KR20240116710A - 아릴 탄화수소 수용체 작용제의 유도체 - Google Patents

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KR20240116710A
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indirubin
alkyl
disease
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매튜 데이비슨
줄리 사이키
로버트 룸
스티븐 알. 쇼
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아조라 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

다음의 식 (IV) 또는 (V)의 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체:
Figure pct00414
또는
Figure pct00415

상기에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8, R10, R11a R11b, R12a R12b, X, Y, 및 Z는 본 명세서에서 정의된 것과 같다. 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환의 치료 방법에서의 그의 용도가 또한 기술된다.

Description

아릴 탄화수소 수용체 작용제의 유도체
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 그 전체가 인용에 의해 본 명세서에 통합되는 2021년 10월 8일자로 출원된 미국 가출원 제63/254,052에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 명세서에 기술된 주제는 인디루빈(indirubin)을 포함하는 아릴 탄화수소 수용체 작용제(agonist)의 유도체인 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 치료 방법에 관한 것이다.
아릴 탄화수소 수용체(AhR) 작용제는 약학적 화합물로서 유망한 활성을 갖지만, 많은 이러한 화합물은, 예를 들면, 독성학 및/또는 약동학적 문제로 인해 그 잠재적 용도가 제한된다. AhR 작용제의 경구 투여형은 때때로 심각한 부작용을 야기하지만, 피부 질환에 대한 국소 투여형은 더 잘 용인되어 왔다. 경구 투여형으로 부작용이 일어나는 것에 대한 정확한 이유는 화합물 특이적일 수 있거나, 및/또는 그 대사 경로, 생체이용성, 용해도, 약동학 또는 표적외(off target) 활성과 연관될 수 있다. 일반적으로 말하자면, 피부가 신체의 나머지 부분에 대한 장벽을 제공하기 때문에, 경구 투여형은 국소 투여형보다 더 전신 노출을 유발한다. 위장관에서 방출되어 위장관에 남아있고, 혈류 내로 최소한으로 흡수되어 최소 전신 노출을 야기하도록 디자인된 AhR 작용제가 바람직할 것이다. 이러한 바람직한 특성을 제공하는 AhR 작용제는 알려진 AhR 작용제보다 더 효과적이고 더 안전한 치료를 위한 접근법을 제공한다.
인디루빈은 면역, 장벽 기능 및 대사에서 역할을 수행하는 수용체인 AhR 작용제인 화합물의 예이다. 인디루빈은 청대(Indigo naturalis)로 알려진 발효 식물 생성물로부터의 소수 성분 또는 농축된 추출물로서 인간 질환을 위한 치료에 사용되어 왔다. 그 정제된 형태에서, 인디루빈은 용해도가 매우 불량하고 불량한 용해를 갖는 것으로 관찰된다. 용해의 부재는 그 높은 결정질 구조 및 분자내 및 분자간 수소 결합으로부터 기인하고, 불량한 용해도를 야기하는 것으로 여겨진다(Indirubin, the red shade of indigo (2006) by Meijer et al. Chapter 10. Indirubin: The relationship between chemical structure and physical properties, with particular reference to colour. Christie RM 103-108). 인디루빈의 이러한 용해 및 용해도의 부재는 약동학적 프로필과 관련하여 불량한 생체이용성 및 제한된 옵션을 야기한다. 제약 분야에서는 인디루빈 및 다른 AhR 작용제의 운반을 위한 투여형의 디자인 및 제조를 쉽게 하고, 그 생체이용성을 개선하기 위하여, 인디루빈과 유사한 치료 활성을 갖지만 개선된 특성, 예컨대 실온 및 체온에서의 개선된 용해 및 용해도를 제공하는 화합물에 대한 필요성이 있다.
간략하게, 본 개시는 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 작용제로서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있는, 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 호변이성질체(tautomer)를 포함하는 화합물을 제공한다.
한 구현예에서, 식 (IV) 또는 (V)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8, R10, R11a R11b, R12a R12b, X, Y, 및 Z는 본 명세서에 정의된 것과 같다.
하나 이상의 전술한 식 (IV) 또는 (V)의 화합물 및 치료제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
다른 구현예에서, 전술한 식 (IV) 또는 (V)의 화합물, 또는 식 (IV) 또는 (V)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 질환은, 예를 들면, 염증성 질환이다. 구현예에서, 상기 질환은 위장의 염증성 질환, 피부의 염증성 질환, 폐의 염증성 질환, 전신 염증성 질환, 여드름, 강직성 척추염, 아토피성 피부염, 알츠하이머 질환, 셀리악 질환, 그레이브스 질환(Grave's disease), 화농성 한선염, 루푸스(lupus), 다발성 경화증, 건선, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 제1형 및 제2형 당뇨병, 또는 백반증이다. 구현예에서, 상기 질환은 궤양성 대장염, 크론 질환(Crohn's disease), 셀리악 질환, 염증성 장 질환, 위장의 이식편-대-숙주 질환(graft-vs-host disease), 주머니염(pouchitis), 점막염, 암, 섬유성 질환, 또는 이식편-대-숙주 질환이다.
다른 측면에서, 식 (I) 또는 식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체가 기술된다:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 본 명세서에 정의된 것과 같다.
식 (I), (Ia), (IV) 및 (V)의 화합물을 포함하는 조성물 및 이용 방법이 또한 기술된다.
염증 및 면역 장애를 치료하기 위한 방법이 또한 기술된다. 구현예에서, 상기 방법은 식 (I), (Ia), (IV) 및/또는 (V)의 화합물을 비제한적으로 포함하는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 이로 인해 상기 투여는 치료적 유효량으로 인디루빈을 전환하기 위한 조건을 제공한다.
이제 다양한 측면 및 구현예가 이하에 보다 충분히 기술될 것이다. 이러한 측면 및 구현예는 많은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 본 명세서에 개시된 예시적인 것들은 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다; 오히려, 상기 구현예는 본 개시가 철저하고 완전하며, 본 기술분야의 기술자에게 그 범위를 완전히 전달하게 하기 위해 제공된다.
도 1a 및 도 1b는 화합물 8(삼각형), 인디루빈(사각형), 2,3,7,8-테트라클로로디벤조디옥신(TCDD; 원형)(양성 대조군) 및 (2'Z,3'E)-6-브로모-1-메틸인디루빈-3'-옥심(MeBio; 점선)(양성 대조군)의 nM 단위의 농도의 존재시의 인간 Huh7 세포(도 1a) 및 래트 H4IIE 세포(도 1b)에서의 AhR의 활성화를 보여주는 플롯이다.
도 2는 화합물 8(삼각형) 또는 위약(placebo)(증류수; 원형)으로 매일 처리한 후 시간의 함수로서 일별로 마우스 모델에서 궤양성 대장염의 척도로서의 질환 활성 지수(실시예 6의 표 참조)의 플롯이다.
도 3a 및 도 3b는 유도된 급성 대장염을 갖고 킬로그램 당 밀리그램(mpk)의 표시된 용량으로 위약(채운 원형), 합성 인디루빈(채운 사각형), 화합물 9(채운 삼각형), 화합물 10(역삼각형), 화합물 26(빈 원형), 화합물 40(빈 사각형) 또는 화합물 41(빈 삼각형)로 9일 동안 매일 2회 처리된 마우스의 최초 체중의 백분율(도 3a) 및 질환 활성 지수(DAI) 점수(도 3b)를 시간의 함수로서 일별로 보여주는 그래프이다.
도 3c는 궤양성 대장염을 갖고 킬로그램 당 밀리그램(mpk)의 표시된 용량으로 위약, 합성 인디루빈, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 26, 화합물 40 또는 화합물 41로 9일 동안 처리된 마우스의 평균 결장 길이(㎝ 단위, SEM 포함)를 보여주는 막대 그래프이다.
Ⅰ. 정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 청구항에 채용된 소정의 용어들이 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
값의 범위가 제공될 경우, 이는 해당 범위의 상한 및 하한 이내의 각각의 사이의 값 및 상기 기재된 범위 내의 임의의 다른 기재된 또는 그 사이의 값이 본 개시 내에 포괄됨을 의도한다. 예를 들면, 1 ㎜ 내지 8 ㎜의 범위가 기재된다면, 2 ㎜, 3 ㎜, 4 ㎜, 5 ㎜, 6 ㎜, 및 7 ㎜뿐만 아니라, 1 ㎜ 이상 범위의 값 및 8 ㎜ 이하 범위의 값이 또한 명시적으로 개시됨을 의도한다.
단수 형태인 "한", "하나", 및 "상기"는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 참조물도 포함한다. 따라서, 예를 들면, "폴리머"에 대한 인용은 단일 폴리머뿐만 아니라 2 이상의 동일한 또는 상이한 폴리머를 포함하고, "부형제"에 대한 인용은 단일 부형제뿐만 아니라 2 이상의 동일한 또는 상이한 부형제를 포함하는 것 등이다.
용어 "약"은, 특히 해당 함량을 인용할 때, 5%를 가감해 편차를 포괄하는 것을 의미한다.
본 개시의 조성물은 개시된 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다.
달리 특정하지 않는 한, 모든 백분율, 부 및 비는 조성물의 총 중량에 기반하며, 모든 측정은 약 25℃에서 행한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용될 때, 반대로 특정하지 않는 한, 다음의 용어는 표시된 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2, -NHR, 또는 -NR2 라디칼을 나타낸다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 나타낸다.
"히드록실"은 -OH 라디칼을 나타낸다.
"이미노"는 =NH 또는 =NR 치환체를 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 나타낸다.
"옥소"는 =O 치환체를 나타낸다.
"티오"는 =S 치환체를 나타낸다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 나타낸다.
히드라지도 또는 히드라지노는 N-N 치환체를 나타낸다.
여기서, 각각의 R은 본 개시에서 기술된 것과 같은 호환가능한 치환체이다. R 기가 키랄(chiral)인 경우, 이성질체가 고려되고, 본 명세서에 포함된다.
"알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 선형, 포화, 비환형(acyclic), 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형, 포화, 비환형, 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 나타낸다. 임의적으로 치환된 알킬 라디칼은 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR', -OC(O)-R', -N(R')2, -C(O)R", -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -N(R')C(O)OR"', -N(R')C(O)R"', -N(R')S(O)tR"'(여기서, t는 1 또는 2), -S(O)tOR"'(여기서, t는 1 또는 2), -S(O)pR"'(여기서, p는 0, 1, 또는 2) 및 -S(O)tN(R')2(여기서, t는 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환체에 의해 임의적으로 치환되고 원자가를 허용하는 알킬 라디칼이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R"은 독립적으로 수소, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고; 및 각각의 R"'은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다. 임의적으로 치환된 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의적으로 치환된다.
"알콕시알킬"은 식 -Ra-O-Rb의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 상기 정의된 것과 같은 알킬렌이고, Rb는 알킬이다. 임의적으로 치환된 알콕시알킬 라디칼의 알킬 및 알킬렌 부분은 각각 알킬 라디칼 및 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의적으로 치환된다.
"아랄킬"은 식 -Ra-Rb의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 본 명세서에 기술된 것과 같은 알킬렌이고, Rb는 아릴이다. 임의적으로 치환된 아랄킬의 알킬렌 및 아릴 부분은 각각 알킬렌 및 아릴에 대해 본 명세서에 기술된 것과 같이 임의적으로 치환된다.
"아릴"은 6 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 방향족 단환형(monocyclic) 또는 다중환형(multicyclic) 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 다중환형 아릴 고리 시스템은 2환형, 3환형, 또는 4환형 고리 시스템이다. 아릴 라디칼은 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기를 비제한적으로 포함한다. 임의적으로 치환된 아릴은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R"-OR', -R"-OC(O)-R', -R"-N(R')2, -R"-C(O)R', -R"-C(O)OR', -R"-C(O)N(R')2, -R"-N(R')C(O)OR"', -R"-N(R')C(O)R"', -R"-N(R')S(O)tR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)tOR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)pR"'(여기서, p는 0, 1, 또는 2), 및 -R"-S(O)tN(R')2(여기서, t는 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 아릴 라디칼이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R"은 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 및 각각의 R"'은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"아릴알콕시"는 식 -O-R의 기를 나타내며, 여기서 R은 아랄킬이다. 임의적으로 치환된 아릴알콕시는 아랄킬에 대해 본 명세서에 기술된 것과 같이 임의적으로 치환된 아릴알콕시이다. 일부 구현예에서, 아릴알콕시는 벤질옥시이다.
"시클로알킬"은 3 내지 15개 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개 탄소 원자를 갖고, 포화 또는 불포화이며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 안정한 비-방향족 단환형 또는 다환형(polycyclic) 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 다환형 탄화수소 라디칼은 2환형, 3환형, 또는 4환형 고리 시스템이다. 불포화 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 1개 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 단환형 시클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환형 시클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐 등을 포함한다. 임의적으로 치환된 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -R"-OR', -R"-OC(O)-R', -R"-N(R')2, -R"-C(O)R', -R"-C(O)OR', -R"-C(O)N(R')2, -R"-N(R')C(O)OR"', -R"-N(R')C(O)R"', -R"-N(R')S(O)tR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)tOR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)pR"'(여기서, p는 0, 1, 또는 2) 및 -R"-S(O)tN(R')2(여기서, t는 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 시클로알킬 라디칼이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R"은 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 및 각각의 R"'은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"중수소화 화합물"은 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 교체된 화합물이다. 중수소화 약물은 활성 화합물의 유도체일 수 있다. 중수소화 약물은 전구약물일 수 있다. 중수소화는 약물의 물리적 특성, 대사적 특성, 활성 또는 안정성을 변경할 수 있다.
"유도체"는 화학 반응을 통해 유사한 화합물로부터 유래될 수 있는 관련 화합물 종이다. 이것은 중수소화 원자를 이용한 원자의 약간의 화학적 변형, 치환, 안정한 또는 방사활성 동위원소를 이용한 원자의 치환, 또는 화합물에 원하는 특성을 부여하는 다른 변형을 포괄할 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물 내의 기존의 고리 구조에 융합된 본 명세서에 기술된 임의의 고리 시스템을 나타낸다. 융합된 고리 시스템이 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴일 때, 상기 융합된 고리 시스템의 일부가 되는 기존의 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 교체될 수 있다.
"할로"는 할로겐 치환체: 브로모, 클로로, 플루오로, 및 아이오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 할로알킬에 포함되는 할로 치환체의 수는 1개부터 최대 할로 치환체(예컨대, 퍼플루오로알킬)로 교체하기 위해 이용가능한 수소 원자의 총 수까지이다. 할로알킬의 비제한적 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸 -2-브로모에틸 등을 포함한다. 임의적으로 치환된 할로알킬의 경우, 할로알킬 라디칼의 알킬 부분의 탄소 원자에 결합된 수소 원자는 임의적으로 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 것과 같은 치환체로 임의적으로 교체될 수 있다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 것과 같은 알케닐 라디칼을 나타낸다. 할로알케닐에 포함되는 할로 치환체의 수는 1개부터 최대 할로 치환체(예컨대, 퍼플루오로알케닐)로 교체하기 위해 이용가능한 수소 원자의 총 수까지이다. 할로알케닐의 비제한적 예는 2,2-디플루오로에테닐, 3-클로로프로프-1-에닐 등을 포함한다. 임의적으로 치환된 할로알케닐의 경우, 할로알케닐 라디칼의 알케닐 부분의 탄소 원자에 결합된 수소 원자는 임의적으로 치환된 알케닐기에 대해 상기 정의된 것과 같은 치환체로 임의적으로 교체될 수 있다.
"할로알키닐"은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 것과 같은 알키닐 라디칼을 나타낸다. 할로알키닐에 포함되는 할로 치환체의 수는 1개부터 최대 할로 치환체(예컨대, 퍼플루오로알키닐)로 교체하기 위해 이용가능한 수소 원자의 총 수까지이다. 할로알키닐의 비제한적 예는 3-클로로프로프-1-이닐 등을 포함한다. 할로알키닐 라디칼의 알키닐 부분은 부가적으로 알키닐기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 식 -Ra-Rb의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 본 명세서에 기술된 것과 같은 알킬렌이고, Rb는 헤테로아릴이다. 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬의 알킬렌 및 헤테로아릴 부분은 각각 알킬렌 및 헤테로아릴에 대해 본 명세서에 기술된 것과 같이 임의적으로 치환된다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 카운트를 갖고 질소, 산소, 인, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 총 1 내지 6개의 이종원자를 함유하는 안정한 3- 내지 18-원의(membered) 비-방향족 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릴 라디칼은 단환형, 2환형, 3환형, 또는 4환형 고리 시스템이다. 2환형, 3환형, 또는 4환형 헤테로시클릴은 융합, 스피로, 및/또는 브릿지 고리 시스템이다. 상기 헤테로시클릴 라디칼은 포화 또는 불포화일 수 있다. 불포화 헤테로시클릴은 1, 2, 또는 3개 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 1개 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 임의적으로 치환된 헤테로시클릴은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -R"-OR', -R"-OC(O)-R', -R"-N(R')2, -R"-C(O)R', -R"-C(O)OR', -R"-C(O)N(R')2, -R"-N(R')C(O)OR"', -R"-N(R')C(O)R"', -R"-N(R')S(O)tR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)tOR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)pR"'(여기서, p는 0, 1, 또는 2), 및 -R"-S(O)tN(R')2(여기서, t는 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 라디칼이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R"은 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 및 각각의 R"'은 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 상기 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소, 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있다(치환체가 옥소이고 이종원자 상에 존재할 때); 상기 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다(치환체가 알킬, 알케닐, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -R"-OR', -R"-OC(O)-R', -R"-N(R')2, -R"-C(O)R', -R"-C(O)OR', -R"-C(O)N(R')2, -R"-N(R')C(O)OR"', -R"-N(R')C(O)R"', -R"-N(R')S(O)tR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)tOR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)pR"'(여기서, p는 0, 1, 또는 2), 및 -R"-S(O)tN(R')2(여기서, t는 1 또는 2)이고, 여기서 R"은 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 및 R' 및 R"'은 상기 정의된 것과 같을 때). 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 비제한적으로 포함한다.
"헤테로시클릴렌"은 하나의 수소원자가 원자가로 교체된 헤테로시클릴을 나타낸다. 임의적으로 치환된 헤테로시클릴렌은 헤테로시클릴에 대해 본 명세서에 기술된 것과 같이 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 17개 탄소 원자의 탄소 카운트를 갖고, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 총 1 내지 10개 이종원자를 함유하는 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 5- 내지 18-원의 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 단환형, 2환형, 3환형, 또는 4환형 고리 시스템이다. 상기 2환형, 3환형, 또는 4환형 헤테로아릴 라디칼은 융합 및/또는 브릿지 고리 시스템이다. 임의적으로 치환된 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 옥소, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, -R"-OR', -R"-OC(O)-R', -R"-N(R')2, -R"-C(O)R', -R"-C(O)OR', -R"-C(O)N(R')2, -R"-N(R')C(O)OR"', -R"-N(R')C(O)R"', -R"-N(R')S(O)tR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)tOR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)tR"'(여기서, p는 0, 1, 또는 2), 및 -R"-S(O)tN(R')2(여기서, t는 1 또는 2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R"은 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 및 각각의 R"'은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 상기 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소, 또는 황 원자는, 헤테로아릴 내의 적어도 하나의 고리가 방향족으로 남아 있다면, 임의적으로 산화될 수 있다(치환체가 옥소이고 이종원자 상에 존재할 때); 상기 질소 원자는, 헤테로아릴 내의 적어도 하나의 고리가 방향족으로 남아 있다면, 임의적으로 4차화될 수 있다(치환체가 알킬, 알케닐, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -R"-OR', -R"-OC(O)-R', -R"-N(R')2, -R"-C(O)R', -R"-C(O)OR', -R"-C(O)N(R')2, -R"-N(R')C(O)OR"', -R"-N(R')C(O)R"', -R"-N(R')S(O)tR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)tOR"'(여기서, t는 1 또는 2), -R"-S(O)pR"'(여기서, p는 0, 1, 또는 2), 및 -R"-S(O)tN(R')2(여기서, t는 1 또는 2)이고, 여기서 R"은 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 및 R' 및 R"'은 상기 정의된 것과 같을 때). 임의적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프틸, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐페닐(즉, 티에닐)을 비제한적으로 포함한다.
어구(phrase) "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및/또는 다른 포유동물의 조직과 접촉하기 위해 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비와 상응하는 화합물, 염, 조성물, 투여형 등을 나타내기 위해 본 명세서에서 채용된다. 일부 측면에서, "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 포유동물(예컨대, 동물), 보다 구체적으로는 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
"전구약물"은 투여 후 활성 모이어티(moiety)로 대사되거나 달리 화학적으로 변형되는 화합물이다. 전구약물은 활성 화합물의 유도체일 수 있다. 전구약물은 생체내에서 활성 형태로 전환되기 전에 활성일 수도 그렇지 않을 수도 있다.
