PT2673266T - Sais de fenotiazina diamínio e sua utilização - Google Patents

Sais de fenotiazina diamínio e sua utilização Download PDF

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Elizabeth Rickard Janet
Robert Harrington Charles
Horsley David
Mervyn David Storey John
Marshall Colin
Peter Sinclair James
Craven Baddeley Thomas
Paul Larch Christopher
Williamson Craig
Clunas Scott
Ishaq Ahtsham
Simpson Michael
alan wood Barry
Sze Loh Yin
Ahmad Khan Karrar
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Description

DESCRIÇÃO
SAIS DE FENOTIAZINA DIAMÍNIO E SUA UTILIZAÇÃO
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção pertence geralmente ao campo dos compostos de fenotiazina, em particular certos sais de fenotiazina diamínio, incluindo utilizações e formulações dos mesmos. Nalgumas modalidades, a invenção refereóse a compostos de sais bis(ácido sulfónico) diaminofenotiazina, tais como N, N, Ν' /W,ÓtetrametilÓ10íiÓfenotiazinaÓ3,7Ódiamina . Os compostos da invenção são úteis, por exemplo, no tratamento de taupatias, tais como doença de Alzheimer (DA) .
ANTECEDENTES São citadas um número de patentes e publicações para descrever e revelar de forma mais completa a invenção e o estado da arte ao qual a invenção pertence.
Ao longo desta especificação, incluindo as reivindicações que se seguem, a menos que o contexto requeira o contrário, a palavra "compreender" e variações, tais como "compreende" e "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro indicado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Tem de ser notado que, conforme utilizado na especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "umÁuma," "umÁuma," e "oÁa" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente dite o contrário. Assim, por exemplo, referência a "um veículo farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais de tais veículos e afins.
Os intervalos são frequentemente expressos aqui como a partir de "cerca de" um valor particular eÁou até "cerca deã outro valor particular. Quando um tal intervalo é expresso, outra modalidade inclui a partir do valor particular eÁou até ao outro valor particular. Da mesma forma, quando os valores sH o expressos como aproximções, pela utilizaçB o do antecedente ãcerca de,ã será enfendido que o valor particular forma outra modalidade.
Quaisquer legendas aqui sS o incluídas apenas por conveniência e nS o devem ser interpretadas como limtantes da revelaçlEI o de nenhuma forma.
Condições de demência sB o frequentemente caracterizadas por uma acumulaçS o progressiva de dpósitos intracelulares eÁou extracelulares de estruturas proteinãceas, tais como placas 3Óamiloides e emaranhados neurofibrilares (ENFs) nos cérebros dos pacientes afetados. 0 aparecimento destas lesões está em geral correlacionado com degeneraçS o neurofibrilar patológica e atrofia cerebral, bem como com deficiência cognitiva (ver, por exemplo, MukaetovaÓLadinska, E.B. et al. , 2 000, Am. J.
Pathol., Volume 1Ã7, N.° 2, páginas 623Ó636).
Na doença de Alzheimer, ambas placas neuríticas e ENFs contêm filamentos helicals emparelhados (FHEs), dos quais um constituinte principal é a proteína associada a microtubulos tau (ver, por exemplo, Wischik et al. , 1988, PNAS USA, Volume 8Ã, páginas ÇÃ06ÓÇÃ10). As placas também contêm fibrilas 3Õamiloides extracelulares derivadas do processamento anormal da proteína precursora amiloide (PPA) (ver, por exemplo, Kang et al. , 1987, Nature, Volume 32Ã, página 733). Um artigo por Wischik et al. (em 'Neurobiology of Alzheimer's disease, 2a EdiçS o, 2000, Editores Swbarn, D. e Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) discute com detalhe o suposto papel da proteína tau na patogénese de demências neurodegenerativas. A perda da forma normal da tau, acumulaçH o de FHEs patológicos e perda de sinpses no córtex frontal médio todas estS o correlacionadas cm deficiência cognitiva associada. Além disso, a perda de sinapses e perda de células piramidais ambas estão correlacionadas com medidas morfométricas de patologia neurof ibrilar reativa a tau, que equivale, a um nível molecular, a uma quase redistribuição total do pool de proteína tau de uma forma solúvel para polimerizada (isto é, FHEs) na doença de Alzheimer. A tau existe em isoformas encaixadas alternativamente que contêm três ou quatro cópias de uma sequência de repetição que corresponde ao domínio de ligação ao microtúbulo (ver, por exemplo, Goedert, M., et al. , 1989, EMBO J., Volume 8, páginas 3 93Ó3 99; Goedert, M., et al. , 1989, Neuron, Volume 3, páginas Ã19ÓÃ26) . Tau em FHEs é processada proteoliticamente a um domínio núcleo (ver, por exemplo, Wischik, C.M., et al., 1988, PNAS USA, Volume 8Ã, páginas Ç88ÇÓÇ888; Wischik et al. , 1988, PNAS USA, Volume 8Ã, páginas ÇÃ06ÓÇÃ10; Novak, M., et al. , 19 93, EMBO J., Volume 12, páginas 36ÃÓ370) que é composto de uma versão de fase alterada do domínio de repetição; apenas três repetições estão envolvidas na interação estável tauótau (ver, por exemplo, Jakes, R., et al., 1991, EMBO J., Volume 10, páginas 272ÃÕ2729). Uma vez formada, os agregados de tau tipo FHE atuam como sementes para a captura adicional e providenciam um molde para o processamento proteolítico da proteína tau de comprimento inteiro (ver, por exemplo, Wischik et al., 1996, PNAS USA, Volume 93, páginas 11213Ó 11218). A alteração de fase que é observada no domínio de repetição da tau incorporada em FHEs seguere que o domínio de repetição sofre uma alteração conformacional induzida durante a incorporação no filamento. Mo início da DA, consideraóse que esta alteração conformacional poderia ser iniciada pela ligação da tau a um substrato patológico, tal como proteínas da membrana danificadas ou mutadas (ver, por exemplo, Wischik, C.M., et al. , 1997, em "MicrotubuleÓ associated proteinsô modifications in diseased, Editores Avila, J., Brandt, R. e Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, AmesterdS o) páginas 1SÃÓ2Ç1).
Ao longo da sua formaçH o e acumulaçH o, os FHEs primeiro reúnemóse para formar agregados amorfos dentro do citoplasma, provavelmente a partir de oligómeros tau iniciais que se tornam truncados antes de, ou durante, a montagem de FHEs (ver, por exemplo, Mena, R,, et al,, 199Ã, Acta Neuropathol. , Volume 89, páginas Ã0ÓÃ6; Mena, R., et al., 1996, Acta Neuropathol., Volume 91, páginas 633Ó6Ç1).
Estes filamentos depois formam ENFs intracelulares clássicos. Neste estado, os FHEs consistem de um núcleo de tau truncada e de um revestimento externo encrespado contendo tau de comprimento inteiro (ver, por exemplo, Wischik et al. , 1996, PNAS USA, Volume 93, páginas 11213Ó 11218). 0 processo de montagem é exponencial, consumindo o pool celular de tau funcional normal e induzindo nova síntese de tau para compensar o défice (ver, por exemplo, Lai, R. Y. K., et al., 199Ã, Neurobiology of Ageing, Volume 16, N.° 3, páginas Ç33ÓÇÇÃ). Eventualmente, a deficiência funcional neuronal progride até à morte celular, deixando para trás um ENF extracelular. A morte celular está altamente correlacionada com o número de ENFs extracelulares (ver, por exemplo, Wischik et al., em 'Neurobiology of Alzheimer's disease', 2a Edição, 2000, Eds. Dawbarn, D. e Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). À medida que os emaranhados são expulsos para o espaço extracelular, dáóse a perda progressiva do revestimento externo encrespado do neurónio com a perda correspondente de imunoóreatividade de tau NÓterminal, mas a preservação de imunoóreatividade de tau associada com o núcleo dos FHE (ver, por exemplo, Bondareff, W. et al. , 199Ç, J.
Neuropath. Exper. Neurol., Volume Ã3, N.° 2, páginas 1Ã8Ó 16Ç) .
Compostos de diaminofenotiazina
Cloreto de metitionínio (CMT) (também conhecido por Azul de metileno (AM); cloreto de metiltionina; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7Óbis(dimetilamino) fenotiazinÓÃÓio; C.I. Azul Básico 9; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7Óbis(dimetilamino) fenazationio; Azul Suíço; C.I. Ã201Ã; C.I. Azul Solvente 8; violeta de anilina; e Azul de Uroleno®) é um composto orgânico tricíclico de baixa massa molecular (319,86), solúvel em áqua da fórmula sequinteô
Cloreto de metitionínio (CMT) é um corante de fenotiazina e indicador redox bem conhecido e também foi utilizado como uma sonda ótica de sistemas biofísicos, como um intercalador em materiais nanoporousos, como um mediador redox e em tomografia fotoeletrocrómica.
Cloreto de metitionínio (CMT) e outras diaminofenotiazinas têm sido descritas como inibidores da agregação proteica em doenças nas quais as proteínas se agregam patologicamente.
Em particular, mostrouóse que diaminofenotiazinas incluindo CMT inibem a agregação da proteína tau e interrompem a estrutura de FHEs e revertem a estabilidade proteolítica do núcleo dos FHEs (ver, por exemplo, documento WO 96/30766, HofmannÓLa Roche). Tais compostos foram revelados para utilização no tratamento ou profilaxia de várias doenças, incluindo a doença de Alzheimer. 0 documento W02007/110630 (WisTa Laboratories Ltd) também revela certos compostos de diaminofenotiazina específicos relacionados com CMT, incluindo ETC, DEMTC, DMETC, DEETC, MTZ, ETZ, MTI, MTILHI, ETI, ETLHI, MTN e ΞΤΝ, que são úteis como fármacos, por exemplo, no tratamento da doença de Alzheimer.
Além disso, o documento WO 200ÃÁ030676 (0 Tribunal Universitário da Universidade de Aberdeen) discute fenotiazinas radiorrotuladas e a sua utilização no diagnóstico e terapêutica, por exemplo, de taupatias.
Cloreto de metitionínio (CMT) foi revelado para outras utilizações médicas. Por exemplo, é normalmente utilizado para tratar metaóhemoglobinemia (uma condião patológica que ocorre quando o sangue não consegue entregar oxigénio onde é necessário no corpo). CMT também é utilizado como um corante médico (por exemplo, para corar certas partes do corpo antes ou durante cirurgia); um diagnóstico (por exemplo, como um corante indicador para detetar certos compostos presentes na urina); um antissético urinário moderado; um estimulante de superfícies mucosas; um tratamento e preventativo para pedras nos rins; e no diagnóstico e tratamento de melanoma. CMT tem sido utilizado para tratar malária, em isolamento (ver, por exemplo, Guttmann, P. e Ehrlich, P., 1891, "IJber die wirkung des metilenblau bei malaria," Berl. Klin. Woschenr., Volume 28, páginas 9Ã3Ó9Ã6) ou em combinação com cloroquina (ver, por exemplo, Schirmer, H., et al. , 2003, "Methylene blue as an antimalarial agent," Redox Report, Volume 8, páginas 272Ó27Ã; Rengelshausen, J., et al., 2004, " Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria," European Journal of Clinical Pharmacology, Volume 60, páginas 709Õ 71Ã) . CMT (sob o nome Virostat® de Bioenvision Inc., Nova Iorque) também demonstrou atividade viricidal potente in vitro. Especif icamente Virostat® é eficaz contra virus, tais como VIH e virus de West Nile em testes de laboratório. Virostat® também está atualmente em fase de ensaios clínicos para o tratamento de Hepatite C crónica, uma infeção viral do fígado. 0 vírus, HCV, é uma causa principal de Hepatite aguda e doença hepática crónica, incluindo cirrose e cancro hepático. CMT, quando combinado com luz, também pode prevenir a replicação de ácido nucleico (ADN ou ARN). Plasma, plaquetas e eritrõcitos não contêm ADN ou ARN nuclear. Quando o CMT é introduzido em components sanguíneos, atravessa paredes celulares bacterianas ou membranas virais depois deslocaóse para o interior da estrutura do ácido nucleico. Quando ativado com luz, o composto depois ligaóse ao ácido nucleico do patõgeno virai ou bacteriano, prevenindo a replicação do ADN ou ARN. Porque o CMT pode desativar patógenos, tem o potencial de reduzir o risco de transmissão de patógenos que permaneceriam indetetados por teste.
Formulações orais e parentéricas de CMT estão comercialmente disponíveis nos Estados Unidos, normalmente sob o nome Azul de Uroleno®.
Formas ('leuco') reduzidas CMT, um sal de fenotiazinÓÃÓio, pode ser considerado como uma "forma oxidada" em relação ao composto 10HÓ fenotiazino correspondente, Ν,Ν,Ν',Ν'QtetrametilÓlOHÓ fenotiazinaÓ3,7Õdiamina, que pode ser considerado como uma "forma reduzida"ô
A ãforma reduzidaã (ou ãforma leucoã) é conhecida por ser instável e pode ser prontamente e rãpidamente oxidada para originar a forma ãoxidadaã correspondente.
May et al. (Am J Physiol Cell Physiol, 200Ç, Volume 286, páginas C1390ÓC1398) mostraram que os eritrócitos humanos reduzem sequencialmente e captam CMT; que o próprio CMT nH o é captado pelas células; que é a forma reduida de CMT que atravessa a membrana celular; que a taxa de captaçlEI o é dependente de enzima; e que ambos CMT e CMT reduzido sS o concentrados nas células (CMT reduzido reequilibraóse uma vez dentro da célula para formar CMT). CMT e fármacos semelhantes s0 o captados no intestio e entram na corrente sanguínea. 0 fármaco nE o absorvdo é percolado para o canal alimentar em direçS o ao intetino distai. Um efeito secundário indesejado importante é o efeito do fármaco nH o absorvido no intestino distai por exemplo, sensibilizaçH o do intestino distai eÁou eiitos antimicrobianos do fármaco nS o absorvido na flora g intestino distai, ambos conduzindo a diarreia. Logo, é desejável minimizar a quantidade de fármaco que é filtrado para o intestino distai. Ao aumentar a captaçS o dofãrmaco no intestino (isto é, ao aumentar a biodisponibilidade do fármaco), a dosagem pode ser reduzida e os efeitos secundários indesejados, tais como diarreia, podem ser melhorados.
Uma vez que é a forma reduzida de CMT que é captada pelas células, pode ser desejável administrar a forma reduzida a pacientes. Isto também pode reduzir a fiabilidade na etapa que limita a taxa da reduçlEI o enzimática. 0 documento WO 02Á0ÃÃ720 (o Tribunal Universitário da Universidade de Aberdeen) revela a utilizaçES o de fornas reduzidas de certas diaminofenotiazinas para o tratamento de doenças agregantes de proteínas, primariamente taupatias. 0 documento WG20G7Á110627 (WisTa Laboratories Ltd) revelou certos sais de 3,7ÕdiaminoÓ10HÓfenotiazínio, eficazes como fármacos ou proófármacos para o tratamento de doenças, incluindo doença de Alzheimer, Estes compostos também estão na forma "reduzida" ou "leuco" quando considerados com respeito a CMT. Estes incluíram os sais sequintesô
Apesar de providenciar certas vantagens em relação à utilização de CMT, a síntese de LMT.2HC1 em certas condições pode resultar em CH3C1 ficar preso dentro do cristal. Este precisa depois de ser removido, uma vez que CH3C1 é tóxico e os níveis precisam de ser mantidos abaixo dos níveis de segurança.
Além disso, LMT.2HBr contém iões de brometo. Isto é, em princípio, menos desejável, uma vez que o brometo ê tóxico a níveis elevados ou com dosagem crónica e, a níveis mais baixos, podem causar efeitos secundários, tais como confusão nos pacientes.
Bis(metanossulfonato) de N,N,Ν',N'ÓtetrametilÓlOHÓ fenotiazinaÕ3,7Ódiaminio (LMT.2MsOH) foi revelado por Chemical Abstracts com o Número de registo 1236208Ó20Õ0 no ano 2010.
Logo, pode ser considerado que a provisão de compostos de sais de metiltioninio adicionais para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêutica, com uma ou mais propriedades desejáveis em relação àquelas jã conhecidas, seria uma contribuição para a técnica.
Além disso, a provisão de formulações novas de compostos de metiltioninio para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêutica que potenciam a estabilidade, absorção eÁou de outra forma melhoram a sua eficácia como produtos terapêuticos, seria uma contribuição para a técnica.
SUMB RIO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores identificaram agora uma nova classe de compostos de fenotiazina diaminio estáveis para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêutica que melhoraram propriedades quando comparados com compostos de diaminofenotiazina previamente revelados e sais utilizados como agentes farmacológicos.
As propriedades dos compostos são descritas doravante, pelas quais pode ser obsevado que em modalidades preferidas a invenção pode providenciar uma ou mais de propriedades físicas, farmacocinéticas, bioquímicas ou outras benéficas melhoradas.
Num aspeto, a presente invenção providencia um composto que é da seguinte fórmula:
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêutica.
Também são descritos aqui processos para sintetizar um composto conforme descrito anteriormente.
Também é descrita aqui uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme descrito aqui e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também é descrito aqui um método de preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar um composto conforme descrito aqui e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também é descrita aqui uma composição farmacêutica na forma de dosagem sólida, compreendendo um composto conforme descrito aqui e compreendendo ainda pelo menos um diluente adequado para compressão seca e opcionalmente um ou mais outros excipientes.
Também é descrito aqui um processo para o fabrico de uma composição farmacêutica por um método de compressão seca, sendo dita composição uma forma de dosagem sólida compreendendo um composto conforme descrito aqui, pelo menos um diluente adequado para compressão seca e opcionalmente um ou mais outros excipientes.
Também é descrito aqui um pó livre, compreendendo um composto conforme descrito aqui e pelo menos um diluente adequado para compressão seca e opcionalmente um ou mais outros excipientes, sendo dito pó capaz de ser compresso numa forma de dosagem sólida.
Também é descrito aqui um método de reverter eÁou inibir a agregação de uma proteína (por exemplo, uma proteína tau, uma sinucleína, etc.), por exemplo, agregação de uma proteína associada com uma doença neurodegenerativa eÁou demência clínica, compreendendo contactar a proteína com uma quantidade eficaz de um composto ou composição conforme descrito aqui. Tal método pode ser realizado in vitro ou in vivo.
Também é descrito aqui um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença num sujeito que compreende administrar a dito sujeito uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um composto conforme descrito aqui, preferencialmente na forma de uma composição farmacêutica, preferencialmente uma composição farmacêutica 11a forma de dosagem sólida, conforme descrito adicionalmente aqui.
Também é descrita aqui a utilização de um composto ou composição conforme descrito aqui, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de uma condição de doença.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é uma doença de agregação de proteínas.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é uma taupatia, por exemplo, uma taupatia neurodegenerativa, por exemplo, doença de Alzheimer ou outra doença descrita doravante. Nalgumas modalidades, a condição da doença é cancro de pele, por exemplo, melanoma.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é uma condição de doença virai, bacteriana ou protozoária, por exemplo, Hepatite C, HIV, vírus de West Nile (VWN) ou malária.
Também é descrito aqui um método de desativar um patõgeno numa amostra (por exemplo, numa amostra de sangue ou plasma), compreendendo as etapas de introduzir um composto ou composição conforme descrito aqui, numa amostra e depois expor a amostra à luz.
Também é descrito aqui um kit que compreende (a) um composto conforme descrito aqui, preferencialmente providenciado como uma composição farmacêutica e num recipiente adequado eÁou com embalamento adequado; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra o espetro LH NMR de um composto exemplar da invenção (LMT.2MsOH) em metanol deuterado (CD3OD) a 600 MHz. A Figura 2 mostra o espetro 1JC NMR de LMT.2MsOH em CD30D a uma frequência de 100.0 6 MHz. A Figura 3 mostra o espetro DEPTÓ130 de LMT.2MsOH m CD3OD a uma frequência de 100.0 6 MHz. A Figura 0 mostra o espetro HSQC de LMT.2MsOH em CP0D a uma frequência de 100.0 6 MHz. A Figura 0 mostra uma seção expandida do espetro HQC de LMT. 2MsOH em CD30D a uma frequência de 100.0 6 MHz. A Figura 6 mostra o espetro infraóvermelho (FTÓIR) de LMT.2MsOH (KBr). A Figura 7 mostra o espetro de massa de impacto de eletrão (IE) de LMT.2MsOH. A Figura 8 mostra o espetro de massa de ionização eletrovaporizadora (ESI) de LMT,2MsOH. A Figura 9 mostra o espetro UVÁVis de LMT.2MsOH em água desionizada. A Figura 10 mostra o rastro HPLC para LMT.2MsOH. A Figura 11 mostra um difratograma de raios X pó para LMT . 2MsOH, medido com radiação Cu Koí . A Figura 12 mostra o espetro FTÓRaman para LMT.2MsOH cristalino. Os sinais mais intensos são encontrados a 1610 cftf, 10 88 cfii1 120 8 cfif e 100 2 cffi1. A Figura 13 mostra o perfil termogravimétrico para LMT.2MsOH cristalino. Um peso constante foi detetado por TG e TGÓFTIR até ao início da decomposição a 20 0020 °C. A Figura 1Ç mostra a análise de calorimetria de rastreamento diferencial para LMT.2MsOH cristalino. Um m.p. distinto a 271 °C (ΔΗ = 87 JÁg) foi imediatamente seguido por decomposição.
As Figuras lÃa e lÃb mostram a curva de sorção dinâmica de vapor (SDV) para LMT.2MsOH cristalino medida a 2à °C com taxa de rastreamento de ÙÁh, As linhas tracejadas horizontais indicam etapas de captação de água de um equivalente. Foi observado um peso estável da amostra (inferior a 0,Ù de alteração de peso) no intervalo de humidade relativa (h.r.) entre 0™ e 70™. Acima desta h.r., a captação de água aumentou rapidamente e a amostra deliquesceu em última análise. No momento da secagem, o conteúdo em água diminuíui de novo para aproximadamente Ç equiv. a Ã0™ h.r. A curva SDV de sal dicloridrato cristalino (LMT.2HC1) é mostrada para comparação como uma linha tracejada, a curva SDV do sal dibromidrato (LMT.2HBr) como uma linha pontuada. A Figura lÃc mostra a curva de sorção dinâmica de vapor (SDV) para LMT.2MsOH cristalino em função do tempo. A humidade relativa também é indicada (eixo direito). As linhas tracejadas horizontais indicam etapas de um equivalente na captação de água. A Figura 16 mostra imagens de microscopia polarizante de LMT.2MsOH (esquerda) e LMT,2MsOH recristalizado (direita) . Foram obtidos cristais com até 100 pm em tamanho por recristalização a partir de 2ÓPrOHÁágua. Os cristais têm formas irregulares.
As Figuras 17aÓc mostram as estruturas de cristal de raios X de LMTEsOH, LMT.EDSA. e LMT.2MsOH A Figura 18 mostra uma comparação da concentração de plasma em porcos da fração MT ao longo do tempo após dosagem de LMT.2HBr, LMT.2HC1 e LMT.2MsOH. A Figura 19 é um diagrama do aparelho utilizado nos estudos de dissolução (ver Exemplo de Formulação 12).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os presentes inventores identificaram uma nova classe de compostos de fenotiazina diaminio que têm propriedades físicas desejáveis ou outras propriedades eÁou melhoraram de forma surpreendente a atividade quando comparados com compostos e sais de diaminofenotiazina previamente revelados.
Noutros aspetos providenciaram adicionalmente formulações novas de compostos de fenotiazina diaminio, incluindo (mas não limitado a) a classe anterior.
Os Compostos
Em termos gerais, a menos que o contexto requeira o contrário, os compostos descritos aqui podem ser descritos como sais bis(sulfonato) (ou sais bis(ácido sulfónico)) de compostos de 3,7ÓdiaminoÓ10fí-fenotiazina. Por outras palavras, os compostos são sais dos compostos de 3,7Ó diaminoÓlOHÓfenotiazina correspondentes com ácidos sulfónicos orgânicos.
Mais especificamente, um composto da invenção é um sal bis(sulfonato) de um composto da fórmula seguinteô
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêutica.
Os compostos descritos aqui podem ser considerados produtos passíveis de serem obtidos a partir da reação de um composto 3,7ÓdiaminoÓ10HÓfenotiazino, por exemplo, conforme apresentado acima, com duas frações de ácido sulfónico orgânico. São descritos aqui compostos de fórmula geral (I)ô (I) em queô
cada de R1 e R9 é independentemente selecionado deô ÓH, Ciõçalquilo, C2õçalquenilo e ClÓÇalquilo halogenado; cada de R3NA e R3NB é independentemente selecionado deô ÓH, Ciõçalquilo, C2õçalquenilo e ClÓÇalquilo halogenado; cada de R/NA e R7NB é independentemente selecionado deô ÓH, C]õç^· 1 qu1o / C2õçcàlç[^-^^ilo 0 ClQÇci1 qui 1 o h.âloo[0ii3.do j e em queô cada de RA e RB é independentemente selecionado deô ôioçciXqui Xo, ClÓÇalquilo halocfenacio e Cgoio^-^il^/ ou
Ra e Rb são ligados para formar um grupo RAB, em que RAB é selecionado deô C1Õ6 alquileno e Cgóio arileno; e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Compostos descritos aqui são representados aqui por uma fórmula geral que mostra a estrutura do composto 3,70 diaminoÓlQHÓfenotiazino, estando os grupos 3,7Ódiamino na forma protonada.
A espécie carregada duplamente positivamente resultante está associada com duas frações de contraóião sulfonato (que podem opcionalmente estar presentes na mesma molécula, isto é, onde RA e RB
estão ligados)ô
Contudo, como será compreendido por alguém habilitado na técnica, o mesmo sal poderia igualmente ser representado de outras formas, tais como, por exemploô
! etc.
Sais e solvatos
Apesar dos compostos descritos aqui serem eles próprios sais, também podem ser providenciados na forma de um sal misto (isto é, o composto da invenção em combinação com outro sal). PretendeÓse que tais sais misturados sejam abrangidos pelo termo "e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos'. A menos que especificado de outra forma, uma referência a um composto particular também inclui sais do mesmo.
Os compostos da invenção também podem ser providenciados na forma de um solvato ou hidrato. 0 termo "solvato" é utilizado aqui no sentido convencional para referiróse a um complexo de soluto (por exemplo, composto, sal de composto) e solvente. Se o solvente é água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um monoóhidrato, um dióhidrato, um trió hidrato, etc. A menos que especificado de outra forma, qualquer referência a um composto também inclui formas solvato e hidrato do mesmo.
Naturalmente, solvatos ou hidratos de sais dos compostos tarríbém são abarangidos pela presente invenção. Variação isotópica
Nalgumas modalidades, um ou mais átomos de carbono do composto é 1:LC, i3C ou 1ÇC.
Nalgumas modalidades, um ou mais átomos de carbono do composto é L1C.
Nalgumas modalidades, um ou mais átomos de carbono do composto é 13C.
Nalgumas modalidades, um ou mais átomos de carbono do composto é 1ÇC.
Nalgumas modalidades, um ou mais átomos de nitrogénio do composto é lAN.
Nalgumas modalidades, um ou mais ou todos os átomos de carbono de um ou mais ou de todos os grupos R3LiA, R3LiB, R7NA, r'/NE, R1 r9 rA e rB é 11Cf 13C ou 1ÇC>
Nalgumas modalidades, um ou mais ou todos os átomos de carbono de um ou mais ou de todos os grupos R3NA, R3NB, R7NA e r7ne é hCj 13C ou içc_ A invenção refereóse ao composto 1 para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêuticaô
Nr N, Nf, JNPÓtetrametilÕlOHÕf enotiazinaÕS , 7Õdiaminio bis(metanossulfonato).
Este composto também pode ser referido comoô N, Nr Nf, 27'ÓtetrametilÓlOHÓf enot.iazinaÓ3,7Ódiamina bis(hidrometanossulfonato)
Leuco metiltioninio bis(hidrometanossulfonato)
Leuco metiltioninio bis(mesilato)
LMTM LMT.2MsOH Pureza
Os compostos da presente invenção podem convenientemente ser descritos como estando numa "forma reduzida estabilizada". Os compostos oxidam (por exemplo, autoxidam) para originar as formas oxidadas correspondentes. Assim, é possível, senão inevitável, que as composições que compreendem os compostos da presente invenção conterãon, como uma impureza, pelo menos algum do composto oxidado correspondente.
Assim, outro aspeto da presente invenção pertence a compostos conforme descritos aqui, na forma substancialmente purificada eÁou numa forma substancialmente livre de contaminantes (por exemplo, o composto oxidado correspondente, outros contaminantes).
Nalgumas modalidades, a forma substancialmente purificada é pelo menos Ã0% por peso puro, por exemplo, pelo menos 6 0% por peso puro, por exemplo, pelo menos 70% por peso puro, por exemplo, pelo menos 80% por peso puro, por exemplo, pelo menos 90% por peso puro, por exemplo, pelo menos 9Ã% por peso puro, por exemplo, pelo menos 97% por peso puro, por exemplo, pelo menos 98% por peso puro, por exemplo, pelo menos 99% por peso puro.
Nalgumas modalidades, os contaminantes não representam mais de Ã0% por peso, por exemplo, não mais de Ç0% por peso, por exemplo, não mais de 3 0% por peso, por exemplo, não mais de 20% por peso, por exemplo, não mais de 10% por peso, por exemplo, não mais de Ã% por peso, por exemplo, não mais de 3% por peso, por exemplo, não mais de 2% por peso, por exemplo, não mais de 1% por peso.
Produto-por-Processo
Nalgumas modalidades, o composto é um que é obtido por, ou é obtido por, um método conforme descrito aqui. Síntese química Métodos para a síntese química dos compostos da presente invenção são descritos aqui. Estes eÁou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados eÁou adaptados em formas conhecidas para facilitar a síntese de compostos adicionais dentro do âmbito da presente invenção.
Compostos de formula (I)ô
0) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II)ô
(Π) em que R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA e R,NB são conforme definidos previamente.
Compostos de fórmula (II) podem, por exemplo, ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) ô
[III) em que RProt é um grupo protetor de amina e R1, R9, R3NA, R3NE, R™\ R7NB, Ra e RB são conforme definidos previamente. A título de exemplo não limit ante, Rprot pode ser um grupo acilo, por exemplo um grupo acetil (ÓC(=0)Me) ou um benzoil (ÓC(=0)Ph).
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados, por exemplo, por desproteção dos compostos de fórmula (III) ou por outros métodos conhecidos. Por oposição, compostos de fórmula (II) podem ser produzidos por proteção de compostos de fórmula (III) .
Compostos de fórmulas (II) e (III) são conhecidos e podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos eÁou comercialmente disponíveis, por exemplo, de compostos de fenotiazina correspondentes, utilizando métodos conhecidos.
Por exemplo, foram utilizados intermediários de fórmula (II) e (III) nos métodos para a síntese de sais de cloridrato, bromidrato e iodidrato de 3,7ÓdiaminoÓ10HÕ fenotiazina revelados no documento W02007Á110627.
Conforme revelado naquele documento, uma fenotiazina adequada pode ser convertida na 3,7ÕdinitroÓfenotiazina correspondente, por exemplo, utilizando nitrito de sódio com ácido acético e clorofórmio. 0 grupo amino anel pode depois ser protegido, por exemplo, como o acetato, por exemplo, utilizando anidrido acético e piridina.
Os grupos nitro podem depois ser reduzidos em grupos amino, por exemplo, utilizando cloreto de tin (II) com etanol.
Os grupos amino podem depois ser substituídos, por exemplo, dissubstituídos, por exemplo metil dissubstituídos, por exemplo, utilizando iodeto de rnetilo, hidróxido de sódio, DMSO e brometo de tetraõnóbutil amónio, para providenciar um 3,7ÕdialquilaminoÓ10HÓfenotiazina protegido por I\JÓacetilo.
Exemplos de tal método são ilustrados nos Esquemas 1 a e 1 b. A utilização de qualquer um ou mais dos reagentes descritos aqui no processo está obviamente abrangida pela presente invençãoô
Esquema 1a
0 grupo amino deste intermediário iYÓacetilo pode depois ser desprotegido, isto é, o grupo NÓacetilo pode ser removido, por exemplo, utilizando ácido aquoso.
Compostos de fórmulas (II) e (III) também podem ser feitos utilizando os métodos revelados no documento W02008Á00707Ç. Este documento revela compostos de fórmula (III) e compostos de fórmula (II) em que RProt é um grupo acilo, por exemplo, um grupo acetilo.
Numa abordagem, um cloreto de tioninio apropriado (por exemplo, cloreto de metiltioninio, cloreto de etiltioninio, etc) pode primeiro ser reduzido e acetilado para originar a 1Ó(3,7ÓbisÓdimetilaminoÕfenotiazinÓ10Óil)Óetanona correspondente, por exemplo, por reação com hidrazina (NH2NH2) , metil hidrazina (MeNHNH2) ou borohidrido de sódio (NaBH?) ; e anidrido acético ( (H3CCO) 20) ; por exemplo, na presença de uma base adequada, por exemplo, piridina (CãHãN) ou base de Húnig (diisopropiletilamina, C8Hi9N) , por exemplo, num solvente adequado, por exemplo, etanol ou acetonitrilo, 0 composto reduzido e acetilado (de fórmula (III)) pode depois ser desprotegido (removendo o grupo acetilo), por exemplo, por reação com um ácido adequado, para originar um composto de fórmula (II) ou pode ser utilizado diretamente. Com vantagem, esta reação pode produzir um produto com um elevado grau de pureza.
Um exemplo é mostrado no esquema seguinte.
Esquema 2
Noutra abordagem, um sal tioninio apropriado, por exemplo, cloreto de semi zinco etiltioninio, pode ser simultaneamente reduzido e o grupo amino anel protegido, por exemplo, por reação com um agente redutor fenilhidrazina, etanol, anidrido acético e piridina.
Um exemplo é mostrado no esquema seguinteô
Esquema 3
A revelação aqui providencia, assim, um método de preparar um composto 3,7ÓdiaminoÓ10HÓfenotiazino de fórmula (I) ô
(I) a partir de um composto de fórmula (II)ô
(II) em que RA, RB, R1, R9, R3NA, R3NB, R,NA e R/MB são conforme previamente definidos.
Nalgumas modalidades, o método compreende a etapa deô Formação de sal (FS).
Nalgumas modalidades, a formação de sal (FS) compreende tratamento de um composto de fórmula (II) com um ácido sulfõnico apropriado.
Nalgumas modalidades, a formação de sal compreende tratamento de uma solução de um composto de fórmula (II) com um ácido sulfónico apropriado, num solvente orgânico. A revelação providencia aqui um método de preparar um composto 3,7ÓdiaminoÓ10HÓfenotiazino de fórmula (I)ô
(I) a partir de um composto de fórmula (III)ô
(li!) em que RA, RB, R1, R9, R3NA, R3NB, R7Na e R7NB são conforme previamente definidos e em que Rpro7 é um grupo protetor de amina.
Uma ampla variedade de grupos protetores de aminas é amplamente utilizada e bem conhecida na síntese orgânica. Ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; Ça Edição; John Wiley and Sons, 2006) .
Nalgumas modalidades, o grupo protetor de amina é um grupo protetor clivãvel ácido.
Nalgumas modalidades, o grupo protetor de amina é um grupo acilo, tal como um grupo acetilo.
Nalgumas modalidades, o método compreende as etapas deô
Desproteção de amino anel (DP); e Formação de sal (FS).
Desproteção de amino anel (DP) compreende remoção do grupo protetor para converter o grupo amina anel NÔ protegido (ÕNRProtÓ) num grupo amina anel livre (ÓNHÕ) . A desproteção de um composto de fórmula (III) produz o composto de fórmula (II) correspondente. Métodos para a remoção de grupos protetores de aminas são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; Ça Edição; John Wiley and Sons, 2006).
Nalgumas modalidades, a etapa de desproteção de amino anel (DP) e a etapa de formação de sal (FS) são realizadas
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Nalgumas modalidades, a desproteção de amino anel (DP) e formação de sal (FS) simultânea compreende tratamento do composto de fórmula (III) com um ácido sulfónico apropriado para producir um sal bis(sulfonato) de fórmula (I).
Nalgumas modalidades, a desproteção de amino anel e formação de sal simultânea pode compreender tratamento de uma solução de um composto de fórmula (III) num solvente orgânico com o ácido sulfónico e água.
Nalgumas modalidades, o solvente orgânico é tolueno.
Nos métodos descritos aqui, o ácido sulfónico pode ser selecionado de ácidos alquilsulfõnicos e ácidos arilsulfónicos. Pode ser um ácido sulfónico de fórmula RaS03H ou RbS03H, em que RA e RB são conforme definidos aqui.
Nalgumas modalidades, o ácido sulfónico pode ser um ácido dissulfónico, isto é, um composto contendo duas frações de ácido sulfónico por molécula. Estas frações de ácido sulfónico podem estar ligadas, por exemplo, por um grupo alquileno ou arileno.
Nalgumas modalidades, o ácido sulfónico pode ser selecionado deô ácido metanossulfónico (MsOH), ácido etanossulfónico (EsOH), ácido benzenossulfõnico (BSA), ácido naftassulfónico (NSA), ácido põtoluenossulfónico (TsOH), ácido etanodissulfónico (EDSA), ácido propanodissulfónico (PDSA) e ácido naftalenoól,ÃÓ dissulfónico (NDSA).
Nalgumas modalidades, o material de partida de fenotiazina (isto é, o composto de fórmula (III) é primeiro aquecido em dito solvente orgânico até dissolvido completamente e a solução resultante é filtrada antes da adição dos reagentes (isto é, o ácido sulfónico e água).
Nalgumas modalidades, o composto é aquecido em dito solvente orgânico a uma temperatura de cerca de 60Ó80 °C, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 70 °C.
Nalgumas modalidades, o ácido sulfónico é adicionado numa quantidade de pelo menos 2 molar equivalentes, por exemplo, cerca de 2,2 molar equivalentes, em relação ao material de partida fenotiazina. Se um ácido dissulfónico é utilizado, será compreendido que a quantidade molar do ácido será pelo menos 1 molar equivalente, por exemplo cerca de 1,1 molar equivalentes, para atingir o mesmo número de frações de ácido sulfónico por molécula de material de partida fenotiazina.
Pode ser desejável adicionar o ácido sulfónico lentamente para prevenir um aumento de temperatura (exotérmica). Logo, nalgumas modalidades, o ácido sulfónico é adicionado gradualmente. Nalgumas modalidades, o ácido sulfónico é adicionado a uma temperatura de cerca de 1ÃÓ 2Ã °C.
Nalgumas modalidades, após adição do ácido sulfónico e água, a reação é aquecida a uma temperatura de cerca de 80Ó 90 °C. Nalgumas modalidades, a reação é mantida a esta temperatura até julgada completa por, por exemplo, análise cromatográfica.
Nalgumas modalidades, após reação, a solução é tratada com um contraõsolvente para precipitar o produto. Nalgumas modalidades, o contraõsolvente é um álcool, por exemplo, etanol.
Pode ser desejável 'semear' a mistura de reação com uma pequena quantidade, por exemplo, cerca de 1 mg por grama de material de partida (composto de fórmula (II), do produto bis(sulfonato) desejado. Sem querer estar ligado pela teoria, pensaóse que a adição da semente assegura precipitação precoce e eficiente do produto desejado, reduzindo a oportunidade de possíveis reações secundárias e formação de produtos secundários. Também se pensa que a semente tem utilidade para controlar o tamanho de partícula do produto precipitado.
Assim, nalgumas modalidades, após reação, a mistura resultante é semeada com uma pequena quantidade do sal bis(sulfonato) desejado.
Nalgumas modalidades, a semente compreende partículas do sal bis(sulfonato) desejado que foram moídas. Nalgumas modalidades, a semente compreende partículas do sal bis (sulfonato) desejado que foram moídas para um tamanho inferior a cerca de 100 pm.
Nalgumas modalidades, o produto precipitado é isolado por filtração.
Nalgumas modalidades, após filtração, o produto é lavado com um solvente orgânico, por exemplo, etanol ou acetonitrilo.
Formação de sal (FS) produz o sal bis (sulf onato) de fórmula (I) a partir do composto de fórmula (II)ô
Conforme explicado anteriormente, o sal bis(sulfonato) também pode ser preparado diretamente a partir de um composto aminoóprotegido corresponente (por exemplo, NÓ acetilo) de fórmula (III) .
