JPH0757727B2 - 抑うつ障害の治療用に適した制御放出製薬組成物 - Google Patents
抑うつ障害の治療用に適した制御放出製薬組成物Info
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Description
は抑うつ神経症及びそれ以外の、フォレート(folate)
原形質量とは独立の、不特定の抑うつ障害の治療に使用
するのに適した制御放出製薬組成物に関する。
常に頻繁に見られる。それらの治療のため、抗うつ性三
環式化合物、モノアミンオキシダーゼ抑制物質、或種の
抗精神病薬、炭酸リチウム及び抗痙れん性治療が、現在
まで使用された。抑うつ障害の治療に現在まで使用され
た全ての薬剤は、実際に、過剰投薬量の場合に潜在的に
致死性であり、更に臨床的注意でもって使用される場合
でさえも一連の病的な出来事の原因となり得ることが、
看過されるべきではない。(グッドマン(Goodman)及
びギルマン(Gilman)著“The Pharmacological Basis
of Therapeutics"第6編を参照のこと)。
は、三環式化合物であり、それらはそれらの効能に於い
て全て同様であるが、中枢神経系、自立神経系及び心血
管系に長期の一連の副作用を示す。
であり(口内乾燥症、視朦)、歩行が不規則であること
があり、個体はぎこちなく感じ、疲労感がある。薬理作
用は一般に不快に感じられ、不安及び不愉快をひき起こ
す。更に、これらの薬剤は、鎮静効果を有し、場合によ
りヒポティクス(hypotics)として使用される。三環式
薬剤で治療される患者に於いて、アルヒスミア(arhyth
mia)、心筋梗塞の発生、心不全の再発(re-acutizatio
n)、頻脈の増加傾向が観察された。また急死のケース
がしばしば報告されている。治療投薬量でさえも、起立
性低血圧症が、しばしば観察される。三環式抗うつ剤に
よりひき起こされる多数の毒性作用のうち幾つかがあ
り、それらの治療上の使用に伴なう危険が明らかであ
る。
テトラヒドロ葉酸が知られており、これらは、哺乳類細
胞が合成し得ない構造のプテロイル−グルタミン酸に構
造上相関関係がある葉酸の二つのコファクターであり、
哺乳類細胞はモノ炭素基の移動を伴なう反応にこれらを
利用する。このような反応は、プリン環の合成、チミジ
レートの合成並びにメチル基の新生を主にもたらす。
5−メチルテトラヒドロ葉酸及び記号MTHFという表現
は、下記の完全な化学名:(±)−L−5−メチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ葉酸及び(−)−L−5−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を有する化合物及びそれ
らの塩を云い、一方、5−ホルミルテトラヒドロ葉酸及
び記号FTHFという表現は、下記の完全な化学名:(±)
−L−5−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸及び
(−)−L−5−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉
酸を有する化合物及びそれらの塩を云う。
ロ葉酸及び10−ホルミルテトラヒドロ葉酸により、かな
りの部分占められ、これらは減少されたフォレートに特
異的である輸送系を通して細胞により補足される。
輸送する。この輸送は、頸部細胞への受動液拡散により
伴なわれる。
あり、スルホ−アデノシル−L−メチオニンの合成並び
に或種のアミノ酸、グルタミン酸、グリシン、セリンの
代謝の関与に関連し得る。これらの作用により、フォレ
ートは或種のアミナージック(aminergic)系を変調し
得る。更に、フォレートは、プリン合成に必須であり、
それ故ATP及びGTPの生産並びに核酸の生産に必須であ
る。
それは、葉酸の助酵素の動物への皮質内投与及び槽内投
与が、てんかん形態の痙れんの発生をもたらすという事
実により、実験的に示される(オベンス(Obbens)E.A.
