JPH0757727B2 - 抑うつ障害の治療用に適した制御放出製薬組成物 - Google Patents
抑うつ障害の治療用に適した制御放出製薬組成物Info
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- JPH0757727B2 JPH0757727B2 JP2019369A JP1936990A JPH0757727B2 JP H0757727 B2 JPH0757727 B2 JP H0757727B2 JP 2019369 A JP2019369 A JP 2019369A JP 1936990 A JP1936990 A JP 1936990A JP H0757727 B2 JPH0757727 B2 JP H0757727B2
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、抑うつ障害、特に重いうつ病、気分変調また
は抑うつ神経症及びそれ以外の、フォレート（folate）
原形質量とは独立の、不特定の抑うつ障害の治療に使用
するのに適した制御放出製薬組成物に関する。
は抑うつ神経症及びそれ以外の、フォレート（folate）
原形質量とは独立の、不特定の抑うつ障害の治療に使用
するのに適した制御放出製薬組成物に関する。
（従来の技術） 抑うつ障害は、一般の医学診療、特に精神医学診療に非
常に頻繁に見られる。それらの治療のため、抗うつ性三
環式化合物、モノアミンオキシダーゼ抑制物質、或種の
抗精神病薬、炭酸リチウム及び抗痙れん性治療が、現在
まで使用された。抑うつ障害の治療に現在まで使用され
た全ての薬剤は、実際に、過剰投薬量の場合に潜在的に
致死性であり、更に臨床的注意でもって使用される場合
でさえも一連の病的な出来事の原因となり得ることが、
看過されるべきではない。（グッドマン（Goodman）及
びギルマン（Gilman）著“The Pharmacological Basis
of Therapeutics"第６編を参照のこと）。
常に頻繁に見られる。それらの治療のため、抗うつ性三
環式化合物、モノアミンオキシダーゼ抑制物質、或種の
抗精神病薬、炭酸リチウム及び抗痙れん性治療が、現在
まで使用された。抑うつ障害の治療に現在まで使用され
た全ての薬剤は、実際に、過剰投薬量の場合に潜在的に
致死性であり、更に臨床的注意でもって使用される場合
でさえも一連の病的な出来事の原因となり得ることが、
看過されるべきではない。（グッドマン（Goodman）及
びギルマン（Gilman）著“The Pharmacological Basis
of Therapeutics"第６編を参照のこと）。
抑うつ障害の治療に於いて、最も広く使用される薬剤
は、三環式化合物であり、それらはそれらの効能に於い
て全て同様であるが、中枢神経系、自立神経系及び心血
管系に長期の一連の副作用を示す。
は、三環式化合物であり、それらはそれらの効能に於い
て全て同様であるが、中枢神経系、自立神経系及び心血
管系に長期の一連の副作用を示す。
記載された副作用の幾つかは、抗コリン作用によるもの
であり（口内乾燥症、視朦）、歩行が不規則であること
があり、個体はぎこちなく感じ、疲労感がある。薬理作
用は一般に不快に感じられ、不安及び不愉快をひき起こ
す。更に、これらの薬剤は、鎮静効果を有し、場合によ
りヒポティクス（hypotics）として使用される。三環式
薬剤で治療される患者に於いて、アルヒスミア（arhyth
mia）、心筋梗塞の発生、心不全の再発（re-acutizatio
n）、頻脈の増加傾向が観察された。また急死のケース
がしばしば報告されている。治療投薬量でさえも、起立
性低血圧症が、しばしば観察される。三環式抗うつ剤に
よりひき起こされる多数の毒性作用のうち幾つかがあ
り、それらの治療上の使用に伴なう危険が明らかであ
る。
であり（口内乾燥症、視朦）、歩行が不規則であること
があり、個体はぎこちなく感じ、疲労感がある。薬理作
用は一般に不快に感じられ、不安及び不愉快をひき起こ
す。更に、これらの薬剤は、鎮静効果を有し、場合によ
りヒポティクス（hypotics）として使用される。三環式
薬剤で治療される患者に於いて、アルヒスミア（arhyth
mia）、心筋梗塞の発生、心不全の再発（re-acutizatio
n）、頻脈の増加傾向が観察された。また急死のケース
がしばしば報告されている。治療投薬量でさえも、起立
性低血圧症が、しばしば観察される。三環式抗うつ剤に
よりひき起こされる多数の毒性作用のうち幾つかがあ
り、それらの治療上の使用に伴なう危険が明らかであ
る。
また、５−メチルテトラヒドロ葉酸及び５−ホルミル−
テトラヒドロ葉酸が知られており、これらは、哺乳類細
胞が合成し得ない構造のプテロイル−グルタミン酸に構
造上相関関係がある葉酸の二つのコファクターであり、
哺乳類細胞はモノ炭素基の移動を伴なう反応にこれらを
利用する。このような反応は、プリン環の合成、チミジ
レートの合成並びにメチル基の新生を主にもたらす。
テトラヒドロ葉酸が知られており、これらは、哺乳類細
胞が合成し得ない構造のプテロイル−グルタミン酸に構
造上相関関係がある葉酸の二つのコファクターであり、
哺乳類細胞はモノ炭素基の移動を伴なう反応にこれらを
利用する。このような反応は、プリン環の合成、チミジ
レートの合成並びにメチル基の新生を主にもたらす。
本明細書に於いて、より一層明瞭化に簡潔にするため、
５−メチルテトラヒドロ葉酸及び記号MTHFという表現
は、下記の完全な化学名：（±）−Ｌ−５−メチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ葉酸及び（−）−Ｌ−５−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を有する化合物及びそれ
らの塩を云い、一方、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸及
び記号FTHFという表現は、下記の完全な化学名：（±）
−Ｌ−５−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸及び
（−）−Ｌ−５−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉
酸を有する化合物及びそれらの塩を云う。
５−メチルテトラヒドロ葉酸及び記号MTHFという表現
は、下記の完全な化学名：（±）−Ｌ−５−メチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ葉酸及び（−）−Ｌ−５−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を有する化合物及びそれ
らの塩を云い、一方、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸及
び記号FTHFという表現は、下記の完全な化学名：（±）
−Ｌ−５−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸及び
（−）−Ｌ−５−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉
酸を有する化合物及びそれらの塩を云う。
血液中で、フォレート・プールは５−メチルテトラヒド
ロ葉酸及び10−ホルミルテトラヒドロ葉酸により、かな
りの部分占められ、これらは減少されたフォレートに特
異的である輸送系を通して細胞により補足される。
ロ葉酸及び10−ホルミルテトラヒドロ葉酸により、かな
りの部分占められ、これらは減少されたフォレートに特
異的である輸送系を通して細胞により補足される。
脈絡集網中に存在する同じ系は、MTHFを血液から髄液に
輸送する。この輸送は、頸部細胞への受動液拡散により
伴なわれる。
輸送する。この輸送は、頸部細胞への受動液拡散により
伴なわれる。
中枢神経系（CNS）中のフォレートの薬理作用は多数で
あり、スルホ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの合成並び
に或種のアミノ酸、グルタミン酸、グリシン、セリンの
代謝の関与に関連し得る。これらの作用により、フォレ
ートは或種のアミナージック（aminergic）系を変調し
得る。更に、フォレートは、プリン合成に必須であり、
それ故ATP及びGTPの生産並びに核酸の生産に必須であ
る。
あり、スルホ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの合成並び
に或種のアミノ酸、グルタミン酸、グリシン、セリンの
代謝の関与に関連し得る。これらの作用により、フォレ
ートは或種のアミナージック（aminergic）系を変調し
得る。更に、フォレートは、プリン合成に必須であり、
それ故ATP及びGTPの生産並びに核酸の生産に必須であ
る。
CNSレベルに於けるフォレートの重要性は公知であり、
それは、葉酸の助酵素の動物への皮質内投与及び槽内投
与が、てんかん形態の痙れんの発生をもたらすという事
実により、実験的に示される（オベンス（Obbens）E.A.
