TW202200150A - 治療處理 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了使用甲硫鎓化合物治療受試者之COVID-19之方法。
Description
本發明總體上係關於用於治療COVID-19之方法及材料。
由嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2;SARS-CoV-2)引起之2019年新型冠狀病毒病(coronavirus disease 2019;COVID-19)對全球醫療保健及經濟構成重大威脅。雖然大多數感染係自限性的,但根據目前提交時之估計,大約14%之感染患者病情嚴重並需要住院治療,5%之感染患者病情非常嚴重,需要重症監護(主要係通氣)並且4%之感染患者死亡(WHO,2020)。
社會經濟恢復正常之前景在很大程度上取決於新治療方法之開發。
雖然希望疫苗之開發將提供一種預防策略,但由於潛在抗性病毒突變、毒性及具有長期功能損害之療法的問題,疫苗可能仍然不是最佳的。
因此,即使/若開發出疫苗,也需要能夠在嚴重程度及持續時間方面減輕感染之最壞影響的輔助治療方法。
世衛組織最近在30個國家/地區400多家醫院之11,000多名受試者中進行之一項研究發現,所評估之4種治療方法(瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋及干擾素)均未對住院患者之總體死亡率、開始通氣或住院時間產生任何影響(世衛組織團結試驗聯盟,2020年10月15日)。
已知藥物之重新定位可以顯著加快COVID-19療法之開發及部署,因此人們對分析可能抑制病毒複製之已知藥物感興趣。例如,Riva等人(「A Large-scale Drug Repositioning Survey for SARS-CoV-2 Antivirals.」bioRxiv
(2020))分析了大約12,000種臨床階段或FDA批准之小分子,並報告了已鑑定在測試條件下抑制病毒複製之30種已知藥物,其中6種已針對細胞劑量-活性關係來進行表徵,並顯示咸信可能與患者中之治療劑量相稱的有效濃度。此等包括PIKfyve激酶抑制劑阿吡莫德(Apilimod)、半胱胺酸蛋白酶抑制劑MDL-28170、Z LVG CHN2、VBY-825及ONO 5334,以及CCR1拮抗劑MLN-3897。
然而,此類型之篩選僅關注SARS-CoV-2之單一屬性(此處:Vero E6細胞中之病毒複製),並且篩選中使用之化合物濃度(此處:5 µM)可能並非對於偵測所有有希望之候選物係最佳的或預測適當活體內治療劑量。
此外,據報道COVID-19對老年人等弱勢患者特別有害。許多潛在治療方法可能不適合在該患者群體中使用。
因此可以看出,提供可在老年人群中安全使用之化合物或化合物組合可以針對COVID-19病因學之多個屬性,並且提供適用於此情形之劑量資訊為此項技術做出了有益貢獻。
本發明提供了某些氫甲基硫胺酸鹽(以下稱為「LMTX」)作為單一療法或聯合療法用於治療COVID-19之用途。根據本文之揭示內容,可以預期此治療可以提供許多有益治療效果。
基於專有藥代動力學研究,本發明人定義了LMTX之劑量,該劑量有望在組織中達成活體內水準,從而達成SARS-CoV-2毒性之顯著降低及本文所述之其他益處。
WO2007/110627揭示了某些3,7-二胺基-10H-吩噻嗪鹽,作為藥物或前藥有效治療疾病,包括阿茲海默病及其他疾病,如額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia;FTD),以及一般病毒性疾病。
當考慮到MTC時,此等化合物也呈「還原」或「無色」形式。此等無色甲硫鎓化合物在本文中稱為「LMTX」鹽。
WO2012/107706描述了具有優於上面列出之LMTX鹽之性質的其他LMTX鹽,包括無色甲硫鎓雙(氫甲磺酸鹽)(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate);LMTM) (WHO INN名稱:氫甲基硫胺酸):
此等出版物籠統地描述了LMTX用於治療病毒性疾病,但並未具體描述用於治療COVID-19或其他冠狀病毒。
MTC(氯化甲硫鎓(methylthioninium chloride),亞甲藍(methylene blue))係FDA及EMA批准之具有悠久臨床使用歷史之藥物。目前正在研究MTC以評估其作為抗SARS-CoV-2抗病毒藥物之潛在效用(參見參考實例1)。
LMTX全身性地提供相同MT(甲基硫胺酸(methylthionine))部分,但比MTC更適合經口及靜脈內使用,因為它具有經改良之吸收、紅血球滲透及深層隔室分佈(Baddeley等人,2015)。LMTX可以以比MTC低得多之劑量使用,因此耐受性更好。
與MTC無關,抗瘧化合物氯喹及相關羥氯喹目前正在全球範圍內進行研究,以評估它們作為抗SARS-CoV-2抗病毒藥物之有效性。
然而,氯喹之治療比率很窄,因此在接近藥理活性所需之微莫耳範圍之血漿濃度時會發生顯著電生理效應。據報道,巴西一項在兩種劑量下針對COVID-19病例之二磷酸氯喹試驗(https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424)因心臟死亡而停止。
LMTX具有更良性之安全性概況。發明人已經確定LMTX沒有表現出心臟毒性。
本說明書揭示了LMTX不僅可以在允許降低病毒毒性方面為受試者提供益處,而且另外:
• LMTX可以增強線粒體功能;越來越多證據表明COVID-19與線粒體功能障礙之間存在聯繫。
• LMTX可以增強血氧容量,如本發明人進行之臨床試驗中之證據。COVID-19與患者出現高鐵血紅蛋白血症及低氧血症有關。
• LMTX還可以改善COVID-19之CNS後遺症。幾份報告表明,COVID-19可能對中樞神經系統產生不利影響。
因此,在一個態樣,揭示了一種治療性處理受試者之COVID-19之方法,
該方法包括向該受試者投與含甲硫鎓(methylthioninium;MT)之化合物,
其中該投與每天向該受試者提供超過30至250 mg MT之總每日經口劑量,視情況地分成2個或更多個劑量,
或其中該投與每天向該受試者提供10至200 mg MT之總每日靜脈內(intravenous;IV)劑量,
其中該含MT之化合物係下式之LMTX化合物:
其中Hn
A及Hn
B(若存在)之各者係可以相同或不同之質子酸,
並且其中p = 1或2;q = 0或1;n = 1或2;(p + q) × n = 2,或其水合物或溶劑合物。
在一個實施例中,受試者係已被診斷為患有COVID-19之人。該方法可以包括進行該診斷。
在一態樣中,揭示了一種在受試者中預防性治療COVID-19之方法,
該方法包括向該受試者投與含甲硫鎓(methylthioninium;MT)之化合物,