용어 "치료하는"은, 예를 들어, 본 명세서에서, 예를 들면, 염증성 질환 또는 위장의 질환을 치료하는 방법과 관련하여 사용되며, 일반적으로 화합물 또는 조성물을 받지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 증상(예컨대, 자가면역 질환, 염증성 장애, 위장의 장애)의 징후의 빈도를 줄이거나, 그 개시를 지연시키는 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 이것은 대상체의 증상을 개선 또는 안정화하기 위한 방식으로 증상의 징후, 임상적 기색, 및 기저의 병리학을 되돌리거나, 감소시키거나, 또는 저지하는 것(예컨대, 궤양성 대장염의 치료에서 MAYO 점수에서의 개선과 같이 자가면역 또는 염증성 질환의 징후를 축소시키는 것)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 구현예는 하나 이상의 원자가 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체됨으로써 동위원소적으로 표지된 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 화합물을 포괄한다. 상기 개시된 화합물 내로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 상기 방사성표지된 화합물은, 예를 들면, 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징분석함으로써 화합물의 유효성 결정 또는 측정하는 것을 돕기 위해 유용할 수 있다. 소정의 동위원소적으로 표지된 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 통합하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 그 통합의 용이함 및 준비된 검출 수단의 관점에서 상기 목적을 위해 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H를 이용한 치환은 더 큰 대사적 안정성, 예를 들면 생체내 반감기의 증가 또는 복용량 요건의 감소로부터 기인하는 소정의 치료적 이익을 부여할 수 있고, 이에 따라 일부 경우에는 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 이용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물은 일반적으로 본 기술분야의 기술자에게 알려진 종래의 기술에 의해, 또는 기존에 채용된 비-표지된 시약의 자리에 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용하여 아래에 나타낸 제조예 및 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 구현예는 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포괄한다. 이러한 생성물은, 예를 들면, 1차적으로는 효소 공정으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 기인할 수 있다. 따라서, 본 개시는 본 개시의 화합물을 그 대사 생성물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 본 개시의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 대사가 일어나기에 충분한 시간 동안 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 투여하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 모두를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하고, 예컨대 염산, 붕산, 황산, 질산, 인산 등에 제한되지 않는 무기산, 및 예컨대 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카르본산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 그리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산(TFA), 운데실렌산 등에 제한되지 않는 유기산을 이용해 생성되는 자유 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 자유 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 나타낸다. 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 부가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유래되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 비제한적으로 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래되는 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생형 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 비제한적으로 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"약학적 조성물"은 포유동물, 예컨대, 인간에게 생물학적 활성 화합물을 운반하기 위해 본 기술분야에서 일반적으로 허용되는 본 개시의 화합물의 제형 및 매체를 나타낸다. 이러한 매체는 이를 위한 모든 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때 포유동물, 바람직하게는 인간에서 치료 효과를 보이기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "치료적 유효량"을 구성하는 화합물의 양은 화합물, 증상 및 그 증세, 투여 방식, 및 치료되어야 하는 포유동물의 연령에 의존해 변할 것이지만, 그 자신의 지식 및 본 개시를 고려한 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만 상이한 3차원 구조를 갖고 상호교환될 수 없는 화합물을 나타낸다. 본 개시는 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로 겹쳐질 수 없는 거울 이미지인 2개의 입체이성질체를 나타내는 "거울상이성질체"를 포함한다. 본 개시는 또한 동일하지 않고 거울 이미지가 아닌 입체이성질체를 나타내는 "부분입체이성질체"를 고려한다. 부분입체이성질체는 화합물의 2 이상의 입체이성질체가 하나 이상의 동등한 입체중심에서 상이한 위치배열을 갖고 서로 거울 이미지가 아닌 때 일어난다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 양성자가 이동하는 것을 나타낸다. 본 개시는 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
범위 또는 임의의 유사한 방식에 따라 청구될 수 있는 그룹 내의 임의의 하위-범위 또는 하위-범위의 조합을 포함하여 임의의 이러한 그룹의 임의의 개별 구성원을 제공하거나 배제할 수 있는 권리를 보유함으로써, 임의의 이유로 본 개시의 전체 범위 이하가 청구될 수 있다. 또한, 개별 치환체, 유사체, 화합물, 리간드, 구조 또는 이들의 군 또는 청구된 군의 임의의 구성원을 제공하거나 배제할 권리를 보유함으로써, 임의의 이유로 본 개시의 전체 범위 이하가 청구될 수 있다.
본 개시의 전반에 걸쳐서, 다양한 특허, 특허 출원 및 공개문헌이 인용된다. 상기 특허, 특허 출원 및 공개문헌에 개시된 내용 전체는 본 개시의 출원일에 본 기술분야의 기술자에게 알려진 기술분야의 상태를 보다 충분히 기술하기 위하여 인용에 의해 본 개시 내로 통합된다. 상기 인용된 특허, 특허 출원 및 공개문헌과 본 개시 사이에 임의의 불일치가 있는 경우에는 본 개시가 관장할 것이다.
Ⅱ. 화합물
본 명세서에 기술된 화합물은 AhR 작용제의 유도체이며, 여기서 인디루빈이 모델 AhR 작용제로 사용되고, 개시의 용이함을 위하여 몇 가지 클래스로 그룹핑된다. 상기 그룹핑은 개시의 편의를 위한 것이며, 임의의 방식으로 제한하기 위한 의도는 아니다. 상기 인디루빈 유도체 화합물은 (예컨대, 한 동위원소를 동일한 원자의 다른 것과 교체하거나, 탄소를 질소 또는 산소로 교체하여 이소중심을 생성함으로써) 인디루빈의 골격 또는 연결성을 변화 또는 부가하지 않고 인디루빈 분자 내의 개별 원자에 변화를 가질 수 있다. 인디루빈 유도체는 또한, 예를 들면, 식 (I)에 의해 도시되는 것과 같은 인디루빈의 구조에 추가적인 탄소 분지를 부가함으로써 인디루빈의 골격을 변경하지 않는 변화를 가질 수 있다:
Figure pct00005
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 할로, 퍼플루오로알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 티오알킬, 티오시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로티오알킬, 히드록실, 에스테르, 아미드, 카르복시산, 카바메이트, 설포닐 아미드, 아실설포닐 아미드, 설폰, 설폭사이드, 케톤, 카보네이트, 우레아, 설포닐 우레아, 아미노, 티오에스테르, 니트릴, 니트로, 아지도, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 이것이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실, 알콕실, 아미노, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트, 아미날, 및 헤미아미날로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R10은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐, 이민, 아세탈, 헤미아세탈, 아미날, 헤미아미날, 옥심, 히드라존, 시아노이민, 및 티오카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00006
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 할로, 퍼플루오로알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 티오알킬, 티오시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로티오알킬, 히드록실, 에스테르, 아미드, 카르복시산, 카바메이트, 설포닐 아미드, 아실설포닐 아미드, 설폰, 설폭사이드, 케톤, 카보네이트, 우레아, 설포닐 우레아, 아미노, 티오에스테르, 니트릴, 니트로, 아지도, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 식 (Ib)의 화합물이다:
Figure pct00007
상기에서, R5 R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 할로, 퍼플루오로알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 티오알킬, 티오시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로티오알킬, 히드록실, 에스테르, 아미드, 카르복시산, 카바메이트, 설포닐 아미드, 아실설포닐 아미드, 설폰, 설폭사이드, 케톤, 카보네이트, 우레아, 설포닐 우레아, 아미노, 티오에스테르, 니트릴, 니트로, 아지도, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00008
상기에서, R9는 이것이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실, 알콕실, 아미노, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트, 아미날, 및 헤미아미날로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00009
상기에서, R10은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐, 이민, 아세탈, 헤미아세탈, 아미날, 헤미아미날, 옥심, 히드라존, 시아노이민, 및 티오카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 식 (III)의 화합물은 식 (IIIa)의 화합물이다:
Figure pct00010
상기에서, R10a는 알킬, 할로, 퍼플루오로알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 티오알킬, 티오시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로티오알킬, 히드록실, 에스테르, 아미드, 카르복시산, 카바메이트, 설포닐 아미드, 아실설포닐 아미드, 설폰, 설폭사이드, 케톤, 카보네이트, 우레아, 설포닐 우레아, 티오에스테르, 니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A. 클래스 A
클래스 A 유도체는 원자의 치환이 분자의 전체적인 구조를 변화시키지 않는 분자를 특정한다. 이러한 치환의 예는 한 원자가 동등한 원자가(예컨대, 산소 원자를 황 원자로 교환), 또는 상이한 원자가(예컨대, 탄소 원자를 붕소 원자로 교환)의 다른 원자로 교환된 분자를 포함한다.
치환의 다른 형태는 원자의 한 동위원소를 다른 동위원소로 교체하는 것(즉, 방사성표지)을 포함한다. 비제한적 예로서, 자연 동위원소 분포의 탄소 또는 수소 원자(예컨대, 1H:2D, 12C:13C, 12C:14C, 등)는 비자연 동위원소 분포로 교체될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 분자의 제조는 동위원소들의 혼합물을 유도할 수 있다. 예를 들면, 동위원소들의 혼합물은 대안적인, 또는 자연적으로 우세하지 않은 동위원소(예컨대, 2D, 13C, 15N, 18O, 등)를 50% 이상(예컨대, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상) 포함할 수 있다. 상기 방사성표지는 분자 내의 단일 위치에, 또는, 예컨대, 한 종류(예컨대, 2D) 또는 다수 종류(예컨대, 2D 및 13C)의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상의 대안적 동위원소를 다수 위치에 배제할 수 있다.
아래에 나타낸 화합물 1-2는 클래스 A 분자의 예시적이고 비제한적인 예이다:
Figure pct00011
, 및
Figure pct00012
수소를 중수소로 교체하는 것에 더하여, 탄소, 질소, 및 산소의 자연적 분포는 비자연적으로 높은 비의 덜 풍부한 동위원소, 예컨대 비자연적으로 높은 비의 13C:12C, 비자연적으로 높은 비의 14C:12C, 비자연적으로 높은 비의 15N:14N, 비자연적으로 높은 비의 18O:16O 등을 갖는 인디루빈의 유도체를 제조함으로써 변경될 수 있다. 동위원소의 비를 변경함으로써, 상기 인디루빈 유도체는 동위원소 효과, 예컨대 1차적 동역학 동위원소 효과, 2차적 동역학 동위원소 효과 등의 이점을 취할 수 있다.
B. 클래스 B
클래스 B 유도체는, 예를 들면, 원자를 부가 또는 제거하거나 2가지를 조합(예컨대, 치환)함으로써 새로운 구조를 야기하는 인디루빈의 코어(core) 구조에 대한 부가 또는 변경을 갖는 것이다. 예를 들면, 탄소 원자 또는 질소에 연결된 수소 원자는 제거될 수 있고, 하나 이상의 원자(예컨대, 탄소, 질소, 산소, 할로겐 등)가 부가되어서 새로운 구조 골격을 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 클래스 B 유도체에서의 치환은 하나 이상의 아릴 수소 원자에 있다. 다른 구현예에서, 치환은 카르보닐 산소 원자 중 하나 또는 모두에 있다. 다른 구현예에서, 클래스 B 유도체에서의 치환은 다음 식에 나타낸 것과 같은 N1 및 N1' 위치에 있다:
Figure pct00013
.
바람직한 구현예에서, 클래스 B 유도체에서의 치환은 N1 위치에 있다. 비제한적 예는 화합물 3-52를 포함한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
및
Figure pct00041
.
C. 클래스 C
클래스 C 유도체는 산소 원자 중 하나 또는 모두가 치환된 클래스 B 유도체의 서브세트이다. 일부 구현예에서, 위치 2의 산소가 치환된다. 바람직한 구현예에서, 위치 3'의 산소가 치환된다. 클래스 C 유도체의 비제한적 예는 화합물 3-6을 포함한다:
Figure pct00042
및
Figure pct00043
.
한 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00044
이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00045
이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00046
이다.
D. 클래스 D
클래스 D 유도체는 N1 및 N1' 위치의 수소 원자 중 하나 또는 모두가 치환된 클래스 B 유도체의 서브세트이다. 일부 구현예에서, 위치 N1'의 수소 원자가 치환된다. 바람직한 구현예에서, 위치 N1의 수소 원자가 치환된다. 클래스 D 유도체의 비제한적 예는 화합물 7-53을 포함한다:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
및
Figure pct00072
.
예시적인 클래스 D 화합물은 우레아 화합물을 포함한다. 다음의 구조는 본 개시의 우레아 인디루빈 유도체의 비제한적 예이다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
및
Figure pct00083
.
예시적인 클래스 D 화합물은 카바메이트 화합물을 포함한다. 다음의 구조는 본 개시의 카바메이트 인디루빈 유도체의 비제한적 예이다:
Figure pct00084
및
Figure pct00085
.
예시적인 클래스 D 화합물은 아미드 화합물을 포함한다. 다음의 구조는 본 개시의 아미드 인디루빈 유도체의 비제한적 예이다:
Figure pct00086
및
Figure pct00087
.
예시적인 클래스 D 화합물은 아미날 및 헤미아미날 화합물을 포함한다. 다음의 구조는 본 개시의 아미날 및 헤미아미날 인디루빈 유도체의 비제한적 예이다:
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
및
Figure pct00097
.
예시적인 클래스 D 화합물은 질소 원자에 다른 치환을 갖는 화합물을 포함한다. 다음의 구조는 본 개시의 다른 인디루빈 유도체의 비제한적 예이다:
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
및
Figure pct00101
.
한 구현예에서, 다음의 식 (IV) 또는 (V)의 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체:
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
상기에서,
R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 할로, 퍼플루오로알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 티오알킬, 티오시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로티오알킬, 히드록실, 에스테르, 아미드, 카르복시산, 카바메이트, 설포닐 아미드, 아실설포닐 아미드, 설폰, 설폭사이드, 케톤, 카보네이트, 우레아, 설포닐 우레아, 아미노, 티오에스테르, 니트릴, 니트로, 아지도, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R11a는 할로, 3-8 원의 헤테로시클로알킬, 3-8 원의 헤테로아릴, -OH, -OX-, -SX-, -S(O)2X-, -NX2-, -OC(=O)X-, 또는 -OC(=O)NX2-이고;
R11b는 3-8 원의 헤테로시클로알킬, 3-8 원의 헤테로아릴, -OX-, 또는 -NX2-이고;
X는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C10 헤테로알킬, -S(O)2OH, 아릴, 또는 3-8 원의 헤테로시클로알킬이고,
여기서, C1-C10 알킬 및 C1-C10 헤테로알킬은 3-8 원의 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬 카르복시산, -NHS(=O)2Y-, -NHC(=O)OY-, 또는 -NHC(=O)Y-로 임의적으로 치환되고;
여기서, 3-8 원의 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C4 아민, 할로, -C(=O)Y-, 또는 -C(=O)OY-로 임의적으로 치환되고;
Y는 각각 독립적으로 H, C1-C6 퍼플루오로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R10은 O, NZ, 또는 NNZ2이고; 및
Z는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 아릴, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 아릴로 임의적으로 치환된다.
한 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 수소이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 중수소이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 할로이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 퍼플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 알키닐이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 시클로알콕시이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 티오알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 티오시클로알콕시이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 퍼플루오로알콕시이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 퍼플루오로티오알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 히드록실이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 에스테르이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 아미드이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 카르복시산이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 카바메이트이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 설포닐 아미드이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 아실설포닐 아미드이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 설폰이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 설폭사이드이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 케톤이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 카보네이트이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 우레아이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 설포닐 우레아이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 아미노이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 티오에스테르이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 니트릴이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 니트로이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 아지도이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 아릴이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8 중 하나는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 수소이다.
한 구현예에서, R12a 또는 R12b 중 하나는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12a 및 R12b는 수소이다.
한 구현예에서, R12a 또는 R12b 중 하나는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R12a 또는 R12b는 C1-C6 알킬이다. 소정 구현예에서, 상기 C1-C6 알킬은 선형 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 상기 선형 C1-C6 알킬은, 예를 들면, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2CH3), n-프로필(-CH2CH2CH3), n-부틸(-CH2CH2CH2CH3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 또는 n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)이다.
한 구현예에서, C1-C6 알킬은 분지형 C3-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 상기 분지형 C3-C6 알킬은, 예를 들면, 2-프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, sec-이소펜틸, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 또는 2,2-디메틸부틸이다.
한 구현예에서, R12a 또는 R12b 중 하나는 수소이고, R12a 또는 R12b 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다.
한 구현예에서, 상기 화합물은 다음의 식 (IVa) 또는 (Va)의 구조 중 하나, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체를 갖는다:
Figure pct00104
또는
Figure pct00105
.
한 구현예에서, R10은 O이다. 일부 구현예에서, R10은 NZ이다. 일부 구현예에서, R10은 NNZ2이다.
Z는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 아릴, 또는 C1-C4 알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬은 아릴로 임의적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R10이 NZ일 때, Z는 히드록실이다. 일부 구현예에서, R10이 NNZ2일 때, Z는 수소 및 C1-C4 알킬이며, 여기서 상기 C1-C4 알킬은 아릴, 예컨대 페닐로 치환된다. 일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 C1-C4 알킬은 메틸(C1 알킬)이다. 일부 구현예에서, R10이 NNZ2일 때, Z는 수소 및 아릴이다. 일부 소정 구현예에서, R10이 NNZ2일 때, Z는 수소 및 페닐이다.
한 구현예에서, R10은 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
.
한 구현예에서, 상기 화합물은 다음의 식 (IVb) 또는 (Vb)의 구조 중 하나, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체를 갖는다:
Figure pct00108
또는
Figure pct00109
.
한 구현예에서, R11a는 3-8 원의 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R11b는 3-8 원의 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R11b는 -OX-이다. 일부 구현예에서, R11b는 OH이다. 일부 구현예에서, R11a는 할로이다. 일부 구현예에서, R11b는 -SX-이다. 일부 구현예에서, R11b는 -S(O)2X-이다. 일부 구현예에서, R11b는 -NX2-이다. 일부 구현예에서, R11b는 -OC(=O)X-이다. 일부 구현예에서, R11b는 -OC(=O)NX2-이다.
한 구현예에서, 상기 화합물은 식 (IVc), 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체를 갖는다:
Figure pct00110
여기서,
Figure pct00111
는 3-8 원의 헤테로시클로알킬 또는 3-8 원의 헤테로아릴을 나타낸다. 일부 구현예에서, 식 (Ivc)의
Figure pct00112
는 3-8 원의 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 식 (Ivc)의
Figure pct00113
는 3-8 원의 헤테로아릴이다.
한 구현예에서, 식 (IVc)의
Figure pct00114
는 아제티딘, 디아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 디아지난, 트리아지난, 아제판, 디아제판, 아조칸, 옥세탄, 디옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 옥산, 디옥산, 트리옥산, 옥세판, 옥소칸, 포스페탄, 포스폴란, 포스피난, 티에탄, 디티에탄, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 티안, 디티안, 트리티안, 티에판, 티오칸, 옥사티올리딘, 이속스티올리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 또는 옥사티안이다.
한 구현예에서, R11a는 아제티딘, 디아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 디아지난, 트리아지난, 아제판, 디아제판, 아조칸, 옥세탄, 디옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 옥산, 디옥산, 트리옥산, 옥세판, 옥소칸, 포스페탄, 포스폴란, 포스피난, 티에탄, 디티에탄, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 티안, 디티안, 트리티안, 티에판, 티오칸, 옥사티올리딘, 이곡스티올리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 또는 옥사티안이다. 일부 구현예에서, R11a는 아제티딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 디아제티딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 피롤리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 이미다졸리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 피라졸리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 피페리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 디아지난이다. 일부 구현예에서, R11a는 트리아지난이다. 일부 구현예에서, R11a는 아제판이다. 일부 구현예에서, R11a는 디아제판이다. 일부 구현예에서, R11a는 아조칸이다. 일부 구현예에서, R11a는 옥세탄이다. 일부 구현예에서, R11a는 디옥세탄이다. 일부 구현예에서, R11a는 테트라히드로푸란이다. 일부 구현예에서, R11a는 디옥솔란이다. 일부 구현예에서, R11a는 옥산이다. 일부 구현예에서, R11a는 디옥산이다. 일부 구현예에서, R11a는 트리옥산이다. 일부 구현예에서, R11a는 옥세판이다. 일부 구현예에서, R11a는 옥소칸이다. 일부 구현예에서, R11a는 포스페탄이다. 일부 구현예에서, R11a는 포스폴란이다. 일부 구현예에서, R11a는 포스피난이다. 일부 구현예에서, R11a는 티에탄이다. 일부 구현예에서, R11a는 디티에탄이다. 일부 구현예에서, R11a는 티안이다. 일부 구현예에서, R11a는 디티안이다. 일부 구현예에서, R11a는 트리티안이다. 일부 구현예에서, R11a는 티에판이다. 일부 구현예에서, R11a는 티오칸이다. 일부 구현예에서, R11a는 옥사티올리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 이속스티올리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 옥사졸리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 이속사졸리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 티아졸리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 이소티아졸리딘이다. 일부 구현예에서, R11a는 모르폴린이다. 일부 구현예에서, R11a는 티오모르폴린이다. 일부 구현예에서, R11a는 옥사티안이다.
일부 소정 구현예에서, R11a는 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00119
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00120
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00121
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00122
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00123
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00124
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00125
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00126
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00127
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00128
이다.
일부 특정 구현예에서, R11a는
Figure pct00129
또는
Figure pct00130
이다. 일부 구현예에서, R11a는
Figure pct00131
이다. 일부 다른 구현예에서, R11a는
Figure pct00132
이다.
한 구현예에서, 식 (IVc)의
Figure pct00133
는 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
또는
Figure pct00137
.
한 구현예에서, R11b는 -NX2-이다. 한 구현예에서, X 중 하나는 수소이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 C1-C10 알킬이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 C1-C10 알케닐이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 C1-C10 헤테로알킬이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 -S(O)2OH이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 아릴이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 3-8 원의 헤테로시클로알킬이다.
한 구현예에서, 각각의 X는 수소이다. 다른 구현예에서, 각각의 X는 C1-C10 알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 X는 C1-C10 알케닐이다. 다른 구현예에서, 각각의 X는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 X는 C1-C10 헤테로알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 X는 -S(O)2OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 X는 아릴이다. 다른 구현예에서, 각각의 X는 3-8 원의 헤테로시클로알킬이다.
한 구현예에서, X 중 하나는 수소이고, 다른 X는 C1-C10 알킬이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 수소이고, 다른 X는 C1-C10 알케닐이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 수소이고, 다른 X는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 수소이고, 다른 X는 C1-C10 헤테로알킬이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 수소이고, 다른 X는 -S(O)2OH이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 수소이고, 다른 X는 아릴이다. 다른 구현예에서, X 중 하나는 수소이고, 다른 X는 3-8 원의 헤테로시클로알킬이다.
한 구현예에서, X는 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C1 알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C2 알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C4 알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C1-C4 알킬이다.
한 구현예에서, X는 C2-C10 알케닐이다. 일부 구현예에서, X는 C3 알케닐이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, X는 프로페닐이다. 일부 구현예에서, X는 C2-C3 알케닐이다.
한 구현예에서, X는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C1 할로알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, X는 클로로메틸이다.
한 구현예에서, X는 C1-C10 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C2-C6 헤테로알킬이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, X는 C2 헤테로알킬이다. 다른 예에서, 일부 구현예에서, X는 C3 헤테로알킬이다. 또 다른 예에서, 일부 구현예에서, X는 C4 헤테로알킬이다. 또 다른 예에서, 일부 구현예에서, X는 C5 헤테로알킬이다. 또 다른 예에서, 일부 구현예에서, X는 C6 헤테로알킬이다.
한 구현예에서, X는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -S(O)2OH, 페닐, 또는 C5 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, X는 수소이다. 일부 구현예에서, X는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, X는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, X는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, X는 -S(O)2OH이다. 일부 구현예에서, X는 페닐이다. 일부 구현예에서, X는 C5 헤테로시클로알킬이다.
한 구현예에서, R11b는 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00142
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00143
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00144
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00145
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00146
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00147
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00148
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00149
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00150
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00151
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00152
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00153
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00154
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00155
이다. 일부 구현예에서, R11b는
Figure pct00156
이다.