M.T.ホメス（Hommes）O.R.:J.Neurol.Sci:1973年、20
巻、223〜229頁を参照のこと）。
それは、葉酸の助酵素の動物への皮質内投与及び槽内投
与が、てんかん形態の痙れんの発生をもたらすという事
実により、実験的に示される（オベンス（Obbens）E.A.
M.T.ホメス（Hommes）O.R.:J.Neurol.Sci:1973年、20
巻、223〜229頁を参照のこと）。
ハイポフォラテミック（hypofolatemic）患者に於い
て、フォレートの投与は、このビタミンの欠乏に関連す
る神経精神障害の改善を得ることを可能にする（M.I.ブ
テツ（Butez）ら著、“Folic Acid in Neurology,Psych
iatry and Internal Medicine"ボテツM.J.レイノルズ
（Botez M.J.Reynolds）、E.H.ラベン・プレス（Raven
Press）N.4、1983年、435〜461頁を参照のこと）。
て、フォレートの投与は、このビタミンの欠乏に関連す
る神経精神障害の改善を得ることを可能にする（M.I.ブ
テツ（Butez）ら著、“Folic Acid in Neurology,Psych
iatry and Internal Medicine"ボテツM.J.レイノルズ
（Botez M.J.Reynolds）、E.H.ラベン・プレス（Raven
Press）N.4、1983年、435〜461頁を参照のこと）。
しかしながら、葉酸の助酵素の治療上の使用は、現在ま
で、これらのビタミンの欠乏の防止及び治療、即ちハイ
ポフォラテミック患者の治療に制限されていた。ノルモ
フォラテミック患者の治療目的のための投与は、なされ
ていなかった。
で、これらのビタミンの欠乏の防止及び治療、即ちハイ
ポフォラテミック患者の治療に制限されていた。ノルモ
フォラテミック患者の治療目的のための投与は、なされ
ていなかった。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、現在まで使用された薬剤と異なって、
抑うつ障害の治療に現在まで使用された全ての類の薬剤
に観察された多くの危険な副作用のない製薬組成物の助
けにより、抑うつ障害の有効な治療を得ることである。
抑うつ障害の治療に現在まで使用された全ての類の薬剤
に観察された多くの危険な副作用のない製薬組成物の助
けにより、抑うつ障害の有効な治療を得ることである。
（課題を解決するための手段） 今般、本発明者らは、15分〜８時間、好ましくは20〜60
分の範囲の制御放出を備え、５〜200mg、好ましくは10
〜50mgのMTHFまたはFTHF（以下の記載に於いて、簡潔に
するため、制御放出MTHF及びFTHFとして示される）を含
む、製薬組成物が、抑うつ障害、特に重いうつ病、気分
変調、及びそれ以外の不特定な抑うつ障害に使用される
時に、予期しない薬理活性を示すこと、及びこのような
活性が血液のフォレート量とは独立に存在することを見
い出した。
分の範囲の制御放出を備え、５〜200mg、好ましくは10
〜50mgのMTHFまたはFTHF（以下の記載に於いて、簡潔に
するため、制御放出MTHF及びFTHFとして示される）を含
む、製薬組成物が、抑うつ障害、特に重いうつ病、気分
変調、及びそれ以外の不特定な抑うつ障害に使用される
時に、予期しない薬理活性を示すこと、及びこのような
活性が血液のフォレート量とは独立に存在することを見
い出した。
米国精神医学会（the American Psychiatric Associati
on、ワシントンD.C.）により1987年に発行された“The
Diagnostic and static Manual of Mental Disorders"
（第３編）は、抑うつエピソード、特に重い抑うつエピ
ソードを、以下のように、本系的にまとめて記載してい
る。
on、ワシントンD.C.）により1987年に発行された“The
Diagnostic and static Manual of Mental Disorders"
（第３編）は、抑うつエピソード、特に重い抑うつエピ
ソードを、以下のように、本系的にまとめて記載してい
る。
296.2X−重い抑うつエピソード 軽度から重度までの１回のエピソード 296.3X−重い抑うつエピソード 軽度から重度までの、繰返し 同じマニュアルは、重い抑うつエピソードに関し、下記
の診断基準を規定している。
の診断基準を規定している。
Ａ−全て、もしくは殆ど全ての活動または娯楽に於い
て、ディスフォリック・ムード（disphoric mood）また
は興味もしくは楽しみの欠如。ディスフォリック・ムー
ドは、抑うつ、憂うつ、無力、“ダウン（down）”、意
気消沈、短期の如き態度を特徴とする。
て、ディスフォリック・ムード（disphoric mood）また
は興味もしくは楽しみの欠如。ディスフォリック・ムー
ドは、抑うつ、憂うつ、無力、“ダウン（down）”、意
気消沈、短期の如き態度を特徴とする。
気分障害は、著しく、しかも持続的である必要がある
が、必ずしも優位な徴候である必要はなく、一つのディ
スフォリック・ムードから別のディスフォリック・ムー
ド、例えば重い精神病的障害に見られるような、不安か
ら抑うつ、怒りへの一時的な変化に関するものではな
い。
が、必ずしも優位な徴候である必要はなく、一つのディ
スフォリック・ムードから別のディスフォリック・ムー
ド、例えば重い精神病的障害に見られるような、不安か
ら抑うつ、怒りへの一時的な変化に関するものではな
い。
Ｂ−下記の徴候のうち少なくとも４つが、少なくとも２
週間にわたって殆ど毎日存在した。
週間にわたって殆ど毎日存在した。
１−食欲が殆どなく、著しい体重低下 ２−不眠症または過眠症 ３−精神運動の動揺または遅滞（落ち着きのない特定の
精神状態の感情あるいは怠惰であるだけではない） ４−通常の活動に興味または楽しみのないこと、または
性的興奮の減退（患者が妄想または幻覚を表わす期間に
限られない） ５−エネルギーの損失、疲労 ６−無用の感情、人格の欠如、過度の、もしくは不当な
罪悪感（これらの全ての徴候は有害であり得る） ７−不平または考えたり集中したりする能力が減少する
徴候、例えば考えの鈍化あるいは連想関連に於ける著し
い鈍化または矛盾とは関連のない不決断 ８−死について繰返し考えること、自殺を想像するこ
と、死にたいと望むこと、または自殺の試み ９−感情に関する徴候（即ち、上記のＡ及びＢの基準の
徴候）がない場合、即ち開始の前及び快方の後に、下記
の要素のいずれもが、臨床パターンを支配しない。
精神状態の感情あるいは怠惰であるだけではない） ４−通常の活動に興味または楽しみのないこと、または
性的興奮の減退（患者が妄想または幻覚を表わす期間に
限られない） ５−エネルギーの損失、疲労 ６−無用の感情、人格の欠如、過度の、もしくは不当な
罪悪感（これらの全ての徴候は有害であり得る） ７−不平または考えたり集中したりする能力が減少する
徴候、例えば考えの鈍化あるいは連想関連に於ける著し
い鈍化または矛盾とは関連のない不決断 ８−死について繰返し考えること、自殺を想像するこ
と、死にたいと望むこと、または自殺の試み ９−感情に関する徴候（即ち、上記のＡ及びＢの基準の
徴候）がない場合、即ち開始の前及び快方の後に、下記
の要素のいずれもが、臨床パターンを支配しない。
1.気分がそぐわない妄想またはアルシネーション（allu
