（24小时）冷冻干燥后获得粉末状物。
（2）喷雾干燥工艺（本发明的工艺，以下称“B”方法）
使上述的水/油型乳液从双流体喷嘴中的一个喷嘴中以10ml/分的流量喷出，同时使2%的氯化钠水溶液从另一个喷嘴中以10ml/分的流量喷入干燥器的干燥室内以便获得粉末状的微胶囊。干燥室入口的温度是95℃，出口温度为40℃，空气流量为80kg/小时。
将用A和B工艺生产的微胶囊的各种性质进行对比，其结果示在表1中。
表1        微胶囊性质的比较
工艺 表面状态 药物俘获率1)% 一天的释放量2)粒径分布3)
%        %        μm
A        很多孔        5.3        78        5至200
B        少许        9.9        24        5至40
1）药物俘获率按下述方法测定。
利用Hitachi        L-6300        L-6300仪器（日本日立公司），借助高性能液相色谱仪（HPLC）操作程序测定在微胶囊中的乙酸leuprorelin酯。将微胶囊（50mg）溶解在二氯甲烷（10ml）和1/3M磷酸盐缓冲液（pH6.0，20ml）的混合物中，借助HPLC操作程序在下列条件下利用紫外（UV）检测器测定萃取到缓冲液中的乙酸leuprorelin酯的含量：
柱：Lichrosolb        RP·18，250mm长，4mm内径，
柱温：30℃
迁移相：0.25M乙酰腈（100ml）和甲醇（150ml）的混合物
流量率：0.7ml/分
波长：280nm
药物俘获率（%）根据下列公式计算：
药物俘获率（%）- (在微胶囊中的乙酸leuprorelin酯)/(加入到微胶囊中的乙酸leuprorelin酯的初始量) ×100
2）一天内的释放量（%）按下述方法测定
将微胶囊（50mg）悬浮在由摇动瓶中的含有0.05%吐温-80（Kao-Atlas，东京）的1/30M磷酸盐缓冲液（pH7）组成的释放介质10ml中。通过振动器（Taiyo，Scientific        Industrial        Co.东京）在37℃下振动一天。
按照上述的方法1），在使微胶囊通过一0.8μm的Millipore过滤器过滤后测量在微胶囊中的乙酸leuprorelin酯。
根据下面的公式计算1天的释放量：
一天的释放量（%）＝
（1- (在微胶囊中存留的乙酸leuprorelin酯)/(在微胶囊中的乙酸leuprorelin酯的初始量) ）×100
3）粒径（μm）的分布按下述方法测定：
将微胶囊（10mg）悬浮在Isoton        Ⅱ溶液（Nikkaki        Ltd.，日本）中。使这个悬浮液经过装有100μm或280μm的孔径管的Multilizer（Coulter        Inc.Co.美国）以便测定微胶囊粒径的分布。
如表1所示，当在扫描电子显微镜下观察微胶囊的表面时，发现在用“A”工艺生产的微胶囊的表面有很多孔，而在用“B”工艺生产的在用“A”工艺生产的微胶囊的表面有很多孔，而在用“B”工艺生产的微胶囊的表面上很难发现孔，并且观察到氯化钠均匀地弥散在微胶囊表面上。药物（即乙酸leuprorelin酯）的俘获量在“B”工艺的产品中比“A”工艺的产品中的大。在微胶囊的释放试验中，用“B”工艺得到的微胶囊的一天初始释放药物的量（初始爆出）对微胶囊比“A”工艺得到的微胶囊的大。
“B”工艺所生产的微胶囊的粒径分布比“A”工艺的尖锐。在“A”工艺中的生产时间约24小时，而在“B”工艺生产时间很短，约为10分钟。因此，根据全面的比较;说明相对于“A”工艺来，“B”工艺说是一种特别有利的生产微胶囊的工艺。
实验2
