KR20220009373A

KR20220009373A - 니코란딜 유도체

Info

Publication number: KR20220009373A
Application number: KR1020217033224A
Authority: KR
Inventors: 샬랍 굽타; 선딥 두가
Original assignee: 유니사이시브 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2020-03-16
Publication date: 2022-01-24
Also published as: CN114144178A; WO2020190890A8; WO2020190890A1; IL286434A; MX2021011081A; BR112021018254A8; CA3133093A1; JP2022524243A; BR112021018254A2; SG11202109899VA; US20220079927A1; US20220265630A1; US12036211B2; US20230310398A1; AU2020240015A1; EP3937938A1

Abstract

본원은 피리딜 화합물을 개시한다. 또한 특정한 접합된 니코란딜 화합물을 기재한다. 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 신장 또는 신장 기능과 관련된 질환 또는 상태의 치료를 위해 상기 피리딜 화합물을 사용하는 방법을 개시한다.

Description

니코란딜 유도체

본원은 화합물, 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물을 함유하는 약제, 및 신장 또는 신장 기능과 관련된 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기와 같은 화합물 및 조성물의 사용 방법을 기재한다.

만성 신장병(Chronic Kidney Disease), 급성 신부전(Acute kidney failure) 및 급성 신장병(Acute Kidney disease)과 같은 신장병은 미국에서 주요 건강 문제이다. 현재 미국에서 약 2천만 명이 만성 신장병(CKD)에 걸려 있으며, 이 중 50만 명은 가장 심각한 형태로 알려진 말기 신장병(ESRD)으로 진단된다. 미국에서 만성 및 ESRD의 주요 원인 중 하나는 당뇨병으로, 이는 모든 사례의 대략 50%를 초래한다. 당뇨병 이외에 고혈압과 심혈관 질환이 CKD 환자의 주요 사망원인이다. CKD와 유사하게, 급성 신장 손상(AKI), 급성 신부전(AKF), 및 결국에는 CKD로 진행하는 당뇨성 신병증(diabetic nephropathy)도 또한 미국뿐만 아니라 미국 외 지역에서 수 백만 명이 걸리는 쇠약성 신장병이다. AKI는 중환자실에서 비교적 흔한 상태이며 중환자의 20 내지 30%에서 발생하고 대략 6%는 결국 신대체 요법이 필요하다(1). AKI의 발달은 사망률 증가, 병원 입원 기간 연장, 및 결국에는 의료 비용 증가를 초래한다(2). 사례의 대부분에서 AKI의 역학적 원인은 다인자(예를 들어, 패혈증(sepsis), 허혈(ischemia)/관류저하(hypoperfusion))이지만, 최근 연구에 따르면 신독성 약물이 심각한 기저 질환이 있는 환자에서 중증 급성 신부전 사례의 19% 내지 25%에 기여 인자임이 입증되었다(3,4). 신독성 약물의 사용 및 그에 따른 급성 신장 손상을 약물 유발된 AKI(Drug Induced AKI)라 칭하며, 이는 항생제, 항암제, 항감염약물과 같은 약물을 복용하는 환자에게 큰 문제이다.

CKD, AKI 또는 AKF에 대한 치료 옵션은 신대체 요법(RRT), 이식 및 근치 수술의 범위이다. 이러한 신장병의 영향을 완화시키기 위해 몇몇 상태에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 또는 단백질-제한 식이요법이 사용되어 왔다. 그러나, 사례의 대부분에서 손상은 비가역적이며 환자는 이식을 받거나 평생 투석을 받아야 한다. 다음은 CKD에 현재 사용 중이거나 개발 중인 약물의 요약이다. 레닌 억제제-알리스케린, ACE 억제제-캅토프릴, 라미프릴 및 리시노프릴, 안지오텐신 수용체 억제제-텔미사탄, 로사탄, 미네랄코르티코이드 길항제-스피로노락톤, 피네레논, CS-3150 및 MT-3995. 사구체 이상을 표적화하는 약물, 예를 들어 슐로덱시드, 아트라센탄, 아바타셉트, Bis-T-23, 라파마이신, 리튬 및 감마-세크레타제 억제제. 다수의 약물이 현재 CKD를 초래하는 다양한 경로 및 표적에 대해 임상 개발 중에 있다. 이들 약물은 카나글리플로진, 피리도린, ASP8232, 바리시티닙, CCX140, CTP140, GKT137831, VPI-2690B, GS-4997, PF-04634817 및 알로퓨리놀이다.

니코란딜은 협심증과 급성 심부전의 치료에 사용되는 혈관확장 약물이다. 상기는 니트레이트 및 K+ATP 채널 작용물질이다. 니코란딜은 협심증의 치료 외에, 신장병의 치료에 유용할 수 있다(Lee et al., J. Hypertension 2009, 27, 618-625; Iranirad et al., Cardiology Journal (online) 2017, DOI 10.5603/cj.a2017.0028; Ko et al., Yonsei Med J. 2013, 54(4), 957-964; Tamura et al., Am. J. Physiol Renal Physiol 2012, 303, 339-349; Nawa et al., Int. J. Cardiology 2015, 195, 228-234; Tanabe et al., Am. J. Physiol Renal Physiol 2012, 302, 151-160; 및 US20110257202).

본원은 피리딜 화합물 및 이의 약학 조성물을 기재한다. 본원은 또한 상기 화합물 및 약학 조성물을 사용하여 신장과 관련된 질환 및 상태를 치료하는 방법을 기재한다.

본원은 또한 신장병 또는 상태의 치료에서 피리딜 화합물 및 약학 조성물의 용도를 기재한다. 피리딜 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 기재한다. 구체적으로, 본원은 생체내에서 니코란딜을 형성할 수 있는 접합된 니코란딜 화합물 및 신장과 관련된 질환 및 상태의 치료를 위한 이의 사용 방법을 기재한다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신장 또는 신장 기능과 관련된 질환 또는 상태를 예방하거나, 치료하거나 또는 개선시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 유효한 질환-치료량 또는 상태-치료량의 하기 구조를 갖는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여함을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X^-는 대이온(counter ion)이고; Y는 -C(H)₂-, -O-, 또는 -N(R³)-이고;

R¹은 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환되거나 비치환된 C₃-C₇-사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬이고;

R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R³은 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이거나; 또는 R¹과 R³은 함께 결합하여 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 신장과 관련된 질환 또는 상태의 치료에서 하기 구조를 갖는 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

X^-는 대이온이고; Y는 -C(H)₂-, -O-, 또는 -N(R³)-이고;

R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

일부 구현예에서, Y는 -C(H)₂-이다. 일부 구현예에서, Y는 -O-이다. 일부 구현예에서, Y는 -N(R³)-이다. 특정한 구현예에서, Y는 -N(H)-이다.

일부 구현예에서, R²는 H, Me, Et, 또는 i-Pr이다. 특정한 구현예에서, R²는 H이다.

일부 구현예에서, R¹은 사이클로헥실로 치환된 에틸이다.

일부 구현예에서, R¹은 2-사이클로헥실-에틸이다.

일부 구현예에서, 질환 또는 상태는 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사(Acute tubular necrosis), 이식 관련 허혈(Transplant related Ischemia), 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI(Cisplatin induced AKI), 아미노글리코사이드 유발된 AKI(Aminoglycosides induced AKI), 테노포비르 유발된 AKI(Tenofovir induced AKI), 조영제 유발된 신병증(Contrast Induced Nephropathy), 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변(Cirrhosis) 또는 패혈증(Sepsis)으로 인한 AKI 및 간신증후군(hepatorenal syndrome)으로 인한 AKI이다.

특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 조영제 유발된 신병증이다.

특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 테노포비르 유발된 AKI이다.

특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 아미노글리코사이드 유발된 AKI이다.

특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 수술 후 AKI이다.

특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 투석 환자의 AKI이다.

특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 당뇨성 신병증이다.

보다 특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 만성 신장병 또는 CKD이다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IIIa이다:

[화학식 IIIa]

상기 식에서 X^- 및 R²는 본원에서 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IIIb이다:

[화학식 IIIb]

일부 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 IIIb에 관하여, R²는 H 또는 Me이다. 일부 구현예에서, R³은 H, Me, Et 또는 i-Pr이다. 특정한 구현예에서, 각각의 R² 및 R³은 H이다.

일부 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 IIIb에 관하여, 화합물은 R-이성질체이다. 일부 구현예에서, 화학식 IIIa 또는 IIIb에 관하여, 화합물은 S-이성질체이다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IVa이다:

[화학식 IVa]

상기 식에서 X^-는 본원에서 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IVb이다:

[화학식 IVb]

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 Va이다:

[화학식 Va]

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 Vb이다:

[화학식 Vb]

일부 구현예에서, X^-는 Cl^-이다. 또 다른 구현예에서, X^-는 Br^-이다. 또 다른 구현예에서, X^-는 I^-이다. 또 다른 구현예에서, X^-는 F^-이다. 또 다른 구현예에서, X^-는 MeSO₂O^-이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여(buccal administration), 비강 투여(nasal administration), 국소 투여, 또는 직장 투여 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 상기 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 질환은 만성 신장병(CKD), 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 상기 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 질환은 당뇨성 신병증이다. 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 급성 신부전(AKI)이다.

일부 구현예에서 상기 질환 또는 상태는 급성 신부전 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.

당업자는 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기법, 예를 들어 본원에 제시된 기법에 의해 합성될 수 있는 화합물을 제공함을 이해한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 중 적어도 어느 하나를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 결합제를 추가로 포함한다.

신장 관련된 질환, 장애 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 유효한 양을 전달하는 유효 농도의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 유효한 유도체 중 하나 이상을 함유하는 적합한 경로 및 수단에 의한 투여를 위해 제형화된 약학 조성물을 제공한다. 유효량 및 농도는 본원에 개시된 질환, 장애 또는 상태 중 어느 하나의 증상 중 어느 하나를 개선시키기에 유효하다.

몇몇 구현예에서, 본원은 i) 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제; 및 ii) 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본원은 환자에게 치료 유효량의 본원의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 중 적어도 어느 하나를 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 신장 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물을 인간에게 투여한다.

일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물을 경구로 투여한다.

일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물을 신장 관련된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제형에 사용한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물을 신장병 또는 상태에 대한 약제의 제형에 사용한다.

패키징 물질, 상기 패키징 물질내에 신장병 또는 상태의 치료에 유효한 본원에 제공된 화합물 또는 이의 조성물 또는 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 상기 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물이 신장병 또는 상태의 치료에 사용됨을 가리키는 표지를 포함하는 제조 물품을 제공한다.

일부 구현예에서, 본원은 치료 유효량의 화학식 I의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물을 함유하는 조성물을 신장병 또는 상태의 치료가 필요한 피실험자에게 투여함으로써 상기 피실험자에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 치료가 필요한 피실험자는 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI를 앓고 있다.

일부 구현예에서, 상기 치료가 필요한 피실험자는 신장 상태 또는 질환, 예를 들어 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI를 앓고 있다.

일부 구현예에서, 본원은 신장병 또는 상태의 치료가 필요한 피실험자에게 치료 유효량의 화학식 I-Vb의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 신장병 또는 상태는 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI이다.

상기 언급한 구현예 중 어느 하나에서 일부 구현예는 투여가 경장, 비경구, 또는 이 둘 모두이고 (a) 유효량의 제공된 화합물을 포유동물에게 전신 투여하거나; (b) 유효량의 제공된 화합물을 포유동물에게 경구로 투여하거나; (c) 유효량의 제공된 화합물을 포유동물에게 정맥내로 투여하거나; (d) 유효량의 제공된 화합물을 흡입에 의해 투여하거나; (e) 유효량의 제공된 화합물을 비강 투여에 의해 투여하거나; 또는 (f) 유효량의 제공된 화합물을 포유동물에게 주사에 의해 투여하거나; (g) 유효량의 제공된 화합물을 포유동물에게 국소로(피부) 투여하거나; (h) 유효량의 제공된 화합물을 눈 투여에 의해 투여하거나; 또는 (i) 유효량의 제공된 화합물을 포유동물에게 직장으로 투여한다.

상기 언급한 구현예 중 어느 하나에서 일부 구현예는 (i) 제공된 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 제공된 화합물을 포유동물에게 하루에 걸쳐 수회; (iii) 꾸준히; 또는 (iv) 연속해서 투여하는 일부 구현예를 포함한, 유효량의 제공된 화합물의 단일 투여를 포함한다.

상기 언급한 구현예 중 어느 하나에서 일부 구현예는 (i) 제공된 화합물을 단일 용량으로 투여하거나; (ii) 수회 투여 사이의 시간이 6시간마다이거나; (iii) 제공된 화합물을 포유동물에게 8시간마다 투여하는 일부 구현예를 포함한, 유효량의 제공된 화합물의 수회 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약물 휴일을 포함하며, 여기에서 화합물의 투여를 일시적으로 유예하거나 또는 투여되는 화합물의 용량을 일시적으로 감소시키고; 약물 휴일의 끝에서 화합물의 투여를 재개한다. 약물 휴일의 길이는 2일에서 1년까지 다양할 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정한 구현예를 나타내면서 단지 예시의 방식으로 제공되는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 본 개시내용의 진의 및 범위내의 다양한 변화 및 변경은 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 구성 목적으로만 사용되며 기재된 발명의 요지를 제한하는 것으로서 해석해서는 안된다. 비제한적으로 특허, 특허출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하여 본원에 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부는 내용 전체가 임의의 목적을 위해 명시적으로 본원에 참고로 인용된다.

도 1은 DMSO-d6에서 화합물 A의 ¹H NMR을 도시한다.
도 2는 다양한 시점에서 랫트 혈장 중 화합물 A의 니코란딜로의 전환을 도시한다. 니코란딜로의 완전한 전환이 화합물 A의 자취없이 관찰되었다.

특정한 용어

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술과학 용어는 청구된 발명의 요지가 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 본 섹션의 용어가 우선한다. URL 또는 다른 상기와 같은 식별자 또는 주소를 참조하는 경우, 상기와 같은 식별자는 변경될 수 있으며 인터넷의 특정 정보는 왔다갔다할 수 있지만, 인터넷 검색을 통해 동등한 정보를 찾을 수 있음을 이해한다. 이에 대한 참조는 그러한 정보의 가용성 및 공개 배포를 입증한다.

상기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 임의의 발명의 요지를 제한하지 않음을 알아야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 서술되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 청구된 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "하나" 및 "그"는 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함에 유의해야 한다. "포함하는"이란 용어뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 표준 화학 용어의 정의를 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4^th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함한 참고문헌에서 찾을 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약물학의 통상적인 방법이 당해 분야의 기술내에서 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기화학, 및 의화학 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 실험 과정 및 기법은 당해 분야에 공지된 것들이다. 화학 합성, 화학 분석, 약학 제조, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료에 표준 기법이 사용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어 일렉트로포레이션, 리포펙션)에 표준 기법이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법을, 예를 들어 제조사의 명세서의 키트를 사용하여 또는 당해 분야에서 통상적으로 수행되거나 본원에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 상기의 기법 및 과정은 일반적으로 당해 분야에 주지되어 있고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 특정한 방법, 프로토콜, 세포주, 구성물, 및 시약으로 제한되지 않으며, 따라서 다양할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것이며 본원에 기재된 방법 및 조성물(이들은 첨부된 청구 범위에 의해서만 제한될 것이다)의 범위를 제한하고자 하지 않음을 알아야 한다.

본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 예를 들어 본원에 기재된 방법, 조성물 및 화합물과 관련하여 사용될 수도 있는 간행물에 기재된 구성 및 방법론을 기재하고 개시하기 위한 목적으로 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다. 본원에서 논의된 간행물은 오직 본원의 출원일 이전의 개시내용만을 제공한다. 본원의 어떠한 것도, 본원에 기재된 발명자가 선행 발명에 의해 또는 다른 이유로 인해 그러한 개시보다 앞선 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

"알킬"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화가 없으며, 1 내지 15개의 탄소원자(예를 들어 C₁-C₁₅ 알킬)를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소원자(예를 들어 C₁-C₁₃ 알킬)를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소원자(예를 들어 C₁-C₈ 알킬)를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소원자(예를 들어 C₅-C₁₅ 알킬)를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소원자(예를 들어 C₅-C₈ 알킬)를 포함한다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다, 예를 들어 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(n-pr), 1-메틸에틸(이소-프로필 또는 i-Pr), n-부틸(n-Bu), n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸, 또는 t-Bu), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알킬기는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

알킬기는 또한 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬"일 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, C₁-C_x는 C₁-C₂,C₁-C₃ . . . C₁-C_x를 포함한다.

"알케닐"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼기를 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다, 예를 들어 에테닐(즉 비닐), 프로프-1-에닐(즉 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알케닐기는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"알키닐"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼기를 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알키닐기는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하고, 탄소와 수소만으로 이루어지며, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에, 및 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에의 알킬렌 쇄의 부착점은 알킬렌 쇄 중의 하나의 탄소 원자를 통해서 또는 상기 쇄내의 임의의 2개의 탄소를 통해서 있을 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하고, 탄소와 수소만으로 이루어지며, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에, 및 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에의 알케닐렌 쇄의 부착점은 상기 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해서 있을 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알케닐렌 쇄는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. "아릴"은 고리 탄소원자로부터 수소원자를 제거함으로써 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 6 내지 18개 탄소원자의 탄소만을 함유하며, 이때 상기 고리 시스템의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다, 즉 상기는 휘켈(H

ckel) 이론에 따라 사이클릭, 탈편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴기는 비제한적으로 페닐(Ph), 플루오레닐, 및 나프틸과 같은 기(group)를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, "아릴"이란 용어 또는 "ar-"("아르알킬"에서와 같이)란 접두사는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함함을 의미한다.

"아르알킬"은 식 -R^c-아릴(여기에서 R^c는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌쇄이다)의 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌쇄에 대해 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상술한 바와 같이 임의로 치환된다.

"아르알케닐"은 식 -R^d-아릴(여기에서 R^d는 상기에 정의된 바와 같은 알케닐렌쇄이다)의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아르알키닐"은 식 -R^e-아릴(여기에서 R^e는 상기에 정의된 바와 같은 알키닐렌쇄이다)의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"카보사이클릴"은 축합되거나 가교된 고리 시스템을 포함하여, 오직 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소원자를 갖는 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카보사이클릴은 임의로 포화되거나(즉 단일 C-C 결합만을 함유하거나) 또는 불포화된다(즉 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다). 완전히 포화된 카보사이클릴 라디칼을 또한 "사이클로알킬"이라 칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카보사이클릴을 또한 "사이클로알케닐"이라 칭한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예는 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 폴리사이클릭 카보사이클릴 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보닐(즉 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, "카보사이클릴"이란 용어는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함함을 의미한다. "할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환체를 지칭한다.