한 구현예에서, 할로는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 일부 구현예에서, 할로는 -F이다. 일부 구현예에서, 할로는 -Cl이다. 일부 구현예에서, 할로는 -Br이다. 일부 구현예에서, 할로는 -I이다.
한 구현예에서, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C10 헤테로알킬은 선형이다. 일부 구현예에서, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C10 헤테로알킬은 분지형이다.
한 구현예에서, 상기 C1-C6 퍼플루오로알킬은 테트라플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, 상기 C1-C6 퍼플루오로알킬은 테트라플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, 상기 C1-C6 퍼플루오로알킬은 트리플루오로메틸이다.
한 구현예에서, 3-8 원의 헤테로아릴은 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제트, 옥세트, 티에트, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피란, 티오피란, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 아조신, 옥소신, 티오신, 디아제트, 디옥세트, 디티에트, 이미다졸, 피라졸, 옥사티올, 이속사티올, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 디아진, 옥사진, 티아진, 옥사티인, 디옥신, 디티인, 트리아진, 테트라진, 펜타진, 디아제핀, 티아제핀, 아조신, 옥소신, 또는 티오신이다.
한 구현예에서, 식 (IVc)의
Figure pct00157
는 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제트, 옥세트, 티아트, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피란, 티오피란, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 아조신, 옥소신, 티오신, 디아제트, 디옥세트, 디티에트, 이미다졸, 피라졸, 옥사티올, 이속사티올, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 디아진, 옥사진, 티아진, 옥시티인, 디옥신, 디티인, 트리아진, 테트라진, 펜타진, 디아제핀, 티아제핀, 아조신, 옥소신, 또는 티오신이다.
한 구현예에서, R10은 O이다. 일부 구현예에서, R10은 NZ이다. 일부 구현예에서, R10은 NNZ이다. Z는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 아릴, 또는 C1-C4 알킬이다. 한 구현예에서, R10이 NZ일 때, Z는 히드록실이다. 일부 구현예에서, R10이 NZ일 때, Z는 수소이다. 일부 구현예에서, R10이 NNZ2일 때, Z는
여기서, C1-C4 알킬은 아릴로 임의적으로 치환된다.
한 구현예에서, R10은 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00158
또는
Figure pct00159
. 일부 구현예에서, R10은 이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00161
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00162
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00163
이다.
한 구현예에서, 상기 화합물은 다음의 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
또는
Figure pct00185
.
한 구현예에서, 투여, 바람직하게는 경구 투여 후 상기 AhR 작용제는 하부 위장관에서 인디루빈을 자유롭게 하거나, 주로 결장에서 인디루빈을 자유롭게 한다. 구현예에서, 투여, 바람직하게는 경구 투여 후 상기 AhR 작용제는, 혈류 및/또는 주위의 말초 조직 내로는 최소 또는 유의하지 않게 섭취되면서, 결장에서 주로 인디루빈을 자유롭게 한다.
식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 목록
항목 구조 순도
인디루빈
Figure pct00186
 99.6%
1
Figure pct00187
 99.3%
2
Figure pct00188
 99.4%
3
Figure pct00189
4
Figure pct00190
5
Figure pct00191
6
Figure pct00192
7
Figure pct00193
 91%
8
Figure pct00194
 97.1%
9
Figure pct00195
 94%
10
Figure pct00196
 94.7%
11
Figure pct00197
 >95%
12
Figure pct00198
 99.6%
13
Figure pct00199
 92%
14
Figure pct00200
 96%
15
Figure pct00201
 94%
16
Figure pct00202
 95%
17
Figure pct00203
 95%
18
Figure pct00204
 96%
19
Figure pct00205
 94%
20
Figure pct00206
 95%
21
Figure pct00207
 97%
22
Figure pct00208
 99%
23
Figure pct00209
 95%
24
Figure pct00210
 96%
25
Figure pct00211
 97%
26
Figure pct00212
 97%
27
Figure pct00213
28
Figure pct00214
 <85%
29
Figure pct00215
 98%
30
Figure pct00216
 100%
31
Figure pct00217
 98%
32
Figure pct00218
 99%
33
Figure pct00219
 97%
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Figure pct00239
인식될 수 있는 것과 같이, 본 명세서에 기술된 인디루빈 유도체는 AhR의 활성화의 크기, 부위 및 기간을 미세-조정할 수 있어서, 이국적 화학 또는 전문 시약 또는 제조 기술에 대한 필요 없이도 질환에 대한 새로운 치료법의 개발을 용이하게 한다. 상기 인디루빈 유도체 화합물은 아래에 기술된 것과 같은 질환의 치료에 유용성을 갖는 투여형의 생산을 가능하게 한다. 인디루빈을 이용해 본 명세서에 도시된 접근법은 인디루빈, 인디고, 메이소인디고, 리노마이드(로퀴니멕스), 6-포르밀린돌로[3,2-b]카르바졸 (FICZ), 및 라퀴니모드, 타피나로프, 4-(4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민 또는 US 2021/0147390에 나열된 화합물을 비제한적으로 포함하는 임의의 공지된 AhR 작용제와 함께 사용될 수 있다.
약학적 조성물
다른 구현예는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 전술한 화합물들 중 하나 (또는 그 이상) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 주사용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 것과 같은 화합물 및 부가적인 치료제(예컨대, 항암제)를 포함한다. 이러한 부가적인 치료제의 비제한적 예는 본 명세서에서 아래에 기술되어 있다.
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막(transmucosal), 경피, 질, 눈, 코, 및 국소 투여를 비제한적으로 포함한다. 게다가, 단지 예로서, 비경구 운반은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사뿐만 아니라, 척수강내, 직접 뇌실래, 복강내, 림프내, 및 비강내 주사를 포함한다.
소정 구현예에서, 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은, 예를 들면, 종종 데포(depot) 제조물 또는 지속 방출 제형에서 기관 내로 화합물의 직접 주사를 통해 전신 보다는 국소 방식으로 투여된다. 특정 구현예에서, 장기간 작용하는 제형은 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 이식에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 아울러, 다른 구현예에서, 상기 화합물은 표적화 약물 시스템, 예를 들면, 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀에서 운반된다. 이러한 구현예에서, 상기 리포좀은 상기 기관으로 표적화되고 선택적으로 취해진다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물은 신속 방출 제형의 형태, 연장 방출 제형의 형태, 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 국소 투여된다.
본 개시의 구현예에 따른 치료 방법에서, 유효량의 식 (I)-(Vb) 중 적어도 하나의 화합물이 이러한 질환, 장애, 또는 의학 증상을 앓거나 이를 갖는 것으로 진단된 대상체에게 투여된다. 유효량 또는 용량은 모델링, 용량 증량 연구 또는 임상 시험과 같은 방법, 예컨대 투여 또는 약물 운반의 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 질환, 장애, 또는 증상의 증세 및 과정, 대상체의 기존 또는 향후 치료법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 내과의사의 판단에 의해 파악될 수 있다.
본 개시에 따른 화합물은 넓은 복용량 범위에 걸쳐서 효과적이다. 예를 들면, 성인 인간의 치료에 있어서, 하루 약 0.001 내지 0.1 ㎎, 0.01 내지 0.1 ㎎, 0.5 내지 5 ㎎, 0.5 내지 10 ㎎, 0.01-10 ㎎, 0.1 내지 10 ㎎, 10 내지 5,000 ㎎, 100 내지 5,000 ㎎, 1,000 ㎎ 내지 4,000 ㎎, 또는 하루 1,000 내지 3,000 ㎎의 복용량은 일부 구현예에서 사용되는 복용량의 예이다. 정확한 복용량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료되어야 하는 대상체, 치료되어야 하는 대상체의 체중, 및 주치의의 선호도 및 경험에 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 구현예에서, 상기 단일 용량은 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 단일 용량은 국소 투여된다. 그러나, 다른 경로가 적절히 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 하루 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 이상이다. 다른 구현예에서, 투여는 약 월 1회, 2주에 1회, 주 1회, 또는 격일마다 1회이다. 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 다른 제제(예컨대, 항암제)는 하루 약 1회 내지 하루 약 6회 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 제제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 이상 동안 계속된다. 일부 경우에서, 필요한 만큼 오래 계속적인 투여가 달성 및 유지된다.
본 개시의 화합물의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 이상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 이하 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은, 예컨대, 만성 효과의 치료를 위해 지속적인 기준으로 만성적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 개별 투여형으로 투여된다. 화합물 약동학에서의 대상체간 변동성으로 인해, 투여 요법의 개별화가 최적 치료법을 위해 필요함이 본 기술분야에 알려져 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 약학적 조성물로 제형화된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 본 개시된 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 종래의 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적으로 허용가능한 기술, 담체, 및 부형제가 본 명세서에 기술된 약학적 조성물을 제형화하기 위해 적합하게 사용된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
하나 이상의 식 (I)-(Vb)의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제(들), 부형제(들), 및 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물이 또한 본명세서에 제공된다. 소정 구현예에서, 상기 기술된 화합물은 조합 치료법에서와 같이 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 다른 활성 성분과 혼합된 약학적 조성물로서 투여된다. 아래의 조합 치료법 섹션 및 본 개시 전반에 걸쳐서 나타낸 모든 활성 성분의 조합이 본 명세서에 포괄된다. 특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 식 (I)-(Vb)의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
약학적 조성물은, 본 명세서에서 사용될 때, 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 나타낸다. 소정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공되는 치료적 유효량의 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 치료되어야 하는 질환, 장애 또는 의학 증상을 갖는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 포유동물은 인간이다. 소정 구현예에서, 치료적 유효량은 질환의 증세, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자들에 따라 변한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 단일하게, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.
한 구현예에서, 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 수용액으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 상기 수용액은, 단지 예로서, 생리학적으로 호환가능한 버퍼, 예컨대 행크(Hank) 용액, 링거(Ringer) 용액, 또는 생리학적 식염수 버퍼로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 경점막 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 경점막 제형은 투과되어야 하는 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물이 다른 비경구 주사용으로 제형화되는 또 다른 구현예에서, 적절한 제형은 수성 또는 비-수성 용액을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 용액은 생리학적으로 호환가능한 버퍼 및/또는 부형제를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본 명세서에 기술된 화합물은 활성 화합물을, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제형화된다. 다양한 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은, 단지 예로서, 정제, 분말, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 헌탁액 등을 포함하는 경구 투여형으로 제형화된다.
소정 구현예에서, 경구 용도를 위한 약학적 제조물은 하나 이상의 고체 부형제를 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 및 필요시 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 드라제 코어를 수득함으로써 얻어진다. 적합한 부형제는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충진제; 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제조물; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 다른 것들이다. 특정 구현예에서, 붕괴제가 임의적으로 첨가된다. 붕괴제는, 단지 예로서, 가교결합된 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 경구 투여형, 예컨대, 알약, 캡슐 또는 정제는 하나 이상의 적합한 층 또는 코팅을 포함한다. 특정 구현예에서, 농축 당 용액이 상기 투여형을 코팅하기 위해 사용된다. 상기 당 용액은 임의적으로 부가적인 성분, 예컨대 단지 예로서, 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료제 및/또는 안료가 또한 식별 목적을 위해 임의적으로 코팅에 첨가된다. 부가적으로, 상기 염료제 및/또는 안료는 임의적으로 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특징분석하기 위해 이용된다.
소정 구현예에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물은 다른 경구 투여형을 제형화된다. 경구 투여형은 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴으로 만들어진 연질 밀봉 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 특정 구현예에서, 푸시-핏 캡슐은 하나 이상의 충진제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충진제는, 단지 예로서, 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의적으로 안정화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해 또는 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는, 단지 예로서, 지방 오일, 액체 파리핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함한다. 게다가, 안정화제가 임의적으로 첨가된다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입을 위해 적합한 제형을 포함하는 비경구 주사용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 주사용 제형은 단위 투여형(예컨대, 앰풀) 또는 다중 용량 용기에 제공된다. 보존제가 임의적으로 주사 제형에 첨가된다. 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 비경구 주사용으로 적합한 형태, 예컨대 멸균 현탁액, 오일성 또는 수성 비히클(vehicle) 중의 용액 또는 에멀전으로 제형화된다. 비경구 주사 제형은 임의적으로 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 특정 구현예에서, 비경구 투여용 약학적 제형은 물에 용해된 형태의 활성 화합물을 수용액을 포함한다. 부가적인 구현예에서, 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 현탁액은 오일성 주사 현탁액으로부터 적절하게 제조된다. 본 명세서에 기술된 약학적 조성물에 사용하기 위해 적합한 친유성 용매 또는 비히클은, 단지 예로서, 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 소정의 특정 구현예에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유한다. 임의적으로, 상기 현탁액은 적합한 안정화제 또는 매우 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 상기 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열원-부재수를 이용해 구성하기 위한 분말 형태이다.
약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 상기 활성 성분은 유리-산 또는 유리-염기의 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 게다가, 본 명세서에 기술된 방법 및 약학적 조성물은 동일한 타입의 활성을 갖는 상기 화합물의 N-옥사이드, 결정질 형태(다형체로도 알려짐)뿐만 아니라 활성 대사체의 사용을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 호변이성질체는 본 명세서에 제공된 화합물의 범위 내에 포함된다. 부가적으로, 본 명세서에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태를 포괄한다. 본 명세서에 제공된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본 명세서에 개시된 것으로 간주된다. 게다가, 상기 약학적 조성물은 임의적으로 다른 의학적 또는 약학적 제제, 담체, 어주번트(adjuvant), 예컨대 보조제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀전화제, 용액 프로모터, 삼투압을 조절하기 위한 염, 버퍼, 및/또는 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법은 상기 화합물(들)을 하나 이상의 불활성, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 제형화하여 고체, 반고체 또는 액체 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카셰(cachet), 및 좌제를 비제한적으로 포함한다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀전, 또는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀(micelle), 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 연고, 현탁액 및 크림을 비제한적으로 포함한다. 본 명세서에 기술된 약학적 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체인 용액 또는 현탁액을 위해 적합한 고체 형태, 또는 에멀전을 포함한다. 상기 조성물은 또한 임의적으로 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 에멀전화제, pH 버퍼화제 등을 함유한다.
일부 구현예에서, 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 예시적으로 상기 제제가 용액, 현탁액 또는 이들 모두에 제공되는 액체의 형태를 취한다. 전형적으로, 상기 조성물이 현탁액으로 투여될 때, 상기 제제의 제1 부분은 용액으로 제공되고, 상기 제제의 제2 부분은 액체 매트릭스 중의 현탁액 내에 미립자의 형태로 제공된다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 액체 조성물은 수성이다.
소정 구현예에서, 수성 현탁액은 현탁화제로서 하나 이상의 폴리머를 함유한다. 폴리머는 수용성 폴리머, 예컨대 셀룰로오스 폴리머, 예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 수-불용성 폴리머, 예컨대 가교결합된 카르복실-함유 폴리머를 포함한다. 본 명세서에 기술된 소정 약학적 조성물은, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르보머(아크릴산 폴리머), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 코폴리머, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막접착성 폴리머를 포함한다.
약학적 조성물은 또한 임의적으로 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 용해도를 돕기 위한 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 제제의 미셀성 용액 또는 진정한 용액의 형성을 야기하는 제제를 포함한다. 소정의 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르와 마찬가지로 가용화제로서 유용하다.
아울러, 약학적 조성물은 임의적으로 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노 메탄; 및 버퍼, 예컨대 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 하나 이상의 pH 조정제 또는 버퍼화제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 버퍼는 조성물의 pH를 허용가능한 범위로 유지하기 위해 필요한 양으로 포함된다.
조성물은 또한 임의적으로 조성물의 삼투압 농도(osmolality)를 허용가능한 범위로 가져오기 위해 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 염을 포함한다; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 약학적 조성물은 임의적으로 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질, 예컨대 메르펜(merfen) 및 티오메르살(thiomersal); 안정화된 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
조성물은 물리적 안정성을 향상시키거나 다른 목적을 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
조성물은 필요시 화학적 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는, 단지 예로서, 아스코르브산 및 나트륨 메타비설파이트를 포함한다.
소정 구현예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 재밀폐가 불가능한 용기에 포장된다. 대안적으로, 다중-용량의 재밀폐가 가능한 용기가 사용되며, 이 경우에는 전형적으로 조성물 내에 보존제를 포함한다.
대안적 구현예에서, 소수성 약학적 화합물을 위한 다른 운반 시스템이 채용된다. 리포좀 및 에멀전은 본 명세서에서 유용한 운반 비히클 또는 담체의 예이다. 소정 구현예에서, 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈이 또한 채용된다. 부가적인 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 지속 방출 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 이용해 운반된다. 다양한 지속 방출 물질이 본 명세서에서 유용하다. 일부 구현예에서, 지속 방출 캡슐은 수 주에서 최대 100일 이상 동안 상기 화합물을 방출한다. 치료 시약의 화학적 본성 및 생물학적 안정성에 의존하여, 단백질 안정화를 위한 부가적인 전략이 채용된다.
소정 구현예에서, 본 명세서에 기술된 제형은 항산화제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 마그네슘 및 아연과 같은 2가 양이온; 또는 (n) 이들의 조합을 비제한적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물에 제공되는 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다. 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물 내의 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 화합물의 양은 앞선 문장에서 인용된 값들의 대략 임의의 2개 사이의 양, 예를 들면, 약 2-70 w/w%, 3.5-80 w/w%, 1-30 w/w% 등이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물에 제공되는 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물에 제공되는 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물에 제공되는 식 (I)-(Vb)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위이다.
본 명세서에 기술된 약학적 조성물을 포장하는데 사용하기 위한 포장 물질은, 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에서 발견되는 것들을 포함한다. 약학적 포장 물질의 예는 블리스터 팩(blister pack), 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 투여 및 치료를 위해 선택된 제형 및 의도된 방식을 위해 적합한 임의의 포장 물질을 비제한적으로 포함한다. 예를 들면, 상기 용기(들)는 임의적으로 조성물 내에 또는 본 명세서에 개시된 것과 같은 다른 제제와 조합하여 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 상기 용기(들)는 임의적으로 멸균 접근 포트를 갖는다(예를 들면, 상기 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 스토퍼를 갖는 바이알이다). 이러한 키트는 임의적으로 본 명세서에 기술된 방법에서의 그의 용도와 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 설명서를 화합물과 함께 포함한다.
예를 들면, 키트는 전형적으로 하나 이상의 부가적인 용기를 포함하고, 각각은 본 명세서에 기술된 화합물의 사용을 위해 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 하나 이상의 다양한 물질(예컨대, 임의적으로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 갖는다. 이러한 물질의 비제한적 예는 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물을 나열한 튜브 라벨 및/또는 사용을 위한 설명서, 및 사용을 위한 설명서를 갖는 패키지 삽입물을 비제한적으로 포함한다. 설명서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다. 라벨은 임의적으로 용기 위에 또는 이와 연관되어 있다. 예를 들면, 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 다른 부호가 용기 자체 내에 부착, 성형 또는 식각될 때 라벨은 용기 위에 있고, 라벨이, 예컨대, 패키지 삽입물로서 용기를 또한 담고 있는 그릇 또는 캐리어 내부에 존재할 때 라벨은 용기와 연관되어 있다. 게다가, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용분야를 위해 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용된다. 게다가, 상기 라벨은, 예컨대 본 명세서에 기술된 방법에서 상기 내용물을 사용하기 위한 지침을 나타낸다. 소정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유하는 팩 또는 디스펜서(dispenser) 장치에 제공된다. 상기 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 함유한다. 또는, 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서가 동봉된다. 또는, 상기 팩 또는 디스펜서는 약품의 제조, 사용, 또는 시판을 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 연관된 안내문이 동봉되며, 상기 안내문은 인간 또는 가축 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들면, 처방 약물용으로 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되고 호환가능한 약학적 담체로 제형화된 화합물을 함유하는 조성물은 제조 및 적절한 용기 내에 두고, 표시된 증상의 치료를 위해 라벨링된다.
전술한 것과 같이, 본 개시의 화합물 및 조성물은 키나아제(kinase)에 의해 매개되는 질환 및 증상을 포함하여 단백질 키나아제에 의해 매개되는 다양한 범위의 질환 및 증상에서 유용성을 발견할 것이다. 이러한 질환은 비제한적 예로서 암, 예컨대 폐암, NSCLC(비-소세포 폐암), 귀리-세포(oat-cell) 암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 융기성 피부섬유육종, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 결장-직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양(예컨대, 자궁 육종, 난관의 암종, 나팔관의 암종, 경부의 암종, 질의 암종 또는 외음부의 암종), 호지킨(Hodgkin) 질환, 간세포암, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암(예컨대, 갑상선, 췌장, 부감상선 또는 부신의 암), 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, (특히, 호르몬-난치성) 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 어린이의 고형 종양, 호산구증가증, 림프구성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 요관의 암(예컨대, 신장 세포 암종, 신우의 암종), 소아의 악성물, 중추신경계의 신생물(예컨대, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 수모세포종, 뇌간 교종 또는 뇌하수체 선종), 바레트(Barrett) 식도(전-악성 증후군), 신생물성 피부 질환, 건선, 균상 식육종, 및 양성 전립선 비대증, 당뇨병 연관 질환, 예컨대 당뇨병성 망막증, 망막 허혈, 및 망막 신생혈관형성, 간경화, 혈관형성, 심혈관 질환, 예컨대 죽상경화증, 면역학적 질환, 예컨대 자가면역 질환 및 신장 질환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 상기 기술된 화합물 및, 예를 들면, 인간 및 가축에 사용하도록 허용된 미국 식품의약국에 의해 승인된 임의의 어주번트, 담체, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 향상제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 에멀전화제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 키나아제-발현 암이다. 일부 특정 구현예에서, 상기 암은 방광암이다. 일부 다른 특정 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 다른 특정 구현예에서, 상기 암은 혈액학적 악성물, 예컨대 급성 골수성 백혈병이다. 일부 다른 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 또는 염증성 질환이다.
한 구현예에서, 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%의 식 (I)-(Vb)의 화합물은 시험관내에서 모의 또는 인간 장액에서 37℃에서 약 15시간, 14시간, 13시간, 12시간, 11시간, 10시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 2시간, 또는 1시간 이내에 인디루빈으로 전환된다.
