TW201306831A - 用於治療骨髓發育不良症候群的組成物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於治療骨髓發育不良症候群之特定治療方案。

Description

用於治療骨髓發育不良症候群的組成物及方法

本發明係關於用於治療骨髓發育不良症候群之組成物及方法。

骨髓發育不良症候群(MDS)係指一群異質的純系造血幹細胞病症，該等病症之特徵為與一或多個細胞譜系(紅血球、白血球或血小板)有關之無效造血(血球產生)及轉化為急性骨髓白血病(AML)之可變風險。該症候群隨年齡增加而變得更普遍。據估計全球約300,000人受MDS影響。根據美國癌症學會(American Cancer Society)，僅在美國每年即診斷出10,000至20,000例新MDS病例。使用當前療法之存活率在6個月至6年範圍內且患者常常需要輸血以控制其疾病。

當前，存在三種已由美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)核可用於治療MDS之藥物。來那度胺(lenalidomide)適用於治療患有del(5q)及較低風險之疾病之輸血依賴性MDS患者，而氮雜胞苷(azacytidine)及地西他濱(decitabine)經核准用於所有類別。除del(5q)患者以外，反應率為約50%，此突顯出需要新藥劑之臨床試驗。

美國專利第5,763,570號中揭示埃紮斯特(ezatiostat)及其鹽。埃紮斯特之IUPAC化學名稱為(2S)-2-胺基-5-[[(2R)-3-苯甲基磺醯基-1-[[(1R)-2-乙氧基-2-側氧基-1-苯基乙基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基]-5-側氧基戊酸乙酯。

埃紮斯特之鹽之一實例為鹽酸鹽，即鹽酸埃紮斯特(USAN)，其分子量為566.1，商標為Telintra且CAS註冊號為286942-97-0。2011年3月4日申請之美國專利申請案第13/041,136號描述鹽酸埃紮斯特之溶劑合物(ansolvate)及多晶型。

已使用脂質體調配物(美國專利第7,029,695號)於I-IIa期研究中(如2005 Annual Meeting of the American Society for Hematology(摘要#2250)及由Raza等人於Journal of Hematology & Oncology,2:20(2009年5月13日線上公開)中報導)；及使用錠劑調配物於I期研究中(如2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology(摘要#1454)及由Raza等人於Blood,113:6533-6540(2009年4月27日線上預公開)中報導)及於單一患者病例報告中(Quddus等人於Journal of Hematology & Oncology,3:16(2010年4月23日線上公開)中)對用鹽酸埃紮斯特治療MDS進行評估。

本申請案中參考之各專利案、專利申請案及公開案之全部揭示內容均以引用的方式併入本申請案中。

在一具體實例中，本發明係關於一種治療患者之MDS之方法，該方法包含每天投予該患者等同於至多約2公克(g)鹽酸埃紮斯特之治療有效量之埃紮斯特或其鹽持續至少2週。在較佳具體實例中，埃紮斯特或其鹽之給藥為每天兩次(b.i.d)投予至多約1公克之治療有效量之鹽酸埃紮斯特(或等同物)。在一具體實例中，經口投予埃紮斯特或其鹽。

在本發明之一具體實例中，每天用等同於至多約2公克鹽酸埃紮斯特之埃紮斯特或其鹽治療患者持續3週，接著中止埃紮斯特治療1週。第4週後，可視需要重複該方案。較佳每天兩次投予埃紮斯特或其鹽，例如以相等劑量投予。

在另一態樣中，本發明係關於治療有效量之埃紮斯特或其鹽之用途，其係用於製備用以治療骨髓發育不良症候群之口服醫藥品，該埃紮斯特或其鹽等同於每天至多約2公克之鹽酸埃紮斯特持續至少2週。

在本發明之另一具體實例中，每天用等同於至多約2公克鹽酸埃紮斯特之治療有效量之埃紮斯特或其鹽連續治療患者(較佳每天兩次以分次之劑投予)。預期在此具體實例中，埃紮斯特或其鹽之治療有效量可少於當治療方案中存在1週中止期時之治療有效量。

