TW202200151A

TW202200151A - 治療處理

Info

Publication number: TW202200151A
Application number: TW110116184A
Authority: TW
Inventors: 克勞德米歇爾威斯奇克; 穆罕默德亞拉斯圖; 麥可菲力普瑪薩納茲
Original assignee: 新加坡商威斯塔實驗室公司
Priority date: 2020-05-05
Filing date: 2021-05-05
Publication date: 2022-01-01
Also published as: CN116194107A; KR20230014709A; AU2021269001A1; GB202006659D0; EP4146224A1; JP2023524127A; CA3181391A1; MX2022013885A; WO2021224145A1; BR112022022527A2; US20230165876A1

Abstract

本發明提供了使用甲硫鎓化合物治療受試者之COVID-19之方法。

Description

治療處理

本發明總體上係關於用於治療COVID-19之方法及材料。

2019年新型SARS冠狀病毒2(SARS coronavirus 2；SARS-CoV-2)之出現引發了稱為冠狀病毒病2019(coronavirus disease 2019；COVID-19)之嚴重肺炎樣疾病的持續全球性大流行。COVID-19對全球醫療保健及經濟構成重大威脅。

已知藥物之重新定位可以顯著加快COVID-19療法之開發及部署，因此人們對分析可能抑制病毒複製之已知藥物感興趣。例如，Riva等人(「A Large-scale Drug Repositioning Survey for SARS-CoV-2 Antivirals.」bioRxiv (2020))分析了大約12,000種臨床階段或FDA批准之小分子，並報告了已鑑定在測試條件下抑制病毒複製之30種已知藥物，其中6種已針對細胞劑量-活性關係來進行表徵，並顯示咸信可能與患者中之治療劑量相稱的有效濃度。此等包括PIKfyve激酶抑制劑阿吡莫德(Apilimod)、半胱胺酸蛋白酶抑制劑MDL-28170、Z LVG CHN2、VBY-825及ONO 5334，以及CCR1拮抗劑MLN-3897。

然而，此類型之篩選僅關注SARS-CoV-2之單一屬性(此處：Vero E6細胞中之病毒複製)，並且篩選中使用之化合物濃度(此處：5 µM)可能並非對於偵測所有有希望之候選物係最佳的或預測適當活體內治療劑量。

此外，據報道COVID-19對老年人等弱勢患者特別有害。許多潛在治療方法可能不適合在該患者群體中使用。

因此可以看出，提供可在老年人群中安全使用之化合物或化合物組合可以針對COVID-19病因學之多個屬性，並且提供適用於此情形之劑量資訊為此項技術做出了有益貢獻。

本發明提供了某些氫甲基硫胺酸鹽以下稱為「LMTX」；)作為單一療法或聯合療法(與氯喹/羥氯喹)用於治療COVID-19之用途。根據本文之揭示內容，可以預期此治療可以提供許多有益或協同治療效果。

如下文所解釋，未經證實之初步研究表明，MTC(氯化甲硫鎓(methylthioninium chloride)，亞甲藍(methylene blue))可能能夠降低報告與COVID-19一致之症狀之易感患者的發病率(Henry等人，2020)。

氯化甲硫鎓

LMTX全身性地提供相同MT(甲基硫胺酸(methylthionine))部分，但比MTC更適合經口及靜脈內使用，因為它具有經改良之吸收、紅血球滲透及深層隔室分佈(Baddeley等人，2015)。LMTX可以以比MTC低得多之劑量使用，因此耐受性更好。

與MTC無關，抗瘧化合物氯喹及相關羥氯喹目前正在全球範圍內進行研究，以評估它們作為抗SARS-CoV-2抗病毒藥物之有效性。

然而，氯喹之治療比例很窄，因此在接近藥理活性所需之微莫耳範圍之血漿濃度時會發生顯著電生理效應。據報道，巴西一項在兩種劑量下針對COVID-19病例之二磷酸氯喹試驗(https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424)因心臟死亡而停止。

LMTX具有更良性之安全性概況。發明人已經確定LMTX沒有表現出心臟毒性。

本說明書揭示了LMTX不僅可以在降低病毒載量方面為受試者提供益處，而且還可以複合血紅素，其可以直接或間接地為COVID-19提供支援活性，此外還可以減輕由肺部炎症、高氧及機械損傷導致的對肺部內皮之損害。與沒有心臟毒性相關，LMTX可以提供更安全治療方法，無論係單獨使用還是與氯喹聯合使用，心臟毒性限制了氯喹治療之劑量及持續時間。

LMTX鹽先前已一般性地描述用於治療病毒性疾病(參見WO2007/110627及WO2012/107706)，但未用於治療COVID-19或其他冠狀病毒。

因此，在一個態樣，揭示了一種治療性處理受試者之COVID-19之方法，該方法包括向該受試者投與含甲硫鎓(methylthioninium；MT)之化合物，其中含MT之化合物係下式之LMTX化合物：

其中H_n A及H_n B(若存在)之各者係質子酸，它們可以相同或不同，並且其中p = 1或2；q = 0或1；n = 1或2；(p + q) × n = 2，或其水合物或溶劑合物。

較佳地，該投與每天向受試者提供10至30 mg MT之總每日經口劑量，視情況地分成2個或更多劑量，或該投與每天向受試者提供10至25 mg MT之每日總靜脈內(intravenous；IV)劑量。

在一個實施例中，受試者係已被診斷為患有COVID-19之人。該方法可以包括進行該診斷。

一態樣，揭示了一種在受試者中預防性治療COVID-19之方法，該方法包括向該受試者投與含甲硫鎓(methylthioninium；MT)之化合物，其中含MT之化合物係如上定義之LMTX化合物，或其水合物或溶劑合物。

在一個實施例中，受試者係已被評估為疑似或可能患有COVID-19之人，例如與一個或多個COVID-19病例密切接觸之受試者；至少65歲之受試者；住在療養院、護理院或長期護理機構之受試者；具有相關基礎疾病之受試者。