M.T.ホメス(Hommes)O.R.:J.Neurol.Sci:1973年、20
巻、223〜229頁を参照のこと)。
て、フォレートの投与は、このビタミンの欠乏に関連す
る神経精神障害の改善を得ることを可能にする(M.I.ブ
テツ(Butez)ら著、“Folic Acid in Neurology,Psych
iatry and Internal Medicine"ボテツM.J.レイノルズ
(Botez M.J.Reynolds)、E.H.ラベン・プレス(Raven
Press)N.4、1983年、435〜461頁を参照のこと)。
で、これらのビタミンの欠乏の防止及び治療、即ちハイ
ポフォラテミック患者の治療に制限されていた。ノルモ
フォラテミック患者の治療目的のための投与は、なされ
ていなかった。
抑うつ障害の治療に現在まで使用された全ての類の薬剤
に観察された多くの危険な副作用のない製薬組成物の助
けにより、抑うつ障害の有効な治療を得ることである。
分の範囲の制御放出を備え、5〜200mg、好ましくは10
〜50mgのMTHFまたはFTHF(以下の記載に於いて、簡潔に
するため、制御放出MTHF及びFTHFとして示される)を含
む、製薬組成物が、抑うつ障害、特に重いうつ病、気分
変調、及びそれ以外の不特定な抑うつ障害に使用される
時に、予期しない薬理活性を示すこと、及びこのような
活性が血液のフォレート量とは独立に存在することを見
い出した。
on、ワシントンD.C.)により1987年に発行された“The
Diagnostic and static Manual of Mental Disorders"
(第3編)は、抑うつエピソード、特に重い抑うつエピ
ソードを、以下のように、本系的にまとめて記載してい
る。
の診断基準を規定している。
て、ディスフォリック・ムード(disphoric mood)また
は興味もしくは楽しみの欠如。ディスフォリック・ムー
ドは、抑うつ、憂うつ、無力、“ダウン(down)”、意
気消沈、短期の如き態度を特徴とする。
が、必ずしも優位な徴候である必要はなく、一つのディ
スフォリック・ムードから別のディスフォリック・ムー
ド、例えば重い精神病的障害に見られるような、不安か
ら抑うつ、怒りへの一時的な変化に関するものではな
い。
週間にわたって殆ど毎日存在した。
精神状態の感情あるいは怠惰であるだけではない) 4−通常の活動に興味または楽しみのないこと、または
性的興奮の減退(患者が妄想または幻覚を表わす期間に
限られない) 5−エネルギーの損失、疲労 6−無用の感情、人格の欠如、過度の、もしくは不当な
罪悪感(これらの全ての徴候は有害であり得る) 7−不平または考えたり集中したりする能力が減少する
徴候、例えば考えの鈍化あるいは連想関連に於ける著し
い鈍化または矛盾とは関連のない不決断 8−死について繰返し考えること、自殺を想像するこ
と、死にたいと望むこと、または自殺の試み 9−感情に関する徴候(即ち、上記のA及びBの基準の
徴候)がない場合、即ち開始の前及び快方の後に、下記
の要素のいずれもが、臨床パターンを支配しない。
cination)と関連する不安、 2.奇妙な挙動 D−精神分裂症、分裂病様障害または精神病に付加され
ない E−器質性精神障害または複雑ではない不幸によるもの
ではない 気分変調障害は、DSM III Rにより300.40として体系的
にまとめられ、相対的な診断基準が、以下のように報告
されている。
重い抑うつエピソードの基準を満足するのに不充分な重
度及び期間の徴候特性により、殆ど常時、悩まされた。
は数日〜数週間続くが数週間を越えない正常な期間によ
り中断されることがある。
つ、意気消沈)か、または全てもしくは殆ど全ての通常
の活動及び娯楽に興味または楽しみが著しくない。
存在する。
ないこと 10.通常よりも積極的でなく、しかも口数も少なく、沈
滞した感じであり、落ち着きがないこと 11.将来に関して悲観的であり、過去の出来事に不平が
あり、または自分を甘やかすこと 12.ひとしきり泣き叫ぶこと 13.死または自殺について繰返し考えること E−妄想、ハルシネーション、または会合をルーズにす
ることの如き、精神病的特徴の不在 F−その障害が強迫観念障害、アルコール依存症の如き