在一具體實例中，埃紮斯特或其鹽可以錠劑調配物形式投予。該種錠劑調配物揭示於2011年3月29日申請之題為「TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT」之美國專利申請案第13/075,116號中，該專利申請案以全文引用的方式併入本文中。

本發明之該等及其他具體實例進一步描述於下文中。

根據上文，本發明係關於一種使用埃紮斯特或其鹽治療MDS之治療方案。然而，在詳細描述本發明之前將定義以下術語。

必須注意，除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，對「醫藥學上可接受之賦形劑」之提及包括複數種醫藥學上可接受之賦形劑。

術語「包含」意謂組成物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。當用於定義組成物及方法時，「基本上由…組成」應意謂排除對用於所述目的之組合具有任何必要意義之其他要素。因此，基本上由本文中定義之要素組成之組成物將不排除不會本質上影響所主張發明之基本及新穎特性之其他物質或步驟。「由…組成」意謂不包括超過痕量之其他成分要素及實質方法步驟。由該等承接術語中之每一者定義之具體實例均屬於本發明之範疇內。

如本文中所用，術語「治療」意謂對患者之MDS產生以下一或多個效果之任何治療：

●抑制疾病或病狀，亦即阻滯或抑制症狀(例如需要輸血、血球計數異常及其類似現象)發展；及/或

●緩解疾病或病狀，亦即引起症狀消退。

如本文中所用，術語「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。

當在數字符號(例如溫度、時間、量及濃度(包括範圍))前使用時，術語「約」指示可變化(+)或(-) 15%、10%、5%或1%之近似值。

術語「治療有效量」係指當投予有治療需要之個體時如本文中所定義足以實現該治療之埃紮斯特或其鹽之量。在一具體實例中，治療有效量將為等同於每天投予至多約2公克鹽酸埃紮斯特之埃紮斯特或其鹽。埃紮斯特或其鹽較佳以每天2公克之量投予且更佳每天兩次以相等的1公克劑量投予。該種治療有效量在治療方案為投予埃紮斯特或其鹽持續3週接著停止投予藥物持續1週時尤其恰當。

然而，預期連續投藥中所用之治療有效量可低於在3週治療循環接著中止投藥1週之期間所用之量。

儘管較佳為每天投藥2次，但預期可每天投藥1次或每天投藥3次。在前一種情況下，每天投藥1次將有助於患者順應性；而在後一種情況下，可對吞咽較大錠劑有難處之患者使用較小錠劑。

應瞭解，本發明不限於所描述之特定具體實例，其本身當然可變化。亦應瞭解，本文中所用之術語係僅用於描述特定具體實例之目的且不意欲具限制性，因為本發明之範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。

本發明之方法

在一具體實例中，本發明係關於一種治療有需要之患者之MDS的方法，該方法包含每天經口投予該患者等同於至多約2公克鹽酸埃紮斯特之治療有效量之埃紮斯特或其鹽持續至少2週。在較佳具體實例中，埃紮斯特或其鹽之給藥為每天兩次投予至多約1公克之治療有效量之鹽酸埃紮斯持(或等同物)。

在本發明之一具體實例中，每天兩次以1公克之劑投予埃紮斯特或其鹽持續3週，接著中止1週。在中止期之後，可視需要重複該方案。該方案可稱為「3週方案」。

在本發明之另一具體實例中，每天用等同於至多約2公克鹽酸埃紮斯特之治療有效量之埃紮斯特或其鹽(較佳以2次分次之劑投予)持續治療患者持續至少2週。在此具體實例中，只要患者需要且可耐受該治療即可投予埃紮斯特或其鹽。預期在此具體實例中，埃紮斯特或其鹽之治療有效量可少於當治療方案中存在中止期時之治療有效量。該方案可稱為「持續方案」。

用埃紮斯特或其鹽之治療可涉及本文中所描述之給藥方案中之一者或其中兩者或兩者以上之組合。以下例示鹽酸埃紮斯特之給藥時程：

●每天2次投予1公克鹽酸埃紮斯特(或等同量之埃紮斯特或另一種鹽)持續3週(總共投予42公克)，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週；

