CN116056724A - 用于治疗covid-19的甲基硫堇鎓化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用甲基硫堇鎓化合物治疗受试者的COVID‑19的方法。

Description

用于治疗COVID-19的甲基硫堇鎓化合物
技术领域
本发明总体上涉及用于治疗COVID-19的方法和材料。
背景技术
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒病2019(COVID-19)在全球范围内构成了重大的医疗和经济威胁。尽管大部分感染是自限性的，但根据提交申请时的现行估计，约14％的感染患者患有严重疾病并且需要住院治疗，5％的感染患者患有非常严重的病症并且需要重症监护住院(主要是为了通气)，以及4％的感染患者死亡(WHO，2020)。
恢复社会经济正常的希望很大程度上取决于新治疗方法的开发。
虽然人们希望疫苗的开发将提供一种预防性的策略，但由于潜在的抗性病毒突变、毒性和长期功能受损的治疗带来的问题，疫苗可能仍然不是最佳的。
因此，即使开发了疫苗，也需要能够在严重程度和持续时间上均减轻感染的最坏影响的附加治疗方法。
最近由WHO赞助的一项在30个国家的超过400家医院的超过11,000名受试者中的研究发现，评价的4种治疗(瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦和干扰素)对住院患者的总死亡率、启动通气或住院持续时间均没有任何影响(WHO Solidarity TrialConsortium，2020年10月15日)。
对已知药物的重新定位可以显著加快COVID-19疗法的开发和部署，因此分析可以抑制病毒复制的已知药物受到关注。例如Riva等人("A Large-scale Drug RepositioningSurvey for SARS-CoV-2Antivirals."bioRxiv(2020))概述了大约12,000种临床阶段或FDA批准的小分子，并报告了在测试条件下抑制病毒复制的30种已知药物的鉴定，其中六种被表征为细胞剂量-活性关系，并示出他们认为可能与患者的治疗剂量相匹配的有效浓度。这些药物包括PIKfyve激酶抑制剂阿匹莫德，半胱氨酸蛋白酶抑制剂MDL-28170、Z LVGCHN2、VBY-825、和ONO 5334，以及CCR1拮抗剂MLN-3897。
然而，这种类型的筛选只关注了SARS-CoV-2的单一属性(此处：Vero E6细胞中的病毒复制)，而在筛选中使用的化合物的浓度(此处：5μM)可能不是检测所有有希望的候选对象的最佳选择，或可能不会预测适当的体内治疗剂量。
此外，据报道，COVID-19对如老年人等弱势患者特别有害。许多潜在的疗法可能不适合在上述患者组中使用。
由此可见，提供可在老年人群中安全使用的化合物或化合物组合可以靶向COVID-19病因学的多种属性，并且，提供适用于上述化合物的剂量信息能为本领域提供有用的贡献。
发明内容
本发明提供了某些氢甲基硫堇盐(以下称为“LMTX”)作为治疗COVID-19的单一疗法或组合疗法的用途。根据本文的公开内容，可以预期的是，这种治疗可以提供许多有益的治疗效果。
基于专有的药代动力学研究，诸位发明人限定了LMTX的剂量，所述剂量可预期在组织中达到将实现SARS-CoV-2毒性的显著降低以及本文描述的其他益处的体内水平。
WO 2007/110627公开了某些3,7-二氨基-10H-吩噻嗪鎓盐，其有效地作为用于治疗疾病(包括阿尔茨海默病和诸如额颞叶痴呆(FTD)的其他疾病，以及一般的病毒性疾病)的药物或前药。当考虑MTC时，这些化合物也呈“还原”或“无色”形式。这些无色甲基硫堇鎓化合物在本文中称为“LMTX”盐。
WO 2012/107706描述了特性优于以上列出的LMTX盐的其他LMTX盐，包括无色甲基硫堇鎓双(氢甲磺酸盐)(LMTM)(WHO INN名称：氢甲基硫堇)：
这些公开案具体描述了LMTX一般用于治疗病毒性疾病，但不用于治疗COVID-19或其他冠状病毒。
MTC(甲基硫堇鎓氯化物，亚甲基蓝)是一种FDA和EMA批准的药物，有很长的临床使用历史。目前正在对MTC进行研究，以评估其作为针对SARS-CoV-2的抗病毒药物的潜在效用(参见参考实施例1)。
LMTX系统地递送相同的MT(甲基硫堇)部分，但比MTC更适合口服和静脉内使用，因为它改进了吸收、红细胞渗透和深层室分布(Baddeley等，2015)。LMTX可以在远低于MTC的剂量下使用，因此耐受性更好。
独立于MTC，抗疟疾化合物氯喹和相关羟氯喹目前正在全球范围内被研究，以评估它们作为针对SARS-CoV-2的抗病毒药物的有效性。
然而，氯喹的治疗比率很窄，以至于当血浆浓度接近氯喹药理活性所需的微摩尔范围时，会产生显著的电生理效应。据报道，巴西一项对COVID-19病例进行的两剂量二磷酸氯喹试验(https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424)因心脏死亡而中止。
LMTX具有更加良好的安全性。诸位发明人已经证实，LMTX未展现出心脏毒性。
本说明书公开了LMTX不仅可以为受试者提供降低病毒毒性方面的益处，而且：
·LMTX可以增强线粒体功能；越来越多的证据表明，COVID-19与线粒体功能障碍之间存在联系。
·LMTX可以提高血氧容量，如诸位发明人进行的临床试验中的证据所示。COVID-19与患者高铁血红蛋白血症和低氧血症二者的出现相关。
·LMTX也可以改善COVID-19的CNS后遗症。几份报告表明，COVID-19可能对中枢神经系统具有有害的影响。
因此，在一方面，公开了一种对受试者的COVID-19进行治疗性治疗的方法，
所述方法包括向所述受试者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，
其中所述施用每日向所述受试者提供多于30mg至250mg MT之间的总日口服剂量，任选地分成2个或更多个剂量，
或其中所述施用每日向所述受试者提供10与200mg MT之间的总日静脉内(IV)剂量，
其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：
其中HnA和HnB(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)×n＝2，
或其水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，所述受试者是已被诊断为患有COVID-19的人。所述方法可以包括进行所述诊断。
在一方面，公开了一种对受试者的COVID-19进行预防治疗的方法，
所述方法包括向所述受试者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，
其中所述含有MT的化合物是如上文定义的LMTX化合物，或其水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，所述受试者是已被评估为疑似或可能患有COVID-19的人，例如，与一个或多个COVID-19病例密切接触的受试者；至少65岁的受试者；居住在疗养院、护理院或长期护理机构中的受试者；具有相关潜在医疗病症的受试者。
优选地，所述施用每日向所述受试者提供多于35、40、50或60mg且少于或等于250mg MT的总日口服剂量，任选地分成2个或更多个剂量。