Neste caso, a formação de sal pode ser realizada ao mesmo tempo que a desproteção, por exemplo, utilizando o ácido sulfónico apropriado, por exemplo, ácido metanossulfónico, para a etapa de desproteção. Um exemplo é ilustrado no esquema seguinteô
Esquema 4
É descrito aqui um método de preparar um composto de fórmula (I)ô
(0 em que RA, RB, R1, R9, R3NA, R3NB, R'Na e R7NB são conforme previamente definidos, compreendendo o métodoô preparar um composto de fórmula (II) ou (III) conforme definido aqui, seguido da formação de sal (FS) eÁou desproteção de amina anel (DP).
As etapas de formação de sal (FS) e desproteção de amina anel (DP) são conforme descritas anteriormente.
Nalgumas modalidades, preparar dito composto de fórmula (II) ou (III) compreende um método conforme revelado no documento W02007Á110627.
Nalgumas modalidades, preparar dito composto de fórmula (II) ou (III) ende um método conforme revelado no documento W02008Á00707Ç.
Nalgumas modalidades, preparar um composto de fórmula (II) compreende desproteção de amina anel (DP) de um composto de fórmula (III), conforme apresentado acima.
Nalgumas modalidades, preparar um composto de fórmula (III) compreende uma ou mais etapas selecionadas deô nitração (NO), proteção de amino anel (PA), redução nitro (RN), substituição de amina (SA).
Nalgumas modalidades, preparar um composto de fórmula (III) compreende as etapas de redução (RED), e proteção de amino anel (AP).
As etapas podem ser realizadas em qualquer ordem lógica. Nalgumas modalidades, as etapas são realizadas na ordem listada (isto é, qualquer etapa na lista é realizada ao mesmo tempo que, ou subsequente a, a etapa precedente na lista).
Nalgumas modalidades, nitração (NO) compreendeô nitração (NO), em que uma lOHÕfenotiazina é convertida numa 3,7ÓdinitroÓ10HÓfenotiazina, por exemploô
Nalgumas modalidades, nitração é realizada utilizando um nitrito, por exemplo, nitrito de sódio, por exemplo, nitrito de sódio com ácido acético, e um solvente, tal como sulfóxido de dimetilo, dimet i1formamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetona, diclorometano ou clorofórmio.
Nalgumas modalidades, a proteção de amino anel (AP) compreendeô proteção de amino anel (AP), em que o grupo amino anel (Ó NHÓ) de uma 3,7ÓdinitroÓ10HÓfenotiazina é convertido num grupo amino anel protegido (ÓNRprOL) , por exemploô
Nalgumas modalidades, a proteção de amino anel ê conseguida como um acetato, por exemplo, utilizando anidrido acético, por exemplo, utilizando anidrido acético e uma base, tal como uma base amina, por exemplo, trietilamina ou piridina.
Nalgumas modalidades, a etapa de redução nitro (NR) compreendeô redução nitro (NR) , em que cada um dos grupos nitro (Ó N02) de uma 3,7ÓdinitroÓ10HÓfenotiazina protegida é convertido num grupo amino (ÓNH2) , por exemploô
Nalgumas modalidades, a redução nitro pode ser realizada utilizando, por exemplo, cloreto de tin (II), por exemplo, cloreto de tin (II) com etanol.
Nalgumas modalidades, a redução nitro pode ser realizada utilizando, por exemplo, paládio em carvão (PdÁC) e hidrogénio em, por exemplo, 2ÓmetilÓtetrahidrofurano. Nalgumas modalidades, a redução nitro pode ser realizada utilizando, por exemplo, zinco e cloreto de amónio aquoso em metanol e THF.
Nalgumas modalidades, a etapa de substituição de amina (AS) compreendeô substituição de amina (AS) , em que cada um dos grupos amino (ÓNH2) de uma 3,7ÓdiaminoÓ10HÓfenotiazina protegido é convertido num grupo amino dissubstituído, por exemploô
Nalgumas modalidades, a substituição de amina é realizada utilizando um haleto de alquilo, por exemplo, um iodeto de alquilo, por exemplo, iodeto de metilo, por exemplo, iodeto de metilo com hidróxido de sódio, DMSO, tolueno e brometo de tetraónóbutil amónio.
Nalgumas modalidades, a substituição de amina compreende tratamento com formaldeído (por exemplo, paraformaldeído, formalina) em condições redutoras. Por exemplo, tratamento com formalina e gãs hidrogénio, na presença de um catalisador PdÁC; ou tratamento com paraformaldeído na presença de um agente redutor, tal como cianoborohidreto de sódio e ácido acético.
Nalgumas modalidades, a etapa de redução (RED) éô redução (RED), em que um sal 3,7Ódi(amino dissubstituído)Ótioninio é reduzido para originar a 3,7Ó di(amino dissubstituído)ÓlOHÓfenotiazina correspondente, por exemplo, por tratamento com um agente redutor, tal como hidrazina (NH2NH2) , metil hidrazina (MeNHNH2) ou borohidrido de sódio e uma base, tal como piridina, trietilamina ou base de Húnig (diisopropiletilamina).
Nalgumas modalidades, a etapa de proteção de amino anel (AP) éô proteção de amino anel (AP), em que uma 3,7Ódi(amino dissubstituído)ÓlOHÓfenotiazina é protegida, por exemplo, por tratamento com anidrido acético, para originar a 3,7Ó di(amino dissubstituído)ÓlOHÓfenotiazina protegida correspondente, por exemplo, a MÓacetil 3,7Ódi(amino dissubstituído)ÓlOHÓfenotiazina correspondente.
Nalgumas modalidades, as etapas são realizadas na ordem listada (isto é, qualquer etapa na lista é realizada ao mesmo tempo que, ou subsequente a, a etapa precedente na lista).
Nalgumas modalidades, a etapa de redução (RED) e a etapa de proteção de amino anel (AP) são realizadas simultaneamente (isto é, como uma etapa).
Por exemplo, nalgumas modalidades, a etapa de redução (RED) e a etapa de proteção de amino anel (AP) combinadas éô redução (RED) e proteção de amino anel (AP) , em que um sal 3,7Ódi(amino dissubstituído)Ótioninio é reduzido para originar a 3,7Ódi(amino dissubstituído)ÕlOHÕfenotiazina correspondente e o grupo amino anel (ÓNHÓ) da 3,7Ó di(amino dissubstituído)ÕlOHÕfenotiazina é convertido num grupo amino anel protegido (ÓRprot) para originar a 3,7Ó di(amino dissubstituído)ÕlOHÕfenotiazina protegida corresDondente. oor exemOloô
em que Y é um contraóião. Nalgumas modalidades, Y representa Cl°.
Nalgumas modalidades, o sal 3,7Ódi(amino dissubstituído)Ótioninio é cloreto de metiltioninio (CMT).
Nalgumas modalidades, a etapa de redução (RED) e a etapa de proteção de amino anel (AP) combinadas é atingida utilizando uma hidrazina, tal como fenilhidrazina, MeNHNH2 ou NH2NH2.H20 e anidrido acético.
Nalgumas modalidades, a etapa é realizada sob uma atmosfera de nitrogénio.
Nalgumas modalidades, a etapa de redução (RED) e a etapa de proteção de amino anel (AP) combinadas é realizada utilizando, por exemplo, fenilhidrazina, etanol, anidrido acético e piridina.
Nalgumas modalidades, a etapa de redução (RED) e a etapa de proteção de amino anel (AP) combinadas é realizada utilizando, por exemplo, hidrato de hidrazina, acetonitrilo, anidrido acético e trietilamina, sob uma atmosfera de nitrogénio.
Nalgumas modalidades, a 3,7Õdi(amino dissubstituído)Ó lOHÓfenotiazina protegida, por exemplo, a NÓacetil 3,7Ó di(amino dissubstituído)ÓlOHÓfenotiazina, sobre uma etapa de purificação.
Nalgumas modalidades, a purificação compreende adição de um solvente orgânico, por exemplo tolueno, e de um ácido, por exemplo ácido acético, para dissolver o composto, seguida de uma etapa de lavagem.
Nalgumas modalidades, a lavagem compreende adição de água eÁou ácido acético aquoso à solução do composto; agitação eÁou aquecimento; e separação da camada orgânica.
Nalgumas modalidades, a lavagem é repetida, por exemplo, até três vezes.
Nalgumas modalidades, a lavagem é seguida do isolamento do produto purificado.
Nalgumas modalidades, o isolamento do produto purificado compreende arrefecimento, precipitação e filtração do produto.
Formas cristalinas
Nalgumas modalidades, o composto para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêutica da invenção é providenciado na forma cristalina.
Nalgumas modalidades, a forma cristalina é 'Forma A' conforme descrito aqui.
Nalgumas modalidades, a forma cristalina tem a estrutura representada na Figura 17 eÁou é caracterizada pelos dados de cristal mostrados no Quadro Anexo 1 eÁou as coordenadas atómicas mostradas no Quadro Anexo 2 eÁou nos comprimentos e ângulos de ligação mostrados no Quadro Anexo 3 eÁou nos parâmetros de deslocamento anisotrõpico mostrados no Quadro Anexo Ç eÁou as coordenadas de hidrogénio e parâmetros de deslocamento anisotrópico mostrados no Quadro Anexo Ã.
Reverter eÁou inibir a agregação de uma proteína É descrita aqui a utilização de um composto ou composição, conforme descrito aqui, para regular (por exemplo, reverter eÁou inibir) a agregação de uma proteína, por exemplo, agregação de uma proteína associada com uma doença neurodegenerativa eÁou demência clínica. A agregação pode ser in vitro ou in vivo e pode estar associada com um estado de doença conforme discutido a seguir. É descrito aqui um método de regular (por exemplo, reverter eÁou inibir) a agregação de uma proteína, por exemplo, agregação de uma proteína associada com uma doença neurodegenerativa eÁou demência clínica, compreendendo contactar a proteína com uma quantidade eficaz de um composto ou composição conforme descrito aqui. 0 método pode ser realizado in vitro ou in vivo. É descrito aqui um método de regular (por exemplo, reverter eÁou inibir) a agregação de uma proteína no cérebro de um mamífero, cuja agregação está associada com um estado de doença conforme descrito aqui, compreendendo o tratamento a etapa de administrar a dito mamífero em necessidade de dito tratamento, uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um composto ou composição conforme descrito aqui, que é um inibidor de dita agregação. Métodos de Tratamento É descrito aqui um método de tratamento que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um composto conforme descrito aqui, preferencialmente na forma de uma composição farmacêutica.
Utilização em métodos de terapêutica A presente invenção pertence a um composto ou composição conforme descrito aqui, para utilização num método de tratamento (por exemplo, de uma condição de doença) do corpo humano ou animal por terapêutica.
Utilização no fabrico de Medicamentos É descrita aqui a utilização de um composto ou composição conforme descrito aqui, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento (por exemplo, de uma condição de doença).
Condições de doença tratadas - doenças de agregação de proteína
Os compostos e composições da presente invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de doenças de agregação de proteína.
Assim, nalgumas modalidades, a condição da doença é uma doença de agregação de proteínas, e, por exemplo, o tratamento é com uma quantidade de um composto ou composição conforme descrito aqui, suficiente para inibir a agregação da proteína associada com dita condição de doença.
Em geral, a agregação de proteína é a que surge de uma interação de polimerização conformacional induzida, isto é, uma em que uma alteração conformacional da proteína, ou num fragmento da mesma, origina uma ligação molde e agregação de moléculas proteicas (precursoras) adicionais de uma forma autopropagante. Assim que a nucleação é iniciada, uma cascata de agregação pode seguiróse que envolve a polimerização conformacional induzida de moléculas proteicas adicionais, conduzindo à formação de fragmentos de produto tóxico em agregados que são substancialmente resistentes a proteólise adicional. PensaÓse que os agregados proteicos assim formados sejam a causa próxima de estados de doença manifestados como neurodegeneração, demência clínica e outros sintomas patológicos. 0 Quadro seguinte lista várias proteínas agregantes associadas a doença e as doenças de agregação de proteína correspondentes. A utilização dos compostos e composições da invenção em relação a estas proteínas ou doenças é abrangida pela presente invenção.
Conforme descrito nos documentos WO 02Á0ÃÃ720, W02007Á110630 e W02007Á110627, as diaminofenotiazinas têm utilidade na inibição de tais doenças agregantes de proteínas.
Assim, será apreciado que, com exceção onde o contexto requeira o contrário, a descrição de modalidades com respeito à proteína tau ou proteínas tipo tau (por exemplo, MAP 2; ver a seguir), deveria ser tomada como aplicandoóse igualmente às outras proteínas discutidas aqui (por exemplo, 3Óamiloide, sinucleína, prião, etc.) ou outras proteínas que podem iniciar ou sofrer uma agregação patológica semelhante através de alteração conformacional num domínio crítico para propagação da agregação ou que transmite estabilidade proteolítica ao agregado assim formado (ver, por exemplo, o artigo por Wischik et al. em "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2a Edição, 2000, Eds. Dawbarn, D. e Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Todas tais proteínas podem ser referidas aqui como "proteínas de doença agregante".
Da mesma forma, onde é feita menção aqui a "agregação tauótau", ou afins, também pode ser tomado como sendo aplicável a outra "agregação de proteína agregante", tal como agregação de póamiloide, agregação de prião, agregação de sinucleína, etc. 0 mesmo aplicaóse a "degradação proteolítica de tauã etc.
Proteínas de doença agregantes preferidas
Modalidades preferidas da invençS o sS o baseadas na proteína tau. 0 termo ãproteína tau,ã conforme utilizado aqui, refereóse geralmente a qualquer proteína da família de proteína tau. Proteínas tau sS o caracterizadas orno sendo uma entre um grande número de famílias de proteínas que coópurificam com microtúbulos durante ciclos repetidos de montagem e desmontagem (ver, por exemplo, Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Volume 70, páginas 76ÃÓ768) e sl o conhecidas como proteínas associadas a microtúbulos (PAMs). Membros da família tau partilham as características comuns de ter um segmento NÓterminal característico, sequências de aproximadamente Ã0 aminoãcidos inseridas no segmento NÓterminal, que são reguladas em termos de desenvolvimento no cérebro, uma região de repetição em tandem característica que consiste em 3 ou Ç repetições em tandem de 31Ó32 aminoãcidos e numa cauda CÓterminal. MAP2 é a proteína associada a microtúbulos predominante no compartimento somatodendrítico (ver, por exemplo, Matus, A., em "Microtubules" [Hyams e Lloyd, Editores] páginas 1ÃÃÓ166, John Wiley and Sons, Nova Iorque, EUA) . Isoformas de MAP2 são quase idênticas à proteína tau na região de repetição em tandem, mas diferem substancialmente ambas na sequência e extensão do domínio NÓterminal (ver, por exemplo, Kindler e Garner, 199Ç, Mol. Brain Res., Volume 26, páginas 218Ó22Ç). Mo entanto, a agregação na região de repetição em tandem não é seletiva para o domínio de repetição tau. Assim, será apreciado que qualquer discussão aqui em relação à proteína tau ou agregação tauõtau deveria ser tomada como também estando relacionada com a agregação tauÓMAP2, agregação MAP2ÓMAP2 e assim em diante.
Nalgumas modalidades, a proteína é proteína tau.
Nalgumas modalidades, a proteína é uma sinucleína, por exemplo, cxÓ ou pósinucleína.
Nalgumas modalidades, a proteína é TDPÓÇ3.
Proteína de ligação ao ADN TAR Ç3 (TDPÓÇ3) é uma proteína aminoácido Ç1Ç codificada por TARDBP no cromossoma 1ρ36.2. A proteína é altamente conservada, amplamente expressa e predominantemente localizada no núcleo, mas pode deslocaróse entre o núcleo e citoplasma (Mackenzie et al 2010) . Está envolvida na regulação da transcrição e do encaixe e pode desempenhar papéis noutros processos, tais comoô processamento de microARN, apoptose, divisão celular, estabilização de ARN mensageiro, regulação de plasticidade neuronal e manutenção de integridade dendrítica. Além disso, desde 2006 foi acumulado um volume substancial de evidência que apoia o ganho tóxico de TDPÓÇ3 da hipótese função na esclerose lateral amiotrõfica (ALS). TDPÓÇ3 é uma proteína propensa de forma inerente à agregação e agregados formados in vitro são semelhantes do ponto de vista ultraÓ estrutural aos depósitos de TDPÓÇ3 observados em neurónios em degeneração em pacientes ALS (Johnson et al 2009) . Johnson et al, (2008) mostraram que quando TDPÓÇ3 é sobreÓ expresso num modelo de levedura apenas a forma agregada é tóxica. Vários estudos in vitro também mostraram que fragmentos CÓterminal de TDPÓÇ3 formam com maior probabiliadde do que TDPÓÇ3 de comprimento inteiro agregados citoplasmáticos insolúveis que se tornam ubiquitinados e tóxicos para as células (Arai et al 2010; Igaz et al 2009; Nonaka et al 2009; Zhang et al 2009). Apesar de Nonaka et al (2009) ter sugerido que estes agregados citoplasmáticos se ligam a proteína de comprimento inteiro endógena esgotandoóa do núcleo, Zhang et al. (2009) observaram retenção da expressão nuclear normal, sugerindo um efeito puramente tóxico para os agregados. Yang et al. (2010) descreveram a captura de TDPÓ Ç3 de comprimento inteiro em agregados de fragmentos CÓ e NÓterminal de TDPÓÇ3 em neurónios motores NSC3Ç em cultivo. 0 rebento de neurite, debilitado como um resultado da presença de tais fragmentos truncados, poderia ser resgatado pela sobreóexpressão da proteína de comprimento inteiro. Apesar do papel do rebento de neurite in vivo não ter sido estabelecido, este modelo suportaria a sugestão feita por Nonaka e colaboradores de um papel da agregação de TDPÓÇ3 na patogénese ALS. A expressão de TDPÓÇ3 mutantes em cultivos celulares foi repetidamente reportada como resultando no aumento da geração de fragmentos CÓterminal, com ainda maior agregação citoplasmãtica e efeitos tóxicos do que a proteína de tipo selvagem (Kabashi et al 2008; Sreedharan et al 2008; Johnson et al 2009; Nonaka et al 2009; Arai et al 2010; Barmarda et al 2010; Kabashi et al 2010).
Onde a proteína é proteína tau, nalgumas modalidades a prática da presente invenção, providencia um método de inibir a produção de agregados proteicos (por exemplo, na forma de filamentos heiiçais emparelhados (FHEs), opcionalmente em emaranhados neurofibrilares (ENF) no cérebro de um mamífero, sendo o tratamento conforme descrito anteriormente.
Indicações preferidas - Doenças de agregação de proteína
Notavelmente, não é apenas na doença de Alzheimer (AD) que a proteína tau (e função ou processamento aberrante da mesma) pode desempenhar um papel. A patogénese de distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Pick e paralisia supranuclear progressiva (PSP) parece estar correlacionada com uma acumulação de agregados de tau truncada patológicos no giro dentado e células piramidais estreladas do neocortex, respetivamente. Outras demências incluem demência frontotemporal (FTD); FTD com parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDPÓ17); complexo de desinibiçãoódemênciaóparkinsonismoóamiotrofia (CDDPA); degeneração pálidoópontoónigral (DPPN); síndrome de GuamÓ ALS; degeneração pálidoónigroóluisiana (DPML); degeneração corticoóbasal (DCB) e outras (ver, por exemplo, o artigo por Wischik et al. em ãNeurobiology of Alzheimer's Diseaseã, 2a Ediç0 o, 2000, Editores Dawbarn, D. e Alen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford; especialmente Quadro Ã.l). Todas estas doenças, que s0 o caracterizadas primaràmente ou parcialmente por agregaçKI o de tau anormal, sS oeferidas aqui como ãtaupatiasã.
Assim, nalgumas modalidades, a condiçE o da doença é uma taupatia. Nalgumas modalidades, a condiçKI o da dença é uma taupatia neurodegenerativa.
Nalgumas modalidades, a condiçB o da doença é selecionada de doença de Alzheimer (DA), doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva (PSP), demência frontotemporal (DFT), FTD com parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP 17) , síndromes de degeneraçS o cbbar frontotemporal (DFTL); complexo de desinibiç0 oÓdemâciaÓ parkinsonismoóamiotrof ia (CDDPA) , degeneraçEI o pãlidÕpontoÓ nigral (DPPN), síndrome de GuamÓALS, degeneraçS o pãido nigro luisiana (DPNL), degeneraç® o corticoóbasal (DB), demência com grlEl os argirofílicos (DAg), demência pugilística (DP) ou encefalopatia traumática crónica (ETC), síndrome de Down (SD) , demência com corpos de Lewy (DCL) , panencefalite esclerosante subaguda (PSE) , MCI, doença de NiemannÓPick, tipo C (NPC), síndrome de Sanfilippo de tipo B (mucopolisaccaridose III B) ou distrofias miotónicas (DM), DM1 ou DM2 ou encefalopatia traumática crónica (ETC),
Nalgumas modalidades, a condiçUS o da doença é um distúrbio de armazenamento lisosomal com patologia tau. NPC é causado por mutações no gene NPC1, que afeta o metabolismo do colesterol (Love et al 199Ã) e síndrome de Sanfilippo de tipo B é causado por uma mutaçS o no §ne NAGLU, no qual existe uma acumulaçS o lisosomal de sulfato de heparina (Ohmi et al. 2009). Nestes distúrbios de armazenamento lisosomal, observaóse patologia tau e o seu tratamento pode dominuir a progressão da doença. Outros distúrbios de armazenamento lisosomal também podem ser caracterizados pela acumulação de tau. A utilização de sais de fenotiazina diammio no tratamento de doença de Parkinson e MCI é descrita com mais detalhe nos documentos PCTÁGB2007Á00110Ã e PCTAGB2008Á002066.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é doença de Parkinson, MCI ou doença de Alzheimer.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é doença de Huntington ou outro distúrbio de poliglutamina, tal como atrofia muscular bulbar espinhal (ou doença de Kennedy) e atrofia dentatoórubroópálidoóluisiana e várias ataxias espinocerebelares.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é uma síndrome de FTLD (que pode, por exemplo, ser uma taupatia ou proteinopatia TDPÓÇ3, ver a seguir).
Nalgumas modalidades, a condição da doença é PSP ou ALS.
Nalgumas modalidades, tratamento (por exemplo, tratamento de uma taupatia neurodegenerativa, por exemplo, doença de Alzheimer) pode ser, opcionalmente, em combinação com um ou mais outros agentes, por exemplo, um ou mais inibidores de colinesterase (tais como Donepezil (também conhecido por Aricept.™) , Rivastigmina (também conhecido por Exelon™), Galantamina (também conhecido por Reminyl™), antagonistas do recetor NMDA (tais como Memantina (também conhecido por Ebixa™, Namenda™), agonistas do recetor muscarínico eÁou inibidores do processamento da proteína precursora amiloide que conduz à geração potenciada de betaóamiloide.
Proteinopatias TDPÓÇ3 incluem esclerose lateral amiotrófica (ELA; ELAÓTDP) e degeneração lobar frontotemporal (DLFTÓTDP). 0 papel de TDPÓÇ3 na neurodegeneração em ELA e noutros distúrbios neurodegenerativos foi revisto em várias publicações recentes (ChenÓPlotkin et al 2010; Gendron et al 2010; Geser et al 2010; Mackenzie et al 2010). ELA é uma doença neurodegenerativa, caracterizada por paralisia progressiva e atrofia muscular, consequente da degeneração de ambos neurónios motores superior e inferior no córtex motor primário, tronco cerebral e espinha. Por vezes é referida como doença de neurónio motora (DNM), mas existem doenças que não a ELA que afetam os neurónios motores superior ou inferior. Um diagnóstico definitivo requer sinais de ambos neurónios motores superior e inferior na musculatura bulbar, do braço e perna com evidências claras de progressão clínica que não pode ser explicada por qualquer outro processo de doença (Wijesekera e Leigh 2009).
Apesar da maioria dos casos serem ELAÓTDP, existem outros casos onde a proteína patológica difere de TDPÓÇ3. S0D1 mal dobrada é a proteína patológica em inclusões positivas a ubiquitina em ELA com mutações S0D1 (SeetharÓ aman et al 2009) e num subconjunto muito pequeno (aproximadamente 3ÓÇ%) de ELA familiar, devido a mutações em FUS (fundidas na proteína de sarcoma), a proteína patológica ubiquitinada em FUS (Vance et al 2009; Blair et al 2010). FUS, como TDPÓÇ3, parece ser importante no deslocamento nuclearócitoplasmático apesar das formas como a importação nuclear debilitada de FUS permanece pouco clara. Uma nova classificação molecular de ELA, adaptada de Mackenzie et al (2010), reflete os diferentes mecanismos patológicos subjacentes nos diferentes subtipos (ver Quadro a seguir).
New Molecular Classification of ALS (modificada de Mackenzie et al 2010) . Na maioria dos casos, TDPÓÇ3 é a proteína patológica ubiquitinada encontrada em ELA._
Inclusões positivas a Ubiquitina em ELA_
A esclerose lateral amiotrófica foi reconhecida como uma entidade nosológica durante quase um século e meio e é reconhecida em ICDÓ10 é classificada como um subtipo de MND em ICD 10 (G12.2). Diagnósticos clínicos fiáveis estão disponíveis para ELA, que diferem pouco da descrição original de Charcot e critérios neuropatológicos, que refletem a patologia molecular subjacente, também foram concertados.
Enquanto que ELA é classificada patologicamente em três subgrupos, ELAÓTDP, ELAÓS0D1 e ELAÓFUS, ambas últimas condições são raras, 0 maior estudo até à data mostrou que todos os casos de ALE esporádicos têm patologia TDPÓÇ3 (Mackenzie et al 2007) . Apenas cerca de Ã% de ALE é familiar (Byrne et al 2010) e mutações em S0D1, as mutações mais comuns encontradas em FALS, correspondem a entre 12Ó 23% dos casos (Andersen et al 2006) . SOD1 também pode estar implicada em 207% de SALS. Mutações em FUS parecem ser muito menos comuns, correspondendo apenas a cerca de 3ÓÇ% de FALS (Blair et al 2010) . Por isso podeóse prever com fiabilidade que um caso clínico de SALS terá patologia baseada em TDPÕÇ3, Da mesma forma, isto pode ser previsto com fiabiliadade em FALS devido a mutações em TDP-43, que correspondem a cerca de Ç% dos casos (Mackenzie et al 2 010) . ELA com mutações emô VCP, correspondendo a 102% de FALS (Johnson et al 2010) , ANG (Seilhean et al 2009) e CHMP2B (Cox et al 2010) também foram reportadas como estando associadas com patologia positiva a TDPÓÇ3. Apesar de não se terem observado mutações S0D1, FUS e ATXN2 associadas com agregados positivos a TDPÓÇ3, foi, contudo, reportado que TDPÕÇ3 está implicado nos processos patológicos que surgem supostamente destas mutações (Higashi et al 2010; Ling et al 2010; Elden et al 2010) .
Está, assim, estabelecido que TDPÓÇ3 tem um papel importante, e potencialmente central, na patógenese da grande maioria dos casos de SALS e pode estar implicado na patogénese de uma proporção significativa de FALS. ELA é agora amplamente considerada uma proteinopatia TDPÓÇ3 (Neumann et al 2009) e numerosos estudos in vitro e in vivo providenciam suporte à hipótese de que o ganho tóxico de função, devido à agregação de TDPÓÇ3 é responsável por pelo menos alguma da neurotoxicidade na doença. Síndromes FTLD são condições neurodegenerativas insidiosas no início, inexoravelmente progressivas, com início do pico no final da meia idade. Existe com frequência uma história familiar positiva de distúrbios semelhantes num parente de primeiro grau. A variante comportamental FTD é caracterizada por alteração proeminente precoce na função social e interpessoal, acompanhada frequentemente por comportamentos repetitivos e alterações no padrão alimentar. Na demência semântica existem problemas em encontrar palavras proeminentes, apesar de discurso, de outra forma, fluente com conhecimento de objeto degradado e uma compreensão da palavra única debilitado na avaliação cognitiva. A afasia não fluente progressive apresenta uma combinação de problemas do discurso motor e défices gramaticais. As características diagnósticas clínicas nucleares para estas três síndromes FTLD são mostradas no Quadro a seguir e todos os critérios em Neary et al (1998).
Perfil clínico e características diagnósticas nucleares de
síndromes FTLD
A descoberta de que inclusões positivas a TDPÕÇ3 caracterizam ELA e FTLDÓTDP (Neumann et ai 2006) foi rapidamente seguida pela identificação de mutações missense no gene TARDBP em ambos casos familiar e esporádico de ALE (Gitcho et al 2008; Sreedharan et al. , 2008). Até agora, foram reportadas 38 mutações TARDBP diferentes em 79 famílias não relacionadas genealogicamente em todo o mundo (Mackenzie et al 2010). As mutações TARDBP correspondem a aproximadamente Ç% de todas as familiars e cerca de 1,Ã% de casos de ELA esporádicos. A partir de dezembro de 2010, foram identificadas mutações em treze genes que estão associadas com ELA familiar e esporádico. A ligação de ELA a cinco outros loci de cromossomas foi demonstrada, mas até agora não foram identificadas mutações específicas.
Metiltioninio (MT) em proteinopatias TDP-43 MT tem um modo de ação que tem como alvo e pode reduzir a agregação de proteína TDPÓÇ3 em células, que é uma característica patológica da grande maioria de ambas ALE familiar e esporádica e também é característica de FTLDOP.
Além disso, dados de laboratório mostram que o metiltioninio inibe a formação de agregados de TDPÓÇ3 em células SHÓSYÃY. Após tratamento com 0,0Ã μΜ MT, o número de agregados de TDPÓÇ3 foi reduzido para Ã0%. Estes resultados foram confirmados por análise imunoblot (Yamashita et al 2009).
Os compostos e composições da invenção podem, assim, ser úteis no tratamento de esclerose lateral amiotrõfica (ALS) e degeneração lobar frontotemporal (FTLD). Metiltioninio (MT) na doença de Huntington e distúrbio de poliglutaminas MT pode reduzir agregação de proteína poliglutamina nas células, que é uma característica patológica da doença de Huntington. A doença de Huntington é causada pela expansão de uma repetição CAG traduzida localizada no NÓ terminal de huntingtina. Cromossomas de tipo selvagem contêm 6Ó3Ç repetições, ao passo que na doença de Huntington, os cromossomas contêm 36Ó121 repetições. A idade de início da doença está correlacionada inversamente com o comprimento dos tratos CAG que codificam as repetições de poliglutamina dentro da proteína.
Dados de laboratório mostram que metiltioninio inibe a formação de agregados de um derivado de huntingtina que contém um troço de poliglutamina de 102 resíduos em peixeó zebra (van Bebber et al. 2010). MT, quando testado a 0, 10 e 100 μΜ, preveniu a formação de tais agregados em peixesó zebra de uma forma dependente da dose.
Os compostos e composições da invenção podem, assim, ser úteis no tratamento da doença de Huntington e de outros distúrbios de poliglutamina, tais como atrofia muscular bulbar espinhal (ou doença de Kennedy) e atrofia dentatorubropãlidoluisiana e várias ataxias espinocerebelares (Orr e Zoghbi, 2007).
Doenças mitocondriais e doença de Lafora 0 orgão mais frequentemente afetado em distúrbios mitocondriais, particularmente doenças da cadeia respiratória (DCR), além do músculo esquelético, é o sistema nervoso central (SNC). Manifestações de SNC de DCR compreendem episódios tipo derrame, epilepsia, enxaqueca, ataxia, espasticidade, distúrbios de movimento, distúrbios psiquiátricos, declínio cognitivo ou mesmo demência (demência mitocondrial) . Até agora, demência mitocondrial foi reportada em MELAS, MERRF, LHON, CPEO, KSS, MNGIE, NARP, síndrome de Leigh e doença de AlpersÓHuttenlocher (Finsterer, 2009) . Existem quatro complexos na cadeia respiratória mitocondrial, envolvendo uma série de transferências de eletrões. Função anormal de qualquer um destes complexos pode resultar em doenças mitocondriais secundárias a uma cadeia de transporte de eletrões anormal e subsequente respiração mitocondrial anormal. Complexo III da cadeia de respiração mitocondrial atua para transferir eletrões para citocromo c.
Compostos e composições da invenção também podem ser utilizados para tratar doenças mitocondriais que estão associados com uma função do complexo III deficiente eÁou debilitada da cadeia de respiração. Os compostos têm a capacidade de atuar como veículo eÁou transferência de eletrões eficaz, uma vez que a fração de tioninio tem um baixo potencial redox convertendo entre a forma oxidada e reduzida. Na eventualidade de uma função do complexo III deficiente eÁou debilitada conduzir a doenças mitocondriais, os compostos da invenção também são capazes de realizar o transporte de eletrões e papel de transferência do complexo III por causa da capacidade da fração de tioninio de deslocar entre a forma oxidada e reduzida, agindo, assim, como um veículo de eletrões em lugar de complexo III que funciona de forma subótima, transferindo eletrões para o citocromo c.
Compostos e composições da invenção também têm a capacidade de gerar uma fração de tioninio ativa que tem a capacidade de divergir monómerosÁoligómeros de proteínaÁaminoácido mal dobrados para longe da acumulação de proteína associada a ADP Hsp70 eÁou vias de redobramento e em vez disso recanalizar estes monómerosÁoligómeros de proteína dobrada anormal para a via que conduz diretamente ao sistema ubiquitinaóproteassoma dependente de ATP Hsp70 (UPS), uma via que remove estes monomerosÁoligómeros de proteínaÁaminoãcido mal dobrados através de via direta (Jinwal et al. 2009) . A doença de Lafora (DL) é uma epilepsia fatal com início na adolscência recessiva autossómica associada com uma acumulação gradual de glicogénio fracamente ramificado e insolúvel, designado poliglucosano, em muitos tecidos. No cérebro, corpos de poliglucosano ou corpos de Lafora, formamóse nos neurónios. Inibição de Hsp70 ATPase por MT (Jinwal et al. 2009) pode regular para cima a remoção de proteínas mal dobradas. Doença de Lafora é primariamente devido a um defeito no sistema ubiquitinaóproteassomal lisossomal (UPS) por causa de uma mutação ou nos genes Laforin ou Malin, ambos localizados no cromossoma 6, que resultam em inclusões que podem acelerar a agregação de proteína tau mal dobrada. Lesão mitocondrial secundária de UPS debilitado pode ainda resultar numa atividade mitocondrial suprimida e cadeia de transporte de eletrões debilitada conduzirem a mais lipofuscina e iniciarem os ataques apopléticos que são característicos da doença de Lafora. A fração MT pode desagregar agregados tau existentes, reduzir mais tau acumuladora e potenciar a eficiência lisossomal inibindo Hsp7Q ATPase. MT pode conduzir a uma redução em emaranhados tau potenciando a remoção do sistema proteassomal ubiquitina de monómerosÁoligómeros tau, através da sua ação inibidora na Hsp70 ATPase.
Assim, compostos e composições da presente invenção podem ter utilidade no tratamento de doença de Lafora. Condições de doença tratadas - outras condições de doença
Nalgumas modalidades, a condição da doença é cancro de pele.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é melanoma.
Nalgumas modalidades, a condição da doença é uma condição de doença virai, bacteriana ou protozoária.
Nalgumas modalidades, a condição da doença (protozoária) é malária. Tratamento pode ser em combinação com um ou mais agentes antimicrobianos, por exemplo, cloroquina eÁou atovaquona.
Nalgumas modalidades, a condição da doença (virai) é causada por Hepatite C, HIV ou Vírus de West Nile (VWN). Tratamento 0 termo !!tratamento, ,! conforme utilizado aqui no contexto de tratar uma condição patológica, pertence geralmente a tratamento e terapêutico, seja de um humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), no qual algum efeito terapêutico desejado é atingido, por exemplo, a inibição do progresso da condição patológica e inclui uma redução na taxa de progresso, uma paragem na taxa de progresso, regressão da condição patológica, melhoria da condição patológica e cura da condição patológica. Tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) também é incluído. 0 termo !!quantidade terapeuticamente eficaz," conforme utilizado aqui, pertence àquela quantidade de um composto da invenção, ou um material, composição ou dosagem de compreender dito composto, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurado com uma razão riscoóbenefício razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado.
Da mesma forma, o termo "quantidade profilaticamente eficaz," conforme utilizado aqui, pertence àquela quantidade de um composto da invenção, ou um material, composição ou dosagem de compreender dito composto, que é eficaz para produzir algum efeito profilático desejado, comensurado com uma razão riscoóbenefício razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desej ado. ãProfilaxiaã no contexto da presente especificaçlEI onS o deveria ser entendida como circunscrevendo o sucesso completo, isto é, proteçB o completa ou prevençS o mpleta. Em vez disso, profilaxia no presente contexto refereóse a uma medida que é administrada antes da deteçH o de ma condição sintomática com o objetivo de preservar saúde ajudando a retardar, mitigar ou evitar aquela condição patológica particular. 0 termo ãtratamentoã inclui combinaçS o de tratamenòs e terapêuticas, nos quais dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Exemplos de tratamentos e terapêuticas incluem, mas não se limitam a, quimioterapêutica (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fãrmacos, anticorpos (por exemplo, como na imunoterapêutica), profármacos (por exemplo, como na terapêutica fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia; terapêutica de radiação; e terapêutica génica.
Por exemplo, pode ser benéfico combinar tratamento com um composto conforme descrito aqui com um ou mais outros (por exemplo, 1, 2, 3, Ç) agentes ou terapêuticas. A combinação particular ficaria à descrição do professional de saúde que selecionaria dosagens utilizando o seu conhecimento geral comum e regimes de dosagem conhecidos de um profissional habilitado.
Os agentes (isto é, um composto conforme descrito aqui, mais um ou mais outros agentes) pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente e pode ser administrado em esquemas de dose que variam individualmente e através de diferentes vias. Por exemplo, quando administrados sequencialmente, os agentes podem ser administrados a intervalos estreitamente espaçados (por exemplo, ao longo de um período de ÃÓ10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo, 1, 2, 3, Ç ou mais horas separadas ou até por períodos mais longos separados quando necessário), o regime de dosagem preciso sendo comensurado com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).
Os agentes (isto é, um composto conforme descrito aqui, mais um ou mais outros agentes) podem ser formulados juntos numa única forma de dosagem, ou em alternativa, os agentes individuais podem ser formulados separadamente e apresentados em conjunto na forma de um kit, opcionalmente com instruções para a sua utilização.
Vias de administração 0 composto da invenção, ou composição farmacêutica que o compreende, pode ser administrado a um sujeitoÁpaciente por qualquer via de administração conveniente, seja por via sistémicaÁperiférica ou tópica (isto é, no local de ação desejado).
Vias de administração incluem, mas não se limitam a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um adesivo, emplastro, etc.); transmucosal (incluindo, por exemplo, por um adesivo, emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, por vaporizador nasal); ocular (por exemplo, por gotas oculares); pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapêutica de insuflação utilizando, por exemplo, através de um aerossol, por exemplo, através da boca ou do nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parentérica por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide e intrasternal (incluindo, por exemplo, injeção intracatéter no cérebro); por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, por via subcutânea or intramuscular.
Composições preferidas são as composições orais, formuladas conforme descrito com maior detalhe doravante. 0 SujeitoÁPaciente 0 SujeitoÁPaciente pode ser um animal, um mamífero, um mamífero placentãrio, um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, uma ratazana, um ratinho), murino (por exemplo, um ratinho), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), ave (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primate, símio (por exemplo, um macaco ou grande símio), um macaco (por exemplo, saguis, babuínos), um monotremata (por exemplo ornitorrinco), um grande símio (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangutango, gibão) ou um humano.
Além disso, o SujeitoÁPaciente pode ser uma de qualquer uma das suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
Nalgumas modalidades, o SujeitoÁPaciente é um humano. ComposiçõesÁFormulações
Apesar de ser possível que o composto da invenção seja utilizado (por exemplo, administrado) sozinho, é com frequência preferível apresentáólo como uma composição ou formulação.
Também é descrita aqui uma composição que compreende um composto conforme descrito aqui e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Nalgumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) que compreende um composto conforme descrito aqui e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Nalgumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto, conforme descrito aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles habilitados na técnica, incluindo, mas não limitados a, veículos, diluentes, excipient.es, adjuvantes, preenchidores, tampões, conservantes, antiõoxidantes, lubrificantes, estabilizadores, solubilizadores, tensoativos (por exemplo, agentes humidificantes) , agentes mascarantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes adoçantes farmaceuticamente aceitáveis.
Nalgumas modalidades, a composição compreende ainda outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Podem ser encontrados veículos, diluentes, excipientes, etc. adequados em textos farmacêuticos convencionais. Ver, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edição (editores M. Ash e I. Ash) , 2001 (Synapse Information Resources, Inc,, Endicott, Nova Iorque, EUA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, pub. Lippincott, Williams e Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edição, 199Ç.