如本文所解釋，適合於本發明之組合目標之MT之適當經口劑量為約10-30 mg/MT天。

總每日劑量可能在12與27 mg之間。

總每日劑量可能在14與20 mg之間。

總每日劑量可能在15與18 mg之間。

總每日劑量可能為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30 mg。

在一個實施例中，劑量為16 mg MT，相當於約27 mg LMTM。亦即，與AD中最佳活性所需之劑量相同。

化合物之總每日劑量可以每天兩次或每天三次作為分開之劑量投與。

如下所解釋，與單次每日給藥，或者每天使用較少數量之劑量相比，當投與分成較大數量之劑量/天的MT劑量時，可能需要在使用所述範圍內的較小總量。

對於需要呼吸支持之受試者(或可能不容易口服LMTX之受試者)，可能較佳靜脈內投與LMTX。

每天IV給予受試者一次10至25 mg之MT劑量。

總每日IV劑量可為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25 mg。

較佳每日總IV劑量為受試者每天14至20 mg MT。

給藥可以藉由連續輸注或間歇給藥(例如每天2、4或6次，每次幾分鐘)。

例如，與間歇投與(每6小時在5分鐘內投與4.8 mg或約20 mg/天)相比，連續輸注較佳較小劑量(例如0.6 mg/小時或約14 mg/天)。

熟習此項技術者根據本文揭示之內容可以從此等值推導出用於中間類型投與之中間劑量。LMTX 化合物

較佳地，LMT化合物係WO2007/110627或WO2012/107706中描述之類型之「LMTX」化合物。

因此，該化合物可以選自下式之化合物，或其水合物或溶劑合物：

選項： p = 1、2 q = 0、1 n = 1、2 (p + q) × n = 2

H_n A及H_n B(若存在)之各者係可以相同或不同之質子酸。

「質子酸」係指水溶液中之質子(H⁺ )供體。因此在質子酸中A^- 或B^- 係共軛鹼。因此，質子酸在水中之pH值小於7(即水合氫離子之濃度大於10^-7 莫耳/升)。

在一個實施例中，鹽係具有下式之混合鹽，其中HA及HB係不同單質子酸：

當： p = 1 q = 1 n=1 (1 + 1) × 1 = 2

然而較佳地，鹽不是混合鹽，並且具有下式：

當： p = 1、2 n = 1、2 p × n = 2

其中H_n X之各者係質子酸，例如二質子酸或單質子酸。

在一個實施例中，鹽具有下式，其中H₂ A係二質子酸：

當： p = 1 q = 0 n=2 (1 + 0) × 2 = 2

較佳地，該鹽具有下式，其為雙一元酸：

當： p = 2 q = 0 n=1 (2 + 0) × 1 = 2

可存在於本文使用之LMTX化合物中之質子酸之實例包括：無機酸：氫鹵酸(例如，HCl、HBr)、硝酸(HNO₃ )、硫酸(H₂ SO₄ ) 有機酸：碳酸(H₂ CO₃ )、乙酸(CH₃ COOH)甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、對甲苯磺酸。

較佳酸係一元酸，並且鹽係雙(一元酸)鹽。

較佳MT化合物係LMTM：

1

LMT.2MsOH (LMTM)

477.6 (1.67)

重量因子

無水鹽之分子量約為477.6。基於LMT核心之285.1之分子量，在本發明中使用該MT化合物之重量因子為1.67。「重量因子」係指純含MT化合物相比於其所含MT之重量的相對重量。

可以計算其他重量因子，例如本文中之MT化合物，並且可以由此計算相應之劑量範圍。

其他示例LMTX化合物如下。還顯示了其分子量(無水)及重量因子：

2	LMT.2EsOH	505.7 (1.77)
3	LMT.2TsOH	629.9 (2.20)
4	LMT.2BSA	601.8 (2.11)
5	LMT.EDSA	475.6 (1.66)
6	LMT.PDSA	489.6 (1.72)
7	LMT.NDSA	573.7 (2.01)

8

LMT.2HCl

358.33 (1.25)

因此，本文描述之關於MT之劑量必要修改 適用於此等含MT之化合物，根據其分子量進行調整。累積因子

熟習此項技術者將理解，對於給定日劑量，更頻繁給藥可導致藥物之更大積累。

因此，在要求保護之本發明之某些實施例中，當更頻繁地給藥時(例如，每天兩次[bid]或每天三次[tid])，MT化合物之總每日給藥量可能相對較低，或在每天一次給藥時更高[qd]。治療及預防

如本文在治療病狀之背景下所用，術語「治療」一般而言係指治療及療法，而無論人類或動物(例如，在獸醫應用中)，其中達成一些所需治療效應(例如，該病狀之進展的抑制)，且包括進展速率之降低、進展速率之停止、該病狀之衰退、該病狀之改善及該病狀之治癒。

如本文所用，術語「治療有效量」係指本發明之化合物或包含該化合物之材料、組合物或劑型的彼量，當根據所需治療方案經投與時，該量有效用於產生一些所需治療效應，與合理效益/風險比率相稱。本發明人已經證明，對於本發明之疾病，MT化合物之治療有效量可以比此項技術迄今為止所理解之治療有效量低得多。

本發明還包括作為預防措施之治療。

如本文所用，術語「預防有效量」係指本發明化合物或包含該化合物之材料、組合物或劑型的彼量，當根據所需治療方案經投與時，該量有效用於產生一些所需預防效應，與合理效益/風險比率相稱。

本說明書上下文中之「預防」不應理解為限定完全成功，即完全保護或完全預防。更確切地，在本上下文中之預防係指在偵測到有症狀之病症之前投與的措施，目的係藉由幫助延遲、減輕或避免該特定病狀來保持健康。聯合治療及單一治療

術語「治療」包括「組合」治療及療法，其中針對COVID-19之兩種或多種治療或療法相結合，例如依次或同時進行。此等可能係對症或疾病改善治療。

特定組合將由醫生自行決定。

在聯合治療中，藥劑(即，如本文所述之MT化合物，加上一種或多種其他藥劑)可以同時或依次投與，並且可以以單獨不同劑量方案及藉由不同途徑投與。例如，當順序投與時，藥劑可以以緊密間隔(例如，在5-10分鐘之時間段內)或以更長間隔(例如，相隔1、2、3、4或更多小時，或在需要時，甚至相隔更長時間)投與，精確之劑量方案與治療劑之性質相稱。