既存の精神障害に付加される場合には、抑うつされた気
分は、その強さ及び作用に対するその効果に関して、通
常の個体の気分とは明らかに区別し得る。
1.00として体系的にまとめられ、その診断基準は、以下
のように報告されている。躁うつ病またはその他の形態
の精神病的抑うつの特定の特徴を持たず、且つ緊張状況
または神経症性抑うつに特定のその他の特徴と関連しな
いようである、一般に中間の強さであるが時として強調
される、抑うつエピソード。
ド、 2−気分変調の診断基準を満足しない、軽度の再発性抑
うつのエピソード、 3−重いうつ病の1回のエピソードの診断基準を満足し
ない、ストレスにより誘発されない抑うつエピソード。
れさた多くの臨床研究の中から選ばれた幾つかの重要な
臨床研究に関する要約した記載により、更に明らかに実
証される。
質の能力の予備評価のために、本発明者らは、表Iに示
されたウィッテンボーン・スケール(Wittenborn scal
e)(ウィッテンボーンJ.R.、ホルツベルグ(Holzber
g)J.D.、サイモン(Simon)B.著、“Psychiatric Diag
noses"Genet.Psycol.Monogr.1953年、47巻237頁を参照
のこと)を使用した。ウィッテンボーン・スケールは9
の群の徴候を含み、その夫々は特定の診断を確認する。
各群に、0(徴候なし)から10(最高の重度の徴候)の
範囲の特別のスコアが付される。
(“Psychiatric Diagnoses"、Genet.Psychol.Monogr.4
7巻、237頁、1953年)による精神医学的等級スケール 徴候の群 診断 I 急性の不安 II ヒステリー性神経症、 転換型 III 躁病状態 IV 抑うつ状態 表 I(続き) V 分裂病性興奮 VI 妄想性状態 VII 精神分裂症、 妄想型 VIII 精神分裂症、 分裂症 IX 恐怖強迫性 薬剤の投与後のウィッテン・スケールのパラメータース
コアの改善は、CNSに及ぼす薬剤の影響に関して重要な
指示を与え、しかも治療作用が一層顕著である徴候の群
を同定することを可能にする。
モフォラテミック患者、即ち正常のフォレート血漿量
(3〜17ng/mlを含む)を示す患者に投与される非制御
放出形態のフォレートの正常の治療投与量が、CNSレベ
ルで、薬理学的に重要な活性を付与しないことを確かめ
た。事実、重いうつ病もしくは気分変調またはそれ以外
の不特定の抑うつ疾患に苦しむノン・ハイポフォラテミ
ック患者の、非制御放出形態のMTHFまたはFTHF50mg/日
による治療は、ウィッテンボーン・スケールにより評価
される神経精神医学的パラメーターに重要な効果を付与
しない。
る。上記の試験は、2週間にわたって、MTHFのカルシウ
ム塩(50mg/日、経口投与)で治療された30人の患者及
びFTHFのカルシウム塩(50mg/日、経口投与)で治療さ
れた30人の別の患者に対して二重盲検で行なわれ、治療
前、治療後に得られた平均スコアーを示す。第1図のグ
ラフの横軸に、前記のウィッテンボーン精神医学的スケ
ールの徴候の群が示され、縦軸に、平均スコア±標準誤
差が示される。
値を示す。平均値に見られる差は、MTHFまたはFTHFに関
して有意であると考えられないことが、明らかである。
れた10人のノルモフォラテミック患者(3〜17ng/mlか
らなる血漿フォレート)に対して、二重盲検対偽薬で研
究を行なった。10人の患者の人工統計学的特性及び臨床
特性が、表IIに示される。
HF(2週間にわたって、毎日1回50mgの経口投与)を使
用して行なった。
の制御放出MTHFによる、表IIの5人のノルモフォラテミ
ック患者の治療に関する結果が第2図に示され、偽薬で
治療された5人の患者に関する結果が第3図に示され、
これらは常に表IIに記載された10人のノルモフォラテミ
ック患者を参照する。
・スケールによる9の群の徴候が示され、一方、縦軸に
徴候の重度が0〜10のスケールで示される。徴候の各群
に関し、治療前の重度(○で示される)及び治療後の重
度(●で示される)が示される。
に関して二重盲検で行なわれた研究に関する結果を含
む。
量50mgによる5人の患者の治療前、後に測定された徴候
