MX2007000713A - Memantina como tratamiento adyuntivo con antipsicoticos atipicos en pacientes con esquizofrenia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para el tratamiento de la esquizofrenia, en un paciente que lo necesite, el metodo comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de memantina, o una sal de la misma farmaceuticamente aceptable, y una cantidad terapeuticamente efectiva de antipsicotico atipico. El metodo de la presente invencion comprende tanto la co-administracion de memantina con un antipsicotico atipico, como el uso de memantina como un tratamiento auxiliar con un antipsicotico atipico.

Description

MEMANTINA COMO TRATAMIENTO ADYUNTIVO CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA La presente solicitud reclama los beneficios de prioridad de la Solicitud de Patente Provisoria de los Estados Unidos N° 60/586.553, presentada el 9 de julio de 2004, la cual queda incorporada en su totalidad a la presente mediante referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un método para tratar la esquizofrenia en un paciente que lo necesita, donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina, o de una sal de la misma adecuada para uso farmacéutico, y una cantidad eficaz en términos terapéuticos de al menos un antipsicótico atípico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha informado que la prevalencia mundial de la esquizofrenia asciende al 1,5%, con una incidencia anual de 5 individuos por cada 10.000. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed., revisión 1994. Los síntomas cardinales de la esquizofrenia caen dentro de tres dominios: positivos, tales como delirios y alucinaciones; negativos, tales como aplanamiento afectivo y aislamiento social; y cognitivos, tales como problemas de atención y memoria. Las pautas actuales recomiendan como tratamiento de primera línea de la esquizofrenia antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol.

Estos agentes reducen los síntomas positivos de la psicosis en forma similar a la de los antipsicóticos típicos, pero tienen un perfil de efectos colaterales más favorable, incluyendo una menor incidencia de síntomas extrapiramidales. Sobre la base de la disfunción de hiperactividad de la dopamina, tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos actúan a través del bloqueo del receptor de la dopamina, particularmente del receptor subtipo D2, reduciendo los síntomas positivos, uno de los tres dominios sintomáticos de la esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos tienen el beneficio adicional de incidir sobre algunos síntomas negativos y, posiblemente, sobre síntomas cognitivos, lo cual ha sido atribuido al bloqueo del receptor de la serotonina. Por otra parte, los antipsicóticos atípicos todavía pueden tardar hasta 16 semanas en producir una respuesta e, incluso con el tratamiento prolongado, es improbable que el resultado supere una mejoría del 50% en los síntomas, y hasta el 40% de los pacientes no responden en absoluto. Esto llevó a la práctica clínica habitual del uso experimental de altas dosis de atípicos, a la polifarmacia con antipsicóticos y a la potenciación con otras drogas psicotrópicas. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed., revisión 1994. Zink M, Henn FA, Thorne J, "Combination of amisulpiride and olanzepine in treatment-resistant schizophrenic psychoses", European Psychiatry 2003; 19:56-58. Hay estudios que demostraron que en los pacientes con esquizofrenia pueden estar afectados todos los dominios cognitivos, incluyendo atención, función de ejecución, memoria secundaria (almacenamiento), memoria de trabajo y memoria semántica. Este hecho tiene importancia, ya que los síntomas cognitivos predicen los desenlaces funcionales, tales como funcionamiento social, funcionamiento escolar y laboral y actividades de la vida diaria, en mayor medida aún que los síntomas positivos o negativos. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed., revisión 1994. Mientras que en el 15% de los pacientes las pruebas están dentro de límites normales, aproximadamente el 35% de los pacientes presenta declinación cognitiva progresiva, llegando algunos a la demencia tipo Alzheimer, Krystal J, et al. "Therapeutic implications of the NMDA receptor antagonist model psychosis". Programa y resúmenes del 16° Congreso del European College of Psychoneuropharmacology; septiembre 20-24, 2003, Praga, República Checa. Hasta el presente, los regímenes estándar con drogas antipsicóticas no atacan integralmente el impacto que tienen los síntomas cognitivos asociados con la esquizofrenia. Además, se considera que las medicaciones anticolinérgicas usadas para tratar los efectos colaterales extrapiramidales (SEP) que se asocian con las drogas antipsicóticas empeoran componentes cognitivos. Es consecuencia, existe la necesidad en el arte de tratamientos adyuntivos para los antipsicóticos atípicos en la esquizofrenia que ataquen integralmente el impacto de los síntomas cognitivos asociados con la enfermedad. Los inventores de la presente descubrieron que el antagonista no competitivo del receptor NMDA con acción sistémica, la memantina (l-amino-3,5-dimetiladamantano), o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se puede usar en combinación con al menos un antipsicótico, o como tratamiento adyuntivo con al menos un antipsicótico, para tratar pacientes con esquizofrenia. La memantina, revelada en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.122.193, 4.23.774 y 5.061.703, todas las cuales quedan incorporadas a la presente mediante referencia, está disponible actualmente en los Estados Unidos y en otros 42 países. Está aprobada para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA) moderada a severa en los Estados Unidos, en dosis de hasta 20 mg/día (10 mg 2 veces diarias), pero no se ha reportado previamente su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. La presente invención suministra un método para tratar la esquizofrenia en pacientes que lo necesitan, donde el tratamiento comprende administrar memantina, o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico, como tratamiento adyuntivo cuando el paciente está tratado con al menos un antipsicótico atípico. En otra realización, la presente invención suministra un método para tratar la esquizofrenia en un paciente que lo necesita, donde la memantina o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico y al menos un antipsicótico atípico se coadministran en formas farmacéuticas separadas o en una forma farmacéutica única. En una realización de la presente invención, la memantina o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico, se administra a un paciente en el rango entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 100 mg/día, más preferentemente en un rango entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg/día, y más preferentemente aún, en un rango entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg/día. La presente invención suministra también un método para tratar la esquizofrenia en un paciente que lo necesita, donde la memantina o una de sus sales adecuadas para uso farmacéutico se administra por vía oral en forma líquida, de comprimidos o en glóbulos. En otra realización, la memantina se puede administrar en forma de comprimidos o glóbulos de liberación inmediata o de liberación modificada.