"할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"란 용어는 적어도 하나의 수소가 할로겐 원자로 교체된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 교체된 몇몇 구현예에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 교체된 일부 구현예에서, 할로겐 원자는 모두가 서로 동일한 것은 아니다.

"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "비-방향족 헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족"이란 용어는 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비-방향족 고리를 지칭한다. "비-방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 상기 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 3 내지 14개의 고리 원자, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 비-방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐기, 예를 들어 옥소- 및 티오-함유기를 함유한다. 헤테로사이클로알킬의 예는 비제한적으로 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바비투르산, 티오바비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기(또한 비-방향족 헤테로사이클이라 칭한다)의 예시적인 예는 하기를 포함한다:

등. 헤테로지환족이란 용어는 또한 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함하며, 예를 들어 비제한적으로 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함한다. 구조에 따라, 헤테로사이클로알킬기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉 헤테로사이클로알킬렌기)일 수 있다.

"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이며, 여기에서 상기 고리 시스템의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다, 즉 상기는 휘켈 이론에 따라 사이클릭, 탈편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 축합되거나 가교된 고리 시스템을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9 초과의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 라디칼 중의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소원자(존재하는 경우)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들) 중 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐(즉 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, "헤테로아릴"이란 용어는 하기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같이 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함함을 의미한다.

"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지에의 헤테로아릴 리다칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 중의 질소 원자를 통해서 있다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상술한 바와 같이 임의로 치환된다.

"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 이때 분자의 나머지에의 헤테로아릴 리다칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 중의 탄소 원자를 통해서 있다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상술한 바와 같이 임의로 치환된다.

"헤테로아릴알킬"은 식 -R^c-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 이때 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 상기 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우에, 상기 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"설파닐"은 -S- 라디칼을 지칭한다.

"설피닐"은 -S(=O)- 라디칼을 지칭한다.

"설포닐"은 -S(=O)₂- 라디칼을 지칭한다.

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 지칭한다.

"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 지칭한다.

"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.

"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.

"이미노"는 =NH 라디칼을 지칭한다.

"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.

"알콕시"기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 이때 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"아릴옥시"기는 (아릴)O- 기를 지칭하며, 이때 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"카보사이클릴알킬"은 카보사이클릴기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 비제한적인 사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬" "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"이란 용어는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 골격쇄 원자는 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이들의 조합이다. 헤테로원자(들)를 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 헤테로알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓을 수 있다. 예로는 비제한적으로 -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, 및 -CH=CH-N(CH₃)-CH₃이 있다. 또한, 최대 2개의 헤테로원자가 연달아 있을 수 있다, 예를 들어 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

"헤테로원자"란 용어는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인 중에서 독립적으로 선택되지만, 이들 원자로 제한되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 구현예에서, 2개 이상의 헤테로원자가 모두 서로 동일하거나, 또는 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부가 각각 다른 것들과 상이할 수 있다.

"결합", "직접 결합" 또는 "단일 결합"이란 용어는 상기 결합에 의해 결합된 원자들이 보다 큰 하위구조의 부분인 것으로 간주되는 경우 2개의 원자 또는 2개의 부분간의 화학 결합을 지칭한다.

"이소시아네이토"기는 -NCO기를 지칭한다.

"이소티오시아네이토"기는 -NCS기를 지칭한다.

"부분(moiety)"이란 용어는 분자의 특정한 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 부분은 종종 분자 중에 묻히거나 매달린 화학적 개체로 인식된다.

"티오알콕시" 또는 "알킬티오"기는 -S-알킬기를 지칭한다.

"알킬티오알킬"기는 -S-알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "아실옥시"란 용어는 식 RC(=O)O-의 기를 지칭한다.

"카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "아세틸"이란 용어는 식 -C(=O)CH₃의 기를 지칭한다.

"아실"은 -C(O)R기를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "트리할로메탄설포닐"이란 용어는 식 X₃CS(=O)₂-(여기에서 Y는 할로겐이다)의 기를 지칭한다.

"시아노알킬"은 적어도 하나의 시아노기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "N-설폰아미도" 또는 "설포닐아미노"란 용어는 RS(=O)₂NH-의 기를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "O-카바밀"이란 용어는 식 -OC(=O)NR₂의 기를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "N-카바밀"이란 용어는 식 ROC(=O)NH-의 기를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "O-티오카바밀"은 식 -OC(=S)NR₂의 기를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "N-티오카바밀"은 식 ROC(=S)NH-의 기를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "C-아미도"란 용어는 식 -C(=O)NR₂의 기를 지칭한다.

"아미노카보닐"은 -CONH₂ 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "N-아미도"란 용어는 식 RC(=O)NH-의 기를 지칭한다.

"하이드록시알킬"은 적어도 하나의 하이드록시기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 하이드록시알킬의 비제한적인 예는 비제한적으로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.

"알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같이, 알콕시기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

"알케닐옥시"기는 (알케닐)O-기(여기에서 알케닐은 본원에서 정의된 바와 가다)를 지칭한다.

"알킬아민"이란 용어는 -N(알킬)_xH_y 기(여기에서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 중에서 선택된다)를 지칭한다. x=2일 때, 알킬기는 상기가 부착된 N 원자와 함께 임의로 사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.

"알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같이, 알킬아민으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

"아미드"는 식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R을 갖는 화학 부분이며, 이때 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합된) 중에서 선택된다. 아미드 부분은 아미노산 또는 펩티드 분자와 본원에 기재된 화합물간에 결합을 형성시킬 수 있으며, 이에 의해 전구약물을 형성시킬 수 있다. 본원에 기재된 화합물상의 임의의 아민, 또는 카복실 측쇄를 아미드화할 수 있다. 상기와 같은 아미드의 제조를 위한 과정 및 구체적인 기는 당업자에게 공지되어 있으며 참조 출처, 예를 들어 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999](내용 전체가 본원에 참고로 인용된다)에서 쉽게 찾을 수 있다.

"에스테르"란 용어는 식 -COOR(여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합된) 중에서 선택된다)을 갖는 화학 부분을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물상의 임의의 하이드록시, 또는 카복실 측쇄를 에스테르화할 수 있다. 상기와 같은 에스테르의 제조를 위한 과정 및 구체적인 기는 당업자에게 공지되어 있으며 참조 출처, 예를 들어 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999](내용 전체가 본원에 참고로 인용된다)에서 쉽게 찾을 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "고리"란 용어는 임의의 공유적으로 폐쇄된 구조를 지칭한다. 고리는 예를 들어 카보사이클(예를 들어 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로사이클(예를 들어 헤테로아릴 및 비-방향족 헤테로사이클), 방향족 화합물(예를 들어 아릴 및 헤테로아릴), 및 비-방향족 화합물(예를 들어 사이클로알킬 및 비-방향족 헤테로사이클)을 포함한다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "고리 시스템"이란 용어는 하나 또는 하나 초과의 고리를 지칭한다.

"구성원 고리"란 용어는 임의의 사이클릭 구조를 포함할 수 있다. "구성원"이란 용어는 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 나타내고자 한다. 따라서, 예를 들어 사이클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오란은 6원 고리이며 사이클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.

"축합된"이란 용어는 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭한다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환될 수 있다". 일반적으로, "치환된"이란 용어는 "임의로"란 용어가 선행되든 되지 않든, 지정된 부분의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 교체됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된"기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있으며 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기 중에서 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에 사용되는 바와 같은 "안정한"이란 용어는 화합물의 생성, 검출, 및 몇몇 구현예에서, 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 노출될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소원자상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph(R°로 치환될 수 있다); -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph(R°로 치환될 수 있다); -CH=CHPh(R°로 치환될 수 있다); -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜(R°로 치환될 수 있다); -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)₂; 또는 -(C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)₂이며, 여기에서 각각의 R°는 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C_1-6　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6원 헤테로아릴 고리) 또는 5-6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R°의 2개의 독립적인 존재가 이들의 개재 원자(들)와 함께, 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.

R°(또는 R°의 2개의 독립적인 존재가 이들의 개재 원자와 함께 형성한 고리)상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●이고, 여기에서 각각의 R^●은 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 오직 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리 중에서 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소원자상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.

"임의로 치환된"기의 포화된 탄소원자상의 적합한 2가 치환체는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O-, 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-, 여기에서 R^*의 각각의 독립적인 존재는 수소, 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리 중에서 선택된다. "임의로 치환된"기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR^* ₂)_2-3O-를 포함하며, 여기에서 R^*의 각각의 독립적인 존재는 수소, 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리 중에서 선택된다.

R^*의 지방족기상의 적합한 치환체는 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂를 포함하고, 여기에서 각각의 R^●은 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 오직 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이다.

"임의로 치환된"기의 치환가능한 질소상의 적합한 치환체는 하기를 포함하며: -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂, 또는 -N(R^†)S(O)₂R^†; 여기에서 각각의 R^†는 독립적으로 수소, 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6　지방족, 비치환된 -OPh, 또는 비치환된 5-6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R^†의 2개의 독립적인 존재가 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.

R^†의 지방족기상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂이고, 여기에서 각각의 R^●은 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 오직 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이다.

"친핵체" 또는 "친핵성"이란 용어는 전자 풍부 화합물 또는 이의 부분을 지칭한다.

"친전자체" 또는 "친전자성"이란 용어는 전자 불충분 또는 전자 결핍 분자 또는 이의 부분을 지칭한다. 친전자체의 예는 비제한적으로 마이클 수용체 부분을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분에 관하여 "허용가능한" 또는 "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 치료되는 피실험자의 일반적인 건강에 지속적인 유해 효과를 갖지 않거나 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 없애지 않고 비교적 무독성임을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 상태의 증상의 "개선"은 영구적이든 일시적이든 상기 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 또는 이와 연관될 수 있는 지속되거나 일시적인 중증도의 임의의 감소, 개시의 지연, 진행의 늦춤, 또는 기간의 단축을 지칭한다.

"생체이용률"은 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 연구되는 동물 또는 인간의 일반적인 순환내에 전달되는, 투여된 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 중량 백분율을 지칭한다. 정맥내 투여시 약물의 총 노출(AUC_(0-∞))은 대개 100% 생체이용가능한 것(F%)으로서 정의된다. "경구 생체이용률"은 약학 조성물을 정맥내 주사에 비해 경구로 섭취할 때 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물이 일반적인 순환내로 흡수되는 정도를 지칭한다.

"혈장 농도"는 피실험자 혈액의 혈장 성분 중의 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 농도를 지칭한다. 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 혈장 농도는 대사 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 관한 가변성으로 인해, 피실험자마다 크게 다양할 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 개시된 일부 구현예에 따라, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 혈장 농도는 피실험자마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(C_max) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(T_max) 또는 혈장 농도 시간 곡선 아래 총 면적(AUC_(0-∞))과 같은 값은 피실험자마다 다를 수 있다. 이러한 가변성으로 인해, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 "치료 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 피실험자마다 다를 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "공-투여" 등의 용어는 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여함을 포함하고자 하며, 상기 작용제를 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여하는 치료 섭생을 포함하고자 한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "유효량" 또는 "치료 유효량"이란 용어는 치료되는 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분량을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 과도한 부작용 없이 질병 증상의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 사례에서 적합한 "유효량"은 용량 점증 연구와 같은 기법을 사용하여 결정될 수 있다. "치료 유효량"이란 용어는 예를 들어 예방학적 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용 없이 목적하는 약물학적 효과 또는 치료학적 개선을 성취하기에 유효한 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 대사 변화, 피실험자의 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 주치의의 판단으로 인해 피실험자마다 다를 수 있다. 단지 예로서, 치료 유효량은 통상적인 실험, 예를 들어 비제한적으로 용량 점증 임상 시험에 의해 결정될 수 있다.

"증대시키다" 또는 "증대시키는"이란 용어는 효능 또는 지속기간에 있어서, 목적하는 효과를 증가시키거나 연장시킴을 의미한다. 예로서, 치료제의 효과를 "증대시킴"은 효능 또는 지속기간에 있어서, 질환, 장애 또는 상태의 치료 중에 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "증대-유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에 있어서 치료제의 효과를 증대시키기에 적합한 양을 지칭한다. 환자에서 사용될 때 이러한 용도에 유효한 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 과정, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 변할 것이다.

본원에 사용되는 바와 같은 "일치하는"이란 용어는 2개 이상의 서열 또는 하위서열이 동일함을 지칭한다. 또한, 본원에 사용되는 바와 같은 "실질적으로 일치하는"이란 용어는 비교창, 또는 비교 알고리즘을 사용하거나 수동 정렬 및 시각 검사에 의해 측정시 지정된 영역에 걸쳐, 비교 및 최대의 상응성을 위해 정렬될 때 동일한 서열 단위의 백분율을 갖는 2개 이상의 서열을 지칭한다. 단지 예로서, 서열 단위가 명시된 영역에 걸쳐 약 60% 일치하거나, 약 65% 일치하거나, 약 70% 일치하거나, 약 75% 일치하거나, 약 80% 일치하거나, 약 85% 일치하거나, 약 90% 일치하거나, 또는 약 95% 일치하는 경우 2개 이상의 서열은 "실질적으로 일치할 수 있다". 상기와 같은 백분율은 2개 이상 서열의 "일치성 퍼센트"를 기재한다. 서열의 일치성은 길이가 적어도 약 75-100 서열 단위인 영역에 걸쳐, 길이가 약 50 서열 단위인 길이에 걸쳐, 또는 명시되지 않는 경우, 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 상기 정의는 또한 시험 서열의 보체를 지칭한다. 단지 예로서, 아미노산 잔기가 동일한 경우 2개 이상의 폴리펩티드 서열은 일치하는 반면, 아미노산 잔기가 명시된 영역에 걸쳐 약 60% 일치하거나, 약 65% 일치하거나, 약 70% 일치하거나, 약 75% 일치하거나, 약 80% 일치하거나, 약 85% 일치하거나, 약 90% 일치하거나, 또는 약 95% 일치하는 경우 2개 이상의 폴리펩티드 서열은 "실질적으로 일치한다". 상기 일치성은 길이가 적어도 약 75-100 아미노산인 영역에 걸쳐, 길이가 약 50 아미노산인 길이에 걸쳐, 또는 명시되지 않는 경우, 폴리펩티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 또한, 단지 예로서, 핵산 잔기가 동일한 경우 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 일치하는 반면, 핵산 잔기가 명시된 영역에 걸쳐 약 60% 일치하거나, 약 65% 일치하거나, 약 70% 일치하거나, 약 75% 일치하거나, 약 80% 일치하거나, 약 85% 일치하거나, 약 90% 일치하거나, 또는 약 95% 일치하는 경우 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 "실질적으로 일치한다". 상기 일치성은 길이가 적어도 약 75-100 핵산인 영역에 걸쳐, 길이가 약 50 핵산인 길이에 걸쳐, 또는 명시되지 않는 경우, 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이 "단리된"이란 용어는 관심 성분을 관심 없는 성분으로부터 분리 및 제거함을 지칭한다. 단리된 물질은 건조하거나 반-건조한 상태이거나, 또는 용액, 예를 들어 비제한적으로 수용액으로 존재할 수 있다. 단리된 성분은 균질한 상태이거나 또는 단리된 성분은 추가의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 일부일 수 있다. 단지 예로서, 핵산 또는 단백질은 상기와 같은 핵산 또는 단백질이 자연 상태에서 연관되는 세포 성분 중 적어도 일부가 없는 경우, 또는 상기 핵산 또는 단백질이 이의 생체내 또는 시험관내 생성 농도보다 더 큰 수준으로 농축된 경우 "단리된다". 또한, 예로서, 유전자는, 상기 유전자에 인접하고 관심 유전자 이외의 단백질을 암호화하는 개방 판독 프레임으로부터 분리된 경우 단리된다.

본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 상기 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물"이란 용어는 화합물이 대사될 때 형성되는 상기 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "대사된"이란 용어는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정(예를 들어 비제한적으로 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화되는 반응, 예를 들어 산화 반응)의 합을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정한 구조적 변경을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화하는 반면 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복실산, 아민 및 유리 설프히드릴기로의 전이를 촉매화한다. 대사에 대한 추가의 정보를 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물을, 숙주에의 화합물의 투여 및 상기 숙주로부터 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 시험관내에서 화합물과 간세포와의 배양 및 생성 화합물의 분석에 의해 식별할 수 있다. 상기 두 방법 모두 당해 분야에 주지되어 있다. 일부 구현예에서, 화합물의 대사산물은 산화 과정에 의해 형성되며 상응하는 하이드록시-함유 화합물에 상응한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약물학적 활성 대사산물로 대사된다.

본원에 사용되는 바와 같은 "조절하다"란 용어는 단지 예로서 표적의 활성을 증대시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 연장시키는 등을 포함하여 표적의 활성을 변경시키기 위해서 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용함을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "조절제"란 용어는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조절제는 조절제 부재하의 활성의 크기에 비해 분자의 몇몇 활성의 크기가 증가되거나 감소되게 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 몇몇 구현예에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전하게 방지한다. 몇몇 구현예에서, 조절제는 분자의 적어도 하나의 활성의 크기를 증가시키는 활성제이다. 몇몇 구현예에서, 조절제의 존재는 상기 조절제 부재하에서 발생하지 않는 활성을 생성시킨다.

본원에 사용되는 바와 같은 "예방학적 유효량"이란 용어는 치료되는 질환, 상태 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는, 환자에게 적용되는 조성물의 양을 지칭한다. 상기와 같은 예방학적 용도에서, 상기와 같은 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 변할 수 있다. 비제한적으로 용량 점증 임상 시험과 같은 통상적인 실험에 의해 상기와 같은 예방학적 유효량을 결정하는 것은 당해 분야의 기술내에서 충분히 고려된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "선택적인 결합 화합물"이란 용어는 하나 이상의 표적 단백질의 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "선택적으로 결합하다"란 용어는 표적 단백질에, 비-표적 단백질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성으로 결합하는 선택적인 결합 화합물의 능력을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 특이적인 결합은 비-표적에 대한 친화성보다 적어도 10, 50, 100, 250, 500, 1000배 이상 더 큰 친화성으로 표적에 결합함을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "선택적인 조절제"란 용어는 표적 활성을 비-표적 활성에 비해 선택적으로 조절하는 화합물을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 특정한 조절제는 표적 활성을 비-표적 활성보다 적어도 10, 50, 100, 250, 500, 1000배 더 크게 조절함을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "실질적으로 정제된"이란 용어는 정제에 앞서 관심 성분을 통상적으로 동반하거나 또는 상기 성분과 상호작용하는 다른 성분이 실질적으로 없거나 또는 필수적으로 없는 상기 관심 성분을 지칭한다. 단지 예로서, 관심 성분은 상기 관심 성분의 제조시 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만(중량 기준)의 오염 성분을 함유하는 경우 "실질적으로 정제될 수 있다". 따라서, "실질적으로 정제된" 관심 성분은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 이상의 순도 수준을 가질 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "피실험자" 또는 "환자"란 용어는 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물을 지칭한다. 단지 예로서, 피실험자는 비제한적으로 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "표적 활성"이란 용어는 선택적인 조절에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 몇몇 예시적인 표적 활성은 비제한적으로 결합 친화성, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증-관련된 과정, 및 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상의 개선을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "표적 단백질"이란 용어는 선택적인 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 단백질의 분자 또는 일부를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"란 용어는 질환 또는 상태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가적인 증상의 예방, 증상의 기저 대사원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 발달의 저지, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 역행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 경감, 또는 질환 또는 상태의 증상의 정지를 포함한다. "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"란 용어는 비제한적으로 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, IC₅₀은 반응을 측정하는 분석에서, 최대 반응의 50% 억제를 성취하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, EC₅₀은 특정 시험 화합물에 의해 유도되거나, 유발되거나 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적인 반응을 이끌어내는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.