其中含MT之化合物係如上定義之LMTX化合物,或其水合物或溶劑合物。
在一個實施例中,受試者係已被評估為疑似或可能患有COVID-19之人,例如與一個或多個COVID-19病例密切接觸之受試者;至少65歲之受試者;住在療養院、護理院或長期護理機構之受試者;具有相關基礎疾病之受試者。
較佳地,該投與向受試者提供每天超過35、40、50或60 mg且小於或等於250 mg之MT之總每日經口劑量,視情況地分成2個或多個劑量。
總每日經口劑量可大於或等於30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125或130 mg。
總每日經口劑量較佳大於或等於30.5、30.6、30.7、30.8、30.9或31 mg。
總每日經口劑量可為60、75或120 mg。
化合物之總每日劑量可以每天兩次或每天三次作為分開之劑量投與。
如下所解釋,與單次每日給藥,或者每天使用較少數量之劑量相比,當投與分成較大數量之劑量/天的MT劑量時,可能需要在使用所述範圍內的較小總量。
當在本發明中使用靜脈內劑量時,該靜脈內投與向受試者提供每天10及200 mg MT之總每日靜脈內(intravenous;IV)劑量。
10及200 mg之範圍包括彼等預期達成適當降低毒性之劑量,如下文所解釋的,無論是藉由連續輸注來投與,還是基於合理數量之間隔推注劑量(例如4次或更多),在此情況下通常需要稍高總劑量才能達成與連續給藥相同之效果。推注本身可以在適合於所討論藥物之體積、流速及濃度之短時間內投與,例如3到10分鐘,例如5分鐘。
本文之實施例顯示了連續給藥及每天4次每6小時一次(「iv q 6 hr」)靜脈推注輸注之等效劑量。基於本文之揭示內容,可以推斷推注及連續投與之等效劑量。
例如,17至122 mg/天之連續範圍相當於21至200 mg/天iv q 6hr。在一些實施例中,IV劑量等於此等範圍。
在其他實施例中,該靜脈內投與向受試者提供每天30至150 mg MT之總每日劑量。
在其他實施例中,該靜脈內投與向受試者提供每天26至150 mg MT之總每日劑量。
在其他實施例中,該靜脈內投與向受試者提供每天26至148 mg MT之總每日劑量。
在其他實施例中,該靜脈內投與藉由連續給藥每天向受試者提供30至122 mg MT之總每日劑量。
在其他實施例中,該靜脈內投與藉由推注給藥例如藉由iv q 6 hr向受試者提供每天36至148 mg MT之總每日劑量。
在一些實施例中,IV劑量:
藉由連續給藥,為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130 mg/天。
藉由推注給藥例如藉由iv q 6 hr或每8 hr或12 hr,為約20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200 mg/天。
藉由連續給藥,為約30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、125、130 mg/天。
藉由推注給藥例如藉由iv q 6 hr,為約35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200 mg/天。LMTX 化合物
較佳地,LMT化合物係WO2007/110627或WO2012/107706中描述之類型之「LMTX」化合物。
Hn
A及Hn
B(若存在)之各者係可以相同或不同之質子酸。
「質子酸」係指水溶液中之質子(H+
)供體。因此在質子酸中A-
或B-
係共軛鹼。因此,質子酸在水中之pH值小於7(即水合氫離子之濃度大於10-7
莫耳/升)。
可存在於本文使用之LMTX化合物中之質子酸之實例包括:
無機酸:氫鹵酸(例如,HCl、HBr)、硝酸(HNO3
)、硫酸(H2
SO4
)
有機酸:碳酸(H2
CO3
)、乙酸(CH3
COOH)、甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、對甲苯磺酸。
較佳酸係一元酸,並且鹽係雙(一元酸)鹽。
無水鹽之分子量約為477.6。基於LMT核心之285.1之分子量,在本發明中使用該MT化合物之重量因子為1.67。「重量因子」係指純含MT化合物相比於其所含MT之重量的相對重量。
可以計算其他重量因子,例如本文中之MT化合物,並且可以由此計算相應之劑量範圍。
因此,本發明包括至少50 mg LMTM之總每日劑量。
因此,本文描述之關於MT之劑量必要修改適用於此等含MT之化合物,根據其分子量進行調整。累積因子
熟習此項技術者將理解,對於給定日劑量,更頻繁給藥可導致藥物之更大積累。
因此,在要求保護之本發明之某些實施例中,當更頻繁地給藥時(例如,每天兩次[bid]或每天三次[tid]),MT化合物之總每日給藥量可能相對較低,或在每天一次給藥時更高[qd]。治療及預防
如本文在治療病狀之背景下所用,術語「治療」一般而言係指治療及療法,而無論人類或動物(例如,在獸醫應用中),其中達成一些所需治療效應(例如,該病狀之進展的抑制),且包括進展速率之降低、進展速率之停止、該病狀之衰退、該病狀之改善及該病狀之治癒。
如本文所用,術語「治療有效量」係指本發明之化合物或包含該化合物之材料、組合物或劑型的彼量,當根據所需治療方案經投與時,該量有效用於產生一些所需治療效應,與合理效益/風險比率相稱。本發明人已經證明,對於本發明之疾病,MT化合物之治療有效量可以比此項技術迄今為止所理解之治療有效量低得多。
本發明還包括作為預防措施之治療。
如本文所用,術語「預防有效量」係指本發明化合物或包含該化合物之材料、組合物或劑型的彼量,當根據所需治療方案經投與時,該量有效用於產生一些所需預防效應,與合理效益/風險比率相稱。
本說明書上下文中之「預防」不應理解為限定完全成功,即完全保護或完全預防。更確切地,在本上下文中之預防係指在病狀之前或在此病狀惡化之前投與的措施,目的係藉由幫助延遲、減輕或避免該特定病狀來保持健康。聯合治療及單一治療
術語「治療」包括「組合」治療及療法,其中針對COVID-19之兩種或多種治療或療法相結合,例如依次或同時進行。此等可能係對症或疾病改善治療。
特定組合將由醫生自行決定。
在聯合治療中,藥劑(即,如本文所述之MT化合物,加上一種或多種其他藥劑)可以同時或依次投與,並且可以以單獨不同劑量方案及藉由不同途徑投與。例如,當順序投與時,藥劑可以以緊密間隔(例如,在5-10分鐘之時間段內)或以更長間隔(例如,相隔1、2、3、4或更多小時,或在需要時,甚至相隔更長時間)投與,精確之劑量方案與治療劑之性質相稱。
本發明聯合治療之一個實例係其中LMTX治療與消炎藥諸如地塞米松聯合。