En otra realización, la presente invención suministra un método para tratar al menos un signo o síntoma de la esquizofrenia en un paciente que lo necesita, donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina o de una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y una cantidad eficaz en términos terapéuticos de al menos un antipsicótico atípico, donde el signo o síntoma está seleccionado del grupo integrado por delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado, conducta catatónica, monotonía afectiva, alogia y avolición.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención se suministra un método para el tratamiento adyuntivo con antipsicóticos atípicos. Específicamente, se suministra un método de tratamiento para pacientes con esquizofrenia que tienen síntomas residuales administrando memantina o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, preferentemente su sal de HCl, a un ser humano que lo necesita. En la presente invención, el método de tratamiento incluye una dosis eficaz en términos terapéuticos de memantina o de una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, en una formulación de liberación inmediata o de liberación modificada. Las formulaciones preferentes de la memantina incluyen formulaciones orales en comprimidos, granulos y líquidas.

Memantina La memantina (l-amino-3,5-dimetiladamantano), que es un análogo del 1- amino-ciclohexano (revelado, p. ej., en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.122.193, 4.23.774 y 5.061.703) es un antagonista no competitivo del receptor NMDA con acción sistémica y una afinidad por el receptor de baja a moderada, fuertemente dependiente del voltaje y con una rápida cinética de bloqueo/desbloqueo. Estas características farmacológicas permiten a la memantina bloquear la activación sostenida del receptor bajo condiciones patológicas y abandonar rápidamente el canal NMDA durante la activación fisiológica normal del canal. La memantina y sus sales adecuadas para uso farmacéutico (p. ej., la sal HCl, MW 215,77) están aprobadas en los Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y está actualmente aprobada fuera de los Estados Unidos en formulación oral para las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. Se ha sugerido también que la memantina es útil para el tratamiento de la demencia por sida (Patente de los Estados Unidos N° 5.506.23 l),-del dolor neuropático (Patente de los Estados Unidos N° 5.334.618) y de la isquemia cerebral (Patente de los Estados Unidos N° 5.061.703). De acuerdo con la invención, la memantina se puede usar bajo la forma de base libre o de una de sus sales adecuada para uso farmacéutico. Las sales adecuadas del compuesto incluyen, sin carácter limitativo, sales por agregado de ácidos, tales como las obtenidas con ácido clorhídrico, metilsuflónico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, lactopirúvico, malónico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-tolueno sulfónico, ciclohexano sulfámico, salicílico, p-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico y 2-acetoxibenzoico. En una realización preferente, la sal es clorhidrato de memantina (C?2H2?N?Cl, MW 217.77). El término "sales" puede incluir sales por adición de ácidos libres o de bases libres. Todas estas sales (o sales similares) se pueden preparar con medios convencionales. Todas las sales del tipo mencionado son adecuadas, siempre y cuando no sean tóxicas y no interfieran sustancialmente con la actividad farmacológica buscada. Además, es posible usar cualquier forma de sal o de base libre de la memantina (denominadas colectivamente memantina), incluyendo polimorfos, hidratos y solvatos, así como formas amorfas de memantina. En una realización preferente, la memantina se suministra como su sal clorhidrato.