cination）と関連する不安、 2.奇妙な挙動 Ｄ−精神分裂症、分裂病様障害または精神病に付加され
ない Ｅ−器質性精神障害または複雑ではない不幸によるもの
ではない 気分変調障害は、DSM III Rにより300.40として体系的
にまとめられ、相対的な診断基準が、以下のように報告
されている。
cination）と関連する不安、 2.奇妙な挙動 Ｄ−精神分裂症、分裂病様障害または精神病に付加され
ない Ｅ−器質性精神障害または複雑ではない不幸によるもの
ではない 気分変調障害は、DSM III Rにより300.40として体系的
にまとめられ、相対的な診断基準が、以下のように報告
されている。
Ａ−最近２年間に、個体がうつ病症候群のものであるが
重い抑うつエピソードの基準を満足するのに不充分な重
度及び期間の徴候特性により、殆ど常時、悩まされた。
重い抑うつエピソードの基準を満足するのに不充分な重
度及び期間の徴候特性により、殆ど常時、悩まされた。
Ｂ−うつ病症候群現象が、比較的持続し得るか、あるい
は数日〜数週間続くが数週間を越えない正常な期間によ
り中断されることがある。
は数日〜数週間続くが数週間を越えない正常な期間によ
り中断されることがある。
Ｃ−うつ病期間中、気分が支配的に抑うつされる（憂う
つ、意気消沈）か、または全てもしくは殆ど全ての通常
の活動及び娯楽に興味または楽しみが著しくない。
つ、意気消沈）か、または全てもしくは殆ど全ての通常
の活動及び娯楽に興味または楽しみが著しくない。
Ｄ−うつ病期間中、下記の徴候のうち少なくとも三つが
存在する。
存在する。
1.不眠症または過眠症 2.低いエネルギー水準または持続性の疲労 3.不適当及び無用の感情、自己非難 4.学校、職場及び家庭で、減少した効率及び生産性 5.低下した、注意力、集中力または明瞭に考える能力 5.社会的隠退 7.楽しい活動に興味及び楽しみを欠くこと 8.短気及び過度の怒り 9.賞賛及び認識に対して、はっきりした意志で応答し得
ないこと 10.通常よりも積極的でなく、しかも口数も少なく、沈
滞した感じであり、落ち着きがないこと 11.将来に関して悲観的であり、過去の出来事に不平が
あり、または自分を甘やかすこと 12.ひとしきり泣き叫ぶこと 13.死または自殺について繰返し考えること Ｅ−妄想、ハルシネーション、または会合をルーズにす
ることの如き、精神病的特徴の不在 Ｆ−その障害が強迫観念障害、アルコール依存症の如き
既存の精神障害に付加される場合には、抑うつされた気
分は、その強さ及び作用に対するその効果に関して、通
常の個体の気分とは明らかに区別し得る。
ないこと 10.通常よりも積極的でなく、しかも口数も少なく、沈
滞した感じであり、落ち着きがないこと 11.将来に関して悲観的であり、過去の出来事に不平が
あり、または自分を甘やかすこと 12.ひとしきり泣き叫ぶこと 13.死または自殺について繰返し考えること Ｅ−妄想、ハルシネーション、または会合をルーズにす
ることの如き、精神病的特徴の不在 Ｆ−その障害が強迫観念障害、アルコール依存症の如き
既存の精神障害に付加される場合には、抑うつされた気
分は、その強さ及び作用に対するその効果に関して、通
常の個体の気分とは明らかに区別し得る。
それ以外の不特定の抑うつ患者は、DSM III Rにより31
1.00として体系的にまとめられ、その診断基準は、以下
のように報告されている。躁うつ病またはその他の形態
の精神病的抑うつの特定の特徴を持たず、且つ緊張状況
または神経症性抑うつに特定のその他の特徴と関連しな
いようである、一般に中間の強さであるが時として強調
される、抑うつエピソード。
1.00として体系的にまとめられ、その診断基準は、以下
のように報告されている。躁うつ病またはその他の形態
の精神病的抑うつの特定の特徴を持たず、且つ緊張状況
または神経症性抑うつに特定のその他の特徴と関連しな
いようである、一般に中間の強さであるが時として強調
される、抑うつエピソード。
例： １−残留の精神分裂症に付加された重い抑うつエピソー
ド、 ２−気分変調の診断基準を満足しない、軽度の再発性抑
うつのエピソード、 ３−重いうつ病の１回のエピソードの診断基準を満足し
ない、ストレスにより誘発されない抑うつエピソード。
ド、 ２−気分変調の診断基準を満足しない、軽度の再発性抑
うつのエピソード、 ３−重いうつ病の１回のエピソードの診断基準を満足し
ない、ストレスにより誘発されない抑うつエピソード。
本発明の特徴及び利点は、本発明の組成物を使用してな
れさた多くの臨床研究の中から選ばれた幾つかの重要な
臨床研究に関する要約した記載により、更に明らかに実
証される。
れさた多くの臨床研究の中から選ばれた幾つかの重要な
臨床研究に関する要約した記載により、更に明らかに実
証される。
試験下で神経精神医学的パラメーターの改良を生じる物
質の能力の予備評価のために、本発明者らは、表Ｉに示
されたウィッテンボーン・スケール（Wittenborn scal
e）（ウィッテンボーンJ.R.、ホルツベルグ（Holzber
g）J.D.、サイモン（Simon）B.著、“Psychiatric Diag
noses"Genet.Psycol.Monogr.1953年、47巻237頁を参照
のこと）を使用した。ウィッテンボーン・スケールは９
の群の徴候を含み、その夫々は特定の診断を確認する。
各群に、０（徴候なし）から10（最高の重度の徴候）の
範囲の特別のスコアが付される。
質の能力の予備評価のために、本発明者らは、表Ｉに示
されたウィッテンボーン・スケール（Wittenborn scal
e）（ウィッテンボーンJ.R.、ホルツベルグ（Holzber
g）J.D.、サイモン（Simon）B.著、“Psychiatric Diag
noses"Genet.Psycol.Monogr.1953年、47巻237頁を参照
のこと）を使用した。ウィッテンボーン・スケールは９
の群の徴候を含み、その夫々は特定の診断を確認する。
各群に、０（徴候なし）から10（最高の重度の徴候）の
範囲の特別のスコアが付される。
表 Ｉ ウィッテンボーンJR、ホルツベルグJD及びサイモンＢ
（“Psychiatric Diagnoses"、Genet.Psychol.Monogr.4
7巻、237頁、1953年）による精神医学的等級スケール 徴候の群 診断 Ｉ 急性の不安 II ヒステリー性神経症、 転換型 III 躁病状態 IV 抑うつ状態 表 Ｉ（続き） Ｖ 分裂病性興奮 VI 妄想性状態 VII 精神分裂症、 妄想型 VIII 精神分裂症、 分裂症 IX 恐怖強迫性 薬剤の投与後のウィッテン・スケールのパラメータース
コアの改善は、CNSに及ぼす薬剤の影響に関して重要な
指示を与え、しかも治療作用が一層顕著である徴候の群
を同定することを可能にする。
（“Psychiatric Diagnoses"、Genet.Psychol.Monogr.4
7巻、237頁、1953年）による精神医学的等級スケール 徴候の群 診断 Ｉ 急性の不安 II ヒステリー性神経症、 転換型 III 躁病状態 IV 抑うつ状態 表 Ｉ（続き） Ｖ 分裂病性興奮 VI 妄想性状態 VII 精神分裂症、 妄想型 VIII 精神分裂症、 分裂症 IX 恐怖強迫性 薬剤の投与後のウィッテン・スケールのパラメータース
コアの改善は、CNSに及ぼす薬剤の影響に関して重要な
指示を与え、しかも治療作用が一層顕著である徴候の群
を同定することを可能にする。