另一種聯合治療係使用氯喹或羥氯喹。推薦用於SARS-CoV-2感染之建議方案包括口服硫酸羥氯喹每天兩次400 mg之負荷劑量,然後每天兩次給予200 mg之維持劑量,持續4天。替代方案係提前5天每天兩次服用500 mg磷酸氯喹(參見例如Yao等人「In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)」 Clinical Infectious Diseases, 2020年3月9日。
含MT之化合物及第二藥劑可以在彼此相隔12小時內依次投與,或者可以在用另一種治療之前用一種對受試者進行持續一段時間之預處理,或者可以同時投與此等藥劑,視情況地在單個劑量單位內。
如本文所述,關於聯合療法,本發明提供了增強第一化合物之治療有效性之方法,該第一化合物係本文所述劑量之MT化合物用於治療COVID-19,該方法包括向受試者投與如本文描述之第二藥劑。
本發明進一步提供了第一化合物,其為在治療方案中治療受試者之COVID-19之方法中之本文所述劑量之MT化合物,該治療方案另外包括用第二藥劑治療。
本發明進一步提供了第二藥劑增強本文所述劑量之MT化合物治療受試者之COVID-19之治療效果的用途。
本發明進一步提供了本文所述劑量之MT化合物及第二藥劑用於本發明之組合方法。
本發明進一步提供了第二藥劑,用於增強本文所述劑量之MT化合物治療受試者COVID-19之治療效果之方法。
本發明進一步提供了本文所述劑量之作為MT化合物之第一化合物與第二藥劑的組合在製備用於治療COVID-19之藥物中之用途。
本發明進一步提供了本文所述劑量之MT化合物在製備用於治療COVID-19之藥物中之用途,該治療進一步包括使用第二藥劑。
本發明還提供了第二藥劑在製備用於治療受試者之COVID-19之藥物中之用途,該治療進一步包括使用本文所述劑量之MT化合物及COVID-19。
用於聯合治療之第二種藥劑包括以下一種或多種:
氯喹或羥氯喹;洛匹那韋-利托那韋;阿比朵爾;阿奇黴素、瑞德西韋、法匹拉韋、消炎藥如阿克特姆拉(托珠單抗)、皮質類固醇如地塞米松;恢復期血漿;(參見例如Thorlund、Kristian等人"A realtime dashboard of clinical trials for COVID-19."The Lancet Digital Health
(2020); a SARS-CoV-2-neutralising antibodies (see Kreer, Christoph, et al."Longitudinal isolation of potent near-germline SARS-CoV-2-neutralizing antibodies from COVID-19 patients."Cell 182.4 (2020):843-854。)
在其他實施例中,治療係「單一療法」,即含MT之化合物不與用於治療受試者之COVID-19之另一種活性劑組合使用(在上文討論之含義內)。治療之持續時間
對於COVID-19之治療,基於本文所述MT化合物之治療方案將較佳延長適合疾病及症狀之持續時間段。具體持續時間將由醫生決定。
例如,治療之持續時間可能係:
1至14,例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
1至4,例如1、2、3或4週。
為了預防,治療可能正在進行。
在所有情況下,治療持續時間通常取決於醫生之建議及審查。藥物劑型
本發明之MT化合物或包含其之醫藥組合物可以口服(或藉由鼻胃管)或靜脈內投與於受試者/患者之胃。
通常,在本發明之實踐中,化合物將作為包含化合物及藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合物投與。
在一些實施例中,該組合物係包含如本文所述之化合物及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物(例如,調配物、製劑、藥物)。
如本文所用,術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範圍內合適與所述受試者(例如,人類)組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症,與合理效益/風險比率相稱之化合物、成分、材料、組合物及/或劑型等。每種載劑、稀釋劑、賦形劑等在與製劑之其他成分相容之意義上也必須係「可接受的」。
在一些實施例中,組合物係醫藥組合物,其包含至少一種如本文所述之化合物以及一種或多種熟習此項技術者熟知之其他藥學上可接受之成分,包括但不限於藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如潤濕劑)、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
在一些實施例中,組合物進一步包含其他活性劑,例如其他治療劑或預防劑。
合適載劑、稀釋劑、賦形劑等可以在標準藥學教科書中找到。參見例如Handbook of Pharmaceutical Additives, 第2版 (M. Ash及I. Ash編), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第20版, pub.Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第2版, 1994。
本發明之一態樣利用包含如本文所述之MT化合物(例如,藉由本文所述之方法獲得或可藉由本文所述之方法獲得;具有如本文所述之純度等)以及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的劑量單位(例如,藥物錠劑或膠囊)。
「MT化合物」雖然含量相對較低,但卻係劑量單位之活性劑,亦即,意欲對COVID-19具有治療或預防作用。相反,劑量單位中之其他成分在治療上係無活性的,例如載劑、稀釋劑或賦形劑。
因此,較佳地,除了與本文所述之組合治療相關以外,劑量單位中將不存在其他活性成分,不存在意欲對打算使用該劑量單位之病症具有治療或預防作用之其他藥劑。
在一些實施例中,劑量單位係錠劑。
在一些實施例中,劑量單位係膠囊。
在一些實施例中,劑量單位作為糖漿提供。
在一些實施例中,該等膠囊係明膠膠囊。
在一些實施例中,該等膠囊係HPMC(羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose))膠囊。
組合物中MT之適當量將取決於受試者每天服用其之頻率或一次服用多少單位。因此,劑量單位可以單獨包含少於總每日劑量。
示例劑量單位可包含10至250 mg MT。
在一些實施例中,該量為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150 mg之MT。
使用本文描述或解釋之重量因子,熟習此項技術者可以選擇合適量之含MT之化合物用於經口製劑。
如上所解釋,LMTM之MT重量因子為1.67。由於使用單一或簡單分數之活性成分係方便的,非限制性示例LMTM劑量單位可包括17 mg等。