将促甲状腺激素释放激素（TRH）（0.5g）和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸：75/25（摩尔比），平均分子量14000]（9.5g）溶解在丙酮（30ml）和水（2ml）的混合物中。从安装在喷雾干燥器中心的双流体喷嘴中的一个喷嘴中以流量率10ml/分喷射上述溶液，并同时从另一个喷嘴中喷射作为防止微胶囊聚集剂的山梨糖醇的4%的水溶液，以便获得粉末状的微胶囊（以下称为“C”工艺）。另外，C工艺中用30%氯化钠水溶液代替4%山梨醇水溶液作为防止微胶囊聚集剂进行喷射，以便获得微胶囊粉末（以下称为D工艺）。用含有0.0005%聚山多乙氧基醚的氯休钠水溶液代替C工艺中的4%山梨糖醇水溶液喷射以便获得作为粉末的微胶囊（以下称为E工艺）。
将用C、D和E工艺生产的微胶囊的各种性质进行比较，其结果示在表2中。
表2
微胶囊性质的比较
工艺        药物俘获率        一天的释放量        粒径的分布        残存的水
%        %        (μm)        %
C        99        6        5至90
D        100        5        5至40
E        100        6        5至40
在C、D和E中任一个工艺中，促甲状腺激素释放激素的俘获率几乎相等高达99%至100%。在C、D和E任一工艺中所获得的微胶囊中，共在1/30M磷酸盐缓冲液（pH7.0）在37℃时的释放试验中的一天药物释放量等于5%至6%，这个量很小。用D和E工艺生产的微胶囊的粒径分布相等[分别为5至40μm（平均23μm），5至40μm（平均23μm）]，并且比用C工艺获得的微胶囊粒径分布[5至90μm（平均45μm）]尖锐。用C、D和E工艺所获得的微胶囊的残余水分较低（分别为0.9%、0.3%和0.3%），这些数值低于在水中干燥工艺获得的微胶囊的残余水分（1.0%）。
将用C、D和E任一种工艺获得的微胶囊在扫描电子显微镜下检查发现表面上几乎很难找到孔。用C工艺所获得的微胶囊由于它们表面上的山梨糖醇而稍有相互粘附，其结果是使用C工艺获得的微胶囊的粒径分布变大。
微胶囊对含有多乙氧基醚80和甘露糖醇的弥散剂的弥散能力测量结果如下：用C工艺获得的微胶囊的弥散性能差并在摇动之后发现有非弥散的颗粒。在储存24小时之后，用C工艺获得的微胶囊不能弥散，用D工艺所获得的微胶囊的弥散性性能大多是好的，但仍可观察到未弥散的颗粒，通过超声破碎可以使这些颗粒弥散。在放置24小时后沉淀过的颗粒经过摇动后，可以很容易地重新弥散。由E工艺所获得的微胶囊的弥散性是好的，这种微胶囊可以很容易弥散，在放置24小时后沉淀过的微胶囊可以很容易地重新弥散。
例1
把促甲状腺激素释放激素（TRH）（0.4g）和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸：75/25（摩尔比），平均分子量14000]4.6g均匀地溶解在二氯甲烷（9.5ml）、乙腈（10.5ml）和乙醇（0.5ml）的混合物或二氯甲烷（12ml）、乙腈（7.5ml）和乙醇（0.5ml）的混合物中。使该溶液从放置在喷雾干燥器中心的双液体喷嘴中的一个喷嘴以10ml/分的流量率喷射，而同时从另一喷嘴喷射1/5M磷酸盐缓冲液（含磷酸二钠和磷酸二氢钠，pH7.4），以便防止微胶囊聚集，从而获得粉末状的微胶囊。在每种方法中的促甲状腺激素释放激素（TRH）的俘获率为100%。对上述方法所获的微胶囊进行释放试验测得的1天的TRH释放率为15%。微胶囊具有良好的弥散性能，微球的平均粒径是22μm。
例2
把促甲状腺激素释放激素（TRH）（0.8g）和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸：75/25（摩尔比），平均分子量14000]（9.2g）均匀地溶解在乙腈（34.6ml）和水（5.3ml）的混合物中。使上述的溶液从安装在喷雾干燥器中心的双流体喷嘴中的一个以10ml/分的流量率喷射，同时从另一喷嘴喷射1/5M磷酸盐缓冲液（含磷酸二钠和磷酸二氢钠，pH7.4）以便防止微胶囊聚集，从而获得粉末状微胶囊。在每种方法中的TRH的俘获率为100%，对用上述方法获得的微胶囊进行释放试验测得的一天TRH释放率为10%。这种微胶囊具有良好的弥散性能，该微胶囊的平均粒径为23μm。