所述总日口服剂量可以是多于或等于30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125或130mg。
所述总日口服剂量优选地大于或等于30.5、30.6、30.7、30.8、30.9或31mg。
所述总日口服剂量可以是60、75或120mg。
可以将所述化合物的总日剂量以每天两次或每天三次的分次剂量施用。
如下所解释，当将MT分次剂量以更大数量的剂量/天来施用时，与每日单次给药或更少数量的剂量/天相比，可能希望在所列举的范围内使用更小的总量。
当在本发明中使用静脉内剂量时，所述静脉内施用每日向受试者提供10与200mgMT的总日静脉内(IV)剂量。
所述10与200mg的范围涵盖预期实现适当毒性降低的如下文中所解释的那些剂量，无论是通过连续输注施用还是基于合理数量的间隔推注剂量(例如，4个或更多个)施用，在间隔推注剂量情况下通常需要略高的总剂量来实现与连续给药相同的效果。所述推注本身可以经与所讨论药物的体积、流速和浓度相适应的短时间段施用，例如3至10分钟，例如5分钟。
本文的实施例示出了连续给药和IV推注输注(每6小时施用，每天4次(“iv q6hr”))的等效剂量。基于本文的公开内容，可以推断推注和连续施用的等效剂量。
例如，连续施用17至122mg/天的范围相当于21至200mg/天iv q 6hr。在一些实施方案中，所述IV剂量等于这些范围。
在其他实施方案中，所述静脉内施用每日向所述受试者提供30与150mg MT之间的总日剂量。
在其他实施方案中，所述静脉内施用每日向所述受试者提供26与150mg MT之间的总日剂量。
在其他实施方案中，所述静脉内施用每日向所述受试者提供26与148mg MT之间的总日剂量。
在其他实施方案中，所述静脉内施用通过连续给药每日向所述受试者提供30与122mg MT之间的总日剂量。
在其他实施方案中，所述静脉内施用通过推注给药(例如，通过iv q 6hr)每日向所述受试者提供36与148mg MT之间的总日剂量。
在一些实施方案中，所述IV剂量是：
通过连续给药，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130mg/天。
通过推注给药(例如通过iv q 6hr或每8小时或12小时)，约20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/天。
通过连续给药，约30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、125、130mg/天。
通过推注给药(例如，通过iv q 6hr)，约35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/天。
LMTX化合物
优选地，所述LMT化合物是WO2007/110627或WO2012/107706中所述类型的“LMTX”化合物。
因此，所述化合物可以选自下式的化合物、或其水合物或溶剂化物：
HnA和HnB(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的。
“质子酸”意指在水溶液中的质子(H+)供体。因此，质子酸A-或B-是共轭碱。因此，质子酸在水中的pH小于7(即水合氢离子的浓度大于10-7摩尔/升)。
在一个实施方案中，盐是具有下式的混合盐，其中HA和HB是不同的单质子酸：
然而，优选地所述盐不是混合盐，并且具有下式：
其中HnX中的每一个均是质子酸，如二质子酸或单质子酸。
在一个实施方案中，盐具有下式，其中H2A是二质子酸：
优选地，所述盐具有下式，其是双单质子酸：
可以存在于本文使用的LMTX化合物中的质子酸的例子包括：
无机酸：氢卤酸(例如，HCl、HBr)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)
有机酸：碳酸(H2CO3)、乙酸(CH3COOH)、甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸，
优选的酸是单质子酸，并且盐是双(单质子酸)盐。
优选的MT化合物是LMTM：
重量因子
无水盐具有大约477.6的分子量。基于LMT核心的分子量是285.1，在本发明中使用该MT化合物的重量因子是1.67。“重量因子”意指含有纯MT的化合物相对于其含有的MT的重量的相对重量。
可以计算例如本文的MT化合物的其他重量因子，并且可以由此计算相应的剂量范围。
因此，本发明涵盖至少50mg LMTM的总日剂量。
其他示例性LMTX化合物如下。还示出了它们的分子量(无水)和重量因子：
因此，本文所述的关于MT的剂量加以必要的修改应用于这些含有MT的化合物，如根据其分子量进行调整。
积累因子
如本领域技术人员所理解的，对于给定的日剂量，更频繁的给药可以导致更大的药物积累。
因此，在所要求保护的发明的某些实施方案中，MT化合物的总日给药量可以当更频繁给药时(例如每天两次[bid]或每天三次[tid])相对更低，或当每天一次[qd]给药时更高。
治疗和预防
如本文所用，在治疗病症的上下文中的术语“治疗”通常涉及治疗和疗法，无论是对人还是动物(例如，在兽医应用中)，其中实现了一些希望的治疗作用，例如病症进展的抑制，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、病症的消退、病症的改善和病症的治愈。
如本文所用的术语“治疗有效量”涉及本发明的化合物或者包含所述化合物的材料、组合物或剂型的这样的量，所述量当根据所希望的治疗方案施用时有效产生与合理的效益/风险比相称的一些所希望的治疗作用。本发明诸位发明人已经证明，就本发明的疾病而言，MT化合物的治疗有效量可以比本领域迄今所理解的低得多。
本发明还涵盖作为预防措施的治疗。
如本文所用的术语“预防有效量”涉及本发明的化合物或者包含所述化合物的材料、组合物或剂型的这样的量，所述量当根据所希望的治疗方案施用时有效产生与合理的效益/风险比相称的一些所希望的预防作用。
在本说明书的上下文中，“预防”不应被理解为限制为完全成功，即完全保护或完全预防。相反，在本发明上下文中的预防是指在病症前或在这种病症恶化之前施用的措施，其目的是通过帮助延迟、减轻或避免此特定病症而保持健康。
组合治疗和单一疗法
术语“治疗”包括“组合”治疗和疗法，其中组合了针对COVID-19的两种或更多种治疗或疗法(例如，依序或同时)。这些可以是对证治疗或疾病缓解治疗。
具体组合将由医生决定。
在组合治疗中，药剂(即，如本文所述的MT化合物+一种或多种其他药剂)可以同时或依序施用，并且可以以单独变化的剂量方案和通过不同途径施用。例如，当依序施用时，可以以紧密的间隔(例如，经5-10分钟的时间段)或以更长的间隔(例如，相隔1、2、3、4或更多个小时，或在需要时甚至更长时间段的间隔)施用所述药剂，精确的剂量方案与所述一种或多种治疗剂的性质相称。
本发明的组合治疗的一个例子是其中所述LMTX治疗与如地塞米松等抗炎药组合。