の重度の合計平均(±平均標準誤差)が、示される。横
軸には、ウィッテンボーン・スケールによる9群の徴候
が常に示され、縦軸には、0〜10のスケールで表わされ
た徴候の重度が示される。
の患者の治療前、後に測定された徴候の重度の合計平均
(±平均標準誤差)が示される。横軸には、ウィッテン
ボーン・スケールによる9群の徴候が常に示され、縦軸
には、0〜10のスケールで表わされた徴候の重度が示さ
れる。第1図及び第4図に要約された結果の検討によ
り、非抑制放出形態のMTHFまたはFTHFを投与すると、治
療前、後の値を比較してウィッテンボーン・スケール
パラメーターの診療上の改善が観察されないが(第1
図)、制御放出形態のMTHFまたはFTHFを投与すると、ウ
ィッテンボーン・スケールの幾つかのパラメーターのス
コアのかなりの減少があることが明らかである。制御放
出形態のMTHFにより示される薬理活性は、偽薬の実際に
零の活性と較べると、明らかである。このような活性
は、表III中に詳細に示されたウィッテンボーン・スケ
ールの特別の項目と関連して、特に妥当である。
与)の投与の効果を、同じ投薬量の制御放出FTHFの効果
と比較する目的で別の研究を行なった。ついで、種々の
精神医学的病理に冒された40人のノルモフォラテミック
患者の別の群を選んだ。患者は、制御放出MTHF(平均放
出時間、1時間)または制御放出FTHF(平均放出時間、
1時間)による治療に偶然に属され、こうして20人の患
者の二つの群の夫々が2週間にわたって治療を受けた。
制御放出MTHFの1回の経口投与で50mg/日で治療された
患者は、群I,III,IV,VIII及びIXに関するスコアーのか
なりの減少を示した(第5図aを参照のこと)。また、
制御放出FTHF(1回の投与で50mg/日)で治療された患
者は、減少が制御放出MTHFにより得られた減少よりも少
ないとしても、徴候I,III,IV,VIII及びIXに関するスコ
アの減少を示した(第5図bを参照のこと)。2週間に
わたって治療された50人のノルモフォラテミック患者の
同様の群に於いて、より多い投薬量、即ち1回の経口投
薬量で100mg/日の制御放出FTHFの使用は、群I,III,VIII
及びIXのスコアをかなり減少させたが、群IVの徴候を改
善するのに有効ではないことがわかった(第6図の参照
のこと)。
的で、本発明者らは、非制限放出形態のMTHFに対して二
重盲検で行なった一連の研究を報告する。
ラテミック患者の一群に対して行なわれ、それらに関し
て軽度〜重度の重いうつ病の診断がDMS III R(コード2
96.2X,296.3X)の診断基準に従って行なわれた。その研
究は、3週間の治療期間で、非制御放出MTHF(50mg/
日、経口投与)に対して二重盲検で行なわれた。その治
療への偶然の帰属は、夫々12人の患者の二つの均一な
群、即ち制御放出MTHF(平均放出時間、1時間)で治療
された一つの群、及び非制御放出MTHFで治療された別の
群(両群とも、1日1回の経口投与で50mgの投薬量)の
成形を生じた。治療の効果の評価は、31項目でうつ病に
関するハミルトン(Hamilton)スケールに従って行なわ
れた。患者は、治療(基礎)の開始前及び治療の7日、
14日及び21日後に、評価にかけられた。第7図(縦軸に
は、二つの群の12人の患者に関するハミルトン・スケー
ルの平均スコアが示され、横軸には、3週間の治療中の
評価の日数が示されている)からわかるように、ハミル
トン・スケールの平均スコアは、治療の開始時の37か
ら、制御放出MTHFで治療された患者の群に関して3週後
に10の値に減少されたが、一方、非制御放出MTHFで治療
された群に於いて、スコアの減少は、相当なものではな
かった。ハミルトン・スケールのスコアの減少は、制御
放出MTHFによる治療の開始後1週間から始まる基本値に
対して、かなりであるようであった。
目、即ち、抑うつ、自己非難、自殺、不眠症、興味の欠
如、精神医学的不安及び不活動性により構成される、云
わゆる“抑うつ核”を分離し得る。制御放出MTHFによる
治療は、上記のパラメーターを著しく改善することが可
能であることを示した。
0.40)及びそれ以外の不特定のうつ病(311.00)の診断