例3
把促甲状腺激素释放激素（TRH）（1.6g）和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸：75/25（摩尔比），平均分子量14000]（18.4g）均匀地溶解在乙腈（50ml）和水（10ml）的混合物中。使该溶液从安装在喷雾干燥器中心的双流体喷嘴中的一个以10ml/分的流量率喷射，同时从另一喷嘴喷射1/30M磷酸盐缓冲液（含磷酸二钠和磷酸二氢钠，pH7.4）以便防止微胶囊聚集，从而获得粉末状微胶囊。在每种方法中的TRH的俘获率为100%，对用上述方法获得的微胶囊进行释放试验测得的一天TRH释放率为10%。该微胶囊具有良好的弥散性能，其平均平均粒径为22μm。
例4
把促甲状腺激素释放激素（TRH）（0.8g）和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸：75/25（摩尔比），平均分子量14000]（9.2g）均匀地溶解在二氯甲烷（24ml）、乙醇酸（14ml）和水（2ml）的混合物中。使该溶液从安装在喷雾干燥器中心的双流体喷嘴中的一个以10ml/分的流量率喷射，同时从另一喷嘴喷射1/10M磷酸盐缓冲液（含磷酸二钠和磷酸二氢钠，pH7.4）以便防止微胶囊聚集，从而获得粉末状微胶囊。在每种方法中的TRH的俘获率为100%，对用上述方法获得的微胶囊进行释放试验测得的一天TRH释放率为18%。这种微胶囊具有良好的弥散性能，其平均粒径为23μm。
例5
把促甲状腺激素释放激素（TRH）（0.8g）和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸：75/25（摩尔比），平均分子量14000]（9.2g）均匀地溶解在二氯甲烷（10.6ml）、乙腈（25.5ml）和水（3.9ml）的混合物中。使该溶液从安装在喷雾干燥器中心的双流体喷嘴中的一个以10ml/分的流量率喷射，同时从另一喷嘴喷射1/5M磷酸盐缓冲液（含磷酸二钠和磷酸二氢钠，pH7.4）以便防止微胶囊聚集，从而获得粉末状微胶囊。在每种方法中的TRH的俘获率为100%，对用上述方法获得的微胶囊进行释放试验测得的一天TRH释放率为18%。这种微胶囊具有良好的弥散性能，其平均粒径为23μm。
例6
将二盐化头孢噻乙胺唑（1g）溶解在水（3ml）中，将上述溶液加到在二氯甲烷20ml）中的聚有乳酸（平均分子量21000）的溶液中，用小型均匀器（Polytron，Kinematica，瑞士）使该混合物乳化20秒钟。使这个最终的乳液从具有双流体喷嘴的旋转盘的内喷嘴中喷射出，同时使含有0.0001%聚氧乙烯硬化蓖麻油60的3%的磷酸二氢钠水溶液从外喷嘴中喷出以便获得粉末状微胶囊。
例7
将盐化博苯霉素（1g）和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸＝50/50（摩尔比），平均分子量：10000]（9g）溶解在水（5ml），乙腈（30ml）和乙醇（5ml）的混合物中。使该溶液从用于双流体喷射的三流体喷嘴的内嘴中喷射出，同时从中间的喷嘴中喷射2%碳酸氢钠水溶液以及从外喷嘴中喷射空气以便获得微胶囊。
本发明的微胶囊药剂具有高的药物含量，这些微胶囊药剂很难在传统的水中干燥工艺中获得，根据本发明可以在短时间内和大规模地连续生产。根据本发明，因为非粘附物质是弥散在微胶囊药剂的表面上，所以同传统的喷雾干燥工艺相比，本发明的微胶囊药剂的聚集和粘附显著地减少。此外，通过用非离子表面活性剂弥散或涂到微颗粒药剂的表面上，可以大大地改善微颗粒药剂的弥散性能。

Claims (50)

1、一种含有一种药物的包括聚合物微颗粒的微颗粒制剂，在这些微颗粒上至少部分或全部涂有水溶性无机盐、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐。
2、如权利要求1所述的制剂，其中的聚合物是微溶于水或不溶于水的生物适应的聚合物。
3、如权利要求1所述的制剂，其中的聚合物是可生物降解的。