●連續每天2次投予1公克鹽酸埃紮斯特(或等同量之埃紮斯特或另一種鹽)直至主治臨床醫師認為患者適於停止用藥；

●每天以1、2或3個分次之劑投予至多2公克之治療有效量之鹽酸埃紮斯特(或等同量之埃紮斯特或另一種鹽)持續3週，接著中止投予埃紮斯特或其鹽持續1週；及/或

●連續每天以1、2或3個分次之劑投予至多2公克之治療有效量之鹽酸埃紮斯特(或等同量之埃紮斯特或另一種鹽)直至主治臨床醫師認為患者適於停止用藥。

可用等同量(根據埃紮斯特含量折合)之埃紮斯特本身或另一種埃紮斯特鹽替換上述給藥中之鹽酸埃紮斯特。

在上述治療方案中，埃紮斯持或其鹽可以錠劑形式遞送。該種錠劑調配物之實例揭示於2011年3月29日申請之題為「TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT」之美國專利申請案第13/075,116號中，該專利申請案以全文引用的方式併入本文中。

當每天兩次投予埃紮斯特或其鹽時，第一劑與第二劑之間的時間間隔較佳為約6小時至14小時且更佳介於約8小時與14小時之間。

實施例

參考以下實施例進一步定義本發明。熟習此項技術者將顯而易見，可在不偏離本發明之範疇情況下對材料及方法作出多種修改。

隨機化87名患者且在23個研究點接受治療。在14名患者中作初始劑量範圍研究後，選擇兩個劑量用於進一步研究。接著，37名患者以每天3公克劑量治療持續2週，接著為1週的中止期，且36名患者以每天2公克劑量治療持續3週，接著為1週的中止期。合併該等73名患者之資料以用於此初步分析。

中值年齡為72歲，且患者群體分佈為國際預後評分系統(IPSS)低風險(23名患者，32%)及中等-1風險(50名患者，68%)。患者已接受三種先前MDS療法之中點(median)，包括34名患者(47%)接受先前Revlimid(來那度胺)治療及28名患者(38%)接受先前DNA甲基轉移酶抑制劑(DMTI)[阿紮胞苷(azacitidine)、地西他濱]治療。

在初步分析時，8名患者繼續接受治療以繼續獲得臨床益處。在60名可評估患者中有13名患者的總體血液學改良-紅血球(HI-E)改良率為22%(95% CI，12.1-34.2)。HI-E反應之中值持續時間為46週(範圍為2-51)。反應者中中值血色素含量增加2.0公克/分升。38名紅血球(RBC)輸注依賴性患者中有11名患者(29%)具有臨床上顯著的RBC輸注減少(4U/8週減少，IWG 2006)，其中4名患者(11%)不再依賴RBC輸注且3名患者繼續接受治療。此外，1名患者在停止治療後繼續獲得完全緩解超過12個月(Quddus等人,J. Hem. and Onc. 2010年4月,3:15)。

Telintra持續顯示多系型血液學改良(multilineage hematologic improvement)。在20名患者中有3名患者觀測到15%血液學改良-嗜中性白血球(HI-N)改良率(95% CI，3.2-37.9)，且在19名患者中有2名患者之雙系型HI率(HI-E及HI-N)為11%(95% CI，1.3-33.1)。

存在三個完全細胞遺傳學反應，1個反應發生於具有45X、-Y[4]、46、XY[16]細胞遺傳學異常且該等細胞遺傳學異常在4次治療循環後轉化為正常之患者中。在參與研究之4名del 5q不足患者中，2名患者具有完全細胞遺傳學反應，包括1名在先前Revlimid療法下失敗之患者。

使用計劃羅吉斯回歸分析(planned logistic regression analysis)評估所有已知預後特性以界定對Telintra起HI-E反應之可能性增加之患者。先前DMTI治療預示出現對Telintra之HI-E反應之可能性降低5倍(p=0.023)。觀測到先前Revlimid治療增強對Telintra之HI-E反應。

●先前用Revlimid治療但先前未用DMTI治療之患者中HI-E率為40%(15名患者中的6名患者，95% CI，16.3%-67.7%)。在該患者群中，11名患者中有5名患者(45%)達成顯著的RBC輸注減少，其中有3名患者(27%)不再依賴輸注。