に関するDMS III Rの基準に相当するノルモフォラテミ
ック患者の群に対して行なわれた。入院患者が、1週間
の偽薬によるウオッシュアウト(即ち、治療の中断が、
一重盲検で作用の病理及び偽薬の投与に関して行なわれ
ること)の期間にかけられた。患者は、31項目のうつ病
に関するハミルトン・スケール及び14項目の不安に関す
るハミルトン・スケールにより、上記の期間の開始時及
び終了時に評価された。偽薬によるウオッシュアウト期
間の終了時に、基本評価に対して20%より高いハミルト
ル・スケールのスコアの減少を示したものは、研究から
除外された。
放出MTHF(50mg/日、平均放出時間1時間、1回の投
与)または非制御放出MTHF(50mg/日、1回の経口投
与)による治療に偶然な方法で帰属された、偽薬による
治療に感受性ではない60人の患者を選んだ。ランダム化
は、夫々30人の患者の二つの均一な群を得ることを可能
にした。
の結果を示す。縦軸には、二つの研究された群に於け
る、うつ病に関するハミルトンスコアの全スコアの平均
値が示される。横軸には、3週間の治療期間中の評価日
数が示される。制御放出MTHFで治療された患者は、うつ
病に関するハミルトン・スケールの基本スコア27から、
治療の3週間後には12のスコアに変化した。基本値に対
してこのようなスコアの減少は、治療の開始から1週間
後に、既に相当であった。一方、非制御放出MTHFで治療
された患者は、うつ病に関するハミルトン・スケールの
スコアのごくわずかな減少を示した。また、この場合に
は、ハミルトン・スケールの単一の項目を調べると、制
御放出MTHFで治療された患者に於いて、抑うつ核を構成
するパラメーターのかなりの改善を実証し得た。事実、
自己非難、自殺、不眠症、興味の欠如、精神医学的不
安、むなしい感情及び侮辱は、制御放出MTHFで治療され
た群で改善されたが、一方、それらは非制御MTHFで治療
された群に於いて殆ど変化されないままであった。
評価された、不安に関するハミントン・スケールの全ス
コア(±標準誤差)(縦軸)に関して、制御放出MTHF及
び非制御放出MTHFによる治療の結果を示す。制御放出MT
HFで治療された患者に於いて、平均スコア(±標準誤
差)は治療前の23±5から治療の21日後の11±4に減少
され、統計上の有意に達する。一方、非制御放出MTHFで
治療された患者は、非常に小さい程度の全スコアの減少
を示した。
ると、下記の徴候、即ち緊張(緊張感、疲労、スタート
レス(startless)、涙を流す傾向があること、震え、
落ち着かないこと、リラックスできないこと)、不眠症
(眠り難いこと、悪夢、夜間の恐怖、安眠できないこ
と、及び目ざめの際の疲労感)、知性のスフェア(Spha
re)(集中し難いこと、記憶低下)、体性徴候、筋肉系
(筋肉痛、筋伸長、硬直、間代性収縮、歯ぎしり、震え
声、筋性トーン(tone)の増加)、試験中の患者の挙動
(興奮、落ち着かないこと、行ったり来たりすること、
手の震え、額にしわが寄ること、こわばった顔、吐息ま
たは頻呼吸、顔面蒼白、えん下)に有効な制御放出MTHF
の効果を実証し得る。
ォラテミック患者(血漿フォレート<15ng/ml及び赤血
球フォレート<175ng/ml)に於いて、制御放出MTHF(50
mg/日、1回の経口投与、平均放出時間1時間)の効果
を評価した。本発明者らは、このような治療が非制御放
出形態のMTHFの同じ投薬量(4週間)に対して、より短
かい時間(1週間)でうつ病に関するハミルトン・スケ
ールのスコアのかなりの減少を得ることを可能にするこ
とを証明した。それ故、制御放出MTHFは、また、ハイポ
フォラテミア(hypofolatemia)に関連する抑うつ障害
に指示される。
患者)、15mg(20人の患者)、20mg(20人の患者)、25
mg(20人の患者)、40mg(20人の患者)、100mg(20人
の患者)、200mg(20人の患者)、の制御放出MTHF及び
制御放出FTHFを含む、本発明の製薬組成物を用いて、同
様の実験を行ない、本発明者らは、これらの投薬量がま
たウィッテンボーン・スケール パラメーターに有効な
効果を生じることを観察した。