4、如权利要求1所述的制剂，其中的聚合物的平均分子量约为3000至30000。
5、如权利要求1所述的制剂，其中的聚合物的弥散性约为1.2至4.0。
6、如权利要求1所述的制剂，其中的聚合物是聚脂肪酸酯。
7、如权利要求6所述的制剂，其中的聚脂肪酸酯是从由α-羟基羧酸的均聚物、两种或多种α-羟基羧酸的共聚物及它们的混合物组成的组中选取其中之一。
8、如权利要求7所述的制剂，其中的α羟基羧酸的均聚物是聚乳酸。
9、如权利要求7所述的制剂，其中的两种或多种α羟基羧酸的共聚物是从乳酸/乙醇酸的共聚物和2羟基丁酸/乙醇酸的共聚物组成的组中选取。
10、如权利要求7所述的制剂，其中的混合物是聚乳酸和2-羟基丁酸/乙醇酸的共聚物的混合物。
11、如权利要求1所述的制剂，其中的药是从具有生物活性的肽、抗菌素、抗肿瘤药剂、退热药、止痛药、消炎药、镇咳祛痰剂、镇静剂、肌肉驰缓剂、抗癫痫剂、抗溃疡剂、抗抑郁症药、抗过敏药、强心药、抗心律水齐药、血管舒张药、高血压的利尿剂、抗糖尿病药、抗凝剂、止血药、抗结核病药、激素制剂、麻醉剂对抗剂、骨再吸收抑制剂、血管增生抑制物质。
12、如权利要求1所述的制剂，其中的药物是具有正丁醇/水分配系数大于1的水溶性药物。
13、如权利要求1所述的制剂，其中的药剂是从由促甲状腺激素释放激素、它们的盐和衍生物组成的组中选取的其中之一。
14、如权利要求1所述的制剂，其中的水溶性无机盐、水溶性有机酸和水溶性有机酸盐是适合于人的水溶性材料，这种材料在约15至25℃时是固态，并且在干燥状态下是非粘附的。
15、如权利要求1所述的制剂，其中的水溶性无机盐是从卤化碱金属、卤化碱土金属的卤化铵、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的碳酸盐、碳酸铵、碳酸氢铵、碱金属的磷酸盐、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、碱土金属的二氧化物和碱土金属的氢氧化物。
16、如权利要求1所述的制剂，其中的水溶性有机酸是从由柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、软骨素硫酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纤维素、藻酸、果胶酸等组成的组中选取。
17、如权利要求1所述的制剂，其中的水溶性有机酸盐是从由有机酸碱金属盐和有机酸碱土金属盐组成的组中选取。
18、如权利要求1所述的制剂，其中的水溶性无机盐，水溶性有机酸或水溶性有机酸盐的数量是聚合物重量的约0.001至100倍。
19、如权利要求1所述的制剂，其中的微颗粒制剂的粒径是约0.5至400μm。
20、如权利要求1所述的制剂，其中的微颗粒制剂是微胶囊。
21、一种生产微颗粒制剂的方法，包括：分别从不同的喷嘴内喷射一种含有药物的聚合物溶液和一种水溶性无机盐、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐溶液，并使它们在喷雾干燥器内相接触，从而获得含有药物的聚合物的微颗粒，并在这些微颗粒上至少部分或全部涂有上述的水溶性无机盐、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐。
22、如权利要求21所述的方法，其中的含有药物的聚合物溶液是一种均匀的溶液。
23、如权利要求21所述的方法，其中的含有药物的聚合物溶液是弥散液，在该弥散溶液中，药物或聚合物部分或全部处在弥散状态。
24、如权利要求21所述的方法，其中的含有药物的聚合物溶液是包括含有药物和/或聚合物溶液的油/水、水/油、水/油/水或者油/水/油型乳液。
25、如权利要求21所述的方法，其中的含有药物的聚合物溶液是由含弥散液组成的油/水、水/油、水/油/水或者油/水/油型乳液，在该弥散液中，药物或聚合物部分地或全部地处在弥散状态。
26、如权利要求21所述的方法，其中的聚合物是微溶于水或不溶于水的生物适应的聚合物。
27、如权利要求21所述的方法，其中的聚合物是可生物降解的。