Antipsic?ticos En una realización de la presente invención, la memantina se administra como tratamiento adyuntivo con uno o más antipsicóticos. En otra realización de la invención, la memantina se puede coadministrar como terapia combinada con uno o más antipsicóticos. En la presente invención el antipsicótico puede ser típico o atípico. Preferentemente, el antipsicótico es un antipsicótico atípico. Los antipsicóticos atípicos ofrecen varias ventajas clínicas sobre los antipsicóticos convencionales, incluyendo, por ejemplo, perfiles superiores de efectos secundarios, particularmente en lo que hace a efectos secundarios extrapiramidales (EPS). La diferencia característica entre los antipsicóticos atípicos y los antipsicóticos típicos es su ligadura "específica límbica" al receptor de la dopamina tipo 2 (D2). Los antipsicóticos atípicos también exhiben una elevada relación entre ligadura al receptor de serotonina tipo 2 (5-HT2) y ligadura al receptor D2. Los antipsicóticos atípicos tienen alta afinidad por el receptor 5-HT2 y actúan como antagonistas de la serotonina en el receptor 5-HT2. Ver Beasley et al., Neuropsychopharmacology 14:111-123, (1996). Ejemplos de antipsicóticos atípicos incluyen, sin carácter limitativo: Olanzapina 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5] benzodiazepina, revelada en la Patente de los Estados Unidos N° 5.229.382, (disponible comercialmente en Eli Lilly, Indianápolis, IN, bajo el nombre comercial Ziprexa®), que queda incorporada a la presente mediante referencia, como de utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia, del trastorno esquizofreniforme, de la manía aguda, de los estados de ansiedad leve y de la psicosis. Clozapina, 8-cloro-l l-(4-metil-l-piperazinil)-5.H-dibenzo . [b,e] [1,4] diazepina (disponible comercialmente en Mylan Pharmaceuticals, Morganto n, WV, bajo el nombre comercial Mylan®), revelada en la Patente de los Estados Unidos N° 3.539.573, que queda incorporada a la presente mediante referencia. La eficacia clínica de la clozapina en el tratamiento de la esquizofrenia ha sido revelada previamente, ?anes et al. Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988); La risperidona, 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il) piperidino] etil]- 2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4?-pirido-[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona, (disponible comercialmente en Janssen bajo el nombre comercial de Risperidal®) y su uso en el tratamiento de enfermedades piscóticas están revelados en la Patente de los Estados Unidos N° 4.804.663, que queda incorporada a la presente mediante referencia. El sertindol, (l-[2-[4-[5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]-l-piperidinil] etil] imidazolin-2-ona, está descripto en la Patente de los Estados Unidos N° 4.710.500. Su uso en el tratamiento de la esquizofrenia está descripto en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.112.838 y 5.238.945. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.710.500, 5.112.838 y 5.238.945 quedan incorporadas en su totalidad a la presente mediante referencia; La quetiapina, 5-[2-(4-dibenzo [b,f] [l,4]tiazepin-l l-il-l-piperazinil) etoxi]-etanol (disponible comercialmente en Astra Zeneca, Wilmington, DE, bajo el nombre comercial de Seroquel ) y su actividad en ensayos que demuestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia están reveladas en la Patente de los Estados Unidos N° 4.879.288, que queda incorporada a la presente mediante referencia; El aripiprazol, 7-[-4[4-(2,3-diclorofenil)-l-piperazinil] butiloxi]-3,4-dihidro-carboestirilo, (disponible comercialmente en Brystol-Meyers Squibb Co., Princeton, NJ, bajo el nombre comercial de Abilify®) está revelado en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.734.416 y 5.006.528, que quedan incorporadas a la presente mediante referencia; La ziprasidona, 5-[2-[4-(l,2-benzoisotiazol-3-il)-l-piperazinil]etil]-6-cloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, (disponible comercialmente en Pfizer Inc., Nueva York, NY, bajo el nombre comercial de Geodon®) está revelada en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.831.031 y 5.312.925, y su actividad en ensayos que demuestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia está revelada en la Patente de los Estados Unidos N° 4.831.031, todas las cuales quedan incorporadas a la presente mediante referencia; y Surmontil (trimipramina maleato), maleato de ácido 5-(3-dimetilamino-2-metilpropil)-10,l l-dihidro-5H-dibenz (b,f) azepina (disponible comercialmente en Odyssey Pharmaceuticals Inc., North Hanover, NJ, bajo el nombre comercial Surmontil®). En otras realizaciones de la invención, el antipsicótico puede ser un antipsicótico típico. Los antipsicóticos típicos posibles incluyen, sin carácter limitativo: acepromazina, benperidol, bromazepam, bromperidol, clorpromazina, clorprotixeno, clotiapina, ciamemazina, diazepam, dixirazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, heptaminol, isopropamida ioduro, levomepromazina, levosulpirida, loxapina, melperona, mesoridazina, molindona, oxipertina, oxiprotepina, penfluridol, perazina, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, proclorperazina, promazina, prometazina, protipendil, piridoxina, sulpirida, sultoprida, tetrabenazina, tioproperazina, tioridazina, tiaprida, tiotixeno, trifluoperazina, trifluopromazina, trihexifenidil y zuclopentizol.

Formulaciones En conjunción con los métodos de la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina o de una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y pueden comprender además un vehículo o excipiente (todos adecuados para uso farmacéutico). De acuerdo con la presente invención, la forma farmacéutica de la memantina puede ser una formulación sólida, semisólida o líquida (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA) de acuerdo con la siguiente descripción: Las composiciones para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos de disolución rápida, polvos dispersables, granulos, glóbulos, líquidos, jarabes, elixires y suspensiones. Estas composiciones pueden contener uno o más adyuvantes convencionales, tales como edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes. Para la administración oral bajo la forma de comprimido o cápsula, la memantina se puede combinar con excipientes no tóxicos adecuados para uso farmacéutico, tales como aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azúcares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio o bifosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, gliceril behenato, estearato de calcio y similares); desintegrantes (pr ej., .almidón de papa o glicolato de almidón sódico); o humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico), colorantes y saborizantes, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas (tales como acacia, tragacanto o alginatos), sales amortiguadoras, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los medicamentos administrados por vía oral también se pueden administrar bajo la forma de un vehículo de liberación controlada, incluyendo sistemas de difusión controlada, dispositivos osmóticos, matrices de disolución controlada y matrices he erosionables/degradables. La memantina está disponible comercialmente como la sal clorhidrato (disponible comercialmente en Forest Laboratories bajo el nombre comercial Namenda™) en comprimidos recubiertos de 5 o 10 mg. Los comprimidos pueden estar recubiertos con métodos bien conocidos en el arte. Los núcleos también pueden estar recubiertos con una solución concentrada de azúcar que puede contener, p. ej., goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Como alternativa, los comprimidos pueden estar recubiertos con un polímero conocido para el experto en el arte, donde el polímero se disuelve en un solvente orgánico rápidamente volatilizable o en una mezcla de solventes orgánicos. Los comprimidos pueden contener los principios activos en una mezcla con excipientes convencionales adecuados para uso farmacéutico. Los mismos incluyen vehículos, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa y talco; granulantes y desintegrantes, tales como almidón y ácido algínico; aglutinantes tales como almidón, gelatina acacia; y lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o recubiertos mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, suministrando así acción sostenida durante un período más prolongado. En realizaciones específicas, la memantina está formulada en comprimidos de liberación inmediata (IR) y/o en comprimidos de liberación modificada (MR). Las formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata permiten liberar la mayor parte o la totalidad del principio activo en un corto período, tal como 60 minutos o menos, posibilitando la rápida absorción de la droga con el fin de que comience su efecto de alivio cuando se administra la forma farmacéutica a un paciente. Se revelan formulaciones de liberación inmediata en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos N° 11/155.319, presentada el 16 de junio de 2005, revelación que queda incorporada en su totalidad a la presente mediante referencia.