まで一般に使用されたその他の全ての薬剤と異なり、本
発明の組成物は睡眠/目ざめのリズムを妨害せず、鎮静
を与えず、依存性または嗜癖を与えず、しかも、一般
に、抑うつ障害の治療に現在まで使用される全ての薬剤
とは反対に、副作用を示さない。
成物の幾つかの実験例が示される。
または20分 1個の錠剤は、以下の成分を含む。
または30分 1個の錠剤は、以下の成分を含む。
または35分 1個の錠剤は、以下の成分を含む。
または40分 1個の錠剤は、以下の成分を含む。
または60分 1個の錠剤は、以下の成分を含む。
分または120分 1個の錠剤は、以下の成分を含む。
分または210分または240分 1個の錠剤は、以下の成分を含む。
時間 1個の錠剤は以下の成分を含む。
が、本発明に包含される。
療された30人の患者及びFTHFのカルシウム塩で治療され
た患者に対して二重盲検で行なわれた試験結果を示す。 第2図は、2週間にわたる、制御放出MTHFによる患者の
治療に関する結果を示す。 第3図は、偽薬で治療された患者に関する試験結果を示
す。 第4図a)は、本発明の製薬組成物により治療される
前、及びその後の患者の徴候の重度を示す。 第4図b)は、偽薬により治療される前、及びその後の
患者の徴候の重度を示す。 第5図a)は、制御放出MTHFにより治療された患者に関
する試験結果を示す。 第5図b)は、制御放出FTHFにより治療された患者に関
する試験結果を示す。 第6図は、制御放出FTHFにより治療された患者に関する
試験結果を示す。 第7図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFにより治療
された試験結果を示す。 第8図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFにより治療
された試験結果を示す。 第9図は、制御放出MTHF及び非制御放出MTHFによる治療
結果を示す。
Claims (12)
- 【請求項1】活性成分として5−メチルテトラヒドロ葉
酸もしくは5−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはそれら
の製薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、重い
うつ病、憂うつ状態及びそれ以外の不特定の抑うつ障害
の治療に使用するのに適した制御放出製薬組成物。 - 【請求項2】ノルモフォラテミック患者の治療に使用す
るのに適したものであることを特徴とする、請求項1記
載の製薬組成物。 - 【請求項3】ハイポフォラテミック患者の治療に使用す
るのに適したものであることを特徴とする、請求項1記
載の製薬組成物。 - 【請求項4】活性成分の放出が15分〜8時間からなる期
間にわたって起こることを特徴とする、請求項1記載の
製薬組成物。 - 【請求項5】活性成分の放出が20〜60分からなる期間に
わたって起こることを特徴とする、請求項4記載の製薬
組成物。 - 【請求項6】制御放出5−メチルテトラヒドロ葉酸もし
くは5−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはそれらの製薬
的に許容される塩の含量が5〜200mgであることを特徴
とする、請求項1記載の製薬組成物。 - 【請求項7】制御放出5−メチルテトラヒドロ葉酸もし
くは5−ホルミルテトラヒドロ葉酸またはそれらの製薬
的に許容される塩の含量が10〜50mgであることを特徴と
する、請求項6記載の製薬組成物。 - 【請求項8】経口投与に適した胃液可溶性の形態である
ことを特徴とする、請求項1記載の製薬組成物。 - 【請求項9】経口投与に適した腸可溶性の形態であるこ
とを特徴とする、請求項1記載の製薬組成物。 - 【請求項10】注射可能な形態であることを特徴とす
る、請求項1記載の製薬組成物。 - 【請求項11】直腸用の坐薬の形態であることを特徴と
する、請求項1記載の製薬組成物。 - 【請求項12】経皮系の形態であることを特徴とする、
請求項1記載の製薬組成物。
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