Também são descritos aqui métodos de fabricar uma composição farmacêutica que compreende misturar pelo menos um composto [1:LC] Óradiorrotulado, conforme definido aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles habilitados na técnica, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. Se formulados como unidades discretas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade préódeterminada (dosagem) do composto. 0 termo "farmaceuticamente aceitável," conforme utilizado aqui, pretence a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que são, dentro do âmbito do julgamento médico sólido, adequados para utilização em contacto com os tecidos do sujeito em questão (por exemplo, humano) sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão riscoõbenefício razoável. Cada veículo, diluente, excipiente, etc. também tem de ser ãaceitávelã no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem uma etapa de trazer em associação o composto com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando de forma uniforme e íntima o composto com veículos (por exemplo, veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, etc.) e depois moldando o produto, se necessário. A formulação pode ser preparada para providenciar libertação rápida ou lenta,* libertação imediata, retardada, cronometrada ou prolongada; ou uma combinação das mesmas.
Formulações adequadas para administração parentérica (por exemplo, por injeção), incluem líquidos aquosos ou não aquosos, isotónicos, livres de pirogénio, estéreis (por exemplo, soluções, suspensões) nas quais o composto é dissolvido, suspenso ou de outra forma providenciado (por exemplo, num lipossoma ou outro microparticulado). Tais líquidos podem conter outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, tais como antióoxidantes, tampões, conservantes, estabilizadores, bacteriostatos, agentes de suspensão, agentes espessantes e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) do recetor pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, poliois, glicerol, óleos vegetais e afins. Exemplos de veículos isotónicos adequados para utilização em tais formulações incluem injeção de cloreto de sódio, solução de Ringer ou injeção de Ringer Lactada. Tipicamente, a concentração do composto no líquido é de cerca de 1 ngÁml a cerca de 10 mgÁml, por exemplo de cerca de 10 ngÁml a cerca de 1 mgÁml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou multiódose, por exemplo, âmpolas e frascos de vidro e podem ser armazenadas numa condição seca a frio (liofilizada)requerendo apenas a adição de veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes da sua utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
Exemplos de algumas Formulações preferidas A revelação rovidencia uma unidade de dosagem (por exemplo, um comprimido ou cápsula farmacêutica) que compreende 20 a 300 mg de um composto conforme descrito aqui (por exemplo, obtido por, ou passível de ser obtido por, um método conforme descrito aqui; com uma pureza conforme descrito aqui; etc.) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Nalgumas modalidades, a unidade de dosagem é um comprimido.
Nalgumas modalidades, a unidade de dosagem é uma cápsula.
Nalgumas modalidades, ditas cápsulas são cápsulas de gelatina.
Nalgumas modalidades, ditas cápsulas são cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose).
Nalgumas modalidades, a quantidade é 30 a 200 mg. Nalgumas modalidades, a quantidade é cerca de 30 mg.
Nalgumas modalidades, a quantidade é cerca de 60 mg.
Nalgumas modalidades, a quantidade é cerca de 100 mg.
Nalgumas modalidades, a quantidade é cerca de 1Ã0 mg.
Nalgumas modalidades, a quantidade é cerca de 200 mg.
Ao longo da presente especificação quantidades de dosagem, por exemplo conforme indicadas acima, podem referirõse à quantidade do próprio composto ou podem referiróse à quantidade de equivalente de base livre (isto é, à quantidade da fração LMT) contida na unidade de dosagem. Ambas estas alternativas são reveladas expressamente pela presente invenção.
Nalgumas modalidades, o veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável é ou compreende um ou ambos de um glicerídeo (por exemplo, Gelucire ÇÇÁ1Ç ®; glicerídeos lauroil macrogolÓ32 PhEur, USP) e dióxido de silício coloidal (por exemplo, 2™ Aerosil 200 ®; dióxido de silício coloidal PhEur, USP). Γ w j. iim JL O. y U C iJiU V Ct io_f U Ju JlííQ >5> U. C i£? G*<w{ “JLíI S? w JL Jy Up ¢3, St
Processos geralmente utilizados para formulação de comprimido e revestimento de película requerem com frequência a utilização de calor acompanhado por humidade baixa durante o processo de secagem. LMTM e os outros sais de leucoómetiltionio são potencialmente propensos a oxidação a fração de metiltioninio (MT) e a degradação por exemplo a L Azure B (LAB) (ver Esquema, abaixo)ô
Para um material, tal como por exemplo LMTM, que é propenso a oxidação (conforme explicado anteriormente), processos de formulação convencionais podem, assim, conducir a degradação e portanto, potencialmente, a instabilidade no desempenho do produto. 0 princípio por trás das formulações da presente invenção é, portanto, a provisão de um método de fabrico de formulações e cápsulas farmacêuticas comprimidas que contêm sais de leucoómetiltionio, por exemplo, bis(metanossulfonato) (LMTM) como a substância ativa, por tecnologia de compressão de comprimido direta ou por outras técnicas compressoras únicas e por encapsulaçâo, nas quais a substância ativa existe substancialmente numa forma estável. 0 método mais vulgarmente utilizado para a preparação de formas de dosagem sólidas é granulação molhada (também designada granulação húmida). Isto envolve adicionar um fluido granulante a um pó. 0 fluido granulante pode ser água ou algum outro solvente que é suficientemente volátil que pode ser subsequentemente removido por secagem. 0 fluido granulante também pode incluir um ligante. Assim que o solvente é removido, a massa resultante é moída.
Granulação húmida é com frequência preferida em detriment da compressão direta, porque é mais provável que a granulação húmida ultrapasse quaisquer problemas associados com as características físicas de vários ingredientes na formulação. Granulação húmida providencia material que tem as propriedades de fluxo e de coesão requeridas, necessárias para obter uma forma de dosagem sólida aceitável. A uniformidade do conteúdo da forma de dosagem sólida é geralmente melhorada com granulação húmida, porque todos os grânulos contêm normalmente a mesma quantidade de fármaco. A segregação do fãrmaco a partir de excipientes também é evitada.
Na compressão direta, os constituintes individuais da composição a serem comprimidos são misturados sem granulação prévia e depois comprimidos diretamente. Apesar disto parecer um processo elegante e simples, pode ser difícil obter com ele comprimidos comercialmente utilizáveis que têm força suficiente, mas que também se desintegram de forma suficientemente rápida depois de administração. Além disso, muitas substâncias ativas não podem ser processadas por compressão direta, uma vez que não podem ser comprimidas sem uma etapa de granulação.
Foi agora observado, com surpresa, que compostos da presente invenção são estáveis numa forma de dosagem sólida comprimida seca, tal como um comprimido, durante o fabrico e armazenamento e que a quantidade de produtos de degradação, tais como L Azure B (LAB) e metiltioninio (MT) formados pode ser controlada dentro das especificações (por exemplo, LAB inferior a 2% e MT inferior a 12%).
Isto contrasta com o comportamento de, por exemplo, LMTM quando processado por processos de granulação húmida convencionais. Sem desejar estar ligado pela teoria, em processos de granulação húmida convencionais LMTM, por exemplo, pode ser muito instável e uma quantidade substancial de LAB e MT pode ser formada.
Em conformidade, a presente revelação providencia uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção na forma de dosagem sólida. A composição compreende ainda preferencialmente pelo menos um diluente adequado para compressão seca. A composição farmacêutica é caracterizada por o composto existir numa forma substancialmente estável. A presente revelação também providencia um pó que flui livremente, coesivo que compreende um composto da invenção e pelo menos um diluente adequado para compressão seca e opcionalmente um ou mais outros excipientes, sendo dito pó capaz de ser comprimido numa forma de dosagem sólida.
Estas composições e formulações são inicialmente descritas aqui com respeito aos sais bis(sulfonato)s da presente invenção, em particular LMTM. Contudo, as vantagens dos métodos da presente formulação são igualmente aplicáveis a outros membros da família de sais de leuco-metiltionio
Por exemplo, as formulações descritas aqui também são aplicáveis aos sais de 3,7-diamino-10H-fenotiazínio revelados no documento W02007/110627 (WisTa Laboratories Ltd), que foram discutidos brevemente anteriormente. Estes incluem leucoómetiltionio bis(bromidrato) (LMT.2HBr, LMTB) e leucoómetiltionio bis(cloridrato) (LMT.2HC1, LMTC).
Logo, a presente revelação também providencia uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula seguinte Iô
0) em queô R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA e R'nb são conforme previamente definidos; e em que cada de HX1 e HX2 é independentemente um ácido prótico; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; numa forma de dosagem sólida conforme descrito aqui.
Em prol de exaustividade, é notado que, como seria compreendido por alguém habilitado na técnica, a fórmula anterior poderia ser escritaiqualmente comoô
(I)* em que X1 e X2 são os contraóiões correspondentes.
Preferencialmente X1 e X2 são independentemente sulfonato (tais como alquilsulfonato ou arilsulfonato, por exemplo RAS03 ou RbS03 conforme definido anteriormente) ou haleto (Cl°, Br°, Io) . Por outras palavras, HX1 e HX2 são preferencialmente independentemente ácidos sulfónicos (RAS03H, RbS03H) ou hidrohaletos (HC1, HBr, Hl).
Conforme utilizado doravante, o termo 'ingrediente ativo' refereõse ao sal de leuco(metiltioninio) relevante. Por outras palavras, refereõse a um composto de fórmula (I), tal como um composto da invenção, por exemplo LMTM. A presente revelação também providencia um processo para o fabrico de ditas composições farmacêuticas, por um método de compressão seca. 0 processo compreende preferencialmente compressão seca de uma mistura em pó íntima do composto ativo com pelo menos um diluente adequado para compressão seca e opcionalmente um ou mais outros excipientes.
Nalgumas modalidades, o processo compreende compressão direta.
Nalgumas modalidades, o processo compreende compressão direta simples.
Nalgumas modalidades, o processo compreende granulação seca.
Nalgumas modalidades, o processo compreende granulação húmida de excipientes, seguida da adição do ingrediente ativo extraógranularmente.
Formas de dosagem sólidas de acordo com a invenção exibem com vantagem estabilidade química e física a longoó prazo do ingrediente ativo (composto da invenção Ó por exemplo LMTM). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção também têm taxas de dissolução rápidas, mesmo após armazenamento a longoÓprazo,
Uma forma "substancialmente estável" do ingrediente ativo significa, no presente contexto, uma forma que não reage a formar impurezas, tais como impurezas oxidativas ou outros produtos de degradação a qualquer extensão significativa durante o processo de formulação ou no armazenamento do produto formulado.
Logo, no presente contexto, pode referiróse a um material que contém, por exemplo, menos de 20% p/p, menos de 15% p/p ou menos de 10% p/p de impurezas oxidativas ou outros produtos de degradação. Por outras palavras, o material contém pelo menos 80™ pÁp, pelo menos 8Ù pÁp ou pelo menos 90™ pÁp do ingrediente ativo puro, na sua forma original (não reagida).
Nalgumas modalidades, o material que contém o ingrediente ativo pode conter, por exemplo, menos de 20™ pÁp, menos de 1Ù pÁp, menos de 12™ pÁp ou menos de 10™ pÁp de MT. Nalgumas modalidades, o material pode conter, por exemplo, menos de Ù pÁp, menos de 3™ pÁp ou menos de 2™ pÁp de LAB.
Um comprimido S estãvelS é, no contexto da presente revelação, um comprimido que permanece substancialmente estável após armazenamento prolongado em condições controladas de temperatura e humidade. Podem ser realizados testes de estabilidade com as formas de dosagem sólidas diretamente expostas às condições ambientais selecionadas ou com as formas de dosagem sólidas contidas no embalamento.
Conteúdo do ingrediente ativo A quantidade de ingrediente ativo na composição não revestida é geralmente mais de cerca de 10™ pÃp, mas pode ser mais de 20™ ou mais de 30™ pÁp. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente menos de cerca de 70™ pÁp e normalmente menos de 60™ ou menos de Ã0™ pÃp numa formulação comprimida. Tipicamente, a quantidade do ingrediente ativo na composição núcleo comprimida não revestida é, assim, de cerca de 10™ pÁp (ou 20™ ou 30™) a cerca de 7 0™ pÁp (ou 6 0™ ou Ã0™) . Onde um revestimento é aplicado à composição, conforme descrito abaixo, o peso global da composição é aumentado e, portanto, a percentagem do ingrediente ativo na composição global é algo reduzida. Diluentes 0 ingrediente ativo pode não ser compressível de forma inerente e, portanto, pode requerer adição de diluentes adequados para ajudar a compressão.
Logo, as composições farmacêuticas da invenção compreendem vulgarmente pelo menos 1Ù pÁp, mais vulgarmente pelo menos 20™, pelo menos 30™, pelo menos Ç0™ ou pelo menos Ã0™ pÁp de diluente(s).
Diluentes que podem ser utilizados incluem um ou mais de celulose microcristalina, lactose, manitol, sais de cálcio, tais como, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio e carbonato de cálcio, e açúcares, tais como lactose, sacarose, dextrose e maltodextrina.
Diluentes preferidos são celulose microcristalina, lactose e manitol. Formas de lactose e manitol secas com vaporizador são formas daqueles compostos particularmente adequadas para técnicas de compressão direta ou granulação seca.
Verificouóse de forma inesperada que quando um ingrediente ativo conforme descrito aqui, por exemplo um composto da presente invenção, tal como LMTM, é formulado com diluentes de compressão seca, tais como um ou mais de celulose microcristalina, lactose seca com vaporizador, lactose anidro e manitol, as formas de dosagem sólidas resultantes são estáveis no sentido em que o ingrediente ativo permanece quimicamente estável, mesmo depois de armazenamento prolongado. A revelação providencia, assim, um método de preparar comprimidos de baixa, média ou alta dose, por exemplo, comprimidos LMTM de baixa, média ou alta dose, que são estáveis e têm bons perfis de dissolução, graus aceitáveis de dureza e resistência a lascagem, bem como um tempo de desintegração curto.
Dissolução de composições da invenção
Os presentes inventores também observaram de forma surpreendente que as formas de dosagem sólidas únicas, conforme descrito aqui, providenciam uma taxa de dissolução muito rápida.
Conforme explicado anteriormente, e sem desejar estar ligado pela teoria, pensaOse que a fraçao de metiltioninio (MT) ativa pode preferencialmente ser absorvida a partir do estômago eÁou do trato GI superior. Uma formulação que se desintegra e que se dissolve rapidamente dos sais de leuco(metiltioninio) seria, assim, vantajosa, uma vez que entregaria a quantidade máxima possível do fármaco ao ponto de absorção pretendido. A taxa de dissolução rápida das formas de dosagem sólidas, conforme descrito aqui, significa que elas são capazes de dissolver rapidamente no estômago eÁou no trato GI superior apresentando, assim, o ingrediente ativo ali eficazmente, para absorção rápida.
Nalgumas modalidades, as formulações da invenção, quando avaliadas utilizando um método farmacopeico convencional, providenciam pelo menos 80% dissolução em 30 minutos, preferencialmente pelo menos 80% dissolução em 1Ã minutos, mais preferencialmente pelo menos 80% dissolução em 10 minutos.
Nalgumas modalidades, as formulações da invenção, quando avaliadas utilizando um método farmacopeico convencional, providenciam pelo menos 90% dissolução em 30 minutos, preferencialmente pelo menos 90% dissolução em 1Ã minutos, mais preferencialmente pelo menos 90% dissolução em 10 minutos.
Nalgumas modalidades, as formulações da invenção, quando avaliadas utilizando um método farmacopeico convencional, providenciam pelo menos 9Ã% dissolução em 30 minutos, preferencialmente pelo menos 9Ã% dissolução em 1Ã minutos, mais preferencialmente pelo menos 9Ã% dissolução em 10 minutos.
Taxas de dissolução podem ser medidas por métodos farmacopeicos convencionais conforme descrito no Capítulo Geral <711> da Farmacopeia dos Estados Unidos (FEU) . A FEU atual é FEU 3Ç (2011) . Por exemplo, taxas de dissolução para as formulações da invenção podem ser medidas utilizando aparelhos de acordo com Aparelhos de Dissolução da FEU 2 (Pá).
Nalgumas modalidades, as taxas de dissolução acima são avaliadas em 0,1 M ácido clorídrico a uma concentração de trabalho de ~Ã pgÁml LMT, com agitação a ÃOrpm velocidade de pá. Nalgumas modalidades, as taxas de dissolução são avaliadas por análise espetrofotométrica. Nalgumas modalidades, a análise compreende espetrofotometria UVÁvis l-^max LMT = 2AA ΙΊίΐΐ) .
Como uma consequência da sua surpreendentemente alta taxa de dissolução, os métodos da formulação descritos aqui podem providenciar o composto ativo com um grau elevado de biodisponibilidade. A rápida taxa de dissolução é mantida depois de armazenamento prolongado, mesmo se o armazenamento é feito sob condições 'de stress' (isto é, temperatura e humidade aumentadas). A rápida taxa de dissolução, e, portanto, a boa biodisponibilidade, de composições formuladas de acordo com os processos da presente invenção também é altamente tolerante de variações na própria formulação.
Outros ingredientes A composição farmacêutica também incluirá geralmente um lubrificante. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato estearil de sódio, ácido esteárico, glicerilbehaptato, polietilenoglicol, polímeros de óxido de etileno (por exemplo, aqueles disponíveis sob o nome comercial registado Carbowax de Union Carbide, Inc., Danbury, CT) , sulfato lauril de sódio, estearato lauril de magnésio, misturas de estearato de magnésio com sulfato lauril de sódio e óleo vegetal hidrogenado. Lubrificantes preferidos incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio e fumarato estearil de sódio. Mais preferido como o lubrificante é estearato de magnésio. Lubrificantes geralmente compreendem de cerca de 0,Ã a cerca de Ã,0% do peso do comprimido total (não revestido). A quantidade de lubrificante empregue é geralmente de cerca de 1,0 a cerca de 2,0™, preferencialmente 0,Ã a 2,0™ pÁp.
Além do(s) diluente(s) e lubrificante(s), outros excipientes convencionais também podem estar presentes nas composições farmacêuticas da invenção. Tais excipientes adicionais incluem desintegrantes, ligantes, agentes aromatizantes, cores e deslizantes. Alguns excipientes podem servir funções múltiplas, por exemplo, como ambos ligante e desintegrante de comprimido.
Um desintegrante de comprimido pode estar presente numa quantidade necessária para atingir dissolução rápida. Desintegrantes são excipientes que opõem as forças físicas de ligação de partícula num comprimido ou cápsula quando a forma de dosagem é colocada num ambiente aquoso. Exemplos de desintegrantes incluem polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), glicolato sódico de amido, carboximetilcelulosa sõdica reticulada (croscarmelose sódica) e amido pré-gelatinizado. Geralmente a quantidade de desintegrante pode ser de 0 a cerca de 2Ù pÁp, mais vulgarmente de cerca de 1™ a cerca de 1Ù pÁp e normalmente menos de 10™ ou menos de Ù pÁp, da composição.
Ligantes são excipientes que contribuem para desão de partícula numa formulação sólida. Exemplos de ligantes incluem derivados de celulose (carboximetilcelulose, hidroxiproplmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, celulose microcristalina) e açúcares, tais como lactose, sacarose, dextrose, glicose, maltodextrina e manitol, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, amido pré-gelatinizado, ácidos algínicos e sais dos mesmos, tais como alginato de sódio, silicato de alumínio magnésio, polietilenoglicol, carragenano e afins. Em geral, a quantidade de ligante pode variar amplamente, por exemplo, de 0™ a 9Ù pÁp da composição. Conforme notado anteriormente, excipientes podem servir múltiplas funções.
Por exemplo, o diluente comprimido também pode servir como um ligante.
Deslizantes são substâncias adicionadas a um pó para melhorar a sua capacidade de fluir. Exemplos de deslizantes incluem estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal (tais como os graus vendidos como Aerosil) , amido e talco. Deslizantes podem ser apresentados na composição farmacêutica a um nível de 0 a cerca de Ã% pÁp. De novo, contudo, deveria ser notado que excipientes podem servir múltiplas funções. 0 lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, também podem funcionar como um deslizante.
Exemplos de cores que podem ser incorporados nas composições farmacêuticas da invenção incluem dióxido de titânio eÁou corantes adequados para alimentos, tais como aqueles conhecidos como corantes FD&amp;C e agentes corantes naturais. É improvável que um agente corante seja utilizado na mistura em pó que é comprimida de acordo com os aspetos da invenção discutidos anteriormnte, mas pode formar parte de um revestimento aplicado à composição, conforme descrito abaixo, em cujo caso o agente corante pode estar presente no revestimento de película numa quantidade até cerca de 2,0% pÁp. 0 comprimido é desejavelmente revestido com um revestimento de película convencional que transmite dureza, facilidade de engolir e uma aparência elegante ao produto final. Muitos materiais de revestimento de película poliméricos são conhecidos na técnica. Um material de revestimento de película preferido é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou álcool polivinílico parcialmente hidrolizado (PVA). HPMC e PVA podem ser obtidos comercialmente, por exemplo, de Colorcon, em formulações de revestimento que contêm excipientes que servem como auxiliares de revestimento, sob o nome comercial registado Opadry. Formulações Opadry também podem conter talco, polidextrose, triacetiano, polietileneglicol, polissorbato 80, dióxido de titânio e um ou mais corantes ou lagos. Outros polímeros de revestimento de película adequados também podem ser utilizados, incluindo hidroxipropilcelulose, copolímeros de vinilo, tais como polivinilpirollidona e acetato de polivinilo e copolímeros de acrilatoómetacrilato. A utilização de um revestimento de película é benéfica pela facilidade de manuseamento e porque um núcleo não revestido colorido de azul pode corar o interior da boca durante ingestão. 0 revestimento também melhora a estabilidade leve da forma de dosagem. 0 revestimento dos comprimidos pode ser realizado de forma conveniente utilizando uma bacia de revestimento convencional. Em modalidades preferidas do processo, a bacia de revestimento é préóaquecida utilizando ar de entrada aquecido até a temperatura de exaustão atingir 3Ã°Ó ÃðC, mais preferencialmente Ç0ÓÃ0°C. Isto pode requerer tipicamente aplicação de ar de entrada aquecido a uma temperatura de entrada de ÇÃÓ7ðC, preferencialmente ÃOÓ 6ðC, durante Í0Ó1à minutos. Os núcleos de comprimido que contêm o ingrediente ativo (por exemplo, LMTM) são depois adicionados à bacia de revestimento e o revestimento de película aquoso aplicado. A taxa de dispersão é controlada de tal maneira que a temperatura do leito é mantida a 38Ó Ç8°C, mais preferencialmente Ç2ÓÇÇ°C, até o ganho de peso desejado (peso do revestimento) ser atingido. Métodos de compressão seca 'Compressão seca', conforme utilizado aqui, refereóse a técnicas de compressão que não envolvem a utilização de calor ou humidade. Compressão seca pode compreender compressão direta do ingrediente ativo com diluentes adequados ou pode compreender granulação seca (por exemplo, método de compressão duplaÁarrastamento ou compactação por enrolamento).
Compressão direta pode compreender compressão direta simples do ingrediente ativo com diluentes adequados para compressão direta. Em alternativa, pode compreender granulação, por exemplo granulação húmida, dos excipientes para produzir uma mistura de excipiente granular seca que pode depois ser diretamente comprimida com o ingrediente ativo seco (e opcionalmente excipientes secos adicionais). Isto pode ser referido como 'incorporação extraógranular' do ingrediente ativo.
Em conformidade, nalgumas modalidades as formas de dosagem sólidas da invenção podem ser produzidas num processo de fabrico que compreende compressão direta simples. Nesta modalidade, os ingredientes comprimidos, isto é, o ingrediente ativo (por exemplo LMTM), diluente(s) e outros excipientes opcionais, são misturados juntos em forma particulada sólida para criar uma mistura íntima, por exemplo, numa misturadora rolante e são depois comprimidas utilizando uma máquina de comprimidos.
Noutras modalidades, a composição é preparada por um processo de granulação seca. Granulação seca refereóse ao processo de granular sem a utilização de fluidos granulantes. Para que um material seja granulado a seco, pelo menos um dos seus constituintes, seja o ingrediente ativo ou um diluente, tem de ter propriedades coesivas. Granulação seca pode ser realizada por um processo conhecido como "arrastamento". No "arrastamento", o material a ser granulado é primeiro transformado numa grande massa comprimida ou "pasta fluida", tipicamente utilizando uma prensa de comprimido com grande instrumento de corte de face rasa (um exemplo de uma prensa linear é ilustrado no documento US Ç 880 373). Pode ser formada uma lama relativamente densa permitindo tempo suficiente para que o ar escape do material a ser compactado. Lamas comprimidas são depois moídas através de um ecrã de malha desejada manualmente ou automaticamente como, por exemplo, através de um moinho triturador. A formação de grânulos por "arrastamento" também é conhecida por préócompressão.
Quando são feitos comprimidos do material arrastado granulado, o processo é referido como o ãmétodo de compressão duploS .
Granulação seca também pode ser realizada utilizando um 0 compactador rolanteKI . Numa compactador rolante,as partículas do material são consolidadas e densificadas passando o material entre dois rolos de alta pressão. 0 material densificado de um compactador rolante é depois reduzido a um tamanho de grânulo uniforme através de moagem. Os grânulos uniformes podem depois ser misturados com outras substâncias, tais como um lubrificante, para comprimir o material (como, por exemplo, através de uma máquina compressora rotatória). Além da utilização farmacêutica, a comparatção rolante é utilizada noutras indústrias, tais como na indústria alimentar, indústria de ração animal e indústria de fertilizantes.
Granulação seca é atualmente em geral compreendida como significando compatação rolante ou arrastamento e é bem conhecida daqueles habilitados na técnica (ver, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Formsô Tablets (Lieberman, Lachman e Schwartz (Eds); Marcel Dekker, Inc, 2a Edição, 1989) e Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennaro (Editor); Mack Publishing Co, Easton, PA, 18a Edição, 1990) ).
Em modalidades adicionais da revelação, comprimidos são preparados por granulação húmida de excipientes e incorporação do ingrediente ativo (por exemplo, LMTM) extra-granularmente. Tipicamente, tal processo envolve massificar de forma húmida diluentes, tais como lactose e/ou celulose microcristalina com água, opcionalmente com a adição de um ligante, tal como polivinilpirrolidona. A massa húmida é seca, depois passada por uma malha para formar grânulos. 0 ingrediente ativo e quaisquer excipientes remanescentes, tais como um lubrificante, são depois misturados com os grânulos secos e compressos para formar comprimidos.
Utilização de ácidos nas composições da invenção
Composições que contêm compostos de leuco(metiltioninio), incluindo compostos da invenção, tais como LMTM podem, nalgumas modalidades, ser estabilizados pela adição de uma quantidade apropriada de certos ácidos à substância a grosso antes da formulação. Estes ácidos podem ser utilizados para prevenir a formação de mais MT, tanto durante a formulação como ao longo da vida do produto, providenciando, assim, uma composição farmacêutica estável para os fins de obter aprovação reguladora com poupanças de custo associadas ao embalamento.
Logo, também é providenciada pela presente revelação uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente ativo conforme descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável, caracterizado por dita formulação compreender ainda um ácido numa quantidade suficiente para prevenir a formação de MT. Sem desejar estar ligado pela teoria, pensaõse que ácidos com uma pKl superior a 1,Ã são preferidos. Nalgumas modalidades, o ácido está presente numa quantidade de Ã% a 2Ã% p/p.
Preferencialmente a composição é preparada por um método de compressão seca, conforme descrito anteriormente. Ácidos preferidos para estes fins são ácido maleico (pKl 1,9), ácido fosfórico (pKl 2,12), ácido ascórbico (pKl 4,17), ácido sórbico (pKl 4,76), ácido aspãrtico e ácido siálico. 0 efeito estabilizador do acido adicionado pode ser potenciado pela seleção de um veículo apropriado. 0 veículo é preferencialmente manitol, um material celulósico, ou um amido, ou misturas dos mesmos. 0 veículo está tipicamente presente numa quantidade de pelo menos 40% p/p da formulação.
Tamanho de partícula
Também se verificou que pode ser conseguida uma redução significativa na formação de MT pela seleção de um intervalo de tamanho de partícula apropriado size para a mistura de pó seco, tipicamente em que mais de 10™ das partículas têm um tamanho superior a 10 mícrones. Portanto, a presente revelação também providencia uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente ativo, conforme descrito aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável, caracterizado ainda por dita composição compreender partículas das quais mais de 10™ têm um tamanho superior a 10 mícrones.
Veículos
VerificouÓse que também pode ser conseguida uma redução significativa na formação de MT pela escolha de um veículo apropriado, particularmente um com uma forma de partícula que é aversa à entrada de água. Elcema TM, por exemplo, que tem partículas longas, lamelares que são macias e com forma rasa com uma superfície não porosa, parece reduzir a formação de MT limitando o acesso da água. Etilcelulose, manitol e Amido 1Ã00 TM e Celulose microcristalina também são particularmente adequados para este fim.
Portanto, a presente revelação também providencia uma composição farmacêutica que compreende um composto de leuco(metilthioninio), por exemplo, um composto da invenção, tal como LMTM, e um veículo farmaceuticamente aceitável, caracterizado por dito veículo ser Elcema TM, etilcelulose, manitol ou Amido 1Ã00 TM.
Encapsulação
Podem ser formuladas misturas de pó seco estabilizadas, conforme descrito aqui, por exemplo, comprimindo em comprimidos ou preenchendo cápsulas (com ou sem conversão prévia num pó granulado por meios tais como os descritos nos Exemplos de Formulação 1 a Ç) para originar composições farmacêuticas com excelente prazo de validade. Cápsulas conforme descrito aqui são tipicamente de gelatina ou preferencialmente HPMC. Excipientes preferidos incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar do leite e polietilenoglicois de elevada massa molecular.
Conclusões
Composições e formulações farmacêuticas preparadas de acordo com os métodos descritos acima são mais estáveis, imediatamente após conclusão do fabrico, do que formulações produzidas utilizando granulação aquosa convencional. Além disso, elas podem demonstrar estabilidade melhorada no armazenamento.
Por exemplo, uma formulação farmacêutica assim preparada, com um conteúdo de 10 a Ã0% por peso de LMTM, preferencialmente 1Ã% a Ç0% por peso de LMTM, torna possível que em testes de estabilidade convencionais, por exemplo, em testes de estabilidade acelerada a longoóprazo, a uma temperatura de 2à °C e uma humidade relativa 6Q±Ã% o conteúdo de L Azure B não aumenta em mais de 2%, em relação à área do pico de LMTM, num período de 2Ç meses.
Durante o processamento e no armazenamento de compostos de leuco(metiltioninio), tais como LMTM, também podem oxidar para produzir uma pequena quantidade de MT (ver esquema, acima). A presença de concentrações relativamente pequenas (por exemplo, inferiores a 12%) de MT nas leucoõformulações da presente invenção, apesar de indesejável, não é considerada como tendo significância clínica adversa per se já que mesmo que o corpo seja apresentado com MT na sua forma carregada ou oxidada de LMTM e os vários outros sais leuco, isto pode ser reduzido para a forma não carregada (reduzida) de MT antes da absorção. Além da pequena quantidade de MT formada durante o processamento, tal como mistura e compressão, sais de leucoómetiltioninio da presente invenção podem reagir com oxigénio absorvido nos excipientes e presentes no comprimido para originar mais de MT particularmente na presença de humidade.
Uma vantagem das formulações desta invenção é minimizer a quantidade de MT formada nos comprimidos, por exemplo, para menos de 12™ ao longo de 2 anos quando armazenado a 2ðC a uma humidade relativa de 60™, Isto refereóse à quantidade cumulativa de MT formada durante ambos processamento e armazenamento dos comprimidosô em geral, os métodos de formulação descritos aqui resultam em menos de Ù de formação de MT durante o processamento; um máximo de cerca de ÃÓ7™ MT é depois formado durante o armazenamento do pacote acabado. Isto providencia um prazo de validade de pelo menos 2Ç meses.
Isto é demonstrado nos Exemplos de Formulação, abaixo. Dosagem
Será apreciado por alguém habilitado na técnica que dosagens apropriadas do composto, e composições que compreendem o composto, podem variar de paciente para paciente. Determinar a dosagem ótima envolverá em geral equilibrar o nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários deletérios. 0 nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitada a, a atividade do composto particular, a via de administração, o tempo d administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos eÁou materiais utilizados em combinação, a severidade da condição patológica e da espécie, sexo, idade, peso, condição física, estado de saúde geral e historial médico do paciente. A quantidade do composto e via de administração ficarão, em última análise, à descrição do médico, veterinário ou clínico, apesar de que, em geral, a dosagem será selecionada para atingir concentrações locais no local de ação que atingem o efeito desejado sem causar efeitos secundários deletérios ou nefastos substanciais. A administração pode ser efetuada numa dose, continuamente ou de forma intermitente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) ao longo do tratamento. Métodos de determinar os meios e dosagem de administração mais eficazes são bem conhecidos daqueles habilitados 11a técnica e variarão com a formulação utilizada para terapêutica, o fim da terapêutica, a(s) célula (s) alvo a ser (em) tratada (s) e o sujeito a ser tratado. Podem ser realizadas administrações únicas ou múltiplas com o nível de dose e padrão a serem selecionados pelo médico, clínico ou veterinário responsável pelo tratamento.
Em geral, uma dose adequada do composto está no intervalo de cerca de 100 ng a cerca de 2Ã mg (mais tipicamente cerca de 1 pg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do sujeito por dia.
Nalgumas modalidades, o composto é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagemô cerca de 100 mg, 3 vezes por dia.
Nalgumas modalidades, o composto é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagemô cerca de 1Ã0 mg, 2 vezes por dia.
Nalgumas modalidades, o composto é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagemô cerca de 200 mg, 2 vezes por dia.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são providenciados apenas para ilustrar a presente invenção e não se pretende que limitem o seu âmbito.
Exemplo 1 - Síntese e caracterização Síntese_no_laboratório_de_10-Acetil-N, N,N' ,Nr - tetrametilfenotiazina-3, 7-diamina
etapa i; NaN02, DMSO, CH3COOH, etapa ii; (H3CC0)02, Et3N, DMF, etapa iii; PdÁC, 2ÓMeTHF, H2 etapa iv; H2CO, H2 ou etapa iii; Zn, (aq) NHÇC1, MeOH, THF etapa iv; H2CO, NaGNBH3, CH3COOH Síntese de 3,7-dinitro-10H-fenotiazina (2) A um frasco de fundo redondo de 1 litro com 3 gargalos (RBF) equipado com um termómetro, um funil e um condensador foi adicionada fenotiazina (MM 199,28 gÁmol, 2Ã,00 g, 12Ã,Ã mmol) e dimetilsulf óxido (2Ã0 ml) a mistura foi agitada durante 2 minutos ou até dissolução da fenotiazina. O condensador foi depois ligado a uma garrafa Dreschel cheia pela metade com água. Nitrito de sódio (MM 69,00 gÁmol, Ã1,9Ç g, 7Ã2,7 mmol) foi depois adicionado ao RBF e ácido acético (IÃO ml) foi adicionado ao funil, 0 ácido acético foi depois adicionado ao RBF gota a gota durante 20 minutos. A pasta fluida amarelo clara tornouóse de cor vermelha e um sólido precipitou da solução. Na conclusão da adição do ácido acético a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente (36Õ20 °C) antes de aumentar a temperatura para 9Ã °C e agitação durante 17 horas. Após este tempo, a mistura foi arrefecida a Ã0 °C e metanol (100 ml) foi adicionado e a mistura ainda mais arrefecida para 22 °C. A mistura arrefecida foi depois filtrada e o bolo lavado com metanol (3 x 2Ã ml) . 0 bolo lavado foi deixado no filtro com o vácuo aplicado durante 30 minutos antes de ser seco durante 1Ã horas a Ã0 °C para originar o produto como um sólido castanho (MM 289,27 gÁmol, 29,ÇÃ g, 81 ™). Notas 1. A adição de ácido acético produziu gases NOx, que foi convertido em ácido nítrico permitindo que o gás borbulhasse para uma garrafa Dreschel cheia pela metade com água. 2. A adição de ácido acético é exotérmica e a mistura sobe de 22 °C para 36 °C. 3. Metanol foi adicionado para ajudar a dissolver qualquer acetato de sódio e como um antiósolvente para maximizar o rendimento do produto. Ç. A síntese também foi bem sucedida utilizando dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (MeCN), tetrahidrofurano (THF), acetona ou dimetoxietano (DME) como o solvente da reação. NMR: 0 produto (Ã mg) foi dissolvido em DMS0Ód6 (1,Ã ml) e pode requerer ser aquecido para dissolver completamente o sólido. õH (Ç0 0 MHz; DMS00d6)o 6,72 (2H, d, J 8,8, ArH, /,77 (2H, d, J 2,8, ArH) , 7,87 (2H, dd, u 2,8, 8,8, Aríf) Síntese de 3, 7 ~dínitro~10~acetílfenotiazina (3)
A um frasco de fundo redondo de Ã00 ml com 3 gargalos equipado com um termómetro e um condensador foi adicionado 3,7ÓdinitroÓ10fíQfenotiazina (MM 289,27 gÁmol, 29,00 g, 100 mmol), dimetilformamida (Ã8 ml), anidrido acético (MM 102,09 gÁmol, 102,09 g, 1000 mmol) e trietilamina (MM 101,19 gÁmol, Ç0,88 g, Ç01 mmol). A mistura foi aquecida para 10à °C e agitada a esta temperatura durante 3 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente (21 °C) antes de ser arrefecida para à °C pela qual foi agitada durante 1 hora. 0 produto foi isolado por filtração e lavado com metanol (3 x 30 ml) para originar um sólido cristalino amarelo claro, que foi seco a Ã0 °C durante 1à horas (MM 331,31 gÁmol, 26,9Ç g, 81 ™).
Notas 1. Cristais do produto formamóse durante a reação, após ~1 hora a 10Ã °C. 2. Ao arrefecer o grosso do produto precipita a ~70 °C. 3. 0 produto era de cor laranja antes de ser lavado com metanol. NMR: 0 produto (10 mg) foi dissolvido em DMS0Ód6 (1,Ã ml) .
õH(Ç00 MHz ; DMS0Ód6)Ô 2,2Ã (3H, s, C H3) , 7,92 (2H, d, J 8,8, Ar H) , 8,28 (2H, dd, J 8,8, 2, Ar H) , 8, Ç / (2H, d, <J" 2,
Arfíj Síntese de 10-Acetil~N,N,N'N!-tetrametilfenotiazina-3,7-diamína (5) A um frasco de fundo redondo de 100 ml com 3 gargalos equipado com um termómetro e um condensador foi adicionado 3,7ÓdinitroÓ10Óacetilfenotiazina (MM 331,31 gÁmol, à g, 1Ã,09 mmol) , paládio em carbono (10 ™, seco, 0,à g) e 2Ó metiltetrahidrofurano (2à ml) . 0 frasco foi evacuado e purgado com hidrogénio à vezes antes da mistura ser aquecida a Ã6 °C. Após 17 horas a redução foi julgada estar concluída (ver condições tie) originando composto Ç e formalina foi adicionada (MM 30,03 gÁmol, 1Ç,7 g, 181,1 mmol) . 0 frasco foi de novo evacuado e purgado à vezes com hidrogénio. Após 71 horas desde a adição de formalina (tempo total 88 horas) a Ã6 °C a tetraómetilação julgouóse concluída por tic. A mistura foi filtrada a Ã0 °C, o catalisador cinzento foi lavado com 2Ómet.iltetrahidrofurano (3 x à ml) e o filtrado e lavagens foram combinados. A esta solução foi adicionado metanol (à ml) para homogeneizar a mistura. Arrefecimento a à °C resultou num sólido incolor que precipitous da solução. Dois volumes adicionais de metanol (10 ml) foram adicionados e a pasta fluida foi agitada durante Ã0 minutos a à °C. 0 produto em bruto foi isolado por filtração para originar um sólido incolor, que foi lavado com metanol (3 x à ml) e seco a ÃO °C durante 16 horas (MM 327, Çà gÁmol, 2,26 g, Ç6 ™) . 0 filtrado do processo de isolamento teve água adicionada (ÃO ml), que originou mais sólido. A suspensão foi agitada a à °C durante 2 horas antes de ser recolhida por filtração, lavada com metanol (3 x à ml) e seca a ÃO °C durante 13 horas. (MM 327,Çà gÁmol, 0,83 g, 17 ™) . O rendimento total do produto foi (3,09 g, 63 ™).