在一個實施例中,提供了包含約17、27、34、51 mg等之LMTM的劑量單位醫藥組合物。受試者、患者及患者組
在一些實施例中,受試者可以係已被診斷患有(「確診」)COVID-19之人,或者其中該方法包括做出該診斷。
COVID-19之診斷可以藉由此項技術已知之任何方法進行。實例包括實驗室偵測SARS-CoV-2病毒之存在——例如直接基於病毒本身之存在(例如使用RT-PCR及等溫核酸擴增,或抗原蛋白之存在)或間接經由響應於感染而產生之抗體。其他診斷方法包括胸部X光檢查,視情況地結合如下所述的特徵性症狀(參見例如Li, Xiaowei等人"Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19."Journal of Pharmaceutical Analysis
(2020); Fang, Yicheng等人"Sensitivity of chest CT for COVID-19: comparison to RT-PCR."Radiology
(2020):200432; Chan, Jasper Fuk-Woo等人"Improved Molecular Diagnosis of COVID-19 by the Novel, Highly Sensitive and Specific COVID-19- RdRp/Hel Real-Time Reverse Transcription-PCR Assay Validated In Vitro and with Clinical Specimens."Journal of Clinical Microbiology 58.5 (2020); Tang, Yi-Wei等人"The laboratory diagnosis of COVID-19 infection: current issues and challenges."Journal of Clinical Microbiology (2020)。
在一些實施例中,受試者係具有以下情況之受試者:
(1) 例如基於核酸之診斷,具有明確SARS-CoV-2感染證據之需要COVID-19醫療護理,
(2) 篩選時在室內空氣中SpO2低於95%,及
(3) 有肺部浸潤之放射學證據。
在一些實施例中,受試者係已被評估為處於COVID-19「風險中」或可能患有COVID-19之人,例如基於情境或其他資料。
COVID-19之特殊風險包括:
• 密切接觸過一個或多個COVID-19病例之人
• 65歲及以上之人;
• 住在療養院、護理院或長期護理機構之人;
• 患有相關基礎疾病之所有年齡段之人,特別係若控制不佳,包括:
○ 患有慢性肺病或中度至重度哮喘之人
○ 有嚴重心臟病之人
○ 免疫力低下之人
■ 正如此項技術所知,許多情況會導致一個人之免疫功能低下,包括癌症治療、吸煙、骨髓或器官移植、免疫缺陷、艾滋病毒或艾滋病控制不佳,以及長期使用皮質類固醇及其他免疫削弱藥物
○ 重度肥胖者(體重指數[body mass index;BMI]為40或更高)
○ 糖尿病患者
○ 接受透析之慢性腎病患者
○ 肝病患者
表明潛在(「可能」)COVID-19之症狀或情況包括:
1) 急性呼吸道感染患者(突然出現以下至少一種情況:咳嗽、發燒、呼吸急促)並且沒有其他病因可以完全解釋臨床表現並且在症狀出現前之14天內旅行或居住在報告本地或社區傳播的某個國家/地區之歷史;
OR
2) 患有任何急性呼吸道疾病並且在症狀出現前之最後14天內與確診或可能COVID-19病例密切接觸之患者;
OR
3) 患有嚴重急性呼吸道感染(severe acute respiratory infection;SARI)(發燒及至少一種呼吸道疾病之體征/症狀(例如咳嗽、發燒、呼吸急促))並且需要住院治療且沒有其他病因可以完全解釋臨床表現之患者。
如本文所用,「密切接觸」定義為:
• 與COVID-19病例住在同一家庭之人;
• 與COVID-19病例有直接身體接觸(例如握手)之人;
• 無保護地直接接觸COVID-19病例之傳染性分泌物之人(例如被咳嗽、赤手觸摸用過之紙巾);
• 在2米及15分鐘內與COVID-19病例面對面接觸之人;
• 在封閉環境(例如教室、會議室、醫院候診室等)中接近COVID-19病例15分鐘或更長時間且距離小於2米之人;
• 醫護人員(healthcare worker;HCW)或其他為COVID-19病例提供直接護理之人員,或在沒有推薦之個人防護設備(personal protective equipment;PPE)或可能違反PPE之情況下處理COVID-19病例標本之實驗室工作人員;
• 坐在COVID-19病例之兩個座位(任何方向)內之飛機上之接觸者、旅伴或提供護理之人員,以及在指示病例所在之飛機區域服務之機組人員(若症狀嚴重或病例移動之情況表明接觸範圍更廣,整個區域內就座之乘客或飛機上之所有乘客都可能被視為密切接觸者)。
•
與疑似病例或確診病例之流行病學聯繫可能發生在所考慮之疑似病例發病前14天內。鑒於AD及COVID-19風險人群(例如療養院人群)之間之人群特徵重疊,以及LMTX在該風險人群中之安全性,本發明之治療原則上可以聯合以AD為目的之治療進行。
患者可以係成年人,並且本文描述之基於人群之劑量係以此為基礎(典型體重50至70公斤)。若需要,可以藉由使用受試者體重因子來為落在該範圍之外之受試者使用相應劑量,其中受試者體重除以60 kg以提供該個別受試者之乘數因子。標籤、說明及部件套件
本文所述之單位劑量組合物(含MT之化合物加上視情況之其他成分)可以連同其使用說明一起提供在帶標籤之包裝中。
在一個實施例中,包裝係瓶子,例如製藥領域眾所周知的。典型瓶子可能由藥典級HDPE(高密度聚乙烯(High-Density Polyethylene))製成,帶有兒童安全HDPE推鎖封口,並含有存在於小袋或罐中的矽膠乾燥劑。瓶子本身可以包括標籤,並被包裝在紙板容器中,並附有使用說明及可選標籤之進一步副本。
在一個實施例中,包裝或封包係泡罩包裝(較佳具有鋁腔及鋁箔之包裝),其因此基本上不透水。在此情況下,包裝可能被包裝在紙板容器中,並在容器上附有使用說明及標籤。
該標籤或說明可能提供有關COVID-19或SARS-CoV-2之資訊。治療方法
如上所解釋,本發明之另一態樣涉及治療COVID-19之方法,包括向需要治療之患者投與預防或治療有效量之如本文所述之化合物,較佳以藥物組合物之形式。在治療方法中之使用
本發明之另一態樣涉及如本文所述之化合物或組合物,其用於藉由療法治療人體或動物體之COVID-19之方法中。在藥物製造中之使用
本發明之另一態樣涉及如本文所述之MT化合物或組合物在製備用於治療COVID-19之藥物中之用途。
在一些實施例中,藥物係組合物,例如如本文所述之劑量組合物。氧化及還原 MT 化合物之混合物