本發明聯合治療之一個實例係其中LMTX治療與氯喹或羥氯喹聯合。

氯喹或羥氯喹之劑量可由醫師選擇。推薦用於SARS-CoV-2感染之建議方案包括口服硫酸羥氯喹每天兩次400 mg之負荷劑量，然後每天兩次給予200 mg之維持劑量，持續4天。替代方案係提前5天每天兩次服用500 mg磷酸氯喹(參見例如Yao等人「In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)」 Clinical Infectious Diseases, 2020年3月9日。

含MT之化合物及氯喹或羥氯喹可以在彼此相隔12小時內依次投與，或者可以在用另一種治療之前用一種對受試者進行持續一段時間之預處理，或者可以同時投與此等藥劑，視情況地在單個劑量單位內。

如本文所述，關於聯合療法，本發明提供了增強第一化合物之治療有效性之方法，該第一化合物係本文所述劑量之MT化合物用於治療COVID-19，該方法包括向受試者投與第二化合物，其中第二種化合物係氯喹或羥氯喹。

本發明進一步提供了第一化合物，其為在治療方案中治療受試者之COVID-19之方法中之本文所述劑量之MT化合物，該治療方案另外包括用第二化合物治療，該第二化合物係氯喹或羥氯喹。

本發明進一步提供了氯喹或羥氯喹化合物在本文所述劑量之MT化合物在治療受試者之COVID-19中之治療效果的用途。

本發明進一步提供了本文所述劑量之MT化合物及氯喹或羥氯喹用於本發明之組合方法。

本發明進一步提供了一種化合物，其為氯喹或羥氯喹，用於增強本文所述劑量之MT化合物治療受試者COVID-19之治療效果之方法。

本發明進一步提供了在製備用於治療COVID-19之藥物中之第一化合物之用途，該第一化合物係本文所述劑量之MT化合物與第二化合物之組合，該第二化合物係氯喹或羥氯喹。

本發明進一步提供了本文所述劑量之MT化合物在製備用於治療COVID-19之藥物中之用途，該治療進一步包括使用第二化合物，該第二化合物係氯喹或羥氯喹。

本發明還提供了氯喹或羥氯喹在製備用於治療受試者之COVID-19之藥物中之用途，該治療進一步包括使用本文所述劑量之MT化合物及COVID-19。

其他聯合治療包括MT化合物與一種或多種：洛匹那韋-利托那韋；阿比朵爾；阿奇黴素、瑞德西韋、法匹拉韋、抗炎治療如阿克泰姆拉(托珠單抗)、皮質類固醇如地塞米松及其他治療如恢復期血漿(參見例如Thorlund、Kristian等人「A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19.」The Lancet Digital Health (2020)。

在其他實施例中，治療係「單一療法」，即含MT之化合物不與用於治療受試者之COVID-19之另一種活性劑組合使用(在上文討論之含義內)。治療之持續時間

對於COVID-19之治療，基於低劑量MT化合物之治療方案將較佳延長適合疾病及症狀之持續時間段。具體持續時間將由醫生決定。

例如，治療之持續時間可能係： 1至14，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。 1至4，例如1、2、3或4週。

為了預防，治療可能正在進行。

在所有情況下，治療持續時間通常取決於醫生之建議及審查。藥物劑型

本發明之MT化合物或包含其之醫藥組合物可以口服(或藉由鼻胃管)或靜脈內投與於受試者/患者之胃。

通常，在本發明之實踐中，化合物將作為包含化合物及藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合物投與。

在一些實施例中，該組合物係包含如本文所述之化合物及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物(例如，調配物、製劑、藥物)。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範圍內合適與所述受試者(例如，人類)組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或並發症，與合理效益/風險比率相稱之化合物、成分、材料、組合物及/或劑型等。每種載劑、稀釋劑、賦形劑等在與製劑之其他成分相容之意義上也必須係「可接受的」。

在一些實施例中，組合物係醫藥組合物，其包含至少一種如本文所述之化合物以及一種或多種熟習此項技術者熟知之其他藥學上可接受之成分，包括但不限於藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如潤濕劑)、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。

在一些實施例中，組合物進一步包含其他活性劑，例如其他治療劑或預防劑。

合適載劑、稀釋劑、賦形劑等可以在標準藥學教科書中找到。參見例如Handbook of Pharmaceutical Additives, 第2版 (M. Ash及I. Ash編), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第20版, pub.Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第2版, 1994。

本發明之一態樣利用包含如本文所述之MT化合物(例如，藉由本文所述之方法獲得或可藉由本文所述之方法獲得；具有如本文所述之純度等)以及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的劑量單位(例如，藥物錠劑或膠囊)。

「MT化合物」雖然含量相對較低，但卻係劑量單位之活性劑，亦即，意欲對COVID-19具有治療或預防作用。相反，劑量單位中之其他成分在治療上係無活性的，例如載劑、稀釋劑或賦形劑。

因此，較佳地，除了與本文所述之組合治療相關以外，劑量單位中將不存在其他活性成分，不存在意欲對打算使用該劑量單位之病症具有治療或預防作用之其他藥劑。

在一些實施例中，劑量單位係錠劑。

在一些實施例中，劑量單位係膠囊。

在一些實施例中，該等膠囊係明膠膠囊。

在一些實施例中，該等膠囊係HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊。

組合物中MT之適當量將取決於受試者每天服用其之頻率。

示例劑量單位可包含10至30 mg MT。

在一些實施例中，該量為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30 mg之MT。

使用本文描述或解釋之重量因子，熟習此項技術者可以選擇合適量之含MT之化合物用於經口製劑。

如上所解釋，LMTM之MT重量因子為1.67。由於使用單一或簡單分數之活性成分係方便的，非限制性示例LMTM劑量單位可包括17 mg等。

在一個實施例中，提供了包含約17、27、34 mg等之LMTM的劑量單位醫藥組合物。受試者、患者及患者組

在一些實施例中，受試者可以係已被診斷患有(「確診」)COVID-19之人，或者其中該方法包括做出該診斷。

COVID-19之診斷可以藉由本領域已知之任何方法進行。實例包括實驗室偵測SARS-CoV-2病毒之存在——例如直接基於病毒本身之存在(例如使用RT-PCR及等溫核酸擴增，或抗原蛋白之存在)或間接經由響應於感染而產生之抗體。其他診斷方法包括胸部X光檢查，視情況地結合如下所述的特徵性症狀(參見例如Li, Xiaowei等人「Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19.」Journal of Pharmaceutical Analysis (2020); Fang, Yicheng等人「Sensitivity of chest CT for COVID-19: comparison to RT-PCR.」Radiology (2020): 200432; Chan, Jasper Fuk-Woo等人「Improved Molecular Diagnosis of COVID-19 by the Novel, Highly Sensitive and Specific COVID-19- RdRp/Hel Real-Time Reverse Transcription-PCR Assay Validated In Vitro and with Clinical Specimens.」Journal of Clinical Microbiology 58.5 (2020); Tang, Yi-Wei等人「The laboratory diagnosis of COVID-19 infection: current issues and challenges.」Journal of Clinical Microbiology (2020)。

