JPH05504957A - 療法―抵抗性精神分裂症治療用医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンペロシトによる療法− 抵抗性精神分裂症の治療方法 発明の分野 本発明は、薬剤アンベロシト、Ｎ−エチル−４−［４’、４’−ビス（ｐ−フル オロフェニル）ブチル〕　−１−ピペラジン−カルボキサミドの投与によって療 法−抵抗性精神分裂症の患者を治療する方法に関するものである。

発明の背景 精神分裂症の治療は、依然として現代の医薬の多数の挑戦の一つである。現在利 用できる治療の安全なそして有効な使用における一歩一歩の進歩さえも、精神分 裂症の個人およびその家族の生活に対して大きな影響力を与えることができる。

１年当り１０％のような程度の少ない逆戻りおよび再入院の減少した割合さえも 、大なる公衆衛生の意味合いを有することができる［Ｊ　Ｍ　Ｋａｎｅ。

５ｐｅｃｉａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ：　５ｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ、１９８７　Ｎ ａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　１ｌｅｎｔａｌ　Ｈｅａｌｔｈ］。

約２００万の米国人が古典的な精神分裂症に病んでいることが算定されている。

これらの精神分裂症患者の約２００、０００〜４００．０００人（１０〜２０％ ）は、伝統的な神経抑制剤（抗精神病薬剤）による治療に応答しないそして療法 −抵抗性精神分裂症として分類されている。

持続投薬試験から集められたデータは、初期に抗精神病薬剤に応答する患者の２ ０〜３０％がはじめの１年または２年の持続薬剤治療の間に逆戻りすることを示 す。これらの逆戻り患者の割合は、治療に難治の患者の数の一因である［Ｊ　Ｍ 　Ｋａｎｅ、　Ｊ　Ｌｉｅｂｅｒｖａｎ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｙ：Ｔｈｅ　Ｔｈ１ｒｄ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、 　１９８７．　ＥｄＨＹ１１ｅｌｔｚｅｒ］　０ このような関係において使用される“治療抵抗性”または“療法抵抗性”精神分 裂症なる用語は、一般に当該技術に精通した医者により理解されている特定の病 気である。治療−低抗性精神分裂症患者は、異なる化合動程の神経抑制剤（ｎｅ ｕｒｏｌｅｐｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）によるそれぞれ２回の治療期間から目立った 症状軽減のない精神分裂症の患者として定義される。臨床研究は、神経抑制剤− 低抗性患者が神経抑制剤一応答患者のものとは異なる薬理学的、心理学的および 生理学的性質により特徴づけられる病気に病むことを示唆している。従って、精 神分裂病の治療に有効であると知られている治療剤は療法−低抗性の精神分裂病 の治療に有効ではない。

一般に、フェノチアジン（例えばクロルプロマジン）お°よびブチロフェノン（ 例えばハロペリドール）は、治療−低抗性患者が応答しない精神分裂症の治療に 使用されている古典的な神経抑制剤を構成する。治療−低抗性精神分裂症の治療 に対してより有効な薬物療法は、はじめの有効な神経抑制薬剤の紹介以後３０年 以上開発されていない。

これまで、療法−低抗性精神分裂症患者を治療するための臨床使用に対して認可 された唯一の薬剤は、この特定の使用に対して１９８９年９月にＦＤＡにより認 可されたクロザピンである。ジベンゾジアゼピンの級に属するクロザピンは、１ ９６６年に開発された。白血球の潜在的に致命的な減少を起す顆粒球減少症は、 クロザピンで治療した患者の１〜２％において起る非常に危険な副作用である。

この有害な副作用のために、クロザピンは、多くの国において使用されておらず そしてしばらく臨床研究から回収された（Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 　１９ｇ９．　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　ｔ。

Ｖｏｌ、　９９）。

このような重大な不利な副作用の発生にもかかわらず、療法−低抗性精神分裂症 患者の治療に対してクロザピンがＦＤＡにより認められた事実は、療法−低抗性 精神分裂症患者を治療するために代替薬剤が緊急に必要であることを強調するも のである。さらに、潜在的に致命的な不利な反応を起さない薬剤でこれらの患者 を治療する方法が要求されている。

発明の要約 全（意外にも、アンベロシト［１９７０年の終りにＢｊＯｒｋ等（米国特許第４ ．３０８．３８７号）により開発された向精神性薬剤であるＮ−エチル−４−Ｃ ４’、４’−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−１−ピペラジン−カルボ キサミド〕が療法−抵抗性精神分裂症に病む患者の治療に有効であるということ が見出された。本発明は、療法−低抗性精神分裂症の治療用の医薬の製造にアン ペロシトを使用することに関するものである。

アンペロシトは、療法−低抗性精神分裂症の治療に対して現在認可されている唯 一の薬剤であるクロザピンとは化学的におよび薬理学的に異なっていることが見 出された。

発明の詳細な説明 神経抑制薬剤は、精神病の症状を減少する。しかしながら、治療−抵抗性精神分 裂症患者は、典型的な神経抑制薬剤に応答しない。２種またはそれ以上の標準神 経抑制薬剤による治療を試みそして失敗すると、病気は治療−抵抗性精神分裂症 として定義される。