Notas 1. Condições tie de fase normal, eluente 7à ™ acetato de etilo, 2à ™ éter de petróleo (Ç0Ó60 °C) e lâmpada UV a 2ÃÇnm. 2. O fator de retenção do material de partida dinitro é 0,68 como uma mancha amarela, o fator de retenção do produto de hidrogenação é 0,2à como uma mancha azul e o fator de retenção do produto de metilação é 0,67 como uma mancha azul claro. 3. 0 método para a análise tlc da etapa de hidrogenação foi mancheamento direto, ao passo que a análise do produto de metilação teve água adicionada à alíquota da reação que foi extraída com acetato de etilo e depois manchada. Ç. Após 17 horas o tie mostra duas manchas, a mancha maior foi o produto de redução a mancha menor é desconhecida. Ã. Após 88 horas o tie mostra principalmente o produto tetraõmetilado como a mancha principal. 6. Tipicamente a redução e metilação estariam completas em 72 horas. 7. Espetroscopia 1 H NMR das duas amostras originou espetros idênticos, resíduos de 2Ómetiltetrahidrofurano foram detetados juntamente com um sinal desconhecido a à ppm. NMR: 0 produto (10 mg) foi dissolvido em CDC13 (1,à ml) . õh(ÇGQ MHz; CDC1?>)Ô 2,09 (3H, S, CH3) , 2,86 (12H, s, NCfíj) , 6,ÃÇ (2H, d, J 8, ArH), 6,6Ç (2H, s, ArH), 7,19 (2H, brd s, Ar H) Síntese Alternativa de 10-Acetil-N, Ν,Ν'Ν' - tetrametilfenotiazina-3, 7-diamina (5) A um frasco de fundo redondo de Ã0 ml foi adicionado 3,7ÓdinitroÓ10Óacetilfenotiazina (MM 331,31 gÁmol, 1 g, 3,02 mmol) , pó de zinco (MM 6Ã,39 gÁmol, 1,38 g, 21,13 mmol) , metanol (6 ml) e tetrahidrofurano (2 ml) . A mistura foi aquecida a Ã0 °C após o qual uma solução quente (ÇÃÓÃO °C) de cloreto de amónio aquoso (MM Ã3,Ç9 gÁmol, 2,26 g, Ç2,26 mmol dissolvido em 6 ml de água) foi adicionado lentamente para manter um refluxo suave. A mistura foi depois aquecida a 70 °C e agitada a esta temperatura durante duas horas após o qual foi arrefecida à temperatura ambiente (23 °C) . A mistura arrefecida foi filtrada para remover os sais de zinco e o filtrado contendo composto Ç foi tratado com paraformaldeído (MM 30,03 gÁmol, 1,09 g, 36,22 mmol), cianoborohidrido de sódio (MM 62,8Ç gÁmol, 1,1Ç g, 18,11 mmol) e ácido acético (2 ml). A mistura foi aquecida a Ã0 °C e agitada a esta temperatura durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente (23 °C) , foi adicionada água (2 x 10 ml) e a pasta fluida incolor foi agitada durante 16 horas. 0 sólido foi depois recolhido por filtração e lavado com metanol (3x2 ml) para originar o composto título (MM 327, Çà gÁmol, 0,91 g, 92 %) como um sólido esbranquiçado.
Notas 1. A reação de redução utilizando zinco e cloreto de amónio aquoso foi rápida e limpa, demorando apenas 2 horas para ficar concluída sem quaisquer outras manchas registadas pela análise tlc. 2. A metilação redutiva utilizando cianoborohidrido de sódio, paraformaldeído e ácido acético foi rápida e limpa, demorando apenas 3 horas para ficar concluída. NMR: 0 produto (10 mg) foi dissolvido em CDC13 (1,Ã ml) . δΗ (Ç00 MHz; CDC13)Ô 2,17 (3H, s, CH3) , 2,9Ç (12H, s, NC H3) , 6,61 (2H, d, J 8, ArH), 6,71 (2H, s, Arff), 7,26 (2H, brd s, Ar H) Síntese 1: Síntese de NfN,N' ,N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diaminío bis (metanossulfonato) (LMT.2MsOH)
i. MSA, Η,Ο,ίοίυβηο. Βδ “C
it. EtOH lOÓAcetilÓiV, N, N'N'OtetrametilOlOffOfenotiazinaCG,7Ó diamina (AcMT) (IÃO g) foi adicionado a um frasco de fundo redondo com 3 gargalos. Tolueno (1,8 1) foi adicionado e a mistura aquecida até ao refluxo durante 30 min. A solução foi permitida arrefecer até 70 °C antes de ser passada através de um filtro de à μ em linha para um vaso jaquetado equipado com aparelho de destilação.1, Tolueno (IÃO ml) foi adicionado ao frasco de fundo redondo. Isto foi utilizado para enxaguar a linha de transferência e filtro. Aproximadamente 1,Ç 1. de tolueno foi destilado sob pressão reduzida.2 A temperatura foi diminuída para 18 °C antes de água (Ç2 ml) ser adicionada.J Isto foi seguido da adição de ácido metanossulfónico (MSA) (6Ã,à ml, 99%, 2,2 equiv.) durante à min. .ç Uma segunda porção de água (18 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 8à °C durante 3 h altura em que a reação foi dada como completa por análise tic. A solução bifásica foi permitida arrefecer até Ã0 °C antes de EtOH absolute (IÃO ml) ser adicionado durante 2 0 min.A A mistura foi semeada utilizando IÃO mg de Ν,Ν,Ν' ,N'Ó tetrametilÓlOHÓfenotiazinaÕ3,7ÕdiÓaminio bis(metanossulfonato) . 608 Uma segunda porção de EtOH (600 ml) foi adicionada durante 90 min.9 e a reação permitida arrefecer até 2 0 °C durante 1 h.10 Foi agitada a esta temperatura durante 1 h. antes do sólido ser recolhido por filtração. 0 bolo foi lavado com 3 x 300 ml de MeCN,11 sugado seco durante à min. e colocado em vácuo durante a noite para originar o produto como um sólido cristalino amarelo (8ÃÓ90 ™ rendimento). vmax (KBr)Ácm01; 3Ç30 {NH) , 301Ç ( = Cff) , 26Ç9 (C-H), 161Ç (C=C), 1Ç87 (CÓC), 1318 (S=0), 1199 (S02Ó0), 10Ã9 (S=0), 823 (ArC=ÓH) Õh (600 MHz; CD3OD); 2,71 (6H, s, SCH3), 3,21 (12H, s, NC H3) , 6,7à (2H, d, J 8,8 Hz, Ar ff), 7,22 (ÇH, d J 2,9 Hz, ArH), 7,2Ç (ÇH, dd J 2,9, 8,8 Hz, Arff), õc(100 MHz; CD3OD) ; 38,2 (5CH3), ÇÃ, 9 (NCH3) , 11Ã, 0 (CH) , 118,2 (CH) , 118,7 (QC) , 119,9 (QH) , 137,1 (CH) , 1Ç2,8 (QC)
MPÔ 271 °C mÁz (ΕΙμ)ό Calculada 28Ã,129970; Observada 28Ã,131292 (100™, [MÓ2MSA] μ) , mÁz (ESÓ)ô Calculada 9Ã; Observada 9Ã (100™, [MÓLMT]ó) , Análise elementar ™ (C18H27N306S3)ô Calculada C (ÇÃ,26), N (8,80), S (20,1Ç), H (Ã,70); Observada C (ÇÃ,19), N (8,76), S (19,8Ç), H (Ã,Ã3)
Notas 1. Aquecer até ao refluxo assegura a dissolução completa de AcMT para transferência pelo filtro de à S . Toleno é um bom solvente e um alvo de 70 °C é um compromisso entre assegurar que o material permanece em solução e minimizar dano potencial às mangueiras e filtro de transferência de plástico. 2. Ã00 ml de tolueno remanescente assugura que o volume de reação cumpre a profundidade de agitação do reator mínima, 3. Volume de água é controlado para assegurar que o produto cristaliza como um precipitado flutuante livre. Semear a reação reduz o impacto de pequenas variações no volume de água. Ç. 2,2 equivalentes de MSA são utilizados para efetuar a hidrólise e formar o sal enquanto deixa uma quantidade suficiente de ácido em excesso (0,2 equiv.) para assegurar a estabilidade do produto em solução. A adição de MSA causa um ligeiro exotermo, daí o tempo de adição de à minutos. Ã. EtOH é utilizado como contraósolvente para precipitar o produto. Uma porção é adicionada antes da semente para assegurar que a semente não se dissolve. Um tempo de adição estendido assegura cristalização controlada do produto (ver notas 7 e 8). 6. E possível realizar a reaçao sem a utilização de uma semente, contudo a sua incorporação assegura a precipitação precoce de LMT.2MsOH que, por sua vez, previne a formação de produtos secundários (tais como o álcool éster EMS um produto secundário genotóxico potencial - não detetado no processo sintético) e encapsulação de EtOH. 7. A semente também é útil como um meio de controlar o tamanho de partícula do produto. Quando o material de semente foi utilizado que foi moído num pilão e almofariz para <100 pm é observada uma redução significativa no tamanho de partícula médio do produto. Quando a semente <100 μ que não tinha sido moída foi utilizada, não foi observado tal efeito. Portanto, sem desejar estar ligado pela teoria, parece que a capacidade da semente de controlar o tamanho de partícula não é uma função do tamanho de partícula da semente, está ligado à proporção de faces do cristal internas ou 'novas' que o esmagamento da semente expôs. 8. Finalmente, quando o material de semente foi relativamente grande e não esmagado, uma quantidade considerável do produto (pele) pode aderir ao lado do vaso do reator durante a adição de EtOH. Isto pode ser reduzido introduzindo um ciclo de calorÁfrio no processo depois da adição de EtOH, Contudo, um bónus inesperado da utilização da semente esmagada foi que o nível de material esfolado presente após a adição de EtOH foi reduzido em ~90™. Portanto, já não era necessário realizar o ciclo de calorÁfrio. Parece que isto está ligado ao pequeno tamanho da semente, em vez das novas faces, porque quando a reação foi realizada utilizando semente <100 μ não esmagada, foi observada a mesma redução na esfolagem. 9. A taxa de adição de EtOH tem um efeito no tamanho de partícula e inclusão de EtOH. A adição rápida (<1 h) reduz o tamanho de partícula, contudo a inclusão de EtOH aumenta. Uma adição lenta (2 h) tem o efeito oposto, pelo que tem de ser conseguido um equilíbrio. 10. A taxa de arrefecimento tem um efeito semelhante, apesar de reduzido. 0 arrefecimento rápido (<1 h) conduz a redução no tamanho de partícula com um aumento concomitante nos níveis de EtOH. Um arrefecimento lento tem o efeito oposto. 11. EtOH é igualmente eficaz que MeCN na remoção de substâncias relacionadas, contudo a sua utilização é acompanhada de um ligeiro aumento no nível de EtOH retido.
Caracterização de N,N,N!fN'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diaminio bis (metanossulfonato) (LMT.2MsOH)
Análise elementar (Microanálise) A análise tem boa correlação entre os valores teóricos e os valores da análise ara carbono, nitrogénio, hidrogénio e enxofre.
Resultados da análise elementarô
1H - Espetroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (NMR) 0 espetro λΐΙ NMR foi obtido em metanol deuterado CD3OD, num instrumento Varian 6 00 MHz e é mostrado na Figura 1.
Classificação do espetro
1H NMR está a seguirô 13C - Espetroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (NMR) 0 espetro 13C NMR foi obtido num instrumento Varian Ç00 MHz NMR a uma frequência de 100, Ã6 MHz em metanol deuterado CD30D e é mostrado na Figura 2. A classificação inicial do espetro i3CÓNMR foi baseada na correlação com tabelas de alterações químicas conhecidas, (Referência da Literaturaô Structure Determination of Organic Compoundsô Tables of Spectral Data, Pretsch E., et al. , Springer, Londres, página 122).
Classificações adicionais utilizaram as experiências DEPTÓ13Ã, HSQC e HMBC para confirmar de forma inequívoca as classificações. Espetros DEPTÓ13Ã (Incremento de Sensibilidade por Transferência de Polarização), HSQC (coerência heteronuclear quântica única) e HMBC (Correlação de ligação múltipla Heteronuclear) foram obtidos num instrumento Varian Ç00 MHz NMR a uma frequência de 100,Ã6 MHz (ver Fiquras 3ÓÃ).
Espetroscopia de infravermelhos (IR)
Uma amostra foi inteiramente misturada e moída num pilão e almofariz com 200 mg de KBr anidro. Esta mistura foi depois pressionada num disco, utilizando um corante a uma pressão de 1Ã00 psi. 0 espetro IR foi depois obtido num espetrómetro Nicolet Avatar 320 FTÓIR. 0 espetro é mostrado na Figura 6.
Classifieaeão do esnetro infravermelhoô
Espetrometria de massa (MS)
Análise espetroscópica de massa foi realizada utilizando um espetrõmetro de massa Waters, LCT Premier XE. Foi adotada uma taxa de fluxo de 1 ml Á hr. A fonte utilizada para a análise do componente ativo foi ionização de impacto de eletrão no modo positivo. A fonte utilizada para a análise do contraóião metanossulfonato foi ionização eletrovaporizadora no modo positivo.
Utilizando ionização de impacto de eletrão, é observado um pico principal a 2 8Ã (ver Figura 7) . Isto corresponde ao ião molecular Ci6Hi9N3S. Uma comparação da massa exata medida e o valor teórico é providenciado abaixoô
A massa precisa medida está em boa concordância com a massa calculada para Ci6Hi9N3S .
Utilizando ionização eletrovaporizadora, é observado um pico principal a 9Ã (ver Figura 8). Isto corresponde ao ião molécula^ tin mnfrsÓiãn murv.Qn
Espetroscopia visível de ultravioleta (UV-Vis)
Uma amostra de à mg foi dissolvida em água desionizada e feita até 100 ml num frasco volumétrico. A análise foi realizada utilizando curvetas de quartz num espetrómetro Perkin Elmer Lambda 2à UVÁVis. 0 espetro UVÓVis é mostrado na Figura 9.
Classificação do
espetro UVÓVisô 0 coeficiente de extinção ε para o lambda máximo a 2ÃÃ nm foi 3Ç2ÃÇ,6Ç. Isto foi calculado de acordo com a Lei de BeerÓLambertô
onde A = Log Absorvância (J0ÁJ) 3,Ã860; C = Concentração MolÁL; I = comprimento da via 1 cm Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC)
Uma amostra de 100 mg foi submetida a análise HPLC. A análise foi realizada num Agilent 1200 series com detetor VWD ou PDA para identidade, de acordo com o método sumarizado no quadro abaixo. Método
HPLC:
0 resíduo HPLC é mostrado na Figura 10. VerificouQse que a pureza orgânica é 99,ÇÃ
% pÁp.
Forma cristalina
No método descrito anteriormente, LMT.2MsOH é produzido na forma cristalina. A forma cristalina de LMT.2MsOH é ilustrada pelo espetro de difração de pó de raios X mostrado na Figura 11. 0 XRPD exibe sinais nítidos, indicativos de um elevado grau de ordem cristalina. Podem ser observadas variações na intensidade de pico relativa que são atribuíveis a efeitos de orientação em combinação com diferenças no tamanho de partícula. Apenas ligeiras variações na intensidade de pico relativa (menos de ÃO™) são observadas como uma função da espessura da amostra (0,1 mm vs. 1,0 mm). A forma cristal é ainda caracterizada por FTÓRaman, termogravimétrica (TG), rastreamento diferencial calorimétrico (RDC), análise de sorção de vapor dinâmico (SVD) e microscopia (Figuras 12Ó16). Esta forma pode ser referida de forma conveniente como 'Forma A'.
Foram obtidos cristais para análise de raios X de cristal único a partir de etanol, ácido metanossulfõnico e água. Ver figura 17c.
Detalhes instrumentais
Difração de pó de raios X: Bruker 08 Advance, Cu Ka radiação (λ= 1,ÃÇ180 A) , Ç0 kVÁÇO mA, detetor LynxEye, 0,02° tamanho de etapa em 2Θ, 37 s por etapa, 2,ðÓÃ0° 2Θ intervalo de rastreamento. As amostras foram preparadas em suportes de amostra de cristal único sílicio com 0,1 ou 1,0 mm profundidade sem qualquer outro tratamento especial além da aplicação de ligeira pressão para obter uma superfície rasa. Todas as amostras foram rodadas durante a medição.
Rastreamento Diferencial Calorimétrico: Perkin Elmer DSC 7. Cadinhos de ouro fechados sob M2, taxa de aquecimento 20 °CÁmin, rastreamento de ÓÃ0 °C a 280 °C.
Sorção de vapor dinâmico: Analizador de sorção de vapor de água Projekt Messtechnik SPS HÓlOOn. As amostras foram colocadas em cadinhos de alumínio em cima de uma microbalança e foram equilibradas a 2à °C e Ã0™ h.r. antes de iniciar um programa de humidade préódefinido a 2à °C (Ã0Õ0Ó9ÃÓÃ0™ h.r., rastreamento com Δ h.r. = Ù hó1 e com períodos de equilíbrio 'isohúmidos' nos valores extremos).
Espetroscopia FT-Raman: Bruker RFS100. excitação Nd: YAG 106Ç nm, poder de laser Ã0 MM, GeÓdetetor, 128 rastreamentos, intervalo ÃGÓ3ÃGQ cm01, 2 cm01 resolução.
Suporte de amostra de alumínio.
Microscopia de luz polarizante: microscópio Leitz Orthoplan com câmara Leica OFC28G CCO. TGô TA Instruments TGA QÃ000. Cadinho de alumínio aberto, atmosfera N2, taxa de aquecimento 10 °C min01, intervalo 2ÃÓ300 °C. TG-FTIR: TermoÓMicrobalança Metzsch TG 209 com espetrómetro Bruker FTÓIR Vector 22. Cadinho de alumínio com microóorifício, atmosfera N2, taxa de aquecimento 10 °C min01, intervalo 2ÃÓ2Ã0 °C.
Sem desejar estar ligado pela teoria, é sugerido que esta forma representa a única forma polimõrfica estável de LMT.2MsOH. Estudos de polimorfismo mostraram que a Forma A é reproduzida em quase todos os sistemas de cristalização (os estudos foram realizados utilizando solventes desgaseifiçados, sob uma atmosfera inerte).
Pode ser preparado LMT.2MsOH amorfo pela evaporação de uma solução aquosa de LMT.2MsOH, contudo, o material amorfo recristaliza para a Forma A na secagem adicional.
Síntese à escala industrial de AcMT e LMT.2MsOH
LMTM i; N2H4.H20, EtgN, MeCN, N2, 65 °C, 1 h, ii; Ac20, N2, 95 °C, 2 h, iii; MSA, H20,Tolueno, N2, 85 °C, ív; EtOH. Síntese a larga escala de 10-acetil-N,N,N!N/-tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diamina (AcMT)
Acetonitrilo (MeCN) (300 I) foi adicionado ao reator 1 (Rl) e arrefecido para ÓÃÓ0 °C. Cloreto de metiltioninio trihidrato (MTC.3H20) (1Ã0 kg) foi adicionado e a temperatura aumentada para 1ÃÓ2Ã °C. Trietilamina (Et3N) (100 I) foi adicionada seguido de enxaguamento com MeCN (20 I). Hidrato de hidrazina (N2Hç.H20) (12 I) foi adicionado ao longo de 30 min. A temperatura da reação foi aumentada para 60Ó70 °C durante lhe depois mantida a esta temperatura durante 1 h antes de ser reduzida para Ç0ÓÃ0 °C. Anidrido acético (Ac20) (2Ç0 I) foi adicionado durante 1 h seguido
de enxaguamento com MeCN (20 I) . A temperatura do lote foi aumentada para 90Ó1Q0 °C durante 2 hô Temperatura foi reduzida para ÃAÓ6Ã °C e foi adicionada água (3Ç0 I) durante 2 h enquanto se manteve a temperatura. A temperatura do lote foi depois reduzida para ÓÃÓÃ °C durante 2 h. e mantida a essa temperatura durante 6 h. 0 sólido foi recolhido por filtração. 0 bolo foi completamente deslicorizado antes de ser adicionada água (Ç00 I) a RI. A temperatura em RI foi permitida aumentar para 1ÃÓ2Ã °C antes de ser utilizada água em porções para lavar o bolo filtro. 0 produto foi seco sob um fluxo de nitrogénio durante 6 h. antes de ser descarregado (Rendimentoô 90Ó110 kg).
Purificação a larga escala de 10-acetil-NrN,N'N' -tetrametil-10H~fenotiazina-3, 7-diamina (AcMT)
Foi adicionada água (300 I) a Rl, seguido de 10Ó AcetilÓA7, N, Ν'N/ÓtetrametilÔ10H-f enotiazinaÓ3,7Ódiamina (AcMT) (100 kg). Tolueno (Ç00 I) e 80% ácido acético aquoso (Ç0 I) foram adicionados, seguido de um enxaguamento com água (Ã0 I). A temperatura do lote foi aumentada para 7ÃÓSà °C durante 1 h. 0 agitador foi parado e as camadas permitidas assentar durante 30 min. A camada aquosa inferior é removida e foram depois adicionados água fresca (300 I) , 80% ácido acético aquoso (Ç0 I) seguido de um enxaguamento com água (Ã0 I). A mistura foi agitada a 7ÃÓ8à °C durante 1 h antes do agitador ser parado e as camadas permitidas assentar ao longo de 30 min. A camada aquosa inferior foi removida e foram depois adicionados água fresca (300 I) , 80% ácido acético aquoso (Ç0 I) seguido de um enxaguamento com água (Ã0 I) . A mistura foi agitada a 7ÃÓ8à °C durante 1 h antes do agitador ser parado. As camadas foram permitidas assentar durante 30 min antes da camada inferior ser removida e ser adicionada água (390 I) e a mistura agitada durante 1 h. 0 agitador foi parado e as camadas foram permitidas assentar durante 30 min. A camada aquosa inferior foi removida e a temperatura reduzida para ÓÃÕà °C. A temperatura de sobrecapa foi aumentada para 80 °C e depois quando atingiu 60 °C a temperatura foi reduzida para Ó10Ó0 °C ao longo de 2 h. A mistura foi agitada durante Ç h antes de ser transferida para o filtro. 0 bolo foi completamente deslicorizado antes de ser adicionado tolueno (1Ã0 I) a RI. 0 tolueno foi agitado em RI durante 30 min. antes de ser utilizado em porções para lavar o bolo filtro. 0 produto foi seco no filtro sob um fluxo de nitrogénio durante Ç8 h até perda na secagem <1 % antes de ser descarregado (Rendimentoô 7ÃÓ90 kg). Síntese a larga escala de N,N,N! fN' -tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diaminio bis(metanossulfonato) (LMT.2MsOH) AcMT (18Õ22 kg) foi adicionado a RI. Tolueno (volume (I) = 16 x AcMT peso) foi adicionado e a mistura aquecida a 9QÕ1QQ °C durante 30 min. A solução foi permitida arrefecer até 60Ó80 °C antes de ser passada através de um filtro de à μ em linha para o reator 2 (R2) . Tolueno (Ã0 I) foi adicionado ao reator 1 (parado a ~70 °C) e agitado durante 30 min. Isto foi utilizado para enxaguar a linha de transferência e filtro. 0 processo anterior foi repetido uma vez mais. 0 processo de remoção do excesso de tolueno de R2 por destilação sob pressão reduzida foi depois iniciado. Desde que a capacidade de R2 o permitisse, duas porções mais de AcMT (18Ó22 kg cada) foram transferidas de RI para R2 de acordo com o método descrito anteriormente. A destilação concluióse quando o volume do lote em R2 foi reduzido para ~3Ç0 I. A temperatura foi aumentada para 9ÃÕ 10à °C durante 1à Ó30 min. antes de ser arrefecida para 1ÃÓ 2à °C. Água (20 I) foi adicionada a R2. Isto foi seguido pela adição de ácido metanossulfónico (MSA) (33 I, 99%, 2,2 equiv.) enquanto se manteve a temperatura do lote a 1ÃÓ30 °C Uma segunda porção de água (10 I) foi adicionada e a mistura agitada a esta temperatura durante 2 h. A mistura foi aquecida a 80Ó90 °C durante 3ÕÇ h. A solução bifãsica foi permitida arrefecer até Ç8ÓÃ8 °C antes de ser adicionado EtOH absoluto (7à I) ao longo de 1ÃÓ3 0 min. 0 agitador foi parado e a mistura foi semeada utilizando IÃO g de (<100 m) N,N,Ν',AUÓtetrametilÓlOH-fenotiazinaÓ3,7Ó diaminio bis(metanossulfonato) esmagado. Uma segunda porção de EtOH (300 I) foi adicionada ao longo de 80Ó110 min. A temperatura de sobrecapa foi definida para 10 °C e quando a temperatura atingiu 2à °C a temperatura de sobrecapa foi redefinida para 20 °C. Foi agitada a 1ÃÓ2à °C durante 2 h. antes do sólido ser recolhido por filtração. 0 bolo foi inteiramente deslicorizado. MeCN (300 I) foi adicionado a R2 e agitado durante 1à min antes de ser utilizado porção a porção para lavar o bolo filtro. Um segundo 300 I de MeCN foi adicionado a R2 e o processo de lavagem repetido. 0 produto foi seco no filtro até perda na secagem <0,2 % antes de ser descarregado (8QÕ9Q % rendimento). Síntese Comparativa 2: Síntese e análise de N,NrN/rN/-Tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diaminio bis (etanossulfonato) (LMT. 2EsOH)
etapa t; H20, MeOH, EsOH, IPA, Acetona
Método sintético para LMT.2EsOH A síntese de LMT.2EsOH foi realizada por hidrólise ácida de IQQAcetilÓN, N,N' ,Nr-tetrametilÓlOHÓfenotiazinaÕ 3,7Ódiamina. O ácido utilizado foi ácido etanossulfónico e a combinação de solvente foi metanol aquoso.
Detalhes experimentais A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado lOÓAcetil-N, N, N', Nf -tetrametilÓ10H-fenotiazinaÓ3,7Ódiamina (à g, 1Ã, 2 7 mmol, MM 327, Çà gÁmol) , (70 ™, aq) ácido etanossulfónico (7,21 g, ÇÃ,81 mmol, MM 110,13 gÁmol) e metanol (2à ml). A mistura foi aquecida a 7à °C e agitada a esta temperatura Ç horas antes da mistura ser arrefecida em água gelada. Não se formou qualquer sólido e o metanol foi removido sob vácuo para originar um óleo verde viscoso. A este óleo foi adicionado isopropanol (2à ml) e a mistura foi aquecida até ao refluxo para assegurar uma solução homogénea. Uma vez arrefecida, foi adicionada acetona até se formar um precipitado. A suspensão foi arrefecida em água gelada durante 1 hora antes de ser filtrada para originar o produto em bruto como um sólido amarelo, que ficou verde à exposição ao ar. 0 produto bruto foi lavado com acetona (3 x à ml) e seco ao ar durante 3 dias para originar o produto em bruto (3,3à g, Ç3 ™, MM Ã0Ã,68 gÁmol) como um sólido verde claro. vmax (KBr)Ácm01; 3ÇÇ8 (NH) , 3263 ( = CH) , 3030 ( = CH) , 2987 (CH) , 2938 (CH) , 2Ã82 (S03H) , 2ÇÃ2 (S03H) , 1Ç87 (C-C) , 1211 (0=S = 0) , 1188 (0=S=0) , 11Çà (0=S=0) , 1026, õH(Ç00 MHz; D20)ô 1,07 (6H, t, J 7,6, CH3) , 2,72 (ÇH, q, J 7,6, SC H2) , 3,02 (12H, s, N C H3) , 6,ÃÇ (2H, d, J 9,2, Ar ff), 7,02 (ÇH, brd s, ArH); 5c(100 MHz; D20)ô 1Ç2,3 (QC), 136,6 (QC) , 119,9 (CH) , 118,Ç (QC) , 118,2 (CH) , 11Ã,2 (CH) , Ç6,2 (NCH3) , ÇÃ, 3 (SCH2) , 8,3 (CH3) . MPô 208Ó210 °C (IPAÁAcetona) πιΆζ (ΕΙμ)ό Massa calculada 28Ã, 129970; Observada 28Ã,129761 (100™, [MÓ2EsOH]u). mÁz (ESÓ)ô Massa calculada 109; Observada 109 (100™, [MÓ LMT] ó) .
Cristalografia
Uma amostra de 1 g de LMT, 2EsOH foi dissolvida em ácido acético (~0,lg) e acetato de etilo foi colocado em camada no cimo e permitido difundir lentamente ao longo de 3 dias no escuro. Cristais desenvolveramóse e foram recolhidos e analizados por difração de raios X e confirmaram o produto como o bis(etanossulfonato) . Ver figura 17a. Síntese Comparativa 3: Síntese e análise de N, N, Ν', N! -
Tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diaminío_bis (p-
Toluenossulfonato) (LMT. 2TsOH)
etapa i; h20, Na2C03, THF, Et20, p-TsOH
Método sintético para LMT.2TsOH A síntese de LMT.2TsOH foi realizada neutralizando dicloreto de Ν,Ν,Ν' ,N'ÓtetrametiIÓ10H~fenotiazinaÓ3,1Ó diaminío com carbonato de sódio e extraindo a espécie neutra no solvente orgânico. 0 extrato foi tratado com ácido pÓToluenossulfónico e a mistura concentrada até à secura.
Detalhes experimentais A um béquer de ÃO ml foi adicionado carbonato de sódio (0,Ã9 g, Ã,Ã8 mmol, MM 10Ã, 99 gÁmol) e água (10 ml), a mistura foi agitada até o sólido ser dissolvido. A um funil separador de 100 ml foi adicionado dicloreto de Ν,Ν,Ν' ,N'Ó TetrametilÓlOHÓfenotiazinaÕS,7Õdiaminio (1 g, 2,79 mmol, MM 3Ã8,33 gÁmol), tetrahidrofurano (3Ã ml) e dietiléter (Ãml) depois a solução aquosa de carbonato de sódio. A espécie neutra foi extraída para a camada de solvente orgânico e separada da camada aquosa. Ao extrato orgânico foi adicionado ácido pótoluenossulfónico monohidrato (1,06 g, Ã,Ã8 mmol, MM 190,20 gÁmol) préÓdissolveido em tetrahidrofurano (Ãml) e a mistura foi concentrada até à secura para originar o produto (MM 629,8216 gÁmol) como uma espuma amorfa verde crocante. vmax (KBr)Ácm01; 3ÇÇ0 (NH) , 3270 ( = CH) , 3032 ( = CH) , 2628 (S03H) , 1Ç8Ç (C-C) , 119Ç (0=S=0) , 1122 (0=S=0) , 1032, ÕhÍÇOO MHz; D20) ; 2,2Ç (6H, s, CH3) , 3,09 (12H, s, NCH3) , 6,62 (2H, d, J 8,Ç, Arff), 7,10 (ÇH, s, Arff) , 7,13 (ÇH, d, J 8, Ç, Ts-ff) , 7,61 (ÇH, d, J 8, Ç, TsÓff) õc (100 MHz; D20) ; 19,9 (CH3), ÇÃ, 9 (NCH3) , 11Ã, 0 (CH) , 118,2 (CH) , 118,6 (QC) , 119,9 (CH) , 12Ã,Ã (CH) , 128,Ã (CH), 137,0 (QC), 1Ç0,Ã (QC), 1Ç1,9 (QC), 1Ç2,8 (QC).
Mpô 108 °C (THFÁEt20) mÁz (ΕΙμ)ό Massa calculada 28Ã,129970; Observada 28Ã,129398 (100™, [MÓ2TsOH]μ) . mÁz (ESÓ)ô Massa calculada 171,0116; Observada 171,0121 (100™, [MÓLMT] õ) . Síntese Comparativa 4: Síntese e análise de Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diaminio etanodissulfonato (LMT, EDSA)
etapa i; H20, EtQH, EDSA
A síntese de LMT.EDSA foi realizada por hidrólise ácida de lOÓacetilÓAÇAÇAF' ,N'-tetrametilÓlOHÓf enotiazinaó 3,7Ódiamina. O ácido utilizado foi ácido 1,2Ó etanodissulfónico e a combinação de solvente foi etanol aquoso.
Detalhes experimentais A um frasco de fundo redondo de 2Ã ml foi adicionado lOÓacetilÓAÇ N,N', APQtetrametilÓlQff-f enotiazinaÓ3,7Ódiamina (1 g, 3,0Ã mmol, MM 327,ÇÃ gÁmol), ácido 1,2Ó etanodissulfónico monohidrato (0,9Ã g, Ç,Ã8 mmol, MM 208,21 gÁmol), água (1 ml) e etanol (Ã ml). A mistura foi aquecida a 8Ã °C e agitada a esta temperatura durante 2,Ã horas onde um sólido verde amarelo precipitou da solução. A pasta fluida foi arrefecida em água gelada durante 30 min antes de filtragem para originar o produto em bruto como um sólido verde amarelo. 0 produto bruto foi lavado com etanol (3 x 3 ml) e seco ao ar durante 1Ã min antes de ser seco num forno durante 3,Ã horas a 70 °C para originar o produto em bruto (1,33 g, 91 ™, MM Ç7Ã,61 gÁmol) como um sólido amarelo.
Purificação de LMT.EDSA A um frasco cónico de Ã0 ml foi adicionado LMT.EDSA bruto (1 g, 2,10 mmol, MM Ç7Ã,61 gÁmol) e água (10 ml). A pasta fluida foi aquecida a 9Ã °C e agitada a esta temperatura até o sólido estar dissolvido. A solução foi depois permitida arrefecer a 2Ã °C onde um sólido cristalino verde claro se formou. A pasta fluida foi depois arrefecida em água gelada durante 30 min antes de filtrar. 0 sólido recolhido foi lavado com metanol (3 x 3 ml) e seco ao ar durante 18 horas para originar o produto purificado (0,88 g, 88 ™, MM Ç7Ã,61 gÁmol) como um sólido verde claro cristalino. vmax (KBr)Áem01; 3Ç08 (NH) , 3280 ( = CH) , 3221 (CQH) , 3036 (= CH) , 2Ã7Ç (S03H) , 2Ç80 (S03H) , 1Ç8Ç (C-C) , 1226 (O=S=0) 5h(Ç00 MHz ; D20) ; 2,98 (12H, s, NCH3) , 3,06 (ÇH,s, SCH2) , 6, ÇÃ (2H, d, J 6, Ar ff), 6, 9Ã (ÇH, d J Ç, Ar H) õc (100 MHz; D20) ; Ç6,2 (NCH3) , Ç6 , Ç (SCH2) , 11Ã, 1 (CH) , 118,1 (CH) , 118,Ç (QC) , 119,8 (CH) , 136,Ã (QC) , 1Ç2,1 (QC) MPô decompõeóse a 268 °C (H20) mÁz (ΕΙμ)ό Calculada 28Ã,129970; Observada 28Ã,1309Ç8 (100™, [MÓEDSA] μ) . mÁz (ESÓ)ô Calculada 1S8,9Ã28; Observada 188,9Ã3Ã (100™, [MÓLMT] °) .
Cristalografia
Uma amostra de ÇO mg de LMT.EDSA foi dissolvida em água deuterada quente (~1 ml) e permitida arrefecer lentamente na escuridão. Desenvolveramóse cristais que foram recolhidos e analizados por difração de raios X e confirmado o produto como o monohidrato de lôl LMT para aduto EDSA. Ver figura 17b. Síntese Comparativa 5: Síntese e análise de Ν,Ν,Ν' ,N' -Tetramet i1 — 1 OH-ςenotaaz ina- 3 , 7 -diaminionaftalenodissulfonato (LMT.NDSA)
etapa i; h^O, EtOH, NDSA
Método sintético para LMT.NDSA A síntese de LMT.NDSA foi realizada por hidrólise ácida de lOÓacetilÓ N,N,N' ,N' -tetrametilÓlOHÓfenotiazinaó 3,7Ódiamina. 0 ácido utilizado foi ácido 1,ÃÓ naftalenodissulfónico e a combinação de solvente foi etanol aquoso.
Detalhes experimentais A um frasco de fundo redondo de 2à ml foi adicionado lOOAcetilCW, N, N!, JNPÓtetrametilÓlOH-f enotiazinaÓ3,7Ódiamina (1 g, 3, Oà mmol, MM 32 7, Çà gÁmol) , ácido 1,ÃÓ naftalenodissulfónico tetrahidrato (1,6à g, Ç,Ã8 mmol, MM 360,36 gÁmol), água (1 ml) e etanol (à ml). A mistura foi aquecida a 8à °C e agitada a esta temperatura durante 30 minutos onde a mistura ainda estava em estado insolúvel. À mistura quente foi adicionada água (Ç ml) e a reação aquecida a 9à °C e agitada a esta temperatura durante 8 horas. A suspensão foi arrefecida em água gelada durante 10 minutos antes de ser filtrada para originar o produto em bruto como um sólido verde claro. 0 produto bruto foi lavado com etanol (3 x à ml) e seco ao ar durante 3 dias para originar o produto em bruto (1,7à g, 100 ™, MM Ã73,7! gÁmol) como um sólido azul verde claro. vmax (KBr)Ácm01; 3382 (NH) , 3302 ( = CH) , 30Ç0 ( = CH) , 2Ã2à (S03H) , 1Ç78 (C-C) , 1238 (0=S=0) , 1219 (0=S=0) , 1179, 11Ã8, 1030. δΗ (Ç00 MHz; D20) ; 3,06 (12H, s, NC H3) , 6,70 (2H, brd,
ArH) , 7,1Ç (ÇH, brd, ArH) , 7,Ç3 (2H, t, J 8,0, 7,6, NaphÓ H) , 7, 9Ç (2H, d, J 7,2, NaphOíf) , 8,87 (2H, d, J 7 8, Ç,
NaphÓff) , 9,10 (1H, s, NH) 5C(100 MHz; D20) ; Ç6,0 (NCH3) , 11Ã, 3 (CH) , 117,Ã (QC) , 118,7 (CH), 120,Ç (CH), 12Ç,6 (CH), 12Ç,7 (CH), 129,6 (CH) , 129,9 (QC) , 138,3 (QC) , 1Ç1,7 (QC) , 1Ç3,8 (QC) . MP; decompõeóse a 2Ã6°C (MeCN) mÁz (ΕΙμ)ό Massa calculada 28Ã,129970; Observada 28Ã,130367 (100™, [MÓNDSA]μ) . mÁz (ESÓ)ô Massa calculada 286,968Ç; Observada 286,9697 (100™, [MÓLMT] °) .
Exemplo 2 - estudos de solubilidade i) Solubilidade de Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diaminío díbrcmetc, dicloreto e sais de bis (metanossulfonato) (LMT.2HBr, LMT.2HC1 e LMT.2MsOH)
Duas soluções aquosas (pH 2,00 e 3,01 a 21,Ç °C) foram preparadas adicionando cuidadosamente HC1 (Ã M) a água desionizada.
Em cada experiência, uma aliquota de à ml de uma das soluções previamente mencionadas foi aquecida a 37 °C. Uma porção do sal apropriado (LMT.2MsOH, LMT.2HC1 ou LMT.2HBr) foi adicionado e a mistura agitada durante alguns momentos para permitir a dissolução completa do sólido. Esta etapa foi repetida até não ocorrer mais dissolução.
Os resultados são mostrados no Quadroô
Como pode ser observado, LMT.2MsOH tem uma boa solubilidade aquosa.
ii) Dependência de pH do sal LMT.2MsOH
Em experiências relacionadas, foram preparadas três soluções stock tamponadas (pH 2, pH 3 e pH 7) conforme se segueô
Solução aquosa tamponada com pH 2
Uma solução de (0,2 M) cloreto de potássio (KCI) (0,7ÇÃ g em Ã0 mL de água desionizada) foi inicialmente preparada. A partir desta solução Ã0 mL foram recolhidos e diluídos com aproximadamente 80 mL de água desionizada. Uma solução de (0,2 M) ácido clorídrico (HC1) foi depois utilizada para ajustar o pH para 2, antes de diluição adicional com água desionizada para perfazer o total de 200 mL. Um pH final de 2,00 a 21,6 °C foi registado.
Solução aquosa tamponada com pH 3
Uma solução de (0,1 M) hidrogenoftalato de potássio (2,0Ç2 g em 100 mL de água desionizada) foi inicialmente preparada. A partir desta solução 100 mL foram recolhidos e diluídos com aproximadamente Ã0 mL de água desionizada. Uma solução de 0,2 M HC1 foi depois utilizada para ajustar o pH para 3, antes de diluição adicional com água desionizada para perfazer o total de 200 mL. Um pH final de 2,99 a 21,7 °C foi registado.