本發明中使用之含有LMT之化合物可以包括在合成過程中作為「雜質」之氧化(MT+
)化合物,並且還可以在合成之後氧化(例如,自氧化)以產生相應氧化形式。因此,若不是不可避免的,包含本發明化合物之組合物可能包含至少一些相應氧化化合物作為雜質。例如,「LMT」鹽可包含至多15%例如10至15%之MT+
鹽。
當使用混合MT化合物時,可以使用存在之化合物之分子量因子輕鬆計算MT劑量。鹽及溶劑合物
儘管本文所述之含MT之化合物本身係鹽,但它們也可以以混合鹽之形式提供(即,本發明之化合物與另一種鹽之組合)。此類混合鹽意欲包含在術語「及其藥學上可接受之鹽」中。除非另有說明,提及特定化合物還包括其鹽。
本發明之化合物也可以溶劑合物或水合物之形式提供。術語「溶劑合物」在本文中以常規意義使用以指溶質(例如,化合物、化合物之鹽)及溶劑之複合物。若溶劑係水,則溶劑合物可以方便地稱為水合物,例如,一水合物、二水合物、三水合物、五水合物等。除非另有說明,否則對化合物之任何提及還包括溶劑合物及其任何水合物形式。
自然地,本發明還包括化合物之鹽之溶劑合物或水合物。
此處引用了許多專利及出版物,以便更全面地描述及揭示本發明以及與本發明相關之現有技術。此等參考文獻之各者在此藉由引用整體併入本揭示案,其程度就好像每個單獨參考文獻被具體地及單獨地指示藉由引用併入一樣。
除非上下文另外要求,否則在本說明書及隨附請求項通篇,詞語「包含(comprise)」及變體(諸如「comprises」及「comprising」)應理解為意指包括所述整數或步驟或者整數或步驟之群,而不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟之群。
必須注意,除非上下文另外明確規定,否則說明書及隨附請求項中使用之單數形式「一」及「該」包括複數指稱。因此,例如,提及「藥物載劑」包括兩種或更多種此類載劑之混合物等。
範圍在本文中通常表示為從「大約」一個特定值及/或「大約」另一個特定值。當表達此範圍時,另一個實施例包括從一個特定值及/或到另一個特定值。類似地,當值藉由使用先行詞「約」來表示為近似值時,將理解特定值形成另一個實施例。
此處包含之任何副標題僅為方便起見,不應被解釋為以任何方式限制本揭示案。
現在將參考以下非限制性附圖及實例進一步描述本發明。根據此等實例,熟習此項技術者將想到本發明之其他實施例。
在此引用之所有參考文獻之揭示內容,只要熟習此項技術者可以使用它來實施本發明,特此藉由交叉引用將其具體併入本文。
參考實例
1 -
作為抗病毒藥物之氯化甲硫鎓
(Methylthioninium chloride
;
MTC)
自1876年以來,MTC(氯化甲硫鎓(methylthioninium chloride),亞甲藍(methylene blue))已作為藥物使用。它在世界衛生組織之基本藥物清單上,該清單係衛生系統中最安全及最有效藥物清單。
MTC之前已應用於臨床醫學之許多領域,包括治療高鐵血紅蛋白血症、瘧疾、腎結石、雙相情感障礙、異環磷醯胺腦病,最近還應用於阿爾茨海默病(Alzheimer disease;AD;Wischik等,2015;Nedu等,2020)。
一些研究調查了MTC之抗病毒活性。一項此類研究報告稱,持續50天每天130 mg/MTC(即每天98 mg/MT等價物)之劑量可顯著降低C型肝炎患者之病毒載量(Wood等人,2006;Mehta等人,2006))。光活化之MTC通常藉由光氧化機制用於血液製品之活體外病毒消毒,其中插入之甲硫鎓(methylthioninium;MT)在光活化後產生單線態氧,從而破壞及打斷核酸並使病毒失活。對MTC治療敏感之病毒包括HIV-1及2、疱疹病毒、C型肝炎病毒(Muller-Breitkreutz 1998, Mohr, 1999)。
最近,人們對MTC作為COVID-19之潛在治療方法越來越感興趣。MTC抑制冠狀病毒刺突蛋白與其主要受體血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2;ACE2)之結合,病毒藉由該酶進入細胞(IC50
為3.0 μM或0.09 μg/ml;Bojadzic等人2020)。
Cagno及其同事最近發表的一項研究報告稱,MTC在黑暗中使用Vero-E6腎細胞在活體外對SARS-CoV2具有殺病毒活性(Cagno等人2020;第1A圖)。資料已重新繪製為SARS-CoV-2毒性之抑制百分比,以估計抗病毒活性之IC50
(第1B圖)。造成此殺病毒作用之機制尚不清楚,但正如下面進一步解釋,它很可能係藉由MT部分之還原形式(leuco-MT、LMT)介導的,因為MT需要轉化為LMT形式才能進入細胞(Merker等人,1997;May等人,2004)。
使用Cagno等人資料,在Vero細胞測定中用於中和病毒毒性之MT部分之計算IC50
在20小時時為0.032 μM。已報道在使用病毒複製作為終點之類似Vero細胞測定中,其他兩種化合物(羥氯喹及瑞德西韋)之SARS-CoV-2抗病毒活性之IC50
值(Yao等人,2020;Wang等人,2020)。對於羥氯喹,IC50
值在24小時時為6.25 μM,在48小時時為0.72 μM。對於瑞德西韋,48小時時之IC50
值為0.77 μM。因此,假設檢測具有可比性,LMT似乎作為SARS-CoV-2抗病毒藥物之效力高出約23倍。羥氯喹相對較低效力限制了其臨床效用,因為安全劑量之上限為400 mg/天,而達成最佳抗病毒活性所需之臨床劑量約為800 mg/天(Yao等人,2020)。因此,羥氯喹之典型給藥方案係每天800 mg,然後在第2-7天每天400 mg。實例 2 - 氫甲基硫胺酸鹽作為 COVID 19 之單一療法
MTC係氧化MT+
形式之氯化物鹽。它需要藉由腸道中之噻嗪染料還原酶活性轉化為還原無色MT (LMT;國際非專利名稱:氫甲基硫胺酸)形式,以允許吸收及分佈到包括紅血球及大腦在內之深層隔室(Baddeley等人,2015)。同樣,在分離紅血球製劑中,MT+
需要轉化為LMT以允許吸收到紅血球中(May等人,2004)及肺內皮細胞(Merker等人,1997)。
因為MTC實際上係LMT之前藥,LMT係體內之主要形式,所以TauRx開發了一種穩定MT還原形式LMTM(無色甲硫鎓雙(氫甲磺酸鹽)(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate));甲磺酸氢甲硫胺酸(hydromethylthionine mesylate)),以允許直接投與LMT形式。
LMTX及LMTM化合物之合成可以根據此項技術描述之方法進行(參見例如WO2007/110627及WO2012/107706)COVID-19 中之線粒體功能障礙