このようなスケールの使用により、本発明者らは、ノル
モフォラテミック患者、即ち正常のフォレート血漿量
（３〜17ng/mlを含む）を示す患者に投与される非制御
放出形態のフォレートの正常の治療投与量が、CNSレベ
ルで、薬理学的に重要な活性を付与しないことを確かめ
た。事実、重いうつ病もしくは気分変調またはそれ以外
の不特定の抑うつ疾患に苦しむノン・ハイポフォラテミ
ック患者の、非制御放出形態のMTHFまたはFTHF50mg/日
による治療は、ウィッテンボーン・スケールにより評価
される神経精神医学的パラメーターに重要な効果を付与
しない。
モフォラテミック患者、即ち正常のフォレート血漿量
（３〜17ng/mlを含む）を示す患者に投与される非制御
放出形態のフォレートの正常の治療投与量が、CNSレベ
ルで、薬理学的に重要な活性を付与しないことを確かめ
た。事実、重いうつ病もしくは気分変調またはそれ以外
の不特定の抑うつ疾患に苦しむノン・ハイポフォラテミ
ック患者の、非制御放出形態のMTHFまたはFTHF50mg/日
による治療は、ウィッテンボーン・スケールにより評価
される神経精神医学的パラメーターに重要な効果を付与
しない。
第１図に於いて、このような試験の結果が、示されてい
る。上記の試験は、２週間にわたって、MTHFのカルシウ
ム塩（50mg/日、経口投与）で治療された30人の患者及
びFTHFのカルシウム塩（50mg/日、経口投与）で治療さ
れた30人の別の患者に対して二重盲検で行なわれ、治療
前、治療後に得られた平均スコアーを示す。第１図のグ
ラフの横軸に、前記のウィッテンボーン精神医学的スケ
ールの徴候の群が示され、縦軸に、平均スコア±標準誤
差が示される。
る。上記の試験は、２週間にわたって、MTHFのカルシウ
ム塩（50mg/日、経口投与）で治療された30人の患者及
びFTHFのカルシウム塩（50mg/日、経口投与）で治療さ
れた30人の別の患者に対して二重盲検で行なわれ、治療
前、治療後に得られた平均スコアーを示す。第１図のグ
ラフの横軸に、前記のウィッテンボーン精神医学的スケ
ールの徴候の群が示され、縦軸に、平均スコア±標準誤
差が示される。
細線の柱は治療前の値を示し、一方太線の柱は治療後の
値を示す。平均値に見られる差は、MTHFまたはFTHFに関
して有意であると考えられないことが、明らかである。
値を示す。平均値に見られる差は、MTHFまたはFTHFに関
して有意であると考えられないことが、明らかである。
また、本発明者らは、種々の精神医学的病理により冒さ
れた10人のノルモフォラテミック患者（３〜17ng/mlか
らなる血漿フォレート）に対して、二重盲検対偽薬で研
究を行なった。10人の患者の人工統計学的特性及び臨床
特性が、表IIに示される。
れた10人のノルモフォラテミック患者（３〜17ng/mlか
らなる血漿フォレート）に対して、二重盲検対偽薬で研
究を行なった。10人の患者の人工統計学的特性及び臨床
特性が、表IIに示される。
この研究は、制御放出形態（平均放出時間１時間）でMT
HF（２週間にわたって、毎日１回50mgの経口投与）を使
用して行なった。
HF（２週間にわたって、毎日１回50mgの経口投与）を使
用して行なった。
２週間にわたって、１日１回の経口投薬量（50mg/日）
の制御放出MTHFによる、表IIの５人のノルモフォラテミ
ック患者の治療に関する結果が第２図に示され、偽薬で
治療された５人の患者に関する結果が第３図に示され、
これらは常に表IIに記載された10人のノルモフォラテミ
ック患者を参照する。
の制御放出MTHFによる、表IIの５人のノルモフォラテミ
ック患者の治療に関する結果が第２図に示され、偽薬で
治療された５人の患者に関する結果が第３図に示され、
これらは常に表IIに記載された10人のノルモフォラテミ
ック患者を参照する。
10人の患者に関するグラフの横軸に、ウィッテンボーン
・スケールによる９の群の徴候が示され、一方、縦軸に
徴候の重度が０〜10のスケールで示される。徴候の各群
に関し、治療前の重度（○で示される）及び治療後の重
度（●で示される）が示される。
・スケールによる９の群の徴候が示され、一方、縦軸に
徴候の重度が０〜10のスケールで示される。徴候の各群
に関し、治療前の重度（○で示される）及び治療後の重
度（●で示される）が示される。
第４図は、種々の精神医学的病理に冒された10人の患者
に関して二重盲検で行なわれた研究に関する結果を含
む。
に関して二重盲検で行なわれた研究に関する結果を含
む。
第４図ａ）に於いて、２週間にわたって毎日１回の投薬
量50mgによる５人の患者の治療前、後に測定された徴候
の重度の合計平均（±平均標準誤差）が、示される。横
軸には、ウィッテンボーン・スケールによる９群の徴候
が常に示され、縦軸には、０〜10のスケールで表わされ
た徴候の重度が示される。
量50mgによる５人の患者の治療前、後に測定された徴候
の重度の合計平均（±平均標準誤差）が、示される。横
軸には、ウィッテンボーン・スケールによる９群の徴候
が常に示され、縦軸には、０〜10のスケールで表わされ
た徴候の重度が示される。
第４図ｂ）に於いて、２週間にわたって偽薬による５人
の患者の治療前、後に測定された徴候の重度の合計平均
（±平均標準誤差）が示される。横軸には、ウィッテン
ボーン・スケールによる９群の徴候が常に示され、縦軸
には、０〜10のスケールで表わされた徴候の重度が示さ
れる。第１図及び第４図に要約された結果の検討によ
り、非抑制放出形態のMTHFまたはFTHFを投与すると、治
療前、後の値を比較してウィッテンボーン・スケール
パラメーターの診療上の改善が観察されないが（第１
図）、制御放出形態のMTHFまたはFTHFを投与すると、ウ
ィッテンボーン・スケールの幾つかのパラメーターのス
コアのかなりの減少があることが明らかである。制御放
出形態のMTHFにより示される薬理活性は、偽薬の実際に
零の活性と較べると、明らかである。このような活性
は、表III中に詳細に示されたウィッテンボーン・スケ
ールの特別の項目と関連して、特に妥当である。
の患者の治療前、後に測定された徴候の重度の合計平均
（±平均標準誤差）が示される。横軸には、ウィッテン
ボーン・スケールによる９群の徴候が常に示され、縦軸
には、０〜10のスケールで表わされた徴候の重度が示さ
れる。第１図及び第４図に要約された結果の検討によ
り、非抑制放出形態のMTHFまたはFTHFを投与すると、治
療前、後の値を比較してウィッテンボーン・スケール
パラメーターの診療上の改善が観察されないが（第１
図）、制御放出形態のMTHFまたはFTHFを投与すると、ウ
ィッテンボーン・スケールの幾つかのパラメーターのス
コアのかなりの減少があることが明らかである。制御放
出形態のMTHFにより示される薬理活性は、偽薬の実際に
零の活性と較べると、明らかである。このような活性
は、表III中に詳細に示されたウィッテンボーン・スケ
ールの特別の項目と関連して、特に妥当である。
次に、本発明者らは、制御放出MTHF（50mg/日、経口投
与）の投与の効果を、同じ投薬量の制御放出FTHFの効果
と比較する目的で別の研究を行なった。ついで、種々の
精神医学的病理に冒された40人のノルモフォラテミック
患者の別の群を選んだ。患者は、制御放出MTHF（平均放
出時間、１時間）または制御放出FTHF（平均放出時間、
１時間）による治療に偶然に属され、こうして20人の患