Solução aquosa tamponada com pH 7
Uma solução de (0,1 M) fosfato de potássio monobásico (KH2POç) (1,370 g in 100 mL de água desionizada) foi inicialmente preparada. A partir desta solução 100 mL foram recolhidos e diluídos com aproximadamente 80 mL de água desionizada. Uma solução de 0,Ã M hidróxido de sódio (NaOH) foi depois utilizada para ajustar o pH para 7, antes de diluição adicional com água desionizada para perfazer o total de 200 mL. Um pH final de 7,07 a 22 °C foi registado. Método
Uma aliquot a de à mL de uma solução tamponada aquosa foi adicionada a um frasco de vidro que continha uma microó pulga. Este frasco de vidro foi colocado num banho de água mantido a 2à °C. à solução foi adicionado LMT.2MsOH em porções de 1 - 1,à g. Após cada adição, um tempo de agitação de 10 minutos foi permitido para assegurar a oportunidade máxima para dissolução. A homogeneidade da mistura foi avaliada a olho. Se o solido ainda estava presnete, após o tempo de agitação, conforme avaliado por inspeção visual, considerouóse que o ponto de saturação tinha sido atingido.
Resultados A viscosidade das misturas resultantes impediu o isolamento adequado do sólido em excesso, pelo que não foi possível determinar valores de solubilidade exatos.
Consequentemente, cada um dos resultados são reportados como um intervalo no qual a massa total de LMT. 2MsOH adicionada antes do ponto de saturação constitui o limite inferior e a massa total de LMT.2MsOH adicionada após o ponto de saturação providencia o limite superior.
Os resultados de cada uma das três experiências são mostrados a sequirô
Como pode ser observado, a solubilidade diminuiu ligeiramente à medida que o pH foi reduzido, contudo LMT. 2MsOH teve um bom desempenho em cada um dos três sistemas aquoso.
Em conclusão, LMT,2MsOH tem melhor solubilidade aquosa do que CMT (não mostrado) e solubilidade melhorada comparada com os sais cloreto e brometo correspondentes. Isto sugere uma utilidade acrescida em relação ao tratamento e utilizações descritos aqui.
Exemplo 3 - Inibição de agregação e toxicidade Métodos: ensaio de fase sólida para agregação tau 0 ensiao de agregação tauótau utiliza fragmentos tau recombinantes purificados num imunoensaio de fase sólida. São descritos em detalhe métodos, por exemplo, no documento WO 96Á30766, Em suma, o ensaio mede a ligação de tau truncada (aminoãcidos 297Ó391) em solução a tau truncada ligada de fase sólida (resíduos 297Ó390). A ligação do anterior é detetada com o anticorpo mAb Ç23, que reconhece especificamente péptidos que contêm um resíduo GluÓ391 no CÕterminal. 0 complexo Tau foramdo in vitro ê semelhante ao complex agregado que se forma na doença de Alzheimer como uma consequência da estabilidade da interação de ligação TauÓTau patológica através de um domínio de repetição de aminoãcidos 9ÇÁ9Ã (resíduos 297Ó390), encontrado no núcleo proteoliticamente estável do filamento helical emparelhado. 0 valor Bã0 (expresso como média ± SE) é determinado como a concentração do composto à qual a ligação tauótau é diminuída me Ã0%. Métodos: ensaio de agregação de tau baseado em células 0 ensaio é baseado em células de ratinho 3T6 que foram fabricadas por engenharia genética para expressar proteína tau humana de comprimento inteiro (htauÇO) sob o controlo de um promotor induzível (pOPRSVI) e para expressar níveis baixos de tau truncada (29ÃÓ390, dGA) sob o controlo de um promotor constitutivo (pcDNA3.1). A expressão de grandes quantidades de htauÇO é induzida pela adição de IPTG (10ÓÃ0 μΜ) , que, por sua vez, conduz à produção de tau truncada adicional por um processo no qual a agregação e processamento da tau de comprimento inteiro ocorre na presença de dGA tau que atua como molde, A adição de inibidores da agregaçao de tauOtau ao ensaio bloqueia este processo. Os métodos são descritos em maior detalhe no documento WO Q2Á0ÃÃ720,
Os resultados são expressos como a concentração à qual existe um AO™ de inibição da generação do fragmento de 12 kD. Isto é referido como o valor ECã0 . Células (ÇA e clones das mesmas) são crescidas a ~80™ confluência num prato de lOÓcm, antes de serem separadas em duas placas com 2Ç poços e permitidas crescer durante 2Ç hrs. É adicionado item teste a várias concentrações e, após 2Ç hrs, é adicionado IPTG. Após incubação durante a noite o meio é removido, os poços são lavados com PBS e as células são recolhidas pela adição de tampão Laemmli. As amostras foram aramazenadas a Ó20°C para eletroforese em gel subsequente, Western blotting e rotulagem com anticorpo. As amostras são separadas por SDS PAGE, transferidas para membrana PVDF e a tau rotulada com anticorpo 7ÁÃ1 detetado por ECL numa Estação de Imagem Kodak. Composto foi tipicamente testado a quatro concentrações em triplicado ao longo de um intervalo de concentrações com todas as amostras a serem corridas num gel. A razão das intensidades das bandas dGA para as htauÇO, normalizada para controlar amostras nas quais não havia qualquer fármaco, foi representada num gráfico contra a concentração do fármaco e o valor ECão foi determinado graficamente a partir da concentração à qual a razão cai para 0,Ã. 0 método é sumarizado no Quadro 1 imediatamente abaixo. CMT (TRxOOlÇ.0Ç7) foi corrido como um controlo em todas as experiências e o valor ECã0 foi normalizado para CMT com um ECão = 0, Ã9 μΜ.
Quadro 1: sumário do procedimento do ensaio para medir EC50
Métodos: ensaio de toxicidade celular Células (fibroblasto de ratinho 3T6) são crescidas para -80% confluência num prato de lOÓcm, ates de serem separadas em placas com 96 poços, 10% do prato de lOÓcm por placa com 96 poços, Ã0 μΐ por poço. Uma coluna de 8 poços é deixada vazia (para ser um branco de reagente no ensaio). As células foram permitidas crescer durante a noite antes do fãrmaco ser adicionado aos quatro poços à concentração de partida (tipicamente 200 μΜ para CMT ou LMT.2HBr) e em poços subsequentes utilizando uma série de diluição 1:2 com os quatro poços finais de células a serem utilizados como um controlo sem o fãrmaco. Isto permite que os dois fármacos sejam testados por placa de 96 poços. As células foram deixadas na presença de fãrmaco durante Ç8 hrs, após o qual o meio foi removido e as células lavadas com PBS. 0 número de células foi determinado utilizando um kit Cytotox com 96 poços (Promega) que é baseado no ensaio da lactato desidrogenase (LDH). 0 ensaio mede quantitativamente LDH, uma enzima citosólica estável libertada na lise celular. LDH libertada é medida com um ensaio enzimático que resulta na conversão de um sal tetrazolio num produto de formazano vermelho. A quantidade de cor formada é proporcional ao número de células lisadas.
Em suma, as células são lisadas com ÃO™ plÁpoço Ix tampão de lise durante ÇÃÓ60 minutos, seguido de ÃO plÁpoço LDH reagente de ensaio durante 30 minutos e a reação parada com ÃO plÁpoço tampão de paragem. A absorvância é lida a Ç90nm. A absorvância relativa aos poços não tratados (células não tratadas = 1,0) foi representada num gráfico contra a concentração do fãrmaco. 0 LDão foi determinado graficamente a partir da concentração à qual a absorvância é diminuída em ÃO™. CMT (TRxOOlÇ. 0Ç7) foi corrido como um controlo em todas as experiências de teste de LMT.2HBr e o valor LDão foi corrigido para CMT com um LDã0 = 6Ã μΜ. Resultados; Vários sais bis(sulfonato) foram testados e comparados com sais bis(haleto) Ν,Ν,Ν' ,N'-tetrametilÓlOJí-fenotiazinaó 3,7Ódiaminio dicloreto (LMTC, LMT.2HC1) e NrN,N',Nf-tetrametilÓlOH-fenotiazinaÓ3,7Ódiaminio di(brometo) LMT.2HBr e com cloreto de metiltioninio (MTC).
Dados in vitro para as diferentes formas de sal metiltioninio são sumarizadas no Quadro 2 imediatamente a seguirô
Quadro 2: Sumário dos dados in vitro.
Comentários
Os valores ECÃO (média ± SE) para LMT.2MsOH e LMT.2HC1 são 0,19 ± 0,0Ç μΜ e 0,63 ± 0,10 μΜ, respetivamente, com índices terapêuticos correspondentes de 179 e 102. A potência relativa de compostos no modelo baseado em células de agregação tauÓtau é LMT.2MsOH > MTC, LMT.2HBr, LMT.2HC1. O índice terapêutico é 63% superior para LMT.2MsOH comparado com MTC. A ordem de potência no ensaio baseado em células é MTC, LMT.2MsOH > LMT.2HC1 > LMT.2HBr. Os valores BÃ0 para LMT.2MsOH e LMT.2HC1 são 238,2 ± 7Ç,2 μΜ e 360,8 ±38,2 μΜ, respetivamente. A ordem de potência relativa no ensaio baseado em células é LMT.2MsOH > MTC, LMT.2HC1, LMT.2HBr. Exemplo Ç Ó Toxicologia, impurezas e efeito no sistema hemopoiético LMT.2HBr, LMT.2HC1, LMT.2MsOH ou CMT foram administrados diariamente durante 1Ç dias a ratazanas fêmea Wistar; as doses foram 9Ã mg MTÁkgÁdia dos dias 1 a 10 e 60 mg MTÁkgÁdia dos dias 11 a 1Ç. Sinais clínicos de postura corporal erguida, comportamento subjugado e fraqueza geral foram observados em todos os grupos tratados. Mortes relacionadas com o tratamento nos grupos tratados com LMT.2HBr e eMTC.
Alterações nos parâmetros dos glóbulos vermelhos foram observadas no sangue e na medula de todos os grupos tratados que foram indicativas de uma anemia regenerativa. Estas incluíramô números diminuídos de glóbulos vermelhos, baixa concentração de hemoglobina e números aumentados de reticulócitos no sangue e um aumento nos números de precursores de glóbulos vermelhos na medula. Isto foi corroborado histologicamente por níveis aumentados de eritropoiese no baço.
Uma diminuição nos números de granulõcitos neutrofílicos foi observada na medula de todos os animais tratados, apesar da magnitude deste efeito ser consideravelmente superior no grupo tratado com LMT.2HBr do que nos outros grupos. Esta diferença também foi notada na severidade da neutropenia observada m esfregaços de sangue preparados onde houve um esgotamento marcado de neutrófilos maduros em animais tratados com LMT.2HBr, uma diminuição modesta com CMT e sem diminuição nos grupos LMT.2HC1 ou LMT.2MsOH. Os resultados deste estudo sugerem que, em ratazanas pelo menos, LMT.2HBr tem uma propensão maior de causar esgotamento de neutrófilos do que LMT.2HC1, LMT.2MsOH ou MTC, Números diminuídos de neutrófilos e granulócitos maduros também foram observados na medula a dose alta (ÇÃ mg MTÁkgÁdia) num estudo de 6 meses de LMT-2HBr na ratazana. Os neutrófilos diminuídos ou neutropenia observada após LMT.2HBr, apesar de reversível, tornaria os pacientes mais suscetíveis a infeções bacterianas, jã que o seu papel principal é na destruição de bactérias.
Assim, LMT.2MsOH mostra propriedades melhoradas comparado com LMT.2HBr em ratazanas em termos de ambas tolerabilidade (mortes relacionadas com a dose) e na resposta de neutrófilos.
Quadroô Resposta de neutrófilos em ratazanas após 1Ç dias de administração oral de diferentes formas do sal de LMT. Os neutrófilos totais são registados como uma percentagem de glóbulos brancos totais (aproximadamente 100 glóbulos brancos (intervalo 100 a 107) foram examinados de cada lâmina,· frequência na presença de neutrófilos imaturos foi registada por grupo de animais; mortes relacionadas com a dose registadas como números de animais por grupo de 8 ratazanas.
Apesar de LMT.2HC1 e LMT.2MsOH serem comparáveis na análise anterior, existe uma distinção nas impurezas encontradas nas duas formas de sal. Para LMT.2HC1, a presença de cloreto de metilo foi detetada durante a síntese e preso no produto de tal maneira que foi difícil remover inteiramente. Em contraste, impurezas, tais como metanossulfonato de etilo e metilo (EMS, MM5) poderiam ser controladas a níveis muito inferiores no proceso sintético de LMT.2MsOH
Estudos no sistema hemopoiético foram realizados em ratazanas, macacos e porquinhos.
As doses mais baixas às quais foi observada meta-hemoglobinemia foram 1Ã mg MTÁkgÁdia em ratazanas (CMT e LMT. 2HBr) ou 30 mg MTÁkgÁdia (LMT. 2MsOH) , Ã, 3 mg MTÁkgÁdia em primatas (MTC) e 10 mg MTÁkgÁdia (LMT.2MsGH e LMT.2HBr) em porquinhos.
Após os primeiros 28 dias de dosagem no estudo de 9 meses de LMT.2MsOH em porquinhos, não existem indicações de metaóhemoglobinemia a 3 mg MTAkgÁdia.
Contudo, como seria de esperar, à medida que os níveis de dose de MTC, LMT.2HBr ou LMT.2MsOH aumentaram, sinais de stress oxidativo a RBCs emergiram de uma forma relacionada com a dose, evidenciado pelos níveis crescentes de metaó hemoglobina e, em última análise, a doses que não eram toleradas, formação de corpo de Heinz (agregados de hemoglobina desnaturada, precipitada dentro dos eritrócitos),
Exemplo Ã Ó farmacocinética A Figura 18 mostra uma comparação da concentração no plasma em porco da fração MT ao longo do tempo após dosagem de LMT.2HBr, LMT.2HC1 e LMT.2MsOH a (duas doses oralis 2 e 1à rngÁkg).
Como pode ser observado a C,nax (a Tmax de 1 hora) para LMT. 2MsOH foi mais de 2 vezes superior à de para LMT.2HC1 ou LMT.2HBr. Assim, LMT.2MsOH pode providenciar uma exposição mais eficaz a MT do que LMT.2HC1 ou LMT.2HBr. Exemplo 6 - Estudos de irritação gástrica
Estudo (28 dias ratazana com CMT ou LMT.2HBr)ô Incidência e severidade de observações microscópicas selecionadas no estH mago a partir de animais termiais
Do anterior pode ser previsto o seguinte com 10 por grupo
Incidência e severidade de observações selecionadas no esterno, fémur, figado e baço: morte terminal
Estudo (28 dias ratazana com LMT.2MsOH)ô Incidência e severidade de observações microscópicas selecionadas no esterno, fígado, baço e estômago a partir de animais terminais
Incidência e severidade de observações selecionadas no esterno, fígado e baço: morte terminal
Estes resultados mostram que LMT.2MsOH causa menos irritação gástrica que LMT.2HBr.
Exemplo 7 Ó Formulações
Exemplo de Formulação 1: Preparação de comprimidos LMTM utilizando compressão direta
Comprimidos com as seguintes composições foram prenarados Dor um método de comDressão diretaô
0 LMTM, manitol seco a vapor, celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio foram misturados numa misturadora de tambor e depois comprimido utilizando uma máquina de compressão.
Os núcleos do comprimido foram depois revestidos com película com uma suspensão aquosa de azul de Opadry* (*nome comercial registado de Colorcon para um intervalo de materiais de revestimento de película).
Exemplo de Formulação 2: Preparação de comprimidos LMTM utilizando granulação seca (compactação rolante)
Comprimidos com as seguintes composições foram preparados por um método de granulação secaô_
0 LMTM, mannitol seco a vapor, celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio foram misturados numa misturadora de tambor. A mistura foi depois granulada a seco utilizando um compactador rolante e depois moído com um graulador oscilante utilizando um ecrã adequado. Neste caso, metade do estearato de magnésio foi utilizada antes da compactação rolante e metade do estearato de magnésio foi depois adicionada à granulação e misturada antes da compressão numa máquina de compressão convencional.
Os núcleos de comprimido foram depois revestidos com película com uma suspensão aquosa de azul de Opadry* (*nome comercial registado de Colorcon para um intervalo de materiais de revestimento de película).
Exemplo de Formulação 3: Preparação de comprimidos LMTM por granulação seca (arrastamento)
Comprimidos com as seguintes composições foram preparados por um método de granulação seca adicional.
0 LMTM e excipientes foram misturados numa misturadora de tambor e depois comprimidos para produzir lamas (comprimidos simples, rasos) utilizando uma máquina de compressão.
As lamas foram depois moídas utilizando um granulador oscilante equipado com um ecrão de malha 20.
Neste exemplo, metade do estearato de magnésio foi utilizado antes de arrastar e depois metade do estearato de magnésio adicionado à granulação e misturado antes da compressão numa máquina de compressão convencional.
Os núcleos de comprimido foram depois revestidos com película com uma suspensão aquosa de azul de Opadry* (*nome comercial registado de Colorcon para um intervalo de materiais de revestimento de película).
Exemplo de Formulação 4: Preparação de comprimidos LMTM por granulação húmida de excipientes e incorporação de LMTM extra-granuiarmente
Comprimidos com as seguintes composições foram nrpnararins nnr nm mptniin rip nrsnul arãn hilrrn dan
0 manitol, crospovidona (um terço do total) e celulose microcristalina foram misturados numa misturadora de tambor. 0 material misturado foi depois granulado utilizando uma solução de PVP em água. A massa húmida foi seca num secador de leito fluido e depois moída utilizando um granulador oscilante equipado com um ecrã adequado. 0 material moído foi depois misturado com o restante da crospovidona e estearato de magnésio, e o LMTM, antes da compressão numa máquina de compressão convencional. Os núcleos de comprimido foram depois revestidos com película com uma suspensão aquosa de azul de Opadry* (*nome comercial registado de Colorcon para um intervalo de materiais de revestimento de película).
Exemplo de Formulação 5: Preparação de cápsulas LMTM Cápsulas com as seguintes composições foram preparadas.
0 LMTM e os excipientes foram misturados numa misturadora de tambor. As misturas de fãrmaco resultantes foram preenchidas em cápsulas (ÃO, 7Ã, 100, 12Ã e IÃOmg formulações em cápsulas de tamanho 1 e a formulação de 200mg em cápsulas de tamanho 0) utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas. Foram preparadas ambas cápsulas de gelatina e cápsulas HPMC.
Exemplo de Formulação 6: Resultados de teste de estabilidade LMTM comprimidos revestidos com película de 7 5 mg
Exemplo de Formulação 7: Resultados de teste de estabilidade LMTM comprimidos revestidos com película de 10 Omg
Exemplo de Formulação 8: Resultados de teste de estabilidade LMTM comprimidos revestidos com película de 7 5 mg
Exemplo de Formulação 9: Resultados de teste de estabilidade LMTM comprimidos revestidos com película de 10 Omg
Exemplo de Formulação 10: LMTB comprimidos de IQOmg revestidos com película
Comprimidos com a formulação anterior foram preparados por um método de compressão direta, conforme descrito anteriormente, e depois revestidos com película (ver Exemplo de Formulação 1).
Exemplo de Formulação llô comprimidos de LMTM 7 5mg revestidos com película
Comprimidos com a formulação anterior foram preparados por um método de compressão direta, conforme descrito anteriormente, e depois revestidos com película (ver Exemplo de Formulação 1).
Exemplo de Formulação 12 - estudos de dissolução
Comprimidos LMTB revestidos com película (3 x lOOmg) e comprimidos LMTM (Ç x 7Ãmg), preparado como nos Exemplos de Formulação 10 e 11, foram agitados (ver figura 19) a uma velocidade de pá de ÃOrpm e a taxa de dissolução foi avaliada, utilizando um método farmacopeico convencional (USP 3Ç) e as condições especificadas a seguir.
Condições instrumentais "D S3 Vs SSTTV O i* ΤΟ ΠατΙ/Ί 1
Meios 0,1 M HC1 (desgaseifiçado com purge de He)
Volume dos meios 1000 ml, 6 vasos
Oxigénio dissolvido <3,00 ppm
Temperatura do lote 37°C ± 0,ðC Pás Teflon revestido
Velocidade das pás Ã0 rpm
Volume de atração 10 ml - sem substituição de meios
Filtro HOPE 10 mm
Pontos temporais 10, 1Ã, 30 e ÇÃ min
Vasos 6 (protegido da luz) Àmax LMT 2ÃÃ nm
Concentração da amostra ca à pgÁml (como base livre) LMT de trabalho (pgÁml)
Concentração do padrão ca à pgÁml (como base livre) LMT de trabalho (pgÁrnl)_ (Q = 7Ù a Çà mins. Para Sl, 6 de 6 comprimidos não menos de 80™ dissolução aos Çà minutos).
Os resultados são mostrados nos quadros seguintes. LMTM (Ç x 7Ãmg; Lote N.° A0Ç827) Dissolução (™ dissolvido)ô Vaso T~10 min T=1Ã min T~30 min T~ÇÃ min 1 9Ç 9Ã 97 99 2 90 91 9Ç 9Ã 3 9Ç 9Ç 97 97 Ç 9Ã 9Ç 97 97 Ã 92 92 9Ç 9Ç 6 93 92 96 97 Média 93 93 96 97 LMTB (3 x lQQmg; Lote N.° A02Ã81) Dissolução ™ dissolvido)ô Vaso T=10 min T=lÃmin T=30min T=ÇÃ min 1 91 9Ã 96 96 2 96 100 99 99 3 9Ã 98 98 99 Ç 93 9Ã 96 96 Ã 96 98 99 100 6 98 102 102 102 Média 95 98 98 99
Comprimidos que tinham sido armazenados para períodos de tempo variáveis, sob condições normais (2ðCÁ 60™ RH) ou 'stressadas' (Ç0°CÁ 7Ù RH), também foram testados utilizando o mesmo método.
Os resultados são mostrados nos quadros a seguir.
LMTM (Ç x 7Ãmgô Lote N.° A 0Ç827) Ó armazenado a 2ðCÁ 60™ RH Dissolução (™ dissolvido)ô_
Tempo de Vaso T=10 min T=lÃmin T=30mi T=Çà min armazena n mento 1 97 97 97 99 2 96 98 101 101 3 98 99 102 102 1 mês Ç 9à 97 98 100 à 97 98 101 101 6 98 98 100 101 Média 97 98 100 101 1 91 93 9à 97 2 92 9à 96 96 3 93 9Ç 9à 97 3 meses Ç 92 93 96 96 à 93 9Ç 9à 96 6 90 91 9Ç 9à Média 9 2 9 3 9 5 9 6 1 89 89 90 91 2 91 90 93 9Ç 3 98 97 98 98 6 meses Ç 97 97 99 99 à 9Ç 9Ç 96 96 6 88 90 93 93 Média 93 93 95 95 1 92 93 92 9Ç 2 90 9Ç 9à 97 3 86 91 90 93 9 meses Ç 8à 91 96 9Ç Ã 90 8à 9Ç 9Ç 6 92 96 9Ç 96 Média 89 92 93 94 LMTM (Ç x 7Ãmg; Lote N.° AQÇ8271Ó armazenado a Ç0°CÁ 7Ù RH Dissolução (™ dissolvido)ô Tempo de Vaso T=10 min T=lÃmin T=30mi T=Çà min armazena n mento 1 9Ç 9à 97 98 2 9Ç 96 96 97 3 9Ç 96 9Ç 96 1 mês Ç 9Ç 9à 9à 9à à 100 102 103 101 6 93 9Ç 96 97 Média 95 96 97 97 1 92 93 9à 96 2 93 9Ç 9à 97 3 89 91 92 92 3 meses Ç 89 89 89 91 à 93 9à 96 97 6 93 9à 98 97 Média 91 93 94 95 1 69 8Ç 92 9Ç 2 93 9Ç 97 91 3 6Ç 8à 92 9Ç 6 meses Ç 7Ç 89 92 9Ç A 91 9A 9 A 96 6 73 90 93 9Ç Média 77 89 94 94 LMTB (3 x IQOmg; Lote N.0 A02Ã81) Q armazenado a 2à °CÁ 60™ RH Dissolução (™ dissolvido)ô Tempo de Vaso T=10 min T=lÃmin T=30mi T=Çà min armazena n mento 1 96 98 98 98 2 9Ç 97 97 98 3 9Ç 97 97 97 3 Ç 98 100 101 101 semanas à 92 9Ç 9à 9à 6 92 9à 97 97 Média 94 97 98 98 1 89 92 92 92 2 89 92 93 92 3 93 96 96 96 3 meses Ç 9à 98 99 98 à 9à 96 96 96 6 96 99 98 97 Média 93 96 96 95 1 96 97 96 97 2 9à 101 100 101 3 9à 97 96 97 6 meses Ç 9à 9à 9à 96 à 96 98 99 99 6 9à 9Ç 9Ç 96 Média 95 97 97 98 1 87 91 93 91 2 88 92 9Ç 92 3 90 93 91 92 9 meses Ç 91 9à 93 9Ç Ã 91 93 93 92 6 9Ç 9à 9à 93 Média 90 93 93 92 1 92 97 98 97 2 91 92 92 92 3 9à 96 9à 96 12 meses Ç 9Ç 9à 9à 9à à 89 89 89 89 6 97 98 98 98 Média 93 94 95 94 LMTB (3 x lOQmg; Lote N.° A02Ã81) Ó armazenado a Ç0°CÁ _7Ù RH Dissolução (™ dissolvido)ô_