在一些實施例中，受試者係已被評估為處於COVID-19「風險中」或可能患有COVID-19之人，例如基於情境或其他資料。

COVID-19之特殊風險包括： • 密切接觸過一個或多個COVID-19病例之人 • 65歲及以上之人； • 住在療養院、護理院或長期護理機構之人； • 患有相關基礎疾病之所有年齡段之人，特別係若控制不佳，包括： ○ 患有慢性肺病或中度至重度哮喘之人 ○ 有嚴重心臟病之人 ○ 免疫力低下之人 ■ 正如本領域所知，許多情況會導致一個人之免疫功能低下，包括癌症治療、吸煙、骨髓或器官移植、免疫缺陷、艾滋病毒或艾滋病控制不佳，以及長期使用皮質類固醇及其他免疫削弱藥物 ○ 重度肥胖者(體重指數[BMI]為40或更高) ○ 糖尿病患者 ○ 接受透析之慢性腎病患者 ○ 肝病患者

表明潛在(「可能」)COVID-19之症狀或情況包括： 1) 急性呼吸道感染患者(突然出現以下至少一種情況：咳嗽、發燒、呼吸急促)並且沒有其他病因可以完全解釋臨床表現並且在症狀出現前之14天內旅行或居住在報告本地或社區傳播的某個國家/地區之歷史；或 2) 患有任何急性呼吸道疾病並且在症狀出現前之最後14天內與確診或可能COVID-19病例密切接觸之患者；或 3) 患有嚴重急性呼吸道感染(SARI)(發燒及至少一種呼吸道疾病之體征/症狀(例如咳嗽、發燒、呼吸急促))並且需要住院治療且沒有其他病因可以完全解釋臨床表現之患者。

如本文所用，「密切接觸」定義為： • 與COVID-19病例住在同一家庭之人； • 與COVID-19病例有直接身體接觸(例如握手) 的人； • 無保護地直接接觸COVID-19病例之傳染性分泌物之人(例如被咳嗽、赤手觸摸用過之紙巾)； • 在2米及15分鐘內與COVID-19病例面對面接觸之人； • 在封閉環境(例如教室、會議室、醫院候診室等)中接近COVID-19病例15分鐘或更長時間且距離小於2米之人； • 醫護人員(healthcare worker；HCW)或其他為COVID-19病例提供直接護理之人員，或在沒有推薦之個人防護設備(personal protective equipment；PPE)或可能違反PPE之情況下處理COVID-19病例標本之實驗室工作人員； • 坐在COVID-19病例之兩個座位(任何方向)內之飛機上之接觸者、旅伴或提供護理之人員，以及在指示病例所在之飛機區域服務之機組人員(若症狀嚴重或病例移動之情況表明接觸範圍更廣，整個區域內就座之乘客或飛機上之所有乘客都可能被視為密切接觸者)。

與疑似病例或確診病例之流行病學聯繫可能發生在所考慮之疑似病例發病前14天內。

鑒於AD及COVID-19風險人群(例如療養院人群)之間之人群特徵重疊，以及LMTX在該風險人群中之安全性，本發明之治療原則上可以聯合以AD為目的之治療進行。

患者可以係成年人，並且本文描述之基於人群之劑量係以此為基礎(典型體重50至70公斤)。若需要，可以藉由使用受試者體重因子來為落在該範圍之外之受試者使用相應劑量，其中受試者體重除以60 kg以提供該個別受試者之乘數因子。標籤、說明及部件套件

本文所述之單位劑量組合物(例如低劑量含MT之化合物加上視情況之其他成分，或更一般地用於治療AD之MT組合物)可以連同它們的使用說明一起提供在帶標籤之包裝中。

在一個實施例中，包裝係瓶子，例如製藥領域眾所周知的。典型瓶子可能由藥典級HDPE(高密度聚乙烯(High-Density Polyethylene))製成，帶有兒童安全HDPE推鎖封口，並含有存在於小袋或罐中的矽膠乾燥劑。瓶子本身可以包括標籤，並被包裝在紙板容器中，並附有使用說明及可選標籤之進一步副本。

在一個實施例中，包裝或封包係泡罩包裝(較佳具有鋁腔及鋁箔之包裝)，其因此基本上不透水。在此情況下，包裝可能被包裝在紙板容器中，並在容器上附有使用說明及標籤。

該標籤或說明可能提供有關COVID-19或SARS-CoV-2之資訊。治療方法

如上所解釋，本發明之另一態樣涉及治療COVID-19之方法，包括向需要治療之患者投與預防或治療有效量之如本文所述之化合物，較佳以藥物組合物之形式。在治療方法中之使用

本發明之另一態樣涉及如本文所述之化合物或組合物，其用於藉由療法治療人體或動物體之COVID-19之方法中。在藥物製造中之使用

本發明之另一態樣涉及如本文所述之MT化合物或組合物在製備用於治療COVID-19之藥物中之用途。

在一些實施例中，藥物係組合物，例如如本文所述之低劑量單位劑量組合物。氧化及還原 MT 化合物之混合物

本發明中使用之含有LMT之化合物可以包括在合成過程中作為「雜質」之氧化(MT⁺ )化合物，並且還可以在合成之後氧化(例如，自氧化)以產生相應氧化形式。因此，若不是不可避免的，包含本發明化合物之組合物可能包含至少一些相應氧化化合物作為雜質。例如，「LMT」鹽可包含至多15%例如10至15%之MT⁺ 鹽。