者の二つの群の夫々が２週間にわたって治療を受けた。
制御放出MTHFの１回の経口投与で50mg/日で治療された
患者は、群I,III,IV,VIII及びIXに関するスコアーのか
なりの減少を示した（第５図ａを参照のこと）。また、
制御放出FTHF（１回の投与で50mg/日）で治療された患
者は、減少が制御放出MTHFにより得られた減少よりも少
ないとしても、徴候I,III,IV,VIII及びIXに関するスコ
アの減少を示した（第５図ｂを参照のこと）。２週間に
わたって治療された50人のノルモフォラテミック患者の
同様の群に於いて、より多い投薬量、即ち１回の経口投
薬量で100mg/日の制御放出FTHFの使用は、群I,III,VIII
及びIXのスコアをかなり減少させたが、群IVの徴候を改
善するのに有効ではないことがわかった（第６図の参照
のこと）。
与）の投与の効果を、同じ投薬量の制御放出FTHFの効果
と比較する目的で別の研究を行なった。ついで、種々の
精神医学的病理に冒された40人のノルモフォラテミック
患者の別の群を選んだ。患者は、制御放出MTHF（平均放
出時間、１時間）または制御放出FTHF（平均放出時間、
１時間）による治療に偶然に属され、こうして20人の患
者の二つの群の夫々が２週間にわたって治療を受けた。
制御放出MTHFの１回の経口投与で50mg/日で治療された
患者は、群I,III,IV,VIII及びIXに関するスコアーのか
なりの減少を示した（第５図ａを参照のこと）。また、
制御放出FTHF（１回の投与で50mg/日）で治療された患
者は、減少が制御放出MTHFにより得られた減少よりも少
ないとしても、徴候I,III,IV,VIII及びIXに関するスコ
アの減少を示した（第５図ｂを参照のこと）。２週間に
わたって治療された50人のノルモフォラテミック患者の
同様の群に於いて、より多い投薬量、即ち１回の経口投
薬量で100mg/日の制御放出FTHFの使用は、群I,III,VIII
及びIXのスコアをかなり減少させたが、群IVの徴候を改
善するのに有効ではないことがわかった（第６図の参照
のこと）。
本発明の目的である製薬組成物の活性を更に実証する目
的で、本発明者らは、非制限放出形態のMTHFに対して二
重盲検で行なった一連の研究を報告する。
的で、本発明者らは、非制限放出形態のMTHFに対して二
重盲検で行なった一連の研究を報告する。
このような研究のうち第一の研究は、24人のノルモフォ
ラテミック患者の一群に対して行なわれ、それらに関し
て軽度〜重度の重いうつ病の診断がDMS III R（コード2
96.2X,296.3X）の診断基準に従って行なわれた。その研
究は、３週間の治療期間で、非制御放出MTHF（50mg/
日、経口投与）に対して二重盲検で行なわれた。その治
療への偶然の帰属は、夫々12人の患者の二つの均一な
群、即ち制御放出MTHF（平均放出時間、１時間）で治療
された一つの群、及び非制御放出MTHFで治療された別の
群（両群とも、１日１回の経口投与で50mgの投薬量）の
成形を生じた。治療の効果の評価は、31項目でうつ病に
関するハミルトン（Hamilton）スケールに従って行なわ
れた。患者は、治療（基礎）の開始前及び治療の７日、
14日及び21日後に、評価にかけられた。第７図（縦軸に
は、二つの群の12人の患者に関するハミルトン・スケー
ルの平均スコアが示され、横軸には、３週間の治療中の
評価の日数が示されている）からわかるように、ハミル
トン・スケールの平均スコアは、治療の開始時の37か
ら、制御放出MTHFで治療された患者の群に関して３週後
に10の値に減少されたが、一方、非制御放出MTHFで治療
された群に於いて、スコアの減少は、相当なものではな
かった。ハミルトン・スケールのスコアの減少は、制御
放出MTHFによる治療の開始後１週間から始まる基本値に
対して、かなりであるようであった。
ラテミック患者の一群に対して行なわれ、それらに関し
て軽度〜重度の重いうつ病の診断がDMS III R（コード2
96.2X,296.3X）の診断基準に従って行なわれた。その研
究は、３週間の治療期間で、非制御放出MTHF（50mg/
日、経口投与）に対して二重盲検で行なわれた。その治
療への偶然の帰属は、夫々12人の患者の二つの均一な
群、即ち制御放出MTHF（平均放出時間、１時間）で治療
された一つの群、及び非制御放出MTHFで治療された別の
群（両群とも、１日１回の経口投与で50mgの投薬量）の
成形を生じた。治療の効果の評価は、31項目でうつ病に
関するハミルトン（Hamilton）スケールに従って行なわ
れた。患者は、治療（基礎）の開始前及び治療の７日、
14日及び21日後に、評価にかけられた。第７図（縦軸に
は、二つの群の12人の患者に関するハミルトン・スケー
ルの平均スコアが示され、横軸には、３週間の治療中の
評価の日数が示されている）からわかるように、ハミル
トン・スケールの平均スコアは、治療の開始時の37か
ら、制御放出MTHFで治療された患者の群に関して３週後
に10の値に減少されたが、一方、非制御放出MTHFで治療
された群に於いて、スコアの減少は、相当なものではな
かった。ハミルトン・スケールのスコアの減少は、制御
放出MTHFによる治療の開始後１週間から始まる基本値に
対して、かなりであるようであった。
ハミルトン・スケールの単一項目を分析すると、次の項
目、即ち、抑うつ、自己非難、自殺、不眠症、興味の欠
如、精神医学的不安及び不活動性により構成される、云
わゆる“抑うつ核”を分離し得る。制御放出MTHFによる
治療は、上記のパラメーターを著しく改善することが可
能であることを示した。
目、即ち、抑うつ、自己非難、自殺、不眠症、興味の欠
如、精神医学的不安及び不活動性により構成される、云
わゆる“抑うつ核”を分離し得る。制御放出MTHFによる
治療は、上記のパラメーターを著しく改善することが可
能であることを示した。
第二の研究は、ジスチエミック（disthyemic）障害（30
0.40）及びそれ以外の不特定のうつ病（311.00）の診断
に関するDMS III Rの基準に相当するノルモフォラテミ
ック患者の群に対して行なわれた。入院患者が、１週間
の偽薬によるウオッシュアウト（即ち、治療の中断が、
一重盲検で作用の病理及び偽薬の投与に関して行なわれ
ること）の期間にかけられた。患者は、31項目のうつ病
に関するハミルトン・スケール及び14項目の不安に関す
るハミルトン・スケールにより、上記の期間の開始時及
び終了時に評価された。偽薬によるウオッシュアウト期
間の終了時に、基本評価に対して20％より高いハミルト
ル・スケールのスコアの減少を示したものは、研究から
除外された。
0.40）及びそれ以外の不特定のうつ病（311.00）の診断
に関するDMS III Rの基準に相当するノルモフォラテミ
ック患者の群に対して行なわれた。入院患者が、１週間
の偽薬によるウオッシュアウト（即ち、治療の中断が、
一重盲検で作用の病理及び偽薬の投与に関して行なわれ
ること）の期間にかけられた。患者は、31項目のうつ病
に関するハミルトン・スケール及び14項目の不安に関す
るハミルトン・スケールにより、上記の期間の開始時及
び終了時に評価された。偽薬によるウオッシュアウト期
間の終了時に、基本評価に対して20％より高いハミルト
ル・スケールのスコアの減少を示したものは、研究から
除外された。
このようにして、本発明者らは、３週間にわたって制御