越來越多證據表明COVID-19與線粒體功能障礙之間存在聯繫(Saleh等人2020;Singh等人2020)。大量COVID-19患者因稱為「細胞因子風暴」之炎症事件激增而產生嚴重後果。線粒體在維持細胞氧化穩態方面起著關鍵作用,並且認為炎症反應增強會導致此等患者之線粒體功能障礙。線粒體係細胞內活性氧(reactive oxygen species;ROS)之主要來源。ROS生成增加導致細胞內及細胞外線粒體損傷,進而導致微生物群失調及血小板功能障礙,血小板在凝血及凝血病事件中起主要作用,從而在導致COVID-19疾病進展之惡性循環中進一步加劇炎症反應(Melchinger等人2019)。最近一項旨在確定人類相互作用組之哪些部分受SARS-CoV-2感染影響最大之研究表明,線粒體複合物I之一個成員因感染而下調,導致細胞凋亡並最終導致細胞死亡(Guzzi等人2020)。此外,Singh及其同事(2020)報告說,SARS-CoV-2在肺細胞系中上調了干擾素、細胞因子、核因子κB(nuclear factor kappa B;NF-κB)及ROS過程中之基因,同時下調了線粒體組織及呼吸過程。
上述研究表明,線粒體功能障礙可能係COVID-19發展之重要介質,並可能導致COVID-19患者之免疫反應失調,導致疾病加速進展及高炎症狀態。
LMTM已被證明可以在活體外(Atamna & Kumar 2010)及活體內(Riedel等人2020)增強線粒體功能。此係因為MT+
/LMT之氧化還原電位接近於零,處於線粒體電子傳遞鏈中複合物I及複合物IV之電位之間,因此可以作為電子穿梭。此活性轉化為抗缺血活性,在單側結紮之大鼠腦缺血模型中限制了梗塞之程度(Rodriguez等人,2014)。因此,LMT能夠在氧氣輸送受限之缺氧環境中保護組織。
除了增強線粒體功能外,作為MTC口服之MT已被證明可以增加線粒體生物發生(Stack等人,2014)。線粒體生物發生之增強與細胞清除機制有關,例如巨自噬、與清除ROS相關之途徑以及增加Nrf2水準之能力(Gureev等人,2016)。De la Vega及其同事(2016)在一篇廣泛綜述中認為,Nrf2在急性肺損傷/急性呼吸窘迫症候群(Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome;ADI/ARDS)中之氧化及炎症性肺損傷方面發揮著重要保護作用。他們提供證據表明,預計Nrf2之藥理學激活可以改善原發感染引起之肺泡損傷,也可以改善由通氣引起之肺損傷(Ventilation Induced Lung Injury;VILI)引起之機械及高氧損傷。已證明經口30 mg/kg MTC可增加大腦中之Nrf2水準(Stack等人,2014)。如以上提及,氧化之MT+需要還原為LMT才能被肺內皮細胞吸收(Merker等人,1997)。因此,LMTM在ADI/ARDS中具有類似誘導Nrf2之能力係可信的。血氧承載能力
COVID-19與患者出現高鐵血紅蛋白血症及低氧血症有關(Naymagon等人,2020)。高鐵血紅蛋白血症係由於血紅蛋白中所含之鐵從二價鐵(Fe2+
)氧化為三價鐵(Fe3+
)形式所致。氧化與血紅蛋白有效攜帶氧氣之能力下降有關(Curry等人,1982)。MTC係高鐵血紅蛋白血症之主要治療方法,並且確實代表了其臨床應用之唯一批准適應症。作為MTC給出之氧化MT+
形式之甲硫胺酸首先在細胞表面還原為LMT,作為紅血球進入之先決條件(May等人,2004)。然後作為血紅素位點之活性物質的LMT與卟啉結合併允許電子轉移,將Fe3+
轉化為Fe2+
,從而恢復正常攜氧能力(Yubisui等人, 1980;Blank等人, 2012)。
第2A圖及第2B圖中顯示之計算化學模型提供了解釋高親和力LMT-血紅素相互作用動力學之結構基礎。LMT氮藉由將自身朝向2.1Å內之鐵原子(第2A圖中之虛線)而與血紅素鐵原子配位。在高鐵血紅蛋白血症中,鐵原子處於氧化之Fe3+
狀態。
在與低氧血症相關之條件下,鐵原子處於Fe2+
狀態,LMT/血紅素配位之緊密形成藉由不需要電子轉移之過程促進了攜氧能力。當Hb處於脫氧狀態時,血紅素處於半球形T狀態,Fe未完全容納在四吡咯環中,並由兩個組胺酸保持(α亞基中之His 87/β亞基中之His 92及α亞基中之His 58/β亞基中之His 63)。在此狀態下,處於高自旋Fe(II)狀態之鐵之離子半徑太大(半徑2.06Å),無法放入與之配位之氮環中;在環平面外0.6Å。當O2
與血紅素基團結合時,它呈現R狀態,變成平面,鐵離子位於環平面,因為它處於低自旋Fe(II)狀態,具有較小半徑(1.98Å)。離子之所有六個配位位置都被佔據:結合氧分子佔第六個。當O2
與Fe2+
結合時,它會置換遠端組胺酸並將血紅素部分穩定在平坦R狀態。血紅蛋白與氧之結合係協同的。隨著血紅蛋白四聚體單元結合連續氧,亞基之氧親和力增加。第四個氧結合之親和力大約係第一個氧的300倍。LMT能夠以1.2-1.5之估計場因子與血紅素之Fe結合。LMT之場因子足以與Fe2+
結合(潛在f因子為1.2-1.5;CK Jorgensen, Oxidation numbers and oxidation states, Springer 1969 pp84- 30 85)。因此,MT係一種強場配體,能夠與血紅素充分結合以誘導蛋白質內之R狀態構型。LMT部分能夠藉由將來自N原子之孤對電子給予亞鐵之d軌道而與Fe2+
形成複合物(Molecules 2013, 18(3), 3168-3182;https://doi.org/10.3390/molecules18033168)。因此,LMT之結合克服了氧結合之初始能量屏障,此後能夠結合及氧化血紅蛋白之所有四個血紅素基團。因為O2
以更高親和力結合,所以它能夠將LMT自同一結合位點中移置。此舉允許在低pH/高pCO2
下發生正常氧解離,同時將結合氧釋放到外周組織。
鑒於LMT係活性形式,以下臨床證據表明LMTM治療增強了血液之攜氧能力,證實了此LMT-血紅素相互作用促進了血紅蛋白之氧氣吸收。LMTM 改善 COVID-19 中樞神經系統後遺症之潛力
新出現臨床報告表明COVID-19可能對中樞神經系統產生不利影響(De Felice等人2020;Baig等人2020)。據報道,SARS-CoV-2優先靶向皮質神經元之體細胞,而不是神經乾細胞,ZIKA病毒之靶細胞類型(Ramani等人,2020)。成像分析還顯示,SARS-CoV-2與tau共定位與錯配tau及隨後神經元死亡有關。
LMTM最初開發用於治療AD及其他癡呆症中病理性tau蛋白聚集。因此,LMTM可能在限制某些COVID-19感染病例中報告之長期功能障礙及認知損害方面發揮作用(Zhou等人,2020)。
實例3:估計SAR-CoV-2抗病毒活性所需之LMTM臨床劑量
TauRx以前關注於MTC作為AD之潛在治療,因為它能夠阻斷微管相關蛋白tau之病理性聚集,該蛋白形成神經原纖維纏結並導致阿茲海默病中之臨床癡呆(Wischik等人,1996;Harrington等人,2015)。