본원에 기재된 방법은 피실험자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물을 투여함을 포함한다.

다수의 동물 모델이 상기 질환 중 어느 하나의 치료를 위한 치료 유효 용량의 피리딜 화합물의 범위를 설정하기에 유용하다.

예를 들어, 신장병의 치료를 위한 피리딜 화합물의 투여를 본원에 기재된 바와 같은 랫트 모델에서 평가할 수 있다.

상기 질환 중 하나에 대한, 제공된 화합물의 치료 효능을 치료 과정 동안 최적화할 수 있다.

화합물

본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 하기의 피리딜 화합물의 설명에서, 지칭된 표준 화학 용어의 정의를 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함한 참고문헌에서 찾을 수 있다(본원에서 달리 정의되지 않는 한). 달리 나타내지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약물학의 통상적인 방법이 당해 분야의 기술내에서 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기화학, 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 실험 과정 및 기법은 당해 분야에 공지된 것들이다. 화학 합성, 화학 분석, 약학적 제조, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료에 표준 기법이 사용될 수 있다.

피리딜 화합물을 상기 상태 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI 중 어느 하나의 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.

본원은 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 기재한다. 또한 본원은 상기와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 활성인 대사산물, 및 약학적으로 허용가능한 전구약물을 기재한다. 적어도 하나의 상기와 같은 화합물 또는 상기와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물이 산화성 질소원자를 함유하는 경우, 상기 질소 원자는 당해 분야에 주지된 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나에 의해 나타내는 구조를 갖는 화합물의 이성질체 및 화학적으로 보호된 형태를 또한 제공한다.

일부 구현예에서, 본원은 화학식 I의 화합물에 따른 피리딜을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

X^-는 대이온이고; Y는 -C(H)₂-, -O-, 또는 -N(R³)-이고;

R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

일부 구현예에서, 본원은 신장과 관련된 질환 또는 상태의 치료에서 하기 구조를 갖는 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

X^-는 대이온이고; Y는 -C(H)₂-, -O-, 또는 -N(R³)-이고;

R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

일부 구현예에서, R²는 H, Me, Et, 또는 i-Pr이다.

일부 구현예에서, R²는 H이다.

일부 구현예에서, Y는 -C(H)₂-이다.

일부 구현예에서, Y는 -O-이다.

일부 구현예에서, Y는 -N(R³)-이다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc에 따른다:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

[화학식 IIc]

상기 식들에서,

X^-는 대이온이고;

R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

일부 구현예에서, R¹은 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다.

일부 구현예에서, R¹은 비치환되거나 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다.

일부 구현예에서, R¹은 Me, Et, i-Pr, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, 또는 t-Bu이다.

일부 구현예에서, R¹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로 치환된 Me 또는 Et이다.

일부 구현예에서, R¹은 비치환되거나 Me 또는 Et로 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, R¹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

일부 구현예에서, R³은 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다.

일부 구현예에서, R³은 H이다.

일부 구현예에서, R³은 Me, Et, i-Pr, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, 또는 t-Bu이다.

일부 구현예에서, R¹과 R³은 함께 결합하여 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

일부 구현예에서, R¹과 R³은 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따른다:

화학식 IIIa

화학식 IIIb

상기 식들에서,

X^-는 대이온이고;

R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R³은 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다.

일부 구현예에서, R³은 H, Me, Et, 또는 i-Pr이다.

일부 구현예에서, R³은 H이다.

일부 구현예에서, R²는 H 또는 Me이다.

일부 특정한 구현예에서, 화합물은 화학식 IIIb에 따르며; 각각의 R² 및 R³은 H이다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb에 따른다:

화학식 IVa

화학식 IVb

상기 식들에서, X^-는 대이온이다

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb에 따른다:

화학식 Va

화학식 Vb

상기 식들에서, X^-는 대이온이다

일부 구현예에서, 대이온은 임의의 약학적으로 허용가능한 음이온이다. 일부 구현예에서, 대이온은 할라이드 또는 설포네이트이다. 특정한 구현예에서, 대이온은 F^-, Cl^-, Br^-, I^-이다. 또 다른 특정한 구현예에서, 대이온은 벤젠 설포네이트 또는 메틸 설포네이트이다.

일부 구현예에서, X^-는 F^-, Cl^-, Br^-, I^-, 또는 MeSO₂O^-이다.

특정한 구현예에서, X^-는 Cl^- 또는 I^-이다. 보다 특정한 구현예에서, X^-는 I^-이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 약학 조성물을 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 신장병 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 투여함을 포함하는 상기 치료 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 신장병은 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI 중에서 선택된다.

특정한 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 수술 후 AKI이다.

일부 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 하기와 같다:

일부 구현예에서, 상기 질환 또는 상태는 하기와 같다:

일부 구현예에서, 화합물은 화학식 Va에 따른다.

일부 구현예에서, 화합물은 화학식 Vb에 따른다.

일부 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 유효한 양의 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-Vb 중 어느 하나에 따른다.

일부 구현예에서, 담체는 비경구 담체이다.

일부 구현예에서, 담체는 경구 담체이다.

일부 구현예에서, 담체는 국소 담체이다.

다양한 변수에 대한 상술한 그룹의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본원에 제공된 화합물에 대한 치환체 및 치환 패턴은 본원에 제시된 것뿐만 아니라 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기법에 의해 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있음을 이해한다.

명세서 전체를 통해, 기 및 이의 치환체는 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I-Vb의 화합물을 사용하여, 비제한적으로 만성 신장병, 당뇨성 신병증, IgA 신병증, 급성 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 이식 관련 허혈, 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI, 아미노글리코사이드 유발된 AKI, 테노포비르 유발된 AKI, 조영제 유발된 신병증, 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변 또는 패혈증으로 인한 AKI 및 간신증후군으로 인한 AKI, 및 다른 질환을 포함한 신장 상태 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료한다.

화합물의 제조

화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 당업자에게 공지된 합성 반응을 사용하거나 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 반응을 선형 순서로 사용하여 상기 화합물을 제공하거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 후속적으로 결합되는 단편을 합성하는데 사용할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질을 합성하거나 또는 상업적인 출처, 예를 들어 비제한적으로 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin), Bachem(Torrance, California), 또는 Sigma Chemical Co.(St. Louis, Mo.)로부터 수득할 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련된 화합물을 예를 들어 하기의 문헌에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 기법 및 물질을 사용하여 합성할 수 있다: March, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). (이들은 모두 내용 전체가 참고로 인용된다). 본원에 기재된 화합물의 추가적인 합성 방법을 하기의 문헌에서 찾을 수 있다: 국제 특허 공보 제 WO 01/01982901 호, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 당해 분야에 공지된 반응으로부터 유도될 수 있으며, 상기 반응을, 본원에 제공된 식에서 발견되는 다양한 부분의 도입을 위해 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 적합한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형시킬 수 있다.

반응 생성물을 단리하고, 경우에 따라 통상적인 기법, 예를 들어 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 정제할 수 있다. 상기와 같은 물질을 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.

본원에 기재된 화합물을 단일 이성질체 또는 이성질체의 혼합물로서 제조할 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 전형적인 화합물을 Dugar 등의 미국특허 제 9,359,376 호에 기재된 합성 반응식 및 방법에 따라 제조한다.

화합물의 추가적인 형태

본원에 개시된 화합물은 화학식 I-Vb의 구조를 갖는다. 본원에 기재된 화합물을 언급할 때, 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I, IIa-IIc, IIIa-IIIb, IVa-IVb, 또는 Va-Vb 중 어느 하나의 화합물뿐만 아니라, 이들 일반적인 화학식의 범위내에 있는 특정한 화합물을 모두 포함하고자 하는 것으로 이해한다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있으며 각각의 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체를 경우에 따라 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리에 의해 수득할 수 있다.

부분입체이성질체 혼합물을 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이의 물리화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 일부 구현예에서, 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 분리할 수 있다. 일부 구현예에서, 거울상이성질체 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(예를 들어 알콜)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써(예를 들어 가수분해함으로써) 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한 모든 상기와 같은 이성질체는 본원에 기재된 조성물의 부분으로서 간주된다.

본원에 기재된 방법 및 제형은 본원에 기재된 화합물의 N-산화물, 결정형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 모든 토오토머가 본원에 제공된 화합물의 범위내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 수, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시되는 것으로 간주된다.

본원에 기재된 화합물은 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 상기는 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 존재하는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 교체된 것을 제외하고, 본원에 제공된 다양한 식 및 구조에서 인용되는 것들과 일치한다. 본 발명의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl을 포함한다. 본원에 기재된 몇몇 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C가 통합된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 더욱이, 중수소, 즉 ²H와 같은 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 몇몇 치료학적 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있다.

염은 하기의 기법 중 적어도 하나를 사용함으로써 회수된다: 여과, 비-용매에 의한 침전에 이은 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우에, 동결건조.

명세서 전체를 통해, 기 및 이의 치환체는 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.

약학 조성물/제형

약학 조성물을, 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변한다. 주지된 기법, 담체 및 부형제 중 어느 하나를 적합한 것으로서 당해 분야에서 이해되는 바와 같이 사용할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약을 예를 들어 하기의 문헌에서 찾을 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)(내용 전체가 본원에 참고로 인용된다).

본원에 사용되는 바와 같은 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물과 다른 화학 성분, 예를 들어 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 상기 화합물의 투여를 촉진한다. 본원에 제공된 치료 또는 사용 방법의 실시에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유동물에게 약학 조성물로 투여한다. 바람직하게, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중장도, 피실험자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 화합물을 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용할 수 있다.

몇몇 구현예에서, 조성물은 또한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들어 산, 예를 들어 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어 수산화 나트륨, 인산 나트륨, 붕산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들어 시트레이트/덱스트로스, 나트륨 비카보네이트 및 염화 암모늄을 포함할 수 있다. 상기와 같은 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위에서 유지시키는데 필요한 양으로 포함된다.

일부 구현예에서, 조성물은 또한 조성물의 오스몰농도를 허용가능한 범위로 만드는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함할 수 있다. 상기와 같은 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 포함하며; 적합한 염은 염화 나트륨, 염화 칼륨, 티오황산 나트륨, 나트륨 비설파이트 및 황산 암모늄을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "약제 조합"이란 용어는 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 생성물을 의미하며 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합을 모두 포함한다. "고정 조합"이란 용어는 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 및 공-작용제를 모두 환자에게 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 투여함을 의미한다. "비-고정 조합"이란 용어는 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 및 공-작용제를 환자에게 별도의 개체로서 동시에, 동반하여 또는 특정한 개입 시간 제한 없이 순차적으로 투여함을 의미하며, 여기에서 상기와 같은 투여는 환자의 체내에 2개 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

본원에 기재된 약학 조성물을, 비제한적으로 경구, 비경구(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함한 다수의 투여 경로에 의해 피실험자에게 투여할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 비제한적으로 수성 액체 분산액, 자기-유화 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여형, 분말, 즉시방출 제형, 조절방출 제형, 고속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환제, 지연방출 제형, 연장방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 혼합된 즉시 및 조절방출 제형을 포함한다.

본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 통상적인 방식으로, 예를 들어 단지 예로서 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 부양, 유화, 캡슐화, 포집 또는 압착 공정에 의해 제조할 수 있다.

약학 조성물은 활성 성분으로서 유리-산 또는 유리-염기 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 예를 들어 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-옥사이드, 결정성 형태뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 모든 토오토머가 본원에 제공된 화합물의 범위내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 수, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시되는 것으로 간주된다.

"소포제"는 수성 분산액의 응집, 완성된 필름 중의 기포를 생성시키거나 또는 일반적으로 가공을 손상시킬 수 있는 가공 중 발포를 감소시킨다. 예시적인 소포제는 규소 유화액 또는 솔비탄 세스쿠올리에이트를 포함한다.

"산화방지제"는 예를 들어 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 나트륨 아스코르베이트, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트 및 토코페롤을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 산화방지제는 필요한 경우 화학적 안정성을 증대시킨다.

몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하기 위해서 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질, 예를 들어 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화 염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.

본원에 기재된 제형은 산화방지제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제가 이득이 될 수 있다. 상기와 같은 안정화제의 예는 비제한적으로 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예를 들어 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합을 포함한다.

"결합제"는 응집성을 부여하며, 예를 들어 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어 Methocel^®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어 Klucel^®), 에틸셀룰로스(예를 들어 Ethocel^®), 및 미정질 셀룰로스(예를 들어 Avicel^®); 미정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리사카라이드산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 예비젤라틴화된 전분; 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들어 슈크로스(예를 들어 Dipac^®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨(예를 들어 Xylitab^®), 및 락토스; 천연 또는 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 가티검, 이사폴 껍질의 점액질, 폴리비틸피롤리돈(예를 들어 Polyvidone^® CL, Kollidon^® CL, Polyplasdone^® XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄, Veegum^®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등을 포함한다.

"담체" 또는 "담체 물질"은 약제 중에 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 포함하며 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물과의 양립성 및 목적하는 투여형의 방출 프로파일 성질에 기반하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질은 예를 들어 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 용해제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. "약학적으로 양립성인 담체 물질"은 비제한적으로 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화 규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 나트륨 카제이네이트, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화 나트륨, 삼칼슘 포스페이트, 이칼륨 포스페이트, 셀룰로스 및 셀룰로스 접합체, 당 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분 등을 포함할 수 있다. 예를 들어 하기의 문헌을 참조하시오: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

"분산제" 및/또는 "점도 조절제"는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 작용제는 또한 코팅 또는 침식 기질의 유효성을 촉진한다. 예시적인 확산 촉진제/분산제는 예를 들어 친수성 중합체, 전해질, Tween^® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; Plasdone^®으로서 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물-계 분산제, 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어 HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정성 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(또한 틸록사폴로서 공지됨), 폴록사머(예를 들어 Pluronics F68^®, F88^®, 및 F108^®, 이들은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다); 및 폴록사민(예를 들어 Tetronic 908^®, 또한 Poloxamine 908^®로서 공지됨, 상기는 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 순차적인 부가로부터 유도된 사작용성 블록 공중합체이다(BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S-630), 폴리에틸렌 글리세롤(예를 들어 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있다), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 검, 예를 들어 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아검, 잔탄검을 포함한 잔탄, 당, 셀룰로식, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알콜(PVA), 알기네이트, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다. 가소제, 예를 들어 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스를 또한 분산제로서 사용할 수 있다. 리포솜 분산액 및 자기-유화 분산액에 특히 유용한 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 난으로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 난으로부터의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다.

하나 이상의 침식 촉진제와 하나 이상의 확산 촉진제와의 조합을 또한 본 조성물에 사용할 수 있다.

"희석제"란 용어는 전달에 앞서 관심 화합물을 희석하는데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있다. 완충액(또한 pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있다)에 용해된 염을, 비제한적으로 포스페이트 완충된 염수 용액을 포함하여 당해 분야에서 희석제로서 사용한다. 몇몇 구현예에서, 희석제는 압축을 촉진하여 조성물의 벌크를 증가시키거나 또는 캡슐 충전용의 균질한 블렌드에 충분한 벌크를 생성시킨다. 상기와 같은 화합물은 예를 들어 락토스, 전분, 만니톨, 솔비톨, 덱스트로스, 미정질 셀룰로스, 예를 들어 Avicel^®; 이염기성 칼슘 포스페이트, 이칼슘 포스페이트 디하이드레이트; 삼칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트; 무수 락토스, 분무-건조된 락토스; 예비젤라틴화된 전분, 압축성 당, 예를 들어 Di-Pac^® (Amstar); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 슈크로스-계 희석제, 제과용 당; 일염기성 칼슘 설페이트 모노하이드레이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트; 칼슘 락테이트 트리하이드레이트, 덱스트레이트; 가수분해된 시리얼 고체, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 칼슘 카보네이트; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화 나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.

"붕해하다"란 용어는 위장액과 접촉시 투여형의 용해 및 분산 모두를 포함한다. "붕해 작용제 또는 붕해제"는 물질의 붕괴 또는 붕해를 촉진한다. 붕해제의 예는 전분, 예를 들어 천연 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예를 들어 National 1551 또는 Amijel^®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어 Promogel^® 또는 Explotab^®, 셀룰로스, 예를 들어 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어 Avicel^®, Avicel^® PH101, Avicel^®PH102, Avicel^® PH105, Elcema^® P100, Emcocel^®, Vivacel^®, Ming Tia^®, 및 Solka-Floc^®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol^®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예를 들어 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들어 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트, 점토, 예를 들어 Veegum^® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예를 들어 아가, 구아, 로커스트빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예를 들어 양이온-교환 수지, 시트러스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 복합 전분 중의 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.

"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물의 투여 부위로부터 장벽을 가로질러 약물의 혈관 또는 작용 부위내로의 약물 이동, 예를 들어 위장관으로부터 간문맥 또는 림프계로의 약물 이동의 과정을 지칭한다.

"장용 코팅"은 위에서는 실질적으로 온전하게 남아있지만 소장 또는 결장에서는 약물을 용해 및 방출시키는 물질이다. 일반적으로, 장용 코팅은 위의 낮은 pH 환경에서는 방출을 막지만 보다 높은 pH, 전형적으로는 6 내지 7의 pH에서 이온화되고, 따라서 소장 또는 결장에서 충분히 용해되어 활성제를 그 안에서 방출시키는 중합체성 물질을 포함한다.

"침식 촉진제"는 위장액에서 특정 물질의 침식을 조절하는 물질을 포함한다. 침식 촉진제는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 침식 촉진제는 예를 들어 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩티드 및 아미노산을 포함한다.

"충전제"는 락토스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 슈크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨, 염화 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함한다.