另一种组合治疗是与氯喹或羟氯喹组合。所提出的建议用于SARS-CoV-2感染的方案包括每日两次口服给予400mg负荷剂量的硫酸羟氯喹，然后每日两次给予200mg维持剂量的所述药物，持续4天。一种替代方案是提前5天每日两次给予500mg的磷酸氯喹(参见例如Yao等人“In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Designof Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory SyndromeCoronavirus 2(SARS-CoV-2)”Clinical Infectious Diseases,2020年3月9日。
可以将所述含有MT的化合物和所述第二药剂彼此相隔12小时内依序施用；或者可以对受试者用一种药剂进行一个持续时间段的预治疗，之后用另一种药剂治疗；或者可以将这些药剂同时施用，任选地在单个剂量单位内。
如本文所述，关于组合疗法，本发明提供了增强作为MT化合物的第一化合物的治疗有效性的方法，所述第一化合物的剂量是本文针对COVID-19的治疗所述的，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的第二药剂。
本发明进一步提供了以本文在另外包括用第二药剂进行的治疗的治疗方案中在治疗受试者的COVID-19的方法中所述的剂量的第一化合物(其为MT化合物)。
本发明进一步提供了第二药剂增强本文在受试者的COVID-19的治疗中所述的剂量的MT化合物的治疗有效性的用途。
本发明进一步提供了本文所述剂量的MT化合物和第二药剂，其用于本发明的组合方法。
本发明进一步提供了第二药剂，其用于增强本文在受试者的COVID-19的治疗中所述的剂量的MT化合物的治疗有效性的方法。
本发明进一步提供了本文所述剂量的第一化合物(其为MT化合物)与第二药剂的组合在制造用于治疗COVID-19的药物中的用途。
本发明进一步提供了本文所述剂量的MT化合物在制造用于治疗受试者的COVID-19的药物中的用途，所述治疗进一步包括使用第二药剂。
本发明进一步提供了第二药剂用于制造用于治疗受试者的COVID-19的药物的用途，所述治疗进一步包括使用本文所述剂量的MT化合物和COVID-19。
用于组合治疗的第二药剂包括以下一种或多种：
氯喹或羟氯喹；洛匹那韦-利托那韦；阿比多尔；阿奇霉素；瑞德西韦；法匹雷韦；抗炎治疗如雅美罗(托珠单抗)；皮质类固醇如地塞米松；恢复期血浆；(参见例如Thorlund,Kristian等人"A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19."TheLancet Digital Health(2020)；SARS-CoV-2中和抗体(参见Kreer,Christoph等人“Longitudinal isolation of potent near-germline SARS-CoV-2-neutralizingantibodies from COVID-19patients.”Cell182.4(2020):843-854.)
在其他实施方案中，治疗是“单一疗法”，也就是说未将含有MT的化合物与另一种活性剂组合(在上面讨论的含义内)用于治疗受试者的COVID-19。
治疗持续时间
对于COVID-19的治疗，基于本文所述MT化合物的治疗方案将优选地延长持续的时间段以适于疾病和症状。具体的持续时间将由医生决定。
例如，治疗的持续时间可以是：
1至14天，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
1至4周，例如1、2、3或4周。
对于预防，治疗可以是持续进行的。
在所有情况下，治疗持续时间通常将服从医生的建议和评论。
药物剂型
本发明的MT化合物，或包含所述MT化合物的药物组合物，可以口服(或通过鼻胃管)施用于受试者/患者的胃中或静脉内施用。
典型地，在本发明的实践中，所述化合物将以包含所述化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物的形式来施用。
在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物(例如，配制品、制剂、药物)，其包含如本文所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断范围内适合用于与所讨论的受试者(例如，人)的组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。在与配制品的其他成分相容的意义上，每种载剂、稀释剂、赋形剂等也必须是“可接受的”。
在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物，其包含至少一种如本文所述的化合物，以及一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。
合适的载剂、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。例如，参见《药物添加剂手册》，第2版(编辑：M.Ash和I.Ash)，2001年(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，纽约，USA)，《雷明顿药学》，第20版，Lippincott,Williams&Wilkins出版社，2000年；《药物辅料手册》，第2版，1994年。
本发明的一个方面使用包含如本文所述的MT化合物(例如，通过本文所述的方法获得或可通过本文所述的方法获得；具有如本文所述的纯度等)和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的剂量单位(例如，药物片剂或胶囊)。
“MT化合物”虽然可能以相对低的量存在，但为所述剂量单位的活性剂，也就是说，旨在对于COVID-19具有治疗或预防作用。相反，所述剂量单位中的其他成分将是无治疗活性的，例如，载剂、稀释剂或赋形剂。
因此，优选地，除了与本文所述的组合治疗有关之外，所述剂量单位中将不存在其他活性成分，不存在旨在对于有待使用所述剂量单位所针对的障碍具有治疗或预防作用的其他药剂。
在一些实施方案中，所述剂量单位是片剂。
在一些实施方案中，所述剂量单位是胶囊。
在一些实施方案中，所述剂量单位以糖浆提供。
在一些实施方案中，所述胶囊是明胶胶囊。
在一些实施方案中，所述胶囊是HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊。
所述组合物中MT的适当量将取决于受试者每日施药的频率或一次施药多少单位。因此，单独的剂量单位可含有少于总日剂量的剂量。
示例性剂量单位可含有10至250mg MT。
在一些实施方案中，所述量是约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150mg的MT。
使用本文所述或解释的重量因子，本领域技术人员可以选择适当量的含有MT的化合物以用于口服配制品。
如以上所解释的，LMTM的MT重量因子是1.67。由于使用单一或简单分量的活性成分是方便的，因此非限制性示例性LMTM剂量单位可以包括17mg等。
在一个实施方案中，提供了一种剂量单位药物组合物，其包含约17、27、34、51mg等的LMTM。
受试者、患者和患者组
在一些实施方案中，所述受试者可以是已被诊断为患有(“确诊”)COVID-19的人，或者其中所述方法包括进行所述诊断。