相比之下,LMTM顯示出比MTC更好的藥效學及藥代動力學特性(Harrington等人,2015;Baddeley等人,2015)。經口投與之後,游離血漿MT/LMT進行有效首過代謝,將其轉化為無活性結合物,此係血漿中之主要物質。紅血球吸收率提高20倍對於保護LMT免於代謝失活並允許其有效分佈到大腦及其他組織區室係非常重要的(Baddeley等人,2015)。
一項初步2期劑量探索研究確定138 mg/天為MTC之最小有效劑量(Wischik等人,2015)。然而,由於自LMTM之LMT吸收效率更高,因此發現抗癡呆作用所需之最小有效劑量為8 mg/天,並且發現16 mg/天係最佳有效劑量(Schelter等人,2019)。
其原因已在兩項未發表之臨床前研究中得到闡明,此等研究為使用LMTX治療COVID-19提供了高度相關見解:
一項在以與8、24、40、71及155 mg/天之人類劑量對應之劑量來經口給予LMTM的小型豬(在藥代動力學特性方面最接近人類)之藥代動力學研究發現母體LMT部分之2小時及4小時時之平均腦:血漿比率約為20:1(與MTC之0.3:1相比)。
另一項大鼠全身放射自顯影研究比較了口服10 mg/kg後在腦、肺及心臟中之LMT相關放射性分佈。此研究發現心肺與大腦之比率係2:1。然而,此係針對總MT,包括非活性結合物。因此,肺中LMT之特異性比率係未知的。在8-250 mg/天之廣泛劑量範圍內,可以將在大量臨床人群中測定之血漿水準(Schelter等人,2019)與穩定狀態下LMT之預期組織水準相關聯。然而,此在很大程度上取決於特定受影響組織(如肺)之組織:血漿比率。
將人及動物PK資料結合,可以計算出達成抑制SARS-CoV-2毒性所需之組織濃度所需的人體劑量,如Cagno等人(2020)報道。此在以下第3A圖中顯示,使用自小型豬研究中確定之20:1組織:血漿比率。在95%之人群中達成99%之毒性降低所需之劑量約為60或75 mg/天。
但是,還應考慮其他情況。若組織:血漿比率為40:1(與小型豬及大鼠放射自顯影資料一致),則大約40 mg/天之劑量就足夠(第3B圖)。
此外,若血漿:肺比率接近10:1,則毒性降低99%所需之劑量將接近150 mg/天(第3C圖)。
作為參考,第3D圖說明瞭組織:血漿比率為80:1之相應估計值。在至少95%之人群中達成至少99%之毒性抑制所需之劑量約為20 mg/天。
因此,在獲得LMT(不同於總MT)在肺中之組織分佈之進一步組織特異性資料之前,合適劑量範圍至少為30 mg/天。
在8-250 mg/天之劑量範圍內之LMTM之安全性已在超過2,000名癡呆症患者之三項3期試驗中得到充分證實。因此,最高250 mg/天之劑量可以安全地用於治療COVID-19患者。IV 給藥
IV劑量之預測組織水準取決於生物利用度及組織:血漿比率(如上所述研究)。
基於遵循10 mg/kg口服及5 mg/kg IV給藥,給予14
C-LMTM後之總放射性,我們研究了LMTM在小型豬中之生物利用度(口服與靜脈注射)。儘管在本研究中發現根據劑量調整之絕對生物利用度約為100%,但出於劑量計算之目的,我們假設生物利用度為75%。
出於上述原因,已根據組織:血漿比率10:1、20:1、40:1及80:1提供了一系列給藥方案以供參考。
已計算連續輸注(mg/hr)或每6小時靜脈推注輸注之IV劑量。在每種情況下,根據人群PK模型計算之輸注速率係根據由Cagno等人報告之對Vero-E6腎細胞之MT部分之研究來確定的95%人群之組織水準高於給定臨界值所需之劑量來確定的,該給定臨界值為達成預測SARS-CoV-2組織毒性之給定減少所需要。(2020)。
對於20:1之組織:血漿比率,連續輸注所需之劑量(mg/hr)顯示在第4A圖中,而每6小時一次之推注劑量顯示在第4B圖中。在至少95%之人群中達成至少99%之毒性抑制所需之劑量係連續輸注2.8 mg/hr或每6小時在5分鐘內輸注20 mg或每8小時在5分鐘內輸注27 mg,或每12小時在5分鐘內輸注40 mg,
第5A圖及第5B圖提供了對40:1之組織:血漿比率之相應估計。在至少95%之人群中達成至少99%之毒性抑制所需之劑量為1.2 mg/hr連續輸注或每6小時在5分鐘內輸注12 mg或每8小時在5分鐘內輸注16 mg,或每12小時在5分鐘內輸注24 mg,
第6A圖及第6B圖提供了組織:血漿比率10:1之相應估計值。在至少95%之人群中達成至少99%毒性抑制所需之劑量係連續輸注6.8 mg/hr或每6小時在5分鐘內輸注50 mg或每8小時在5分鐘內輸注67 mg,或每12小時在5分鐘內輸注100 mg,
作為參考,第7A圖及第7B圖提供了80:1之組織:血漿比率之相應估計值。在至少95%之人群中達成至少99%毒性抑制所需之劑量為0.7 mg/hr連續輸注或每6小時在5分鐘內輸注5.3 mg或每8小時在5分鐘內輸注7 mg,或每12小時在5分鐘內輸注21 mg,實例 4 - 初步臨床資料
本發明人已經使用可用於參與臨床試驗之患者之資料來確定LMT是否提高血液之氧飽和度。可獲得基線時氧飽和度<94%之18名受試者之資料(正常範圍之下限為95%)。比較給藥前及投與4 mg及約100 mg(75 mg、100 mg、125 mg之平均值;第8圖)之單劑量LMT後臨床4小時後的氧飽和度水準
兩個劑量範圍之LMTM在4小時時顯著增加氧飽和度,再次支持LTMX治療COVID-19患者之多種有益作用模式。
為了進一步理解此影響,發明人研究了此等患者之低氧飽和度是否係由於metHb水準升高。在SpO2低之受試者與SpO2水準在正常範圍內之受試者之間,基線時之metHb水準沒有差異。此外,在4小時內LMTM對SpO2水準之影響與對metHb之任何相應影響無關(第9圖)。
因此,LMTM能夠藉由一種與已知對metHb之影響無關之新機制來影響血液中之氧飽和度。事實上,較高劑量之LMTM系統地增加了metHb水準(第10圖)。實例 5 - LMTM 治療 Covid-19 之臨床試驗
LMTM可以60及120 mg/天,或者75 mg/天或150 mg/天(參見上面實例3)之劑量在1個月內給予成年患者,該等患者目前住院並且由於來自鼻拭子之明確SARS-CoV-2感染證據而需要COVID-19醫療護理,篩選時在室內空氣中之SpO2低於95%或PaO2/FiO2<300或呼吸頻率≥20每分鐘,並且有肺部浸潤之放射學證據。
已參與COVID-19實驗性藥物治療之任何其他臨床試驗之患者,或與其他具有抗SARS-CoV-2之實際或可能直接作用抗病毒活性之藥物同時治療或計劃同時治療之患者,或篩選時需要機械通氣之患者可能會被排除在外,計算出之肌酐清除率<30 ml/min之患者也會被排除在外。
主要終點係臨床疾病嚴重程度之變化(7分順序量表;表1)、藉由Co-Oximeter量測之SpO2變化、藉由鼻拭子PCR量測之病毒負荷變化、血液中之C反應蛋白水準、肺部CT掃描時之肺損害百分比及死亡率。表 1.