본원에 기재된 제형에 유용한 "풍미제" 및/또는 "감미제"는 예를 들어 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙커런트, 버터스카치, 칼슘 시트레이트, 캠퍼, 카라멜, 체리, 체리크림, 초콜릿, 신나몬, 버블검, 감귤, 감귤 펀치, 감귤 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 감귤, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유제놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트(MagnaSweet^®), 말톨, 만니톨, 단풍나무, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, Prosweet^® 분말, 라즈베리, 루트비어, 럼, 사카린, 사프롤, 솔비톨, 스피어민트, 스피어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 슈크랄로스, 슈크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 슈크랄로스, 솔비톨, 스위스 크림, 타가토스, 귤, 소마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 윈터그린, 자일리톨 또는 이러한 풍미 성분의 조합, 예를 들어 아니스-멘톨, 체리-아니스, 신나몬-오렌지, 체리-신나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

"윤활제" 및 "활주제"는 물질의 부착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제는 예를 들어 스테아르산, 수산화 칼슘, 활석, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 탄화수소, 예를 들어 미네랄 오일, 또는 수소화된 식물성 오일, 예를 들어 수소화된 대두오일(Sterotex^®), 고급 지방산 및 이들의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤, 활석, 왁스, Stearowet^®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 Carbowax™, 나트륨 올리에이트, 나트륨 벤조에이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카, 예를 들어 Syloid™ , Cab-O-Sil^®, 옥수수 전분 등의 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.

"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 투여후 혈류 중에 흡수된, 전형적으로는 혈청 ㎖, ㎗ 또는 ℓ당 치료제 ㎎, ㎍ 또는 ng으로 측정되는 혈청 또는 혈장 농도를 기재한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도를 전형적으로는 ng/㎖ 또는 ㎍/㎖로 측정한다.

"약역학"은 작용 부위에서 약물의 농도에 대해 관찰되는 생물학적 반응을 결정하는 인자를 지칭한다.

"약동학"은 작용 부위에서 약물의 적합한 농도의 획득 및 유지를 결정하는 인자를 지칭한다.

"가소제"는 미세캡슐화 물질 또는 필름 코팅제를 유연하게 하여 이들을 덜 취약하게 하는데 사용되는 화합물이다. 적합한 가소제는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로스 및 트리아세틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 가소제는 또한 분산제 또는 습윤제로서 기능할 수 있다.

"용해제"는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸올리에이트, 에틸카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필사이클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알콜, 콜레스테롤, 담즙염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소솔비드 등과 같은 화합물을 포함한다.

"안정화제"는 임의의 산화방지제, 완충제, 산, 보존제 등과 같은 화합물을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "정상 상태"는 투여되는 약물의 양이, 하나의 투여 간격내에서 제거되어 평탄역 또는 일정한 혈장 약물 노출을 생성시키는 약물의 양과 같을 때이다.

"현탁제"는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있다), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예를 들어 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄, 잔탄 검, 당, 셀룰로식, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈 등과 같은 화합물을 포함한다.

"계면활성제"는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, Tween 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어 Pluronic^®(BASF) 등과 같은 화합물을 포함한다. 일부 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 증대시키기 위해 또는 다른 목적으로 포함될 수 있다.

"점도 향상제"는 예를 들어 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다.

"습윤제"는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 나트륨 도큐세이트, 나트륨 올리에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, Tween 80, 비타민 E TPGS, 암모늄염 등과 같은 화합물을 포함한다.

투여형

본원에 기재된 조성물을 임의의 통상적인 수단, 예를 들어 비제한적으로 경구, 비경구(예를 들어 정맥내, 피하, 또는 근육내), 협측, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 통해 피실험자에게 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "피실험자"란 용어는 동물, 바람직하게는 인간 또는 비-인간을 포함한 포유동물을 의미하는데 사용된다. 환자 및 피실험자란 용어는 호환가능하게 사용될 수 있다.

더욱이, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물을 임의의 적합한 투여형, 예를 들어 비제한적으로, 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위한 수성 경구 분산액, 액체, 젤, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액 등, 고체 경구 투여형, 에어로졸, 조절방출 제형, 고속용융 제형, 발포형 제형, 동결건조된 제형, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 지연방출 제형, 연장방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 혼합형 즉시 및 조절방출 제형으로 제형화할 수 있다.

경구용 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의로 생성 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 가공하고, 경우에 따라, 적합한 보조제 첨가 후에, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 기타, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트를 포함한다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들어 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트를 가할 수 있다.

당의정 코어에 적합한 코팅제를 제공한다. 이를 위해서, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 아라비아검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 차별적인 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅제에 가할 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함할 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물을 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 상기와 같은 투여에 적합한 투여형이어야 한다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 고체 투여형은 정제(현탁 정제, 고속용융 정제, 바이트-붕해정제, 고속-붕해 정제, 발포 정제, 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말(멸균 패키징된 분말, 조제 분말 또는 발포성 분말 포함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐 모두, 예를 들어 동물-유래된 젤라틴 또는 식물-유래된 HPMC로 제조된 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐" 포함), 고체 분산액, 고체 용액, 생분해성 투여형, 조절방출 제형, 맥동성 방출 투여형, 다중미립자 투여형, 펠릿, 과립, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 분말의 형태이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 비제한적으로 고속용융 정제를 포함한 정제의 형태이다. 추가로, 본원에 기재된 약학 조성물을 단일 캡슐로서 또는 다중 캡슐 투여형으로 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물을 2, 또는 3, 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여한다.

일부 구현예에서, 고체 투여형, 예를 들어 정제, 발포 정제 및 캡슐을, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자를 하나 이상의 약학 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성시킴으로써 제조한다. 상기 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우에, 이는 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자가 조성물 전체를 통해, 상기 조성물이 균등하게 유효한 단위 투여형, 예를 들어 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있도록 균일하게 분산됨을 의미한다. 개별적인 단위 투여량은 또한 필름 코팅제를 포함할 수 있으며, 상기 코팅제는 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시 붕해된다. 상기 제형은 통상적인 약물학 기법에 의해 제조될 수 있다.

통상적인 약물학 기법은 예를 들어 (1) 건조 혼합, (2) 직접 압착, (3) 분쇄, (3) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습윤 과립화, 또는 (6) 융합 중 하나 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어 문헌[Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조하시오. 다른 방법은 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어 부르스터 코팅), 접선 코팅, 탑 코팅, 타정, 압출 등을 포함한다.

본원에 기재된 약학 고체 투여형은 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 양립성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 용해제, 습윤제, 가소제, 안정제, 침투향상제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 제형 둘레에 표준 코팅 과정, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 과정을 사용하여, 필름 코팅을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자 중 일부 또는 전부를 코팅한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자 중 일부 또는 전부를 미세캡슐화한다. 더욱 일부 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자를 미세캡슐화하지 않고 코팅하지 않는다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 담체는 비제한적으로 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화 규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카제이네이트, 대두 레시틴, 염화나트륨, 삼칼슘 포스페이트, 이칼륨 포스페이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 슈크로스, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함한다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 충전제는 비제한적으로 락토스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 슈크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.

가능한 한 효율적으로 고체 투여형 기질로부터 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 방출시키기 위해서, 특히 투여형이 결합제와 함께 압착될 때, 제형 중에 붕해제가 종종 사용된다. 붕해제는 투여형내로 수분이 흡수될 때 팽창 또는 모세관 작용에 의해 고체 투여형 기질의 파열을 돕는다. 본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 붕해제는 비제한적으로 천연 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예를 들어 National 1551 또는 Amijel^®, 또는 Promogel^® 또는 Explotab^®과 같은 나트륨 전분 글리콜레이트, 목재 생성물과 같은 셀룰로스, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어 Avicel^®, Avicel^® PH101, Avicel^® PH102, Avicel^® PH105, Elcema^® P100, Emcocel^®, Vivacel^®, Ming Tia^® 및 Solka-Floc^®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol^®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 가교결합된 전분, 크로스포비돈과 같은 가교결합된 중합체, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산과 같은 알기네이트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 알긴산의 염, Veegum® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트)와 같은 점토, 한천, 구아, 로커스트 빈, Karaya, 펙틴 또는 트라가칸트와 같은 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 양이온 교환 수지와 같은 수지, 감귤류 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 복합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.

결합제는 고체 경구 투여형 제형에 응집성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제형의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 캡슐내에 충전될 수 있는 플러그 형성을 도우며 정제 제형의 경우, 결합제는 정제가 압착 후에 온전하게 남아있게 하고 압착 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 보장하는데 도움이 된다. 본원에 기재된 고체 투여형에 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 비제한적으로 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어 Methocel^®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들어 Hypromellose USP Pharmacoat-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(Aqoate HS-LF 및 HS), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어 Klucel^®), 에틸셀룰로스(예를 들어 Ethocel^®), 및 미정질 셀룰로스(예를 들어 Avicel^®), 미정질 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들어 슈크로스(예를 들어 Dipac^®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨(예를 들어 Xylitab^®), 락토스, 아카시아, 트라가칸트, 가티검과 같은 천연 또는 합성 검, 이자폴 껍질의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어 Povidone^® CL, Kollidon^® CL, Polyplasdone^® XL-10 및 Povidone^® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄, Veegum^®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등을 포함한다.

일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말-충전된 젤라틴 캡슐 제형에 사용된다. 정제 제형에서 결합제 사용 수준은 직접 압착인지, 습윤 과립화인지, 롤러 압축인지, 또는 충전제(자체가 보통의 결합제로서 작용할 수 있다)와 같은 다른 부형제의 사용인지에 따라 다양하다. 당해 분야의 숙련된 제형 제조자는 제형에 대한 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제형 중 최대 70%의 결합제 사용 수준이 통상적이다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활주제는 비제한적으로 스테아르산, 수산화 칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 왁스, Stearowet^®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 나트륨 올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 희석제는 비제한적으로 당(락토스, 슈크로스 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만니톨, 자일리톨 및 솔비톨 포함), 사이클로덱스트린 등을 포함한다.

"비수용성 희석제"란 용어는 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 전분, 변성 전분 및 미정질 셀룰로스, 및 미세셀룰로스(예를 들어, 약 0.45 g/㎤의 밀도를 가짐, 예를 들어 Avicel, 분말 셀룰로스) 및 활석과 같은, 약제의 제형에 전형적으로 사용되는 화합물을 나타낸다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 습윤제는 예를 들어 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물(예를 들어 Polyquat 10^®), 나트륨 올리에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 계면활성제는 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어 Pluronic^®(BASF) 등을 포함한다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 현탁제는 비제한적으로 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(상기 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어, 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있다), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 검, 예를 들어 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아 검, 잔탄 검을 포함하는 잔탄, 당, 셀룰로식, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하기에 적합한 산화방지제는 예를 들어 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 나트륨 아스코르베이트 및 토코페롤을 포함한다.

본원에 기재된 고체 투여형에 사용하되는 첨가제들이 겹칠 수 있음을 알아야 한다. 따라서, 상기 나열된 첨가제는 단지 예로서 간주되어야 하며, 본원에 기재된 고체 투여형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것은 아니다. 상기와 같은 첨가제의 양은 목적하는 특정 성질에 따라, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

일부 구현예에서, 약학 조성물의 하나 이상의 층을 가소화한다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제를 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가할 수 있다. 가소제는 비제한적으로 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자 오일을 포함한다.

압착된 정제는 상술한 제형의 벌크 블렌드를 압착시켜 제조된 고체 투여형이다. 다양한 구현예에서, 입안에서 용해되도록 설계된 압착된 정제는 하나 이상의 풍미제를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 압착된 정제는 최종 압착된 정제의 둘레에 필름을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 필름 코팅제는 제형으로부터 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 지연방출을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 필름 코팅제는 환자의 순응성을 돕는다(예를 들어 Opadry^® 코팅제 또는 당 코팅제). Opadry^®를 포함하는 필름 코팅제는 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%의 범위이다. 일부 구현예에서, 압착된 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.

캡슐을, 예를 들어 상술한 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 제형의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 넣음으로써 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형(비-수성 현탁액 및 용액)을 연질 젤라틴 캡슐에 넣는다. 일부 구현예에서, 제형을 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예를 들어 HPMC를 포함하는 캡슐에 넣는다. 일부 구현예에서, 제형을 스프링클 캡슐에 넣으며, 여기에서 상기 캡슐을 한 번에 삼킬 수 있거나 또는 상기 캡슐을 열고 내용물을 식전에 음식물에 뿌릴 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 용량을 다수(예를 들어 2, 3 또는 4개)의 캡슐로 분할한다. 일부 구현예에서, 제형의 전체 용량을 캡슐 형태로 전달한다.

다양한 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제를 건조 블렌딩하고 경구 투여후 약 30분 이내, 약 35분 이내, 약 40분 이내, 약 45분 이내, 약 50분 이내, 약 55분 이내, 또는 약 60분 이내에 실질적으로 붕해되고, 이에 의해 제형을 위장액에 방출시키는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예를 들어 정제로 압착시킨다.

일부 구현예에서, 투여형은 미세캡슐화된 제형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 양립성 물질이 미세캡슐화 물질 중에 존재한다. 예시적인 물질은 비제한적으로 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 산화방지제, 풍미제, 및 담체 물질, 예를 들어 결합제, 현탁제, 붕해세, 충전제, 계면활성제, 용해제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함한다.

본원에 기재된 미세캡슐화에 유용한 물질은 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 다른 비-양립성 부형제로부터 충분히 단리시키는, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물과 양립성인 물질을 포함한다. 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물과 양립성인 물질은 생체내에서 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 방출을 지연시키는 것이다.

본원에 기재된 화합물을 포함하는 제형의 방출을 지연시키기에 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은 비제한적으로 Klucel^® 또는 Nisso HPC와 같은 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC), 예를 들어 Seppifilm-LC, Pharmacoat^®, Metolose SR, Methocel^®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예를 들어 Methocel^®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat(HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose^®, 에틸셀룰로스(EC) 및 이들의 혼합물, 예를 들어 E461, Ethocel^®, Aqualon^®-EC, Surelease^®, 폴리비닐 알콜(PVA), 예를 들어 Opadry AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예를 들어 Natrosol^®, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예를 들어 Aqualon^®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예를 들어 Kollicoat IR^®, 모노글리세라이드(Myverol), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변성 식품 전분, 아크릴 중합체 및 셀룰로스 에테르와 아크릴 중합체의 혼합물, 예를 들어 Eudragit^® EPO, Eudragit^® L30D-55, Eudragit^®, FS 30D Eudragit^® L100-55, Eudragit^® L100, Eudragit^® S100, Eudragit^® RD100, Eudragit^® E100, Eudragit^® L12.5, Eudragit^® S12.5, Eudragit^® NE30D, 및 Eudragit^® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예를 들어 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린 및 이들 물질의 혼합물을 포함한다.

일부 구현예에서, 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 및 트리아세틴을 미세캡슐화 물질에 통합시킨다. 일부 구현예에서, 약학 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 미세캡슐화 물질은 USP 또는 National Formulary(NF)로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 미세캡슐화 물질은 Klucel이다. 일부 구현예에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.

화학식 I-Vb 중 어느 하나의 미세캡슐화된 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 제형화할 수 있다. 상기와 같은 공지된 방법은 예를 들어 분무 건조 공정, 회전 디스크-용매 공정, 고온 용융 공정, 분무 냉각 방법, 유동층, 정전기 침착, 원심분리 압출, 회전 현탁 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 계면에서의 중합, 가압 압출, 또는 분무 용매 추출욕을 포함한다. 이들 외에, 다수의 화학적 기법, 예를 들어 복합 코아세르베이션, 용매 증발, 중합체-중합체 비양립성, 액체 매질에서의 계면 중합, 동일반응계 중합, 액체 중 건조, 및 액체 매질에서의 탈용매화를 또한 사용할 수 있었다. 더욱 또한, 다른 방법, 예를 들어 롤러 압축, 압출/구형화, 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅을 또한 사용할 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자를 상기 형태 중 하나로 제형화하기 전에 미세캡슐화한다. 더욱 일부의 구현예에서, 상기 입자 중 일부 또는 대부분을 표준 코팅 과정, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 과정을 사용하여, 추가로 제형화하기 전에 코팅한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 고체 투여 제형을 하나 이상의 층으로 가소화(코팅)한다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 비제한적으로 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자 오일을 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 갖는 제형을 포함하는 분말을 하나 이상의 약학 부형제 및 풍미제를 포함하도록 제형화할 수 있다. 상기와 같은 분말은 예를 들어 상기 제형 및 임의의 약학 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 추가적인 구현예는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 상기 벌크 블렌드를 단위 투여량 패키징 또는 수회-투여량 패키징 단위로 균일하게 세분한다.

더욱 일부의 구현예에서, 발포성 분말을 또한 본 개시내용에 따라 제조한다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 약제를 물에 분산시키는데 사용되었다. 발포성 염은, 대개 나트륨 비카보네이트, 시트르산 및/또는 타타르산으로 구성된 건조 혼합물 중에 약제를 함유하는 과립 또는 거친 분말이다. 본원에 기재된 조성물의 염을 수에 가하는 경우, 산 및 염기가 반응하여 이산화 탄소 기체를 유리하고, 이에 의해 "거품"이 발생한다. 발포성 염의 예는 예를 들어 하기의 성분을 포함한다: 나트륨 비카보네이트 또는 나트륨 비카보네이트와 나트륨 카보네이트의 혼합물, 시트르산 및/또는 타타르산. 이산화 탄소를 유리시키는 임의의 산-염기 조합을, 이들 성분이 약학적 용도에 적합하고 약 6.0 이상의 pH를 생성시키는 한, 나트륨 비카보네이트 및 시트르산 및 타타르산의 조합 대신에 사용할 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제형은 고체 분산액이다. 상기와 같은 고체 분산액의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 비제한적으로, 미국특허 제 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269 호, 및 미국 공개 출원 2004/0013734(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 제형은 고체 용액이다. 고체 용액은 물질을 활성제 및 다른 부형제와 함께 혼입하며 따라서 혼합물을 가열하여 약물을 용해시키고 이어서 생성되는 조성물을 추가로 냉각시켜, 추가로 제형화되거나 또는 캡슐에 직접 첨가되거나 또는 정제로 압착될 수 있는 고체 블렌드를 제공한다. 상기와 같은 고체 용액의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 예를 들어 비제한적으로 미국특허 제 4,151,273, 5,281,420, 및 6,083,518 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)를 포함한다.