放出MTHF（50mg/日、平均放出時間１時間、１回の投
与）または非制御放出MTHF（50mg/日、１回の経口投
与）による治療に偶然な方法で帰属された、偽薬による
治療に感受性ではない60人の患者を選んだ。ランダム化
は、夫々30人の患者の二つの均一な群を得ることを可能
にした。
放出MTHF（50mg/日、平均放出時間１時間、１回の投
与）または非制御放出MTHF（50mg/日、１回の経口投
与）による治療に偶然な方法で帰属された、偽薬による
治療に感受性ではない60人の患者を選んだ。ランダム化
は、夫々30人の患者の二つの均一な群を得ることを可能
にした。
第８図は、抑うつ成分が関係する限り、このような研究
の結果を示す。縦軸には、二つの研究された群に於け
る、うつ病に関するハミルトンスコアの全スコアの平均
値が示される。横軸には、３週間の治療期間中の評価日
数が示される。制御放出MTHFで治療された患者は、うつ
病に関するハミルトン・スケールの基本スコア27から、
治療の３週間後には12のスコアに変化した。基本値に対
してこのようなスコアの減少は、治療の開始から１週間
後に、既に相当であった。一方、非制御放出MTHFで治療
された患者は、うつ病に関するハミルトン・スケールの
スコアのごくわずかな減少を示した。また、この場合に
は、ハミルトン・スケールの単一の項目を調べると、制
御放出MTHFで治療された患者に於いて、抑うつ核を構成
するパラメーターのかなりの改善を実証し得た。事実、
自己非難、自殺、不眠症、興味の欠如、精神医学的不
安、むなしい感情及び侮辱は、制御放出MTHFで治療され
た群で改善されたが、一方、それらは非制御MTHFで治療
された群に於いて殆ど変化されないままであった。
の結果を示す。縦軸には、二つの研究された群に於け
る、うつ病に関するハミルトンスコアの全スコアの平均
値が示される。横軸には、３週間の治療期間中の評価日
数が示される。制御放出MTHFで治療された患者は、うつ
病に関するハミルトン・スケールの基本スコア27から、
治療の３週間後には12のスコアに変化した。基本値に対
してこのようなスコアの減少は、治療の開始から１週間
後に、既に相当であった。一方、非制御放出MTHFで治療
された患者は、うつ病に関するハミルトン・スケールの
スコアのごくわずかな減少を示した。また、この場合に
は、ハミルトン・スケールの単一の項目を調べると、制
御放出MTHFで治療された患者に於いて、抑うつ核を構成
するパラメーターのかなりの改善を実証し得た。事実、
自己非難、自殺、不眠症、興味の欠如、精神医学的不
安、むなしい感情及び侮辱は、制御放出MTHFで治療され
た群で改善されたが、一方、それらは非制御MTHFで治療
された群に於いて殆ど変化されないままであった。
第９図は、同じ２群の患者で、治療の前、後（横軸）で
評価された、不安に関するハミントン・スケールの全ス
コア（±標準誤差）（縦軸）に関して、制御放出MTHF及
び非制御放出MTHFによる治療の結果を示す。制御放出MT
HFで治療された患者に於いて、平均スコア（±標準誤
差）は治療前の23±５から治療の21日後の11±４に減少
され、統計上の有意に達する。一方、非制御放出MTHFで
治療された患者は、非常に小さい程度の全スコアの減少
を示した。
評価された、不安に関するハミントン・スケールの全ス
コア（±標準誤差）（縦軸）に関して、制御放出MTHF及
び非制御放出MTHFによる治療の結果を示す。制御放出MT
HFで治療された患者に於いて、平均スコア（±標準誤
差）は治療前の23±５から治療の21日後の11±４に減少
され、統計上の有意に達する。一方、非制御放出MTHFで
治療された患者は、非常に小さい程度の全スコアの減少
を示した。
不安に関するハミルトン・スケールの単一項目を分析す
ると、下記の徴候、即ち緊張（緊張感、疲労、スタート
レス（startless）、涙を流す傾向があること、震え、
落ち着かないこと、リラックスできないこと）、不眠症
（眠り難いこと、悪夢、夜間の恐怖、安眠できないこ
と、及び目ざめの際の疲労感）、知性のスフェア（Spha
re）（集中し難いこと、記憶低下）、体性徴候、筋肉系
（筋肉痛、筋伸長、硬直、間代性収縮、歯ぎしり、震え
声、筋性トーン（tone）の増加）、試験中の患者の挙動
（興奮、落ち着かないこと、行ったり来たりすること、
手の震え、額にしわが寄ること、こわばった顔、吐息ま
たは頻呼吸、顔面蒼白、えん下）に有効な制御放出MTHF
の効果を実証し得る。
ると、下記の徴候、即ち緊張（緊張感、疲労、スタート
レス（startless）、涙を流す傾向があること、震え、
落ち着かないこと、リラックスできないこと）、不眠症
（眠り難いこと、悪夢、夜間の恐怖、安眠できないこ
と、及び目ざめの際の疲労感）、知性のスフェア（Spha
re）（集中し難いこと、記憶低下）、体性徴候、筋肉系
（筋肉痛、筋伸長、硬直、間代性収縮、歯ぎしり、震え
声、筋性トーン（tone）の増加）、試験中の患者の挙動
（興奮、落ち着かないこと、行ったり来たりすること、
手の震え、額にしわが寄ること、こわばった顔、吐息ま
たは頻呼吸、顔面蒼白、えん下）に有効な制御放出MTHF
の効果を実証し得る。
最後に、本発明者らは、抑うつ障害に冒されたハイポフ
ォラテミック患者（血漿フォレート＜15ng/ml及び赤血
球フォレート＜175ng/ml）に於いて、制御放出MTHF（50
mg/日、１回の経口投与、平均放出時間１時間）の効果
を評価した。本発明者らは、このような治療が非制御放
出形態のMTHFの同じ投薬量（４週間）に対して、より短
かい時間（１週間）でうつ病に関するハミルトン・スケ
ールのスコアのかなりの減少を得ることを可能にするこ
とを証明した。それ故、制御放出MTHFは、また、ハイポ
フォラテミア（hypofolatemia）に関連する抑うつ障害
に指示される。
ォラテミック患者（血漿フォレート＜15ng/ml及び赤血
球フォレート＜175ng/ml）に於いて、制御放出MTHF（50
mg/日、１回の経口投与、平均放出時間１時間）の効果
を評価した。本発明者らは、このような治療が非制御放
出形態のMTHFの同じ投薬量（４週間）に対して、より短
かい時間（１週間）でうつ病に関するハミルトン・スケ
ールのスコアのかなりの減少を得ることを可能にするこ
とを証明した。それ故、制御放出MTHFは、また、ハイポ
フォラテミア（hypofolatemia）に関連する抑うつ障害
に指示される。
異なる投薬量、即ち5mg（20人の患者）、10mg（20人の
患者）、15mg（20人の患者）、20mg（20人の患者）、25
mg（20人の患者）、40mg（20人の患者）、100mg（20人
の患者）、200mg（20人の患者）、の制御放出MTHF及び
制御放出FTHFを含む、本発明の製薬組成物を用いて、同
様の実験を行ない、本発明者らは、これらの投薬量がま
たウィッテンボーン・スケール パラメーターに有効な
効果を生じることを観察した。
患者）、15mg（20人の患者）、20mg（20人の患者）、25
mg（20人の患者）、40mg（20人の患者）、100mg（20人
の患者）、200mg（20人の患者）、の制御放出MTHF及び
制御放出FTHFを含む、本発明の製薬組成物を用いて、同
様の実験を行ない、本発明者らは、これらの投薬量がま
たウィッテンボーン・スケール パラメーターに有効な
効果を生じることを観察した。
気分変調症状、重いうつ病及び抑うつ障害の治療に現在