한 구현예에서, 약학적 조성물은 식 (I)-(Vb)의 화합물 및 제2 치료제를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 식 (I)-(Vb)의 화합물 또는 약학적 조성물은 면역 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 상기 식 (I)-(Vb)의 화합물 또는 약학적 조성물은 염증성 또는 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
한 구현예에서, 궤양성 대장염 또는 염증성 장 질환을 치료하는 방법은 식 (I)-(Vb)의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 화농성 한선염 또는 건선의 타입을 치료하는 방법이 고려되며, 여기서 상기 치료는 식 (I)-(Vb)의 화합물 또는 식 (I)-(Vb)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 건선의 타입은 판상 건선, 역위 건선, 홍피성 건선, 물방울 건선, 및 농포성 건선으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 염증성 질환의 치료 방법은 식 (I)-(Vb)의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 대상체는 동물이다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 염증성 질환 또는 면역 질환을 갖는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 질환은 위장의 염증성 질환, 강직성 척추염, 아토피성 피부염, 알츠하이머 질환, 셀리악 질환, 그레이브스 질환, 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 제1형 및 제2형 당뇨병, 또는 백반증이다. 다른 구현예에서, 상기 질환은 궤양성 대장염, 크론 질환, 셀리악 질환, 염증성 장 질환, 위장의 이식편-대-숙주 질환, 주머니염, 점막염, 암, 섬유성 질환, 또는 이식편-대-숙주 질환이다.
한 구현예에서, 인디루빈을 대상체에게 투여하기 위한 방법은 식 (I)-(Vb)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 화합물은 투여 후에 인디루빈으로 전환된다. 일부 구현예에서, 상기 식 (I)-(Vb)의 화합물은 인디루빈으로 가수분해된다.
일부 구현예에서, 상기 AhR 작용제 전구약물은 모의 장액에서 동일한 온도(예컨대, 37℃), 동일한 시점, 동일한 유체에서의 합성 인디루빈의 용해도보다 적어도 약 1.5 1.75, 2 또는 3배 더 높은 용해도를 갖는다. 구현예에서, 상기 AhR 작용제 전구약물은 모의 장액에서 동일한 온도(예컨대, 37℃), 동일한 시점, 동일한 유체에서의 합성 인디루빈의 용해도보다 적어도 약 10, 50, 100, 200 또는 300배 더 높은 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (Iva). (IVb), (Ivc), (V), (Va), 또는 (Vb)의 화합물은 모의 장액에서 24시간의 기간에 걸쳐서 적어도 약 1.75, 2 또는 3배까지 증가된 용해도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 AhR 작용제 전구약물은 등몰 양의 합성 인디루빈보다 더 치료적으로 효과적이다. 일부 구현예에서, 상기 AhR 작용제 전구약물(예컨대, 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (Iva). (Ivb), (Ivc), (V), (Va), 및 (Vb)의 임의의 화합물)은 경구 투여 후에 등몰 양의 합성 인디루빈보다 폐 조직에서 더 적은 양의 인디루빈을 생성한다. 일부 구현예에서, 상기 AhR 작용제 전구약물(예컨대, 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (Iva). (Ivb), (Ivc), (V), (Va), 및 (Vb)의 임의의 화합물)은 경구 투여 후에 등몰 양의 합성 인디루빈보다 혈장에서 더 적은 양의 인디루빈을 생성한다. 일부 구현예에서, 상기 AhR 작용제 전구약물(예컨대, 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (Iva). (Ivb), (Ivc), (V), (Va), 및 (Vb)의 임의의 화합물)은 경구 투여 후에 등몰 양의 합성 인디루빈보다 혈장 및/또는 폐 조직에서 더 적은 양의 인디루빈 및 결장에서 더 많은 양의 인디루빈을 생성한다. 다른 구현예에서, 상기 AhR 작용제 전구약물(예컨대, 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IIIa), (IV), (Iva). (Ivb), (Ivc), (V), (Va), 및 (Vb)의 임의의 화합물)은, 피부 플럭스 또는 침투의 투과가, 등몰 양의 인디루빈이 제형 내에 존재하는, 전구약물 또는 약물 화합물을 제외하고는 모든 측면에서 동일한 제형으로부터 시험관내에서 측정될 때, 합성 인디루빈의 피부 투과와 비교하여 더 높은 피부 투과(침투)를 제공한다.
B. 제조 방법
구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 본 기술분야에 알려진 종래의 수단을 이용해 만들어질 수 있다. 본 개시된 화합물의 제조 방법의 예시적이고 비제한적인 예는 본 명세서에 포함된다.
구현예에서, 클래스 A 분자는 방사성표지된 출발 물질을 이용해 인디루빈의 알려진 합성법을 이용하여 제조될 수 있다. 다른 방사성표지된 화합물(예컨대, 방사성표지된 버전의 클래스 B, C, 또는 D 화합물)은 방사성표지된 전구체를 이용해 본 명세서에서 제공된 방법을 이용하여 제제될 수 있다. 다음의 예는 사실상 예시적인 것이며, 어떤 방식으로도 제한하기 위한 의도는 아니다.
일부 구현예에서, 클래스 D 화합물은 인디루빈으로부터 출발해 제조된다. 상기 구현예에서, 인디루빈은 클로로포르메이트와 반응한 후, 선택된 친핵체(nucleophile)에 의한 친핵성 공격을 받는다. 비제한적 예로서, 결과물은 카바메이트, 우레아, 및 아미드 유도체를 포함한다. 클로로포르메이트에 대한 친핵성 공격과 호환가능한 임의의 염기가 본 기술에서 고려된다. 또한, 후속 친핵성 공격에 감수성인 본 기술분야에 알려진 임의의 클로로포르메이트가 본 기술에서 고려된다. 바람직한 친핵체는, 그 중에서도, 아민, 알코올, 아미드, 카르복시산, 및 티올을 포함한다. 상기 제조 방법은 아래의 반응식을 따를 수 있다:
Figure pct00240
다른 구현예에서, 상기 클로로포르메이트는 친핵체에 의해 추가로 공격받지 않거나, 추가로 유도체화될 수 있는 최종 생성물에 도달하도록 선택될 수 있다. 클로로포르메이트에 대한 친핵성 공격과 호환가능한 임의의 염기가 본 기술에서 고려된다. 바람직한 클로로포르메이트는 알킬 클로로포르메이트, 아릴 클로로포르메이트, 시클로알킬 클로로포르메이트, 헤테로사이클알킬 클로로포르메이트, 및 헤테로아릴 클로로포르메이트를 포함한다. 상기 구현예에서, 생성된 유도체는 아래의 반응식에 나타낸 것과 같은 카바메이트 유도체이다:
Figure pct00241
다른 구현예에서, 인디루빈은 선택된 아실 클로라이드와 반응한다. 비제한적 예로서, 생성된 유도체는 아미드 유도체를 포함한다. 바람직한 아실 클로라이드는, 그 중에서도, 알킬 아실 클로라이드, 아릴 아실 클로라이드, 시클로알킬 아실 클로라이드, 헤테로시클로알킬 아실 클로라이드, 및 헤테로아릴 아실 클로라이드를 포함한다. 상기 제조 방법은 아래의 반응식을 따를 수 있다:
Figure pct00242
다른 구현예에서, 인디루빈은 포름알데히드 및 선택된 친핵체와 반응한다. 비제한적 예로서, 생성된 유도체는 아미날 및 헤미아미날 유도체를 포함한다. 바람직한 친핵체는, 그 중에서도, 알코올 및 아민을 포함한다. 상기 제조 방법은 아래의 반응식을 따를 수 있다:
Figure pct00243
상기 구현예의 추가 단계에서, 상기 알코올 유도체는 추가로 유도체화될 수 있다. 한 구현예가 아래의 반응식에 기술되어 있지만, 본 기술분야에 알려진 다른 화학적 변형이 고려된다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 다른 수단에 의해 제조된 인디루빈의 알코올 유도체가 또한 아래의 반응식에서와 같이 사용될 수 있다:
Figure pct00244
상기 구현예에서, 알코올 인디루빈 유도체 X는 탄소에 친핵성 공격을 하기 위한 제조법에서 SOCl2와 반응한다. 선택된 친핵체는 인디루빈 클로라이드 유도체와 반응하여 헤미아미날 및 아미날을 비제한적으로 포함하는 다른 인디루빈 유도체를 형성하게 한다. 특정 구현예에서, 상기 헤미아미날은 아래의 반응식에서와 같은 오르가노포스페이트일 수 있다:
Figure pct00245
인디루빈 유도체는 또한 원할 때, 또는 전구약물로서 유도체의 기능을 증명하기 위한 생리학적 모델(예컨대, 장액 모델, 위액 모델)에서 인디루빈 유도체의 가수분해 비율을 테스트할 때, 인디루빈으로 회귀될 수 있다. 아래의 반응식은 이러한 가수분해 방법 중 하나를 실증한다:
Figure pct00246
Ⅲ. 이용 방법
인디루빈은 AhR에 대한 강한 작용제로 작용하는 것으로 나타났고, 증식성 질환, 암, 섬유성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료에 있어서 잠재적인 치료 활성을 갖는다. 본 개시의 인디루빈 유도체는, 일부 구현예에서, 인디루빈 자체와 비교할 때 변경된 치료제 또는 작용제 효능을 가질 수 있다. 이들 효능의 레벨은 증가, 감소되거나, 실질적으로 동일하게 유지될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 효능은 인디루빈보다 증가된다.
화합물의 약동학적(PK) 프로필은 고려할만한 측면이다. 이것은 관심있는 조직에서의 PK 프로필로서, 또는 총 전신 노출을 대표할 수 있는 혈장의 PK 프로필로서 평가될 수 있다. 상기 PK 프로필의 한 이펙터(effector)로서, 인디루빈 유도체는 인디루빈과는 상이한 비율로 대사될 수 있다. 전구약물 형태에서의 대사 비율은 더 빠르거나, 더 느리거나, 또는 실질적으로 동일할 수 있다. 대사에서의 변화는 의도하는 치료 효과를 달성하기 위하여 PK 프로필, 안전성, 효능 또는 용량 및 투여 요법에서의 변화를 유도할 수 있다. 대안적으로, 상기 인디루빈 유도체는 대사의 비율과 무관하게 인디루빈과 비교하여 안전성 또는 효능에 있어서 차이를 가질 수 있다.
상기 PK 프로필의 다른 이펙터는 인디루빈 유도체의 용해 비율이다. 인디루빈 유도체의 용해 비율은 인디루빈보다 더 빠르거나, 더 느리거나, 또는 실질적으로 동일할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 용액 중의 인디루빈의 농도는 인디루빈의 전구약물이 사용될 때 동일한 몰 용량의 인디루빈과 비교하여 더 클 수 있다. 수소 결합의 파괴로 인해, 상기 전구약물은 향상된 용해를 가져서, 용액 중에서 더 큰 농도의 전구약물을 유도할 수 있다. 여전히 용액 중에서 상기 전구약물이 인디루빈으로 전환되면, 용액 중의 인디루빈의 농도는 비-전구약물 형태로 투여된 인디루빈의 유사한 몰 용량과 비교하여 증가될 수 있다.
인디루빈 전구약물은 또한 투여 경로, 약물 생성물 및 투여 용량에 따라 생체내에서 상이한 비율로 인디루빈으로 전환될 수 있다. 전환 방법은 화학적 또는 효소적 전환에 기반할 수 있다. 인디루빈 전구약물의 인디루빈으로의 전환이 화학적(예컨대, 효소 활성의 부재)이라면, 이것은 pH, 온도, 광, 물, 산소 또는 다른 화학물질의 존재 또는 관심있는 기관 또는 조직에서 발견되는 조건으로 인한 것일 수 있다. 예를 들면, 전환은 장 또는 결장에서 발견되는 것과 같은 상대적으로 높은 pH에 의해 향상되거나, 이를 필요로할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 전환은 pH가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12의 값을 포함하는 7 이하 또는 이상이 될 때까지 의미있는 양으로 일어나지 않을 수 있다.
다른 경우에 있어서, 전환은 캡슐화, 정제화, 또는 소수성 부형제를 갖는 제형에 의해 전구약물을 보호함으로써 억제될 수 있는 물 또는 다른 체액에 대한 노출을 필요로 할 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 체액으로부터의 보호는 전구약물/유도체/인디루빈에 노출되는 부위를 제한하고, 전신 흡수를 최소화할 수 있다. 한 예에서, 상기 전구약물은 구강 점막, 목, 위 및/또는 소장에서 인디루빈의 노출을 최소화하게 되는 지연-방출 캡슐에 제형화될 수 있다. 상기 캡슐 또는 정제 또는 캡슐화는 pH 민감성 폴리머, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트의 에스테르의 코폴리머로 행해질 수 있다.
인디루빈 유도체의 인디루빈으로의 전환이 효소적이라면, 이것은 CYPp450, 에스테라아제, 카르복실에스테라아제, 아조리덕타아제, 카르복시펩티다아제, 알칼린 포스파타아제, 니트로리덕타아제, 아세틸 또는 부틸 콜린 에스테라아제 또는 임의의 다른 자연 발생형 효소로 인한 것일 수 있다. 상기 효소는 다른 곳보다 한 조직 또는 위치에서 더 높게 발현되어서 인디루빈에 대한 다양한 정도의 노출을 유도할 수 있다.
인디루빈 유도체는 또한 다른 물리적, 화학적, 또는 생물학적 특성, 예를 들면 용해도, 용해, 색상, 조직 침투, 트랜스포터 유입 또는 유출, 대사 및/또는 장기간의 안정성에서의 변화를 특징으로 할 수 있다. 더 나은 용해도 또는 용해는 인디루빈에 대한 더 큰 국소 노출을 유도하여서, 표적 조직에서 AhR을 활성화하기 위해 필요한 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 더 큰 국소 노출은 비용의 감소, 전신 노출의 감소 및/또는 부작용의 최소화를 유도할 수 있다.
본 개시의 인디루빈 유도체는 또한, 그 중에서도, 소정 타입의 제형, 미세화, 또는 고체 비결정질 분산물의 형성 동안의 이점을 특징으로 할 수 있다.
전구약물은 인디루빈보다 더 쉽게 제형화되고 증가된 부위-특이적 활성 또는 전신 노출을 유도할 수 있다. 예를 들면, 인디루빈의 낮은 용해도는 상당한 용량을 갖는 수성 국소 제형을 배제할 수 있다. 더 나은 수용해도를 갖는 전구약물은 더 높은 약물 부하를 갖는 용액, 현탁액, 연고, 크림 및 겔과 같은 투여형을 가능하게 한다.
인디루빈의 유도체로서 본 명세서에 기술된 화합물은 인디루빈으로 전환되는 전구약물이다. 인디루빈 전구약물은 인디루빈으로 전환되는지 여부를 보기 위해 시험관내에서 연구될 수 있다. 예를 들면, 상기 인디루빈 전구약물은 용액에 첨가되고, 나중에 인디루빈으로의 상대적 전환을 결정하기 위해 평가될 수 있다. 이것은, 예를 들면, 물, 에탄올, 모의 장액(예컨대, 금식 상태 모의 장액(FaSSIF)), 모의 위액(예컨대, 금식 상태 모의 위액(FaSSGF)), 단리된 장액, 단리된 위액, 혈장, 혈액, 타액, 또는 다른 용액에서 행해질 수 있다. 상기 용액은 미생물, 대변 샘플, 효소 또는 염을 포함하는 다양한 첨가제를 가질 수 있다. 상기 용액은 버퍼화되거나, 및/또는 pH가 조정될 수 있다. 이것은 체온을 포함하는 다양한 온도에서 행해질 수 있다. 용액 내에 존재하는 인디루빈의 양은 LC-MS, HPLC, 또는 다른 실험실 기술에 의해 결정될 수 있다.
인디루빈 유도체는 또한 실험 동물에서와 같이 생체내에서 연구될 수 있다. 상기 동물은 건강하거나, 질환에 대한 모델로서 기능할 수 있다. 상기 질환 모델은 염증성 질환의 모델, 예컨대 대장염의 덱스트란 나트륨 설페이트 모델일 수 있다. 상기 모델에서, 인디루빈 유도체는 그 안전성 및/또는 효능을 평가하기 위하여 예방적 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 이것은 임의의 경로, 예컨대 경구, 국소 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 인디루빈 유도체의 투여는 체중을 감소시키고, 질환 활성 지수 점수를 개선하고, 혈변을 감소시키고, 대변의 농도를 개선하고, 장 운동의 수를 감소시키고, 결장 길이를 증가시키고, 염증을 감소시키고, 장의 장벽 기능을 개선하고, 장의 조절성 T 세포를 증가시키고, 장의 Th17 세포를 감소시키고, 장의 균총을 변경하고, 전염증성 사이토카인(cytokine)의 발현을 감소시키고, 항-염증성 사이토카인의 발현을 증가시키고, 또는 전염증성 케모카인(chemokine)의 발현을 감소시킬 수 있다.
인디루빈 유도체는 이것이 AhR 작용제인지 여부를 보기 위해 연구될 수 있다. 이것은 생체내 또는 시험관내에서 행해질 수 있다. 이것은 핵으로의 AhR 전위를 살피거나, AhR 단백질 복합체를 조사하거나, AhR 전사 또는 번역 활성을 조사함으로써 행해질 수 있다. AhR 활성은 AhR에 의해 조절되는 것으로 알려진 mRNA 또는 단백질의 발현을 조사함으로써 평가될 수 있다. 이것은 CYP1A1 또는 CYP1A2를 포함하는 대사 효소를 포함할 수 있다. 이것은 루시페린에 작용하는 루시퍼라아제에 의해 생성된 빛을 조사함으로써 행해질 수 있으며, 여기서 상기 루시퍼라아제는 이량체화 AhR/ARNT에 반응하는 유전자 반응 요소의 제어 하에 있다.
질환의 치료는, 일부 구현예에서, 전신 약동학적 프로필과 상이한 국소 약동학적 프로필로부터 이익을 얻을 수 있다. 예를 들면, 만성 골수성 백혈병과 같은 혈액암을 치료하고 전신적으로 또는 중추신경계에서 나타나는 소정 자가면역 질환을 치료하기 위해서는 활성제의 농도가 장 및 폐에서는 낮지만 혈장에서는 높은 것이 요망된다. 피부 질환, 예컨대 화농성 한선염, 여드름, 건선 또는 아토피성 피부염을 치료하기 위해서는 피부 레벨은 높고 혈장 레벨은 낮은 것이 요망된다. 특발성 폐 섬유증을 치료하기 위해서는 약물에 대한 장 및 혈장의 노출은 낮지만 약물에 대한 폐의 노출은 더 높은 것이 요망된다. 궤양성 대장염과 같은 장 질환을 치료하기 위해서는 하부 위장관에 상당한 분획의 약물이 투여되고 혈장 및 폐 조직에는 더 적은 양이 투여되는 것이 요망된다. 본 명세서에 개시된 화합물은 화합물을 경구 섭취한 후 결장 및/또는 하부 위장관에서 인디루빈을 생성하며, 결장 및/또는 하부 위장관에서의 인디루빈의 농도는 폐 및/또는 혈액(혈장)에서의 인디루빈의 농도보다 더 높다.
따라서, 아릴 탄화수소 수용체의 활성과 연관된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 것과 같은 화합물, 또는 그의 약학적 조성물을 아릴 탄화수소 수용체를 조정하기 위한 인디루빈의 양을 제공하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 인식될 수 있는 것과 같이, 경구 투여 후 상기 화합물은 치료법을 위한 인디루빈의 용량 또는 농도로 인디루빈을 생성한다. 언급한 것과 같이, 본 명세서에 기술된 화합물은 하부 위장관, 바람직하게는 결장에서 우세하게 인디루빈을 방출하고, 혈류 내로의 인디루빈의 섭취 또는 흡수는 최소이거나 유의미하지 않다. 이러한 방법은 치료적 또는 예방적(방지적) 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 증상은 아릴 탄화수소 수용체의 감소된 활성과 연관된다. 일부 구현예에서, 상기 질환 또는 증상은 정상(즉, 비-질환) 세포에서의 아릴 탄화수소 수용체의 활성과 비교하여 감소된 아릴 탄화수소 수용체의 활성과 연관된다.
아래의 실시예 1 내지 실시예 9에 나타낸 것과 같은 본 개시를 뒷받침하기 위한 연구가 수행되었다. 실시예 1은 본 명세서에 기술된 인디루빈 유도체 화합물(인디루빈 전구약물 화합물)의 제조를 상술한다. 실시예 2는 금식 상태 모의 장액 및 금식 상태 모의 위액에서 표시된 인디루빈 전구약물 화합물의 안정성에 대한 연구로부터의 결과를 보여준다. 본 연구에서, 테스트 화합물은 37℃에서 24시간 동안 모의 유체에 두었다. 이후, LCMS를 통해 테스트 화합물(또는 출발 물질, "SM")의 양 및 인디루빈의 양에 대해 상기 유체를 분석하였다. 실시예 2의 표 2는 각각의 모의 유체에서의 출발 물질의 백분율 및 인디루빈의 백분율을 기록하며, 안정성 또는 인디루빈으로의 전구약물 화합물의 전환의 용이함의 측정값을 제공한다. 본 연구는 전구약물이 인디루빈을 생성하는지 여부 및/또는 그 정도를 결정하기 위한 시험관내 접근법을 실증한다.
실시예 3 및 실시예 4는 인디루빈 전구약물 화합물이 인디루빈으로 전환되는 시간 경과 또는 비율에 대한 연구를 기술한다. 본 연구에서, 테스트 화합물을 제어된 온도에서 금식 상태 모의 장액(실시예 3) 또는 금식 상태 모의 위액(실시예 4)에 두었고, 출발 물질(테스트 화합물), 인디루빈 메틸렌 알코올 및 인디루빈의 분획을 24시간의 기간에 걸쳐서 시간의 함수로서 측정하였다. 그 결과는 실시예 3 및 실시예 4에서 각각 표 3 및 표 4에 나타나 있다. 인식될 수 있는 것과 같이, 상기 전구약물 화합물은 다양한 비율로 인디루빈을 생성하도록 맞춰질 수 있다. 한 구현예에서, AhR 작용제 전구약물 화합물이 제공되며, 여기서 상기 전구약물 화합물은 전구약물 화합물이 AhR 작용제 화합물로 전환됨으로써 치료적으로 활성인 AhR 작용제 화합물을 생성하고, 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 전구약물 화합물이 37℃의 금식 상태 모의 장액 또는 금식 상태 모의 위액에서 24시간 이내에 AhR 작용제 화합물로 전환된다. 다른 구현예에서, 인디루빈 전구약물 화합물이 제공되며, 여기서 상기 인디루빈 전구약물 화합물은 인디루빈 전구약물 화합물이 인디루빈으로 전환됨으로써 인디루빈을 생성하고, 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 인디루빈 전구약물 화합물이 37℃의 금식 상태 모의 장액 또는 금식 상태 모의 위액에서 24시간 이내에 인디루빈으로 전환된다.