화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 제형을 포함하는 약학적 고체 경구 투여형을 화학식 I의 화합물의 조절방출을 제공하도록 추가로 제형화할 수 있다. 조절방출은 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물이 연장된 기간에 걸쳐 목적하는 프로파일에 따라 상기가 혼입된 투여형으로부터 방출됨을 지칭한다. 조절방출 프로파일은 예를 들어 서방성, 연장방출, 맥동성 방출 및 지연방출 프로파일을 포함한다. 즉시방출 조성물과 상반되게, 조절방출 조성물은 미리정해진 프로파일에 따라 연장된 기간에 걸쳐 작용제를 피실험자에게 전달될 수 있게 한다. 상기와 같은 방출속도는 치료 유효 수준의 작용제를 연장된 기간 동안 제공하고 이에 의해 통상적인 고속방출 투여형에 비해 부작용을 최소화하면서 보다 오랜 약물학적 반응 기간을 제공할 수 있다. 상기와 같은 보다 오랜 반응 기간은, 상응하는 단기작용, 즉시방출 제제로 성취되지 않는 다수의 본래적인 이득을 제공한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 고체 투여형을 장용 코팅된 지연방출 경구 투여형으로서, 즉 위장관의 소장에서 방출을 수행하기 위해 장용 코팅을 사용하는 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 경구 투여형으로서 제형화할 수 있다. 장용 코팅된 투여형은 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분(자체가 코팅되거나 또는 코팅되지 않은)의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 압착되거나 성형되거나 또는 압출된 정제/금형(코팅된 또는 코팅되지 않은)일 수 있다. 장용 코팅된 경구 투여형은 또한 고체 담체 또는 조성물(자체가 코팅되거나 또는 코팅되지 않은)의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐(코팅된 또는 코팅되지 않은)일 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "지연방출"이란 용어는 지연된 방출 변경이 없는 경우에 수행된 것보다 더 먼 장관에서 일부 일반적으로 예측가능한 위치에서 방출이 수행될 수 있는 전달을 지칭한다. 일부 구현예에서 방출지연 방법은 코팅이다. 임의의 코팅제를, 전체 코팅제가 약 5 미만의 pH에서 위장액에 용해되지 않지만, 약 5 이상의 pH에서는 용해되기에 충분한 두께로 적용해야 한다. pH-의존적인 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 하부 위장관으로의 전달을 성취하기 위해 본원에 기재된 방법 및 조성물에 장용 코팅제로서 사용할 수 있다. 일부 구현예에서 본원에 기재된 중합체는 음이온성 카복실 중합체이다. 일부 구현예에서, 상기 중합체 및 이의 양립성 혼합물, 및 이들의 성질 중 일부는 비제한적으로 하기를 포함한다:

곤충의 수지성 분비물로부터 수득된 정제된 생성물인 쉘락(또한 정제된 락이라고도 칭한다). 상기 코팅제는 pH>7의 매질에서 용해된다;

아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 수행성능(주로 생물학적 유체에 대한 이의 용해도)은 치환의 정도 및 유형에 기반하여 변할 수 있다. 적합한 아크릴 중합체의 예는 메트아크릴산 공중합체 및 암모늄 메트아크릴레이트 공중합체를 포함한다. Eudragit 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE(Rhom Pharma)를 유기 용매, 수성 분산액 또는 건조 분말에 용해시 입수할 수 있다. Eudragit 시리즈 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성이며 주로 결장 표적화에 사용된다. Eudragit 시리즈 E는 위에서 용해된다. Eudragit 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이며 장에서 용해된다;

셀룰로스 유도체. 적합한 셀룰로스 유도체의 예는 에틸 셀룰로스; 셀룰로스의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물과의 반응 혼합물. 수행성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 변할 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH>6에서 용해된다. Aquateric(FMC)은 수계 시스템이며 <1 ㎛의 입자로 분무 건조된 CAP 슈도라텍스이다. Aquateric 중의 다른 성분은 플루로닉, Tween 및 아세틸화된 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 다른 적합한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(Eastman); 메틸셀룰로스(Pharmacoat, Methocel); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트(HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(예: AQOAT(Shin Etsu))를 포함한다. 수행성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급과 같은 HPMCP가 적합하다. 수행성능은 치환의 유형 및 정도에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 적합한 등급은 비제한적으로 AS-LG(LF(pH 5에서 용해된다), AS-MG(MF)(pH 5.5에서 용해된다), 및 AS-HG(HF)(보다 높은 pH에서 용해된다)를 포함한다. 이들 중합체는 과립으로서, 또는 수성 분산액의 경우 미세 분말로서 제공된다;

폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). PVAP는 pH>5에서 용해되며, 수증기 및 위액에 훨씬 덜 투과성이다.

일부 구현예에서, 코팅제는 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제, 예를 들어 착색제, 활석 및/또는 마그네슘 스테아레이트(이들은 당해 분야에 주지되어 있다)를 함유할 수 있으며, 대개는 함유한다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트(Citroflex 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(Citroflec A2), Carbowax 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카복실 아크릴 중합체는 대개 10-25 중량%의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 통상적인 코팅 기법, 예를 들어 분무 또는 팬 코팅을 사용하여 코팅제를 적용한다. 코팅 두께는 경구 투여형이 위장관 중의 목적하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 온전하게 남아있기에 충분해야 한다.

착색제, 점착제거제, 계면활성제, 소포제, 윤활제(예를 들어 카누바 왁스 또는 PEG)를 가소제 외에 코팅제에 가하여 코팅 물질을 용해 또는 분산시키고, 코팅 성능 및 코팅된 생성물을 개선시킬 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제형을 맥동성 투여형을 사용하여 전달한다. 맥동성 투여형은 조절된 지체 시간 후에 또는 특정한 부위에서 미리정해진 시점에서 하나 이상의 즉시방출 맥동을 제공할 수 있다. 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 제형을 포함하는 맥동성 투여형을 당해 분야에 공지된 다양한 맥동성 제형을 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 제형은 비제한적으로 미국특허 제 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 및 5,840,329 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 다른 맥동성 방출 투여형은 예를 들어 비제한적으로, 미국특허 제 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 및 5,837,284 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조절방출 투여형은, 각각이 본원에 기재된 제형을 함유하는 적어도 2개 그룹의 입자(즉 다중미립자)를 포함하는 맥동성 방출 고체 경구 투여형이다. 첫 번째 그룹의 입자는 포유동물에 의해 섭취시 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 실질적으로 즉시 용량을 제공한다. 첫 번째 그룹의 입자는 코팅되지 않거나 코팅제 및/또는 실란트를 포함할 수 있다. 두 번째 그룹의 입자는 코팅된 입자를 포함하며, 이는 하나 이상의 결합제와 함께, 상기 제형 중의 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 전체 용량의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 75%, 약 2.5% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 70%를 차지한다. 코팅제는 섭취에 이어서 두 번째 용량의 방출 전에 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 성분을 포함한다. 적합한 코팅제는 하나 이상의 차별적으로 분해가능한 코팅제, 예를 들어 단지 예로서 pH 민감성 코팅제(장용 코팅제), 예를 들어 아크릴 수지(예를 들어 Eudragit^® EPO, Eudragit^® L30D-55, Eudragit^® FS 30D Eudragit^® L100-55, Eudragit^® L100, Eudragit^® S100, Eudragit^® RD100, Eudragit^® E100, Eudragit^® L12.5, Eudragit^® S12.5, 및 Eudragit^® NE30D, Eudragit^® NE 40D^®)를 단독으로, 또는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 에틸셀룰로스, 또는 화학식 I의 어느 하나의 화합물을 포함하는 제형의 차별 방출을 제공하기 위해 가변 두께를 갖는 비-장용 코팅제와 블렌딩하여 포함한다.

다수의 다른 유형의 조절방출 시스템이 당업자에게 공지되어 있으며 본원에 기재된 제형과 함께 사용하기에 적합하다. 상기와 같은 전달 시스템의 예는 예를 들어 중합체-기반 시스템, 예를 들어 폴리락트 및 폴리글리콜산, 다중무수물 및 폴리카프로락톤; 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함한 지질인 다공성 기질, 비중합체-기반 시스템; 하이드로젤 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드-기반 시스템; 왁스 코팅제, 생분해성 투여형, 통상적인 결합제를 사용하는 압착된 정제 등을 포함한다. 예를 들어 하기의 문헌을 참조하시오: Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., pp. 751-753 (2002); 미국특허 제 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 및 6,932,983 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다).

일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 입자 및 피실험자에게 경구 투여하기 위한 적어도 하나의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 제형은 현탁액용 분말 및/또는 과립일 수 있으며, 물과 혼합시 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.

경구 투여용 액체 제형 투여형은 비제한적으로 약학적으로 허용가능한 수성 경구 분산액, 유화액, 용액, 엘릭서, 젤 및 시럽을 포함하는 그룹 중에서 선택된 수성 현탁액일 수 있다. 예를 들어 문헌[Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조하시오. 화학식 A의 화합물의 입자 외에, 액체 투여형은 첨가제, 예를 들어 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 하나의 보존제, (e) 점도 향상제, (f) 적어도 하나의 감미제, 및 (g) 적어도 하나의 풍미제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 분산액은 결정성 억제제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 적어도 4시간 동안, 문헌[The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)]에 정의된 바와 같이 균질한 상태로 남아있을 수 있다. 균질성은 전체 조성물의 균질성 측정에 관하여 일치하는 샘플링 방법에 의해 측정되어야 한다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 1분 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 45초미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 더욱 일부의 구현예에서, 수성 현탁액은 30초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 더욱 일부의 구현예에서, 균질한 수성 분산액의 유지에 교반이 필요하지 않다.

수성 현탁액 및 분산액에 사용하기 위한 붕해제의 예는 비제한적으로 전분, 예를 들어 천연 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예를 들어 National 1551 또는 Amijel^®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어 Promogel^® 또는 Explotab^®, 셀룰로스, 예를 들어 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어 Avicel^®, Avicel^® PH101, Avicel^®PH102, Avicel^® PH105, Elcema^® P100, Emcocel^®, Vivacel^®, Ming Tia^®, 및 Solka-Floc^®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol^®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교결합된 중합체, 예를 들어 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예를 들어 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트; 점토, 예를 들어 Veegum^® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검, 예를 들어 아가, 구아, 로커스트빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트, 천연 스펀지; 계면활성제; 수지, 예를 들어 양이온-교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 복합 전분 중의 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 붕해제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 친수성 중합체, 전해질, Tween^® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 상업적으로 Plasdone^®으로 공지됨) 및 탄수화물 기반 분산제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(예를 들어 HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르(예를 들어 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(Plasdone^®, 예를 들어 S-630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로도 공지되어 있음), 폴록사머(예를 들어, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 Pluronics F68^®, F88^®, 및 F108^®); 및 폴록사민(예를 들어, Tetronic 908^®, Poloxamine 908^®로도 공지됨, 이는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드를 에틸렌디아민에 순차적으로 첨가하여 유도된 사작용성 블록 공중합체(BASF Corporation, Parsippany, N.J.)이다). 일부 구현예에서, 분산제는 하기의 작용제 중 하나를 포함하지 않는 그룹 중에서 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; Tween^® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L); 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르(예를 들어 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M, 및 Pharmacoat^® USP 2910(Shin-Etsu)); 카복시메틸셀룰로스 나트륨; 메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비결정성 셀룰로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜(PVA); 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머(예를 들어 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 Pluronics F68^®, F88^® 및 F108^®); 또는 폴록사민(예를 들어 Tetronic 908^®, Poloxamine 908^®로도 공지됨)을 포함한다.

본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 습윤제는 당해 분야에 공지되어 있으며 비제한적으로 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들어 Tween 20^® 및 Tween 80^®(ICI Specialty Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 Tweens^®), 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 Carbowaxs 3350^® 및 1450^®, 및 Carbopol 934^®(Union Carbide)), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 나트륨 올리에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등을 포함한다.

본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 보존제는 예를 들어 칼륨 소르베이트, 파라벤(예를 들어 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 이의 염, 부틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산의 기타 에스테르, 에틸 알콜 또는 벤질 알콜과 같은 알콜, 페놀과 같은 페놀 화합물, 또는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4급 화합물을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같은 보존제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도로 투여형에 혼입된다.

본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 점도 향상제는 비제한적으로 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, Plasdon S-630^®, 카보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다. 점도 향상제의 농도는 선택된 작용제 및 목적하는 점도에 따라 변할 것이다.

본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 감미제의 예는 예를 들어 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙커런트, 버터스카치, 칼슘 시트레이트, 캠퍼, 카라멜, 체리, 체리크림, 초콜릿, 신나몬, 버블검, 감귤, 감귤 펀치, 감귤 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 감귤, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유제놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트(MagnaSweet^®), 말톨, 만니톨, 단풍나무, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, Prosweet^® 분말, 라즈베리, 루트비어, 럼, 사카린, 사프롤, 솔비톨, 스피어민트, 스피어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 슈크랄로스, 슈크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 만니톨, 탈린, 슈크랄로스, 솔비톨, 스위스 크림, 타가토스, 귤, 소마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 윈터그린, 자일리톨 또는 이러한 풍미 성분의 조합, 예를 들어 아니스-멘톨, 체리-아니스, 신나몬-오렌지, 체리-신나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 액체 분산액은 수성 분산액 부피의 약 0.001% 내지 약 1.0% 범위의 농도로 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 액체 분산액은 수성 분산액 부피의 약 0.005% 내지 약 0.5% 범위의 농도로 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 또 다른 일부 구현예에서, 수성 액체 분산액은 수성 분산액 부피의 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 농도로 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다.

상기 나열된 첨가제 외에, 액체 제형은 또한 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 수 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제를 포함할 수 있다. 예시적인 유화제는 에틸알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일과 같은 오일, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 자기-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)일 수 있다. 유화액은 하나의, 또 다른 것, 대개는 소적 형태 중의 비혼화성 상의 분산액이다. 일반적으로, 유화액은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. SEDDS는 유화액 또는 미세유화액과 상반되게, 임의의 외부의 기계적 분산이나 교반 없이 과잉의 물에 첨가될 때 자발적으로 유화액을 형성한다. SEDDS의 장점은 용액 전체를 통해 소적을 분포시키기 위해 단지 부드러운 혼합만이 필요하다는 것이다. 추가로, 투여 직전에 수 또는 수성상을 가할 수 있으며, 이는 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달에 유효한 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률의 개선을 제공할 수 있다. 자기-유화 투여형의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 비제한적으로 미국특허 제 5,858,401, 6,667,048, 및 6,960,563 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)를 포함한다.

주어진 첨가제는 종종 당해 분야의 다른 실무자에 의해 다르게 분류되거나 일반적으로 여러 가지 다른 기능에 사용되기 때문에, 본원에 기재된 수성 분산액 또는 현탁액에 사용되는 상기에 나열된 첨가제들간에 중복이 존재함을 알아야 한다. 따라서, 상기에 나열된 첨가제들은 본 명세서에 기재된 제형에 포함될 수 있는 첨가제 유형의 단지 예시로 간주되어야 하며 이들로 제한되지 않는다. 이러한 첨가제의 양은 목적하는 특정 성질에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

비강내 제형

비강내 제형은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국특허 제 4,476,116, 5,116,817 및 6,391,452 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)에 기재되어 있다. 상기 및 다른 기법에 따라 제조되는 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제형을, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조한다. 예를 들어 문헌[Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]을 참조하시오. 바람직하게 상기 조성물 및 제형을 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 성분으로 제조한다. 이들 성분은 비강 투여형의 제조 숙련가에게 공지되어 있으며 이들 중 일부를 당해 분야의 표준 참고문헌인 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 찾을 수 있다. 적합한 담체의 선택은 목적하는 비강 투여형, 예를 들어 용액, 현탁액, 연고 또는 젤의 정확한 성질에 따라 매우 다르다. 비강 투여형은 일반적으로 활성 성분 외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예를 들어 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 젤화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 용해제가 또한 존재할 수 있다. 비강 투여형은 비강 분비물과 등장성이어야 한다.

흡입에 의한 투여를 위해서, 본원에 기재된 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물은 에이로졸, 미스트 또는 분말의 형태로 있을 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 편의상 가압 팩 또는 분무기로부터, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 에어로졸 분무 외형의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본원에 기재된 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.

협측 제형

화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 협측 제형을 당해 분야에 공지된 다양한 제형을 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 제형은 비제한적으로 미국특허 제 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, 및 5,739,136 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 협측 투여형은 또한 협측 점막에 투여형을 부착시키는 작용을 하는 생분해성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 투여형을 미리정해진 기간에 걸쳐 점차적으로 침식되도록 제조하며, 여기에서 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 전달은 본질적으로 전체를 통해 제공된다. 협측 약물 전달은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 경구 약물 투여가 접하게 되는 단점, 예를 들어 느린 흡수, 위장관 중에 존재하는 유체에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서 1차-통과 불활성화를 피한다. 생분해성(가수분해성) 중합체 담체에 관하여, 목적하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않는 한 사실상 어떠한 상기와 같은 담체도 사용될 수 있으며, 담체는 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물 및 협측 투여량 단위 중에 존재할 수 있는 임의의 다른 성분과 양립성임을 알 것이다. 일반적으로, 중합체 담체는 협측 점막의 습윤 표면에 부착하는 친수성(수용성 및 수-팽창성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체 담체의 예는 아크릴산 중합체 및 기타, 예를 들어 "카보머"(B.F. Goodrich로부터 수득될 수 있는 Carbopol^®가 하나의 상기와 같은 중합체이다)를 포함한다. 다른 성분을 또한 본원에 기재된 협측 투여형에 혼입시킬 수 있으며, 비제한적으로 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 풍미제, 착색제, 보존제 등을 포함한다. 협측 또는 설하 투여를 위해서, 조성물은 정제, 로젠지, 또는 통상적인 방식으로 제형화된 젤의 형태를 취할 수 있다.

경피 제형

본원에 기재된 경피 제형을 당해 분야에 기재된 다양한 장치를 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 장치는 비제한적으로 미국특허 제 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 및 6,946,144 호(이들은 각각 구체적으로 참고로 인용된다)를 포함한다.

본원에 기재된 경피 투여형은 당해 분야에 통상적인 몇몇 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼입할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 경피 제형은 적어도 3개의 성분: (1) 화학식 I의 어느 하나의 화합물의 제형; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 보조제를 포함한다. 또한, 경피 제형은 추가적인 성분, 예를 들어 비제한적으로 젤화제, 크림 및 연고 베이스 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 경피 제형은 흡수를 증대시키고 피부로부터 경피 제형의 제거를 방지하기 위해서 직물 또는 부직포 배면 물질을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 경피 제형은 피부내로의 확산을 촉진하기 위해서 포화되거나 과포화된 상태를 유지할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 경피 투여에 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있으며 이는 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 친지성 유화액 또는 완충된 수용액일 수 있다. 상기와 같은 패치는 약학 제제의 연속적, 맥동성 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다. 더욱 또한, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물의 조절된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 속도를, 속도-조절 멤브레인을 사용하거나 화합물을 중합체 기질 또는 젤내에 포집함으로써 느리게 할 수 있다. 환언하면, 흡수 향상제를 사용하여 흡수를 증가시킬 수 있다. 흡수 향상제 또는 담체는 피투 통과를 지원하기 위해 흡수성의 약학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어 경피 장치는 배면 부재를 포함하는 붕대, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 장기간에 걸쳐 조절 및 미리정해진 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 장벽을 포함하는 붕대, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단의 형태이다.

주사성 제형

근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한, 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제형은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사성 용액 또는 분산액으로 환원되는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 수, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포어 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어 올리브 오일) 및 주사성 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 피하 주사에 적합한 제형은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분배제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 미생물의 생육 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사성 약제 형태의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 발생할 수 있다.