Las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada permiten la liberación sostenida del principio activo durante un período prolongado, tratando de mantener niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces durante períodos de duración similar y/o modificar otras propiedades del principio activo, en parte para requerir menor número de administraciones diarias. Se revelan formulaciones de liberación modificada en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos N° 11/155.330, presentada el 16 de junio de 2005, revelación que queda incorporada en su totalidad a la presente mediante referencia. Para la formulación de cápsulas de gelatina blanda, los principios activos se pueden mezclar, p. ej., con aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de los principios activos usando los excipientes antes mencionados para los comprimidos, p. ej., lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (p. ej., almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina), derivados celulósicos o gelatina. Las cápsulas de gelatina dura también se pueden llenar con líquidos o semisólidos de la droga. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener los principios activos solos o en una mezcla con un vehículo sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Del mismo modo, suspensiones, jarabes o elixires pueden contener los principios activos mezclados con cualquiera de los excipientes convencionales utilizados en la preparación de dichas formulaciones. Incluyen agentes de suspensión, tales como metilcelulosa, tragacanto y alginato sódico; humectantes tales como lecitina, polioxietileno estearato o polioxietileno sorbitán monoleato; y conservantes.

Las composiciones de la invención también se pueden introducir en microesferas o en microcápsulas, p. ej., fabricadas en ácido poliglicólico / ácido láctico (ver, p. ej., Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.814.344, 5.100.669 y 4.849.222; Publicación PCT Nos. WO 95/11010 y WO 93/07861, todas las cuales quedan incorporadas a la presente mediante referencia). Polímeros biocompatibles útiles para obtener la liberación controlada de una droga incluyen, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles de enlace cruzado o bloque antipático. También está contemplado de acuerdo con la presente invención el uso de glóbulos o semillas de memantina recubiertos con azúcar ('Nonpareil') (ver Huang et al., (2002) Drug Dev Ind Pharm. 28(5):593-9; y Ganesan et al, (2003) Boíl Chim Farm. 142(7):290-4). Se revelan formulaciones en glóbulos en la Solicitud de Patente Provisoria de los Estados Unidos N° 60/691.512, presentada el 16 de junio de 2005, revelación que queda incorporada a la presente en su totalidad mediante referencia. Las formulaciones de memantina en glóbulos para usar en la presente invención pueden ser glóbulos de liberación inmediata o de liberación modificada, o una combinación de ambos. La formulación de memantina en forma semisólida o líquida está dentro del conocimiento del arte, puesto que el principio activo es muy soluble en medios acuosos. Usualmente, la sustancia activa, es decir la memantina, constituirá entre el 0,1 y el 99% en peso de la formulación, más específicamente entre el 0,5 y el 20% en peso para formulaciones destinadas a inyección y entre el 0,2 y el 50% en peso para formulaciones adecuadas para la administración oral. En otra realización de la invención, la memantina está formulada en una formulación líquida oral. Se revela una formulación líquida para administración oral en la Solicitud Provisoria de los Estados Unidos N° 60/517.981, presentada el 5 de noviembre de 2003 y en la Solicitud PCT N° PCT/US2004/037026, presentada el 5 de noviembre de 2004, revelaciones que quedan incorporadas en su totalidad a la presente mediante referencia. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones, o pueden estar presentadas como producto seco para reconstitución antes del uso con agua u otro vehículo adecuado. Las preparaciones para la administración oral también se pueden formular adecuadamente para conferir liberación controlada o retardada del principio activo. Se describe un ejemplo particular de formulación farmacéutica de liberación controlada oral en la Patente de los Estados Unidos N° 5.366.738, que queda incorporada a la presente mediante referencia. En una realización preferente para sujetos pediátricos, la memantina se formula como líquido saborizado, p. ej., con sabor a menta. Para la administración oral en forma líquida, la memantina o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se puede combinar con vehículos inertes no tóxicos adecuados para uso farmacéutico (p. ej., etanol, glicerol, agua), agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados celulósicos o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsificantes (p. ej., lecitina o acacia), vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (p. ej., metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) y similares. También se pueden agregar para estabilizar las formas farmacéuticas agentes estabilizantes, tales como antioxidantes (BHA, BHT, propil galato, ascorbato de sodio, ácido cítrico). Por ejemplo, las soluciones pueden contener desde aproximadamente el 0,2% hasta aproximadamente el 20% en peso de memantina, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Optativamente, dichas formulaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como espesante u otros excipientes conocidos por el experto en el arte. En una realización, una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina se administra en una solución oral que contiene un conservante, un edulcorante, un solubilizante y un solvente. La solución oral de la presente puede incluir una o más soluciones amortiguadoras, saborizantes o excipientes adicionales. En otra realización preferente se agrega a la formulación líquida oral de memantina menta u otro saborizante.