可以通过本领域已知的任何方法进行COVID-19的诊断。例子包括实验室检测SARS-CoV-2病毒的存在-例如，直接基于病毒本身的存在(例如，使用RT-PCR和等温核酸扩增，或抗原蛋白的存在)，或间接通过响应于感染产生的抗体进行检测。其他诊断的方法包括胸部X线检查，任选地与如下所述的特征症状相结合(参见例如Li,Xiaowei等人,“Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19.”Journal ofPharmaceutical Analysis(2020)；Fang,Yicheng等人,“Sensitivity of chest CT forCOVID-19:comparison to RT-PCR.”Radiology(2020):200432；Chan,Jasper Fuk-Woo等人,“Improved Molecular Diagnosis of COVID-19by the Novel,Highly Sensitive andSpecific COVID-19-RdRp/Hel Real-Time Reverse Transcription-PCR AssayValidated In Vitro and with Clinical Specimens.”Journal of ClinicalMicrobiology 58.5(2020)；Tang,Yi-Wei等人,“The laboratory diagnosis of COVID-19infection:current issues and challenges.”Journal of Clinical Microbiology(2020)。
在一些实施方案中，所述受试者是有以下特征的受试者：
(1)有SARS-CoV-2感染的明确证据(例如基于核酸的诊断)，需要COVID-19的医疗护理，
(2)筛选时室内空气下SpO2低于95％；以及
(3)具有肺部浸润的影像证据。
在一些实施方案中，所述受试者是基于情境或其他数据被评估为有COVID-19风险或可能患有COVID-19的人。
有特定COVID-19风险的人包括：
·与一个或多个COVID-19病例有密切接触的人；
·65岁以上的人；
·居住在疗养院、护理院或长期护理机构的人；
·有相关潜在医学病症的，特别是没有得到很好控制情况下的所有年龄段的人，
包括：
o患有慢性肺部疾病或中至重度哮喘的人
o患有严重心脏病症的人
o免疫功能受损的人
·如本领域中已知的，许多情况可导致人的免疫功能受损，包括癌症治疗、吸烟、骨髓或器官移植、免疫缺陷、控制不佳的HIV或AIDS、以及长期使用皮质类固醇和其他免疫弱化药物
o患有重度肥胖症的人(体重指数(BMI)为40或更高)
o患有糖尿病的人
o经历透析的患有慢性肾脏疾病的人
o患有肝脏疾病的人
表明患有潜在(“可能”)COVID-19的症状或情况包括：
1)患者有急性呼吸道感染(以下中的至少一种突然发作：咳嗽、发烧、呼吸急促)，并且没有其他病因可完全解释临床表现，并且在症状发作前14天期间，有在被报告COVID-19在当地或社区传播的国家/地区旅行或居住史；
或者
2)患者患有任何急性呼吸系统疾患，并且在症状发作前的最近14天内曾与确诊或可能患有COVID-19的病例有过密切接触；
或者
3)患者患有严重急性呼吸系统感染(SARI)(发烧和至少一种呼吸系统疾病的病征/症状(例如咳嗽、发烧、呼吸急促))，并且需要住院治疗，并且没有其他病因可完全解释临床表现。
如本文所用的“密切接触”定义为：
·与COVID-19病例同住一户的人；
·与COVID-19病例有过直接身体接触(例如握手)的人；
·无保护措施直接接触COVID-19病例的传染性分泌物(例如咳嗽飞沫、徒手触摸用过的纸巾)的人；
·与COVID-19病例有过2米内并>15分钟的面对面接触的人；
·与COVID-19病例同处于封闭环境(例如教室、会议室、医院候诊室等)中15分钟或更长时间，并且距离小于2米的人；
·医护人员(HCW)或其他为COVID-19病例提供直接护理的人，或在没有穿戴推荐的个人防护装备(PPE)或PPE可能损坏的情况下处理COVID-19病例样本的实验室工作人员；
·在飞机上坐在COVID-19病例两个座位(任何方向)以内的接触者、旅行同伴或提供护理的人，以及在指示病例所在的飞机机舱内服务的机组人员(如果症状的严重程度或病例的移动程度表明暴露范围更广，则坐在整个机舱内的乘客或飞机上的所有乘客可被视为密切接触)。
·与可能或确诊病例的流行病学联系可发生在所考虑的疑似病例发病前14天的时间段内。鉴于AD和COVID-19风险人群(例如护理院人群)之间的人群特征的重叠，以及在该高危人群中使用LMTX的安全性，本发明的治疗原则上可以结合用于AD的治疗来进行。
所述患者可以是成年人，并且本文所述的基于群体的剂量以该基础(典型体重50至70kg)为前提。如果希望，则可以通过使用受试者重量因子将相应剂量用于在此范围之外的受试者，因而受试者体重除以60kg以提供所述个体受试者的乘积因子。
标签、说明书和试剂盒
本文所述的单位剂量组合物(含有MT的化合物加任选的其他成分)可以连同它们的使用说明书一起提供于带标签的包装中。
在一个实施方案中，所述包装是瓶子，诸如在制药领域中熟知的。典型的瓶子可以由药典级HDPE(高密度聚乙烯)制成，其具有儿童防护式HDPE推锁封口，并且含有存在于小袋或小罐中的硅胶干燥剂。瓶子本身可以包括标签，并且包装在纸板容器中，其中具有给我们的说明书和任选的标签的另外副本。
在一个实施方案中，包装或小包是泡罩包装(优选地具有铝腔和铝箔)，因此基本上不透水。在这种情况下，包装可以包装在纸板容器中，其具有给我们的说明书以及在容器上的标签。
所述标签或说明书可以提供关于COVID-19或SARS-CoV-2的信息。
治疗方法
如上所解释的，本发明的另一方面涉及COVID-19的治疗方法，其包括向需要治疗的患者施用预防或治疗有效量的如本文所述的化合物(优选处于药物组合物的形式)。
在疗法方法中的用途
本发明的另一方面涉及如本文所述的化合物或组合物，其用于通过疗法对人体或动物体的COVID-19进行治疗的方法。
在制造药物中的用途
本发明的另一方面涉及如本文所述的MT化合物或组合物在制造用于治疗COVID-19的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述药物是组合物，例如，如本文所述的剂量组合物。
氧化MT化合物和还原MT化合物的混合物
本发明中使用的含有LMT的化合物可以包括在合成过程中作为“杂质”的氧化(MT+)化合物，并且还可以在合成后氧化(例如，自动氧化)以产生相应的氧化形式。因此，如果不是不可避免的话，则可能的是，包含本发明化合物的组合物将含有作为杂质的至少一些相应的氧化化合物。例如，“LMT”盐可以包含高达15％，例如10％至15％的MT+盐。
当使用混合MT化合物时，MT剂量可以使用存在的化合物的分子量因子容易计算。
盐和溶剂化物
虽然本文所述的含有MT的化合物本身是盐，但它们也可以以混合盐的形式(即，本发明的化合物与另一种盐组合)提供。此类混合盐旨在涵盖在术语“及其药学上可接受的盐”中。除非另有规定，否则对特定化合物的提及还包括其盐。
本发明的化合物也可以以溶剂化物或水合物的形式提供。术语“溶剂化物”在本文中以常规含义使用，是指溶质(例如化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物、五水合物等。除非另有说明，否则对化合物的任何提及还包括溶剂化物及其任何水合物形式。
当然，化合物的盐的溶剂化物或水合物也涵盖在本发明中。