정맥내 주사를 위해서, 본원에 기재된 화합물을 수성 용액, 바람직하게는 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염수와 같은 생리학적으로 양립성인 완충제 중에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여를 위해서, 장벽 침투에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 상기와 같은 침투제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해서, 적합한 제형은, 바람직하게는 생리학적으로 양립성인 완충제 또는 부형제와 함께 수성 또는 비수성 용액을 포함할 수 있다. 상기와 같은 부형제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다.

비경구 주사는 일시 주사 또는 연속 주입을 수반할 수 있다. 주사용 제형을 단위 투여형 중에, 예를 들어 앰풀 또는 수회-용량 용기 중에, 보존제를 첨가하여 제공할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 존재할 수 있으며, 제형화제, 예를 들어 현탁, 안정화 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 약학 조성물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액을 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무-발열원 수에 의한 환원을 위해 분말 형태로 존재할 수 있다.

제형

몇몇 구현예에서, 약학 화합물의 전달 시스템, 예를 들어 리포솜 및 유화액을 사용할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 또한, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메트아크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란 중에서 선택된 점착성 중합체를 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물을 국소적으로 투여할 수 있으며 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예를 들어 용액, 현탁액, 로션, 젤, 페이스트, 약제첨가 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제형화할 수 있다. 상기와 같은 약학 화합물은 용해제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

본원에 기재된 화합물을 또한 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드뿐만 아니라 합성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예를 들어 관장약, 직장젤, 직장폼, 직장 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 또는 정체 관장약으로 제형화할 수 있다. 좌약 형태의 조성물에서, 저-용융 왁스, 예를 들어 비제한적으로, 임의로 코코아 버터와 지방산 글리세라이드와의 혼합물이 먼저 용융된다.

투여 방법 및 치료 섭생의 실시예

본원에 기재된 화합물을 신장 관련된 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료가 필요한 피실험자에서 상기 치료 방법은 본원에 기재된 화학식 I-Vb 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 함유하는 약학 조성물을 상기 피실험자에게 치료 유효량으로 투여함을 수반한다.

본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물을 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여할 수 있다. 치료학적 용도에서, 상기 조성물을 이미 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자에게, 상기 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여한다. 상기 용도를 위한 유효량은 질환 또는 상태의 중증도 및 과정, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물의 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 변할 것이다. 통상적인 실험(비제한적으로 용량 점증 임상 시험 포함)에 의해 상기와 같은 치료 유효량을 결정하는 것은 충분히 당해 분야의 기술내에 있다.

예방학적 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 특정 질환, 장애 또는 상태에 민감하거나 달리 이의 위험에 처해 있는 환자에게 투여한다. 상기와 같은 양을 "예방학적 유효량 또는 용량"인 것으로 정의한다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 증에 따라 변한다. 통상적인 실험(예를 들어 용량 점증 임상 시험)에 의해 상기와 같은 예방학적 유효량을 결정하는 것은 충분히 당해 분야의 기술내에 있다. 환자에서 사용시, 상기 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 과정, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 변할 것이다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우에, 화합물의 투여는 의사의 재량에 따라 만성적으로, 즉 연장된 기간 동안 환자의 질환 또는 상태를 개선시키거나 또는 달리 억제하거나 제한하기 위해 환자의 생애 전체를 포함하여 투여될 수 있다.

환자의 상태가 개선되는 경우에, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여를 연속적으로 제공할 수 있으며; 대안으로 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 감소시키거나 또는 일정 기간 동안 일시적으로 유예시킬 수 있다(즉 "약물 휴일"). 약물 휴일의 길이는 2일 내지 1년, 예를 들어 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일로 다를 수 있다. 약물 휴일 중 용량 감소는 10-100%, 예를 들어 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%일 수 있다.

일단 환자의 상태가 개선되었으면, 필요에 따라 유지 용량을 투여한다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이 둘 모두를 증상의 함수로서, 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기간 간헐적 치료를 요할 수 있다.

상기와 같은 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 피실험자 또는 숙주의 정체(예를 들어 체중)와 같은 인자에 따라 변할 것이나, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 피실험자 또는 숙주를 포함한 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 당해 분야에 공지된 방식으로 통상적으로 결정될 수 있다. 목적하는 용량을 편의상, 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적합한 간격, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위용량으로서 단일 용량 또는 분할 용량으로 제공할 수 있다.

본원에 기재된 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 단위 투여형에서, 제형은 적합한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여형은 별개의 양의 제형을 함유하는 패키지의 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말이다. 수성 현탁액 조성물을 단일 용량의 재포장가능하지 않은 용기에 패키징할 수 있다. 대안으로, 수회 용량의 재포장가능한 용기를 사용할 수 있으며, 이 경우에 조성물 중에 보존제를 포함시키는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제형을 단위 투여형으로 제공할 수 있으며, 상기 투여형은 비제한적으로 보존제가 첨가된 앰풀 또는 수회 용량 용기를 포함한다.

상기 범위는, 개별적인 치료 섭생에 관한 변수의 수가 크고 이들 권장값으로부터의 상당한 일탈이 흔하지 않기 때문에 단지 암시적일 뿐이다. 상기와 같은 투여량은 비제한적으로, 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 피실험자의 요구, 치료되는 질환 또는 상태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함한 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.

상기와 같은 치료 섭생의 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차, 예를 들어 비제한적으로 LD₅₀(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED₅₀(집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)의 측정에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과간의 용량비가 치료 지수이며 이를 LD₅₀과 ED₅₀의 비로서 나타낼 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 획득된 데이터를, 인간에 사용하기 위한 다양한 투여량을 공식화하는데 사용할 수 있다. 상기와 같은 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성으로 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있다. 상기 투여량은 사용되는 투여형 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위내에서 변할 수 있다.

키트/제조 물품

본원에 기재된 치료학적 용도에 사용하기 위해서, 키트 및 제조 물품을 또한 본원에 기재한다. 상기와 같은 키트는 담체, 패키지, 또는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 용기를 포함할 수 있으며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되는 별도의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예를 들어 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다.

본원에 제공된 제조 물품은 패키징 물질을 함유한다. 약품의 패키징에 사용되는 패키징 물질은 당업자에게 주지되어 있다. 예를 들어 미국특허 제 5,323,907, 5,052,558 및 5,033,252 호를 참조하시오. 약제 패키징 물질의 예는 비제한적으로 블리스터팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 주머니, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 다수의 제형이 본 발명의 방법을 사용함으로써 이득이 되는 임의의 질환, 장애 또는 상태의 다양한 치료에 고려된다.

예를 들어, 용기(들)는, 임의로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 작용제와 함께 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균 출입구를 갖는다(예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 주머니 또는 바이알일 수 있다). 상기와 같은 키트는 임의로 화합물을 본원에 기재된 방법에서 용도와 관련된 식별 기재 또는 표지 또는 설명서와 함께 포함한다.

키트는 전형적으로 하나 이상의 추가적인 용기를 포함할 수 있으며, 용기는 각각 본원에 기재된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한 다양한 물질(예를 들어 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 갖는다. 상기와 같은 물질의 비제한적인 예는 비제한적으로 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 내용물을 나열하는 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및 튜브 표지, 및/또는 사용 설명서를 갖는 패키지 삽입물을 포함한다. 일련의 설명서가 또한 전형적으로 포함될 것이다.

표지가 용기상에 또는 용기와 회합될 수 있다. 표지를 구성하는 문자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭될 때 표지가 용기상에 있을 수 있으며; 표지는 예를 들어 패키지 삽입물로서 용기를 또한 보유하는 용기 또는 캐리어 내에 존재할 때 상기 용기와 회합될 수 있다. 표지는 내용물이 특정 치료 용도로 사용되어야 함을 나타내는 데 사용될 수 있다. 표지는 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다.

몇몇 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 블리스터팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치에는 투여 지침이 포함될 수 있다. 팩 또는 분배기에는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 용기와 회합된 고지가 함께 제공될 수 있으며, 상기 고지는 인간 또는 수의학 투여용 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 상기와 같은 고지는 미국 식품의약국에서 처방약에 대해 승인한 표지 또는 승인한 제품 삽입물일 수 있다. 양립성의 약제학적 담체로 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 표시된 상태의 치료에 대해서 표지될 수 있다.

실시예

하기의 구체적이고 비제한적인 실시예는 단지 예시로서 해석되어야 하며 본 개시내용을 어떠한 식으로도 제한하지 않는다. 추가의 노력 없이도, 당업자는 본원의 설명에 기반하여 본 개시내용을 최대로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 본원에 인용된 모든 간행물은 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다. URL 또는 다른 상기와 같은 식별자 또는 주소를 참조하는 경우, 상기와 같은 식별자는 변할 수 있으며 인터넷상의 특정 정보가 왔다갔다할 수 있지만, 인터넷 검색에 의해 균등한 정보를 찾을 수 있음이 이해된다. 상기에 대한 참조는 상기와 같은 정보의 가용성 및 공개 배포를 입증한다.

하기의 실시예뿐만 아니라 출원 전체에서, 하기의 약어는 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않는 경우, 용어는 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다.

일반적인 합성 반응식

상기에서 X, Y, R¹ 및 R²는 본원에 기재된 바와 같다.

실시예

실시예 1

1-(((3,3-디메틸부타노일)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 1)의 제조

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.23 mmol)의 용액에 요오도메틸 이소프로필 카바메이트(0.28 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 점착성 고체로서 표제 화합물 1을 수득하였다.

m/z 340.1 (M⁺).

실시예 2

3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)-1-(((피페리딘-1-카보닐)옥시)메틸)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 2)의 제조(Dugar et al. US9,359,376)

아세토니트릴(5 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.56 mmol)의 용액에 요오도메틸 1-피페리디닐 카바메이트(0.68 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물 2를 수득하였다. (mp 117-120℃)

m/z 353.2 (M⁺).

실시예 3

1-(((디이소프로필카바모일)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 3)의 제조

아세토니트릴(5 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.71 mmol)의 용액에 요오도메틸 디이소프로필카바메이트(0.71 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 고체(0.220 g, 85%)로서 표제 화합물 3을 수득하였다. (mp 122-125℃)

m/z 369.2 (M⁺).

실시예 4

1-(((3급-부톡시카보닐)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 4)의 제조

아세토니트릴( ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.47 mmol)의 용액에 3급-부틸 (요오도메틸) 카보네이트(0.52 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 점착성 고체(0.120 g, 54%)로서 표제 화합물 4를 수득하였다.

m/z 342.1 (M⁺).

실시예 5

1-(((이소프로폭시카보닐)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 5)의 제조

아세토니트릴(5 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.47 mmol)의 용액에 요오도메틸 이소프로필 카보네이트(0.56 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 갈색 점착성 물질(0.130 g, 60%)로서 표제 화합물 5를 수득하였다.

m/z 328.1 (M⁺).

실시예 6

(R)-1-(((2급-부톡시카보닐)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 6)의 제조(Dugar et al. US9,359,376)

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.28 mmol)의 용액에 (R)-2급-부틸(요오도메틸) 카보네이트(0.28 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 반고체로서 표제 화합물 6을 수득하였다.

m/z 342.5 (M⁺).

실시예 7

(S)-1-(((2급-부톡시카보닐)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 7)의 제조(Dugar et al. US9,359,376)

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.28 mmol)의 용액에 요오도메틸 (S)-2급-부틸(요오도메틸) 카보네이트(0.28 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 반고체로서 표제 화합물 7을 수득하였다.

m/z 342.5 (M⁺).

실시예 8

(S)-1-(((1-사이클로헥실에틸카바모일)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 8)(화합물 A)의 제조(Dugar et al. US9,359,376)

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.28 mmol)의 용액에 요오도메틸 (S)-(1-사이클로헥실에틸) 카바메이트(0.28 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 고체(mp 94-98℃)로서 표제 화합물 8을 수득하였다.

m/z 395.5 (M⁺).

실시예 9

(R)-1-(((1-사이클로헥실에틸카바모일)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 9)의 제조(Dugar et al. US9,359,376)

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.28 mmol)의 용액에 요오도메틸 (R)-(1-사이클로헥실에틸) 카바메이트(0.28 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 고체(mp 98-102℃)로서 표제 화합물 9를 수득하였다.

m/z 395.5 (M⁺).

실시예 10

1 1-((이소부티릴옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 10)의 제조

아세토니트릴(5 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.47 mmol)의 용액에 요오도메틸 이소부티레이트(0.71 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 갈색 점착성 물질로서 표제 화합물 10을 수득하였다.

m/z 312.1 (M⁺).

실시예 11

1-(1-((디이소프로필카바모일)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 11)의 제조

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.23 mmol)의 용액에 1-요오도에틸 디이소프로필카바메이트(0.23 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 점착성 물질(0.042 g, 35%)로서 표제 화합물 11을 수득하였다.

m/z 383.4 (M⁺).

실시예 12

1-(((에톡시카보닐)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 12)의 제조

아세토니트릴(5 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.47 mmol)의 용액에 에틸 (요오도메틸) 카보네이트(0.71 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 갈색 점착성 물질(0.150 g, 77%)로서 표제 화합물 12를 수득하였다.

m/z 314.1 (M⁺).

실시예 13

1-(((이소프로필카바모일)옥시)메틸)-3-((2-(니트로옥시)에틸)카바모일)피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 13)의 제조(Dugar et al. US9,359,376)

아세토니트릴(3 ㎖) 중의 니코란딜, (2-(니코틴아미도)-에틸니트레이트)(0.28 mmol)의 용액에 요오도메틸 이소프로필 카바메이트(0.28 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 과잉의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 생성 잔사를 MeOH에 용해시키고 과잉의 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 과정을 2회 반복하고 용매를 진공하에서 증발시켜 황색 점착성 고체(0.085 g, 88%)로서 표제 화합물 13을 수득하였다.

m/z 327 (M⁺).

[표 1]

본 발명의 대표적인 화합물

본 발명의 추가의 예시적인 화합물

본 발명의 다른 화합물을 본원에 기재된 합성 방법, 또는 이의 약간의 변화에 따라 제조하였거나 제조할 수 있다. 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우; 달리 서술되지 않는 한 다른 공정 조건도 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라지지만, 상기와 같은 조건은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하기의 추가적인 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조하거나 제조할 수 있다:

약동학적 시험

실시예 101(PK)

약동학(PK) 프로토콜: 랫트

랫트에서 화합물 A의 혈장 노출을 평가하기 위해 약동학 연구를 수행하였다. 본 연구에 사용된 투여 비히클은 PEG400이었다. 1, 3, 10 ㎎/㎏ 경구 투여를 밤새 단식 SD 랫트에서 수행하고 생성된 모 약물을 모니터하였다. 또한 변형된 약물의 존재를 조사하였다. 경구(PO) 투여후 혈액을 헤파린 처리된 튜브에서 8개의 상이한 시점에서 일련의 방혈에 의해 수집하였다. 혈액 샘플을 4℃에서 10,000 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장을 수득하고, 이를 별도의 표지된 튜브에 흡출하고 -80℃에서 보관하였다. 추출 용매를 혈장에 가하고, 와동하고 진탕기상에서 10분간 진탕하고, 4℃에서 10분간 10,000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 분석을 위해 보관하였다. 아세토니트릴 및 혈장 교정 곡선을 생성시키고 혈장으로부터의 약물 회수 백분율을 측정하였다. 정량분석을 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광계(API3000 LC-MS/MS)에 의해 수행하였다. Cmax, Tmax, AUC 및 t1/2를 Graph Pad PRISM 버전 5.04를 사용하여 계산하고 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

화합물 A(SD 랫트에서 1, 3, 10 ㎎/㎏ 경구 용량)에 대한 약동학 매개변수

실시예 102(PK)

약동학(PK) 프로토콜: 개

개에서 화합물 A의 혈장 노출을 평가하기 위해 약동학 연구를 수행하였다. 밤새 단식시킨 수컷 비글개에게 3 ㎎/㎏의 화합물 A를 경구 경로에 의해 투여하였다. 0.5 ㎖의 혈액을 정의된 시점에서 직접 스틱을 통해 대퇴정맥으로부터 각 시점에서 항응고제를 함유하는 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플을 4℃에서 10,000 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장을 수득하고, 이를 별도의 표지된 튜브에 흡출하고 -80℃에서 보관하였다. 추출 용매를 혈장에 가하고, 와동하고 진탕기상에서 10분간 진탕하고, 4℃에서 10분간 10,000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 분석을 위해 보관하였다. 아세토니트릴 및 혈장 교정 곡선을 생성시키고 혈장으로부터의 약물 회수 백분율을 측정하였다. 정량분석을 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광계(API3000 LC-MS/MS)에 의해 수행하였다. Cmax, Tmax, AUC 및 t1/2를 Graph Pad PRISM 버전 5.04를 사용하여 계산하고 결과를 표 3에 나타낸다.

[표 3]

화합물 A(비글 개에서 3 ㎎/㎏ 경구 용량)에 대한 약동학 매개변수

화합물 A는 랫트 및 개에서 탁월한 혈장 노출을 나타내었다. 상기 두 사례 모두에서 오직 모 약물만이 혈장에서 검출되었으며 변형된 약물은 검출되지 않았다. 랫트에서 혈장 노출은 용량 선형성을 나타내었다. 개에서, 혈장 노출은 화합물 A(비글 개에서 3 ㎎/㎏ 경구 용량)에 대한 보다 높은 AUC 및 Cmax 약동학 매개변수에 의해 입증된 바와 같이 현저하게 더 높았다.

[표 4]

랫트 약동학 데이터(3mpk(eq.), PO)

니코란딜의 혈장 수준 측정

실시예 201(약학 분석)

당뇨성 신병증에서 화합물 A의 효능 연구

eNOSKO 마우스를 사용하는 동물 연구

모든 동물 실험을 INSTITUTIONAL ANIMAL CARE AND USE COMMITTEE (IACUC) 프로토콜에 따라 수행할 것이다. 수컷 C57BL/6J-Nos3tm1nc 마우스(eNOSKO 마우스)를 8주령에 Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME)로부터 구매할 것이다. 마우스에게 표준 실험 사료를 자유롭게 공급할 것이다. 10 mM 시트레이트 완충제, pH 4.5에 용해된 스트렙토조토신(5 연속일 동안 50 ㎎/㎏/일)의 복강내 주사에 의해 당뇨성 신병증을 유발시킬 것이다. 당뇨병은 혈당계(One Touch Ultra; Life Scan, Milpitas, CA)를 사용하여 비공복 혈당 250 ㎎/㎗로서 정의된다. 4주째에 고혈당증을 나타낸 마우스만을 연구에 포함시킬 것이다. 마우스를 4개의 하위그룹: 1) 비당뇨병 그룹, 2) 화합물 A-처리된 비당뇨병 그룹, 3) 당뇨병 그룹, 및 4) 화합물 A-처리된 당뇨병 그룹(n 8/그룹)으로 나눌 것이다(Tanabe et al., Am. J. Physiol Renal Physiol 2012, 302, 151-160). 4주째에, 모든 동물에서 당뇨병의 발병이 확인되면, 30 ㎎/㎏의 화합물 A(Chugai Pharmaceutical, Tokyo, Japan)를 시작할 것이다. 동일한 양의 화합물 A(30 ㎎/㎏/일)를 일관되게 투여하기 위해서, 음용수 중의 화합물 A의 농도를 수 섭취 부피에 따라 4일마다 조절할 것이다. 연구 전체를 통해 매일 물병을 모니터하여 누출이 발생하지 않게 할 것이다. 수축기 혈압을 꼬리-커프 혈압계(Visitech BP-2000; Visitech Systems, Apex, NC)를 사용하여 격주로 측정할 것이다. 뇨를 대사 케이지(Techniplast, Exton, PA)를 사용하여 밤새 수집할 것이다. 모든 마우스를 화합물 A 처리 시작 후 8주째에 안락사시켜 혈액 샘플 및 신장 조직을 수득할 것이다.