Modos de administración Las formulaciones de la invención se administran preferentemente por vía oral. Otras vías de administración incluyen la parenteral, es decir, intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (i.c.v.), subcutánea (s.c), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica (s.d.) o intradérmica (i.d.) por inyección directa, por ejemplo, por medio de una inyección en bolo o una infusión continua. Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal hidrosoluble de los principios activos adecuada para uso farmacéutico, preferiblemente en concentraciones de aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener estabilizantes y/o soluciones amortiguadoras y para comodidad se pueden presentar en ampollas con diversas dosis unitarias. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en dosis unitarias, p. ej., en ampollas, o en frascos con dosis múltiples agregando un conservante. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, p. ej., agua esterilizada libre de pirógenos. En la administración parenteral es necesario controlar cuidadosamente la velocidad de infusión debido a la relativamente prolongada vida media en el torrente circulatorio. Para la administración por inhalación, se puede administrar convenientemente bajo la forma de un rociador en aerosol en cartuchos presurizados o con un inhalador usando un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede determinar con una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, p. ej. de gelatina, para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Las formas farmacéuticas para aplicación por vía rectal pueden ser soluciones o suspensiones, o bien se pueden preparar en forma de supositorios o enemas a retener en una base grasa neutra o en cápsulas rectales de gelatina que contienen los principios activos mezclados con aceite vegetal o aceite de parafina. La invención suministra también un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más envases que contienen memantina y, optativamente, más principios antipsicóticos. En una realización específica, la memantina se suministra como solución oral (2 mg/ml) para administrar usando una jeringa con una capacidad de dos cucharaditas de te (dosis KORC ). Cada jeringa oral tiene grabadas marcas azules para medición, con líneas a la derecha de la jeringa (con la punta hacia abajo) que representan unidades de cucharaditas de te, en tanto que las de la izquierda representan mililitros.

Dosis Los principios activos de la presente invención (p. ej., memantina, antipsicótico) se pueden formular para administrar una vez por día o para administrar dos veces por día. Preferentemente, la cantidad óptima eficaz en términos terapéuticos se determina experimentalmente, tomando en cuenta la vía precisa de administración, la forma en que se administra la droga, la indicación a la que está destinada la administración, el sujeto involucrado (p. ej., peso, estado general, edad, sexo, etc.) y la preferencia y experiencia del médico o veterinario tratante. La toxicidad y la eficacia terapéutica de las composiciones de la invención se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en animales de laboratorio, p. ej., determinando la DL50 (dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (dosis eficaz en términos terapéuticos en el 50% de la población). La relación de dosis entre efectos terapéuticos y efectos tóxicos es el índice terapéutico, que se puede expresar como relación DE50/DL50. Son preferibles las composiciones que exhiben altos índices terapéuticos.

Las dosis adecuadas diarias de memantina en el tratamiento terapéutico de seres humanos son de aproximadamente 0,01-10 mg/kg de peso para la administración oral y de 0,001-10 mg/kg de peso para la administración parenteral. En adultos, las dosis diarias adecuadas están dentro del rango de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg por día, preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg por día. En sujetos pediátricos de 4-14 años es preferible que la memantina se administre en una forma farmacéutica líquida oral en dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg/día, hasta una dosis máxima de 10 mg/día. Se recomienda especialmente hacer el ajuste hasta la dosis máxima en el curso de aproximadamente 4 semanas, comenzando con una baja dosis inicial, p. ej., de aproximadamente 2,5 mg/día, con incrementos semanales de aproximadamente 2,5 mg/día. Para la administración oral líquida, la memantina se disuelve en aproximadamente la mitad del equivalente líquido de la dosis. Por ejemplo, 10 mg de memantina se disolverán en 5 ml. de la formulación líquida para administración. En términos generales, la cantidad de un antipsicótico atípico que se administra a un paciente es una cantidad suficiente para obtener un efecto terapéutico. En una realización preferente, la cantidad de un antipsicótico atípico que se administra a un paciente es una cantidad suficiente para tratar al menos un síntoma o signo de esquizofrenia, donde el síntoma o signo de esquizofrenia puede incluir, sin carácter limitativo, delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado (p. ej., dispersión frecuente o incoherencia), conducta groseramente desorganizada o catatónica y síntomas negativos (p. ej., aplanamiento afectivo, alogia, avolición). El experto en el arte podrá percatarse de que la cantidad de antipsicótico atípico podrá variar en función de numerosos factores, incluyendo la potencia del antipsicótico atípico, la edad y el peso del paciente y la severidad del cuadro o trastorno a tratar. En última instancia, las dosis de las drogas de la presente invención serán determinadas por el médico tratante del caso, aplicando los conocimientos sobre las drogas, las propiedades de las drogas en combinación establecidas en los ensayos clínicos y las características del paciente, incluyendo otras patologías además de las que motivan el tratamiento de dicho paciente. En la presente memoria se suministran, sin carácter limitativo, dosis diarias de varios antipsicóticos atípicos; olanzepina, desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 50 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente ' 25 ':• mg; clozapina, desde aproximadamente • 12,5 hasta aproximadamente 900 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 450 mg; risperidona, desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 16 mg diarios y preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 mg diarios; sertindol, desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 1,0 mg por kg; quetiapina, desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 40 mg por kg; y ziprasidona, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg diarios y preferiblemente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg. La duración del tratamiento puede ser de corto plazo, p. ej., varias semanas (por ejemplo, 8-14 semanas), o de largo plazo, hasta que el médico tratante estime que ya no es necesario continuar la administración.