실시예 5는 예시적인 인디루빈 유도체 화합물 8의 AhR 활성에 대한 연구를 기술한다. 본 연구에서, 화합물 8, 인디루빈, 2,3,7,8-테트라클로로디벤조디옥신(TCDD) 또는 (2'Z,3'E)-6-브로모-1-메틸인디루빈-3'-옥심(MeBio)(마지막 2개는 양성 대조군임)을 갖는 용액을 자연형 AhR 및 AhR/arnt-루시퍼라아제 리포터 벡터를 갖는 인간 Huh7 세포주 또는 래트 H4IIE 세포주에 넣었다. 인큐베이션 후, 루시퍼라아제 검출 시약을 넣었고, 상대적 발광 단위로 활성의 측정값을 수득하였다. 그 결과는 도 1a 및 도 1b에 나타나 있다.
도 1a 및 도 1b는 nM 단위 농도의 화합물 8(삼각형), 인디루빈(사각형), TCDD(원형; 양성 대조군) 및 MeBio(점선; 양성 대조군)의 존재시에 인간 Huh7 세포(도 1a) 및 래트 H4IIE 세포(도 1b)에서 AhR의 활성화를 보여주는 플롯이다. 인간 Huh7 세포에서 화합물 8에 대한 EC50은 인디루빈에 대한 EC50보다 약 20% 더 컸다(71.47 nM 대 58.82 nM). 래트 H4IIE 세포에서 인디루빈에 대한 EC50은 654 nM로 추정되었다(추정은 위쪽 안정값(plateau)의 부재로 인한 것임). 래트 H4IIE 세포에서 화합물 8에 대한 EC50은 25.62 nM이었다. 상기 데이터는 화합물 8이 동일하거나 더 낮은 농도에서 동몰량의 합성 인디루빈과 갖거나 더 큰 정도로 AhR을 활성화함을 실증한다. 화합물 8과 인디루빈의 곡선이 유사함을 고려하면, 화합물 8이 약 1, 2, 또는 24시간 이내에 본질적으로 완전히 인디루빈으로 전환되고(예컨대, 적어도 약 75%, 80%, 또는 90% 또는 100% 전환), 이에 따라 본 에세이(assay)에서 AhR을 활성화시키는 능력을 유사하게 갖게 되는 것으로 보인다.
실시예 6에서, 유도된 급성 대장염을 갖는 마우스가 화합물 8에 의해 예시된 인디루빈 전구약물로 처리된 연구가 기술되어 있다. 상기 마우스는 화합물 8의 경구 투여 또는 증류수로 매일 2회 처리되었다. 체중 및 질환 활성 지수(DAI) 점수를 매일 기록하여 대장염을 평가하였다. 그 결과는 도 2에 나타나 있다.
도 2는 화합물 8(삼각형) 또는 위약(증류수; 원형)으로 매일 처리한 후 마우스 모델에서 궤양성 대장염의 측정값으로서 질환 활성 지수(실시예 6의 표 5 참조)를 일 단위의 시간의 함수로서 나타낸 플롯이다. 인디루빈 전구약물로 처리된 마우스는 9일의 테스트 기간에 걸쳐서 위약(비히클 단독)으로 처리된 마우스보다 더 낮은 질환 활성 지수를 가졌다. 본 명세서에 기술된 인디루빈 유도체의 예시로서 화합물 8은 경구 투여 후에 인디루빈으로 전환되어 치료 효과를 제공함을 실증하였다.
실시예 7은 궤양성 대장염의 마우스 모델을 이용한 다른 연구를 상술한다. 본 연구에서, 유도된 급성 대장염을 갖는 마우스는 증류수 또는 합성 인디루빈, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 26, 화합물 40, 화합물 41을 이용한 경구 강제급식(gavage)에 의해 처리되었다. 결과는 도 3a 내지 도 3c에 나타나 있다.
도 3a 및 도 3b는 위약(채운 원형), 합성 인디루빈(채운 사각형), 화합물 9(채운 삼각형), 화합물 10(역삼각형), 화합물 26(빈 원형), 화합물 40(빈 사각형) 또는 화합물 41(빈 삼각형)으로 9일 동안 매일 2회 처리된 마우스에 대해 일 단위의 시간의 함수로서 최초 체중의 백분율(도 3a) 및 질환 활성 지수(DAI) 점수(도 3b)를 보여주는 그래프이다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)이고, 인디루빈에 대한 등몰로 디자인된다. 테스트 화합물은 모두 효능을 제공하였고, 화합물 41은 등몰량의 인디루빈보다 더 효과적이었다. 따라서, 구현예에서, 대상체에 대한 경구 투여 후 상기 인디루빈 유도체는 경구 투여된 합성 인디루빈의 등몰량에 의해 제공되는 치료 효과보다 적어도 약 10%, 20%, 25%, 40%, 50% 또는 75% 더 큰 치료 효과를 제공한다.
도 3c는 궤양성 대장염을 갖고 실시예 7에 기술된 것과 같이 처리된 마우스의 평균 결장 길이(평균의 표준 오차(SEM)와 함께 ㎝ 단위)를 보여주는 막대 그래프이다. 결장 길이는 염증과 연관되며, 염증이 더 많은 결장은 염증이 없거나 적은 결장보다 더 짧다. 도 3c의 데이터는 비히클 단독으로 처리된 마우스는 합성 인디루빈(양성 대조군)으로 처리된 경우보다 더 짧은 콜론을 갖고 있음을 보여준다. 인디루빈 전구약물로 처리된 마우스는 비히클 단독으로 처리된 마우스보다 현저하게 더 긴 결장을 나타내었고, 이는 전구약물 처리된 마우스에서 결장의 염증이 더 적음을 시사한다.
실시예 8에서, 실시예 7에서 처리된 동물에 대한 연구가 혈장, 결장 및 폐에서 인디루빈의 분포를 분석하기 위해 기술된다. 표 6은 비히클, 합성 인디루빈, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 26, 화합물 40, 또는 화합물 41로 처리된 동물에 대해 혈장, 결장 및 폐에서 평균 인디루빈 레벨을 기록한다. 화합물 9, 40 및 41을 이용한 처리는 폐 및/또는 혈장에서의 인디루빈의 레벨과 비교하여 결장에서 인디루빈의 레벨의 현저한 증가를 야기하였다. 예를 들면, 화합물 40의 경우에 혈장에 대한 결장에서의 인디루빈의 비는 약 1,003이었다(표 7). 화합물 9의 경우에 혈장에 대한 결장에서의 인디루빈의 비는 약 824였다(표 7). 화합물 41의 경우에 혈장에 대한 결장에서의 인디루빈의 비는 약 170이었다(표 7). 따라서, 구현예에서, 대상체에 대한 경구 투여 후 인디루빈 유도체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 동안 투여 후 4, 6, 8, 또는 12시간에 혈장에서의 인디루빈의 양보다 적어도 125, 150, 170, 250, 또는 300배 더 높은 결장에서의 인디루빈의 양을 제공한다. 다른 구현예에서, 대상체에 대한 경구 투여 후 인디루빈 유도체는 투여 후 약 6시간에 경구 투여된 등몰량의 합성 인디루빈보다 더 적은 혈장에서의 인디루빈의 양을 제공한다.
화합물 40의 경우에 폐에 대한 결장에서의 인디루빈의 비는 약 4,390이었다(표 8). 화합물 9의 경우에 폐에 대한 결장에서의 인디루빈의 비는 약 217이었다(표 8). 화합물 41의 경우에 폐에 대한 결장에서의 인디루빈의 비는 약 1.6이었다(표 8). 따라서, 구현예에서, 대상체에 대한 경구 투여 후 인디루빈 유도체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일의 처리 후 폐에서의 인디루빈의 양보다 적어도 1.3, 1.4, 1.5, 또는 10배 더 높은 결장에서의 인디루빈의 양을 제공한다.
실시예 9에서, 예시적인 인디루빈 전구약물인 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 10의 용해도를 모의 유체 - 예컨대, 모의 금식 위액(FaSSGF) 및 모의 금식 장액(FaSSIF)에서 측정하였다. 비교를 위하여, 합성 인디루빈 및 청대의 용해도를 또한 측정하였다. 화합물 9 및 화합물 10는 모두 모의 유체에서 가용성이었다(표 10).
한 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 면역 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위해 고려된다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 궤양성 대장염 또는 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위해 고려된다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 위장의 염증성 질환, 강직성 척추염, 아토피성 피부염, 알츠하이머 질환, 셀리악 질환, 그레이브스 질환, 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 제1형 및 제2형 당뇨병, 또는 백반증의 치료에 사용하기 위해 고려된다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 궤양성 대장염, 크론 질환, 셀리악 질환, 염증성 장 질환, 위장의 이식편-대-숙주 질환, 주머니염, 또는 점막염의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
AhR 작용제의 유도체는 많은 측면에서 그 모체 화합물과 상이하여 개선되고 바람직한 특성을 유도하고, 이들을 질환의 치료 또는 예방에 사용하기에 보다 적합하게 할 수 있다. 위장의 질환, 예컨대 궤양성 대장염의 치료의 경우, 이상적인 경구 AhR 작용제는 의미있는 전신 노출 및/또는 전신 AhR 활성화 없이 장에서 AhR 활성을 야기할 것이다. 이상적인 경구 AhR 작용제는 또한 장에서 신속하게 제거되어 장 밖에서 AhR의 비-지속적 활성화를 유도할 것이다. 피부과 질환, 예컨대 화농성 한선염 또는 건선을 치료하는 경우, 국소 적용된 AhR 작용제는 의미있는 전신 노출 및/또는 전신 AhR 활성화 없이 피부에서 AhR 활성을 야기할 것이다. 국소 AhR 작용제는 또한 피부에서 신속하게 제거되어 피부 밖에서 AhR의 비-지속적 활성화를 유도할 것이다. 인디루빈의 유도체와 관련하여 본 명세서에 기술된 상기 전략은 인디고, 메이소인디고, 리노마이드(로퀴니멕스), 6-포르밀린돌로[3,2-b]카르바졸 (FICZ), 및 라퀴니모드, 타피나로프, 4-(4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민, US 2021/0147390A1에 개시된 화합물 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 알려진 AhR 작용제와 함께 사용될 수 있다.
Ⅳ. 실시예
다음의 실시예는 본질적으로 예시적인 것이며, 어떤 방식으로든 제한하기 위한 의도는 아니다.
실시예 1
인디루빈 유도체 화합물의 제조
Figure pct00247
( Z )-1'-(모르폴린-4-카르보닐)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(17.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(THF 중의 1 M)(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(8.4 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 0℃에서 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다; TLC 분석은 SM의 모든 소비 및 활성화 종의 생성을 나타내었다. 모르폴린(4.00 eq, 0.27 ㎖, 3.05 mmol)을 한방울씩 넣었고, 반응 혼합물을 67시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/iPrOH(9:1, 50.0 ㎖)로 희석하였고, 물(2×50.0 ㎖) 및 소금물(brine)(50.0 ㎖)로 세척하였다. 수층(aqueous layer)을 에틸 아세테이트(2×50.0 ㎖)로 추출하였고, 유기물을 조합, 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. 조 물질(crude material)을 헥산 중의 EtOAc의 구배(5% 내지 60%; v/v)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(122 ㎎, 0.322 mmol, 42.19% 수율)을 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 142242-2): (4분, basic): rt = 1.86분, m/z = 376.3 [M+H]+, 99% 순도. 1H NMR 분석(샘플 참조: 142242-2, 400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 3.98 - 3.24 (m, 8H).
Figure pct00248
( Z )-2',3-디옥소- N -(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-카르복사미드
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(17.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(THF 중의 1 M)(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(8.4 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol의 용액을 0℃에서 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다; 4-아미노테트라히드로피란(4.00 eq., 0.32 ㎖, 3.05 mmol)을 넣었고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰고, 냉동고에 보관하였다. 메탄올(10.0 ㎖)을 반응 혼합물에 넣은 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 이소-헥산 중의 EtOAc의 구배(5% 내지 80%; v/v)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS 분석은 생성물이 미확인 불순물로 오염되었음을 시사하였고, 따라서 상기 생성물을 재정제하였다; 상기 생성물을 CH2Cl2(150 ㎖)에 용해시켰고, NaHCO3(2×50.0 ㎖) 및 소금물(50.0 ㎖)로 세척하였고, 건조시킨 후(Na2SO4), CH2Cl2 중의 메탄올의 구배(0-15%)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-N-테트라히드로피란-4-일-인돌린-1-카르복사미드(277 ㎎, 0.676 mmol, 88.62% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 142295-1) (4분, basic): rt = 2.14분, m/z = 390.3 [M+H]+, 95% 순도. 1H NMR 분석(샘플 참조: 142295-1) (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (dt, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 3.51 (td, J = 11.8, 11.3, 2.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 10.7, 4.2 Hz, 2H).
Figure pct00249
( Z )-1'-운데카노일-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(17 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(THF 중의 1 M)(1.05 eq, 0.80 ㎖, 0.801 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 운데카노일 클로라이드(1.20 eq, 0.20 ㎖, 0.915 mmol)를 넣었고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2 중의 MeOH의 구배(0% 내지 10%; v/v)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-1-운데카노일-인돌린-2-온(298 ㎎, 0.664 mmol, 87.13% 수율)을 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 142535-2) (4분, basic): rt = 3.08분, m/z = 431.4 [M+H]+, 96% 순도. 1H NMR 분석(샘플 참조: 142535-2) (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.14 (m, 14H), 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Figure pct00250
( Z )- N -(2-모르폴리노에틸)-2',3-디옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-카르복사미드
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(17.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(THF 중의 1 M)(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 넣었다; 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(6.00 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 넣었고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 실온으로 따뜻하게 하였다. THF(2.40 ㎖) 중의 N-(2-아미노에틸)모르폴린(2.50 eq, 0.32 ㎖, 1.91 mmol)의 용액을 넣었고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰고, 냉동고에 보관하였다. 조 물질을 CH2Cl2 중의 MeOH의 구배(0% 내지 5%; v/v)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-N-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(210 ㎎, 0.487 mmol, 63.83% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143019-2) (4분, basic): rt = 2.02분, m/z = 419.4 [M+H]+, 97% 순도. 1H NMR 분석(샘플 참조: 143019-2) (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.94 - 8.78 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.62 - 2.40 (m, 6H).
Figure pct00251
( Z )- N -(4-(디메틸아미노)부틸)-2',3-디옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-카르복사미드
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(17.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(THF 중의 1 M)(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 넣었다; 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(8.40 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다; N',N'-디메틸부탄-1,4-디아민(2.50 eq, 0.26 ㎖, 1.91 mmol)을 넣었고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 조 물질을 CH2Cl2 중의 MeOH의 구배(0% 내지 20%; v/v)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색의 결정질 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(270 ㎎, 0.648 mmol, 84.91% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143194-1) (4분, basic): rt = 2.05분, m/z = 405.4 [M+H]+, 97% 순도. 1H NMR 분석(샘플 참조: 143194-1) (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 3.49 (dt, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.89 - 1.68 (m, 4H).
Figure pct00252
tert -부틸 (Z)-(2-(2',3-디옥소-[2,3'-비인돌린-1'-일-카르복사미도]에틸](메틸)카바메이트
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(17.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(THF 중의 1 M)(1.50 eq, 1.10 ㎖, 1.14 mmol)를 넣었다; 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(8.40 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 넣었고, 반응물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸-카바메이트(2.50 eq, 0.34 ㎖, 1.91 mmol)를 넣었고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 CH2Cl2 중의 MeOH의 구배(0% 내지 15%; v/v)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색의 점성(gummy) 오일로서 원하는 생성물 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸]카바메이트(551 ㎎, 0.774 mmol, 101.54% 수율)를 제공하였다. 상기 반응 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00253
(Z)-2-(2',3-디옥소-[2,3'-비인돌린-1'-일]-1'-카르복사미도)- N -메틸에탄-1-아미늄 클로라이드
실온에서 DCM(12.0 ㎖) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸]카바메이트(1.00 eq, 551 ㎎, 0.774 mmol)의 용액에 염화수소 용액(1,4-디옥산 중의 4 M)(4.00 eq, 1.20 ㎖, 4.80 mmol)을 넣었다; 반응 혼합물을 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 CH2Cl2 및 에테르로 순차적으로 세척하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 메틸-[2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸]암모늄;클로라이드(264 ㎎, 0.662 mmol, 85.47% 수율)를 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143976-1) (4분, basic): rt = 1.79분, m/z = 363.2 [M+H]+, 100% 순도(질량은 클로라이드 음이온이 없는 생성물에 해당함). 1H NMR 분석(샘플 참조: 143976-1) δ 11.26 (s, 1H), 9.01 (bs, 2H), 8.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.4 Hz, 3H).
Figure pct00254
( Z )-1'-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol), 4-(디메틸아미노)피페리딘(1.95 eq, 0.17 ㎖, 1.49 mmol) 및 포름알데히드(물 중의 37%)(1.50 eq, 0.085 ㎖, 1.14 mmol)의 용액을 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 고체를 최소량의 헥산으로 세척하여 짙은 적색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-1-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(271 ㎎, 0.673 mmol, 88.29% 수율)을 생성하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146220-1) (4분, basic): rt = 1.96분, m/z = 403.4 [M+H]+, 28% 순도. 생성물은 LCMS 조건 하에 분해된다. 1H NMR 분석(샘플 참조: 146220-1) δ 10.57 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 8H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 2H).
Figure pct00255
( Z )-1'-(아제티딘-1-일메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
45℃에서 THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol), 아제티딘(1.95 eq, 0.10 ㎖, 1.49 mmol) 및 포름알데히드(물에서 37%)(1.50 eq, 0.085 ㎖, 1.14 mmol)의 용액을 71시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 고체를 최소량의 헥산으로 세척하여 짙은 적색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-1-(아제티딘-1-일메틸)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(240 ㎎, 0.688 mmol, 90.22% 수율)을 생성하였다(원하는 생성물은 5% 메틸렌 알코올 부산물을 함유함).
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146352-1) (4분, basic): rt = 2.01분, m/z = 332.2 [M+H]+, 64% 순도. 생성물은 LCMS 조건 하에 분해된다. 1H NMR 분석(샘플 참조: 146352-1) δ 10.56 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.04 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
Figure pct00256
( Z )-1'-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
45℃에서 THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol), 포름알데히드(물에서 37%)(1.50 eq, 0.085 ㎖, 1.14 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민(1.95 eq, 0.19 ㎖, 1.49 mmol)의 용액을 71시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 고체를 최소량의 헥산으로 세척하여 짙은 적색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-1-[[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(258 ㎎, 0.624 mmol, 81.78% 수율)을 생성하였다(원하는 생성물은 대략 9% 메틸렌 알코올 부산물을 함유함).
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146353-1) 생성물은 LCMS 조건 하에 완전히 분해된다. 1H NMR 분석(샘플 참조: 146353-1) (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
Figure pct00257
( Z )-1'-(모르폴리노메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
85℃에서 THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol), 포름알데히드(물에서 37%)(1.50 eq, 0.085 ㎖, 1.14 mmol) 및 모르폴린(1.95 eq, 0.13 ㎖, 1.49 mmol)의 용액을 108시간 동안 교반하였다. 조 물질을 CH2Cl2 중의 MeOH의 구배(0% 내지 15%; v/v)를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-1-(모르폴리노메틸)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(270 ㎎, 0.747 mmol, 97.97% 수율)을 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146704-3) (4분, basic): rt = 1.99분, m/z = 362.3 [M+H]+, 84% 순도. 생성물은 LCMS 조건 하에 분해된다. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 146704-3) (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
Figure pct00258
(3Z)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(16.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸에틸렌디아민(4.00 eq, 0.33 ㎖, 3.05 mmol)을 한방울씩 넣었고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 20% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(123 ㎎, 0.327 mmol, 42.85% 수율)를 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 142297-2): (4분, basic): rt = 2.07분, m/z = 377.3 [M+H]+, 98% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 142297-2): (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 9.02 - 8.92 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 3.63 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H). MeOH 0.28% w/w.
Figure pct00259
(3Z)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(16.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온(rt)으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다. 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민(4.00 eq, 0.46 ㎖, 3.05 mmol)을 한방울씩 넣었고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 20% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(195 ㎎, 0.452 mmol, 59.26% 수율)를 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 142297-2): (4분, basic): rt = 1.94분, m/z = 432.4 [M+H]+, 100% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 142298-2) (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 10H), 2.54 (s, 3H). MeOH 0.52% w/w.
Figure pct00260
(3Z)-N-(2-아세트아미도에틸)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(16.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다. N-아세틸에틸렌디아민(4.00 eq, 0.29 ㎖, 3.05 mmol)을 한방울씩 넣었고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 20% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 최초 생성물을 얻었다. 상기 최초 생성물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시켰고, 물(50 ㎖×2) 및 포화 소금물 용액(50 ㎖)으로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기물을 분리 및 건조(Na2SO4)시킨 후, 건조해 농축시켜 짙은 보라색 고체로서 세척된 생성물을 회수하였다. 상기 물질을 진공 오븐에서 일정한 질량으로 건조시켜 짙은 보라색 고체로서 최종 생성물 (3Z)-N-(2-아세트아미도에틸)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(147 ㎎, 0.377 mmol, 49.38% 수율)로 회귀하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 142383-5): (4분, basic): rt = 1.74분, m/z = 391.3 [M+H]+, 98% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 142383-5): (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 9.02 - 8.91 (m, 2H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.57 (dtd, J = 27.5, 7.2, 6.6, 3.6 Hz, 4H), 2.02 (s, 3H). 0.43% DCM 불순물 w/w. CDCl3 마스킹 1× 방향족 C-H.
Figure pct00261
(3Z)-N-(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(12.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(6 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 별도의 플라스크에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5.00 eq, 0.66 ㎖, 3.81 mmol)을 THF(5 ㎖) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물 중의 (1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)암모늄 클로라이드(2.50 eq, 314 ㎎, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 한방울씩 넣었다. 생성된 염기부재물(freebase)을 주된 반응 혼합물에 넣었고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 조 보라색 잔사를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 20% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 413 ㎎의 짙은 보라색 고체를 얻었다. 조 생성물을 EtOAc(100 ㎖)에 용해시켰고, 물(100 ㎖×3)로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기물을 분리 및 건조(Na2SO4)시킨 후, 건조해 농축시켜 짙은 보라색 고체로서 (3Z)-N-(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(206 ㎎, 0.495 mmol, 64.87% 수율)로 회귀하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 142675-3): (4분, basic): rt = 1.87분, m/z = 417.3 [M+H]+, 99% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 142675-3): (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 17.1, 5.5 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H). DCM 1.1% w/w 불순물. 1.26 ppm에서 약간의 그리스 피크(grease peak)가 있음.