7分順序量表
1: 不住院,活動不受限制 |
2: 未住院但活動受限 |
3: 住院,未接受補充氧氣 |
4: 住院,接受補充氧氣 |
5: 住院,接受無創通氣或高流量鼻插管 |
6: 住院,接受機械通氣 |
7: 死亡 |
根據有關關鍵結果量測標準偏差之公開資料,受試者之數量將在每組約100人之範圍內。實例 6 - 結論: 氫甲基硫胺酸鹽治療 COVID-19
對於上述基本原理,基於活體內LMTX專有PK研究,LMTX類化合物可以單獨及與其他藥物聯合,藉由在本文定義劑量下降低病毒毒性而在治療(包括預防性治療)COVID-19患者中提供益處。本文還描述了對血液氧飽和度增加之有益效果。
LMTX還可在增強線粒體功能及改善COVID-19之CNS後遺症方面為受試者提供益處。
此外,LMTM沒有限制某些其他治療之劑量及持續時間之心臟毒性。
無
第1A圖:MTC在黑暗中使用Vero-E6腎細胞在活體外對SARS-CoV2之殺病毒活性(日期來自Cagno等人,2020)。
第1B圖:第1A圖中之資料以抗病毒活性之IC50表示。
第2A圖及第2B圖:高親和力LMT/MT+
-血紅素相互作用之計算化學建模。
第3A圖:基於在小型豬研究中確定之20:1之組織:血漿比率,計算作為LMTX提供之MT之人類經口劑量,以達成抑制SARS-CoV-2毒性所需之組織濃度。
第3B圖:基於從小型豬及大鼠放射自顯影資料推斷之40:1之組織:血漿比率,根據第3A圖之計算。
第3C圖:基於假設下肺滲透之10:1之組織:血漿比率,根據第3A圖之計算。
第3D圖:基於供參考之80:1之組織:血漿比率,根據第3A圖之計算。
第4圖:基於20:1組織:血漿比率之IV劑量計算。連續輸注所需之劑量(mg/hr)顯示在第4A圖中,而每6小時一次之推注劑量顯示在第4B圖中
第5圖:基於40:1組織:血漿比率之IV劑量計算。第5A圖及第5B圖提供了連續輸注或每6小時輸注超過5分鐘之相應估計。
第6圖:基於10:1組織:血漿比率之IV劑量計算。第6A圖及第6B圖提供了連續輸注或每6小時輸注超過5分鐘之相應估計。
第7圖:基於供參考之80:1組織:血漿比率之IV劑量計算。第7A圖及第7B圖提供了連續輸注或每6小時輸注超過5分鐘之相應估計。
第8圖:比較給藥前及投與4 mg及約100 mg(75 mg、100 mg、125 mg之平均值)之單劑量LMT後臨床4小時後的接受LMTX之患者之氧飽和度水準。在給藥前及給藥後4小時(給藥後)量測水準。
第9圖:LMTM在4小時內對SpO2水準之影響與對metHb之任何相應影響無關。
第10圖:在一段時間內高劑量之LMTM系統地增加了metHb水準。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記)
無
國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (30)
- 如請求項1所述之方法,其中該受試者係已被診斷出患有COVID-19之人,或者其中該方法包括進行該診斷。
- 如請求項2所述之方法,其中該受試者之特徵在於具有SARS-CoV-2感染之明確證據加上以下中之一者、兩者或全部: (1) 需要COVID-19醫療護理; (2) 在室內空氣中具有低於95%之SpO2; (3) 有肺部浸潤之放射學證據。
- 如請求項4所述之方法,其中該受試者係已被評估為疑似或可能患有COVID-19之人,並且視情況選自:與一個或多個COVID-19病例密切接觸之受試者;至少65歲之受試者;住在療養院、護理院或長期護理機構之受試者;具有相關基礎疾病,從而增加來自COVID-19之不利影響可能性之受試者。
- 如請求項1至5中任一項所述之方法,其中該總每日劑量為: (i) 每天投與該受試者大於35、40、50或60 mg及小於或等於250 mg之MT;及/或 (ii) 大於或等於約30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、190或200 mg MT。
- 如請求項1至6中任一項所述之方法,其中該總每日經口劑量為約60、75、120或150 mg MT,其視情況地分為每天兩次或每天三次。
- 如請求項1至5中任一項所述之方法,其中每天投與該受試者之總每日IV劑量為26至200 mg MT。
- 如請求項1至5中任一項所述之方法,其中該總每日IV劑量: (i) 藉由連續給藥,為約10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 mg/天。 (ii) 藉由推注給藥,為約20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140, 150 mg/天。
- 如請求項1至9中任一項所述之方法,其中該治療與第二藥劑組合。
- 如請求項10所述之方法,其中該第二藥劑選自:氯喹或羥氯喹;洛匹那韋-利托那韋;阿比朵爾;阿奇黴素、瑞德西韋、法匹拉韋、阿克特姆拉;地塞米松;恢復期血漿;SARS-CoV-2中和抗體。
- 如請求項10或請求項11所述之方法,其中該含MT化合物及該第二藥劑在彼此相隔12小時內依次投與。
- 如請求項10至12中任一項所述之方法,其中在開始用該含MT之化合物治療之前,用該第二藥劑對該受試者進行預處理。
- 如請求項10或請求項11所述之方法,其中該含MT化合物及該第二藥劑同時投與,視情況地在單個劑量單位內。
- 如請求項1至18中任一項所述之方法,其中該質子酸或每種質子酸係無機酸。
- 如請求項19所述之方法,其中每種質子酸係氫鹵酸。
- 如請求項19所述之方法,其中該質子酸或每種質子酸選自HCl;HBr;HNO3 ;H2 SO4 。
- 如請求項1至18中任一項所述之方法,其中該質子酸或每種質子酸係有機酸。
- 如請求項22所述之方法,其中該質子酸或每種質子酸選自H2 CO3 ;CH3 COOH;甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、對甲苯磺酸。
- 如請求項24所述之方法,其中LMTM之總每日劑量為至少52 mg/天。
- 如請求項25所述之方法,其中LMTM之劑量為約125 mg/天一次。
- 如請求項1至27中任一項所述之方法,其中用該MT化合物進行治療以在該受試者中達成以下一或多者: (i) 增強線粒體功能; (ii) 增強血氧容量; (iii) 改善由COVID-19引起之CNS後遺症。
- 如請求項1至28中任一項所定義之含MT化合物,其用於如請求項1至28中任一項所定義之治療方法。
- 如請求項1至28中任一項所定義之含MT化合物在製造用於如請求項1至28中任一項所定義之治療方法之藥物中的用途。
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