本文引用了许多专利和出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现状。这些参考文献中的每一个通过引用以其整体并入本文的公开内容中，其程度如同每个单独的参考文献被具体和单独地指示通过引用并入。
贯穿本说明书及其后的权利要求，除非上下文另有要求，否则词语“包含(包括)(comprise)”以及变型如“包含(包括)(comprises)”和“包含(包括)(comprising)”应当被理解为暗示包括所述整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。
必须指出，如在说明书和所附权利要求所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，对“一种药物载体”的提及包括两种或更多种这此类载体的混合物等。
范围在本文中通常表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解特定值形成另一个实施方案。
本文中的任何子标题仅出于便利而被包括，并且不应被解释为以任何方式限制本公开文本。
现在将参考以下非限制性附图和实施例进一步描述本发明。本领域技术人员根据这些内容将会想到本发明的其他实施方案。
本文引用的所有参考文献的公开内容，因为可以由本领域技术人员使用来实施本发明，因此通过交叉引用特此具体地并入本文。
附图说明
图1A：在黑暗条件下于体外使用Vero-E6肾细胞时，MTC对SARS-CoV2的杀病毒活性(追溯到Cagno等人,2020)。
图1B：来自图1A中的数据，用IC50呈现以表示抗病毒活性。
图2A和图2B：高亲和力LMT/MT+-血红素相互作用的计算化学模型。
图3A：基于从小型猪研究中确定的20:1组织:血浆比率，对达到抑制SARS-CoV-2毒性所需的组织浓度所需的以LMTX提供的MT的人口服剂量的计算。
图3B：基于从小型猪和大鼠放射自显影数据推断的40:1组织:血浆比率，按照图3A的计算。
图3C：基于假定的更低肺渗透，基于10:1组织:血浆比率，按照图3A的计算。
图3D：基于80:1组织:血浆比率，按照图3A的计算，以供参考。
图4：基于20:1组织:血浆比率，对IV剂量的计算。连续输注所需的剂量(mg/hr)示于图4A中，以及每6小时给予的推注剂量示于图4B中
图5：基于40:1组织:血浆比率，对IV剂量的计算。图5A和图5B提供了连续输注或每6小时经5分钟的输注的对应估计值。
图6：基于10:1组织:血浆比率，对IV剂量的计算。图6A和图6B提供了连续输注或每6小时经5分钟的输注的对应估计值。
图7：基于80:1组织:血浆比率，对IV剂量的计算，以供参考。图7A和图7B提供了连续输注或每6小时经5分钟的输注的对应估计值。
图8：在诊室施用单一剂量为4mg和约100mg(平均值为75mg、100mg、125mg)的LMT后，接受LMTX的患者在给药前和给药后4小时的氧饱和度水平的对比。所述水平是在给药前和给药后4小时(给药后)测量的。
图9：LMTM在4小时内对SpO2水平的影响与对metHb的任何相应影响无关。
图10：一段时间内高剂量的LMTM系统性地增加metHb的水平。
参考实施例1-作为抗病毒药的甲基硫堇鎓氯化物(MTC)
MTC(甲基硫堇鎓氯化物，亚甲基蓝)自1876年以来一直可用作药物。它在世界卫生组织的主要药物清单上，这是卫生系统中最安全和最有效的药物的清单。
MTC此前已被应用于临床医学的许多领域，包括治疗高铁血红蛋白血症、疟疾、肾结石、双相障碍、异环磷酰胺脑病，以及最近还用于治疗阿尔茨海默病(AD；Wischik等人,2015；Nedu等人,2020)。
已有多项研究调查了MTC的抗病毒活性。一项这样的研究报告称，每天130mg/MTC(即每天98mg/MT当量)的剂量，持续50天，可显著降低丙型肝炎患者的病毒载量(Wood等人,2006；Mehta等人,2006)。光活化的MTC常规用于通过光氧化机制对体外血液产品进行病毒灭菌，在所述光氧化机制中嵌入的甲基硫堇鎓(MT)在光活化后产生单线态氧，其破坏和切断核酸并灭活病毒。易受MTC治疗影响的病毒包括HIV-1和HIV-2、疱疹和丙型肝炎(Muller-Breitkreutz 1998,Mohr,1999)。
最近，MTC作为COVID-19的潜在治疗越来越受到关注。MTC抑制冠状病毒刺突蛋白与其主要受体血管紧张素转换酶2(ACE2)的结合，病毒通过ACE2进入细胞(IC50为3.0μM或0.09μg/ml；Bojadzic等人2020)。
Cagno及其同事最近发表的一项研究报告称，在黑暗条件下于体外使用Vero-E6肾细胞时，MTC对SARS-CoV2具有杀病毒活性(Cagno等人2020；图1A)。数据被重新绘制为SARS-CoV-2毒性的抑制百分比，以使得可估计关于抗病毒活性的IC50(图1B)。这种杀病毒作用的机制尚不清楚，但如下文进一步解释的，它最有可能是由还原形式的MT部分(无色MT，LMT)介导的，因为MT需要转化为LMT形式来进入细胞(Merker等人,1997；May等人,2004)。
使用Cagno等人的数据，在Vero细胞测定中，对用于中和病毒毒性的MT部分计算出的20小时的IC50为0.032μM。已报道了在使用病毒复制作为终点的类似Vero细胞测定中两种其他化合物(羟氯喹和瑞德西韦)的SARS-CoV-2抗病毒活性的IC50值(Yao等人,2020；Wang等人,2020)。对于羟氯喹，24小时的IC50值是6.25μM，以及48小时的IC50值是0.72μM。对于瑞德西韦，48小时的IC50值是0.77μM。因此，假定测定具有可比性，LMT显现作为SARS-CoV-2的抗病毒药具有高大约23倍的效力。羟氯喹相对较低的效力限制了它的临床使用，因为安全剂量的上限是400mg/天，而实现最佳抗病毒活性所需的临床剂量是大约800mg/天(Yao等人,2020)。因此，羟氯喹的典型剂量方案限制在第一天800mg，随后第2-7天每天400mg。
实施例2-作为COVID-19的单一疗法的氢甲基硫堇盐
MT部分可以以氧化MT+形式和还原LMT形式存在(Harrington等人,2015)。
MTC是所述氧化MT+形式的氯盐。它需要通过肠道中的一种噻嗪染料还原酶活性转化为还原无色MT(LMT；国际非专有名称：氢甲基硫堇)形式，以允许吸收并分配到包括红细胞和脑在内的深层室中(Baddeley等人,2015)。类似地，在分离的红细胞制剂中，MT+需要被转化为LMT来允许被红细胞(May等人,2004)和肺内皮细胞(Merker等人,1997)摄取。
因为MTC实际上是LMT的前药(在体内的主要形式)，TauRx为了允许LMT形式的直接施用，开发了一种稳定的还原形式的MT，即LMTM(无色甲基硫堇鎓双(氢甲磺酸盐)；甲磺酸氢甲基硫堇)。
LMTX和LMTM化合物的合成可根据本领域中描述的方法进行(参见例如WO2007/110627和WO2012/107706)。
COVID-19中的线粒体功能障碍