Administración La presente invención describe el uso de la memantina como tratamiento adyuntivo con antipsicóticos atípicos en pacientes con esquizofrenia, donde la memantina se puede administrar sola o en combinación con al menos un antipsicótico atípico. En una realización, la memantina se administra en combinación con al menos un antipsicótico atípico con cualquier modalidad que suministre niveles eficaces de los compuestos en el organismo al mismo tiempo. En una realización preferente, el antipsicótico atípico y la memantina se administran por vía oral. La presente invención contempla otras vías de administración además de la oral, tales como las vías de administración transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o rectal. En una realización, la memantina se puede administrar por una vía y, en circunstancias particulares, el antipsicótico atípico se puede administrar por vía transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o rectal. En una realización, el paciente es un adulto. En otra realización, el paciente es un paciente pediátrico. Cuando se administran en combinación la memantina y al menos un antipsicótico atípico, se pueden administrar como composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria. Cuando la memantina y al menos un antipsicótico atípico se administran en una composición farmacéutica unitaria, la forma farmacéutica puede tener cualquier forma física adecuada para uso farmacéutico. En una realización se prefieren particularmente las composiciones farmacéuticas unitarias orales. Dichas composiciones farmacéuticas adyuntivas contienen una cantidad eficaz de cada uno de los compuestos, donde dicha cantidad eficaz está relacionada con la dosis diaria de los compuestos a administrar. Cada unidad de forma farmacéutica adyuntiva puede contener las dosis diarias de todos los compuestos o puede contener una fracción de las dosis diarias, tal como un tercio de las dosis. Como alternativa, cada unidad de forma farmacéutica puede contener toda la dosis de uno de los compuestos y una fracción de la dosis de los demás compuestos. En tal caso, el paciente tomaría diariamente una de las unidades farmacéuticas con la combinación y una o más unidades que contienen solamente los otros compuestos. Las cantidades de cada droga a incluir en cada forma farmacéutica dependen de la identidad de las drogas elegidas para la terapia y de otros factores, tales como la indicación para la cual se administra la terapia adyuntiva. ; ; Definiciones A los fines de la presente invención, "liberación sostenida" o "liberación modificada" significa que la liberación del agente con acción terapéutica se produce a lo largo de un período de tiempo que lleva a concentraciones plasmáticas pico (Cmá?.) más bajas y a un Tmá . prolongado en comparación con la "liberación inmediata". Los "requerimientos de disolución" y los "requerimientos de desintegración" mencionados anteriormente se realizan usando los equipos y pruebas especificados en la USP XXIV y llevados a cabo de conformidad con las Monografías Oficiales individuales de la USP XXIV (Farmacopea y Formulario Nacional de los Estados Unidos, USP XXIV / NF 19, Capítulo 1088, páginas 2051-2056, 2000), que quedan incorporadas a la presente mediante referencia para el o los agentes terapéuticamente activos específicos incluidos en el núcleo del comprimido. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, administrado a un mamífero para tratar un estado, trastorno o cuadro, resulta suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" podrá variar de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su grado de severidad y la edad, peso, estado general y sensibilidad de respuesta del mamífero a ser tratado. De acuerdo con la presente invención, en una realización una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina es una cantidad eficaz para tratar signos o síntomas de esquizofrenia. La cantidad eficaz de droga para su acción farmacológica y, por lo tanto, la dosis del comprimido, depende de la enfermedad en sí, p. ej., en la esquizofrenia se administra inicialmente al paciente una dosis de 5 mg, incrementándose progresivamente la dosis ha 10 mg dos veces diarias. El término "adecuado para uso farmacéutico" significa biológica o farmacológicamente compatible para el uso in vivo en animales o seres humanos y preferiblemente significa aprobado por un organismo regulador de un gobierno federal o estadual o consignado en la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea de aceptación general para su uso en animales y, más específicamente, en seres humanos. Como se usa en la presente, el término "tratar", en todas sus formas verbales se utiliza en la presente con el significado de aliviar o mitigar al menos un signo o síntoma de una enfermedad en un sujeto, incluyendo por ejemplo, cuando el trastorno es esquizofrenia, al menos un signo o síntoma puede incluir, sin carácter limitativo, delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado (p. ej., dispersión frecuente o incoherencia) conducta groseramente desorganizada o catatónica y síntomas negativos (p. ej., aplanamiento afectivo, alogia, avolición). El término "tratar" puede significar aliviar o mitigar la intensidad y/o la duración de una manifestación de enfermedad experimentada por un sujeto en respuesta a un estímulo dado (p. ej., presión, lesión tisular, frío, etc.). Por ejemplo, en relación con la demencia, el término "tratar" puede