當使用混合MT化合物時，可以使用存在之化合物之分子量因子輕鬆計算MT劑量。鹽及溶劑合物

儘管本文所述之含MT之化合物本身係鹽，但它們也可以以混合鹽之形式提供(即，本發明之化合物與另一種鹽之組合)。此類混合鹽意欲包含在術語「及其藥學上可接受之鹽」中。除非另有說明，提及特定化合物還包括其鹽。

本發明之化合物也可以溶劑合物或水合物之形式提供。術語「溶劑合物」在本文中以常規意義使用以指溶質(例如，化合物、化合物之鹽)及溶劑之複合物。若溶劑係水，則溶劑合物可以方便地稱為水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物、五水合物等。除非另有說明，否則對化合物之任何提及還包括溶劑合物及其任何水合物形式。

自然地，本發明還包括化合物之鹽之溶劑合物或水合物。

此處引用了許多專利及出版物，以便更全面地描述及揭示本發明以及與本發明相關之現有技術。此等參考文獻之各者在此藉由引用整體併入本揭示案，其程度就好像每個單獨參考文獻被具體地及單獨地指示藉由引用併入一樣。

除非上下文另外要求，否則在本說明書及隨附請求項通篇，詞語「包含(comprise)」及變體(諸如「comprises」及「comprising」)應理解為意指包括所述整數或步驟或者整數或步驟之群，而不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟之群。

必須注意，除非上下文另外明確規定，否則說明書及隨附請求項中使用之單數形式「一」及「該」包括複數指稱。因此，例如，提及「藥物載劑」包括兩種或更多種此類載劑之混合物等。

範圍在本文中通常表示為從「大約」一個特定值及/或「大約」另一個特定值。當表達此範圍時，另一個實施例包括從一個特定值及/或到另一個特定值。類似地，當值藉由使用先行詞「約」來表示為近似值時，將理解特定值形成另一個實施例。

此處包含之任何副標題僅為方便起見，不應被解釋為以任何方式限制本揭示案。

現在將參考以下非限制性附圖及實例進一步描述本發明。根據此等實例，熟習此項技術者將想到本發明之其他實施例。

在此引用之所有參考文獻之揭示內容，只要熟習此項技術者可以使用它來實施本發明，特此藉由交叉引用將其具體併入本文。

參考實例1-作為抗病毒藥物之氯化甲硫鎓(Methylthioninium chloride；MTC)

自1876年以來，MTC(氯化甲硫鎓(methylthioninium chloride)，亞甲藍(methylene blue))已作為藥物使用。它在世界衛生組織之基本藥物清單上，該清單係衛生系統中最安全及最有效藥物清單。

一些研究調查了MTC之抗病毒活性。一項此類研究得出結論，36名登記之C型肝炎患者中有23名在每天130 mg/MTC(即每天98 mg/MT當量)之劑量方案下50天後病毒計數下降了70-100%。12名患者(52%)之病毒載量降低了0.7-1 log，6名患者(26%)之病毒載量降低了1-2 log，5名患者(22%)之病毒得以清除。此等未經證實之結果表明MTC可能在治療C型肝炎方面具有有用活性(Wood等人，2006；Mehta等人，2006)。

已提出MTC可在體內發揮或增強抗病毒作用之一種潛在機制係藉由核酸嵌入(參見Jamison, J. M.等人「RNA-Intercalating Agent Interactions: in vitro Antiviral Activity Studies.」Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1.6 (1990):333-347)。

進一步之支持來自於常規使用光活化MTC對血液製品進行病毒滅菌。對MTC治療敏感之病毒包括HIV-1及2、疱疹病毒、C型肝炎病毒及長袍病毒(Muller-Breitkreutz 1998, Mohr, 1999)。

在最近之一份報告中，對2,500名作為常規癌症化療方案之一部分，接受315 mg/MTC每天經口劑量(每天236 mg/MT當量)之MTC易感患者的SARS-CoV-2感染率進行了回顧性檢查。該隊列來自包含接受硫辛酸/羥基檸檬酸鹽代謝治療之30,000人資料庫。截至2020年3月27日，接受MTC之患者均未出現與COVID-19一致之臨床症狀(Henry等人，2020)。然而，該論文沒有報告未接受MTC之患者之病例頻率。然而，根據此結果，據報道，作者已在臨床診斷COVID-19患者中以每天150 mg/MTC(每天113 mg/MT當量)的劑量啟動了MTC之開放前瞻性單中心研究(https://guerir-du-cancer.fr/essai-ouvert-testant-le-bleu-de-methylene-dans-le-covid-19/)。參考實例2-氯喹/羥氯喹作為抗病毒藥物

多項研究表明，氯喹在活體外對SARS-CoV有效(Vincent 2005，Keyaerts 2004)。最近，也顯示對於SARS-CoV-2有效(Liu等人，2020)。法國研究人員發表了一項研究，他們用羥氯喹治療了20名COVID-19患者。他們得出結論，該藥物顯著降低了鼻拭子中之病毒載量(Gautret等人，2020)。

在對當前可用證據(Cortegiani等人，2020)之審查中，作者得出結論，在COVID-19患者中使用氯喹進行臨床研究係合理的，儘管此舉應僅限於倫理批准之試驗或受監控之緊急情況使用未註冊干預框架。然而，根據新聞報道，最近的一項研究似乎發現晚期病例沒有任何益處，接受或未接受氯喹治療之患者死亡率相似(https://www.scmp.com/news/china/science/article/3080055/anti-malarial-treatment-hailed-trump-has-no-benefit-coronavirus)。

其他人報告說，藉由抗炎特性及淋巴細胞減少之恢復可能會產生有益作用(Tang，Wei等人「Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial.」medRxiv (2020)。

研究人員還報告了治療對減少肺炎惡化、改善肺部影像學檢查結果、促進轉為病毒陰性狀態及縮短病程之積極作用，儘管資料不可用(Gao等人，2020)。中華人民共及國國家衛生委員會之專家審查了現有資料，並建議將氯喹納入即將出台之指南。