越来越多的证据表明，COVID-19与线粒体功能障碍之间存在联系(Saleh等人2020；Singh等人2020)。显著数量的COVID-19患者会发展成严重的后果，这可归因于被描述为“细胞因子风暴”的炎症事件的激增。线粒体在维持细胞氧化稳态中起着枢纽作用，而增强的炎症反应被认为可导致这些患者的线粒体功能障碍。线粒体是细胞内活性氧类(ROS)的主要来源。ROS生成增加会导致细胞内和细胞外线粒体损害，进而导致微生物区系失调和血小板功能障碍(其在凝血和凝血病事件中发挥主要作用)，从而在促成COVID-19疾病进展的一系列恶性循环事件中进一步加剧炎症反应(Melchinger等人2019)。最近一项旨在确定人相互作用物组中哪些部分受SARS-CoV-2感染影响最大的研究证实，感染使线粒体复合物I的成员下调，导致细胞凋亡和最终细胞死亡(Guzzi等人2020)。此外，Singh和同事(2020)报道，在肺细胞系中，SARS-CoV-2上调了干扰素、细胞因子、核因子κB(NF-κB)和ROS过程中的基因，而下调了线粒体组织和呼吸过程。上述研究指出，线粒体功能障碍可代表COVID-19发展的一种重要介导因素，并可能促成COVID-19患者免疫应答失调，导致疾病加速进展和高炎症状态。
LMTM已显示可在体外(Atamna和Kumar 2010)和体内(Riedel等人,2020)增强线粒体功能。这是由于如下事实：MT+/LMT的氧化还原电势接近于零，所述氧化还原电势介于线粒体电子传递链中复合物I和复合物IV的电势之间，并且因此MT+/LMT可充当电子穿梭物。这种活性转化为抗局部缺血活性，所述抗局部缺血活性在单侧结扎的大脑局部缺血大鼠脑模型中限制了脑梗塞的程度(Rodriguez等人,2014)。因此，在氧输送受到限制的低氧情境下，LMT具有保护组织的能力。
除了增强线粒体功能外，作为MTC口服给药的MT还显示可增加线粒体生物发生(Stack等人,2014)。线粒体生物发生的增强与以下有关：细胞清除机制(如巨自噬)、与清除ROS相关的途径、以及增加Nrf2水平的能力(Gureev等人,2016)。De la Vega和同事(2016)在一篇广泛综述中认为，Nrf2对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ADI/ARDS)中的氧化性和炎性肺损害发挥重要的保护作用。他们呈现的证据显示，预期Nrf2的药理活化不仅可改善由原发性感染引起的肺泡损害，而且还可改善由通气所致肺损伤(VILI)导致的机械和高氧损伤引起的肺泡损害。口服给予30mg/kg的MTC显示出可增加脑中Nrf2的水平(Stack等人,2014)。如上所指出，氧化MT+需要被还原为LMT，才能被肺内皮细胞摄取(Merker等人,1997)。因此可信的是，LMTM在ADI/ARDS中具有相似的诱导Nrf2的能力。
血液携氧能力
COVID-19与患者高铁血红蛋白血症和低氧血症二者的出现相关(Naymagon等人,2020)。高铁血红蛋白血症是由于血红蛋白中含有的铁从亚铁(Fe2+)形式氧化为铁(Fe3+)形式导致的。所述氧化与血红蛋白有效携带氧气的能力减退相关(Curry等人,1982)。MTC是高铁血红蛋白血症的主要治疗，并且实际上代表了其临床使用的唯一批准的适应证。作为MTC给予的甲基硫堇的氧化MT+形式首先在细胞表面还原为LMT，作为进入红细胞的先决条件(May等人,2004)。然后是LMT，作为血红素位点处的活性物质，与卟啉结合并允许电子转移，将Fe3+转化为Fe2+，从而恢复正常携氧能力(Yubisui等人,1980；Blank等人,2012)。
图2A和图2B所示的计算化学模型提供了解释高亲和力LMT-血红素相互作用动力学的结构基础。LMT的氮通过将自身朝向在内的铁原子，与血红素铁原子进行配位(图2A中虚线)。在高铁血红蛋白血症中，铁原子处于氧化的Fe3+态。
在与其中铁原子处于Fe2+态的低氧血症相关的病症中，通过不需要电子转移的过程，LMT/血红素配位的紧密形成促进了携氧能力。当Hb处于去氧状态时，血红素处于圆顶状T态，铁没有完全容纳在四吡咯环中，血红素由两个组氨酸(在α亚基中的His 87/在β亚基中的His 92以及在α亚基中的His 58/在β亚基中的His 63)占据。在这种状态，处于高自旋Fe(II)态的铁的离子半径太大(半径)，以至于不能适配于与之配位的氮环中；铁离子在环的平面外当O2与血红素基团结合时，血红素基团呈现R态，变成平面，并且铁离子位于环的平面上，因为铁离子处于低自旋Fe(II)态，具有更小的半径离子的六个配位都被占据了：结合的氧分子占据了第六个配位。当O2与Fe2+结合时，它替代了远端组氨酸，并使血红素部分稳定为平的R态。血红蛋白与氧的结合是协作的。当血红蛋白四聚体单元与氧连续结合时，亚基的氧亲和力增加。对第四个氧结合的亲和力大约是对第一个氧的300倍。LMT能够以估计1.2-1.5的场因子与血红素的Fe结合。LMT的场因子足够与Fe2+结合(可能的f因子是1.2-1.5；CK Jorgensen,Oxidation numbers and oxidation states,Springer1969pp84-30 85)。因此，MT是一种强场配体并且能够充分结合血红素，在蛋白质内诱导R态构型。LMT部分能够通过将来自N原子的孤对电子提供到亚铁的d轨道，与Fe2+形成复合物(Molecules 2013,18(3),3168-3182；https://doi.org/10.3390/molecules18033168)。因此，LMT的结合克服了氧结合的初始能量障碍，之后氧能够结合并氧合血红蛋白所有的四个血红素基团。因为O2结合的亲和力更高，所以它能够从相同的结合位点置换LMT。在低pH/高pCO2下，允许正常的氧解离发生，结合的氧释放到外周组织。
鉴于LMT是活性形式，下文显示LMTM治疗提高了血液的携氧能力的临床证据证实了这种LMT-血红素相互作用促进了血红蛋白对氧的摄取。
LMTM改善COVID-19的CNS后遗症的潜力
新出现的临床报告表明，COVID-19可对中枢神经系统产生有害影响(De Felice等人2020；Baig等人2020)。据报道，SARS-CoV-2优先靶向皮层神经元的胞体，而不是作为ZIKA病毒的靶细胞类型的神经干细胞(Ramani等人2020)。成像分析还揭示，与τ蛋白共定位的SARS-CoV-2与τ蛋白的错误分选(missorting)和随后的神经元死亡相关。
LMTM最初被开发为AD和其他痴呆中的病理性τ蛋白聚集的治疗。因此，LMTM可在限制在一些COVID-19感染病例中报告的长期功能丧失和认知损害方面发挥作用(Zhou等人,2020)。
实施例3：SAR-CoV-2抗病毒活性所需的LMTM临床剂量的估计
TauRx最初聚焦于将MTC作为AD的潜在治疗，因为它能够阻止微管相关蛋白τ蛋白的病理性聚集，τ蛋白能形成神经原纤维缠结并导致阿尔茨海默病的临床痴呆(Wischik等人,1996；Harrington等人,2015)。
相比而言，LMTM显示出比MTC更好的药效学和药代动力学特性(Harrington等人,2015；Baddeley等人,2015)。口服施用之后，游离血浆MT/LMT经受高效的首过代谢，将其转化为无活性的缀合物并且是所发现的血浆中的优势物质。20倍的红细胞摄取对于保护LMT免于代谢失活并允许其有效地分布于脑和其他组织室是重要的(Baddeley等人,2015)。
一项初始2期剂量探索研究确定138mg/天为MTC的最低有效剂量(Wischik等人,2015)。然而，由于从LMTM中吸收LMT的效率要高得多，所以发现抗痴呆作用所需的最小有效剂量为8mg/天，并且发现16mg/天是最佳有效剂量(Schelter等人,2019)。
其中的原因已在两项未发表的临床前研究中阐明，这两项研究为使用LMTX治疗COVID-19提供了高度相关的见解：