Figure pct00262
(3Z)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(16.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 30분 동안 교반하였다. 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민(2.50 eq, 0.24 ㎖, 1.91 mmol)을 한방울씩 넣었고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 염기성 조건(물 + 0.1% 암모니아, 아세토니트릴 + 0.1% 암모니아)을 이용한 제조용(prep)-HPLC를 통해 정제하여 짙은 보라색의 유리상(glass-like) 고체로서 (3Z)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴) 인돌린-1-카르복사미드(69 ㎎, 0.171 mmol, 22.48% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143027-3): (4분, basic): rt = 2.05분, m/z = 391.3 [M+H]+, 97% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 143027-3): (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.71 (p, J = 7.0 Hz, 2H). 3.25% 인디루빈 w/w를 함유함. 분명한 CH2를 위해서는 MeOD를 참조하며, 여기서는 H2O 피크에 의해 불분명함. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 143027-3): (400 MHz, MeOD) δ 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.87 (p, J = 7.2 Hz, 2H). 교환가능물(exchangeable)에 대해서는 DMSO 1H-NMR을 참조함.
Figure pct00263
(3Z)-N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(10.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(6 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 별도의 플라스크에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5.00 eq, 0.66 ㎖, 3.81 mmol)을 THF(4 ㎖) 및 DMF(4 ㎖)의 혼합물 중의 2-(메탄설폰아미도)에틸암모늄;클로라이드(2.50 eq, 333 ㎎, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 한방울씩 넣었다. 생성된 염기부재물을 주된 반응 혼합물에 넣었고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 조 보라색 잔사를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 20% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(65 ㎎, 0.152 mmol, 19.99% 수율)를 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143028-3): (4분, basic): rt = 1.83분, m/z = 427.3 [M+H]+, 97% 순도. UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143028-3): ELSD (4분, basic): rt = 1.87분, m/z = 427.2 [M+H]+, 94% 순도. 주: LC-MS에 의해 보이지 않는 6%의 미상물: rt = 2.71분, m/z = 282.3 [M+H]+. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 143028-3): 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H). 14.7%의 인디루빈을 함유하고, 샘플은 DMSO에서 불안정함.
Figure pct00264
(3Z)-N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(10.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(6 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 별도의 플라스크에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5.00 eq, 0.66 ㎖, 3.81 mmol)을 THF(4 ㎖) 및 DMF(4 ㎖)의 혼합물 중의 2-(메탄설폰아미도)에틸암모늄;클로라이드(2.50 eq, 333 ㎎, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 한방울씩 넣었다. 생성된 염기부재물을 주된 반응 혼합물에 넣었고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 짙은 보라색 오일을 얻었다. 염기성 조건(물 + 0.1% 암모니아, 아세토니트릴 + 0.1% 암모니아)을 이용한 제조용-HPLC를 통해 정제하여 거품형(fluffy) 보라색 고체로서 (3Z)-N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드(38 ㎎, 0.0864 mmol, 11.33% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143334-2): (4분, basic): rt = 1.84분, m/z = 427.1 [M+H]+, 97% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 143334-2): (400 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 7.03 (q, J = 10.0, 7.6 Hz, 3H), 3.48 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.94 (s, 4H). N.B. 68% 원하는 생성물, 32% 인디루빈, 샘플은 즉시 구동됨.
Figure pct00265
에틸 (3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복실레이트
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(17 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(THF 중의 1 M)(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 에틸 클로로포르메이트(1.20 eq, 0.087 ㎖, 0.915 mmol)를 넣었고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 조 보라색 잔사를 얻었고, 이를 EtOAc(50 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액(2×50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기물을 분리 및 (Na2SO4)에 대해 건조시킨 후, 여과 및 건조해 농축시켜 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 에틸 (3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복실레이트(203 ㎎, 0.607 mmol, 79.62% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143594-2): (4분, basic): rt = 2.18분, m/z = 335.1 [M+H]+, 100% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 143594-2): (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H). EtOAc 1.99% w/w. N.B. NMR mislabeled as 143594_1 on pdf.
Figure pct00266
tert-부틸 N-[2-(트리플루오로메틸설포닐아미노)에틸]카바메이트
0℃에서 DCM(63.6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(1.00 eq, 0.99 ㎖, 6.24 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(1.00 eq, 0.67 ㎖, 6.24 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 따뜻하게 하였고, 20시간 동안 밤새 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 잔사를 얻었고, 이를 EtOAc(100 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(2×100 ㎖) 및 포화 소금물 용액(100 ㎖)으로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기물을 분리 및 Na2SO4에 대해 건조시킨 후, 여과 및 건조해 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이소헥산 중의 0 내지 50% (v/v) EtOAc의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로메틸설포닐아미노)에틸]카바메이트(1.68 g, 5.75 mmol, 92.09% 수율)를 얻었다.
1H-NMR 분석(샘플 참조: 145427-2): (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.34 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). N.B. 발색단(chromophore)의 부재 및 약한/지저분한 IPC로 인해, 생성물의 구조는 문헌의 NMR 데이터와의 비교에 의해 확인됨. 문헌 참조: J Am Chem Soc. 2018 Mar 7;140(9):3202-3205.
Figure pct00267
2-(트리플루오로메틸설포닐아미노)에틸암모늄;클로라이드
실온에서 DCM(36.5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로메틸설포닐아미노) 에틸]카바메이트(1.00 eq, 1.68 g, 5.75 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 디옥산(4.00 eq, 5.7 ㎖, 23.0 mmol) 중의 4N HCl을 한방울씩 넣었다. 반응물을 밤새 교반한 후, 디옥산(4.00 eq, 5.7 ㎖, 23.0 mmol) 중의 4N HCl을 넣었다. 반응물을 추가로 24시간 동안 교반을 완료한 후, 건조해 농축시켜 조 잔사를 얻었다. 상기 조 물질을 디에틸 에테르 ×2로부터 농축시켜 백색 고체로서 원하는 생성물 2-(트리플루오로메틸설포닐아미노)에틸암모늄;클로라이드(1.14 g, 4.99 mmol, 86.75% 수율)를 제공하였다.
1H-NMR 분석(샘플 참조: 145775-2): (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Figure pct00268
(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-N-[2-(트리플루오로메틸설포닐아미노)에틸]인돌린-1-카르복사미드
0℃에서 THF(16.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 30분 동안 교반하였다. 동시에, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(10.0 eq, 1.3 ㎖, 7.63 mmol)을 실온에서 DMF(4 ㎖) 및 THF(4 ㎖) 중의 2-(트리플루오로메틸설포닐아미노) 에틸암모늄;클로라이드(2.50 eq, 436 ㎎, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 한방울씩 넣었다. 염기부재 생성물을 앞서 활성화된 인디루빈에 넣었고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 조 보라색 잔사를 얻었고, 이를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 15% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 LC-MS에 의한 95% 이하 순도의 325 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. 조 생성물을 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 15% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 두번째 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-N-[2-(트리플루오로메틸설포닐아미노)에틸]인돌린-1-카르복사미드(203 ㎎, 0.376 mmol, 49.31% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146019-3): (4분, basic): rt = 1.71분, m/z = 481.2 [M+H]+, 89% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 146019-3): (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 9.68 - 9.53 (m, 1H), 8.94 - 8.84 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H). N.B. 페놀레이트 공-용출로 인해 < 90% 순도.
Figure pct00269
tert-부틸 N-[2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸]카바메이트
0℃에서 THF(16.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(2.50 eq, 305 ㎎, 1.91 mmol)를 한방울씩 넣었고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 조 보라색 잔사를 얻었고, 이를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 10% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 tert-부틸 N-[2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸]카바메이트(608 ㎎,1.13 mmol, 147.55% 수율)를 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 145405-2): (2분, basic): rt = 1.28분, m/z = 447.2 [M-H]-, 83% 순도.
Figure pct00270
2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸암모늄;클로라이드
실온에서 DCM(13.6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸]카바메이트(1.00 eq, 608 ㎎, 1.13 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 디옥산(4.00 eq, 1.1 ㎖, 4.50 mmol) 중의 4N HCl을 한방울씩 넣었다. 반응물을 밤새 교반하여 짙은 보라색 침전물을 생성하였다. 상기 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였고, DCM(10 ㎖) 및 디에틸 에테르(2×10 ㎖)로 세척하여 짙은 보라색 고체로서 2-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]에틸암모늄;클로라이드(158 ㎎, 0.386 mmol, 34.30% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 145541-1): (4분, basic): rt = 1.77분, m/z = 349.0 [M+H]+ [-HCl], 94% 순도. 1H NMR 분석(샘플 참조: 145541-1): (400 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 5.9 Hz, 2H). N.B. 3.09, 3.15, 8.37 ppm에서 알려지지 않은 미량의 불순물이 존재함.
Figure pct00271
tert-부틸 N-[3-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]프로필] 카바메이트
0℃에서 THF(16.0 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 1.1 ㎖, 1.14 mmol)를 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 277 ㎎, 1.37 mmol)의 용액을 빨리 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였고, 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 N-(3-아미노프로필)카바메이트(2.50 eq, 0.33 ㎖, 1.91 mmol)를 한방울씩 넣었고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조해 농축시켜 조 보라색 잔사를 얻었고, 이를 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 10% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 tert-부틸 N-[3-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]프로필]카바메이트(522 ㎎, 0.880 mmol, 115.44% 수율)를 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 145891-2): (2분, basic): rt = 1.32분, m/z = 461.2 [M-H]-, 78% 순도.
Figure pct00272
3-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노] 프로필암모늄; 클로라이드
실온에서 DCM(13.6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[3-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]프로필]카바메이트(1.00 eq, 522 ㎎, 1.13 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 디옥산(4.00 eq, 1.4 ㎖, 5.42 mmol) 중의 4N HCl을 한바울씩 넣었다. 반응물을 밤새 교반하여 짙은 보라색 침전물을 생성하였다. 상기 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였고, DCM(10 ㎖) 및 디에틸 에테르(2×10 ㎖)로 세척하여 3-[[(3Z)-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르보닐]아미노]프로필암모늄;클로라이드(83 ㎎, 0.200 mmol, 27.00% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 145967-1): (4분, basic): rt = 1.71분, m/z = 363.2 [M+H]+ [-HCl], 96% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 145967-1): 400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.44 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (h, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 7.1 Hz, 2H). N.B. 인디루빈 2.57% w/w. DCM 0.08% w/w.
Figure pct00273
(3Z)-1-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온
THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 H2O(1.50 eq, 0.084 ㎖, 1.14 mmol) 중의 37 중량% 포름알데히드 및 4,4-디플루오로피페리딘(1.90 eq, 0.16 ㎖, 1.45 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 55℃로 95시간 동안 가열한 후, 냉각 및 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔사를 헥산(20 ㎖) 중에 현탁시켰고, 흡입 여과를 통해 수집하였다. 최초 생성물을 추가적인 부분의 헥산(2×20 ㎖)으로 세척한 후, 수집 및 회전형 증발기에서 건조시켰다. 수득된 점성의 보라색 고체를 디에틸 에테르(20 ㎖)에서 초음파처리하였고, 감압 하에 재건조시켜 자유롭게 흐르는(free-flowing) 짙은 보라색 고체로서 (3Z)-1-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(234 ㎎, 0.592 mmol, 77.60% 수율)을 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146375-1): (4분, basic): rt = 2.27분, m/z = 396.1 [M+H]+, 81% 순도 [Note 1]. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 146375-1):400 MHz, CDCl3) δ 10.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.00 (tt, J = 13.0, 5.6 Hz, 4H). N.B. 1× 교환가능물은 관찰되지 않음.
Figure pct00274
(3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-1-(1-피페리딜메틸)인돌린-2-온
THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 H2O(1.50 eq, 0.084 ㎖, 1.14 mmol) 중의 37 중량% 포름알데히드 및 피페리딘(1.90 eq, 0.14 ㎖, 1.45 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 55℃로 96시간 동안 가열한 후, 냉각 및 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔사를 헥산(20 ㎖) 중에 현탁시켰고, 흡입 여과를 통해 수집하였다. 최초 생성물을 추가적인 부분의 헥산(2×20 ㎖)으로 세척한 후, 수집 및 회전형 증발기에서 건조시켰다. 수득된 점성의 적색 고체를 디에틸 에테르(20 ㎖)에서 초음파처리하였고, 감압 하에 재건조시켜 자유롭게 흐르는 짙은 적색 고체로서 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-1-(1-피페리딜메틸)인돌린-2-온(259 ㎎, 0.721 mmol, 94.49% 수율)을 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146391-1): (4분, basic): rt = 1.76분, m/z = 261.1 [M-H]-, 96% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 146391-1): (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.62 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.41 (q, J = 5.9 Hz, 2H). N.B. 1× 교환가능물은 관찰되지 않음.
Figure pct00275
(3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-1-(피롤리딘-1-일메틸)인돌린-2-온
THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 H2O(1.50 eq, 0.084 ㎖, 1.14 mmol) 중의 37 중량% 포름알데히드 및 피롤리딘(1.90 eq, 0.12 ㎖, 1.45 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 55℃로 96시간 동안 가열한 후, 냉각 및 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔사를 헥산(20 ㎖) 중에 현탁시켰고, 흡입 여과를 통해 수집하였다. 최초 생성물을 추가적인 부분의 헥산(2×20 ㎖)으로 세척한 후, 수집 및 회전형 증발기에서 건조시켰다. 수득된 점성의 적색 고체를 디에틸 에테르(20 ㎖)에서 초음파처리하였고, 감압 하에 재건조시켜 자유롭게 흐르는 짙은 적색 고체로서 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)-1-(피롤리딘-1-일메틸)인돌린-2-온(255 ㎎, 0.738 mmol, 96.81% 수율)을 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146393-1): (4분, basic): rt = 1.76분, m/z = 261.1 [M-H]-, 96% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 146393-1): (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.75 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.84 - 1.72 (m, 4H). N.B. 1× 교환가능물은 관찰되지 않음.
Figure pct00276
(3Z)-1-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온
THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 H2O(1.50 eq, 0.084 ㎖, 1.14 mmol) 중의 37 중량% 포름알데히드 및 1-아세틸피페라진(1.90 eq, 0.19 ㎖, 1.45 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 55℃로 72시간 동안 가열한 후, 냉각 및 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔사를 헥산(20 ㎖)에 현탁시켰고, 흡입 여과를 통해 수집하였다. 최초 생성물을 추가적인 부분의 헥산(2×20 ㎖)으로 세척한 후, 수집 및 회전형 증발기에서 건조시켰다. 수득된 잔사를 디에틸 에테르(20 ㎖)에서 초음파처리하였고, 감압 하에 재건조시켜 조 고체를 제공하였다. 조 물질을 최소량의 DCM에 용해시켰고, 40 g의 SiO2 컬럼 상에 주입하였다. MeOH 중의 0 내지 15% (v/v) DCM의 구배를 이용해 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체로서 원하는 생성물 (3Z)-1-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(147 ㎎, 0.334 mmol, 43.78% 수율)을 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146684-2): (4분, basic): rt = 1.81분, m/z = 403.3 [M+H]+, 82% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 146684-2): (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.40 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 2.64 - 2.51 (m, 4H), 1.94 (s, 3H). N.B. 8.6%에 해당하는 메틸렌 알코올 w/w 및 4.15%의 나머지 DCM을 함유함.
Figure pct00277
(3Z)-1-[[비스[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온
THF(7.6 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 200 ㎎, 0.763 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 H2O (1.50 eq, 0.084 ㎖, 1.14 mmol) 중의 37 중량% 포름알데히드 및 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민(1.90 eq, 0.28 ㎖, 1.45 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 55℃로 72시간 동안 가열한 후, 냉각 및 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔사를 헥산(20 ㎖) 중에 현탁시켰고, 흡입 여과를 통해 수집하였다. 최초 생성물을 추가적인 부분의 헥산(2×20 ㎖)으로 세척한 후, 수집 및 회전형 증발기에서 건조시켰다. 수득된 잔사를 디에틸 에테르(20 ㎖)에서 초음파처리하였고, 감압 하에 재건조시켜 짙은 보라색 고체로서 (3Z)-1-[[비스[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(114 ㎎, 0.263 mmol, 34.48% 수율)을 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 146685-1): (4분, basic): rt = 2.27분, m/z = 434.4 [M+H]+, 3% 순도. 1H-NMR 분석(샘플 참조: 146685-1): (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 2.2 Hz, 12H). N.B. 4.5% 메틸렌 알코올 w/w을 함유함.
Figure pct00278
tert -부틸 N -[2-[(4-니트로페닐)설포닐아미노]에틸]카바메이트
5℃에서 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(1.00 eq, 0.99 ㎖, 6.24 mmol) 및 트리에틸아민(2.00 eq, 1.7 ㎖, 12.5 mmol)의 용액에 CH2Cl2(58.1 ㎖) 중의 4-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.05 eq, 1.45 g, 6.55 mmol)의 용액을 한방울씩 넣었다; 반응 혼합물을 천천히 실온으로 따뜻하게 하였고, 밤새 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 100 ㎖의 부피로 진공에서 농축시킨 후, 물(3×50.0. ㎖)로 세척하였고, 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축시켜 무색 고체로서 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 이소-헥산 중의 EtOAc(0% 내지 100%; v/v)의 구배를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 tert-부틸 N-[2-[(4-니트로페닐)설포닐아미노]에틸]카바메이트(1.79 g, 5.18 mmol, 83.03% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 143957-2) (2분, basic): rt = 1.03분, m/z = 344.2 [M-H]-, 100% 순도. 1H NMR 분석(샘플 참조: 143957-2) δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (bs, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.25 (dt, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 3.14 (dt, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
Figure pct00279
2-[(4-니트로페닐)설포닐아미노]에틸암모늄;클로라이드
실온에서 DCM(19.3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[2-[(4-니트로페닐)설포닐아미노]에틸]카바메이트(1.00 eq, 1.00 g, 2.90 mmol)의 현탁액에 염화수소 용액(1,4-디옥산 중의 4 M)(4.00 eq, 2.9 ㎖, 11.6 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 CH2Cl2 및 에테르로 순차적으로 세척하여 무색 분말로서 원하는 생성물 2-[(4-니트로페닐)설포닐아미노]에틸암모늄;클로라이드(816 ㎎,2.90 mmol, 100.04% 수율)를 얻었다.
UPLC-MS 분석(샘플 참조: 145404-1) (2분, basic): rt = 0.72분, m/z = 246.2 [M+H]+, 100% 순도(질량은 클로라이드 음이온이 없는 생성물과 연관됨). 1H NMR 분석(샘플 참조: 145404-1) (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 - 8.06 (m, 5H), 3.06 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (h, J = 6.1 Hz, 2H).
Figure pct00280
(3Z)- N -[2-[(4-니트로페닐)설포닐아미노]에틸]-2-옥소-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-1-카르복사미드
질소 분위기 하에 0℃에서 THF(7.40 ㎖) 중의 (3Z)-3-(3-옥소인돌린-2-일리덴)인돌린-2-온(1.00 eq, 100 ㎎, 0.381 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드/NaHMDS(1.50 eq, 0.57 ㎖, 0.572 mmol)를 넣었다; 반응물을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(5.00 ㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.80 eq, 138 ㎎, 0.686 mmol)의 용액을 넣었고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(6.00 ㎖) 중의 N-(2-아미노에틸)-4-니트로-벤젠설폰아미드;히드로클로라이드(2.33 eq, 250 ㎎, 0.887 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5.00 eq, 0.33 ㎖, 1.91 mmol)의 현탁액을 25분 동안 교반한 후, 인디루빈-함유 혼합물에 넣었다; 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 조 물질을 CH2Cl2 중의 MeOH(0% 내지 15%; v/v)의 구배를 이용해 용출하는 실리카(25 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체를 제공하였다. 생성물의 순도는 화합물 제출을 위해 필요한 역치 이하였고, 따라서 조 물질을 CH2Cl2 중의 MeOH(0% 내지 15%; v/v)의 구배를 이용해 용출하는 실리카(40 g 카트리지)에 대한 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 짙은 보라색 고체를 제공하였다.
Figure pct00281
클로로메틸 (2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란(100 ㎖, 1230 mmol) 및 트리에틸아민(6.3 ㎖, 45 mmol) 중의 [A] (2Z)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(5.36 g, 20.4 mmol; 배치(batch) = 2009-B㎖-4B)의 슬러리에 클로로메틸 클로로포르메이트(4.00 ㎖, 45.0 mmol)를 한방울씩 넣었다. 30분 후, HPLC는 97% 전환을 보였다. 상기 슬러리를 실온으로 따뜻하게 하였고, 부가적인 시간 동안 교반하였다. HPLC는 99% 전환을 보였다. 반응물을 밤새 교반하였다.
HPLC는 출발 물질의 >99% 전환을 보였다. 혼합물을 유리 프릿(glass frit)을 통해 여과하였다. 고체를 물(200 ㎖)로 세척하였다. 고체를 프릿에서 1시간 동안 건조시킨 후, 병으로 옮겼고, 진공 오븐(50℃)에서 24시간 동안 건조시켰다. 고체의 HPLC는 <1 영역%의 인디루빈이 존재함을 보였다. 보라색 고체로서 [B] 클로로메틸 (2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-카르복실레이트(4.81 g; 수율 = 66.3%; 배치 = 2009-BML-22A)를 제공하였다.
Figure pct00282
(2Z)-1-아세틸-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 및 (2Z)-1'-아세틸-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온
아세트산 무수물(2.18 ㎖, 23.1 mmol) 및 황산(0.04 ㎖, 0.8 mmol) 중의 [A] (2Z)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(1.21 g, 4.61 mmol; 배치 = 1951-BML-31C)의 혼합물을 140℃ 알루미늄 가열 블록에서 10분 동안 가열하였다. HPLC는 높은 전환을 보였고, 따라서 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고체를 물(4×50 ㎖)로 세척하였다. NMR은 하나의 생성물만을 보였다. 상기 물질을 진공 오븐에 의해 밤새 건조시켰다(∼50℃). 보라색 고체로서 [B] (2Z)-1'-아세틸-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(1.25 g; 수율 = 89.0%; 배치 = 2009-BML-12A)을 제공하였다.