抗瘧化合物氯喹/羥氯喹對SARS-CoV-2病毒具有潛在活性之機制尚不清楚。實例3-氫甲基硫胺酸鹽作為COVID 19之單一療法

甲硫鎓(methylthioninium；MT)部分可以氧化MT⁺ 形式及還原LMT形式存在：

MTC係氧化MT⁺ 形式之氯化物鹽。它需要藉由腸道中之噻嗪染料還原酶活性轉化為LMT形式，以允許吸收及分佈到包括紅血球及大腦在內之深層隔室(Baddeley等人，2015)。同樣，在分離之紅血球製劑中，MT⁺ 需要轉化為LMT以允許細胞攝取(May等人，2004)。

WO2007/110627揭示了某些3,7-二胺基-10H-吩噻嗪鹽，作為藥物或前藥有效治療疾病，包括阿茲海默病及其他疾病，如額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia；FTD)，以及一般病毒性疾病。當考慮到MTC時，此等化合物也呈「還原」或「無色」形式。此等無色甲硫鎓化合物在本文中稱為「LMTX」鹽。

WO2012/107706描述了具有優於上面列出之LMTX鹽之性質的其他LMTX鹽，包括無色甲硫鎓雙(氫甲磺酸鹽)(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate)；LMTM) (WHO INN名稱：氫甲基硫胺酸)：

N,N,N’,N’ -四甲基-10H - 吩噻嗪-3,7-二銨雙(氫甲磺酸鹽)。 LMT.2MsOH / LMTM

LMTX及LMTM化合物之合成可以根據此等出版物中描述之方法或與彼等類似之方法進行。

LMTM正在開發用於治療阿茲海默病(Alzheimer’s disease；AD)和相關神經退行性病症(Gauthier等人, 2016；Wilcock等人, 2018；Schelter等人, 2019；Shiells等人, 2020)。目前正在進行一項針對AD之全球臨床試驗，使用之劑量(16 mg/天)顯示出對AD之臨床及神經影像學終點具有最佳活性(Schelter等人，2019)。

MTC以前係AD潛在治療之焦點，因為它能夠阻斷微管相關蛋白tau之病理性聚集，該蛋白形成神經原纖維纏結並導致AD中之臨床癡呆(Wischik等人，1996；Harrington等人，2015)。MTC之2期劑量探索研究確定138 mg/天為最低有效劑量(Wischik等人，2015)。

由於自LMTM之LMT吸收效率更高，因此發現抗癡呆作用所需之最小有效劑量為8 mg/天，並且發現16 mg/天係最佳有效劑量(Schelter等人，2019)。此歸因於LMTM之大腦:血漿比率提高了60多倍，此情況係由於快速吸收到紅血球中並分佈到深部隔室組織。游離血漿LMT進行有效首過代謝，將其轉化為無活性結合物，此係血漿中之主要物質。當靜脈內投與時，LMTM至紅血球中之吸收也提高了20倍(Baddeley等人，2015)。

應該注意，一旦吸收到細胞中，LMT就會與MT+平衡，平衡取決於細胞中還原等效物之可用性。在WO2018/019823中討論了LMT化合物在低劑量下具有活性之潛力以及明顯缺乏劑量反應，並且假設在tau聚集抑制劑靶標處可能存在活性之臨界閾值，並且高劑量之影響可能會趨於平穩，或甚至在腦濃度超過1 µM時可能會變得負性。WO2020/020751表明0.5-1.0 ng/mL之血漿濃度對於治療AD係理想的。

似乎具有抗病毒活性之MTC經口劑量範圍為每天100-236 mg/MT。使用AD中之活性資料作為比較基礎，我們計算出此相當於每天12-27 mg/MT範圍內之LMTM劑量。此與AD中最佳活性所需之劑量範圍相同(每天16 mg/MT當量)。此表明臨床抗病毒及抗癡呆藥理活性需要作用部位具有相似濃度之LMT。我們預計Henry等人報告之高劑量MTC(每天236 mg/MT當量)不太可能被充分吸收(Baddeley等人，2015)，與較低LMTM劑量要求一致。因此，每天16 mg/MT當量之經口劑量將係COVID-19患者抗SARS-CoV-2活性之合適治療方法。已使用1475名阿茲海默病或行為變異額顳葉癡呆患者之PK參數預測了達成0.5-1.0 ng/mL所需谷濃度所需之靜脈內LMTM劑量，此等患者在先前第3期試驗中口服LMTM(另見WO2020/020751)。

經口給藥後之此等PK參數藉由將個別值乘以0.75來調整為IV給藥，以考慮經口製劑之假定75%全身生物利用度。然後採用簡單兩室模型來預測不同給藥方案之藥物濃度隨時間之變化。

當藉由連續輸注給藥時，預計0.6 mg/hr之輸注速率會導致95.5%之受試者達成高於0.5 ng/mL之穩態濃度，8.8%之受試者達成穩態濃度高於1.0 ng/mL。

因此，當以超過5分鐘之間歇性推注劑量投與時，預計每6小時4.4 mg之劑量會導致95.4%之受試者之穩態谷濃度高於0.5 ng/mL，其中6.2%之受試者穩態濃度高於1.0 ng/mL。

LMTM之三項3期、雙盲、對照研究已經完成(在輕度及輕度至中度AD受試者中各進行一項研究，在bvFTD受試者中進行一項研究)。AD研究結果已發表(Gauthier等人, 2016；Wilcock等人, 2018；Shiells等人, 2020)。此等研究概述了在LMTM 16 mg/天之劑量下可能出現之更常見不良事件。在這三項研究中，1897名受試者接受了至少一劑LMTM。其中，860名受試者接受了8 mg/天之LMTM，1037名受試者接受了至少一劑150至250 mg/天之較高劑量之LMTM。AD受試者之研究參與者平均年齡為71歲(最高89歲)，bvFTD受試者之平均年齡為63歲(最高79歲)。

暴露於LMTM 8 mg/天之總人年為995.2人年，而150至250 mg/天之較高LMTM劑量為988.6人年。百分之六(6%)之受試者因不良事件停用LMTM 8 mg/天；高劑量組中因不良事件而停藥之受試者比例更高(14%)。