一项在小型猪(就药代动力学特性而言与人最接近)中的药代动力学研究中，对小型猪给予口服LMTM，其剂量相当于人剂量8、24、40、71和155mg/天，发现在2小时和4小时时，母本LMT部分的平均脑:血浆比率为约20:1(相比于MTC情况下的0.3:1)。
一项进一步的全身放射自显影研究比较了大鼠以10mg/kg口服给药后LMT相关放射性在脑、肺和心脏中的分布。这项研究发现，心脏和肺与脑的比率为2:1。然而，这是对于总MT而言的，包括无活性的缀合物。因此，肺中LMT的特定的比率尚不清楚。在8-250mg/天的宽剂量范围内，有可能将在大临床群体中测定的血浆水平(Schelter等人,2019年)与稳定状态下LMT的预期组织水平联系起来。然而，这很大程度上依赖于具体受累组织如肺的组织:血浆比率。
结合人和动物的PK数据，有可能计算出达到抑制SARS-CoV-2毒性所需的组织浓度所需的人剂量，如Cagno等人(2020)所报道的。下文在图3A中示出了这一点，使用了从小型猪的研究确定的20:1组织:血浆比率。在95％的群体中实现99％的毒性降低所需的剂量为大约60或75mg/天。
然而，也应考虑其他情景。如果组织:血浆比率为40:1(与小型猪和大鼠放射自显影数据一致)，大约40mg/天的剂量是足够的(图3B)。
此外，如果血浆:肺比率更接近10:1，那么99％的毒性降低所需的剂量将更接近150mg/天(图3C)。
作为参考，图3D展示了组织:血浆比率为80:1的对应估计。在至少95％的群体中实现至少99％的毒性抑制所需的剂量为大约20mg/天。
因此，直到进一步的组织特异性数据可用于LMT(与总MT不同)的组织分布(特别是在肺中)，适当的剂量范围应为至少30mg/天。
LMTM剂量范围从8至250mg/天的安全性已经在超过2,000名痴呆患者的三项3期试验中得到了很好的证实。因此，高达250mg/天的剂量可以安全地用于治疗COVID-19患者。
IV给药
IV剂量的预测组织水平取决于生物利用度和组织:血浆比率(上文讨论的研究)。
我们基于在10mg/kg口服和5mg/kg IV给予14C-LMTM后的总放射性，调查了LMTM在小型猪体内的生物利用度(口服和IV)。虽然本研究中针对剂量调整的绝对生物利用度发现为约100％，但为了计算剂量，我们假定生物利用度为75％。
由于上文给出的原因，基于10:1、20:1、40:1和80:1的组织:血浆比率，提供了一系列给药方案以供参考。
已计算了连续输注(mg/hr)或每6小时施用的IV推注输注的IV剂量。在每一种情况下，从群体-PK模型计算出的输注速率是基于使95％的群体的组织水平高于给定阈值所需的剂量来确定的，给定阈值是实现预测的SARS-CoV-2组织毒性的给定降低所需的并且是根据Cagno等人(2020)报道的关于MT部分的对于Vero-E6肾细胞的研究确定的。
对于20:1组织:血浆比率，连续输注所需的剂量(mg/hr)示于图4A中，以及每6小时给予的推注剂量示于图4B中。在至少95％的群体中达到至少99％的毒性抑制所需的剂量为：连续输注2.8mg/hr，或每6小时经5分钟输注20mg，或每8小时经5分钟输注27mg，或每12小时经5分钟输注40mg，
图5A和图5B提供了组织:血浆比率为40:1的对应估计。在至少95％的群体中达到至少99％的毒性抑制所需的剂量为：连续输注1.2mg/hr，或每6小时经5分钟输注12mg，或每8小时经5分钟输注16mg，或每12小时经5分钟输注24mg，
图6A和图6B提供了组织:血浆比率为10:1的对应估计。在至少95％的群体中达到至少99％的毒性抑制所需的剂量为：连续输注6.8mg/hr，或每6小时经5分钟输注50mg，或每8小时经5分钟输注67mg，或每12小时经5分钟输注100mg，
作为参考，图7A和图7B提供了组织:血浆比率为80:1的对应估计。在至少95％的群体中达到至少99％的毒性抑制所需的剂量为：连续输注0.7mg/hr，或每6小时经5分钟输注5.3mg，或每8小时经5分钟输注7mg，或每12小时经5分钟输注21mg，
实施例4-初步临床数据
诸位发明人使用了参与临床试验的患者的可用数据来确定LMT是否提高了血液的氧饱和度。18名基线氧饱和度<94％(正常范围下限为95％)的受试者的数据可用。在诊室施用单一剂量为4mg和约100mg(平均值为75、100、125mg；图8)的LMT后，比较了在给药前和给药后4小时的氧饱和度水平。
两个剂量范围的LMTM均显著提高了4小时的血氧饱和度，再次支持了LTMX治疗COVID-19患者的多种有益作用模式。
为了进一步了解这种影响，诸位发明人调查了这些患者的低氧饱和度是否是由于metHb水平的升高所致。低SpO2的受试者和正常范围内的SpO2水平的受试者在基线时的metHb水平没有差异。此外，LMTM在4小时内对SpO2水平的影响与对metHb的任何相应影响无关(图9)。
因此，LMTM能够通过一种与其对metHb的已知影响无关的新颖机制来影响血液中的氧饱和度。实际上，更高剂量的LMTM系统性地增加metHb的水平(图10)。
实施例5-LMTM治疗Covid-19的临床试验
对于有鼻拭子的确凿证据表明感染了SARS-CoV-2、筛查时室内空气下SpO2小于95％或PaO2/FiO2<300或呼吸速率≥20次/分钟并有肺部浸润的影像证据的正在住院并需要COVID-19医疗护理的成年患者，可以将LMTM以60mg/天和120mg/天的剂量给予，或可替代地75mg/天或150mg/天(参见上文实施例3)，持续1个月。
可排除已经参加COVID-19实验药剂治疗的任何其他临床试验的患者，或用其他具有实际或可能的针对SARS-CoV-2的直接作用性抗病毒活性的药剂并行治疗或计划并行治疗的患者，或筛查时需要机械通气的患者，以及计算出的肌酐清除率<30ml/min的患者。
主要终点是临床疾病严重程度的变化(7分顺序量表；表1)，Co-血氧仪测量的SpO2变化，鼻拭子PCR测量的病毒负荷变化，血液中C反应蛋白水平，肺部CT扫描得出的肺部受累百分比，和死亡。
表1. 7分顺序量表
基于有关关键结局测量的标准差的可公开获得的数据，受试者的数量将在每组大约100人的范围内。
实施例6-结论：氢甲基硫堇盐可作为COVID-19的治疗
基于前述原理，所述LMTX类化合物可以在本文基于体内专有LMTX PK研究限定的剂量下，通过单独或与其他药剂组合使用来降低病毒毒性，从而在治疗(包括预防性治疗)COVID-19患者方面提供益处。本文还描述了对血氧饱和度升高的有益影响。
LMTX还可以在增强线粒体功能和改善COVID-19的CNS后遗症方面为受试者提供益处。
此外，LMTM不具有限制了某些其他治疗的剂量和持续时间的心脏毒性。
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Claims (30)

1.一种对受试者的COVID-19进行治疗性治疗的方法，
所述方法包括向所述受试者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，
其中所述施用每日向所述受试者提供多于30至250mg MT之间的总日口服剂量，任选地分成2个或更多个剂量，
或其中所述施用每日向所述受试者提供10与200mg MT之间的总日静脉内(IV)剂量，
其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：