significar aliviar o mitigar el deterioro cognitivo (incluyen, sin carácter limitativo, el deterioro de la memoria y/o de la orientación) o el deterioro del funcionamiento global (incluyendo, sin carácter limitativo, las actividades de la vida diaria, ADL) y/o retardar o revertir el deterioro progresivo de ADL o el deterioro cognitivo. Dentro del significado de la presente invención, el término "tratar" puede denotar también detener, demorar el comienzo (es decir, el período previo a la manifestación clínica de la enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o de su empeoramiento. El término "proteger" se usa en la presente para significar prevenir, retardar o tratar, o todo a la vez, según corresponda, el desarrollo, la continuidad o el empeoramiento de una enfermedad en un sujeto. El término "tratamiento" significa el acto de "tratar", tal como se definió anteriormente. El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de un rango aceptable de error para el valor en particular, determinado por un experto en el arte, que dependerá en parte de cómo se mida o se determine el valor, es decir, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "alrededor de" puede significar dentro de 1 o más desviaciones estándar, de acuerdo con la práctica en el arte. Como alternativa, "alrededor de" con respecto a las composiciones puede significar más o menos un rango de hasta el 20%, preferentemente de hasta el 10% y más preferentemente de hasta el 5%. Como alternativa, particularmente con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro del quíntuplo y más preferentemente dentro del doble de un valor. Cuando se describen valores en particular en la solicitud y en las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, el término "alrededor de" significa dentro de un rango de error aceptable para dicho valor en particular. Por ejemplo, con relación a un período de tiempo, p. ej., horas, son más aplicables los valores presentes (± 20%). De este modo, 6 horas puede ser, p. ej., 4,8 horas; 5,5 horas; 6,5 horas; 7,2 horas, así como las 6 horas usuales. "Memantina" se refiere a la base libre l-amino-3,5-dimetiladamantano o alguna de sus sales adecuada para uso farmacéutico revelada en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.122.193, 4.273.774 y 5.061.703, todas las cuales quedan incorporadas a la presente mediante referencia. El término "sales" incluye sales dé memantina por agregado de ácidos y sales de memantina por agregado de bases. El término "combinación", como se usa en la presente, se refiere a una composición farmacéutica (formulación) que comprende memantina y al menos un antipsicótico, o a dos composiciones farmacéuticas separadas (formulaciones), cada una de las cuales comprende una sola droga de la invención (es decir, memantina o un antipsicótico), a ser coadministradas o administradas conjuntamente. Dentro del significado de la presente invención, el término "administración conjunta" o "coadministración" se usa para referirse a la administración de memantina y al menos un antipsicótico simultáneamente en una composición, o simultáneamente en composiciones diferentes, o en forma sucesiva. No obstante, para que la administración sucesiva sea considerada "conjunta", la memantina y al menos un antipsicótico deben administrarse separados por un intervalo que permita igualmente el efecto beneficioso resultante para tratar, prevenir, detener, retardar el comienzo y/o reducir el riesgo de desarrollar signos o síntomas asociados con esquizofrenia. Por ejemplo, la memantina y al menos un antipsicótico se administran el mismo día (p. ej., cada uno una o dos veces diarias), preferiblemente separados una hora entre sí y más preferiblemente en forma simultánea. El término "sujeto que lo necesita", como se usa en la presente, se refiere a un mamífero. En particular, el término se refiere a seres humanos con diagnóstico de esquizofrenia y que están tratados con al menos un antipsicótico atípico y tienen > sintomatología residual. El término con "sintomatología residual", como se usa en la presente, se refiere a un paciente con diagnóstico de esquizofrenia que recibe dosis estables de antipsicótico pero continúa exhibiendo signos o síntomas de esquizofrenia. El término "esquizofrenia", como se usa en la presente, se refiere a un trastorno que, al menos parcialmente, se debe a uno o más mutaciones genéticas o polimorfismos en uno o más genes involucrados en el metabolismo del folato, la cobalamina o la piridoxina en un individuo que es esquizofrénico y/o a una o más mutaciones genéticas o polimorfismos en uno o más genes involucrados en el metabolismo del folato, la cobalamina o la piridoxina en la madre de dicho individuo. Al presente, la definición aceptada nacionalmente para el diagnóstico de esquizofrenia figura en el Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, cuarta edición, Washington, D.C (1994): American Psychiatric Association, que queda incorporado en su totalidad a la presente mediante referencia. Como se usa en la presente, un individuo es "esquizofrénico" cuando el individuo exhibe síntomas que un psiquiatra experimentado aceptaría merecen el diagnóstico de esquizofrenia. Dicho diagnóstico está basado, al menos en parte, en las pautas actuales en evolución para el diagnóstico de esquizofrenia que figuran en las sucesivas ediciones del Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, redactado por la American Psychiatric Association.