被認為至少可能與8 mg/天劑量之LMTM相關之最常見治療緊急不良事件(Treatment-Emergent Adverse Event；TEAE)係胃腸道(主要係腹瀉及噁心)、泌尿生殖系統(主要係尿頻及尿失禁)、血液學(貧血、葉酸減少及葉酸缺乏)，及神經系統相關(主要係疲勞、頭暈、頭痛、激動及失眠)。在所研究之較高LMTM劑量(150至250 mg/天)下，與貧血相關之TEAE(除貧血、葉酸減少及葉酸缺乏外，血紅蛋白減少)、胃腸道事件(包括嘔吐及腹瀉)及泌尿生殖系統事件(除尿頻及尿失禁外，還包括排尿困難、尿急及明顯尿路感染)之發生率與劑量相關地增加。跌倒及神經系統/精神事件(激動除外)中缺乏劑量反應表明此等與受試者之潛在狀況有關，而不是與治療有關。

血液學參數顯示，紅細胞計數、血紅蛋白及血細胞比容呈劑量依賴性下降，且與LMTM 8 mg/天相比，高劑量組之下降幅度更大，顯示出最小變化。根據生命體征測量、ECG或C-SSRS，未觀察到具有臨床意義之趨勢。

因此，總而言之，LMTM之安全性已在1期及3期試驗中以高達450 mg/天之重複劑量在2400多名患者中進行了研究。即使在所檢查之最高劑量下，LMTM之安全性概況仍然係良性的，並與進一步臨床開發相一致。

有證據表明，氯喹及LMT之作用方式與抗瘧藥相似(Atamna等人，1996；Blank等人，2012)。血紅蛋白氧化形成甲基化血紅蛋白，此係寄生蟲成熟所必需的，此取決於使鐵卟啉環無毒。寄生蟲藉由從正鐵血紅素(卟啉-Fe3⁺ )形成瘧原蟲色素聚合物來實現此舉。氯喹及LMT都與正鐵血紅素形成複合物，阻止其聚合，從而使正鐵血紅素在其食物液泡中之血紅蛋白消化後對寄生蟲保持毒性。

最近有人對SARS-CoV-2蛋白之血紅素結合可能會損害血液攜氧能力之提議感興趣。此在(非同行評審)計算建模報告(Liu及Li，2020)中進行了討論，此後該報告在(非同行評審)批評(Read，2020)中被證明存在技術缺陷。

儘管如此，有一些證據支持紅血球在COVID-19中之作用。獼猴感染SARS-CoV-2後紅血球數量減少(Munster等人，2020)。據報道，對SARS-CoV-2之易感性似乎取決於血型(Yang等人，2020)。在陳等人(2020)關於武漢COVID-19患者之報告中，血清鐵蛋白升高，總膽紅素升高。鐵蛋白水準升高可能係鐵與血紅素分離之結果(Sassa，2006)，膽紅素增加與無效紅細胞生成有關(Trier等人，2013)。然而，鐵蛋白水準升高也可能係巨噬細胞激活症候群之結果，並且COVID-19患者之溶血似乎比流感感染中的少(Emmenegger等人2002；Huang等人, 1981)。Abrahams(2020)在另一篇(非同行評議)觀點文章中認為，SARS-CoV-2之一些血液學特徵類似於急性卟啉症。此可以解釋在卟啉症(Pischik及Kauppinen, 2015；Sassa, 2006)及多達50%之COVID-19患者(Poggiali等人, 2020；Zhao等人, 2020；Mao等人2020)中觀察到的神經內臟及神經系統症狀。

自1930年代以來，MTC一直用於治療高鐵血紅蛋白血症及氰化物中毒，並且仍然係此等病症之標準治療方法。在高鐵血紅蛋白血症中，血紅素鐵處於三價鐵(Fe³⁺ )狀態而不是正常二價鐵狀態(Fe²⁺ )，因此不能有效地結合氧(Curry等人, 1982)。MTC通常以1-2 mg/kg之劑量靜脈內給藥，並且與高鐵血紅蛋白血症之快速臨床改善及消退有關。

LMT在瘧疾及高鐵血紅蛋白血症中之作用方式非常相似。在這兩種情況下，作為MTC給出之氧化MT⁺ 形式之甲硫胺酸首先在細胞表面還原為LMT，作為紅血球進入之先決條件(May等人，2004)。然後作為血紅素位點之活性物質的LMT與卟啉結合並允許電子轉移，將Fe³⁺ 轉化為Fe²⁺ ，在此過程中生成MT⁺ (Yubisui等人, 1980；Blank等人, 2012)。然後藉由煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸及其他還原等效物將MT⁺ 轉化回LMT，此等等效物藉由紅血球內之糖酵解進行連續再生。第1圖中顯示之計算化學模型提供了解釋高親和力LMT/MT⁺ -血紅素相互作用動力學之結構基礎。LMT氮在2.1 Å範圍內朝向血紅素卟啉之Fe³⁺ (第1圖中的虛線)。此緊密相互作用會促進電子從LMT轉移到Fe³⁺ ，從而將其還原為Fe²⁺ 並由此形成MT⁺ 。

本發明人已經注意到，與血紅蛋白之卟啉核心相互作用之能力對於氯喹及LMT係共同的。已知氯喹會誘導組織結合卟啉之釋放，並且已經表明，在對遲發性皮膚卟啉症(porphyria cutanea tarda；PCT)患者投與氯喹後，最初事件係釋放及快速消除結合之肝卟啉(Scholnick等人，1973)。

無論如何，發明人提出，除直接抗病毒作用以外，藉由作為LMTX遞送之LMT與血紅素複合可以提供對COVID 19之病因之另一種干預。

LMT之氧化還原電位接近於零，位於線粒體電子傳遞鏈中複合體I及複合體IV之電位之間。因此，它具有藉由充當電子穿梭機來增強線粒體功能之能力(Atamna & Kumar 2010)。與此一致，LMTM最近已被證實可增強tau轉基因小鼠模型中之大腦複合體IV活性(Riedel等人，2020)。此活性轉化為抗缺血活性，在單側結紮之大鼠腦缺血模型中限制了梗塞之程度(Rodriguez等人，2014)。

本發明人提出，由於在與LMTX一起給藥後，LMT迅速分佈到深部隔室中，因此它可用於在氧輸送受限之情況下增強許多組織中之線粒體功能。因此，此舉可以進一步干預COVID 19之病因。