Tempo de Vaso T=10 T=lÃmi T=3 T=Çà min armazena min n Omi mento n 1 9Ç 98 99 98 2 96 100 100 101 3 9Ç 97 96 97 3 Ç 9Ç 98 98 98 semanas à 9à 97 98 98 6 9à 97 98 97 Média 95 98 98 98 1 92 93 9Ç 93 2 93 97 97 97 3 90 92 92 92 3 meses Ç 8Ç 89 9Ç 9Ç Ã 8Ç 97 97 97 6 93 9Ç 93 9Ç Média 89 94 95 95 1 8 72 96 96 2 ÇS 82 9à 96 3 91 93 9Ç 9Ç 6 meses Ç 9Ç 98 98 99 à 13 71 93 93 6 7Ç 87 92 93 Média 55 84 95 95
Anexo - Dados cristalográficos
Dados cristalográficos para LMT.EDSA (Figura 17a):
Quadro 1. Dados de cristais e refinamento de estrutura para LMT.EDSA. Código de 6Ç08CM136
Identificação Fórmula empírica C18H27N3O7S3
Peso de fórmula Ç93,62
Temperatura 100(2) K
Comprimento de onda 0,71073 A
Sistema cristal Monoclínico
Grupo espaço C2Ác
Dimensões de célula a = 18,2832(3) A a = 90°. un i t a r i a b = 11,8667(3) Â β = 11Ç.1990 (10)0 c = 10,9Ã39(2) Ã y = 90°.
Volume 2167,7Ç(8) Ã3 ZÇ
Densidade 1,Ã19 MgÁm3 (Calculada)
Coeficiente de 0,389 mm01 absorção F(000) 10Ç8
Tamanho do cristal 0,28x0,21x0,18 mmJ
Intervalo teta para 2,11 a 2 7,Ã1°. recolha de dados
Intervalos do índice Ó23<=h<=23, ÓlÃ<=k<=lÃ, Ó 1Ç<=I<=1Ç
Reflexões recolhidas 2Ã21Ç Reflexões 2Ç87
Independentes [R(int) = 0,0Ç86]
Totalidade para teta 99,9% = 2Ã,00 0
Correção de absorção Semióempírico a partir de equivalentes
Transmissão mãx. e 0,9333 e 0,8989 min. Método de Matriz inteira mínimos quadrados refinamento em F‘ dados Á restrições Á 2Ç87 Á 0 Á 1ÇÇ parâmetros
Grau de ajuste em F2 1,080 índices R final RI = 0,031Ã, wR2 = 0,0906 [I>2sigma(I)] índices R (todos os RI = 0,0336, wR2 = 0,092Ã dados)
Maior pico 0,333 e Ó0,6ÃÇ e.Ã03 diferencial e orifício
Quadro 2. Coordenadas atómicas ( x 10ç) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (A2x 103) para LMT.EDSA. U(eq) é definido como um terço do resíduo do tensor U1-1 ortogonal i zado . x y z U(eq) S(l) 10000 2270(1) 12Ã00 19(1) S (2 ) 3802(1) 2 0Ç (1) 993Ç(1) 11(1) N(l) 10000 0370(1) 12Ã00 18(1) N(2) 7 7Ã0 (1) 1619(1) 7782(1) 12(1) 0(1) 3 9Ç3 (1) ÓÇ3Ã (1) 11137(1) 18(1) 0(2) 3830(1) 1Ç2Ã (1) 10131(1) 17(1) 0(3) 3063(1) Ó1ÇÇ(1) 8793(1) !Ã(1) C(l) 9Ç11 (1) 1332(1) 11218(1) 13(1) C (2) 9Ç93 (1) lÃÇ(l) 11332(1) 1Ç (1) C (3) 90Ç0(1) ÓÃ12(1) 10228(1) 16(1) C(Ç) 8Ç81 (1) Õ3 0 (1) 9061(1) 16(1) C (Ã) 8383(1) 1126(1) 8996(1) 13(1) C(6) 88Ã2(1) 181Ç(1) 100Ã1(1) 13(1) C (8) 7127(1) 222Ã (1) 8087(1) 16(1) C (9) 8070(1) 23Ã2 (1) 7003(1) 17(1) C(10) ÇÃ93 (1) ÓlÇl(l) 9ÇÇ8(1) 13(1) 0(15)_Ã000_2293(1) 2Ã00_2Ç (1)
Quadro 3, Comprimentos [A] e ângulos [°] das ligações para LMT.EDSA. S(1)ÓC(1) 1,7696 (13) S (1) ÓC (1) #1 1,7696 (13) 5(2)00(1) 1, ÇÇ88 (10) S (2)ÓO(2) 1,Ç629(10) S (2)ÓO(3) 1,Ç7Ç7(10) S (2)ÓC(10) 1,7802(13) N (1)ÓC(2) 1,3826(1Ά) N (1)ÕC(2)#1 1,3826(1Ã) N (1)ÓH(1) 0,8800 N(2) ÓC(Ã) 1,Ç78Ã(16) N(2)ÓC(9) 1, Ç9Ã9 (17) N(2)ÓC(8) 1, Ç970(17) N(2)ÓH (2) 0,9300 C(1)ÓC (6) 1,3913(17) C(1)ÓC (2) 1,Ç0Ç9(18) C(2)ÓC (3) 1,3972(19) C(3)ÓC(Ç) 1,3908(19) C(3)ÓH (3) 0,9Ã00 C(Ç)ÓC(Ã) 1,380Ç (19) C(Ç)ÓH(Ç) 0,9Ã00 C(Ã)ÓC(6) 1,3881(18) C(6)ÓH (6) 0,9Ã00 C(8)ÓH (8A) 0,9800 C(8)ÓH(8B) 0,9800 C(8)ÓH(8C) 0,9800 C(9) ÓH(9A) 0,9800 C(9)ÓH(9B) 0,9800 C(9)ÓH(9C) 0,9800 C(10) ÓC(10)#2 1,Ã22(2) C(10)ÓH(10A) 0,9900 C(10) ÓH(10B) 0,9900 0(1S)ÓH(101) 0,7Ç86 O (IS)ÓH(201) 0,9717 C(1)ÓS(1)ÓC(1)#1 102,OÃ(9) O(1) ÓS(2)ÕO (2) 113,66(6) O(1)ÓS(2)ÓO (3) 112,60(6) Ο(2)ÓS(2)ÓO (3) 111,Ã2(6) Ο(1) ÓS(2)ÓC (10) 106,77(6) Ο(2) ÓS(2)ÓC (10) 106,71(6) O(3) ÕS(2)ÓC (10) 10Ç,89(6) C(2) ÓN(1)ÓC(2)#1 12 6,Ã0(17) C(2) ÓN(1)ÓH (1) 116,7 C(2) #1ÓN(1)ÕH (1) 116,7 C(Ã)ÓN(2)ÓC ( 9) 113,Ã1(10) C (Ã) ÓN (2) ÓC (8) 112,13(10) C(9)ÓN(2)ÓC(8) 111,06(11) C(Ã)ÓN(2)ÓH(2) 106,Ã C ( 9)ÓN(2)ÓH(2) 106,Ã C(8)ÓN(2)ÓH(2) 106,Ã C (6)ÓC(1)ÓC(2) 120,17(12) C (6)ÓC(1)ÓS(1) 116,69(10) C(2) ÓC(1)ÓS (1) 123,1Ç(10) N (1) ÓC (2) ÓC (3) 118,76(13) N (1)ÓC(2)ÓC(1) 122,ÇÇ(13) C (3)ÓC(2)ÓC(1) 118,79(12) C(Ç)ÓC(3)ÓC (2) 12 0,9Ã(13) C(Ç)ÓC(3)ÓH (3) 119,Ã C(2)ÓC(3)ÓH (3) 119,Ã C(Ã)ÓC(Ç)ÓC(3) 119,1Ã(13) C(Ã)ÓC(Ç)ÓH(Ç) 120,Ç C(3) ÓC(Ç)ÓH (Ç) 120,Ç C(Ç) ÓC(Ã)ÓC (6) 121,2Ç (12) C(Ç)ÓC(Ã)ÓN (2) 118,Ã0(12) C(6) ÓC(Ã)ÓN (2) 12 0,2Ã(12) C (Ã) ÓC(6)ÓC (1) 119,ÃÇ(12) C(Ã)ÓC(6)ÓH(6) 120,2 C(1)ÓC(6)ÓH(6) 120,2 N(2)ÓC(8)ÓH(8A) 109,Ã N (2)ÓC(8)ÓH(8B) 109,Ã Η(8A)ÕC(8)ÕH(8B) 109,Ã N(2)ÓC(8)ÓH(8C) 109,Ã Η(8A)ÓC(8)ÓH(8C) 109,Ã Η(8B)ÓC(8)ÓH(8C) 109,Ã N(2)ÓC(9)ÓH(9A) 109,Ã N(2)ÕC(9)ÓH(9B) 109,Ã Η (9A) ÓC (9) ÓH (9B) 109,Ã N (2) ÓC (9) ÓH (90 109,Ã Η(9A)ÓC(9)ÓH(9C) 109,Ã Η(9B)ÓC(9)ÓH(9C) 109,Ã C (10)#2ÓC(10)ÓS(2) 111,21(12) C(10)#2ÓC(10)ÓH(10A) 109,Ç S(2)ÓC(10)ÓH(10A) 109,Ç C (10)#2ÓC(10)ÓH(10B) 109,Ç S(2)ÓC(10)ÓH (10B) 109, Ç Η(10A)ÓC(10)ÓH(10B) 108,0 H (101)ÓO(IS)ÓH(201) 100,8_
Transformações de simetria utilizadas para gerar átomos equivalentesô #1 0χμ2,y,ÓzpÃÁ2 #2 όχμΐ,Óy,Ó ζμ2_
Quatro Ç. Parâmetros de deslocamento anisotrõpico (Ã2x 103) para LMT.EDSA. 0 expoente do fator de deslocamento anisotrõpico toma a formaô Ó2p2 [ h2 a*2!!11 μ ... μ 2 h k a* _b* U12 ]_
Ull U22 U33 U23 U13 U12 5(1) 20(1) 10(1) 1Ç(1) 0 06(1) 0 S (2) 10(1) 12(1) 9(1) 0(1) 2(1) 0(1) N(l) 22(1) 9(1) 1Ç(1) 0 Ó3(l) 0 N(2) 12(1) 13(1) 9(1) 0(1) 2(1) Ól(l) 0(1) 16(1) 22(1) 13(1) Ã(i) Ã(l) 0(1) 0(2) 17(1) 13(1) 17(1) Ó2(l) Ç(l) 0(1) 0(3) 11(1) 16(1) 13(1) Ól(l) 0(1) Ól(l) C(l) 12(1) 13(1) 11(1) Ól(l) 2(1) Ó2(l) C (2) 12(1) 13(1) 13(1) 0(1) 2(1) 0(1) C (3) 19(1) 11(1) 1Ç(1) Ó2 (1) 3(1) Ól(l) C(Ç) 16(1) 1Ã (1) 12(1) Õ2 (1) 2(1) Ól(l) C(Ã) 12(1) 1Ã (1) 10(1) 1(1) 2(1) 0(1) C (6) 13(1) 12(1 ) 12(1) 0(1) Ç (1) 0(1) C (8) 13(1) 18(1) 1Ã(1) 1(1) Ã(l) 1(1) C (9) 18(1) 22(1) 12(1) 2(1) 6(1) Ó2(l) C(10) 11(1) 17(1) 10(1) Ó2 (1) 3(1) ÕÓ1(1) 0 Q(1S) 2Ã(1) 1Ç(1) 18(1) 0_7 (1)_
Quadro Ã. Coordenadas de hidrogénio ( x 10ç) e parâmetros de deslocamento isotrópico (A2x 10 3) para LMT. EDSA. x y z U(eq) H(1) 10000 Óllll 12Ã00 22 H (2) 7Ç92 1019 7227 1Ã H (3) 911Ç Ó130Ã 1027Ã 19 H(Ç) 8171 ÓÇ8 9 8319 19 H (6) 8791 2610 9978 1Ã H(8A) 6937 173Ç 8616 23 H(8B) 667Ã 2Ç2 6 72Ç8 23 H(8C) 73Ã9 2911 8Ã96 23 H(9A) 8321 3023 7Ã31 26 H(9B) 7629 2Ã82 616Ç 26 H(9C) 8Ç6 9 1933 6802 26 H(10A) ÇÃ71 Ó9ÃÃ 9239 16 H(10B) ÇÃ21 28Ç 8628 16 H(101) Ã1Ç6 2 0Ã0 3190 29 H (2Q1)_ÇÃÃ6_1790_201Ã_29_
Dados cristalográficos para LMT.2EsOH (Figura 17b) Quadro 1, Dados de cristal e refinamento de estrutura para LMT.2EsOH. Código de 6Ç0Scm 173c__0m
Identificação Fórmula empírica C2oH3iN306S3
Peso de fórmula ÃQÃ,66
Temperatura 100(2) K
Comprimento de onda 0,71073 A
Sistema cristal Monoclínico
Grupo espaço C2Ác
Dimensões de célula a = Ç0,838Ç(12) Ã o; = 90°. unitária b = 2A,26Ã8(7) A β = 11Ã,ÇÃÇO(10)
O c = 20,3833(6) A y = 90°,
Volume 18990,2(9) Â3 Z 32
Densidade (Calculada) 1,Ç1Ã MgÁrrt Coeficiente de 0,3ÃÇ mm°~ absorção F(000) 8Ã76
Tamanho do cristal 0,32 x 0,2Ç x 0,18 mm3
Intervalo teta para 0,98 a 2Ã,00°, recolha de dados
Intervalos do índice ÓÇ8<=h<=Ç8, Ó29<=k<=30, Ó 2Ç<=I<=23
Reflexões recolhidas 10898Ç
Reflexões 16707
Independentes [R(int) = 0,0912]
Completeness to theta 99,9 ™ = 2Ã,00 0
Correção de absorção Semióempírica de equivalentes Transmissão máx. e 0,9391 e 0,89Ã2 min. Método de refinamento Mínimos quadrados de matriz completa em F2 dados Á restrições Á 16707 Á 2Ã Á 120Ã parâmetros
Grau de ajuste em F2 1,0SÃ índices R final RI = 0,0628, wR2 = 0,1638 [I>2sigma(I)]
Indices R (todos os RI = 0,0986, wR2 = 0,1918 dados)
Maior pico 2,683 e 00,811 e,ÂÓ3 diferencial e orifício
Quadro 2. Coordenadas atómicas ( x 10ç) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (Ã2x 103) para LMT.2EsOH. IJ(eq) é definido como um terço do resíduo do tensor U1-1 ortogonal i zado . _x_y_z_U (eq) S (IA) 2Ã6 (1) 3 9Ã0 (1) 1866 (1) 69 (1) N(1A) ÓÇOl(l) 3176(1) 1220(2) 29(1) N(2A) 980(1) 2230(1) 2700(2) 2Ã(1) N(3A) Ó7Ç3 (1) Ã3Ç8 (1) 7ÇÇ(2) 2Ã(1) C(1A) 0207(1) Ç102 (2) 1Ç08(3) 33(1) C(2A) 0297(1) Ç633 (2) 129Ã(3) 32(1) C(3A) Ó6Ã2 (1) Ç786 (2) 916(2) 2Ç(1) C (ÇA) 0926(1) ÇÇ13 (2) 66Ç(2) 27(1) C(ÃA) 0836(1) 3880(2) 78Ç(3) 28(1) C(6A) ÕÇ7 9(1) 371Ç (2) 1!Ç2(2) 2Ã(1) C(7A) Ó6 0(1) 2 9Ç8 (2) 1Ã8Ç(2) 2Ã(1) C(8A) Ó2 7(1) 2Ç02 (2) 1631(2) 2Ç (1) C(9A) 308(1) 21ÃÇ (2) 1988(2) 2Ã(1) C(10A) 61Ç (1) 2Ç68 (2) 2318(2) 2Ç(1) C(11A) Ã88 (1) 3011(2) 2281(3) 29(1) C (12A) 2ÃÇ (1) 32ÃÃ(2) 1917(3) 32(1) C (13A) 1017(1) 1896(2) 333Ç(3) 36(1) C (IÇA) 1092(1) 1933(2) 2196(3) Çl(l) C(1ÃA) 0662(2) ÃÃ2 6 (2) 130(3) Ã0(2) C (16A) ÓÃ7 0(1) Ã712 (2) 137Ã(3) 33(1) S(1B) 2816(1) 1091(1) 1ÃÇS(1) 26(1) N(1B) 2213(1) 2Ã8 (1) 11ÇÇ(2) 21(1) N(2B) 3639(1) ÓÃ17(1) 2667(2) 27(1) N(3B) 17Ç3 (1) 2378(1) 9Ã6(2) 22(1) C (1 B) 23ÃÃ (1) 1198(2) 1329(2) 19(1) C(2B) 2237(1) 1719(2) 1291(2) 22(1) C(3B) 1873(1) 182Ά (2) 1032(2) 21(1) C (ÇB) 1620(1) 1Ç17 (2) 832(2) 22(1) C (ÃB) 1738(1) 896(2) 890(2) 21(1) C(6B) 21QÇ (1) 778(2) 1128(2) 21(1) C(7B) 2Ã6 6(1) 73(2) 1A37(2) 22(1) C(8B) 2628(1) ÕÇ68(2) 168Ç(2) 23(1) C(9B) 2 97Ç (1) 0666(2) 20ÃÃ(2) 2Ç (1) C(10B) 3263(1) 0320(2) 23QÇ(2) 2Ç(1) C(11B) 3213(1) 220(2) 2178(2) 23(1) C (12B) 2866(1) Ç17(2) 1788(2) 22(1) C (13B) 3693(2) 0973(2) 3183(3) 38(1) C(1ÇB) 3 7 8Ã (1) Ó6Ã1 (2) 2126(2) 29(1) C(1ÃB) 183Ã (1) 2 6 8Ç (2) Ç26(3) 3Ç(1) C (16B) 1872(1) 2660(2) 1668(3) 3Ã(1) S(1C) Ã3 90(1) 3672(1) 1826(1) 2Ã(1) N (1C) Ç7 92 (1) 2826(1) 1Ç36(2) 2Ã(1) N(2C) 622Ç (1) 2099(1) 3029(2) 20(1) N(3C) Ç310 (1) Ç 9 ÇÃ (1) 1101(2) 26(1) C(1C) Ç92Ã (1) 377Ç (2) 1Ã81(2) 20(1) C(2C) Ç803 (1) Ç2 8 9 (2 ) 1Ã10(2) 21(1) C(3C) ÇÇ3 6(1) Ç388 (2) 123Ã(2) 21(1) C(ÇC) Ç18Ç (1) 3 98Ç (2) 1037(2) 2Ã(1) C(ÃC) Ç307 (1) 3Ç6Ç (2) 1126(2) 23(1) C(6C) Ç6 7 6 (1) 33Ã0 (2) 1388(2) 21(1) C(7C) Ã1ÇÃ(1) 2 6Ã1 (2) 1833(2) 22(1) C(8C) Ã213 (1) 2113(2) 1990(2) 22(1) C(9C) ΆΆΆ9 (1) 192Ã (2) 238Ç(2) 21(1) C(10C) Ã8Ç7 (1) 2278(2) 2639(2) 20(1) C(11C) Ã788 (1) 2813(2) 2Ç93(2) 21(1) C (12C) AÇÇ3 (1) 3002(2) 2087(2) 20(1) C (13C) 637Ç (1) 19 ÇÃ (2) 2Ç99 (2) 26 (1) C(1ÇC) 628Ç (1) 1670(2) 3Ã76(2) 2Ç(1) C(1ÃC) Ç37Ã(2) Ã182 (2) Ç96(3) Ç7(l) C(16C) ÇÇ68(2) Ã280(2) 1771(3) Ç7(2) S (ID) 7907(1) 13 Ç 9 (1) 2060(1) 32(1) N (ID) 7269(1) ÃÇ7(1) 1633(2) 29(1) N (2D) 8670(1) 0331(2) 289Ç(2) 28(1) N (3D) 6 8Ç8 (1) 269Ç(1) 1136(2) 27(1) C(1 D) 7ÇÇ0 (1) 1Ç8Ç (2) 1723(2) 2A(1) C (2D) 7333(1) 2011(2) 1602(2) 27(1) C (3D) 6969(1) 2136(2) 130Ç(2) 26(1) C (ÇD) 6709(1) 17ÇÇ (2) 1117(3) 32(1) C (ÃD) 6818(1) 1220(2) 1238(3) 32(1) C(6D) 7179(1) 1080(2) 1Ã36(2) 2Ç(1) C(7D) 7 61Ç (1) 338(2) 1971(2) 22(1) C(8D) 7660(1) 0209(2) 2063(2) 2Ç(1) C(9D) 8001(1) ÓÇ3 9(2) 2370(2) 2Ã(1) C(10D) 8302(1) 0111(2) 2608(2) 2Ç(1) C(ll D) 8268(1) Ç37(2) 2Ã37(2) 26(1) C (12D) 7 92Ã (1) 662(2) 2212(2) 23(1) C(13D) 87Ç3(1) 0762(2) 3Ç3Ã(3) Ç3(1) C(1ÇD) 876Ç (1) ÕÃOÇ (2) 229Ç(3) 31(1) C(1ÃD) 6807(2) 28Ç8(2) 397(3) Ç1 (1) C (16D) 7078(1) 3086(2) 1700(3) 36(1) S (2) A2A (1) AOO(l) 1331(1) 3A(1) S (3) 827(1) 28Ã0 (1) 1Ã2(1) 2Ã(1) S(Ç) 17Ç3 (1) ÇÇ2 6(1) 389(1) 29(1) S(Ã) 30Ç8 (1) 3 0Ã1 (1) 1Ç1Ç(1) 30(1) S (6) Ã6 63 (1) Ç97 (1) 1723(1) 33(1) S (7) Ã87Ç(1) 2Ã62(1) ÇÃÃ(l) 3Ç(1) S (8) 8160(1) 2896(1) 1391(1) 23(1) S (9) 8Ç81 (1) 61Ã (1) 291(1) 26(1) 0(1) 619 (Ç) 88Ç (Ã) 19Ç8(7) Ã6(2) 0(2) 392(10) Ã2 (10) 1ÇÃ2(19) 70(6) 0(3) 886 (Ç) Ã9Ç (6) 1706(8) ÃÃ(2) 0(1') 3Ç2 (2) 769(3) 1689 (Ç) 61(2) 0(2') Ç19(6) Ó77(6) 1226(11) 70(Ã) 0(3') 893(2) Ç80 (Ç) 13Ã7 (Ã) Ã8(2) 0 (Ç) 1009(1) 2 3 3Ã (1) 3Ã8(2) 3Ã(1) O(Ã) 1031(1) 3269(1) 63Ã(2) Çl(l) 0(6) 718(1) 2970(1) 0613(2) 27(1) 0(7) 1911(1) 3966(1) 826(2) ÇÃ(1) 0(8) 1Ç22 (1) Ç2 9 9 (1) 0282(2) ÇÃ(1) 0(9) 1667(1) Ç8Ã1 (1) 790(2) 30(1) 0(10) 3321(1) 2861(1) 118Ã(2) Ç1 (1) 0(11) 2 83Ã (1) 2637(2) 1Ã2Ã(3) 68(1) 0(12) 3217(1) 3392(1) 20Ç7(2) Ç6(l) 0(13) Ã31S (1) ÃÇ2 (2) 1772(2) Ã6(l) 0(1Ç) Ã72 8 (1) Ó2 6 (1) 1Ã06(2) 60(1) O (1Ã) Ã96Ç (1) 678(1) 2388(2) Ç2(l) 0(16) Ã932 (1) 2Ã2 0(1) 0212(2) 32(1) 0(17) Ã77Ç (1) 2071(2) 681(2) Ã7(l) 0(18) 6182(1) 2836(1) 1038(2) 39(1) 0(19) 8126(1) 2360(1) 1113(2) 31(1) 0(20) 8ÃÇ0 (1) 3032(1) 1876(2) 3Ã(1) 0(21) 7918(1) 3019(1) 1720(2) 31(1) 0(22) 82 6Ç (1) 6Ç0 (1) ÓÇ9Ç(2) 26(1) 0(23) 8Ã90 (1) 62(1) Ã3Ç(2) 31(1) O (2Ç) 8786(1) 983(1) ÃÃ3(2) 33(1) C(1S) 298(2) 782(2) Ç63 (Ç) 62(2) C(2S) 387(2) 1337(2) 396(3) ÇÃ(1) C(3S) 206Ç (1) Ç6 82 (2) 9Ã(3) 30(1) C(ÇS) 1928(1) Ã196 (2) 0337(3) 39(1) C (ÃS) 2 7Ç8 (1) 3 ÇÃ2 (2 ) 689(3) 37(1) C(6S) 2 93Ç (1) 3 92Ã (2) ÃÃ1(3) 32(1) C(7S) ÃÃ0Ç(1) 2 98Ç (2) 239(3) 39(1) C(8S) ÃÃ7 0(2) 3Ã16 (2) Ó63 (Ç) ÃÇ(2) C(9S) Ã62 6 (2) 921(2) 1016(3) 38(1) C(10S) Ã990(3) 881 (Ç) 989 (A) 100(3 ) C(11S) 80Ç7 (1) 33Ç0 (2) 6Ã0(3) 28(1) C (12S) 7 6Ç8 (1) 3320(2) 118(3) 38(1) C (13S) 8200(1) 808(2) 708(3) 27(1) C(1ÇS) 7876(1) ÇÃÇ (2) Ç9Q(3) 3Ç (1) C(1ÃS) ÇiÇ(l) 2769(2) 2ÃÇ(3) 36(1) C (16S) 186(2)_3261 (2)_66 (3)_Ç9 (2)
Quadro 3. Comprimentos [A] e ângulos da ligação [°] para _LMT.2EsQH ._ S(1A)ÓC(1A) 1,7Ã6(Ã) 1,7Ã9(Ã) S (IA) ÓC (12A)_ N(1A)ÓC(7A) 1,390 (6) N(1A)ÓC(6A) 1,389(6) N(IA)ÓH(1ΑΆ) 0,8800 N(2A)ÓC(10A) 1,Ç8Ã(Ã) N(2A)ÓC(IÇA) 1,Ç92 (6) N(2A)ÓC(13A) 1,Ç9Ã(6) N(2A)ÓH(2AA) 0,9300 N(3A)ÓC(3A) 1, Ç7Ç (Ã) N(3A)ÓC(16A) 1,Ç89(6) N(3A)ÓC(1ÃA) 1,Ç9Ç(6) N(3A)ÓH(3A) 0,9300 C(1 A)ÓC(2A) 1,38Ç(6) C(IA)ÓC(6A) 1,Ç0Ç(6) C(2A)ÕC(3A) 1,371(6) C (2A) ÓH (2A) 0,9Ã00 C (3A) ÓC(ÇA) 1,38Ç(6) C(ÇA)ÓC(ÃA) 1,389(6) C(ÇA)ÓH(ÇA) 0,9Ã00 C(ÃA)ÓC(6A) 1,3 8Ç(6) C(ÃA)ÓH(ÃA) 0,9ÃG0 C(7A)ÓC(8A) 1,387(6) C(7A)ÓC(12A) 1,399(6) C(8A)ÓC(9A) 1,391(6) C(8A)ÓH(8A) 0,9Ã00 C(9A)ÓC(10A) 1,3 8Ç(6)
C(9A)ÓH(9A) 0,9ÃGQ C(10A)ÓC(11A) 1,376(6) C (11A)ÓC(12A) 1,388(6) C(11A)ÓH(llA) 0,9Ã00 C(13A)ÓH(13A) 0,9800 C(13A)ÕH(13B) 0,9800 C(13A)ÓH(13C) 0,9800 C(IÇA)ÓH(1ÇA) 0,9800 C(IÇA)ÕHÍIÇB) 0,9800 C(1ÇA)ÓH(1ÇC) 0,9800 C(1ÃA)ÓH(1ÃA) 0,9800 C(1ÃA)ÓH(1ÃB) 0,9800 C(1ÃA)ÓH(1ÃC) 0,9800 C(16A)ÓH(16A) 0,9800 C(16A)ÓH(16B) 0,9800 C(16A)ÓH(16C) 0,9800 S(1B)ÓC(12B) 1,761(Ç) S(1B)ÓC(1B) 1,762 (Ç) N(1 B)ÓC(6B) 1,38Ã(Ã) N(1 B)ÓC(7B) 1,392 (6) N(1B)ÓH(1B) 0,8800 N(2B)ÓC(10B) 1,Ç7Ç(6) N(2B)ÓC(1ÇB) 1,Ã02(6) N(2B)ÓC(13B) 1,Ã12(6) N(2B)ÓH(2BB) 0,9300 N(3B)ÓC(3B) 1, Ç7 9 (Ã) Μ(3B)ÓC(16B) 1,Ç96(6) N(3B)ÓC(1ÃB) 1, Ã01 (6) N(3B)ÓH(3B) 0,9300 C(1 B)ÓC(2B) 1,392 (6) C(1 B)ÓC(6B) 1,Ç10(6) C (2B) ÓC (3B) 1,372(6) C(2B)ÓH (2B) 0,9ÃG0 C(3B)ÓC (ÇB) 1,391(6) C(ÇB)ÓC(ÃB) 1,391(6) C(ÇB)ÕH(ÇB) 0,9Ã00 C(ÃB)ÓC(6B) 1,389(6)
C(ÃB)ÓH(ÃB) 0,9Ã0Q C(7B)ÓC(8B) 1,399 (6) C(7B)ÓC(12B) 1,Ç06(6) C(8B)ÓC(9B) 1,377(6) C(8B)ÓH(8B) 0,9Ã00 C (9B)ÓC(10B) 1,381(6) C(9B)ÓH(9B) O,9Ã00 C(10B)ÓC(11B) 1,3 8Ç(6) C (11B)ÓC(12B) 1,388(6) C(11 B)ÓH(11 B) O,9Ã00 C(13B)ÓH(13D) 0,9800 C(13 B)ÓH(13 E) 0,9800 C(13B)ÓH(13F) 0,9800 C(1ÇB)ÓH(1ÇD) 0,9800 C(1ÇB)ÓH(1ÇE) 0,9800 C(1ÇB)ÓH(1ÇF) 0,9800 C(1ÃB)ÓH(1ÃD) 0,9800 C(1ÃB)ÓH(1ÃE) 0,9800 C(1ÃB)ÓH(1ÃF) 0,9800 C(16B)ÓH(16D) 0,9800 C(16B)ÓH(16E) 0,9800 C(16B)ÓH(16F) 0,9800 S(1C)ÓC(12C) 1,76 0(Ç)
SdC)ÓC(lC) 1,7 6Ã (Ç) N(1C)ÓC(7C) 1,387(A) N(1C)ÓC(6C) 1,3 9Ã (Ã) N(1C)ÓH(1C) 0,8800 M(2C)ÓC(IOC) 1,Ç6 9(Ã) N(2C)ÓC(1ÇC) 1, Ç98 (Ã) N(2C)ÓC(13C) 1,Ã03 (Ã) M (2C)ÓH(2CC) 0,9300 N(3C)ÓC(3C) 1, Ç82 (Ã) N(3C)ÓC(1ÃC) 1, Ç9Ç (6) N(3C)ÓC(16C) 1, Ç97 (6) N(3 C)ÓH(3 C) 0,9300 C (1C) ÓC (2C) 1,377(6) C(1C)ÓC(6C) 1, Çll (6) C(2C)ÓC(3C) 1,380(6) C(2 C)ÓH(2 C) 0,9Ã00 C(3C)ÓC (ÇC) 1,381(6) C(ÇC)ÓC(ÃC) 1,390(6) C(ÇC)ÓH(ÇC) 0,9Ã00 C(ÃC)ÓC(6C) 1,397(6) C (ÃC) ÓH (ÃC) 0,9Ã00 C(7C)ÓC(8C) 1,397(6) C(7C)ÓC(12C) 1,Ç13(6) C(8C)ÓC(9C) 1,378(6) C(8C)ÓH(8C) 0,9Ã00 C (9C) ÓC (10C) 1,386(6) C(9C)ÓH(9C) 0,9Ã00 C(10C)ÓC(11C) 1,3 8Ç (6) C(ll C)ÓC(12C) 1,377(6) C(11C)ÓH(11C) 0,9Ã00 C(13C)ÓH(13G) 0,9800 C(13C)ÓH(13H) 0,9800 C(13 C)ÓH(131) 0,9800 C(1ÇC)ÓH(1ÇG) 0,9800
CdÇC)ÓH(lÇH) 0,9800 C(1ÇC)ÓH(1ÇI) 0,9800 C (1ÃC)ÓH(1ÃG) 0,9800 C(1ÃC)ÓH(1ÃH) 0,9800 C(1ÃC)ÕH(1ÃI) 0,9800 C(16C)ÓH(16G) 0,9800 C(16C)ÓH(16H) 0,9800 C (16C)ÓH(161) 0,9800 S(1D)ÓC(12D) 1,760(Ç) S(1D)ÓC(1D) 1,761(A) N(1D)ÓC(7D) 1,381(6) N(1D)ÓC(6D) 1,389(6) N(1 D)ÓH(1 D) 0,8800 N(2D)ÓC(10D) 1,Ç71(6) N(2D)ÓC(13D) 1,Ç86 (6) N(2D)ÓC(1ÇD) 1,Ç9Ã(6) N(2D)ÓH(2D) 0,9300 N(3D)ÓC(3D) 1,Ç83 (6) N(3D)ÓC(1ÃD) 1,Ç9Ã(6) N(3D)ÓC(16D) 1,ÃOÇ(6) M(3D)ÓH (3D) 0,9300 C (ID) ÓC (2D) 1,389(6) C(ID)ÓC(6D) 1,ÇOÃ(6) C (2D) ÓC (3D) 1,379(6) C(2D)ÓH(2DD) 0,9Ã00 C(3D)ÓC (ÇD) 1,381(6) C(ÇD)ÓC(ÃD) 1,3 8Ã(7) C(ÇD)ÓH(ÇD) 0,9Ã00 C(ÃD)ÓC(6D) 1,377(6) C(ÃD)ÓH (ÃD) 0,9Ã00 C(7D)ÓC(8D) 1,3 9Ç(6) C(7D)ÓC(12D) 1,Ç0 9(6) C(8D)ÓC(9D) 1,38Ã(6) C(8D)ÓH(8D) 0,9Ã00 C(9D)ÓC(10D) 1,3 8Ç(6) C(9D)ÓH(9D) 0,9ÃQ0 C(10D)ÓC(11D) 1,391(6) C(11D)ÕC(12D) 1,388(6) C(11 D)ÓH(11 D) 0,9ÃQ0 C(13D)ÓH(13J) 0,9800 C(13D)ÓH(13K) 0,9800 C(13D)ÓH(13L) 0,9800 C(1ÇD)ÓH(1ÇJ) 0,9800 C(1ÇD)ÕH(1ÇK) 0,9800 C(1ÇD)ÓH(1ÇL) 0,9800 C(1ÃD)ÓH(1ÃJ) 0,9800 C(1ÃD)ÕH(1ÃK) 0,9800 C(1ÃD)ÓH(1ÃL) 0,9800 C(16D)ÓH(16J) 0,9800 C (16D)ÕH(16K) 0,9800 C(16 D)ÓH(16 L) 0,9800 S (2 ) ÓO (2) 1,32(3) S(2)ÓO(3) 1,3Ã9(16) 3(2)00(1') 1, Ç23 (7) S(2)ÓO(3') 1,Ç81 (8) S(2)ÓO (2') 1,Ã10(16) S(2)ÕO(1) 1,Ã03(13) S(2)ÓC (IS) 1,7Ã6(6) S(3)ÓO(Ã) 1,ÇÇ2 (3) S(3)00(6) 1,ÇÃ9(3) S(3)ÓO(Ç) 1,Ç69 (3) S(3)ÓC(1ÃS) 1,7 9Ã(Ã) S(Ç)ÓO(7) 1,ÇÇ6(Ç) S(Ç)ÓO(9) 1,Ç61 (3) S(Ç)ÓO (8) 1,Ç66 (3) S(Ç)ÓC(3S) 1,779(A) S(Ã)ÓO (11) 1,Ç38(Ç) S(Ã)ÕO (12) 1,ÇÃ6(Ç) S(Ã)ÓO(10) 1, Ç63 (3) S(Ã)ÓC(ÃS) 1,77Ã(Ã) 3(6)ÓO(1Ç) 1,ÇÃ3(Ç) S(6)ÓO(1Ã) 1,ÇÃ6(Ç) S(6)ÓO(13) 1,ÇÃ8(Ç) 3(6) ÓC ( 9S) 1,7Ç9 (Ã) S(7)ÓO(17) 1,ÇÇ2(Ç) 3(7)00(18) 1, Ç7 9 (Ç) S(7)ÕO(16) 1,Ç82 (3) S(7)ÓC(7S) 1,7ÇÇ(Ã) S(8)ÓO(21) 1,ÇÇ7 (3) S(8)ÕO (19) 1,ÇÃ2(3) S(8)ÓO (20) 1,Ç79 (3) S(8)ÓC(11 S) 1,776(Ç) S(9)ÓO(2Ç) 1,ÇÃ8(3) S(3)ÕO (22) 1,ÇÃ8(3) S ( 9) ÓO (23 ) 1,Ç86(3) S(9)ÓC(13S) 1,76Ã(Ã) 0(1)00(3) 1,Ã6(2) C(IS)ÓC(2S) 1,Ç70(8) C(1S)ÓH(1S1) 0,9900 C(1 S)ÓH(1 S2) 0,9900 C (2S)ÓH(2S1) 0,9800 C (2S)ÓH(2S2) 0,9800 C (2S)ÓH(2S3) 0,9800 C(3S)ÓC(ÇS) 1,Ã3Ç(7) C(3 S)ÓH(3 S1) 0,9900 C (3S)ÓH(3S2) 0,9900 C(ÇS)ÓH(ÇS1) 0,9800 C(ÇS)ÓH(ÇS2) 0,9800 C(ÇS)ÓH(ÇS3) 0,9800 C(ÃS)ÓC (6S) 1,Ã06(7) C(ÃS)ÓH(ÃS1) 0,9900 C(ÃS)ÓH (ÃS2) 0,9900 C(6S)ÓH (6S1) 0,9800 C(6S)ÓH(6S2) 0,9800 C(6S)ÓH(6S3) 0,9800 C(7S)ÓC(8S) 1, ΆΆ0 (7) C (7S)ÓH(7S1) 0,9900 C (7S)ÓH(7S2) 0,9900 C (8S)ÓH(8S1) 0,9800 C (8S)ÓH(8S2) 0,9800 C (8S)ÓH(8S3) 0,9800 C(9S)ÓC(10S) 1,Ã11(10) C ( 9S)ÓH(9S1) 0,9900 C (9S)ÓH(9S2) 0,9900 C(10S)ÓH(10A) 0,9800 C(10S)ÓH(10B) 0,9800
CdOS)ÕH(lOC) 0,9800 C(11S)ÓC(12S) 1,Ã22(7) C(11S)ÓH(11E) 0,9900 C(11S)ÓH(11F) 0,9900 C(12S)ÓH(12A) 0,9800 C(12S)ÓH(12B) 0,9800 C(12 S)ÓH(12 C) 0,9800