其中HnA和HnB(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)×n＝2，
或其水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是已被诊断为患有COVID-19的人，或者其中所述方法包括进行所述诊断。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者的特征在于具有明确的SARS-CoV-2感染证据以及以下中的一项、两项或全部：
(1)需要COVID-19的医疗护理；
(2)室内空气下SpO2低于95％；
(3)具有肺部浸润的影像证据。
4.一种对受试者的COVID-19进行预防性治疗的方法，
所述方法包括向所述受试者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，
其中所述施用每日向所述受试者提供多于30至250mg MT之间的总日口服剂量，任选地分成2个或更多个剂量，
或其中所述施用每日向所述受试者提供10与200mg MT之间的总日静脉内(IV)剂量，
其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：
其中HnA和HnB(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，
并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)×n＝2，
或其水合物或溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者是已被评估为疑似或可能患有COVID-19的人，并且任选地选自：与一个或多个COVID-19病例有密切接触的受试者；至少65岁的受试者；居住在疗养院、护理院或长期护理机构中的受试者；患有增加来自COVID-19的不良影响可能性的潜在医疗病症的受试者。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述总日口服剂量是：
(i)每日给予受试者大于35、40、50或60mg并且小于或等于250mg的MT；和/或
(ii)大于或等于约30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、190或200mg MT。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述总日口服剂量是约60、75、120或150mg MT，任选地分成每日两次或每日三次。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述总日IV剂量是每天给予受试者26与200mg之间的MT。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述总日IV剂量是：
(i)通过连续给药，约10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/天，
(ii)通过推注给药，约20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150mg/天。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗与第二药剂组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第二药剂选自：氯喹或羟氯喹；洛匹那韦-瑞德西韦；阿比多尔；阿奇霉素；瑞德西韦；法匹雷韦；雅美罗；地塞米松；恢复期血浆；SARS-CoV-2中和抗体。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中将所述含有MT的化合物和所述第二药剂彼此相隔12小时内依序施用。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中在用所述含有MT的化合物的治疗开始之前，对所述受试者用所述第二药剂进行预治疗。
14.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中同时施用所述含有MT的化合物和所述第二药剂，任选地在单一剂量单位内。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述含有MT的化合物具有下式，其中HA和HB是不同的单质子酸。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述含有MT的化合物具有下式：
其中HnX中的每一个均是质子酸。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述含有MT的化合物具有下式，并且H2A是二质子酸。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述含有MT的化合物具有下式，并且是双-单质子酸。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述或每个质子酸是无机酸。
20.根据权利要求19所述的方法，其中每个质子酸是氢卤酸。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述或每个质子酸选自HCl；HBr；HNO3；H2SO4。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述或每个质子酸是有机酸。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述或每个质子酸选自H2CO3、CH3COOH、甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸。
24.根据权利要求1至18或权利要求23中任一项所述的方法，其中所述含有MT的化合物是LMTM。
25.根据权利要求24所述的方法，其中LMTM的总日剂量是至少52mg/天。
26.根据权利要求25所述的方法，其中LMTM的剂量是约125mg/每天一次。
27.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述含有MT的化合物选自。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中用所述MT化合物的治疗是为了在所述受试者中实现以下中的一项或多项：
(i)增强线粒体功能；
(ii)提高血氧容量；
(iii)改善COVID-19引起的CNS后遗症。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的含有MT的化合物，其用于根据权利要求1至28中任一项所述的治疗方法。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的含有MT的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于根据权利要求1至28中任一项所述的治疗方法。
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