除了增強線粒體功能外，口服MTC已被證明可以增加線粒體生物發生(Stack等人，2014)。線粒體生物發生之增強與Nrf2水準增加之能力有關(Gureev等人，2016)。Rojo de la Vega及其同事在對研究文獻之廣泛審查中認為，Nrf2在急性肺損傷/急性呼吸窘迫症候群(Acute Lung Injury / Acute Respiratory Distress Syndrome；ADI/ARDS)之氧化及炎症性肺損傷方面發揮著重要保護作用(Rojo de al Vega等人, 2016)。他們提供之證據表明，Nrf2之藥理學激活有望改善肺泡損傷，肺泡損傷不僅係由原發感染引起，而且係由通氣誘導之肺損傷(Ventilation Induced Lung Injury；VILI)引起之機械及高氧損傷引起。已證明經口30 mg/kg MTC可增加大腦中之Nrf2水準(Stack等人，2014)。與紅血球一樣，氧化之MT⁺ 需要還原為LMT才能被肺內皮細胞吸收(Merker等人，1997)。

發明人提出，由於LMT具有在ADI/ARDS中誘導Nrf2之潛力，LMTX可用於改善肺泡損傷。因此，此舉可以進一步干預COVID 19之病因。實例4-氫甲基硫胺酸鹽治療COVID-19

對於上述基本原理，LMTX類化合物可以在COVID-19患者之治療(包括預防性治療)中提供益處，無論係單獨使用還是與氯喹(或其類似物，例如羥氯喹)聯合使用。

總而言之，LMTX可以在以下方面為受試者提供益處：(1)允許減少病毒載量，(2)與血紅素複合，此舉可以直接或間接地為COVID-19提供支援活性，(3)減輕由肺部炎症、高氧及機械損傷導致的對肺部內皮之損害。

此外，LMTM沒有限制氯喹/羥氯喹治療劑量及持續時間之心臟毒性，因此可以提供更安全治療方法，無論係單獨使用還是與該藥劑聯合使用。

適用於所有此等目標之適當MT劑量約為每天經口10-30 mg/MT，例如每天15或16 mg/MT當量，此係AD中最佳活性所需的。

對於IV給藥，較佳每天給受試者約10至25 mg MT，更佳4至20 mg MT。參考文獻

無

第1圖：高親和力LMT/MT⁺ -血紅素相互作用之計算化學建模。

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims

一種治療性處理受試者之COVID-19的方法，該方法包括以下步驟：向該受試者投與含甲硫鎓(MT)之化合物，其中該投與每天向該受試者提供10至30 mg MT之總每日經口劑量，視情況地分成2個或更多個劑量，或其中該投與每天向該受試者提供10至25 mg MT之總每日靜脈內(IV)劑量，其中該含MT之化合物係下式之LMTX化合物：
其中H_n A及H_n B(若存在的話)之各者係可以相同或不同之質子酸，並且其中p = 1或2；q = 0或1；n = 1或2；(p + q) × n = 2，或其水合物或溶劑合物。
如請求項1所述之方法，其中該受試者係已被診斷出患有COVID-19之人，或者其中該方法包括進行該診斷。
一種預防性處理受試者之COVID-19的方法，該方法包括以下步驟：向該受試者投與含甲硫鎓(MT)之化合物，其中該投與每天向該受試者提供10至30 mg MT之總每日經口劑量，視情況地分成2個或更多個劑量，或其中該投與每天向該受試者提供10至25 mg MT之總每日靜脈內(IV)劑量，其中該含MT之化合物係下式之LMTX化合物：
其中H_n A及H_n B(若存在的話)之各者係可以相同或不同之質子酸，並且其中p = 1或2；q = 0或1；n = 1或2；(p + q) × n = 2，或其水合物或溶劑合物。
如請求項3所述之方法，其中該受試者係已被評估為疑似或可能患有COVID-19之人。
如請求項4所述之方法，其中該受試者選自：與一個或多個COVID-19病例密切接觸之受試者；至少65歲之受試者；住在療養院、護理院或長期護理機構之受試者；具有相關基礎疾病之受試者。
如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該總每日劑量為10至25 mg MT (IV)或12至27 mg MT(經口)。
如請求項6所述之方法，其中該總每日劑量在14與20 mg MT之間。
如請求項7所述之方法，其中該總每日劑量在15與18 mg MT之間。
如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該總每日劑量為約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30 mg MT。
如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該總每日劑量為約16 mg MT。
如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該含MT化合物之總每日劑量以每天兩次或每天三次之分開經口劑量投與，或者係連續輸注IV劑量，或者係間歇性IV劑量，視情況每天2、4或6次。
如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該治療與作為氯喹或羥氯喹之第二化合物組合。
如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該治療與選自以下之第二化合物或藥劑組合：洛匹那韋-利托那韋；阿比朵爾；阿奇黴素、瑞德西韋、法匹拉韋、阿克泰姆拉；地塞米松；恢復期血漿。
如請求項12或請求項13所述之方法，其中該含MT化合物及該第二化合物或藥劑在彼此相隔12小時內依次投與。
如請求項12至14中任一項所述之方法，其中在開始用該含MT之化合物治療之前，用該第二化合物或藥劑對該受試者進行預處理。
如請求項12或請求項13所述之方法，其中該含MT化合物及該第二化合物同時投與，視情況地在單個劑量單位內。
如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式，其中HA及HB係不同單質子酸：
如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式：
其中H_n X之各者係質子酸。
如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式且H2A係二質子酸：
如請求項18所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式並且係雙一元酸：
如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸係無機酸。
如請求項21所述之方法，其中每種質子酸係氫鹵酸。
如請求項21所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸選自HCl；HBr；HNO₃ ；H₂ SO₄ 。
如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸係有機酸。
如請求項24所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸選自H₂ CO₃ ；CH₃ COOH；甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、對甲苯磺酸。
如請求項1至20或請求項25中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物係LMTM：
如請求項26所述之方法，其中LMTM之總每日劑量為約17 mg/天。
如請求項27所述之方法，其中LMTM之劑量為約27 mg/天一次。
如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物選自由以下組成之清單：
如請求項1至29中任一項所定義之含MT化合物，其用於如請求項1至29中任一項所定義之治療方法。
如請求項1至29中任一項所定義之含MT化合物在製造用於如請求項1至29中任一項所定義之治療方法之藥物中的用途。