Cd3S)ÓCdÇS) 1, Ç98 (6) C(13S)ÓH(13M) 0,9900 C(13S)ÓH(13N) 0,9900 C(1ÇS)ÓH(1ÇM) 0,9800 C(1ÇS)ÓH(1ÇN) 0,9800 C(1ÇS)ÓH(1Ç0) 0,9800 C(!ÃS)ÓC(16S) !,Ã00(7) C(1ÃS)ÓH(1ÃM) 0,9900 C(1ÃS)ÓH(1ÃN) 0,9900 C(16S)ÓH(16M) 0,9800 C(16S)ÓH(16N) 0,9800 C(16S)ÓH(160) 0,9800 C(IA)ÓS(IA)ÓC(12A) 102,6(2) C(7A)ÓN(1A)ÓC(6A) 126,Ã(Ç) C(7A)ÓN(IA)ÓH(1AA) 116,8 C(6A)ÓN(IA)ÓH (1AA) 116,8 C(10A)ÓN(2A)ÓC(IÇA) 112,3(Ç) C(10A)ÓN(2A)ÓC(13A) 112,8(Ç) C(IÇA)ÓN(2A)ÕC(13A) 111,3(Ç) C(10A)ÕN(2A)ÓH(2AA) 106,7 C(IÇA)ÓN(2A)ÓH (2AA) 106,7 C(13A)ÓN(2A)ÓH (2AA) 106,7 C(3A)ÓN(3A)ÓC(16A) 11Ç,Ç(3) C(3A)ÓN(3A)ÓC(1ÃA) 111,3(Ç) C(16A)ÓN(3A)ÓC(1ÃA) 110,1(Ç) C(3A)ÓN(3A)ÓH (3A) 106,8 C(16A)ÓN(3A)ÓH (3A) 106,8 C(1ÃA)ÓN(3A)ÓH (3A) 106,8 C(2A)ÓC(IA)ÕC(6A) 120,3(Ç) C(2A)ÓC(IA)ÓS (IA) 116,7(3) C(6A)ÓC(IA)ÓS(ΙΑ) 123,0(3) C(3Α)ÓC(2Α)ÓC (1 A) 120,Ç(Ç) C(3A)ÓC(2A)ÓH (2A) 119,8 C(IA)ÓC(2A)ÓH (2A) 119,8 C(2A)ÓC(3A)ÓC(ÇA) 120,6(Ç) C(2A)ÓC(3A)ÓN(3A) 120,2(Ç) C(ÇA)ÓC(3A)ÓN(3A) 119,1(Ç) C(3A)ÓC(ÇA)ÓC (ÃA) 118,8(Ç) C(3A)ÓC(ÇA)ÓH(ÇA) 120,6 C (ÃA)ÓC(ÇA)ÓH (ÇA) 120,6 C(6A)ÓC(ÃA)ÓC(ÇA) 121,8(Ç) C (6A) ÓC (ÃA) ÓH (ÃA) 119,1 C (ÇA) ÓC (ÃA) ÓH (ÃA) 119,1 C(ÃA)ÓC(6A)ÓN(IA) 119,7(Ç) C(ÃA)ÓC(6A)ÓC (IA) 118,0(Ç) N(IA)ÓC(6A)ÓC (IA) 122,3(Ç) C(8A)ÓC(7A)ÓN(1A) 119,7 (Ç) C(8A)ÓC(7A)ÓC (12A) 118,Ç(Ç) N(IA)ÓC(7A)ÓC(12A) 121,9(Ç) C(7A)ÓC(8A)ÓC(9A) 121,9(Ç) C(7A)ÓC(8A)ÓH (8A) 119,0 C(9A)ÓC(8A)ÓH (8A) 119,0 C(10A)ÓC(9A)ÓC(8A) 118,Ç(Ç) C(10A)ÓC(9A)ÓH ( 9A) 120,8 C(8A)ÓC(9A)ÓH (9A) 120,8 C(11A)ÓC(10A)ÓC(9A) 120,9(Ç) C(11A)ÓC(10A)ÓN(2A) 117,9(Ç) C(9A)ÓC(10A)ÓN(2A) 121,2(Ç) C(10A)ÓC(11A)ÓC(12A) 120,Ç(Ç) C(10A)ÓC(11A)ÓH (11A) 119,8 C(12A)ÓC(11A)ÓH (11A) 119,8 C(11A)ÓC(12A)ÓC (7A) 119,9(Ç) C(11A)ÓC(12A)ÓS(1 A) 116,Ã(3) C(7A)ÓC(12A)ÓS(IA) 123,Ã(3) N(2A)ÓC(13A)ÓH(13A) 109,Ã N(2A)ÓC(13A)ÓH(13B) 109,Ã Η(13A)ÓC(13A)ÓH(13B) 109,Ã N(2A)ÓC(13A)ÕH(13C) 109,Ã H(13A)ÕC(13A)ÓH(13C) 109,Ã H(13B)ÓC(13A)ÓH(13C) 109,Ã N(2A)ÓC(IÇA)ÕH(IÇA) 109,Ã N(2A)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇB) 109,Ã H(IÇA)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇB) 109,Ã N(2A)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇC) 109,Ã H(IÇA)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇC) 109,Ã H(1ÇB)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇC) 109,Ã N(3A)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃA) 109,Ã N(3A)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃB) 109,Ã H(1ÃA)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃB) 109,Ã N(3A)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃC) 109,Ã H(1ÃA)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃC) 109,Ã H(1ÃB)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃC) 109,Ã N(3A)ÓC(16A)ÓH(16A) 109,Ã N(3A)ÓC(16A)ÓH(16B) 109,Ã Η(16Ά)ÓC(16Ά)ÓH(16B) 109,Ã N(3A)ÓC(16A)ÓH(16C) 109,Ã Η(16A)ÓC(16A)ÓH(16C) 109,Ã H(16B)ÓC(16A)ÓH(16C) 109,Ã C(12B)ÓS(1B)ÓC(1B) 101,6(2) C(6B)ÓN(1 B) ÓC (7B) 12Ã, 1 (Ç) C(6B)ÓN(1 B) ÓH (1 B) 117,Ç C(7B)ÓN(1B)ÓH(1B) 117,Ç C(10B)ÓN(2B)ÓC(1ÇB) 111,3(3) C(10B)ÓN(2B)ÓC(13B) 11Ç,6(Ç) C(1ÇB)ÓN(2B)ÓC(13B) 110,7 (Ç) C(10B)ÓN(2B)ÓH(2BB) 106,Ã C(1ÇB)ÓN(2B)ÓH(2BB) 106,Ã C(13B)ÓN(2B)ÓH(2BB) 106,Ã C(3 B)ÓN(3 B)ÓC(16 B) 113,0(3) C(3 B)ÓN(3 B)ÓC(1ÃB) 111,8(3) C(16B)ÓN(3B)ÓC(1ÃB) 111,1(Ç) C(3 B)ÓN(3 B)ÕH(3 B) 106,9 C(16B)ÓN(3B)ÕH(3B) 106,9 C(1ÃB)ÓN(3B)ÓH(3B) 106,9 C (2B) ÓC (1 B)ÓC(6B) 120,Ç(Ç) C(2B)ÓC(1B)ÓS(1B) 117,8(3) C (6B) ÓC (1 B)ÓÃ(IB) 121,Ã(3) C(3B)ÓC(2B)ÓC(1 B) 119,7(Ç) C(3B)ÓC(2B)ÓH(2B) 120,2 C(1B)ÓC(2B)ÓH(2B) 120,2 C(2B)ÓC(3B)ÓC(ÇB) 121,1(Ç) C(2B)ÓC(3B)ÓN(3B) 120,3 (Ç) C(ÇB)ÓC(3 B)ÓN(3 B) 118,7(Ç) C(ÃB)ÓC(ÇB)ÓC(3B) 119,2(Ç) C (ÃB)ÓC(ÇB)ÓH(ÇB) 120,Ç C(3B)ÓC(ÇB)ÓH(ÇB) 120,Ç C(ÇB)ÓC(ÃB)ÓC(6B) 121,1(Ç) C(ÇB)ÓC(ÃB)ÓH(ÃB) 119,Ã C(6B)ÓC(ÃB)ÕH (ÃB) 119,Ã N(1 B)ÓC(6B)ÓC(ÃB) 120,1(Ç) N(1B)ÓC(6B)ÓC(1B) 121,Ç(Ç) C(ÃB)ÓC(6B)ÓC(1 B) 118,Ã(Ç) N(1 B)ÓC(7B)ÓC(8B) 119,9(Ç) N(1 B)ÓC(7B)ÓC(12B) 121,8(Ç) C(8B)ÓC(7B)ÓC(12B) 118,3(Ç) C(9B)ÓC(8B)ÓC(7B) 121,6(Ç) C(9B)ÓC(8B)ÓH(8B) 119,2 C(7B)ÓC(8B)ÕH(8B) 119,2 C(8B)ÓC(9B)ÓC(10B) 119,0(Ç) C(8B)ÓC(9B)ÓH (9B) 120,Ã C(10B)ÓC(9B)ÕH(9B) 120,Ã C(9B)ÓC(10B)ÓC(11B) 121,Ç(Ç) C(9B)ÓC(10B)ÓN(2B) 120,8(Ç) C(11B)ÓC(10B)ÓN(2B) 117,6(Ç) C(10B)ÓC(11B)ÓC(12B) 119,Ã(Ç) C(1QB)ÓC(11 B)ÓH(11 B) 120,3 C(12B)ÓC(llB)ÓH(11B) 120,3 C(11B)ÓC(12B)ÓC(7B) 120,3(Ç) C(11B)ÕC(12B)ÓS(1B) 118,2(3) C(7B)ÓC(12B)ÓS(1B) 121,2(3) N(2 B)ÓC(13 B)ÕH(13 D) 109,Ã N(2B)ÓC(13B)ÓH(13E) 109,Ã H(13D)ÓC(13B)ÓH(13E) 109,Ã N(2 B)ÓC(13 B)ÓH(13 F) 109,Ã H(13 D)ÓC(13 B)ÓH(13 F) 109,Ã Η(13E)ÓC(13B)ÓH(13F) 109,Ã N(2B)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇD) 109,Ã N(2B)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇE) 109,Ã H(1ÇD)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇE) 109,Ã N(2B)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇF) 109,Ã H(1ÇD)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇF) 109,Ã H(1ÇE)ÓC(IÇB)ÓH(1ÇF) 109,Ã N(3B)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃD) 109,Ã N(3B)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃE) 109,Ã H(1ÃD)ÓC(1ÃB)ÕH(1ÃE) 109,Ã N(3B)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃF) 109,Ã H(1ÃD)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃF) 109,Ã H(1ÃE)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃF) 109,Ã N(3 B)ÓC(16 B)ÓH(16 D) 109,Ã N(3 B)ÓC(16 B)ÕH(16 E) 109, Ã H(16 D)ÓC(16 B)ÕH(16 E) 109,Ã N(3B)ÓC(16B)ÓH(16F) 109,Ã H(16 D)ÓC(16 B)ÓH(16 F) 109,Ã H(16E) ÓC(16B)ÕH(16F) 109,Ã C(12C)ÓS(1C)ÓC(1C) 101,7(2) C(7 C)ÓN(1C)ÕC(6 C) 12Ã,Ç(Ç) C(7 C)ÕN(1C)ÓH(1C) 117,3 C(6C)ÓN(1 C) ÓH (1 C) 117,3 C(10C)ÓN(2C)ÓC(1ÇC) 11Ç,9(3) C(10C)ÓN(2C)ÓC(13C) 110,2(3) C(1ÇC)ÓN(2C)ÓC(13C) 111,2(3) C(10 C)ÓN(2 C)ÓH(2 CC) 106,7 C(1ÇC)ÓN(2C)ÕH(2CC) 106,7 C(13 C)ÕN(2 C)ÓH(2 CC) 106,7 C(3 C)ÓN(3 C)ÓC(1ÃC) 111,2(Ç) C(3 C)ÓN(3 C)ÓC(16 C) 112,9(Ç) C (1ÃC) ÓN(3C) ÓC (16C) 111,Ã(Ç) C(3 C)ÓN(3 C)ÕH(3 C) 106,9 C (1ÃC)ÓN(3C)ÓH(3C) 106,9 C (16C)ÓN(3C)ÓH(3C) 106,9 C(2C)ÓC(1C)ÓC(6C) 120,3(Ç) C (2C) ÓC (1C) ÓS (1C) 117,7(3) C (6C) ÓC (1C) ÓS (1C) 121,8(3) C(1C)ÓC(2C)ÓC(3C) 119,7(Ç) C(1C)ÓC(2C)ÓH(2C) 120,2 C (3C) ÓC (2C) ÓH (2C) 120,2 C(2C)ÓC(3C)ÓC(ÇC) 121,8(Ç) C(2 C)ÓC(3C)ÓN(3C) 118,6(Ç) C (ÇC) ÓC (3C) ÕN (3C) 119,Ã(Ç) C(3C)ÓC(ÇC)ÓC(ÃC) 118,7(Ç) C(3C)ÓC(ÇC)ÓH(ÇC) 120,7 C (ÃC)ÓC(ÇC)ÕH(ÇC) 120,7 C(ÇC)ÓC(ÃC)ÓC(6C) 120,9(Ç) C(ÇC)ÓC(ÃC)ÓH(ÃC) 119,Ã C(6C)ÓC(ÃC)ÕH(ÃC) 119,Ã N(1 C) ÓC(6C)ÓC(ÃC) 119,9(Ç) N(1C) ÓC(6C)ÓC(1C) 121,3(Ç) C (ÃC)ÓC(6C)ÓC(1C) 118,7(Ç) N(1C)ÓC(7C)ÓC(8C) 119,9(Ç) N(1 C)ÓC(7C)ÓC(12C) 122,0(Ç) C(8C)ÓC(7C)ÓC(12C) 118,1(Ç) C(9C)ÓC(8C)ÓC(7C) 121,Ã(Ç) C(9C)ÓC(8C)ÓH(8C) 119,2 C(7C)ÓC(8C)ÕH(8C) 119,2 C(8C)ÓC(9C)ÓC(10C) 119,3(Ç) C(8C)ÓC(9C)ÓH(9C) 120,3 C(10C) ÓC(9C)ÓH(9C) 120,3 C(11C)ÓC(10C)ÓC(9C) 120, Ã(Ç) C (11C) ÓC (10C) ÓN (2C) 117,Ã(Ç) C(9 C)ÓC(10 C)ÓN(2 C) 121,9(Ç) C(12C)ÓC(11C)ÓC(10C) 120 , Ç (Ç) C(12 C)ÓC(11C)ÓH(11C) 119,8 C(10C)ÓC(11C)ÓH(11C) 119,8 C(11C)ÓC(12C)ÓC(7C) 120,1(Ç) C(11C)ÓC(12C)ÓS(1C) 118,Ç(3) C(7C)ÓC(12C)ÓS(1C) 121,3(3) N(2 C)ÓC(13 C)ÓH(13 G) 109,Ã N(2C)ÓC(13C)ÓH(13H) 109,Ã H(13G)ÓC(13C)ÓH(13H) 109,Ã N(2 C)ÓC(13 C)ÓH(131) 109,Ã H(13 G)ÓC(13 C)ÓH(131) 109,Ã H(13H)ÓC(13C)ÓH(131) 109,Ã N(2C)ÓC(1ÇC)ÓH(1ÇG) 109,Ã N(2C)ÓC(1ÇC)ÓH(1ÇH) 109,Ã H(1ÇG)ÓC(1ÇC)ÓH(1ÇH) 109,Ã N(2C)ÓC(1ÇC)ÓH(1ÇI) 109,Ã H(1ÇG)ÓC(1ÇC)ÓH(1ÇI) 109,Ã H(1ÇH)ÓC(1ÇC)ÓH(1ÇI) 109,Ã N(3 C)ÓC(1ÃC)ÓH(1ÃG) 109,Ã N(3C)ÓC(1ÃC)ÓH(1ÃH) 109, Ã H(1ÃG)ÓC(1ÃC)ÓH(1ÃH) 109,Ã N(3C)ÓC(1ÃC)ÓH(1ÃI) 109,Ã H(1ÃG)ÓC(1ÃC)ÓH(1ÃI) 109,Ã H(1ÃH) ÓC(IÃC)ÓH(1ÃI) 109,Ã N(3 C)ÓC(16 C)ÓH(16 G) 109,Ã N(3C)ÓC(16C)ÓH(16H) 109,Ã H(16G)ÓC(16C)ÓH(16H) 109,Ã N(3C)ÓC(16C)ÓH (161) 109,Ã H(16G)ÓC(16C)ÓH (161) 109,Ã H(16H)ÓC(16C)ÓH(161) 109,Ã C(12D)ÓS(ID)ÓC(ID) 102,Ç(2) C(7D)ÓN(1 D)ÓC(6D) 126,Ã(Ç) C(7D)ÓN(1D)ÓH(1D) 116,7 C(6D)ÓN(1D)ÓH(1D) 116,7 C(10D)ÓN(2D)ÓC (13D) 11Ç,Ã(Ç) C(10D)ÓN(2D)ÓC(1ÇD) 111,3(3) C(13D)ÓN(2D)ÓC(1ÇD) 110,7(Ç) C(10D)ÓN(2D)ÓH(2D) 106,6 C(13D)ÓN(2D)ÓH(2D) 106,6 C(1ÇD)ÓN(2D)ÓH(2D) 106,6 C(3 D)ÓN(3D)ÓC(1ÃD) 111,2(Ç) C(3 D)ÓN(3 D)ÓC(16 D) 11Ç,3(Ç) C(1ÃD)ÓN(3D)ÓC(16D) 111,2(Ç) C(3D)ÓN(3D)ÓH (3D) 106,Ã
C(1AD) ON(3D)ÓH(3D) 106,A C(16D)ÓN(3D)ÓH(3D) 106,Ã C(2D)ÓC(1 D)ÓC(6D) 120,2 (Ç) C(2D)ÓC(1 D)ÓS (1 D) 117,Ç (3) C(6D)ÓC (1 D)ÓS(1 D) 122,Ç (3) C(3D)ÓC(2D)ÓC (1 D) 119,7(Ç) C(3D)ÓC(2D)ÓH(2DD) 120,1 C(1 D) ÓC (2D) ÓH (2DD) 120,1 C(2D)ÓC(3D)ÓC(ÇD) 120,7(Ç) C(2 D)ÓC(3 D)ÓN(3D) 120,7(Ç) C(ÇD)ÓC(3D)ÓN(3D) 118,Ç(Ç) C(3D)ÓC(ÇD)ÓC(ÃD) 119,2(Ã) C(3D)ÓC(ÇD)ÓH(ÇD) 120,Ç C (ÃD)ÓC(ÇD)ÓH(ÇD) 120,Ç C(6D)ÓC(ÃD)ÓC(ÇD) 121,Ã(Ç) C(6D)ÓC(ÃD)ÓH(ÃD) 119,2 C(ÇD)ÓC(ÃD)ÓH(ÃD) 119,2 C(ÃD)ÓC(6D)ÓN(1 D) 118,7(Ç) C(ÃD)ÓC(6D)ÓC (1 D) 118,6(Ç) N(1 D)ÓC(6D)ÓC (1 D) 122,7(Ç) N(1 D)ÓC(7D)ÓC(8D) 119,7(Ç) N(1 D)ÓC(7D)ÓC(12D) 121,Ã(Ç) C(8D)ÓC(7D)ÕC(12D) 118,7(Ç) C(9D)ÓC(8D)ÓC(7D) 121,8(Ç) C(9D)ÓC(8D)ÓH(8D) 119,1 C(7D)ÓC(8D)ÓH(8D) 119,1 C(10D)ÓC(9D)ÕC(8D) 118,3(Ç) C(10D)ÕC(9D)ÓH(9D) 120,9 C(8D)ÓC(9D)ÓH(9D) 120,9 C(9D)ÕC(10D)ÓC(11D) 121,7(Ç) C(9D)ÓC(10D)ÓN(2D) 121,0(Ç) C(ll D)ÓC(10D)ÓN(2D) 117,1(Ç) C(12D)ÓC(11D)ÕC(10D) 119,Ã(Ç) C(12D)ÓC(11 D)ÓH(11 D) 120,3 C(10D)ÓC(11 D)ÓH(11 D) 120,3 C(ll D)ÓC(12D)ÓC(7D) 120,0(Ç) C(ll D)ÓC(12D)ÓS (1 D) 116,Ç (3) C(7D)ÓC(12D)ÕS(1D) 123,Ç(3) N(2D)ÓC(13D)ÓH(13J) 109,Ã N (2D) ÓC (13D) ÓH (13K) 109,Ã H(13J)ÓC(13D)ÓH(13K) 109,Ã N(2D)ÓC(13D)ÓH(13L) 109,Ã H(13J)ÓC(13D)ÓH(13L) 109,Ã H(13K)ÓC(13D)ÓH(13L) 109,Ã N (2D)ÓC(1ÇD)ÓH(1ÇJ) 109,Ã N(2D)ÓC(1ÇD)ÓH(1ÇK) 109, Ã H(1ÇJ)ÓC(1ÇD)ÓH(1ÇK) 109,Ã N(2D)ÓC(1ÇD)ÓH(1ÇL) 109,Ã H(1ÇJ)ÓC(1ÇD)ÓH(1ÇL) 109,Ã H(1ÇK)ÓC(1ÇD)ÓH(1ÇL) 109,Ã N(3D)ÓC(1ÃD)ÓH(1Ã J) 109,Ã N(3D)ÓC(1ÃD)ÓH(1ÃK) 109,Ã H(1ÃJ)ÓC(IÃD)ÓH(1ÃK) 109,Ã N(3D)ÓC(1ÃD)ÓH(1ÃL) 109,Ã H(1ÃJ)ÓC(IÃD)ÓH(1ÃL) 109,Ã H(1ÃK)ÕC(1ÃD)ÓH(1ÃL) 109,Ã N(3 D)ÓC(16 D)ÓH(16 J) 109,Ã N(3D)ÓC(16D)ÓH (16K) 109,Ã H(16J)ÓC(16D)ÓH(16K) 109,Ã N(3 D)ÓC(16 D)ÓH(16 L) 109,Ã H(16 J)ÓC(16 D)ÓH(16 L) 109,Ã H(16K) ÓC(16D)ÓH(16L) 109,Ã O(2)ÓS(2)ÓO (3) 118,Ã(17) 0(2)ÓS (2)00(1') 87,9(12) 0(3)ÓS (2)00(1' ) 108,0(8) 0(2)ÓS (2)00(3' ) 117,2 (1Ç) 0(3) ÓS (2)00(3') 31, Ã (6 ) 0(1' )ÓS (2)00(3' ) 138,3(6) 0(2)ÓS (2)00(2' ) 23,8(18) 0(3)ÓS (2)00(2' ) 11Ã,1(10) 0(1' )ÓS (2)00(2' ) 110,6(8) 0(3' )ÓS (2)00(2' ) 101, Ç (8) 0(2)ÓS (2)00(1) 111,9 (1Ç) 0(3)ÓS(2)ÓO(1) 6Ã,7(9) 0(1')ÓS(2)ÓO (1) Ç2,6(Ã) 0(3' ) ÓS (2)00(1) 9Ã, 8 (7) 0(2' )ÓS (2)00(1) 13Ç, 1 ( 9) 0(2)ÓS(2)ÓC(IS) 117,0(16) 0(3)ÓS(2)ÓC(IS) 118,1(6) 0(1')ÓS(2)ÓC(IS) 99,1(Ç) 0(3' ) ÓS (2)ÓC(1S) 97,8 (Ç) 0(2' )ÓS (2)ÓC(1S) 10Ç, 8(8) 0(1)ÓS(2)ÓC(IS) 11Ç,6(Ã) 0(Ã)ÓS (3)00(6) 113,Ã(2) 0(A)ÓS(3)ÓO(Ç) 112,Ã(2) 0(6)ÓS(3)ÓO(Ç) 111,9(2) 0 (Ã) ÓS(3)ÓC(1ÃS) 107,Ã(2) 0(6)ÓS(3)ÓC(1ÃS) 106,2(2) 0(Ç)ÓS(3)ÓC(1ÃS) 10Ç,6(2) 0(7)ÓS(Ç)ÓO(9) 113,8(2) 0(7)ÓS(Ç)ÓO(8) 113,Ç(2) 0(9) ÓS (Ç) Ó0 (8) 111,3(2) 0(7)ÓS(Ç)ÓC(3S) 106,0(2) O(9)ÓS(Ç)ÓC (3S) 106,6(2) O(8)ÓS(Ç)ÓC (3S) 10Ç,9(2) O(11)ÓS(Ã)ÓO (12) 112,3(3) 0(11)ÓS (Ã)ÓO(IQ) 11Ç, 1(3) O(12)ÓS(Ã)ÓO(10) 109,9(2) O(11)ÓS(Ã)ÓC(ÃS) 107,Ç (2) O(12)ÓS(Ã)ÓC(ÃS) 107,2(2) O(10)ÓS(Ã)ÓC (ÃS) 10Ã,Ã(2) O(1Ç)ÓS(6)ÓO (1Ã) 112,2(2) O(1Ç)ÓS(6)ÓO(13) 113,Ç(3) O(1Ã)ÓS(6)ÓO(13) 111,Ç(2) 0(1Ç)ÓS(6)ÓC(9S) 10Ã, 6(2) O(1Ã)ÓS(6)ÓC(9S) 108,3(2) O(13)ÓS(6)ÓC (9S) 10Ã,Ç(3) 0(17)ÓS (7)00(18) 11Ç, 0(2) O(17)ÓS(7)ÓO(16) 11Ç,2(2) O(18)ÓS(7)ÓO(16) 110,7(2) 0(17)ÓS(7)ÓC(7 S) 10Ã,8(3) O(18)ÓS(7)ÓC(7S) 10Ã,3(2) O(16)ÓS(7)ÓC(7S) 106,0(2) O (21) ÓS (8) ÓO (19) 11Ç, 3(2) O (21) ÓS (8) ÓO (20) 111,7(2) O(19)ÓS(8)ÓO (20) 111,9Ã(19) O(21)ÓS(8)ÓC (11S) 106,3(2) O(19)ÓS(8)ÓC(11S) 108,1(2) O(20)ÓS(8)ÓC(11S) 103,7(2) O(2Ç)ÓS(9)ÓO(22) 113,23(19) O(2Ç)ÓS(9)ÓO (23) 112,9Ç (19) O(22)ÓS(9)ÓO (23) 111,07(18) O(2Ç)ÓS(9)ÓC(13S) 106,1(2) O(22)ÓS(9)ÓC(13S) 107,7(2) O(23)ÓS(9)ÓC(13S) 10Ã,3(2) S(2)ÓO(1)ÓO(3) Ã2,7(7) S (2)00(3)00(1) 61,6(8) C(2S)ÓC(1 S)ÓS (2) 11Ã,9(Ã) C(2S)ÓC(IS)ÓH (1S1) 108,3 S(2)ÓC(IS)ÓH(1S1) 108,3 C(2S)ÓC(IS)ÓH(1S2) 108,3 S(2)ÓC(1S)ÓH(1S2) 108,3 H(1S1)ÓC(1S)ÓH (1S2) 107,Ç C(IS)ÓC(2S)ÓH(2S1) 109,Ã C(IS)ÓC(2S)ÓH (2S2) 109,Ã H(2 S1)ÓC(2 S)ÓH(2 S 2) 109,Ã C(IS)ÓC(2S)ÓH (2S3) 109,Ã H(2S1)ÓC(2S)ÓH (2S3) 109,Ã H(2S2)ÓC(2S)ÓH (2 S 3) 109,Ã C(ÇS)ÓC(3S)ÓS(Ç) 111,3(3) C(ÇS)ÓC(3 S)ÓH(3 S1) 109,Ç S(Ç)ÓC(3S)ÓH (3S1) 109,Ç C(ÇS)ÓC(3S)ÓH(3S2) 109,Ç S(Ç)ÓC(3S)ÓH (3S2) 109,Ç H(3 S1)ÓC(3 S)ÓH(3 S 2) 108,0 C(3 S)ÓC(ÇS)ÓH(ÇS1) 109,Ã C(35)ÓC(ÇS)ÓH(ÇS2) 109,Ã H(ÇS1)ÓC(ÇS)ÓH(ÇS2) 109,Ã C(3S)ÓC(ÇS)ÓH(ÇS3) 109,Ã H(ÇS1)ÕC(ÇS)ÓH(ÇS3) 109,Ã H(ÇS2)ÓC(ÇS)ÓH(ÇS3) 109,Ã C(6S)ÓC(ÃS)ÓS(Ã) 112,7(3) C(6S)ÓC(ÃS)ÓH(ÃS1) 109,0 S (Ã)ÓC(ÃS)ÓH(ÃS1) 109,0 C(6S)ÓC(ÃS)ÓH(ÃS2) 109,0 S (Ã)ÓC(ÃS)ÓH(ÃS2) 109,0 H(ÃS1)ÓC(ÃS)ÓH(ÃS2) 107,8 C(ÃS)ÓC(6S)ÓH (6S1) 109,Ã C(ÃS)ÓC(6S)ÓH (6S2) 109,Ã H(6S1)ÓC(6S)ÓH (6S2) 109,Ã C (ÃS)ÓC(6S)ÓH (6S3) 109,Ã Η (6S1)ÓC(6S)ÓH(6S3) 109,Ã H(6S2)ÓC(6S)ÓH (6 S 3) 109,Ã C(8S)ÓC(7S)ÓS(7) 110,6(Ç) C(8S)ÓC(7S)ÓH(7S1) 109,Ã S(7)ÓC(7S)ÓH (7S1) 109,Ã C(8 S)ÓC(7 S)ÓH(7 S 2) 109,Ã S (7) ÓC (7S) ÓH (7S2) 109,Ã H(7S1)ÓC(7S)ÓH (7S2) 108,1 C(7S)ÓC(8S)ÓH(8S1) 109,Ã C(7S)ÓC(8S)ÓH (8S2) 109,Ã H(8 S1)ÓC(8 S)ÓH(8 S 2) 109,Ã C(7S)ÓC(8S)ÓH (8S3) 109,Ã H(8S1)ÓC(8S)ÓH (8S3) 109,Ã H(8S2)ÓC(8S)ÓH(8 S 3) 109,Ã C(10S)ÓC(9 S)ÓS(6) 10Ç,Ã(Ã) C(10 S)ÓC(9 S)ÓH(9 S1) 110,8 S(6)ÓC(9S)ÓH(9S1) 110,8 C(10 S)ÓC(9 S)ÓH ( 9 S 2) 110,8 S(6)ÓC(9S)ÓH(9S2) 110,8 H(9S1)ÓC(9S)ÓH (9S2) 108,9 C(95)ÓC(10S)ÓH(10A) 109,Ã C(9S)ÓC(10S)ÓH(10B) 109,Ã Η(10A) ÓC(10S)ÓH(10B) 109,Ã C(9S)ÓC(10S)ÓH(10C) 109,Ã Η(10A)ÓC(10S)ÓH(10C) 109, Ã Η(10B)ÓC(10S)ÓH(10C) 109,Ã C(12S)ÓC(11S)ÓS(8) 113,0(3) C(12 S)ÓC(11S)ÓH(11E) 109,0 S(8)ÓC(11S)ÓH(11E) 109,0 C(12 S)ÓC(11S)ÓH(11F) 109,0 S(8)ÓC(11S)ÓH (11F) 109,0 Η(11E)ÓC(llS)ÓH(11F) 107,8 C(11S)ÓC(12S)ÓH(12A) 109,Ã C(11S)ÓC(12 S)ÓH(12 B) 109,Ã Η(12A) ÓC(12S)ÓH(12B) 109,Ã C(11S)ÓC(12 S)ÕH(12 C) 109,Ã Η(12A)ÓC(12S)ÓH(12C) 109,Ã H(12 B)ÓC(12 S)ÓH(12 C) 109,Ã C(1ÇS)ÕC(13S)ÓS ( 9) 111,6(3) C(1ÇS)ÓC(13S)ÓH(13M) 109,3 S(9)ÓC(13S)ÓH(13M) 109,3 C(1ÇS)ÕC(13S)ÓH (13N) 109,3 S(9)ÓC(13S)ÓH (13N) 109,3 H(13M)ÓC(13S)ÕH(13N) 108,0 C(13 S)ÓC(1ÇS)ÓH(1ÇM) 109,Ã C(13 S)ÓC(1ÇS)ÓH(1ÇN) 109,Ã H(1ÇM)ÓC(1ÇS)ÕH(1ÇN) 109,Ã C(13S) ÓC(1ÇS)ÓH(1ÇO) 109,Ã H(1ÇM)ÓC(1ÇS)ÓH(1ÇO) 109,Ã H(1ÇN)ÓC(1ÇS)ÓH(1ÇO) 109,Ã C(16 S)ÓC(1ÃS)ÓS(3) 112,7(Ç) C(16 S)ÓC(1ÃS)ÓH(1ÃM) 109,0 S(3)ÓC(1ÃS)ÓH(1ÃM) 109,0 C(16S)ÓC(1ÃS)ÓH (1ÃN) 109,0 S (3)ÓC(1ÃS)ÓH(1ÃN) 109,0 H (1ÃM) ÓC(IÃS) ÓH (1ÃN) 107,8 C(1ÃS)ÓC(16S)ÓH(16M) 109,Ã C(1ÃS)ÓC(16S)ÓH(16N) 109,Ã H(16M)ÕC(16S)ÓH(16N) 109,Ã C(1ÃS)ÓC(16 S)ÓH(160) 109, Ã Η(16M)ÓC(16S)ÓH(160) 109,Ã H (16N) ÓC (16S) ÓH (160)_109,Ã_
Transformações de simetria utilizadas para gerar átomos equivalentesô
Quadro Ç. Parâmetros de deslocamento anisotrópico (Ã2x 10J) para LMT.2EsOH. O expoente do fator de deslocamento anisotrópico toma a formaô Ó2h2 [ h2 a*‘"U11p ... μ 2 h k a* b* U12 ] _Ull U22 U3 3 U23 U13 U12 S(1A) 18(1) 21(1)121(2) 12(1) Ó1Ã(1)Ó2(1) Μ (IA) 1Ã (2 ) 2Ç (2 ) 3 6(2) 1(2) 0(2) 03(2) N(2A) 19(2) 20(2)27(2) Ã(2) 1(2) 0(2) N(3A) 17(2) 23(2)27(2) Ól(2) 3(2) 1(2) C(1A) 20(3) 22(2)39(3) 3(2) ÕÇ (2) Ól(2) C(2A) 17(2) 2Ç (2) 39(3) 2(2) ÓÇ(2) Ól(2) C(3A) 22(2) 22(2) 2Ã(2) Ól(2) 7(2) Ó2(2) C(ÇA) 17(2) 29(2)31(3) ÓÃ(2) 7(2) 2(2) C (ÃA) 1Ã(2) 28(2) 37(3) Ó6 (2) 9(2) Ó6 (2) C(6A) 18(2) 23(2)26(2) Ó2(2) 3(2) Ó3(2) C(7A) 22(2) 23(2) 2Ã(2) 0(2) Ã(2) Ó2 (2) C(8A) 21(2) 2Ã (2) 21(2) Ó3 (2) 6(2) Ó7(2) C(9A) 2Ã(2) 22(2) 2Ç(2) 2(2) 7(2) Ó3(2) C(10A) 19(2) 2Ç (2) 22(2) 3(2) Ç (2) 2(2) C (11A) 19(2) 23(2)33(3) 2(2) 1(2) Õ8(2) C (12A) 2 0(3) 22(2) Ç2 (3) 6(2) 2(2) Ól(2) C (13A) 2 8(3) 39(3)30(3) 1Ã(2) 0(2) Ó2(2) C(1ÇA) 3Ç (3) ÇÇ (3 ) 3 7(3) 1(2) 7(2) 13(2) C(1ÃA) 96 (Ã) 26(3) 36(3) 3(2) 37(3) 2(3) C (16A) 32(3) 26(2)30(3) Ó9(2) Ç (2) 6(2) S(1 B) 17(1) 18(1) 39(1) 3(1) 7(1) Ól(l) N (1 B) 21(2) 16(2) 2Ã(2) Ó2(2) 8(2) Ó3(2) N(2B) 29(2) 2Ç (2) 2 0(2) Ç (2) 1(2) 6(2) N(3B) 21(2) 19(2)21(2) 02(2) 3(2) 2(2) C (1B) 17(2) 20(2) 18(2) 0(2) Ã(2) 0(2) C(2B) 21(2) 23(2) 16(2) Ó3 (2) 3(2) ÓÇ(2) C(3B) 22(2) 18(2) 18(2) Ó2(2) 6(2) 1(2) C (ÇB) 16(2) 23(2)20(2) Ól(2) 3(2) 0(2) C(ÃB) 16(2) 21(2)21(2) Ól(2) Ã(2) ÓÇ(2) C(6B) 2Ã(2) 20(2) 17(2) 0(2) 9(2) 1(2) C(7B) 22(2) 2Ç (2) 2 0(2) Ó3(2) 9(2) 0(2) C(8B) 29(3) 19(2)27(2) 0(2) 17(2) Õ2(2) C(9B) 32(3) 20(2) 2Ã(2) 3(2) 16(2) Ç(2) C(10B) 31(3) 2Ç (2) 1Ç(2) 1(2) 7(2) 9(2) C(11B) 2Ç (2) 23(2)19(2) Ó2 (2) 6(2) Ó1 (2) C (12Β) 28(3) 18(2) 20(2) 0(2) 9(2) 2(2) C(13B)Ã3(3) 30(3)26(3) 1Ç(2) 11(2) 17(2) C (1ÇB) 22(2) 30(2)27(3) 1(2) Ç(2) 6(2) C (1ÃB) Ç2 (3) 22(2) 3Ã(3) 3(2) 1Ã(2) 3(2) C (16B) 39(3) 30(3) 2Ã(3) Ó8(2) 2(2) 10(2) S(1C) 16(1) 21(1) 3Ç (1) 2(1) 6(1) 0(1) M (1C) 1Ã (2) 22(2)31(2) Ó8(2) Ç (2) ÓÃ(2) N(2C) 16(2) 19(2)23(2) 0(2) 6(2) 0(1) N(3C) 21(2) 28(2)27(2) 1(2) 7(2) Ã(2) C(1C) 16(2) 2Ã (2) 1Ã (2) Ól(2) 2(2) 0(2) C(2C) 20(2) 2Ç (2) 17(2) Ó2(2) 6(2) Ól(2) C(3C) 21(2) 20(2) 19(2) 1(2) 6(2) Ã(2) C(ÇC) 20(2) 3Ç (3) 20(2) Ó2(2) 7(2) Ç(2) C(ÃC) 20(2) 26(2)20(2) Ól(2) 6(2) Ól(2) C (6C) 22(2) 2Ç(2) 1Ã(2) ÓÇ(2) 7(2) Ól(2) C(7C) 18(2) 29(2)17(2) ÓÇ(2) 6(2) 2(2) C(8C) 17(2) 22(2)27(2) Ó8 (2) 9(2) Ó6 (2) C(9C) 21(2) 20(2)22(2) Ó3(2) 10(2) Ó2(2) C(10C) 1Ç(2) 2Ã (2) 18(2) Ó3(2) Ã(2) 1(2) C(11C) 1Ã(2) 2Ç (2) 21(2) ÓÃ(2) 6(2) Ó7(2) C (12C) 18(2) 19(2) 21(2) ÓÇ(2) 7(2) 2(2) C (13C) 17(2) 30(2)29(3) 2(2) 9(2) 3(2) C(1ÇC) 23(2) 23(2) 23(2) 2(2) 7(2) Õ2(2) C (1ÃC) Ç6 (3) ÇÃ(3)Ã6(Ç) 22(3) 29(3) 11(3) C (16C) 3 8(3) 33(3) Ç6 (3) Ó18(2)ÓÇ(3) 8(2) S(1 D) 2Ã (1) 23(1) Ç6 (1) Õ3(l) 13(1) ÕÇ(1) M (1D) 26(2) 23(2)36(2) ÓÇ(2) 11(2) ÓÇ(2) N (2D) 22(2) 3Ã (2) 23(2) 2(2) 7(2) 2(2) N (3D) 27(2) 2Ç (2) 3Ç (2) 0(2) 16(2) 2(2) C(1 D) 28(3) 28(2) 20(2) Ó3 (2) 10(2) 0(2) C (2D) 30(3) 29(2)23(2) ÓÃ(2) 13(2) ÓÇ(2) C (3D) 33(3) 2Ç (2) 2Ç (2) Ól(2) 13(2) 1(2) C (ÇD) 27(3) 31(3)33(3) 0(2) 10(2) Ól(2) C(ÃD) 26(3) 29(3) 36(3) Ó6 (2) 8(2) Ó6 (2) C(6D) 29(3) 2Ç (2) 19(2) Ó3 (2) 10(2) 0(2) C(7D) 23(2) 27(2) 16(2) 0(2) 9(2) Ól(2) C(8D) 30(3) 27(2) 19(2) 0(2) 1Ã(2) Ó3(2) C(9D) 29(3) 29(2)16(2) 3(2) 9(2) Õ2(2) C(10D) 2Ç (2) 30(2) 17(2) Ó2(2) 8(2) 0(2) C (11D) 2 6(3) 32(2)17(2) Ó6(2) 7(2) Ó6(2) C (12D) 28(3) 2Ç (2) 18(2) ÕÃ(2) 11(2) Õl(2) C (13D) 33(3) 60 (Ç) 33(3) 19(3) 11(2) 10(3) C (1ÇD) 30(3) 33(3)32(3) 3(2) 16(2) Ã(2) C (1ÃD) Ã1 (3 ) 3Ç (3) Ç1 (3) 6(2) 23(3) 10(2) C (16D) 3Ã(3) 26(2) Ç7(3) 012(2) 19(3) Ó3(2) S (2) 36(1) 27 (1) ÇÃ (1) 9(1) 18(1) 2(1) S (3) 23(1) 22(1) 2Ç(1) Ó3(l) Ç(l) Ól(l) S(Ç) 16(1) 23(1) ÇO (1) ÓÇ(1) Ç (1) Ól(l) S(Ã) 23(1) 2Ç (1) Ç1 (1) 8(1) 12(1) Ç (1) S (6) Ç2 (1) 19(1)29(1) 0(1) 9(1) Ó2(l) S (7) 31(1) 28(1)39(1) Ç(l) 12(1) 1(1) S (8) 20(1) 19(1) 2Ç(1) 0(1) Ç (1) Ól(l) S (9) 23(1) 23(1)27(1) Ól(l) 7(1) Ç (1) 0(1) 67 (Ç) Ã3(Ç)Ã2(Ã) 19 (Ç) 29 (Ç) 10 (Ç) 0(2) Ã6 (6 ) 2Ã ( 9) 107 (1Ç) 17(8) 13(8) 020(7) 0(3) ÃÃ(Ç) ÃÇ(Ç)Ã7(Ã) 23 (Ç) 2Ã(Ç) 8(3) 0(1') 79 (Ã) 68(Ç) ÇS(Ç) 2Ã(3) 39 (Ç) 31(Ç) 0(2') Ã3(Ç) 20(7) 109(13) 1Ç (6) 9(7) ÕÇ (Ã) 0(3') 3Ã(3) 71 (Ã) 68 (Ã) Ç1 (Ç) 21 (Ç) 9(3) 0(Ç) 26(2) 26(2) ÇÇ (2) 3(2) 7(2) 2(1) 0 (Ã) ÇO (2) 33(2) 3Ã(2) 010(2) 0(2) Õ8(2) 0(6) 23(2) 31(2)26(2) Ó2(l) 9(1) Ó6(l) 0(7) 27(2) 27(2) 72(3) 11(2) 11(2) 0(2) 0(8) 16(2) Ç2 (2) Ã7 (2) 018(2)03(2) Ó2(2) 0(9) 2Ç(2) 29(2)38(2) Ó2 (1) 1Ç (2) Ó3 (1) 0(10) Ç3 (2) Ç9 (2) 33(2) 12(2) 18(2) 30(2) 0(11) 37(2) Ç8 (2) 9Ã(Ç) 3Ç (2) Ç(2) 011(2) 0(12) 78(3) 30(2) 3Ç (2) Ó2(2) 28(2) 3(2) 0(13) Ã2 (3) 72(3) Ã6(3) Ó16(2)3Ã(2) 033(2) 0 (1Ç) 9Ç(3) 2Ã (2) 3Ã (2) Ó2 (2) 3(2) 13(2) 0(1Ã) 37(2) ÇO (2) 3Ã (2) Ó9(2) 1(2) Ã(2) 0(16) 23(2) 37(2) 36(2) 016(2) 13(2) Ó8(l) 0(17) Ã9 (3) 36(2)68(3) 23(2) 21(2) ÕÃ(2) 0(18) 28(2) Ã2 (2) 32(2) Ó9(2) 9(2) 0(2) 0(19) 33(2) 19(2) 3Ç(2) Ól(l) 7(2) Ó2(l) 0(20) 20(2) 2 Ç (2) ÇÃ (2) ÕÇ(2) Ól(2) Õ2(l) 0(21) 32(2) 3Ç(2)28(2) 3(1) 1Ç(2) 2(1) 0(22) 26(2) 27(2) 2Ç (2) Ó2(l) 9(1) Ó2(l) 0(23) 26(2) 23(2)39(2) 3(1) 9(2) 8(1) 0 (2Ç) 26(2) 2Ã (2) Ç2 (2) ÓÃ(2) 8(2) ÓÇ(1) C(1S) 60 (Ç) Ã0(Ç)Ã6(Ç) 1Ç (3) Ã(3) 6(3) C(2S) Ç8 (3) Ã2 (3) 3 6(3) 10(3) 19(3) Ó2(3) C (3S) 20(2) 37(3)30(3) ÓÇ(2) 6(2) Ã(2) C(ÇS) 32(3) Ã7 (3) 2 8(3) 1Ç(2) 12(2) 8(2) C(ÃS) 23(3) 31(3) ÃQ(3) 11(2) 9(2) 8(2) C(6S) 37(3) 32(3)26(3) 6(2) 13(2) 3(2) C(7S) 32(3) Ç7 (3) 38(3) Ó2(2) 1Ç(2) 1(2) C(8S) Ç8(Ç) 22(3) 73 (Ç) 9(3) 8(3) Ó3(2) C(9S) ÇÃ (3) 31(3) Ç3(3) 11(2) 2Ç (3) 7(2) C(10S) 118(8) 88(6) 10Ç(7) Óll (Ã) Ã8(6) 022(6) C(11S) 30(3) 2Ã(2) 30(3) 3(2) 1Ç(2) 02(2) C (12S) ÇO (3 ) ÇO (3 ) 3 0(3) 3(2) 11(2) 2(2) C (13S) 2 9(3) 2Ã (2) 26(2) 0(2) 11(2) 1(2) C(1ÇS) 3Ã(3) 32(3)37(3) Ó2(2) 18(2) Ó2(2) C (1ÃS) 3 8(3) 39(3) 3Ã (3) 2(2) 19(2) Ó2(2) C(16S) Ã1(Ç) ÃO (3) 63(Ç) Ã(3) ÇO(3) Ç(3)
Quadro Ã. Coordenadas de hidrogénio ( x 10ç) e parâmetros de deslocamento isotrópicos (Ã2x 10 J) para LMT.2EsOH. x y z U(eq _) H(1AA) ÓÃ8Ã 29Ã8 1019 3Ã Η (2AA) 11Ç2 2Ã10 2886 30 Η (3A) Ó993 Ã379 Ã87 30 Η (2Α) Ó112 Ç89Ç 1Ç82 38 Η (ÇA) Ó1173 ÇÃ19 Ç1Ç 32 H(ÃA) Ó102Ç 3623 616 33 Η (8Α) Ó239 2190 1Ç12 29 Η (9Α) 327 1779 200Ã 30 Η (11Α) 801 3220 2Ã06 3Ç Η (13Α) 9Ã6 2107 3668 ÃÃ Η (13Β) 1268 1770 3Ã86 ÃÃ Η (13C) 8Α3 1Ã92 3162 AÃ Η (IÇA) 9Ã0 1606 20Ç1 62 Η (1ÇB) 13Ã0 18Ç6 2ÇÇ7 62 Η (1ÇC) 10Ç8 21Ã3 1770 62 Η (1ÃA) Ó399 ÃÃ29 288 7Ã Η (1ÃB) Ó7Ã9 Ã883 Ó21 7Ã H(1ÃC) Ó77Ã Ã281 Õ280 7Ã Η (16Α) Ó638 Ã607 1762 Ç9 Η (16Β) Õ6Ã2 607Ã 1222 Ç9 Η (16C) Ó306 Ã69Ç 1ÃM Ç9 Η (1Β) 20Ç8 2Ã 88Ã 2Ã Η (2ΒΒ) 3779 Ó238 29ÇÃ 33 Η (3Β) 1Ç92 236Ç 76Ã 27 Η (2Β) 2Ç08 2001 1ÇÇÇ 26 Η (ÇB) 1368 1Ç9Ç 6Ã8 26 Η (ÃB) 1Ã66 616 76Ã 2Ã Η(8Β) 2Ç2 8 Ó70Ç 1Ã23 28 Η (9Β) 3012 Ó1036 21Ç0 29 Η (11 Β) 3Ç16 ÇÃ3 23Ã8 28 Η (13D) 3Ã79 0889 3Ã07 Ã7 Η (13Ε) 39Ã3 Ó1033 3Ç72 Ã7 Η (13F) 3Ã82 Ó1293 290Ã Ã7 Η (1ÇD) 36Ã0 Ó9Ã2 1829 Ç3 Η (1ÇE) Ç0Ç2 Ó7ÇÇ 2383 Ç3 Η (1ÇF) 37Ã8 Ó3ÇÃ 1811 Ç3 Η (1ÃD) 2099 2713 612 Ã0 Η(1ΑΕ) 1729 3039 363 Ã0 H(1ÃF) 1737 2Ã00 ÓÇ2 ÃO H(16D) 1800 2Ç6 0 1997 Ã3 Η (16E) 1763 301Ç 1Ã91 Ά3 H(16F) 2137 2692 1883 Ã3 H (1C) Ç627 2Ã87 119Ã 30 H(2CC) 63Ã8 2390 328Ã 2Ç H(3C) Ç060 Ç93 9 9Ã0 32 H(2C) Ç971 ÇÃ7Ç 16Ç9 2Ã H(ÇC) 3932 Ç060 8ÇÃ 30 H(ÃC) Ç13 7 3182 1006 27 H(8C) Ã01Ã 1871 1821 26 H(9C) Ã601 1ÃÃ7 2Ç80 2Ã H(11C) Ã987 30Ã2 2673 2Ã H(13G) 62Ã6 1619 22Ç8 39 Η (13H) 6636 1887 2761 39 H (131) 6327 2230 21Ç2 39 H(1ÇG) 6168 1769 3891 36 H(1ÇH) 6ÃÇÇ 1621 3871 36 H(1ÇI) 6177 1339 3323 36 H(1ÃG) Ç636 Ã189 631 70 H(1ÃH) Ç280 ÃÃÇÇ Ç06 70 H(1ÃI) Ç2Ã2 Ç970 ÃÃ 70 H(16G) ÇÇÃO ÃO 92 217Ç 70 Η (16H) Ç333 Ã61Ç 1683 70 H (161) Ç723 Ã3ÃÇ 189Ç 70 H(1 D) 7088 320 1Ç62 3Ç H(2D) 8828 ÓÃ6 3133 33 H(3D) 6618 2711 1123 32 H(2DD) 7Ã10 2283 172Ç 32 H(ÇD) 6ÇÃ9 1833 909 38 H(ÃD) 6639 9Ã0 1112 38 H(8D) 7ÇÃ2 ÓÇ29 1911 28 H(9D) 8028 Ó812 2Ç16 30 H (11 D) 8Ç78 6ÃÃ 2709 31 H (13J) 86ÃÇ Ó6Ã6 3792 6Ã Η(13Κ) SOOÇ Ó828 3683 6Ã Η (13L) 8618 Ó108Ã 3187 6Ã H(1ÇJ) 8622 Ó82 0 2060 Ç6 H(1ÇK) 9023 ÓÃ87 2Ç93 Ç6 H(1ÇL) 8707 Ó220 193Ã Ç6 H(1ÃJ) 70Ç2 2819 377 61 H(1ÃK) 6720 321Ç 29Ã 61 H(1AL) 6632 2612 33 61 H(16J) 7101 2976 2179 ÃÇ Η (16K) 696Ã 3Ç37 1Ã82 ÃÇ H(16L) 7320 3101 1708 ÃÇ H(1S1) 3ÃÇ Ã68 117 7Ç H (1S2) 3Ç 7Ã6 31Ã 7Ç H (2S1) 3Ç8 1ÃÃ2 7Ã7 67 H (2S2) 230 1Ç66 Õ93 67 H (2S3) 6Ç1 1363 Ç79 67 H (3S1) 2296 Ç7Ã0 Ã23 36 H (3S2) 2109 ÇÇ1Ã Ó213 36 H(ÇS1) 1692 Ã133 Ó7Ç9 Ã9 H (ÇS2) 2102 Ã31Ã ÓÃ17 Ã9 H(ÇS3) 1901 ÃÇ6 9 Ó21 Ã9 H(ÃS1) 2 6Ç1 323Ã 2Ç1 ÇÇ H (ÃS2) 2ÃÇ8 3Ã7Ã 803 ÇÇ H (6S1) 3029 Ç1Ã2 98Ç Ç8 H (6S2) 2760 Ç126 137 Ç8 H (6S3) 313Ç 3806 ÇÇÇ Ç8 H (7S1) Ã283 281Ç Õ129 Ç7 H (7S2) ÃÇ6Ã 30Ã1 679 Ç7 H (8S1) Ã7 96 367Ã 290 81 H (8S2) Ã368 37Ã8 Ó1Ç8 81 H (8S3) ÃÃ87 3ÇÃ3 ÓÃ21 81 H(9S1) ÃÇ2 8 806 ÃÃ1 Ç6 H(9S2) ÃÃ7 9 1289 1119 Ç6
H(10A) 6182 981 1Ç62 IÃO
H(10B) Ã993 1119 613 IÃO
H(10C) 6028 Ã16 87Ã IÃO Η (HE) 8109 370Ã 8Ç0 33 Η (11 F) 819Ã 32Ã3 387 33 Η (12Α) 7Ã81 2 9Ã6 ÓÃÃ Ã7 Η (12Β) 760Ã 3ÃÃ3 Ó29Ã Ã7 Η (12C) 7ÃQQ 3Ç38 363 Ã7 Η (13Μ) 83Ç1 797 12Ç2 33 Η (13Ν) 8118 1177 Ã69 33 Η (1ÇM) 77ÇÇ ÇÇ7 ÕÇ1 Ã2 Η (1ÇN) 7716 Ã89 698 Ã2 Η (1ÇO) 79ÃÃ 9Ã 671 Ã2 Η(1ÃM) 272 2Ç7 6 Õ63 ÇÇ Η (1ÃN) Ç7Ã 2669 763 ÇÇ Η (16Μ) 317 3ÃÇÇ Ç07 7Ç Η(16Ν) ÓÇ3 3188 97 7Ç Η (160) 13Ã_3371_ÓÇ3 0_7Ç
Dados cristalográficos para LMT,2MsOH (Figura 17c)
Quadro 1. Dados de cristais e refinamento de estrutura para LMT.2MsOH. Código de 6ÇÇ12SC171
Identificação
Fórmula empírica Ci8H27N306S3 Peso de fórmula Ç77,61 Temperatura IÃO(2) K
Comprimento de 0,71073 Ã onda
Sistema cristal Triclínico Grupo espaço PÓ1
Dimensões de a = 11,6Ç01 (6) Á oí= 10Ç, 682(2)°. célula unitária b = 12,07ÇÇ(6) A β= 92,386(2)°. c = 18,Ç8Ç6(9) Â y = 116,1Ã1(2)° Volume 222 0,Ç2 (19) Ã3 ZÇ
Densidade 1,Ç29 MgÁmJ (Calculada)
Coeficiente deO,37Ç mm0i absorção F(000) 1008
Tamanho do 0,30x0,18x0,0Ç mm3 cristal
Intervalo teta 1,16 a 27,Ã7°. para recolha de dados
Intervalos do ÓlÃ<=h<=lÃ, ÓlÃ<=k<=lÃ, Ó2Ç<=I<=2Ç índice
Reflexões Ç2Ã6Ç recolhidas
Reflexões 1018Ç
Independentes [R(int) = 0,0662]
Totalidade para 9 9,6% teta = 2Ã,000
Correção de SemiÓempírico a absorção partir de equivalentes
Transmissão mãx. 0,98Ã2 e 0,8962 e min. Método de Mínimos quadrados refinamento de matriz completa em F2 dados Á 1018Ç Á 198 Á ÃÃ2 restrições Á parâmetros