28、如权利要求21所述的方法，其中的聚合物的平均分子量约为3000至30000。
29、如权利要求21所述的方法，其中的聚合物的弥散性约为1.2至4.0。
30、如权利要求21所述的方法，其中的聚合物是聚脂肪酸酯。
31、如权利要求30所述的方法，其中的聚脂肪酸酯是从由α-羟基羧酸的均聚物、两种或多种α-羟基羧酸的共聚物及它们的混合物组成的组中选取其中之一。
32、如权利要求31所述的方法，其中的α羟基羧酸的均聚物是聚乳酸。
33、如权利要求31所述的方法，其中的两种或多种α羟基羧酸的共聚物是从乳酸/乙醇酸的共聚物和2羟基丁酸/乙醇酸的共聚物组成的组中选取。
34、如权利要求31所述的方法，其中的混合物是聚乳酸和2-羟基丁酸/乙醇酸的共聚物的混合物。
35、如权利要求21所述的方法，其中的药是从具有生物活性的肽、抗菌素、抗肿瘤药剂、退热药、止痛药、消炎药、镇咳祛痰剂、镇静剂、肌肉驰缓剂、抗癫痫剂、抗溃疡剂、抗抑郁症药、抗过敏药、强心药、抗心律不齐药、血管舒张药、高血压的利尿剂、抗糖尿病药、抗凝剂、止血药、抗结核病药、激素制剂、麻醉剂对抗剂、骨再吸收抑制剂、血管增生抑制物质。
36、如权利要求21所述的方法，其中的药物是具有正丁醇/水分配系数大于1的水溶性药物。
37、如权利要求21所述的方法，其中的药剂是从由促甲状腺激素释放激素、它们的盐和衍生物组成的组中选取的其中之一。
38、如权利要求21所述的方法，其中的水溶性无机盐、水溶性有机酸和水溶性有机酸盐是适合于人的水溶性材料，这种材料在约15至25℃时是固态，并且在干燥状态下是非粘附的。
39、如权利要求21所述的方法，其中的水溶性无机盐是从卤化碱金属、卤化碱土金属、卤化铵、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的碳酸盐、碳酸铵、碳酸氢铵、碱金属的磷酸盐、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、碱土金属二氧化物和碱土金属的氢氧化物。
40、如权利要求21所述的方法，其中的水溶性有机酸是从由柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、软骨素硫酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纤维素、藻酸、果胶酸等组成的组中选取。
41、如权利要求21所述的方法，其中的水溶性有机酸盐是从由有机酸碱金属盐和有机酸碱土金属盐组成的组中选取。
42、如权利要求21所述的方法，其中的水溶性无机盐、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐的数量是聚合物重量的约0.001至100倍。
43、如权利要求21所述的方法，其中的微颗粒制剂的粒径是约0.5至400μm。
44、如权利要求21所述的方法，其中的微颗粒制剂是一种微胶囊。
45、如权利要求21所述的方法，其中的水溶性无机盐溶液、水溶性有机酸溶液或水溶性有机酸盐溶液是一种水溶液。
46、如权利要求21所述的方法，其中的水溶性无机盐溶液、水溶性有机酸溶液或水溶性有机酸盐溶液含有一种表面活性剂。
47、如权利要求46所述的方法，其中的表面活性剂是一种非离子表面活性剂。
48、如权利要求21所述的方法，其中的表面活性剂溶液是从不同的喷嘴中分开喷射出、并使该表面活性剂溶液同含有药物的溶液和水溶性无机盐溶液、水溶性有机酸溶液或水溶性有机酸盐溶液在喷雾干燥器中接触。
49、如权利要求48所述的方法，其中的表面活性剂是一种非离子表面活性剂。
50、一种水溶性无机盐、水溶性有机酸或水溶性有机酸盐，为防止在微颗粒制剂生产中的聚集的应用，包括在喷雾干燥器中喷射一种含有药物的聚合物溶液，该应用包括分别从不同的喷嘴中喷射一种水溶性无机盐溶液、水溶性有机酸溶液或水溶性有机酸盐溶液，并使该溶液同含有药物的聚合物溶液接触。
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