アンペロシト（Ｎ−エチル−４−［４’、４’−ビス（ｐ−フルオロフェニル） ブチル〕　−１−ピペラジン−カルボキサミド）は、療法−抵抗性精神分裂症の 治療に有効である。アンペロシトは、その化学構造および薬理学的性質のために 治療−低抗性患者のあるサブポブレーション（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）に 有効である。アンペロシトが精神分裂症の症状を減少するように作用する機構は 未知であるけれども、研究はこの薬剤がセロトニン−２受容体に対して高い親和 力を有していることを示す〔ＳｖａｒｔｅｎｇｒｅｎおよびＳｉｍｏｎｓｓｏｎ 、Ｐｈａｒｉａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ。

Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　１．１９９０．　ｐ、　８〜１１）。

アンペロシト、Ｎ−エチル−４−［４’、４’−ビス（１）−フルオロフェニル ）ブチル〕−１−ピペラジン−カルボキサミドは、鎮静および運動制御の損傷を 起すことなしに強力な抗アグレッションおよび不安緩解様の性質を有する点にお いて、タロザビンおよび他の抗精神病剤と異なっている。

アンペロシトは、次の構造式を有す。

アンペロシトは、遊離塩基またはアンベロシト塩酸塩のようなその許容し得る酸 塩である。本発明により使用することのできる処方は、米国特許第４．３８５． ０５７号Ｃｏｌ。

１１に開示されている。この米国特許は参照として本明細書中に引用する。

療法−低抗性精神分裂症の治療に使用されるアンペロシトの治療的に有効な量は 、約１〜５０冒９であるかまたは処理される特定の状態、特定の患者の年令およ び体重および投薬に対する特定の患者の応答によってより高い投与量にすること ができる。１日当りの投与量は、好ましくは、アンペロシト５〜２０Ｉ１ｇの範 囲にしなければならない。正確な個々の投与量ならびに１日当りの投与量は、医 者の指示上標準医薬原理により決定される。好ましい１日当りの投与量は、臨床 改善またはＢＰＩ？Ｓスコアーの減少により測定されるような精神病理学におけ る有意な減少を起す最低の投与量である。

活性成分であるアンペロシトは、普通の投与方法によりそして普通の投与形態で 、治療を必要とする患者に投与することができる。これらは、経口的投与に対す る医薬的に許容し得る担体中で製造された溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセ ルおよび粉末または非経口的投与に対する滅菌溶液を包含する。

薬剤の安定性または薬剤の投与の容易さを強化する種々な添加剤が添加される。

医薬組成物は、また、アンペロシト以外の追加的な治療的に有用な物質を含有す ることもできる。

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなしに、本発明を説明するために 記載するものである。

実施例 実施例トアンペロジド錠剤の製造 次の組成を有するアンペロシト錠剤を製造する。

アンペロシト塩酸塩　５゜０１１ｇ ラクトース　１０５．５１１９ 微小結晶性セルロース　１３．０肩９ ナトリウム澱粉グリコレート　５．２ｍｔｉ二酸化ケイ素　０．６５璽ｑ ステアリン酸マグネシウム　０．６５１９この芯組成物を、普通のスクロースコ ーティングにより被覆する。

実施例２．治療−低抗性精神分裂症患者におけるアンペロシトの臨床試験 古典的な神経抑制剤に対する抵抗性によって治療−低抗性精神分裂症に病むとし て診断された患者を、この研究に対して選択した。実施例１に記載したようにし て製造された錠剤として与えられるアンペロシトを、１日当り活性成分であるア ンペロシト２ＯＮ９までの投与量で投与した。患者は、４週間活性投薬下に保持 した。

Ｂｒ１ｅｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ｒａｔｉｎｇ　５ｃａｌｅ　（ＢＰＲ３ ）　（Ｏｖｅｒａｌｌａｎｄ　Ｇｏｒｈａｍ、Ｐｓｙｃｈｏｌ、　Ｒｅｐ、、１ ０：　７９９−８１２．　１９６２）を使用して、処理した患者の精神病に対す るアンペロシトの作用を評価した。

患者の母集団において、１０人の治療−低抗性患者のうチア人（７０％）がアン ペロシト治療に応答した。ＢＰＲ３全スコアーは、６０％まで減少された。陽性 （例えば幻覚状の行動および概念的な混乱）および陰性（例えば感情的な引きこ もりおよび運動遅滞）症状は、それぞれ５８％および５９％まで減少された。

クロザピン（Ｋａｎｅ、Ｊ、等、＾ｒｃｈ、Ｇｅｎ、Ｐｓｙｃｉａｔｒｙ。

１９８８、４５：　７８９〜７９６）に比較した場合、アンペロシトは、治療作 用の応答速度および開始期の両者においてすぐれていることが見出された。

本発明について上述したけれども、技術、操作、材料および装置の種々な変形は 、当業者に明らかである。請求の範囲および精神におけるすべてのこのような変 化は、本発明に包含されるものである。

要　約　書 本発明は、アンペロシトの治療的に有効な量を患者に投与することによって療法 −抵抗性精神分裂症に病む患者を治療する方法に関するものである。

国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９１１００１６１

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．療法−抵抗性精神分裂症の治療用の医薬の製造に対するアンペロジド、すな わち、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−エチル−４−〔４′，４′−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−ピ ペラジン−カルボキサミドまたはその許容し得る酸塩の使用。
2. ２．アンペロジドを医薬的に許容し得る担体中に分散した請求項１記載の使用。
3. ３．医薬が１日当り約１〜５０ｍｇの量でアンペロジドを含有する請求項１記載 の使用。