Grau de ajuste em 1,071 F2 índices R final RI = 0,0Ã93, wR2 = [I>2sigma(I)] 0,1399 índices R (todos RI = 0,0909, wR2 = os dados) 0,1Ã66
Maior pico 1,192 e Ó0,90Ã e,Ãú diferencial e 3 orifício
Quadro 2. Coordenadas atómicas ( x 10ç) e parâmetros de deslocamento isotrõpicos equivalentes (Ã2x 103) para eull_0m. U(eq) é definido como um terço do resíduo do tensor Ui:i ortogonal i zado . _x_y_z_U (eq) C (IA) 2 8Ç7(3) 7ÇÃ3(Ç) 3069(2) 28(1) C(2A) 2ÃÇÃ (3) 8117(3) 26Ç3(2) 27(1) C(3A) 3Ã2 8 (3) 9173 (Ç) 2Ç96 (2) 29 (1) C (ÇA) Ç82 3(3) 9Ã6 6(Ç) 2760(2) 37(1) C(ÃA) Ã121 (3 ) 8863 (Ç) 31ÃÇ(2) 39(1) C(6A) Ç1Ã6(3) 7809(Ç) 3317(2) 3Ç(1) C(7A) 3630(A) Ã911 (Ã) 3768(2) Ç8(1) C(8A) Ç139 (Ã) Ã17 9 (Ã) Ç01Ã(2)ÃÃ(1) C(9A) 331Ç(Ã) ÇOll(Ã) Ç119(2)Ã8(1) C(10A) 1978(Ã) 3Ã31(Ã) 39Ã3(2)Ã2(1) C(11A) 1ÇÃ1(Ã) Ç217(Ç) 3678(2) ÇÃ(1) C(12A) 22 92(Ç) ÃÇ08 (Ç) 3601(2) Ç2(l) C(13A) 39Ç7(Ç) 10Ç26(Ç) 1ÃÃÃ(2) 39(1) C(IÇA) 303Ã(Ç) 10981(Ç) 2698(2) 36(1) C(1ÃA) Ç79(Ã) 2617(Ç) Ç788(2)Ã6(!) C(16A) Ç22 ( 9) 1Ç31(7) 3338(3) 21(2) C(16') Ó17Ã(7) 129Ã(6) 3Ã09(Ç)38(2) C (1B) 173Ç (3) 3733(3) 1Ã73(2) 20(1) C(2B) Ç6 7 (3) 2802(3) 1Ã32(2)20(1) C(3B) ÓÃÃ6(3) 2 9Ç9 (3) 1228(2)20(1) C (ÇB) 0328(3) Ç011 (3) 986(2) 21(1) C(ÃB) 938(3) Ç9Ã9 (3) 10ÃÇ (2) 22(1) C(6B) 1992(3) Ç819(3) 133Ã(2)21(1) C(7B) Ç3 82 (3 ) Ã861(3) 1707(2)21(1) C(8B) ÃÃÃ9(3) 6 9ÃÃ (3 ) 1766(2) 22(1) C(9B) 672Ç (3) 7111(3) 2126(2)22(1) C(10B) 6691 (3) 6167 (3) 2Ç3Ã(2) 20(1) C(11B) ÃÃ3Ã(3) Ã073(3) 2382(2)20(1) C(12B) Ç38Ã(3) Ç907(3) 2011(2) 20(1) C (13B) 02276(3) 12ÇÃ(3) 1673(2) 27(1) C(1ÇB) 02081(3) 892(3) 317(2) 27(1) C(1ÃB) 8932 (3) 7Ã73(3) 3209(2)26(1) C (16B) 8Ç31(3) ÃÃ79(3) 2180(2) 29(1) C(1S) 3Ã3 6 (Ç) Ã9(Ç) Ç69Ã(2) 38(1) C(2S) 87 97(Ç) 79Ç8 (3) Ç3Ç(2) 33(1) C (3 S) ÃÇ03(Ç) 3 8Ã3(Ç) 327(2) Ç0(1) C(ÇS) 6718(6) 3037(A) Ç3Ã6(2) 67(2) N(1A) ÇÇ80 (3) 713Ç(Ç) 3726(2) Ç6(1) N(2A) 3126(3) 991Ã(3) 2118(2)29(1) N(3A) 10Ã6(Ã) 2317(Ç) Ç117(2) 68(1) N(1B) 3 2 ÇÃ (2 ) Ã73Ç (3 ) 1338(2) 2Ç(1) N(2B) Ó189Ã (2) 1871(3) 1060(1) 21(1) N(3B) 7903(2) 6237(2) 277Ç(2) 21(1) 0(1S) 1876(A) 1Ã3 (Ã) Ã602(3) 31(1) 0 (2S) 1ÇÃ7 (Ã) 367(A) Ç3Ã2(3) 27(1) 0 (3S) 3166(Ç) 21Ã6(Ç) Ã329(3)28(l) 0(25' ) 3198(C) 1901 (Ç) Ç683(3) 26(1) 0(1S') 2Ã1Ã(Ã) 92Ç(Ã) Ã683(3) 2Ã(1) 0 (3S ' ) 1291(A) 0191(6) Ç380(3) 27(1) 0(ÇS) 10898(2) 101Ç7 (2) 10Ç2 (1) 3Ç(1) O(ÃS) 922Ç (3) 9Ç62 (3) 1796 (2) Ç0(1) 0(6S) 10Ã27(2) 83Ã3 (2) 1Ã21(2) 39(1) 0(7S) 6 9ÃÇ (2) 2997(3) Õ2Ã7(1)3Ç(1) 0 (8S) 6130(2) 2Ç3Ã (2) 8ÇÃ(1) 31(1) 0 (9S) Ç7 03 (3) 1Ç8Ç (2) 0383(2) ÇÇ(1) O(IOS) 7ÃÃ2 (3) Ç90Ã (3 ) 3786(2) Ã3(l) 0(11S) 8Ç03(Ç) 338Ç(Ç) 3Ç83(2) 73(1) 0(125) 6 2Ã2 (3 ) 2791(3) 292Ç(2)Ã7(!) 5(1) 2Ç7 8 (1) 713(1) Ç9Ç8(1)30(1) S (2 ) 9 9ÇÇ(1) 907Ç(1) 12Ã7(1) 23(1) S (3 ) Ã818(1) 2Ã88(1) 111(1) 22(1) SÍÇ) 7286(1) 3Ã62 (1) 3Ã7Ç(1)26(1) S(1A) 1Ã67(1) 6322(1) 3376(1) 32(1) S(1B) 2 9 9Ç (1) 3393(1) 1838(1)26(1)
Quadro 3. Comprimentos [Â] e ângulos [°] da ligação para eull__Qm. C(IA)ÕC(2A) 1,390(Ã) C(1A)ÓC(6A) 1, Ç08 (Ç) C(1A)ÓS(1A) 1,7Ã3 (Ç) C(2A)ÓC(3A) 1,388 (Ã) C(2A)ÓH(2A) 0,9Ã00 C(3A)ÓC(ÇA) 1,388(A) C(3A)ÓN(2A) 1, Ç72 (Ã) C(ÇA)ÓC(ÃA) 1,387(6) C(ÇA)ÓH(ÇA) 0,9Ã00 C(ÃA)ÓC(6A) 1,390(6) C (ÃA) ÓH (ÃA) 0,9Ã00 C(6A)ÓN(1A) 1,3 93(A) C(7A)ÓC (12A) 1,386(6) C(7A) ÓN(IA) 1,3 9Ç(6) C(7A)ÕC(8A) 1, Ç09 (Ã) C(8A)ÓC(9A) 1,380(7) C(8A)ÓH (8A) 0,9Ã00 C(9A)ÓC (10A) 1,387(7) C(9A)ÓH ( 9A) 0,9Ã00 C(10A)ÓC(11A) 1,399(A) C(10A)ÓN(3A) 1, AO2 (7) C(11A)ÓC(12A) 1,386(7) C(11A)ÓH(11A) 0,9Ã00 C (12A)OS(IA) 1,768(3) C(13A)ÓN(2A) 1,Ã06 (Ç) C(13A)ÓH(13A) 0,9800 C(13A)ÓH (13B) 0,9800 C(13A)ÓH(13C) 0,9800 C(1ÇA)ÓN(2A) 1, Ç99 (Ã) C(IÇA)ÓH(IÇA) 0,9800 C(IÇA)ÓH(1ÇB) 0,9800 C(IÇA)ÓH(1ÇC) 0,9800 C(1ÃA)ÓN(3A) 1,Ç77 (6) C(1ÃA)ÓH(1ÃA) 0,9800 C(1ÃA)ÓH(1ÃB) 0,9800 C(1ÃA)ÓH(1ÃC) 0,9800 C(16A)ÓN(3A) 1, Ç82 (6 ) C(16A)ÓH(16H) 0,9800 C(16A)ÓH(161) 0,9800 C(16A)ÓH(16J) 0,9800 C(16')ÓN(3A) 1,Ã63 (6) C (16 ')ÓH (16K) 0,9800 C (16 ' ) ÓH (16 L)_0,9800_ C(16')ÓH(16M) 0,9800 C(1B)ÓC(2B) 1,390 (Ç) C(1B)ÓC(6B) 1,3 98(Ç) C(B)ÓS(1B) 1,770(3) C(2B)ÓC(3B) 1,3 9Ç (Ç) C(2B)ÓH(2B) 0,9Ã00 C(3B)ÓC(ÇB) 1,38Ç(Ç) C(3B)ÓN(2B) 1, Ç7 9 (Ç) C(ÇB)ÓC(ÃB) 1,386(Ç) C(ÇB)ÓH(ÇB) 0,9Ã00 C(ÃB)ÓC(6B) 1, Ç07 (Ç) C (ÃB) ÓH (ÃB) 0,9Ã00 C(6B)ÓN(1B) 1,387 (Ç) C(7B)ÓN(1B) 1,391 (Ç) C(7B)ÓC(8B) 1,397(Ç) C(7B)ÓC(12B) 1,ÇOÃ(Ç) C(8B)ÓC (9B) 1,398(Ç) C(8B)ÓH (8B) 0,9Ã00 C(9B)ÓC(10B) 1,38Ã(Ç) C(9B)ÓH(9B) 0,9Ã00 C(10B)ÓC(11B) 1,387(Ç) C(OB)ON(3B) 1,Ç78(Ç) C(11B)ÓC(12B) 1,386(Ç) C(11B)ÓH(11B) 0,9Ά00 C(12B)ÓS(IB) 1,766(3) C(13B)ÓN(2B) 1,Ç9Ç(Ç) C(13B)ÓH(13D) 0,9800 C(13B)ÓH(13E) 0,9800 C(13B)ÓH(13F) 0,9800 C(1ÇB)ÓN(2B) 1,Ã03(Ç) C(1ÇB)ÓH(1ÇD) 0,9800 C(1ÇB)ÓH(1ÇE) 0,9800 C(1ÇB)ÓH(1ÇF) 0,9800 C(1ÃB)ÓN(3B) 1, Ç97 (Ç) C(1ÃB)ÓH(1ÃD) 0,9800 C(1ÃB)ÓH (1ÃE) 0,9800 C(1ÃB)ÓH(1ÃF) 0,9800 C(16B)ÓN(3B) 1,Ã03 (Ç) C(16B)ÓH(16A) 0,9800 C(16B)ÓH(16B) 0,9800 C (16B)ÓH(16C) 0,9800 C(1S)ÓS(1) 1,7ÃÃ (Ç) C(1S)ÓH(1S1) 0,9800 C(IS)ÓH(1S2) 0,9800 C(IS)ÓH (1S3) 0,9800 C(2S)ÓS(2) 1,768(3) C(2S)ÓH (2S1) 0,9800 C(2S)ÓH(2S2) 0,9800 C(2S)ÓH (2S3) 0,9800 C(3S)ÓS (3) 1,7ÃÃ(Ç) C(3S)ÓH (3S1) 0,9800 C(3S)ÓH (3S2) 0,9800 C(3S)ÓH (3S3) 0,9800 C(ÇS)ÓS(Ç) 1,762 (Ç) C(ÇS)ÓH(ÇS1) 0,9800 C(ÇS)ÓH(ÇS2) 0,9800 C(ÇS)ÓH(ÇS3) 0,9800 N(1A)ÓH(1A) 0,8800 N(2A)ÓH(2A1) 0,9300 N(3A)ÓH(3A) 0,9300 N(1B)ÓH(1B) 0,8800 N(2B)ÓH(2B1) 0,9300 N(3B)ÓH(3B) 0,9300 0(1S)ÓS(1) 1,Ã73 (Ã) O(2S)ÓS () 1,Ç22(Ã) O (3S)ÓS (1) 1,Ã08(Ã) O(2S')ÓS (1) 1,Ã28(Ã) 0(1S')ÓS(1) 1,312(A) O (3S')ÓS (1) 1,Ç73(Ã) O(ÇS)ÓS (2) 1,ÇÇ9 (2) O(ÃS)ÓS (2) 1,ÇÇ7 (3) O (6S)ÓS(2) 1,Ç72 (2) O(7S)ÓS(3) 1,ÇÃ8(2) O (8S)ÓS (3) 1,Ç67 (2) O (9S)ÓS(3) 1,Ç33 (3) O(10S)ÓS(Ç) 1, ÇÃ1 (3) 0(11S)ÓS(Ç) 1, Ç17 (3 ) O(12S)ÓS(Ç) 1,ÇÇ3 (3) C(2A)ÓC(IA)ÓC (6A) 119,8(3) C(2A) ÓC(IA)ÓS(IA) 117,7(2) C(6A)ÓC(IA)ÓS(IA) 122,0(3) C(3A)ÓC(2A)ÓC(IA) 120,3(3) C(3A) ÓC(2A)ÓH (2A) 119,9 C(IA)ÓC(2A)ÓH (2A) 119,9 C(2A)ÓC(3A)ÓC(ÇA) 120,Ã(Ç) C(2A)ÓC(3A)ÓN(2A) 116,9(3) C(ÇA)ÓC(3A)ÓN(2A) 122,3(3) C(ÃA)ÓC(ÇA)ÓC(3A) 118,9(Ç) C(ÃA)ÓC(ÇA)ÓH(ÇA) 120,Ã C(3A)ÓC(ÇA)ÓH(ÇA) 120,Ã C(ÇA)ÓC(ÃA)ÓC(6A) 121,7(3) C (ÇA) ÓC (ÃA) ÓH (ÃA) 119,1 C(6A)ÓC(ÃA)ÓH(ÃA) 119,1 C(ÃA)ÓC(6A)ÓN(1A) 120,6(3) C(ÃA)ÓC(6A)ÓC(IA) 118,6(Ç) N(IA)ÓC(6A)ÓC(IA) 120,8(Ç) C(12A)ÓC(7A)ÓN(IA) 122,0(3) C(12A)ÓC(7A)ÓC(8A) 118,7(Ã) N(1A)ÓC(7A)ÓC(8A) 119,3 (Ç) C(9A)ÓC(8A)ÓC(7A) 120,2(Ã) C(9A)ÓC(8A)ÓH(8A) 119,9 C(7A)ÓC(8A)ÓH(8A) 119,9 C(8A)ÓC(9A)ÓC(10A) 120,1(Ç) C(8A)ÓC(9A)ÓH(9A) 120,0 C(1OA)ÓC(9A)ÓH(9A) 120,0 C(9A)ÓC(10A)ÓC(11A) 120,6(Ã) C(9A)ÓC(10A)ÓN(3A) 121,Ç(Ç) C(11A) ÓC(10A)ÓN(3A) 117,8(Ç) C(12A)ÓC(11A)ÓC(10A) 118,Ã(Ç) C(12A)ÓC(11A)ÓH(11A) 120,7 C(10A)ÓC(11A)ÓH(11A) 120,7 C(7A) ÓC(12A)ÓC (11A) 121,8(Ç) C(7A) ÓC(12A)ÕS (IA) 121,7(Ç) C(11A) ÓC(12A)ÓS(IA) 116,2(3) N(2A)ÓC(13A)ÓH(13 A) 109,Ã N(2A)ÓC(13A)ÓH (13B) 109,Ã Η(13A)ÓC(13A)ÓH(13B) 109,Ã N(2A)ÓC(13A)ÓH(13C) 109,Ã Η(13A)ÓC(13A)ÓH(13C) 109,Ã Η(13B)ÓC(13A)ÓH(13C) 109,Ã N(2A)ÓC(IÇA)ÓH(IÇA) 109,Ã N(2A)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇB) 109,Ã H(IÇA)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇB) 109,Ã N(2A)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇC) 109,Ã H(IÇA)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇC) 109,Ã H(1ÇB)ÓC(IÇA)ÓH(1ÇC) 109,Ã N(3A)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃA) 109,Ã N(3A) ÓC (1ÃA) ÓH (1ÃB) 109,Ã H(1ÃA)ÓC(1ÃA)ÕH(1ÃB) 109,Ã N(3A)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃC) 109,Ã H(1ÃA)ÓC(1ÃA)ÓH(1ÃC) 109,Ã H(1ÃB)ÓC(1ÃA)ÕH(1ÃC) 109,Ã N(3A)ÓC(16A)ÓH(16H) 109,Ã N(3A)ÓC(16A)ÓH(161) 109,Ã N(3A)ÓC(16A)ÓH(16J) 109,Ã N(3A)ÓC(16')ÓH(16K) 109,Ã N(3A)ÓC(16')ÓH(16 L) 109,Ã Η(16K)ÓC(16')ÓH(16L) 109,Ã N(3A)ÓC(16')ÓH(16M) 109,Ã H(16K)ÓC(16')ÓH(16M) 109,Ã H(16L)ÓC(16')ÓH(16M) 109,Ã C (2B)ÓC(1B)ÓC(6B) 121,3(3) C(2B)ÓC(1B)ÓS(1B) 116,9(2) C(6B)ÓC(1B)ÓS(1B) 121,Ã(2) C(1B)ÓC(2B)ÓC(3B) 118,7(3) C(1B)ÓC(2B)ÓH(2B) 120,7 C(3B)ÓC(2B)ÓH(2B) 120,7 C(ÇB)ÓC(3B)ÓC(2B) 121,2(3) C(ÇB)ÓC(3 B)ÓN(2 B) 118,7(3) C (2B)ÓC(3B)ÓN(2B) 119,Ã(3) C(3B)ÓC(ÇB)ÓC(ÃB) 119,7(3) C (3B)ÓC(ÇB)ÓH(ÇB) 120,1 C(ÃB)ÓC(ÇB)ÓH(ÇB) 120,1 C(ÇB)ÓC(ÃB)ÓC(6B) 120,Ç(3) C(ÇB)ÓC(ÃB)ÓH(ÃB) 119,8 C(6B)ÓC(ÃB)ÓH(ÃB) 119,8 N(1B)ÓC(6B)ÓC(1B) 122,Ã(3) N (1B)ÓC(6B)ÓC(ÃB) 118,7(3) C(1B)ÓC(6B)ÓC(ÃB) 118,7(3) N(1B)ÓC(7B)ÓC(8B) 119,3(3) N(1B)ÓC(7B)ÓC(12B) 121,7(3) C(8B)ÓC(7B)ÓC(12B) 119,0(3) C(7B)ÓC(8B)ÓC(9B) 120,9(3) C(7B)ÓC(8B)ÓH(8B) 119,Ã C (9B) ÓC (8B) ÓH (8B) 119,Ã C (10B)ÓC(9B)ÓC(8B) 118,7(3) C(OB)ÓC(9B)ÓH (9B) 120,6 C(8B) ÓC(9B)ÓH(9B) 120,6 C(9B) ÓC(10B)ÓC(11B) 121,Ç (3) C(9B) ÓC(10B)ÓN(3B) 121,0(3) C(11B)ÓC(10B)ÓN(3B) 117, Ç (3) C(12B)ÓC(11B)ÓC(10B) 119,7(3) C(12B)ÓC(11B)ÓH(ilB) 120,1 C (10B)ÓC(11B)ÓH(11B) 120,1 C (11B)ÓC(12B)ÓC(7B) 120,2(3) C (11B)ÓC(12B)ÓS(1B) 117,6(2) C (7B)ÓC(12B)ÓS(1B) 121,8(2) N (2B)ÓC(13B)ÓH(13D) 109,Ã N(2B)ÓC(13B)ÓH(13E) 109,Ã H(13D)ÓC(13B)ÓH(13E) 109,Ã N (2B)ÓC(13B)ÓH(13F) 109,Ã H(13D)ÓC(13B)ÓH(13F) 109,Ã Η (13E)ÓC(13B)ÓH(13F) 109,Ã N(2 B)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇD) 109,Ã N(2B)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇE) 109,Ã H(1ÇD)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇE) 109,Ã N(2B)ÓC(ÇB)ÓH(1ÇF) 109,Ã H(1ÇD)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇF) 109,Ã H(1ÇE)ÓC(1ÇB)ÓH(1ÇF) 109,Ã N(3B)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃD) 109,Ã N(3B)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃE) 109,Ã
H(1AD)OC(1AB) OH (1AE) 10 9,A N(3B)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃF) 109,Ã H(1ÃD)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃF) 109,Ã H(1ÃE)ÓC(1ÃB)ÓH(1ÃF) 109,Ã N(3B)ÓC(16B)ÓH(16A) 109,Ã N(3B)ÓC(16B)ÓH(16B) 109,Ã H(16A)ÓC(16B)ÓH(16B) 109,Ã N (3B)ÓC(16B)ÓH(16C) 109,Ã Η(16A)ÓC(16B)ÓH(16C) 109,Ã Η (16B)ÓC(16B)ÓH(16C) 109,Ã S (DÓC(lS)ÕH(lSl) 109,Ã S (1)ÕC(1S)ÕH(1S2) 109,Ã H(1S1)ÓC(IS)ÓH(1S2) 109,Ã S (1)ÓC(1S)ÕH(1S3) 109,Ã H(1S1)ÓC(IS)ÓH(1S3) 109,Ã H (1S2) ÓC (IS) ÓH (1S3) 109,Ã S(2)ÓC(2S)ÓH(2S1) 109,Ã S (2)ÓC(2S)ÓH(2S2) 109,Ã H(2S1)ÓC(2S)ÓH(2S2) 109,Ã S (2)ÓC(2S)ÕH(2S3) 109,Ã H(2S1)ÓC(2S)ÓH(2S3) 109,Ã H (2S2)ÓC(2S)ÓH(2S3) 109,Ã S (3)ÓC(3S)ÕH(3S1) 109,Ã S(3)ÓC(3S)ÓH(3S2) 109,Ã H(3 S1)ÓC(3 S)ÓH(3 S 2) 109,Ã S (3)ÓC(3S)ÕH(3S3) 109,Ã H(3S1)ÓC(3S)ÓH(3S3) 109,Ã H (3S2)ÓC(3S)ÓH(3S3) 109,Ã S(Ç)ÕC(ÇS)ÕH(ÇS1) 109,Ã S(Ç)ÓC(ÇS)ÓH(ÇS2) 109,Ã H (ÇS1) ÓC (ÇS) ÓH (ÇS2) 109,Ã S(Ç)ÕC(ÇS)ÕH(ÇS3) 109,Ã H (ÇS1) ÓC (ÇS) ÓH (ÇS3) 109,Ã H (ÇS2) ÓC (ÇS) ÓH (ÇS3) 109,Ã C(6A)ÓN(1A)ÓC(7A) 12Ç,8(3) C(6A)ÓN(1A)ÓH(1A) 117,6 C(7A) ÓN(1A)ÓH(IA) 117,6 C(3A)ÓN(2A)ÓC(1ÇA) 110,2(3) C(3A)ÓN(2A)ÓC(13A) 11Ç,9(3) C(IÇA)ÓM(2A)ÓC(13A) 111,1(3) C(3A) ON (2A)ÓH (2A1) 106,7 C(IÇA)ÓN(2A)ÕH(2A1) 106,7 C(13A)ÓN(2A)ÓH(2A1) 106,7 C(1ÃA)ON (3A)ÓC(10A) 111,1(3) C(1ÃA)ÓN(3A)ÓC(16A) 130,2(6) C(10A) ÓN(3A)ÓC (16A) 101,3(Ç) C(1ÃA)ON (3A)ÓC(16') 102,0(A) C(1OA)ÓN(3A)ÓC (16') 119,1(Ç) C(16A) ÓN(3A)ÓC (16') 28,2(3) C(1ÃA)ÓN(3A)ÓH(3A) 103,9 C(1OA)ÓN(3A)ÓH(3A) 103,9 C(16A)ÓN(3A)ÓH(3A) 103,9 0(16') ON (3A)ÓH(3A) 116,0 C (6B)ON (IB)ÓC(7B) 12A,8(3) C(6B)ON(IB)ÓH(IB) 117,1 C(7B)ON(IB)ÓH(IB) 117,1 C(3 B)ÕN(2 B)ÓC(13 B) 11Ç,9(2) C(3 B)ÓN(2 B)ÕC(1ÇB) 109,1(2) C (13B)ÓN(2B)ÕC(1ÇB) 111,1(3) C(3 B)ÓN(2 B)ÓH(2 B1) 107,1 C(13B)ÓN(2B)ÓH(2B1) 107,1 C(1ÇB)ÓN(2B)ÕH(2B1) 107,1 C(1OB)ÓN(3B)ÓC(1ÃB) 11Ç,9(2) C (10B)ON (3B)ÓC(16B) 110,6(2) C(1ÃB)ÓN(3B)ÕC(16B) 110,8(2) C(10B)ÓN(3B)ÓH(3B) 106,7 C(1ÃB)ÓN(3B)ÓH(3B) 106,7 C (16B)ÓN(3B)ÓH(3B) 106,7 0(IS')ÓS(1)ÓO(2S) 131,2(3) 0(IS')ÓS(1)ÓO(3S') 123,A(3) 0 (2S)ÓS(1)ÓO(3S') 2Ã,1(2) 0(IS')ÓS(1)ÓO(3S) 71,7(3) 0(2 S)ÓS(1)ÓO(3 S) 110,8(3) O(3S')ÕS(1)ÓO(3S) 13Ç,9(3) 0 (IS')ÓS(1)ÓO(2S') 116,A(3) Ο (2 S) ÓS (1) 00 (2 S' ) 8Ç,3(3) 0(3S')ÓS(1)Ó0(2S') 107,Ã(3) 0 (3 S) ÓS (1) ÕO (2 S ' ) ÇÃ ,0(2) 0(IS')ÓS(1)ÓO(IS) 33,Ã(2) 0(2S)Ó5 (1)00(1) 109,1(3) 0(3S' )ÓS (I)ÓO(IS) 93,0(3) 0(3S)ÓS (1)Õ0(1S) 103,3(3) 0(2S')ÓS (1)Ó0(1S) 1Ç8,0(3) 0(1S')ÓS (1)ÓC(1S) 107,0(2) 0(2S)ÓS (1)ÓC(1S) 11Ç, 7(2) O (3S')ÓS(1)ÓC(IS) 102,3(2) 0(3S)ÓS (1)ÕC(1S) 113,6(2) 0(2S')ÓS (1)ÓC(1S) 9Ã, 2(2) 0(1S)ÓS (I)ÕC(IS) 10Ç, Ç (2 ) 0(ÇS)ÓS (2)ÕO(ÃS) 112,76 (1Ã) 0(ÇS)ÓS (2)ÓO(6S) 111,68(16) O(ÃS)ÕS(2)ÕO(6 S) 112,07(17) 0(ÇS)ÓS (2)ÕC(2S) 108,2Ç (17) O(ÃS)ÓS(2)ÓC(2S) 106,71(17) O(6S)ÓS(2)ÕC(2S) 10Ç,86(16) O ( 9S)ÓS(3)ÕO(7S) 112,Ç1(17) O ( 9S)ÓS(3)ÓO(8S) 113,91(16) O (7S)ÓS(3)ÕO (8S) 111,12(1Ç) O (9S)ÓS(3)ÕC(3S) 10Ã,99(19) O(7S)ÓS(3)ÓC(3S) 107,38(18) O (8S)ÓS(3)ÕC(3S) 10Ã,Ç2(16) O(11S)ÓS(Ç)ÓO (12S) 112,8(2) 0(11S)ÓS (Ç)ÓO(IOS) 11Ç, 1(2) O (12S)ÓS(Ç)ÓO(10S) 110,8(2) 0(11S)ÓS (Ç)ÓC(ÇS) 106,2(3) O(12S)ÓS(Ç)ÓC(ÇS) 107,6(2) O(10S)ÓS(Ç)ÓC(ÇS) 10Ç, 6(2) C(IA)ÓS(IA)ÓC(12A) 100,76(19) C (12B) ÕS (1B) ÓC (1B)_101,93 (1Ç)_
Transformações de simetria utilizadas para gerar átomos equivalentesô
Quadro Ç. Parâmetros de deslocamento anisotrópico (Ã2x 103) para eull__0m. 0 expoente do fator de deslocamento anisotrópico toma a formaô Ó2n2 [h2a’‘2U11p . . . μ 2 h k a* b* _u^j_
Ull U22 U33 U23 UI 3 UI 2 C(1A) 22(1) ÇÃ (2) 19(1) 2(1) 1(1) 21(1) C(2A) 17(1) Ç1 (2) 20(1) Ç(l) 0(1) 1Ç(1) C (3 A) 19(1) Ç6 (2) 1Ã(1) 2(1) 1(1) 12(1) C (ÇA) 19(1) Ã7Í2) 19(1) ÓÇ(1) 2(1) 12(1) C(ÃA) 19(1) 66(2) 20(1) Ó6 (1) Ó2(l) 21(1) C(6A) 23(1) A9 (2) 17(1) ÓÇ(1) Ó2 (1) 26(1) C(7A) 7Ã(2) 90(2) 1Ã(1) 8(2) Ã(l) 73(2) C(8A) 86(2) 98(2) 19(1) 6(2) 0(1) 83(2) C(9A) 101(2) 92(2) 20(2) 6(2) Ó2(2) 86(2) C(10A) 100(2) 76(2) 18(1) 9(1) 3(2) 78(2) C(11A) 86(2) 71(2) 16(1) 1Ç(1) 7(1) 69(2) CÍ12A) 7Ã(2) 7Ã(2) 1Ã (1) 1Ã(1) 8(1) 67(2) C (13A) 27(2) ÇÇ (2) 20(2) 8(2) Ç(2) Ó3(2) C(1ÇA) 39(2) 30(2) 2Ã(2) 7(2) 10(2) Ã(2) C(1ÃA) 10Ç(Ç) 3Ç (2) 28(2) Ç (2) 010(2) 3Ç(3) C(1B) 17(1) 22(1) 18(1) Ç(l) 3(1) 10(1) C(2B) 21(1) 22(1) 18(1) 6(1) Ç(l) 10(1) C(3B) 19(1) 23(1) 19(1) Ã(l) Ç(l) 10(1) C (ÇB) 20(1) 23(1) 22(1) 6(1) 3(1) 12(1) C(ÃB) 22(1) 21(1) 2Ç (1) 7(1) Ç(l) 11(1) C(6B) 18(1) 22(1) 23(1) Ã(l) 6(1) 10(1) C(7B) 21(1) 20(1) 23(1) 6(1) 6(1) 11(1) C(8B) 23(1) 19(1) 26(1) 6(1) 6(1) 11(1) C(9B) 21(1) 19(1) 26(1) Ã(l) 7(1) 9(1) C(10B) 19(1) 21(1) 19(1) 3(1) Ç(l) 10(1) C(11B) 20(1) 21(1) 20(1) Ã(l) Ã(l) 10(1) C (12B) 18(1) 20(1) 20(1) 6(1) Ã(l) 8(1) C (13B) 21(2) 30(2) 2Ç(2) 10(2) Ç(l) 7(1) C(1ÇB) 2Ç (2) 26(2) 21(2) 0(1) 0(1) 6(1) C(1ÃB) 2Ç (2) 22(2) 2Ã(2) 0(1) 0(1) 8(1) C (16B) 27(2) 31(2) 27(2) 0(2) 2(1) 18(2) C(1S) 33(2) Ç9 (2) 28(2) 7(2) 0(2) 20(2) C(2S) 3Ã(2) 29(2) 26(2) 2(2) Ó6(2) 12(2) C(3S) 62(3) ÇÇ (2) 31(2) 12(2) 9(2) Ç0 (2) C(ÇS) 9Ã(Ç) Ã1 (3) 30(2) 16(2) 22(2) 11(3) N(1A) Ç2 (2) 88(3) 23(2) 2(2) 06 (1) Ã2(2) N(2A) 20(1) 32(2) 19(1) Ã(l) 2(1) 0(1) N(3A) 1Ã9(Ç) Ã8(2) 17(2) 1(2) Ó12(2) 8Ç(3) N(1B) 18(1) 2Ã(1) 3Ç (2) 17(1) 7(1) 9(1) N(2B) 17(1) 2Ã(1) 21(1) 6(1) 2(1) 10(1) N(3B) 18(1) 20(1) 21(1) 2(1) 1(1) 8(1) O(ÇS) 39(2) 2Ã(1) 33(1) 10(1) 12(1) 9(1) O(ÃS) 37(2) 3Ã(2) 3 Ç(2) 0(1) 1Ç(1) 10(1) 0(6S) 30(1) 27(1) ÃÇ(2) 1Ç(1) Óll(l) 8(1) 0 (7S) 27(1) Ç8 (2) Ç2(2) 28(1) 16(1) 22(1) 0 ( 8S) 33(1) Ç2 (1) 3Ç (1) 23(1) 13(1) 2Ã(1) 0 (9S) 33(2) 28(1) Ã3(2) 7(1) ÓÃ(1) 3(1) O(IOS) 96(2) 27(1) 26(1) Ç(l) Õll (2) 2Ç(2) 0(11S) 8Ç (3) 128(3) ÇÃ(2) 2Ã(2) 1Ã(2) 82(3) O (12S) Ç3(2) ÃÇ(2) 28(2) 2(1) ÓÃ(1) Óll(l) S(l) 21(1) 19(1) ÇÃ(1) 13(1) Ó12( 1) Ã(l) S (2) 23(1) 22(1) 20(1) Ã(l) 3(1) 9(1) S (3) 19(1) 22(1) 28(1) 10(1) 6(1) 11(1) S(Ç) 29(1) 22(1) 18(1) 6(1) 2(1) Ç (1) S(1A) 29(1) Ç3Í1) 39(1) 19(1) Ã(l) 26(1) S(1B) 17(1)_22 (1)_39(1)_1Ã (1)_1(1)_7(1)
Quadro Ã. Coordenadas de hidrogénio (x 10ç) e parâmetros de deslocamento isotrópico (Â2x 10 J) para eull 0m. _x_y_z_U (eq) H(2A) 1662 78Ç7 2ÇÃ2 32 H (ÇA) ÃÇ9Ã 1030Ç 2671 ÇÃ H(ÃA) 6007 9108 3318 Ç7 H(8A) Ã0Ã3 ÃÇ89 Ç110 66 H(9A) 3662 3Ã36 Ç30Ç 69 H(11A) Ã36 387Ç 3ÃÇ7 ÃÇ Η (13A) Ç800 11131 1827 Ã8 Η (13B) 3Ã17 107Ã2 1260 Ã8 H (13C) Ç0Ã7 9728 1211 Ã8 H (IÇA) 2Ã13 10627 306Ç ÃÇ H(1ÇB) 2623 11370 2ÇÇÃ ÃÇ H(1ÇC) 3910 116Ç3 2966 ÃÇ H(1AA) 1173 3266 A213 8Ç H(1ÃB) Ó13 1828 Ç928 8Ç H(1ÃC) Ó10Ã 2 9Ã8 Ç669 8Ç Η (16H) Ó60 ÃÇ1 33Ã7 32 H (161) 1086 1Ç87 3019 32 H (16J) Ó17 9 1679 3122 32 H (16K) Ó683 Ã69 3701 Ã6 H(16L) 9Ç 977 3039 Ã6 H (16M) Ó708 1698 3Ç07 Ã6 H(2B) 301 2081 1708 2Ç H(ÇB) Ó103Ã Ç090 77Ã 2Ã H (ÃB) 10 9Ã Ã709 911 26 H(8B) ÃÃ6 7 7602 1ÃÃ9 27 H(9B) 7Ã2Ç 7 SÃO 21Ã8 27 H(11B) ÃÃ31 ÇÇ3 9 2601 2Ç H (13D) Ó1727 8Ç3 17ÇÇ Ç1 Η (13E) Ó3189 Ã82 1Ã29 Ç1 H (13F) Ó2161 1901 21Ç8 Ç1 H(1ÇD) Ó1922 1307 Ó87 Ç1 H(1ÇE) Ó2973 18Ç 197 Ç1 H(1ÇF) Ó1Ç68 ÃÇ7 3ÃÃ Ç1 H(1ÃD) 9282 8071 28ÃÃ 39 H(1ÃE) 963Ç 7Ã19 3Ç8Ã 39 H(1ÃF) SÃÃÃ 800Ç 3Ã70 39 Η (16A) 7739 Ç713 1898 Ç3 Η (16B) 9IÇA ΑΑ06 2Ç2 6 Ç3 Η (16C) 87Ã2 6089 1829 Ç3 H(1S1) Ç32Ç Ã13 Ã083 Ã6 H (1S2) 3770 163 Ç20Ç Ã6 H (1S3) 3106 Ó863 Ç6ÃÃ Ã6 H (2S1) 8396 8376 210 Ã0
H (2S2) 812Ç 7229 Ã71 ÃO
H (2S3) 9237 7616 6Ç ÃO H (3S1) Ã170 3997 Ó1ÇÇ 60 H (3S2) 61Ç6 Ç6Ç6 6Ã2 60 H (3S3) Ç661 3623 Ã9Ç 60 H(ÇS1) 6Ã20 2129 Ç2ÃÃ 100 H (ÇS2) Ã930 3121 ÇÇ36 100 H (ÇS3) 7389 3Ã69 Ç811 100
Η (ΙΑ) A282 7A06 397A AA Η (2A1) 2289 93Ã0 18Ç8 3Ã H(3A) 1Ã96 2011 Ç279 82 Η (1B) 3327 6282 1083 29 Η (2B1) Ó2ÇÃ6 2212 99Ç 26 Η (3B)_7679_Ã766_3119_2Ã
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Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto aue é da seauinte fõrmulaô
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por terapêutica.
  2. 2. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 que está na forma cristalina.
  3. 3. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 que está na forma substancialmente purificada. Ç. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 que está presente numa composição que compreende o composto e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ã. Um composto para utilização conforme reivindicado na reivindicação Ç em que dita composição é uma composição farmacêutica que é uma forma de dosagem sólida que compreende o composto e pelo menos um diluente adequado para compressão seca.
  4. 6. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação à em que a forma de dosagem sólida é produzida por compressão direta ou por granulação seca.
  5. 7. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação à ou reivindicação 6, em que dito pelo menos um diluente é selecionado de celulose microcristalina, lactose, manitol, sais de cálcio, tais como fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio e açúcares, tais como lactose, sacarose, dextrose e maltodextrina.
  6. 8. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações à a 7, em que dita composição compreende ainda pelo menos um desintegrante.
  7. 9. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 8 em que o desintegrante ê selecionado de polivinilpirrolidona reticulada, glicolato sódico de amido, carboximetilcelulosa sódica reticulada ou amido préó gelatinizado.
  8. 10. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações à a 9 em que a forma de dosagem sólida é revestida com película.
  9. 11. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações à a 10, em que dita composição compreende ainda um ácido com um pKl superior a 1,Ã.
  10. 12. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o ácido é selecionado de ácido maleico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido aspártico e ácido siálico.
  11. 13. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação 12, em que dita composição compreende ainda um veículo selecionado de manitol, um material celulósico, um amido ou misturas dos mesmos . 1Ç. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações à a 13 caracterizado por dita composição compreender partículas das quais mais de 10™ têm um tamanho superior a 10 mícrones. 1Ã. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia de uma proteinopatia TDPÓÇ3.
  12. 16. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia de uma taupatia,
  13. 17. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva (PSP), demência frontotemporal (DFT), DFT com parkinsonismo ligado ao cromossoma 17, síndromes de degeneração lobar frontotemporal (DLFT); complexo de desinibiçãoÓdemênciaÓ parkinsonismoóamiotrofia, degeneração pálidoópontoónigral, Síndrome de GuamÓALS, degeneração pálido nigro luisiana, degeneração corticoóbasal, demência com grãos argirofílicos, demência pugilística ou encefalopatia traumática crónica, síndrome de Down, demência com corpos de Lewy, panencefalite esclerosante subaguda, deficiência cognitiva moderada, doença de NiemannÓPick, tipo C, síndrome de Sanfilippo de tipo B, distrofias miotónicas DM1 ou DM2 ou esclerose lateral amiotrófica (ELA).
  14. 18. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer. IS. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia da doença de Parkinson.
  15. 20. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia de PSP, ELA ou DLFT.
  16. 21. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia de um distúrbio de poliglutamina.
  17. 22. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 21 que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia de doença de Huntington, atrofia muscular bulbar espinhal, atrofia dentatoórubroópálidoó luisiana ou ataxias espinocerebelares.
  18. 23. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Ç que é para utilização num método de tratamento ou profilaxia de cancro de pele ou melanoma; ou uma condição de doença virai, bacteriana ou protozoária. 2Ç. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 23 em que a doença virai, bacteriana ou protozoária é selecionada de Hepatite C, HIV, Vírus de West Nile (VWN) e malária. 2Ã. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2Ç em que em dito tratamento ou profilaxia o composto é administrado oralmente.
  19. 26. Um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações Ç a 1Ç em que a composição é um comprimido ou cápsula.
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