●先前未用Revlimid治療且先前未用DMTI治療之患者中HI-E率為26%(23名患者中的6名患者，95% CI，10.2%-48.4%)。在該患者群中，11名患者中有5名患者(45%)達成顯著的RBC輸注減少。

●先前未用Revlimid治療但接受先前DMTI治療之患者中HI-E率為0%(17名患者中之0名患者，95% CI，0%-19.5%)。

已進行超過403次的Telintra治療循環。安全資料係基於所有接受治療之患者。最常見的非血液學不良事件(AE)分別為1級胃腸道事件(GI)及2級胃腸道事件，噁心(45%，16%)、腹瀉(25%，7%)及嘔吐(30%，12%)。3級事件為不常見的：噁心(1%)、腹瀉(3%)及嘔吐(2%)。先前DMTI治療伴隨GI AE之發生率增加。

Telintra治療可使得MDS患者之血液學概況有臨床上顯著的改良且可提供RBC輸注之替代性選擇。該等結果與先前研究中觀測之Telintra(於MDS患者中測試之第一種GST P1-1酶抑制劑)之功效程度一致。

下表概括此臨床研究之結果。

資料表明每天投予2公克鹽酸埃紮斯特持續3週時間及每天投予3公克鹽酸埃紮斯特持續2週時間均提供治療MDS之功效。此外且出乎意料的是，資料表明與每天投予3公克鹽酸埃紮斯特持續2週時間產生18.4週反應持續時間相比，每天投予2公克藥物持續3週時間產生46.1週反應持續時間。

表1

血液學改良-紅血球(HI-E)：開始反應之時間及反應持續時間

起始Telintra劑量為3,000毫克/天(每日兩次1.5 g)或2,000毫克/天(每日兩次1 g)

(可評估功效之群體)

[1]　自首次投予研究藥物治療之日至首次記錄反應之日之天數加上1，再除以7。

[2]　觀察到反應之總天數除以7。

Claims (17)

1. 一種治療有效量之埃紮斯特(ezatiostat)或其鹽之用途，其係用於製備用以治療骨髓發育不良症候群之口服醫藥品，該埃紮斯特或其鹽等同於每天至多約2公克之鹽酸埃紮斯特(ezatiostat hydrochloride)持續至少2週。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該埃紮斯特或其鹽為鹽酸埃紮斯特。
3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該鹽酸埃紮斯特之治療有效量為每天2公克。
4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中每天以2個分開的1公克之劑投予該鹽酸埃紮斯特。
5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中在第一劑6至14小時之間隔後投予第二劑。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用途，其中以錠劑形式投予該埃紮斯特或其鹽。
7. 一種埃紮斯特或其鹽之用途，其係用於製備用以治療骨髓發育不良症候群之醫藥品，該埃紮斯特或其鹽等同於每天兩次1公克劑量之鹽酸埃紮斯特持續3週，接著不投予埃紮斯特或其鹽1週。
8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中在第四週後，重複投予埃紮斯特或其鹽。
9. 如申請專利範圍第7項或第8項之用途，其中以錠劑形式投予該埃紮斯特或其鹽。
10. 一種用於治療患者之骨髓發育不良症候群之醫藥組成物，其包含治療有效量之埃紮斯特或其鹽以供以等同於每天至多約2公克鹽酸埃紮斯特之量經口投予該埃紮斯特或其鹽持續至少2週。
11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該埃紮斯特或其鹽為鹽酸埃紮斯特。
12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該鹽酸埃紮斯特之治療有效量為每天2公克。
13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其係用於每天以2個分開的1公克之劑投予該鹽酸埃紮斯特。
14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其係用於在第一劑6至14小時之間隔後投予第二劑。
15. 一種用於治療患者之MDS之醫藥組成物，其包含埃紮斯特或其鹽以供以等同於每天兩次1公克劑量鹽酸埃紮斯特之量投予該埃紮斯特或其鹽持續3週，接著不投予埃紮斯特或其鹽1週。
16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中在第四週後，重複使用埃紮斯特或其鹽之治療方案。
17. 如申請專利範圍第10項至第16項中任一項之醫藥組成物，其係用於以錠劑形式投予該埃紮斯特或其鹽。