실험실 연구

뇨 알부민, 뇨 8-하이드록시-2-데옥시구아노신(8-OHdG), 및 뇨 크레아티닌을 각각 Albuwell M(Exocell, Philadelphia, PA), OxiSelect 산화성 DNA 손상 ELISA 키트(Cell Biolabs, San Diego, CA), 및 크레아티닌 LiquiColor 시험(Enzymatic Methodology; Stanbio, Boerne, TX)을 사용하여 측정할 것이다. 혈청 크레아티닌 농도를 HPLC-탠덤 질량 분광측정(MS/MS; Applied Biosystems 3200 Qtrap)으로 분석할 것이다. 크레아티닌 및 [2H3] 크레아티닌(CDN 동위원소)을 다중 반응 모니터링 방식으로 검출하여, 각각 114에서 44.2로의 m/z 및 117에서 47.2로의 m/z 전이를 모니터할 것이다. P-셀렉틴 및 ICAM-1의 혈청 수준을 각각 마우스 P-셀렉틴/CD62 Quantikine ELISA 키트 및 마우스 ICAM-1/CD54 Quantikine ELISA 키트(R&D Systems, Minneapolis, MN)로 측정할 것이다.

조직학적 분석

포르말린-고정된, 파라핀-포매된 섹션(2.5-m)을 광학 현미경검사를 위해 퍼요오드산-쉬프 시약(PAS)으로 염색할 것이다. 신장의 관상 부분에서 모든 사구체(50-100개 사구체)를 검사하여 혈관용해 및 사구체경화증(glomerulosclerosis)을 평가할 것이다. 사구체경화증은 모세혈관의 확장이나 모세혈관의 허탈로 인한 모세혈관내강의 폐쇄로 정의되는 반면, 혈관용해의 정도는 혈관용해(간질 기질의 용해)가 있는 사구체의 수를 전체 사구체의 수로 나누어 계산된다. 신장 섹션을 맹검 방식으로 2명의 조사자가 관찰할 것이다.

면역조직화학

포르말린 또는 메틸 카르노이(Carnoy)의 용액 고정, 파라핀 포매 섹션을 면역조직화학에 사용할 것이다. 하기 항체가 1차 항체로 사용될 것이다: 1) 토끼 항-IV형 콜라겐 항체(Chemicon International, Temecula, CA); 2) 랫트 항-마우스 F4/80 항체(Serotec, Raleigh, NC); 3) 토끼 항-WT-1 항체(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA); 4) 염소 항-8-OHdG 항체(Abcam, Cambridge, MA); 5) 토끼 항-니트로티로신 항체(Chemicon); 및 6) 토끼 항-NPHS2(포도신) 항체(Abcam). 간단히, 파라핀제거 후, 섹션을 내인성 퍼옥시다제 활성을 불활성화하기 위해 10분 동안 3% H2O2로 처리할 것이다. F4/80, 8-OHdG 및 니트로티로신의 경우, 섹션을 항원 검색용 스티머에서 30분 동안 10 mM 시트레이트 완충제(pH 6.0)로 처리할 것이다. 배경 스나이퍼(Biocare Medical, Concord, CA)와 15분 동안 배양한 후, 섹션을 4℃에서 밤새 1차 항체와 함께 배양할 것이다. 섹션을 또한 면역퍼옥시다제 염색이 Mach2 토끼 HRP 중합체(Biocare Medical)를 사용하여 수행되기 전에 30분 동안 토끼 항-IgG 2차 항체와 함께 배양할 것이다. 슬라이드를 메틸 그린으로 대조 염색할 것이다. F4/80에 대한 양성 세포의 수를 각 섹션에서 400배율로 모든 사구체에서 카운트할 것이다. WT-1에 대한 면역조직화학을 수행한 후, Weibel-Gomez 방법을 사용하여 사구체당 족세포 수를 계산할 것이다. 상기 계산을 위해서 10개의 전형적인 사구체를 각 섹션상에서 분석할 것이다. IV형 콜라겐 및 포도신 양성 영역을 평가하기 위해 400배율의 디지털 상을 이미지 스코프 소프트웨어(Aperio Technologies, Vista, CA)를 사용하여 분석할 것이다. 양성 영역 퍼센트를 각 섹션의 모든 사구체에서 조사된 관심 영역당 3,3-디아미노벤지딘-양성 픽셀 값으로서 측정할 것이다. 마우스 신장의 면역형광 이중 면역형광 염색을 수행할 것이다. 간단히, 냉동 섹션(4-m)을 10분 동안 아세톤에 고정시킬 것이다. 상기 섹션을 5% 동물 혈청 복합체로 차단한 다음, 4℃에서 1차 항체, 토끼 항-ABCC9(설포닐우레아 수용체 2; SUR-2) 항체(Abcam), 토끼 항-cGMP 항체(Chemicon) 또는 마우스 단클론 항-시냅토포딘 항체(Novus Biologicals, Littleton, CO)와 밤새 배양할 것이다. 상기 섹션을 Alexa Fluor 488 표지 염소 항토끼 IgG(Invitrogen, Carlsbad, CA) 또는 Alexa Fluor 546 표지 염소 항마우스 IgG(Invitrogen)와 실온에서 2h 동안 배양한 후, 벡타실드 안티-페이드 마운팅(vectashield anti-fade mounting) 배지(Vector Labs, Burlingame, CA)와 함께 올려놓을 것이다. 레이저 스캐닝 공초점 현미경 LSM 510 META(Carl Zeiss Microimaging, Thornwood, NY)를 사용하여 상을 획득할 것이다.

웨스턴 블럿팅

신장 조직을 4℃에서 세포 용해 완충제(Cell Signaling, vDanvers, MA)에서 균질화할 것이다. 간단히, 샘플을 SDS-PAGE를 위해 처리하고 니트로셀룰로스 멤브레인으로 전기이동시킬 것이다. 토끼 항-니트로티로신(Chemicon) 항체, 토끼 항-액틴 항체(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), HRP 표지 항토끼 IgG 항체(Cell Signaling), 및 Immun Star HRP(Bio-Rad, Hercules, CA)가 사용될 것이다. 각 밴드의 밀도를 National Institutes of Health Image 소프트웨어를 사용하여 측정하고 상응하는 액틴 밴드의 밀도에 대한 값으로서 나타낼 것이다.

세포 배양

조건부 불멸화 인간 족세포를 10% FBS, 페니실린(100 U/l), 스트렙토마이신(100 g/l), 및 인슐린-트랜스페린-셀레늄 A 보충제(Invitrogen)가 보충된 RPMI 1640 배지(Mediatech, Manassas, VA)에서 배양할 것이다. 세포를 33℃에서 배양하여 큰 T 항원의 발현을 증대시키고 족세포를 번식시킨 다음, 실험을 시작하기 전에 성숙한 족세포로의 분화를 유도하기 위해 37℃에서 10일 동안 배양할 것이다. 실험 연구를 위해, 족세포를 5.5 mM 정상 글루코스(NG), NG19.5 mM 만니톨(NGMan), 25 mM 고 글루코스(HG) 및 HG105 M 화합물 A(HGNico)와 함께 DMEM에서 72시간 동안 배양할 것이다.

PCR

전체 RNA를 RNeasy Mini 키트(Qiagen, Chatsworth, CA)를 사용하여 배양된 족세포로부터 추출할 것이다. 첫 번째-가닥 cDNA를 iScript cDNA 합성 키트(Bio-Rad)를 사용하여 1 g의 전체 RNA로부터 합성할 것이다. SUR2A 및 SUR2B mRNA의 검출을 위해서, 하기의 올리고뉴클레오티드 프라이머가 사용될 것이다: SUR2A, 5=-TGAGGGTATTTTAGTGGAGTGTG-3=(순방향) 및 5=-CAAAGTGGAAAAGAGGCCATTC-3=(역방향); SUR2B, 5=-TGGTGACAATAGCTCATCGAG-3=(순방향) 및 5=-TCCATTTTCCTGAGCCAAGAG-3=(역방향)); 및 -액틴, 5=-TGAGATGCGTTGTTACAGGAAG-3=(순방향) 및 5=-GTGGACTTGGGAGAGGACTG-3=(역방향). PCR 프로그램을 최적화하고 MyiQ S 단일-색상 실시간 PCR 검출 시스템(Bio-Rad)을 사용하여 95℃ 3분 변성, 이어서 50주기의 증폭(SUR2A 및 SUR2B, 각각 95℃ 30s, 54℃ 30s, 72℃ 1분; -액틴, 95℃ 30s, 56℃ 30s, 72℃ 1분)으로서 수행하였다. PCR 산물의 양을 -액틴 mRNA로 정규화하여 SUR2A 및 SUR2B mRNA에 대한 상대 발현비를 결정할 것이다.

배양된 족세포에서 ROS 검출 분석

Image-iT LIVE 녹색 반응성 산소종 검출 키트(Invitrogen)를 사용하여 ROS 생성을 측정할 것이다. 간단히, 족세포를 25 M 5-(및 6)-카복시-2=,7=-디클로로디하이드로플루오레세인 디아세테이트(카복시-H2DCFDA)를 함유하는 PBS에서 37℃에서 30분 동안 암실에서 배양할 것이다. 상기 탐침은 세포내 에스테라제 및 ROS에 의해 밝은 녹색 형광을 방출하는 카복시-DCF로 전환된다. 배양 후 세포를 PBS로 3회 세척하고 레이저 스캐닝 공초점 현미경 LSM 510 META(Carl Zeiss)로 관측하여 상을 획득할 것이다. 족세포의 농도를 Zen 2009 소프트웨어(Carl Zeiss)로 측정할 것이다. 총 10개의 필드(400개)를 검사하여 각 상의 세포의 평균값을 결정할 것이다.

세포수

배양된 족세포 수를 평가하기 위해 통상적인 MTT 분석을 사용할 것이다. 족세포를 96웰 플레이트에 10,000개 세포/웰로 시딩하고 37℃에서 10일 동안 분화되게 할 것이다. 화합물 A가 있거나 없는 NG 또는 HG 배지로 자극 후 72시간 째에, PBS에 5 ㎎/㎖로 용해된 티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드(Sigma-Aldrich) 20 l를 배지 100 l를 함유하는 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 배양할 것이다. MTT 용매(이소프로판올 중 4 mM HCl 및 0.1% P-40)를, 620 ㎚의 참조 필터로 590 ㎚에서 흡광도를 판독하기 전에 사용할 것이다. 데이터를 NG에 대한 값으로서 나타낼 것이다.

통계 분석

모든 값을 평균 SD로 나타낸다. 통계 분석을 Tukey(생체내 실험) 또는 Bonferroni(시험관내 실험) 방법을 사용하여 ANOVA로 수행하여 4개 그룹을 비교할 것이다. P<0.05의 수준은 통계적으로 유의미한 것으로 간주될 것이다.

실시예 202(약학 분석)

만성 신장병에서 화합물 A의 효능 연구

CKD 연구를 위한 잔여 신장(RK) 모델을 사용하는 동물 연구

모든 동물 실험을 연구동물 윤리 위원회(Institute Animal Care and Use Committee of the institution)에 따라 수행할 것이며, 이는 상기 위원회에 의해 승인될 것이다. 수컷 스프래그 다우리 랫트(200-240 g)를 기준선 혈압(BP) 및 신장 기능을 평가하고 RK 그룹 또는 모의-실행 대조군으로 무작위 할당할 것이다. RK 그룹의 경우, 우측 피막하 신절제술을 시행한 후 좌측 신장의 상부 및 하부 1/3을 수술에 의해 절제할 것이다(Tamura et al., Am. J. Physiol Renal Physiol 2012, 303, 339-349). 랫트를 4개의 하위그룹: 1) 모의 그룹, 2) PK 그룹, 3) 저용량 화합물 A(3 ㎎/㎏/일)를 갖는 RK, 및 4) 고용량 화합물 A(30 ㎎/㎏/일)를 갖는 RK(각각의 그룹에 대해 n 7)으로 나눌 것이다. 모든 랫트에게 자유롭게 음식물을 공급할 것이다. 수술 후 2주째에, 랫트를 화합물 A 처리를 시작하기 전에 혈액 우레아 질소(BUN) 수준을 기반으로 무작위 배정할 것이다(Chugai Pharmaceutical, Tokyo, Japan). 동일한 양의 화합물 A(30 ㎎/㎏/일)를 일관되게 투여하기 위해 음용수 중의 화합물 A의 농도를 수 섭취 부피에 따라 4일마다 조절할 것이다. 연구 전체를 통해 매일 물병을 모니터하여 누출이 발생하지 않게 할 것이다. 수축기 혈압을 꼬리-커프 혈압계(Visitech BP-2000; Visitech Systems, Apex, NC)를 사용하여 0, 4 및 12주에 측정할 것이다. 뇨를 사망 전에 대사 케이지(Techniplast, Exton, PA)를 사용하여 밤새 수집할 것이다. 모든 랫트를 12주째에 안락사시켜 혈액 샘플 및 신장 조직을 수득할 것이다.

실험실 연구

뇨 알부민, 뇨 8-하이드록시-2=-데옥시구아노신(8-OHdG), 잔틴 옥시다제 활성, 및 뇨 크레아티닌을 각각 Nephrat(Exocell, Philadelphia, PA), OxiSelect 산화성 DNA 손상 ELISA 키트(Cell Biolaboratories, San Diego, CA), 잔틴 옥시다제 분석 키트(Cayman, Ann Arbor, MI), 및 크레아티닌 LiquiColor 시험(효소 방법; Stanbio, Boerne, TX)을 사용하여 측정할 것이다. 신피질의 요산 농도를 Quantichrom 요산 분석 키트(Bioassay System, Hayward, CA)를 사용하여 측정할 것이다. 대조적으로, 요산, BUN 및 크레아티닌의 혈청 수준은 VetACE 임상 화학 시스템(Alfa Will besermann, NJ)에 의해 측정할 것이다. 혈청 시스타틴-C 농도는 마우스/랫트 시스타틴-C ELISA 키트(R&D Systems, Minneapolis, MN)에 의해 측정할 것이다. 신장 NO를 검사하기 위해서, 뇨중 니트레이트(NO3)와 니트라이트(NO2)의 농도를 NO 분석기 280i(SIEVERS, Boulder, CO)에 의해 측정할 것이다.

조직학적 분석

포르말린-고정된, 파라핀-포매된 섹션(2.5 m)을 광학 현미경검사를 위해 퍼요오드산-쉬프 시약으로 염색할 것이다. 신장의 관상 부분에서 모든 사구체(50-100개 사구체)를 검사하여 사구체 경화증을 평가할 것이다. 사구체경화증은 모세혈관의 확장이나 모세혈관의 허탈로 인한 모세혈관내강의 폐쇄로 정의될 것이다. 신장 섹션을 맹검 방식으로 2명의 조사자가 관찰할 것이다. 면역조직화학 및 웨스턴 블럿팅을 위한 1차 항체. 염소 항-인간 IV형 콜라겐 항체(Southern Biotech, Birmingham, AL) 및 마우스 항-랫트 CD68 항체(AbD Serotec, Oxford, UK)를 사구체 손상에 대해 사용할 것이다. 토끼 항인간 WT-1 항체(Santa Cruz, Santa Cruz, CA) 및 토끼 항-인간 NPHS2(포도신) 항체(Abcam, Cambridge, MA)를 사용하여 족세포를 검출할 것이다. 세뇨관 간질 손상을 검사하기 위해서 염소 항-인간 III형 콜라겐 항체(Southern Biotech)를 사용할 것이다. 마우스 항-랫트 CD11b/c 등가 항체(OX42)(Abcam)는 간질에서 면역 세포의 표현형을 식별하기 위한 것이다. 염소 항-인간 설포닐우레아 수용체(SUR)-2B(C-15) 항체(Santa Cruz) 및 토끼 항-인간 ABCC9 항체(Abcam)는 SUR 검출을 위한 것이다. 토끼 항-랫트 망간 SOD(MnSOD)(Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY), 토끼 항-인간 잔틴 산화효소(H-110) 항체(Santa Cruz), 마우스 항-니트로티로신 항체(Millipore, Billerica, MA), 마우스 항-GAPDH 항체(Millipore) 및 토끼 항-마우스 헴 옥시게나제-1 항체(Stressgen, Ann Arbor, MI)가 또한 사용될 것이다.

면역조직화학

포르말린 또는 메틸 카르노이의 용액 고정, 파라핀 포매 섹션을 면역조직화학에 사용할 것이다. 세포 유형을 식별하기 위해서 일련의 섹션(1.5 m) 기법을 세포 유형의 특정 마커와 함께 사용할 것이다. 간단히, 파라핀제거 후, 섹션을, 내인성 퍼옥시다제 활성을 불활성화하기 위해 10분 동안 3% H2O2로 처리할 것이다. WT-1, CD68, CD11b/c 및 SUR2의 경우, 섹션을 항원 검색용 스티머에서 30분 동안 10 mM 시트레이트 완충제(pH 6.0)로 처리할 것이다. 섹션을 4℃에서 밤새 1차 항체와 함께 배양한 다음 30분 동안 2차 항체로 처리할 것이다. 발색은 염화니켈의 존재/부재하에서 디아미노벤지딘을 사용하여 얻을 수 있을 것이다. 각 섹션의 400배율 또는 15개 필드(각 필드/0.4 mm2)의 모든 사구체를 사용하여 CD68, CD11b/c 또는 WT-1에 대한 양성 세포의 수를 카운트할 것이다. IV형 콜라겐 및 포도신 양성 영역을 평가하기 위해서, 400배율의 디지털 상을 이미지 스코프 소프트웨어(Aperio Technologies, Vista, CA)를 사용하여 분석할 것이다. 양성 영역 퍼센트는 각 섹션의 모든 사구체에서 관심 영역의 총 픽셀당 디아미노벤지딘 양성 픽셀로서 측정될 것이다. 마찬가지로, 간질 내 III형 콜라겐에 대한 양성 영역은 15개 필드(각 필드/0.4 mm2)의 양성 영역 퍼센트로서 측정될 것이다.