まで一般に使用されたその他の全ての薬剤と異なり、本
発明の組成物は睡眠／目ざめのリズムを妨害せず、鎮静
を与えず、依存性または嗜癖を与えず、しかも、一般
に、抑うつ障害の治療に現在まで使用される全ての薬剤
とは反対に、副作用を示さない。
まで一般に使用されたその他の全ての薬剤と異なり、本
発明の組成物は睡眠／目ざめのリズムを妨害せず、鎮静
を与えず、依存性または嗜癖を与えず、しかも、一般
に、抑うつ障害の治療に現在まで使用される全ての薬剤
とは反対に、副作用を示さない。
単に説明の目的（非限定的な目的）で、本発明の製薬組
成物の幾つかの実験例が示される。
成物の幾つかの実験例が示される。
実施例１ MTHF10mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝15分
または20分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
または20分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 12.6mg （MTHF10mgに相当する） 前ゼラチン化澱粉 115.0mg ラクトース100メッシュ 72.7mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg セルロースアセトフタレート 7.5mg ジエチルフタレート 2.5mg 実施例２ MTHF15mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝20分
または30分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
または30分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 18.8mg （MTHF15mgに相当する） 前ゼラチン化澱粉 115.0mg ラクトース100メッシュ 60.2mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg セルロースアセトフタレート 7.5mg ジエチルフタレート 2.5mg 実施例３ MTHF20mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝30分
または35分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
または35分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 25.1mg （MTHF20mgに相当する） 微結晶性セルロース 80.0mg ラクトース100メッシュ 79.9mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0mg グリセリルベヘネート 5.0mg セルロースアセトフタレート 7.5mg ジエチルフタレート 2.5mg 実施例４ MTHF25mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝35分
または40分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
または40分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 31.6mg （MTHF25mgに相当する） 微結晶性セルロース 80.0mg ラクトース100メッシュ 73.4mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0mg グリセリルベヘネート 5.0mg セルロースアセトフタレート 7.5mg ジエチルフタレート 2.5mg 実施例５ MTHF40mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝50分
または60分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
または60分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 50.6mg （MTHF40mgに相当する） 微結晶性セルロース 80.0mg ラクトース100メッシュ 54.4mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0mg グリセリルベヘネート 5.0mg セルロースアセトフタレート 7.5mg ジエチルフタレート 2.5mg 実施例６ MTHF50mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝60分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 63.2mg （MTHF50mgに相当する） 微結晶性セルロース 80.0mg ラクトース100メッシュ 41.7mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0mg グリセリルベヘネート 5.0mg セルロースアセトフタレート 7.5mg ジエチルフタレート 2.5mg 実施例７ FTHF50mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝60分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
FTHFカルシウム塩五水和物 66.7mg （FTHF50mgに相当する） カルボキシビニルポリマー 20.0mg 微結晶性セルロース 112.3mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg セルロースアセトフタレート 7.5mg ジエチルフタレート 2.5mg 実施例８ MTHF100mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝90
分または120分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
分または120分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 126.5mg （MTHF100mgに相当する） 二塩基性リン酸カルシウム 90.0mg ラクトース100メッシュ 163.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.5mg セルロースアセトフタレート 15.0mg ジエチルフタレート 5.0mg 実施例９ MTHF200mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝180
分または210分または240分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
分または210分または240分 １個の錠剤は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 251.0mg （MTHF200mgに相当する） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 30.0mg ラクトース100メッシュ 149.0mg グリセリルベヘネート 20.0mg セルロースアセトフタレート 15.0mg ジエチルフタレート 5.0mg 実施例10 FTHF200mgを含む耐胃液性制御放出錠剤、放出時間＝４