Figure pct00283
(2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온
수성 포름알데히드(6.0 ㎖, 8.0E1 mmol) 및 테트라히드로푸란(250 ㎖, 3.0E3 mmol) 및 트리에틸아민(6.3 ㎖, 45 mmol) 중의 [A] (2Z)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(10.12 g, 38.59 mmol; 배치 = 2009-BML-6B)의 혼합물을 55℃ 오일조(oil bath)에서 밤새 가열하였다. 26시간 후에 상기 혼합물을 여과하여 보라색 고체로서 [B] (2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(10.45 g; 수율 = 92.65%; 배치 = 2009-BML-82A)을 제공하였다.
Figure pct00284
[(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸 아세테이트
메틸렌 클로라이드(100 ㎖, 1560 mmol) 중의 [A] (2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(3.34 g, 11.4 mmol; 배치 = 2009-BML-62A)의 혼합물에 트리에틸아민(3.5 g, 34 mmol) 및 아세트산 무수물(1.6 ㎖,17 mmol)을 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC는 69시간 후에 생성물로 완전히 전환됨을 보여주었다. 슬러리를 여과하여 보라색 고체를 제공하였고, 이를 질소 가압과 이어서 30℃에서 진공 오븐에 의해 건조시켰다. 보라색 고체로서 [B] [(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸 아세테이트(2.98 g; 수율 = 78.0%; 배치 = 2009-BML-84A)를 제공하였다. 고체를 진공 오븐에 의해 밤새 건조시켰다.
Figure pct00285
(2Z)-1'-[(디에틸아미노)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온
가압 튜브에서 테트라히드로푸란(200 ㎖, 2.46 mol) 중의 [A] (2Z)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(4.95 g, 0.0189 mol; 배치 = 2009-BML-6B), 37% 포름알데히드(37:63, 포름알데히드:물, 2.11 ㎖, 0.0283 mol), 및 N-에틸에탄아민(3.81 ㎖, 0.0368 mol)의 혼합물을 55℃ 오일조에서 밤새 가열하였다.
반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 고체의 NMR은 남아있는 출발 물질이 없음을 보였고, 고체는 잔류 THF 및 과량의 디에틸아민을 갖는 생성물이었다. 고체를 에탄올로 주의깊게 세정하였다. 고체를 높은 진공에 의해 4시간 동안 건조시켰다. 보라색 고체로서 [B] (2Z)-1'-[(디에틸아미노)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(6.45 g; 수율 = 98.4%; 배치 = 2009-BML-69A)을 제공하였다.
Figure pct00286
(2Z)-1'-[(디에틸아미노)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 4-메틸벤젠설포네이트
100 ㎖ 플라스크에서, [A] (2Z)-1'-[(디에틸아미노)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(0.35 g, 1.0 mmol; 배치 = 2009-BML-35A) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.21 g, 1.1 mmol)을 테트라히드로푸란(6 ㎖, 70 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 고체를 아세톤에서 슬러리화하였고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 대략 약 60시간 동안 공기 건조시켜 보라색 고체로서 [B] (2Z)-1'-[(디에틸아미노)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 4-메틸벤젠설포네이트(0.42 g; 수율 = 8.0E1%; 배치 = 2009-BML-70A)를 제공하였다.
Figure pct00287
(2Z)-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온
테트라히드로푸란(200 ㎖, 2.46 mol) 중의 [A] (2Z)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(8.05 g, 0.0307 mol; 배치 = 2009-BML-4B), 37% 포름알데히드(37:63, 포름알데히드:물, 3.4 ㎖, 0.046 mol) 및 [B] 피페라진, 1-메틸-(6.8 ㎖, 0.061 mol)의 혼합물을 55℃ 알루미늄 블록에서 3일 동안 가열하였다. NMR은 완료를 보였고, 따라서 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 고체를 EtOH로 세척하고 건조 후에 [C] (2Z)-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(10.21 g; 수율 = 88.8%; 배치 = 2009-BML-73A)을 제공하였다.
Figure pct00288
(2Z)-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트(4.00 ㎖, 41.0 mmol) 중의 메탄올(0.03 ㎖, 0.7 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.04 ㎖, 0.6 mmol)를 넣었다. 30분 후, [A] (2Z)-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(0.100 g, 0.267 mmol; 배치 = 2009-BML-40A)을 넣었다. 침전물이 형성되었다. 여과하여 보라색 고체로서 [B] (2Z)-1'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 디히드로클로라이드(0.07 g; 수율 = 60%; 배치 = 2009-BML-58A)를 제공하였다.
Figure pct00289
tert-부틸 4-{[(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란(15 ㎖, 0.18 mol) 중의 [A] (2Z)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(0.561 g, 0.00214 mol; 배치 = 2009-BML-4B), 37% 포름알데히드(37:63, 포름알데히드:물, 0.31 ㎖, 0.0042 mol), 및 [B] tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트(0.79 g, 0.0042 mol)의 혼합물을 55℃ 알루미늄 블록에서 약 60시간 이상 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 고체를 에탄올로 세척하였고, 여과하여 짙은 보라색 고체로서 [C] tert-부틸 4-{[(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트(0.80 g; 수율 = 81%; 배치 = 2009-BML-41A)를 제공하였다.
Figure pct00290
(2Z)-1'-(클로로메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온
100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서, [A] (2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(1.11 g, 3.80 mmol; 배치 = 2009-BML-46A) 및 티오닐 클로라이드(6.7 ㎖, 92 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열해 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 보라색 고체로서 [B] (2Z)-1'-(클로로메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(1.18 g; 수율 = 102%; 배치 = 2009-BML-61cr)을 제공하였다.
Figure pct00291
tert-부틸 1-{[(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸}-L-프롤리네이트
메틸렌 클로라이드(6.5 ㎖, 100 mmol) 중의 [A] (2Z)-1'-(클로로메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(0.17 g, 0.55 mmol; 배치 = 2009-BML-61cr)의 용액에 [B] L-프롤린 tert-부틸 에스테르(0.15 ㎖, 0.87 mmol) 및 트리에틸아민(0.12 ㎖, 0.86 mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 5-8% EtOAc)에 의해 보라색 고체로서 [C] tert-부틸 1-{[(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸}-L-프롤리네이트(0.10 g; 수율 = 41%; 배치 = 2009-BML-63A)를 제공하였다.
Figure pct00292
(2Z)-1'-(클로로메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 및 디-tert-부틸 [(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸 포스페이트
100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서, [A] (2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(1.66 g, 5.68 mmol; 배치 = 2009-BML-62A) 및 티오닐 클로라이드(8.0 ㎖, 110 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열해 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 보라색 고체로서 [B] (2Z)-1'-(클로로메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온(배치 = 2009-BML-86-INT)을 제공하였다.
중간체(2009-BML-86-INT)를 에틸 아세테이트(34.2 ㎖, 350 mmol)에서 취하였고, 칼륨 디-t-부틸 포스페이트(1.69 g, 6.82 mmol)를 첨가하고, 이어서 요오드화나트륨(0.170 g, 1.14 mmol)을 한방울씩 넣었다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 실온에 두므로, 생성물은 천천히 출발 물질로 회귀된다(72시간 후 ∼80% 회귀).
Figure pct00293
[(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸 디하이드로겐 포스페이트 및 (2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 및 (2Z)-1'-(에톡시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온
1,4-디옥산(9.0 ㎖, 120 mmol) 중의 [A] 디-tert-부틸 [(2Z)-2',3-디옥소-1,3-디히드로-2,3'-비인돌-1'(2'H)-일]메틸 포스페이트(0.55 g, 1.1 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(3.0 ㎖, 12 mmol) 중의 4.0 M의 염화수소를 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC는 출발 물질의 완전한 소비를 보였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 고체를 진공 오븐에 의해 밤새 건조시켰다. 생성물은 용이하게 [C] (2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온으로 회귀된다. 에탄올에 노출시켜 (2Z)-1'-(히드록시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온 및 [D] (2Z)-1'-(에톡시메틸)-2,3'-비인돌-2',3(1H,1'H)-디온의 혼합물을 얻었다.
Figure pct00294
알릴 (Z)-2',3-디옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-카르복실레이트
THF(10 ㎖) 중의 (Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(200 ㎎, 0.19 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 LiHMDS(0.84 ㎖, 1.1 eq)를 넣었다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 알릴 카르보노클로리데이트를 넣었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 부었고, EtOAc(10×3 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상(organic phase)을 Na2SO4에 대해 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼(PE/EA=5/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(200 ㎎, 0.57 mmol, 76%)을 얻었다.
HNMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 10.54 (s, 1H), 8.93-8.91 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.17-6.99 (m, 1H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.93-4.92 (m, 2H).
HPLC (Agilent-1200-A2): Rt: 15.26분, 92% 순도.
Figure pct00295
(Z)-(2',3-디옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-일)메틸 수소 설페이트
THF(50 ㎖) 중의 (Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(2.02 g, 7.6 mmol, 1 eq) 및 HCHO(1.3 g, 16 mmol, 2.1 eq)의 용액에 실온에서 트리에틸아민(940 ㎎, 9.2 mmol, 1.2 eq)을 넣었다. 55℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(1.8 g, 6.16 mmol, 81%)을 얻었다.
HNMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 11.09 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
피리딘(1 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 중의 (Z)-1'-(히드록시메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(58 ㎎, 0.2 mmol, 1 eq)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 삼산화황 복합체(306 ㎎, 2 mmol, 10 eq)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였고, EtOAc(30 ㎖)에 의해 세척하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(20 ㎎, 0.05 mmol, 25%)을 얻었다.
HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δppm: 11.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.28-7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
HPLC (Agilent-1100-A2): 214nm: Rt: 12.41분, 46% 순도; 254 nm: 12.41분, 96% 순도.
Figure pct00296
(Z)-1'-((페닐티올)메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
THF(30 ㎖) 중의 (Z)-1'-(클로로메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(600 ㎎, 1.9 mmol, 1 eq)의 용액에 실온에서 나트륨 티오페녹사이드(1.28 g, 9.7 mmol, 5 eq)를 넣었다. 실온에서 16시간 동안 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고, 제조용-TLC(DCM/MeOH=20/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(35 ㎎, 0.09 mmol, 5%)을 얻었다.
HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δppm: 11.03 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.40 (s, 2H).
Figure pct00297
(Z)-1'-(페녹시메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
건조 THF(20 ㎖) 중의 페놀(351 ㎎, 3.7 mmol, 2 eq)의 용액에 0℃에서 NaH(149 ㎎, 3.7 mmol, 2 eq)를 넣었다. 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 (Z)-1'-(클로로메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(580 ㎎, 1.9 mmol, 1 eq)을 넣었다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM(30 ㎖×3)으로 추출하였고, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기 층을 농축하였고, 제조용 TLC (Pet.ether/EtOAc=5/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(40 ㎎, 0.11 mmol, 6%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 4.39분; [M+1]+ =369.15
HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δppm: 11.15 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.89 (s, 2H).
HPLC (Agilent-1200-A1): 214nm: Rt: 10.95분, 75% 순도; 254 nm: 10.95분, 92% 순도.
Figure pct00298
(2Z,3E)-3-(2-페닐히드라조노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온
건조 THF(8 ㎖) 중의 (Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(200 ㎎, 0.76 mmol, 1 eq) 및 페닐히드라진(164 ㎎, 1.52 mmol, 2 eq)의 용액에 0℃에서 티타늄 테트라이소프로판올레이트(1.3 g, 4.58 mmol, 6 eq)를 넣었다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 제조용-TLC(Pet.ether/EtOAc=3/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(10 ㎎, 0.03 mmol, 4%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 3.89분; [M+1]+ =353.2
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm: 12.04 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.90-6.82 (m, 2H).
Figure pct00299
(2Z,3E)-3-(2-벤질히드라조노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온
THF(10 ㎖) 중의 (Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(250 ㎎, 0.95 mmol, 1 eq)의 용액에 벤질히드라진(349 ㎎, 2.86 mmol, 3 eq) 및 티타늄 테트라이소프로판올레이트(813 ㎎, 2.86 mmol 3.0 eq)를 넣었다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였고, 제조용-TLC(PE/EtOAc=1/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(60 ㎎, 0.16 mmol, 17.2%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 1.89분; [M+1]+ =367.1
HNMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 12.17 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.40 (d, J=8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2 H), 7.41-7.32 (m, 4 H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H).
HPLC (Agilent-1200-A2): Rt: 12.87분, 84% 순도.
Figure pct00300
(2Z,3E)-3-(2-메틸히드라조노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온
피리딘(3 ㎖) 중의 (Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(200 ㎎, 0.76 mmol, 1 eq)의 용액에 메틸히드라진(93 ㎎, 1.98 mmol, 2.6 eq)을 넣었다. 120℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였고, 제조용-TLC (DCM/MeOH=20/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(10 ㎎, 0.03 mmol, 4.5%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 3.16분; [M+1]+ =291.1
HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.22 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.91 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.61(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.08-6.85 (m, 4H), 3.45 (s, 3H),
HPLC (Agilent-1200-A2): Rt: 10.90분, 92% 순도.
Figure pct00301
(Z)-1'-((페닐설포닐)메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
건조 THF(30 ㎖) 중의 (Z)-1'-(클로로메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(600 ㎎, 1.93 mmol, 1 eq)의 용액에 벤젠설핀산 나트륨 염(1.68 g, 10.2 mmol, 5 eq)을 넣었다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 제조용-TLC(Pet.ether/EtOAc=3/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(18 ㎎, 0.04 mmol, 2%)을 얻었다.
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm: 10.98 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 5.56 (s, 2H).
Figure pct00302
(Z)-(2',3-디옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-일)메틸 페닐카바메이트
THF(10 ㎖) 중의 (Z)-1'-(히드록시메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(180 ㎎, 0.6 mmol, 1 eq) 및 페닐 이소시아네이트(71.5 ㎎, 0.6 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(182 ㎎, 1.8 mmol, 3 eq)을 넣었다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 제조용-TLC(DCM/MeOH=20/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(15 ㎎, 0.04 mmol, 6%)을 얻었다.
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm: 11.17 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 5.98 (s, 2H).
HPLC (Agilent-1200-N1): Rt: 9.11분, 96% 순도.
Figure pct00303
(Z)-1'-(메톡시메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온
DMF(1 ㎖) 중의 (Z)-1'-(히드록시메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(58 ㎎, 0.2 mmol, 1 eq) 및 SO3DMF(306 ㎎, 2 mmol, 10 eq)의 용액에 실온에서 피리딘(15.8 ㎎, 0.2 mmol, 1 eq)을 넣었다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였고, MeOH(10 ㎖)에 의해 세척하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(30 ㎎, 0.1 mmol, 49%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 1.97분; [M+1]+ =307.0
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm: 11.12 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.26 (s, 3H).
HPLC (Agilent-1100-A2): Rt: 12.42분, 94% 순도.
Figure pct00304
(2Z,3E)-3-(히드록시아미노)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2'-온
피리딘(2.5 ㎖) 중의 (Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(63 ㎎, 0.24 mmol, 1 eq)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드(154 ㎎, 2.4 mmol, 10 eq)를 넣었다. 2.5시간 동안 교반해 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 부었고, 여과하였고, 고체를 MeOH/물(10 ㎖, 2/1, v/v)로부터 재결정화하여 적색 고체로서 원하는 생성물(40 ㎎, 0.1 mmol, 60%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 3.00분; [M+1]+ =278.1
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm: 13.47 (brs, 1H), 11.73 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 ((d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H).
HPLC (Agilent-1260C-B2): Rt: 13.63분, 100% 순도.
Figure pct00305
(Z)-4-((2',3-디옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-일)메톡시)-4-옥소부탄산
피리딘(5 ㎖) 중의 (Z)-1'-(히드록시메틸)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(200 ㎎, 0.68 mmol, 2 eq)의 용액에 숙시닐 클로라이드(52 ㎎, 0.34 mmol, 1 eq)를 넣었다. 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였고, 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH=10/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(8 ㎎, 0.02 mmol, 6%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 3.41분; [M+23]+ =415.2
HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm: 12.23 (brs, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.56-2.53 (m, 2.5H), 2.48-2.46 (m, 1.5).
Figure pct00306
에틸 (Z)-4-(2',3-디옥소-[2,3'-비인돌리닐리덴]-1'-일)-4-옥소부타노에이트
THF(5 ㎖) 중의 (Z)-[2,3'-비인돌리닐리덴]-2',3-디온(200 ㎎, 0.19 mmol, 1 eq)의 용액에 LiHMDS(0.38 ㎖, 1M, 2 eq)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(63 ㎎, 0.38 mmol, 2 eq)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 부었고, EtOAc(10×3 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4에 대해 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 컬럼(PE/EA=5/1, v/v)에 의해 정제하여 보라색 고체로서 원하는 생성물(130 ㎎, 0.57 mmol, 44%)을 얻었다.
LCMS (Agilent-S12): Rt 2.76분; [M+1]+ = 391.2
HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.34 (s, 1H), 8.96 (d, J=8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.06(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.43 (t, J=6.4 Hz 2H), 2.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
HPLC (Agilent-1200-A1): Rt: 10.21분, 97% 순도.
실시예 2
인디루빈 전구약물의 안정성
10.41 g의 금식 상태 모의 장액(FaSSIF) 버퍼 농축물을 240.3 g의 탈이온수에 용해시켰고, 560 ㎎의 FaSSIF 분말을 넣었다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 교반하였다. 테스트 화합물(대략 1-3 ㎎)을 5.00 ㎖의 FaSSIF 용액에 두었다. 37℃(오븐-제어된 온도)에서 24시간 후 테스트 화합물을 갖는 용액의 샘플을 취하였다.
36.78 g의 금식 상태 모의 위액(FaSSGF) 버퍼 농축물을 961.9 g의 탈이온수에 용해시켰고, 60 ㎎의 FaSSGF 분말을 넣었다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 교반하였다. 테스트 화합물(대략 1-3 ㎎)을 5.00 ㎖의 FaSSGF 용액에 두었다. 37℃(오븐-제어된 온도)에서 24시간 후 테스트 화합물을 갖는 용액의 샘플을 취하였다.
24시간에 취한 샘플의 UPLC-MS 분석을 어큐티(Acquity) I-클래스 샘플 매니저-FL, 어큐티 I-클래스 바이너리 솔벤트 매니저 및 어큐티 UPLC 컬럼 매니저로 이루어진 워터스(Waters) 어큐티 UPLC 시스템에서 수행하였다. UV 검출은 어큐티 UPLC PDA 검출기(210 내지 400 nm에서 스캐닝)를 이용해 제공하였고, 질량 검출은 어큐티 QDa 검출기(100-1250 Da에서 질량 스캐닝; 동시에 양성 및 음성 모드)를 이용해 달성하였고, ELS 검출은 어큐티 UPLC ELS 검출기를 이용해 달성하였다. 워터스 어큐티 UPLC BEH C18 컬럼(2.1Å∼50 ㎜, 1.7 ㎜)을 이용해 분석물을 분리하였다. 물 중의 50% (v/v) MeCN에 (초음파처리와 함께 또는 없이) 용해시킴으로써 샘플을 제조하였다. 이후, 생성된 용액을 0.2 ㎜ 주사기 필터를 통해 여과한 후, 분석을 위해 제출하였다. 포름산 및 36% 암모니아 용액을 포함한 모든 용매는 HPLC 등급으로 구입하였다.
결과는 표 2에 나타나 있다.
출발 물질(SM)의 분획(백분율) 및 37℃에서 24시간 후 표시된 모의 유체(FaSSIF 또는 FaSSGF)에서 인디루빈의 분획(백분율)
구조
화합물 번호 		FaSSIF 37℃ 24 h
(SM%/인디루빈%) 		FaSSGF 37℃ 24 h
(SM%/인디루빈%)
0/100 87/13
100/0 94/3
0/100 0/100
50/19 N/A
88/2 100/0
0/100 N/A
100/0 100/0
100/0 100/0
N/A
N/A
N/A
100/0 100/0
91/2 100/2
100/0 100/0
100/0 100/0
100/0 100/0
100/0 100/0
57/10 68/13
100/0 100/0
100/0 100/0
100/0 100/0
84/7 74/21
100/0 100/0
100/0 100/0
100/0 93/2
100/0 100/0
100/0 100/0
94/1 100/0
100/0 100/0
100/0 100/0
100/0 100/0
100/0 86/7
100/0 93/1
실시예 3
37℃의 FaSSIF에서 인디루빈으로의 전환의 시간 경과
금식 상태 모의 장액(FaSSIF)에서 이디루빈으로 전구약물이 전환되는 비율 및 정도를 분석하기 위하여 실시예 2에 기술된 것과 같은 연구르 수행하였다. 각각의 테스트 화합물을 실시예 2이 기록된 함량으로 FaSSIF에 두었다. 용액의 샘플을 15분, 30분, 1시간, 2시간 및 24시간에 취하였고, (실시예 2에 기술된 것과 같이) UPLC-MS에 의해 분석하였다. 본 연구는 37℃(오븐-제어된 온도)에서 수행하였다. 결과는 표 3에 나타나 있으며, 여기서 각각의 컬럼에서의 숫자는 테스트 화합물(출발 물질), 인디루빈 메틸렌 알코올, 및 인디루빈의 분획(전체의 백분율)을 기록한다.
출발 물질(전구약물 화합물)/인디루빈 메틸렌 알코올/인디루빈의 양으로서 기록된, 37℃에서 24시간의 기간에 걸쳐 FaSSIF에서 전구약물 화합물의 인디루빈으로의 전환 비율.
구조
화합물 번호 		15분 30분 1시간 2시간 24시간 인디루빈으로의
전환
0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/0/100 80-100%
0/7/90 0/7/90 0/6/89 0/6/85 0/7/87 80-100%
80-100%
0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/0/100 80-100%
30/5/61 31/5/62 32/5/58 22/7/70 0/6/72 60-80%
6/13/78 6/13/78 6/13/78 4/10/83 0/4/74 60-80%
31/12/8 37/14/12 30/12/12 29/10/21 10/14/37 40-60%
81/12 82/15 80/14 79/17 73/17 20-40%
54/0/45 39/0/29 37/0/18 51/0/49 52/0/40 20-40%
69/0/5 80/3/8 64/0/6 65/4/7 46/7/24 20-40%
0/79/7 0/73/14 0/81/7 0/83/7 0/83/12 0-20%
50/0/8 44/0/4 33/0/5 50/0/10 55/0/6 0-20%
100/0/0 100/0/0 100/0/0 100/0/0 100/0/0 0-20%
80/0/8 74/0/12 77/0/11 68/0/18 53/0/30 0-20%
72/5/9 79/5/8 80/5/10 75/4/13 62/7/20 0-20%
실시예 4
37℃의 FaSSGF에서 인디루빈으로의 전환의 시간 경과
금식 상태 모의 위액(FaSSGF)에서 인디루빈으로의 전구약물 전환의 비율 및 정도를 분석하기 위하여 실시예 2에 기술된 것과 같은 연구를 수행하였다. 각각의 테스트 화합물을 실시예 2에 기록된 함량으로 FaSSGF에 두었다. 용액의 샘플을 15분, 30분, 1시간, 2시간 및 24시간에 취하였고, (실시예 2에 기술된 것과 같이) UPLC-MS에 의해 분석하였다. 본 연구는 37℃(오븐-제어된 온도)에서 수행하였다. 결과는 표 4에 나타나 있으며, 여기서 각각의 컬럼에서의 숫자는 테스트 화합물(출발 물질), 인디루빈 메틸렌 알코올, 및 인디루빈의 분획(전체의 백분율)을 기록한다.