웨스턴 블럿팅

신장 피질을 4℃에서 세포 용해 완충제(Cell Signaling, Danvers, MA)에서 균질화할 것이다. 간단히, 샘플을 SDS-PAGE를 위해 처리하고 니트로셀룰로스 멤브레인으로 전기이동시킬 것이다. 4℃에서 1차 항체와 밤새 배양한 후에, 멤브레인을 RT에서 1시간 동안 양고추냉이 퍼옥시다제와 연결된 2차 항체와 함께 배양할 것이다. 신호는 Immun Star HRP(Bio-Rad, Hercules, CA)에 의해 검출될 것이다. 각 밴드의 밀도를 National Institutes of Health Image 소프트웨어를 사용하여 측정하고 -액틴 또는 GAPDH의 상응하는 밴드 밀도에 대한 값으로서 나타낼 것이다.

세포 배양

대식세포 세포주인 RAW264.7 세포(ATCC, Manassas, VA)를 10% FBS, 페니실린(100 U/l), 및 스트렙토마이신(100 g/l)이 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지(Cellgro, Manassas, VA)에서 배양할 것이다. 하위융합 세포를, 무혈청 배지에서 30분 동안 다양한 농도의 화합물 A 전처리 후에 37℃에서 안지오텐신 II(Sigma-Aldrich)로 자극할 것이다. 글리벤클라미드(Sigma) 노출 후 8시간 째에, 잔틴 옥시다제 발현을 조사할 것이다. 각 실험을 적어도 4회 반복할 것이다.

통계 분석

모든 값을 평균 SE로서 나타낸다. 통계 분석은 Tukey의 방법을 사용하여 ANOVA로 수행될 것이다. P<0.05의 수준은 통계적으로 유의미한 것으로 간주될 것이다.

실시예 203(약학 분석)

급성 신장 손상에서 화합물 A의 효능 연구

약물 유발된 AKI 모델에서 동물 연구

모든 동물 실험을 연구동물 윤리 위원회에 따라 수행할 것이며, 이는 상기 위원회에 의해 승인될 것이다. 다 자란 수컷 위스타 랫트(150-200 g)를 연구에 사용할 것이다. 랫트를 표준 랫트 우리(421 Å ∼ 290 Å ∼ 190 ㎜)에서 수용할 것이다. 모든 동물을 12h 명-암 주기에 노출시키고 음료수와 랫트 사료에 자유롭게 접근하게 할 것이다.

AKI를 생성시키는 약물 용량

최근에 Isaac 실험실에서 표준화된 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 신독성의 랫트 모델을 사용할 것이다(8). 5주간 600 ㎎/㎏ 체중/일 용량(12 x 임상 용량이다)의 TDF는 인간에서 나타나는 바와 같이 근위 세뇨관의 미토콘드리아에 심한 손상을 발생시키며 따라서 이를 본 연구의 목적에 사용할 것이다.

실험 설계

랫트를 무작위로 두 그룹으로 할당하고 다음과 같이 처리할 것이다:

그룹 I(대조군): 이 그룹의 랫트(n = 6)는 위관 영양법에 의해 단독으로 멸균수를 수용하였다.

그룹 II: 이 그룹의 랫트(n = 6)는 5주 동안 위관 영양법에 의해 멸균수에 용해된 600 ㎎/㎏ 체중의 TDF를 수용하였다. 대조군 동물은 TDF 처리와 동일한 일정으로 멸균수로 처리되며 TDF 처리 및 대조군 랫트에 대해 동시에 도살될 것이다.

측정

수분 및 음식 섭취, 사망률 확인, 임상 관찰 및 체중

동물을 독성, 이환율 또는 사망의 임상 징후에 대해 매일 확인할 것이다. 체중을 매주 측정할 것이다. 모든 랫트를 TDF/멸균수의 최종 투여 후 24시간 째에 희생시킬 것이다. 희생하기 24시간 전에 랫트를 개별적으로 대사 우리에 넣고 생화학적 분석을 위해 뇨를 수집할 것이다. 36일째에 할로탄 마취 하에 랫트로부터 혈액 샘플을 심장 천자하여 튜브에 수집하고 실온에서 응고되도록 할 것이다. 그 후, 혈청을 임상 화학을 위해 4℃에서 15분 동안 1200 x g에서 원심분리에 의해 분리시킬 것이다. 두 신장을 모두 제거하고 칭량할 것이다. 하나의 신장은 단면으로 절단하고; 광학현미경 검사를 위해 일부는 10% 완충 포르말린 중에 고정하고 나머지 부분은 전자현미경 검사를 위해 3% 글루타르알데히드 중에 고정할 것이다. 다른 신장은 사용할 때까지 -70℃에 보관할 것이다.

신장의 형태학적 검사

실온에서 24h 동안 10% 완충 포르말린에 신장 조직을 고정시킨 후, 조각을 파라핀에 포매한 다음 절단할 것이다. 기존의 프로토콜을 사용하여 광학 현미경 검사를 위해 4 마이크로미터 두께 파라핀 섹션을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색할 것이다. 각 신장 섹션에 대해 최소 8개의 필드를 검사하고 맹검 관찰자가 동물의 치료를 변화의 심각성에 따라 할당할 것이다. 관상 손상은 반정량적 척도로 등급을 매길것이다. 세관 손상은 세관 상피 괴사, 깁스 형성, 세뇨관 확장 및 브러시 경계의 상실로 정의될 것이다. 세관 손상을 하기와 같이 10개의 무작위로 선택된, 겹치지 않는 필드(배율, 200X) 하에서 병든 세뇨관의 백분율을 등급화하여 채점할 것이다: 0, 0%; 1, 10%; 2, 11-25%; 3, 26-45%; 4, 46-75%; 및 5, 76-100%. 손상된 세뇨관에 점수를 매기기 위해 필드당 전체 세뇨관 수는 200x 배율에서 표준으로 간주될 것이다. 등급 백분율은 각 필드에서 하기와 같이 계산될 것이다. 손상 점수(%) = 손상된 세뇨관 수/전체 세뇨관 수 X 100.

신장 조직의 미세 구조

전자 현미경(EM) 연구: 신장 조직을 3% 글루타르알데히드에 고정하고 완충제에 고정하고, 1% 오스뮴 테트라옥사이드로 후고정할 것이며 완충제에 고정하고 증가하는 농도의 알콜 중에서 탈수시킬 것이다. 조직을 프로필렌 옥사이드로 처리하고 에폭시 수지 포매 매질 중에 포매시킬 것이다. 섹션(0.5 ㎛)을 유리 칼로 절단하고 배향을 위해 톨루이딘 블루로 염색할 것이다. 초박형(900 Å) 섹션을 다이아몬드 칼로 절단하고 우라닐 아세테이트와 납 시트레이트로 염색하고 EM으로 검사하고 평가하고 사진을 촬영할 것이다. 각 EM 현미경 사진을 두 명의 조사자가 독립적으로 검토할 것이다. 매개변수에는 구조적으로 비정상적인 미토콘드리아의 존재, 필드당 증가된 미토콘드리아 프로파일 수, 미토콘드리아내 층판체, 비정상적인 크리스타 밀도, 크리스타 중복, 미토콘드리아 팽창 및 미토콘드리아 내 파라결정이 포함되었다. 이어서 근위 세뇨관 세포의 미토콘드리아 미세구조 손상 정도를 세포 손상 단계결정 시스템을 기반으로 정량적으로 평가할 것이다(0-5의 척도에서). 이 단계결정 시스템은 염증 손상의 다양한 모델에서 세포 내에서 발생하는 미세구조 변화의 특징적인 진행을 열거한다. 미토콘드리아 손상의 정도와 세포 손상의 정의된 단계 사이의 연관성은 근위 세뇨관 미토콘드리아에 대한 미세구조 손상의 심각성을 정량화하고 표준화하는데 사용될 것이다.

혈청 임상 화학

혈청을 분리하여 포스페이트, 칼륨, 비카보네이트, 요산, 글루코스, 우레아 및 크레아티닌의 추정에 사용할 것이다.

뇨검사

뇨 샘플을 원심분리하여 부유 물질을 제거하고 상등액을 사용하여 비카보네이트, 포스페이트, 칼륨 및 요산을 평가할 것이다. 글루코스 및 단백질을 계량봉으로 반정량화할 것이다. 뇨 중의 저분자량 단백질을 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동(SDS PAGE)에 의해 검출할 것이다.

SDS PAGE에 의한 뇨 중 저분자량 단백질의 검출

뇨 단백질을 로우리의 방법에 의해 측정하고 8% 분해젤 및 5% 적층젤을 사용하여 SDS-PAGE에 의해 분별할 것이다. 100 ㎍의 뇨 단백질을 함유하는 각 샘플을 단백질 해리 완충제와 1:1의 비율로 혼합하고 끓는 수욕에서 5분 동안 유지시킬 것이다. 샘플을 잠시 원심분리시키고; 이어서 웰상에 로딩할 것이다. 실행 젤 완충제(pH 8.6)를 전기영동 탱크에 가할 것이다. 장치를 전원 팩에 연결하고 샘플이 분리 젤에 도달할 때까지 70 V에서 실행시킬 것이다. 이 시점에서 인가된 전압을 90 V로 증가시킬 것이다. 마커 염료가 젤의 끝 부분에 도달하면 전기 영동을 중지시킬 것이다. 전기영동 분리 후, 젤은 실온에서 3시간 동안 쿠마씨 블루 용액(0.01% 쿠마씨 브라이트 블루 R 250, 50%(v/v) 메탄올, 및 10%(v/v) 빙초산)으로 염색하고, 후속적으로 탈색 용액(50%(v/v) 메탄올 및 10%(v/v) 아세트산)에서 2시간 동안 탈색시킬 것이다. 젤 상을 Alpha Ease 소프트웨어를 사용하여 젤 문서화 시스템(Alpha Innotech)에 의해 포착하고 분석할 것이다.

미토콘드리아 기능의 매개변수 측정

신장 균질물의 제조

수득된 신장 조직을 빙냉 염수에 담그고, 캡슐제거하고, 날카로운 가위를 사용하여 작은 조각으로 잘게 썰고, 0.05 M HEPES 및 125 mM KCL pH 7.4를 함유하는 균질화 완충제 중에서, Potter-Elvehjem 균질기를 사용하여 5000 rpm에서 3분(10-15회 스트로크)간 즉시 균질화(10% w/v)시킬 것이다. 균질물을 7500 rpm에서 10분 동안 원심분리시킬 것이다. 상등액을 생화학적 분석에 사용할 것이다.

신장 미토콘드리아의 단리

신장 조직을 220 mM 만니톨/70 mM 슈크로스/5 mM 트리스/1 mM EGTA; pH 7.4로 이루어진 균질화 완충제를 사용하여 균질화(5%)시킬 것이다. 균질물을 4000 Å∼ g에서 10분 동안 원심분리시키고, 핵 펠릿은 버릴 것이다. 조 미토콘드리아 분획을 12,000 x에서 20분 동안 원심분리시켜 수득하고, 펠릿을 220 mM 만니톨/70 mM 슈크로스/20 mM HEPES; pH 7.4를 함유하는 세척 완충제로 3회 세척할 것이다. 최종 펠릿을 동일한 완충제 중에 현탁시킬 것이다. 미토콘드리아의 순도를 마커 효소인 숙시네이트 데하이드로게나제의 농축에 의해 확립시킬 것이다. 단리된 미토콘드리아를 사용하여 이의 기능을 평가하고 또한 미토콘드리아의 활성을 측정할 것이다.

미토콘드리아 팽창

미토콘드리아의 팽창은 540 ㎚에서 10분간 흡광도 감소에 따라 결정될 것이다. 미토콘드리아 현탁액을 완충제(250 mM 슈크로스/5 mM HEPES, pH 7.4)를 함유하는 큐벳에 첨가할 것이다. 상기 조합을 급속히 혼합하고, 흡광도의 변화를 분광광도계에서 540 ㎚에서 10분간 측정할 것이다.

실시예 301: 약학 조성물

하기에 기재된 조성물을 예시를 목적으로 화학식 I-Vb의 화합물과 함께 제공한다.

실시예 301a: 비경구 조성물

주사 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해서, 화학식 I-Vb의 화합물 100 ㎎을 DMSO에 용해시킨 다음, 0.9% 멸균 염수 10 ㎖과 혼합한다. 상기 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 단위 투여형에 혼입시킨다.

실시예 301b: 경구 조성물

경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해서, 화학식 I-Vb의 화합물 100 ㎎을 전분 750 ㎎과 혼합한다. 상기 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여 단위에 혼입시킨다.

실시예 301c: 설하(경질 로젠지) 조성물

경질 로젠지와 같은 협측 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해서, 화학식 I-Vb의 화합물 100 ㎎을, 1.6 ㎖의 경질 옥수수 시럽, 2.4 ㎖ 증류수 및 0.42 ㎖ 민트 추출물과 혼합된 분말 당 420 ㎎과 혼합한다. 상기 혼합물을 부드럽게 혼합하고 금형에 부어 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성시킨다.

실시예 301d: 흡입 조성물

흡입 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해서, 화학식 I-Vb의 화합물 20 ㎎을 무수 시트르산 50 ㎎ 및 0.9% 염화 나트륨 용액 100 ㎖과 혼합한다. 상기 혼합물을 흡입 투여에 적합한 분무기와 같은 흡입 전달 장치에 혼입시킨다.

실시예 301e: 직장 젤 조성물

직장 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해서, 화학식 I-Vb의 화합물 100 ㎎을 메틸셀룰로스(1500 mPa) 2.5 g, 메틸파라벤 100 ㎎, 글리세린 5 g 및 100 ㎖의 정제수와 혼합한다. 이어서 생성된 젤 혼합물을 직장 투여에 적합한 주사기와 같은 직장 전달 장치에 혼입시킨다.

실시예 301f: 국소용 젤 조성물

약학적인 국소용 젤 조성물을 제조하기 위해서, 화학식 I-Vb의 화합물 100 ㎎을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제된 알콜 USP와 혼합한다. 이어서 생성된 젤 혼합물을 국소 투여에 적합한 튜브와 같은 용기에 혼입시킨다.

본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이고 이는 본원의 진의 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 함을 이해한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.

본원에 제공되고 제시된 본 발명의 화합물의 화학 명칭 중 적어도 일부는 상업적으로 이용가능한 화학 명명 소프트웨어 프로그램을 사용하여 자동화된 기반으로 생성되었을 수 있으며, 독립적으로 검증되지는 않았다. 나타낸 화학명과 묘사된 구조가 상이한 경우, 묘사된 구조가 좌우할 것이다. 구조 중에 키랄 중심이 존재하지만 키랄 중심에 대해 특정 입체화학이 도시되지 않은 화학 구조에서, 키랄 구조와 연관된 2개의 거울상이성질체가 모두 상기 구조에 포함된다.

참고문헌:

Claims

포유동물에서 신장과 관련된 질환 또는 상태의 치료 방법으로, 상기 포유동물에게 유효한 질환-치료량 또는 상태-치료량의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법:
화학식 I

상기 식에서,
X^-는 대이온(counter ion)이고; Y는 -C(H)₂-, -O-, 또는 -N(R³)-이고;
R¹은 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환되거나 비치환된 C₃-C₇-사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬이고;
R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R³은 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이거나; 또는 R¹과 R³은 함께 결합하여 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
신장과 관련된 질환 또는 상태의 치료에서의, 하기 화학식 I에 따른 화합물의 용도:
화학식 I

상기 식에서,
X^-는 대이온이고; Y는 -C(H)₂-, -O-, 또는 -N(R³)-이고;
R¹은 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환되거나 비치환된 C₃-C₇-사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬이고;
R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R³은 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이거나; 또는 R¹과 R³은 함께 결합하여 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R²가 H, Me, Et, 또는 i-Pr인, 방법 또는 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R²가 H인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -C(H)₂-인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -O-인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -N(R³)-인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물이 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc에 따른 화합물인, 방법 또는 용도:
화학식 IIa

화학식 IIb

화학식 IIc

상기 식들에서,
X^-는 대이온이고;
R¹은 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환되거나 비치환된 C₃-C₇-사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬이고;
R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R³은 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이거나; 또는 R¹과 R³은 함께 결합하여 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 비치환되거나 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환된 C₁-C₄ 알킬인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 Me, Et, i-Pr, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, 또는 t-Bu인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로 치환된 Me 또는 Et인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 비치환되거나 Me 또는 Et로 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 H인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 Me, Et, i-Pr, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, 또는 t-Bu인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹과 R³이 함께 결합하여 치환되거나 비치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 방법 또는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹과 R³이 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하는, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물이 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따른 화합물인, 방법 또는 용도:
화학식 IIIa

화학식 IIIb

상기 식들에서,
X^-는 대이온이고;
R²는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R³은 H 또는 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다.
제20항에 있어서,
R³이 H, Me, Et, 또는 i-Pr인, 방법 또는 용도.
제20항에 있어서,
R³이 H인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 H 또는 Me인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물이 화학식 IIIb에 따른 화합물이며; 각각의 R² 및 R³이 H인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물이 하기 화학식 IVa 또는 IVb에 따른 화합물인, 방법 또는 용도:
화학식 IVa

화학식 IVb

상기 식들에서, X^-는 대이온이다.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물이 하기 화학식 Va 또는 Vb에 따른 화합물인, 방법 또는 용도:
화학식 Va

화학식 Vb

상기 식들에서, X^-는 대이온이다.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
X^-가 F^-, Cl^-, Br^-, I^-, 또는 MeSO₂O^-인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
X^-가 Cl^- 또는 I^-인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 방법 또는 용도.
제29항에 있어서,
경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여(buccal administration), 비강 투여(nasal administration), 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화되는 약학 조성물.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 상태가 만성 신장병(Chronic Kidney Disease), 당뇨성 신병증(Diabetic Nephropathy), IgA 신병증, 급성 신부전(Acute Kidney Failure), 급성 세뇨관 괴사(Acute tubular necrosis), 이식 관련 허혈(Transplant related Ischemia), 급성 신장병 및 AKI 유형, 예를 들어 시스플라틴 유발된 AKI(Cisplatin induced AKI), 아미노글리코사이드 유발된 AKI(Aminoglycosides induced AKI), 테노포비르 유발된 AKI(Tenofovir induced AKI), 조영제 유발된 신병증(Contrast Induced Nephropathy), 부분 신장 절제술 수술 후 AKI, 신장 이식 후 AKI, 투석 환자의 AKI, 심장 수술 후 AKI, ICU 내 환자의 AKI, 간경변(Cirrhosis) 또는 패혈증(Sepsis)으로 인한 AKI 및 간신증후군(hepatorenal syndrome)으로 인한 AKI인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 상태가 만성 신장병인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
질환 또는 상태가 급성 신부전인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 경구로 투여되는 용도.