時間 １個の錠剤は以下の成分を含む。
時間 １個の錠剤は以下の成分を含む。
FTHFカルシウム塩五水和物 266.7mg （FTHF200mgに相当する） 微結晶性セルロース 63.3mg 水添ひまし油 100.0mg グリセリルベヘネート 20.0mg セルロースアセトフタレート 15.0mg ジエチルフタレート 5.0mg 実施例11 MTHF50mgを含む制御放出坐薬 １個の坐薬は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 63.2mg （MTHF50mgに相当する） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 50.0mg 半合成グリセリド 1886.8mg 実施例12 MTHF50mgを含む制御放出注射形態 １個のバイアルは、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 63.2mg （MTHF50mgに相当する） グルタチオン 10.0mg クエン酸 30.0mg ヒドロキシエチルセルロース 10.0mg マンニトール 160.0mg メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 1.0mg 水酸化ナトリウム 17.7mg 3mlにするのに充分な、注射製剤用の水 実施例13 MTHF20mgを含む制御放出経皮系 一つの経皮系は、以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 25.1mg （MTHF20mgに相当する） シリコーン液体 174.8mg 沈降シリカ 15.2mg 実施例14 MTHF50mgを含む制御放出経皮系 一つの経皮系は以下の成分を含む。
MTHFカルシウム塩五水和物 63.3mg （MTHF50mgに相当する） グリセリン 135.0mg ポリビニルアルコール 7.5mg ポリビニルピロリドン 5.0mg クエン酸 2.5mg 精製水 100.0mg 本発明は、多くの改良及び変化を受け、これらの全て
が、本発明に包含される。
が、本発明に包含される。
更に、詳細の全てが技術的に均等物により置換し得る。
第１図は、２週間にわたって、MTHFのカルシウム塩で治
療された30人の患者及びFTHFのカルシウム塩で治療され
た患者に対して二重盲検で行なわれた試験結果を示す。 第２図は、２週間にわたる、制御放出MTHFによる患者の
治療に関する結果を示す。 第３図は、偽薬で治療された患者に関する試験結果を示
す。 第４図ａ）は、本発明の製薬組成物により治療される
前、及びその後の患者の徴候の重度を示す。 第４図ｂ）は、偽薬により治療される前、及びその後の
患者の徴候の重度を示す。 第５図ａ）は、制御放出MTHFにより治療された患者に関
する試験結果を示す。 第５図ｂ）は、制御放出FTHFにより治療された患者に関
する試験結果を示す。 第６図は、制御放出FTHFにより治療された患者に関する
試験結果を示す。 第７図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFにより治療
された試験結果を示す。 第８図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFにより治療
された試験結果を示す。 第９図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFによる治療
結果を示す。
療された30人の患者及びFTHFのカルシウム塩で治療され
た患者に対して二重盲検で行なわれた試験結果を示す。 第２図は、２週間にわたる、制御放出MTHFによる患者の
治療に関する結果を示す。 第３図は、偽薬で治療された患者に関する試験結果を示
す。 第４図ａ）は、本発明の製薬組成物により治療される
前、及びその後の患者の徴候の重度を示す。 第４図ｂ）は、偽薬により治療される前、及びその後の
患者の徴候の重度を示す。 第５図ａ）は、制御放出MTHFにより治療された患者に関
する試験結果を示す。 第５図ｂ）は、制御放出FTHFにより治療された患者に関
する試験結果を示す。 第６図は、制御放出FTHFにより治療された患者に関する
試験結果を示す。 第７図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFにより治療
された試験結果を示す。 第８図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFにより治療
された試験結果を示す。 第９図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFによる治療
結果を示す。
Claims (12)
- 【請求項１】活性成分として５−メチルテトラヒドロ葉
酸もしくは５−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはそれら
の製薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、重い
うつ病、憂うつ状態及びそれ以外の不特定の抑うつ障害
の治療に使用するのに適した制御放出製薬組成物。 - 【請求項２】ノルモフォラテミック患者の治療に使用す
るのに適したものであることを特徴とする、請求項１記
載の製薬組成物。 - 【請求項３】ハイポフォラテミック患者の治療に使用す
るのに適したものであることを特徴とする、請求項１記
載の製薬組成物。 - 【請求項４】活性成分の放出が15分〜８時間からなる期
間にわたって起こることを特徴とする、請求項１記載の
製薬組成物。 - 【請求項５】活性成分の放出が20〜60分からなる期間に
わたって起こることを特徴とする、請求項４記載の製薬
組成物。 - 【請求項６】制御放出５−メチルテトラヒドロ葉酸もし
くは５−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはそれらの製薬
的に許容される塩の含量が５〜200mgであることを特徴
とする、請求項１記載の製薬組成物。 - 【請求項７】制御放出５−メチルテトラヒドロ葉酸もし
くは５−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはそれらの製薬
的に許容される塩の含量が10〜50mgであることを特徴と
する、請求項６記載の製薬組成物。 - 【請求項８】経口投与に適した胃液可溶性の形態である
ことを特徴とする、請求項１記載の製薬組成物。 - 【請求項９】経口投与に適した腸可溶性の形態であるこ
とを特徴とする、請求項１記載の製薬組成物。 - 【請求項１０】注射可能な形態であることを特徴とす
る、請求項１記載の製薬組成物。 - 【請求項１１】直腸用の坐薬の形態であることを特徴と
する、請求項１記載の製薬組成物。 - 【請求項１２】経皮系の形態であることを特徴とする、
請求項１記載の製薬組成物。
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