출발 물질(전구약물 화합물)/인디루빈 메틸렌 알코올/인디루빈의 양으로서 기록된, 37℃에서 24시간의 기간에 걸쳐 FaSSGF에서 전구약물 화합물의 인디루빈으로의 전환 비율.
구조
화합물 번호 		15분 30분 1시간 2시간 24시간 인디루빈으로의
전환
0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/0/100 80-100%
0/6/93 0/6/93 0/7/92 0/1/95 0/5/95 80-100%
1/0/99 1/0/99 1/0/99 1/0/99 1/0/99 80-100%
0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/0/100 0/1/99 80-100%
4/5/90 2/4/94 3/9/87 2/8/91 1/9/90 80-100%
41/5/51 36/5/55 46/10/44 46/10/44 31/1/61 60-80%
75/0/23 76/0/18 74/0/24 76/0/24 58/0/41 40-60%
0/92/8 0/82/18 0/88/12 0/82/18 0/78/22 20-40%
71/2/25 70/4/26 71/2/25 71/2/24 74/3/23 20-40%
89/0/7 85/0/8 85/5/10 80/3/11 68/3/29 20-40%
83/15/0 67/23/0 - 72/22/0 26/8/0 0-20%
69/0/7 61/0/12 82/0/11 58/0/9 86/0/10 0-20%
100/0/0 100/0/0 100/0/0 100/0/0 100/0/0 0-20%
0-20%
92/4/4 97/0/3 87/4/4 97/0/3 100/0/0 0-20%
실시예 5
시험관내에서 예시적인 화합물의 AhR 활성
화합물 8, 인디루빈, 2,3,7,8-테트라클로로디벤조디옥신(TCDD) 및 (2'Z,3'E)-6-브로모-1-메틸인디루빈-3'-옥심(MeBio)을 각각 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 혼합하여 1,000× 농도 스톡 용액을 생성하였다. TCDD 및 MeBio는 본 연구에서 양성 대조군으로 포함되었다. 이들을 차콜-스트립(charcoal-stripped) 소 태아 혈청을 함유하는 세포 배양 배지에 넣어 2× 스톡을 생성한 후, 리포터 세포에 넣었다. 상기 리포터 세포는 자연형 AhR 및 AhR/arnt-루시퍼라아제 리포터 벡터를 갖는 인간 Huh7 세포주 또는 래트 H4IIE 세포주였다. DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. 세포를 37℃에서 22시간 동안 인큐베이션한 후, 루시퍼라아제 검출 시약을 넣고, 상대적 발광 단위로 활성을 측정하였다. 샘플은 2중으로 테스트하였으며, 판독물의 평균은 도 1a 및 도 1b에 나타나 있다.
도 1a 및 도 1b는 nM로 나타낸 농도의 화합물 8(삼각형), 인디루빈(사각형), 2,3,7,8-테트라클로로디벤조디옥신(TCDD; 원형))(양성 대조군) 및 (2'Z,3'E)-6-브로모-1-메틸인디루빈-3'-옥심(MeBio; 점선)(양성 대조군)의 존재시에 인간 Huh7 세포(도 1a) 및 래트 H4IIE 세포(도 1b)에서 AhR의 활성화를 보여주는 플롯이다. 인간 Huh7 세포에서 인디루빈에 대한 EC50은 58.82 nM이었다. 인간 Huh7 세포에서 화합물 8에 대한 EC50은 71.47 nM이었다. 래트 H4IIE 세포에서 인디루빈에 대한 EC50은 654 nM로 추정되었다(추정은 위쪽 안정값의 부재로 인한 것임). 래트 H4IIE 세포에서 화합물 8에 대한 EC50은 25.62 nM이었다.
실시예 6
궤양성 대장염의 마우스 모델에서 예시적인 화합물 8의 활성
찰스 리버 래버러토리스(Charles River Laboratories)로부터 구입한 대략 20 g 체중의 8주령의 암컷 C57 BL/6J 마우스를 12시간 명암 주기를 갖는 온도 제어된(20±2℃) 방의 특정 병원체 부재 IVC 케이지(각 케이지 당 4마리 마우스)에서 사육하였다. 음식 펠렛 및 수돗물은 자유롭게 이용가능하였다. 모든 실험 프로토콜은 기관 동물 운영 위원회에 의해 승인되었다. 마우스는 실험 전에 적어도 3일 동안 동물 시설에서 적응하였다.
덱스트란 나트륨 설페이트(DSS)-유도 급성 대장염을 생성하기 위하여, 마우스를 7일 동안 연속으로 음용수에 3% DSS(분자량 36,000-50,000; MP Biomedicals, Santa Ana, CA, USA)로 유도한 후, 정상 물로 교체하였다. DSS 용액은 새롭게 제조하고 매일 교환하였다. 상기 마우스는 8일(실험 9일째)에 안락사시켰다.
마우스를 각 군당 8마리 마우스를 갖는 군으로 나누었다. 마우스를 0일부터 9일까지 강제급식에 의해 하루 2회 200 ㎕의 증류수(pH=7.0) 중의 2 ㎎/㎏/일의 화합물 8로 투여하였다. 비히클 군의 마우스는 강제급식에 의해 단지 200 ㎕의 증류수만 주었다.
체중 및 질환 활성 지수(DAI) 점수를 매일 기록하여 대장염을 평가하였다. DAI 점수는 체중 손실 점수, 대변 점수 및 출혈 하위점수의 합이었다. 맹검 점수 시스템을 채용해 대장염을 평가하였다. DAI 채점자는 군의 정보에 대해 몰랐고, 동물 ID는 대변 농도 및 출혈 평가를 담당하였다. DAI 점수 표준은 아래와 같이 따를 것이다.
DAI 점수 시스템
점수 시스템
점수 체중 손실 대변 농도 출혈
0 손실 없음 정상 잠혈 음성
1 1-5% 묽지만 여전히 형성됨 잠혈 약간 양성
2 5-10% 매우 묽음 잠혈 양성
3 10-20% 설사 출혈
4 >20% 매우 설사 심한 출혈
결과는 도 2에 나타나 있다. 도 2는 화합물 8(삼각형) 또는 위약(증류수; 원형)으로 매일 처리한 후 일 단위의 시간의 함수로서 마우스 모델에서 궤양성 대장염의 측정값으로서의 질환 활성 지수(상기 표 5 참조)의 플롯이다.
실시예 7
궤양성 대장염의 마우스 모델에서 예시적인 화합물의 활성
실시예 6에 나타낸 것과 같이 연구를 수행하였다. 간략하게, 테스트 마우스를 인디루빈, 화합물 9(20 킬로그램 당 밀리그램(mpk)), 화합물 10(25 mpk), 화합물 26(24.5 mpk), 화합물 40(20.5 mpk), 또는 화합물 41(20 mpk)을 이용한 치료를 위한 연구 군(n=10)으로 무작위로 나누었다. 마우스를 200 ㎕ 증류수(pH=7.0) 중의 15 ㎎/㎏의 인디루빈 몰 당량을 제공하기 위한 양으로 각각의 화합물을 투여하였으며, 0일부터 9일까지 강제급식에 의해 매일 2회 경구로 투여하였다. 비히클 군의 마우스는 강제급식에 의해 단지 200 ㎕ 증류수만 주었다.
결과는 도 3a 내지 도 3c에 나타나 있다. 화합물 41은 등몰량의 인디루빈보다 더 효과적이다.
실시예 8
궤양성 대장염의 마우스 모델에서 화합물의 약동학
실시예 7의 각각의 군으로부터 5마리 동물을 마지막 경구 투여 6시간 후에 안락사시켰다. 이 시간에, 혈장, 폐 및 결장을 수확하였다. 결장을 냉각 포스페이트 버퍼화 식염수(PBS)로 3회 세척하여 결장 내용물을 제거하였다.
인디루빈은 LC-MS/MS를 이용해 검출하였다. 상기 방법은 혈장에서 0.05 ng/㎖, 폐에서 0.05 ng/㎖ 및 결장에서 0.10 ng/g의 정량의 하한을 갖는다.
샘플을 제조하기 위하여, 20 ㎕ 분취량의 미공지 샘플, 교정 표준물, 품질 대조군, 단일 블랭크 및 이중 블랭크 샘플을 96-웰 플레이트에 넣었다. 혈장에 대한 샘플(이중 블랭크 제외)은 각각 100 ㎕의 내부 표준물로 퀀치(quench)하고(이중 블랭크 샘플은 100 ㎕의 아세토니트릴(ACN)로 퀀치함), 간, 폐 및 결장에 대한 샘플(이중 블랭크 제외)은 각각 80 ㎕의 내부 표준물로 퀀치한 후(이중 블랭크 샘플은 80 ㎕의 ACN으로 퀀치함), 혼합물을 800 rpm에서 5분 동안 볼텍스(vortex)로 혼합하였고, 4℃에서 3,220 g(4,000 rpm)로 15분 동안 원심분리하였다. 50 ㎕의 상등액을 다른 깨끗한 96-웰 플레이트로 전달하였고, 상기 상등액을 LC-MS/MS 분석을 위해 직접 주입하였다.
생물분석 방법은 다음과 같았다:
기기 LC-MS/MS(QTRAP 6500+ Low Mass)
내부 표준(들) ACN 중의 2 ng/㎖ Z-인디루빈-D4
MS 조건 ESI: 음성
MRM (MRM)
인디루빈:[M-H]-m/z: 260.90/157.00 Da
Z-인디루빈-D4:[M-H]-m/z: 265.30/161.00
UPLC 조건 이동상:
이동상 A: 물 중의 5 mM NH4Ac 및 0.1% NH4O
이동상 B: ACN 중의 0.02% NH4OH
시간(분) 이동상 B(%)
최초 20
0.20 20
0.60 95
0.80 95
1.30 95
1.31 20
1.50 20
컬럼: 워터스 어큐티 BEH C18 1.7㎛ 2.1*50㎜
컬럼 온도: Off
유속: 0.6 ㎖/분
주입: 간 및 폐의 경우 15㎕, 혈장 및 결장의 경우 10㎕
머무름 시간:
인디루빈: 0.85분
Z-인디루빈-D4(IS): 0.85분
결과는 표 6, 표 7 및 표 8에 나타나 있다.
ng/㎖(혈장) 또는 ng/g(결장 및 폐) 단위의 평균 인디루빈 레벨
혈장 결장 폐
비히클 0.05 0.10 0.05
합성 인디루빈 0.05 2.43 2.12
화합물 9 0.22 181.23 0.84
화합물 10 12.17 31.96 231.14
화합물 26 1.28 0.10 0.05
화합물 40 3.10 3108.26 0.71
화합물 41 0.78 133.32 83.67
결장(ng/g) 대 혈장(ng/㎖)의 인디루빈의 비
합성 인디루빈 48.52
화합물 9 823.77
화합물 10 2.63
화합물 40 1,003.31
화합물 41 170.36
결장 대 폐의 인디루빈의 비
합성 인디루빈 1.14
화합물 9 216.78
화합물 10 0.14
화합물 40 4,390.20
화합물 41 1.59
정량의 하한 이상으로 검출되지 않았기 때문에, 비히클 및 화합물 26에 대한 결장 대 혈장 및 결장 대 폐의 인디루빈의 비는 나타내지 않는다. 전구약물은 등몰량의 합성 인디루빈보다 더 큰 정도로 결장에서 인디루빈을 자유롭게 하였다. 일부 화합물은 결장에서 유리한 약물의 레벨을 가졌고, 인디루빈에 대한 전신 노출은 낮았다. 화합물 9는 등몰량의 인디루빈보다 혈장 노출이 적었다. 화합물 10은 등몰량의 인디루빈보다 혈장 노출이 더 많았다.
실시예 9
생체연관 배지에서의 인디루빈 용해도
합성 인디루빈, 청대 또는 인디루빈 유도체의 샘플(5 ㎍/㎖의 인디루빈 또는 인디루빈의 몰 당량의 농도)을 2가지 생체연관 배지인 모의 금식 위액(FaSSGF) 및 모의 금식 장액(FaSSIF)에서 평가하였다. 생체연관 배지는 공급자(Biorelevant)의 방법에 따라 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말을 이용해 제조하였다. 간략하게, FaSSGF 배지는 1N HCl을 이용해 pH가 1.6으로 조정된 2 g/L NaCl 용액 중의 0.06 g/L FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말을 이용해 제조하였다. FaSSIF 배지는 1N NaOH를 이용해 pH가 6.5로 조정된 인산나트륨 버퍼 중의 2.24 g/L FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말을 이용해 제조하였다. (인산나트륨 버퍼는 0.42 g/L NaOH, 3.95 g/L NaH2PO4.H2O, 6.19 g/L NaCl 용액으로 제조함).
용해도 평가는 다음과 같이 수행하였다. 개별 플라스크를 각각의 배지 및 시점에 대해 준비하였다. 플라스크를 37℃로 유지되는 교반 수조에 두었다. 프라스크를 1시간, 4시간 및 24시간의 특정 시점에서 욕조로부터 제거하고, 냉각시키고, 분취량을 위한 후 여과하였다.
인디루빈 농도는 인디루빈의 검출을 위한 검증된 HPLC 방법을 이용해 결정하였다. 방법은 다음과 같았다:
기기: UPLC 워터스 또는 HPLC 얼라이언스 워터스
분리 모듈: 어큐티 H-Class
검출기: TUV 또는 PDA
분석 컬럼: Kinetex® F5 2.6 ㎛, 100Å, 4.6×150 ㎜
기기 파라미터
유속: 0.6 ㎖/분
검출기 파장: 290 nm
주입 부피: 10 ㎕
컬럼 온도: 25℃
샘플 온도: 20℃
구동 시간: 40분
인디루빈의 머무름 시간은 대략 20.0분이었다.
구배 조건
시간
(분) 		이동상 A
(%) 		이동상 B
(%)
0.0 80.0 20.0
1.0 80.0 20.0
8.0 65.0 35.0
10.0 65.0 35.0
25.0 10.0 90.0
30.0 10.0 90.0
30.1 80.0 20.0
40.0 80.0 20.0
인디루빈의 회수 %의 계산:
전구약물로부터의 인디루빈의 농도:
상기 계산은 1 몰의 전구약물이 1 몰의 인디루빈과 등가인 것으로 가정한다. 인디루빈으로의 전구약물의 분자량 전환에 대한 회수 %는 100%의 전구약물이 인디루빈으로 전환될 수 있다는 가정에 기반한다.
결과는 표 10에 나타나 있다.
1시간, 4시간 및 24시간 후 평가된 FaSSIF 및 FaSSGF 배지에서의 전구약물 용해도 평가. 용액에서 회수된 인디루빈의 %로 나타냄.
청대 합성 인디루빈 화합물 8 화합물 9 화합물 10
FaSSIF 1시간
FaSSIF 4시간
FaSSIF 24시간		 1.6
1.8
2.2		 ND
ND
0.1		 ND
ND
ND		 0.7
2.3
2.8		 6.1
20.4
33.6
FaSSGF 1시간
FaSSGF 4시간
FaSSGF 24시간		 ND
ND
ND		 ND
ND
ND		 ND
ND
ND		 6.6
2.1
ND		 2.7
0.4
ND
ND = 검출되지 않음.
다수의 예시적인 측면 및 구현예가 상기에 논의되어 있지만, 본 기술분야의 기술자는 그의 소정 변형, 치환, 부가 및 하위조합을 인식할 것이다. 그러므로, 다음의 부속하는 청구항 및 그 이후에 도입된 청구항은 그 진정한 사상 및 범위 내에 속하는 이러한 변형, 치환, 부가 및 하위조합을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 함을 의도한다.

Claims (39)

  1. 다음의 식 (IV) 또는 (V)의 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체:
    Figure pct00372
    또는
    Figure pct00373

    상기에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 할로, 퍼플루오로알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 티오알킬, 티오시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로티오알킬, 히드록실, 에스테르, 아미드, 카르복시산, 카바메이트, 설포닐 아미드, 아실설포닐 아미드, 설폰, 설폭사이드, 케톤, 카보네이트, 우레아, 설포닐 우레아, 아미노, 티오에스테르, 니트릴, 니트로, 아지도, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R11a는 할로, 3-8 원의 헤테로시클로알킬, 3-8 원의 헤테로아릴, -OH, -OX-, -SX-, -S(O)2X-, -NX2-, -OC(=O)X-, 또는 -OC(=O)NX2-이고;
    R11b는 3-8 원의 헤테로시클로알킬, 3-8 원의 헤테로아릴, -OX-, 또는 -NX2-이고;
    X는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C10 헤테로알킬, -S(O)2OH, 아릴, 또는 3-8 원의 헤테로시클로알킬이고,
    여기서, 상기 C1-C10 알킬 및 C1-C10 헤테로알킬은 3-8 원의 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬 카르복시산, -NHS(=O)2Y-, -NHC(=O)OY-, 또는 -NHC(=O)Y-로 임의적으로 치환되고;
    상기 3-8 원의 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C4 아민, 할로, -C(=O)Y-, 또는 -C(=O)OY-로 임의적으로 치환되고;
    Y는 각각 독립적으로 H, C1-C6 퍼플루오로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R10은 O, NZ, 또는 NNZ2이고; 및
    Z는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 아릴, 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 아릴로 임의적으로 치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, 및 R8은 수소인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R12a 또는 R12b 중 하나는 C1-C6 알킬인 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 C1-C6 알킬은 선형 C1-C6 알킬인 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 C1-C6 알킬은 분지형 C3-C6 알킬인 화합물.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R12a 또는 R12b 중 하나는 수소인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    R12a 또는 R12b 중 하나는 수소이고, R12a 또는 R12b 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12a 및 R12b는 수소인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 식 (IVa) 또는 (Va)의 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체:
    Figure pct00374
    또는
    Figure pct00375
    .
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 O인 화합물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 식 (IVb) 또는 (Vb)의 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체:
    Figure pct00376
    또는
    Figure pct00377
    .
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    R11a는 3-8 원의 헤테로시클로알킬 또는 3-8 원의 헤테로아릴인 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 화합물은 식 (IVc)를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 또는 호변이성질체:
    Figure pct00378

    상기에서,
    Figure pct00379
    는 3-8 원의 헤테로시클로알킬 또는 3-8 원의 헤테로아릴을 나타낸다.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    R11a는 아제티딘, 디아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 디아지난, 트리아지난, 아제판, 디아제판, 아조칸, 옥세탄, 디옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 옥산, 디옥산, 트리옥산, 옥세판, 옥소칸, 포스페탄, 포스폴란, 포스피난, 티에탄, 디티에탄, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 티안, 디티안, 트리티안, 티에판, 티오칸, 옥사티올리딘, 이속스티올리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 또는 옥사티안인 화합물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    R11a는 다음의 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00380

    Figure pct00381
    Figure pct00382
    또는
    Figure pct00383
    .
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    R11a는
    Figure pct00384
    또는
    Figure pct00385
    인 화합물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    R11b는 -NX2-인 화합물.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R11b는 다음의 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00386

    Figure pct00387

    Figure pct00388
    또는
    Figure pct00389
    .
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 할로는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I인 화합물.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C10 헤테로알킬은 선형인 화합물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C10 헤테로알킬은 분지형인 화합물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, -S(O)2OH, 페닐, 또는 C5 헤테로시클로알킬인 화합물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 C1-C6 퍼플루오로알킬은 테트라플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  24. 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 3-8 원의 헤테로아릴은 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제트, 옥세트, 티에트, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피란, 티오피란, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 아조신, 옥소신, 티오신, 디아제트, 디옥세트, 디티에트, 이미다졸, 피라졸, 옥사티올, 이속사티올, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 디아진, 옥사진, 티아진, 옥사티인, 디옥신, 디티인, 트리아진, 테트라진, 펜타진, 디아제핀, 티아제핀, 아조신, 옥소신, 또는 티오신인 화합물.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 다음의 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00390
    또는
    Figure pct00391
    .
  26. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400

    Figure pct00401

    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412
    또는
    Figure pct00413
    .
  27. 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%는 37℃의 모의 또는 인간 장액에서 15시간, 14시간, 13시간, 12시간, 11시간, 10시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 2시간, 또는 1시간 내에 시험관내에서 인디루빈으로 전환되는 화합물.
  28. 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 약학적 조성물.
  29. 면역 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 28의 조성물.
  30. 염증성 또는 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 28의 조성물.
  31. 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 28의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 궤양성 대장염 또는 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
  32. 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 28의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환을 치료하는 방법.
  33. 청구항 31 또는 청구항 32에 있어서,
    상기 대상체는 동물인 방법.
  34. 청구항 31 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 인간인 방법.
  35. 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단꼐를 포함하는 대상체에게 인디루빈을 투여하기 위한 방법으로서,
    상기 화합물은 투여 후에 인디루빈으로 전환되는 방법.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 화합물은 인디루빈으로 가수분해되는 방법.
  37. 청구항 31 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 염증성 질환 또는 면역 질환을 갖는 방법.
  38. 청구항 37에 있어서,
    상기 질환은 위장의 염증성 질환, 피부의 염증성 질환, 폐의 염증성 질환, 전신 염증성 질환, 여드름, 강직성 척추염, 아토피성 피부염, 알츠하이머 질환, 셀리악 질환, 그레이브스 질환, 화농성 한선염, 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 제1형 및 제2형 당뇨병, 또는 백반증인 방법.
  39. 청구항 37에 있어서,
    상기 질환은 궤양성 대장염, 크론 질환, 셀리악 질환, 염증성 장 질환, 위장의 이식편-대-숙주 질환, 주머니염, 점막염, 암, 섬유성 질환, 또는 이식편-대-숙주 질환인 방법.
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