EJEMPLOS La presente invención se comprenderá mejor con referencia a los siguientes Ejemplos, que se suministran a título ejemplificativo y no limitativo de la - invención.

Ejemplo 1 Generalidades sobre el estudio Se trata de un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, sobre el uso adyuntivo de la memantina en pacientes con esquizofrenia que reciben una dosis estable de al menos un antipsicótico atípico, pero mantienen sintomatología residual. El estudio consiste en 1 semana de período de detección, seguida de 8 semanas de tratamiento doble ciego. Este estudio incluye un total de ocho evaluaciones: detección, línea de base y al finalizar las semanas 1, 2, 3, 4, 6, y 8. Están enrolados en el estudio aproximadamente 128 pacientes, 64 por cada brazo de tratamiento. El objetivo primario del estudio es el cambio entre la línea de base (visita 2) y la Semana 8 en el puntaje total PANSS. Otro objetivo del estudio es comparar además la eficacia de la memantina como tratamiento adyuntivo en pacientes con esquizofrenia con síntomas residuales persistentes. Los parámetros de eficacia correspondientes al objetivo secundario son CGI-S y CGI-I en la semana 8, el cambio entre la línea de base y la semana 8 en el Puntaje PANSS Positivo, Puntaje PANSS Negativo, CDSS, BACS, y PANSS respondedores (una reducción > 10% en el puntaje total PANSS en comparación con la línea de base).

Pacientes Los pacientes en este estudio son pacientes internados o paciente ambulatorios adultos con esquizofrenia que reciben tratamiento estable con risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol o ziprasidona, pero tienen signos o síntomas residuales persistentes de esquizofrenia. Para ser elegible para participar en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios: (1) hombres y mujeres de 18 a 65 años al momento de la visita de detección; (2) diagnóstico de esquizofrenia (295.30 Tipo Paranoide, 295.10 Tipo Desorganizado, 295.20 Tipo Catatónico, o 295.90 Tipo Indiferenciado) o trastorno esquizoafectivo (295.70), según se define en el DSM-IV sobre la base de la Entrevista Clínica Dirigida para el DSM-IV (SCID); (3) diagnóstico de esquizofrenia o esquizoafectivo desde un mínimo de 2 años; (4) presenta síntomas positivos persistentes, definidos por un puntaje total a BPRS >26 y >4 en al menos un ítem del Factor de Psicosis BPRS (desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia y contenido ideativo inusual (ítems P2, P3, P6 y G9 de la PANSS) en las visitas de detección y de línea de base; (5) los síntomas positivos persisten durante al menos 3 meses sin exacerbaciones en las últimas 4 semanas; (6) monoterapia con olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol o ziprasidona durante al menos 3 meses antes de la randomización, con dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la randomización y dispuesto a mantener dicha dosis a lo largo del estudio; (7) si la farmacoterapia antipsicótica incluye estabilizadores del humor o antidepresivos, debe haber estado recibiendo cada medicación durante al menos 3 meses antes de la randomización, con dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la randomización y dispuesto a mantener dicha dosis a lo largo del estudio; (8) las mujeres deben ser menopáusicas desde por lo menos 2 años, estar esterilizadas quirúrgicamente o practicar un método anticonceptivo adecuado desde el punto de vista médico (no se aceptan los métodos del ritmo ni de deprivación); (9) las mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa de ßHCG en suero y acceder a un método aceptable de control de la natalidad (no son aceptables los métodos del ritmo, deprivación, barreras físicas y abstinencia); y (10) consentimiento informado escrito del paciente, tutor o representante legalmente autorizado (LAR). Deben excluirse del estudio los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios: (1) el puntaje total BPRS del paciente en la línea de base cambió el 20 % o más en comparación con el puntaje en la visita de detección; (2) diagnóstico psiquiátrico primario o secundario de trastorno bipolar I, de tipo maníaco o mixto, según definición del DSM-IV y sobre la base del SCID; (3) pacientes que (documentado por el informante o en opinión del investigador) tengan intenciones suicidas u homicidas activas o un intento previo de suicidio u homicidio en los últimos 6 meses; (4) pacientes enfermedad cerebral orgánica o que hayan tenido una lesión cerebral traumática; (5) pacientes que, en opinión del Investigador, puedan no ser capaces de completar la evaluación cognitiva; (6) pacientes con evidencias o antecedentes de tumores malignos (excepto carcinoma basocelular extirpado) o cualquier enfermedad hemática, endocrina, cardiovascular, respiratoria, renal, hepática o gastrointestinal significativa. (Si hay antecedentes de este tipo de enfermedad pero el cuadro se mantuvo estable durante más de 1 año y el Investigador juzga que no interfiere con la participación del paciente en el estudio, el paciente puede ser incluido, con la aprobación documentada del Médico del Estudio); (7) pacientes que presenta anomalías al examen físico o que tienen signos vitales, ECG o valores de laboratorio clínico anormales, a menos que estas anomalías se consideren clínicamente no significativas en opinión del Investigador y del Médico del Estudio; (8) antecedentes de dependencia de sustancias (incluyendo alcohol), excluyendo nicotina, según se define en el DSM-IV sobre la base del SCID y recaída dentro de los últimos 6 meses o abuso de sustancias dentro de los últimos 3 meses; (9) pacientes con prueba positiva en una detección urinaria de drogas de drogas de abuso; (10) pacientes con infección VIH conocida; (11) las pacientes mujeres no deben estar amamantando; (12) uso de medicación concomitante no admitida. (Ver Lista de Medicaciones Concomitantes Admitidas / No Admitidas en el Apéndice II); (13) pacientes que hayan participado en un estudio previo de investigación de memantina o neramexano; (14) pacientes que han recibido tratamiento con cualquier droga en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (el tiempo que sea mayor) antes del ingreso al estudio; (15) pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la memantina o a drogas de la misma clase; y (16) pacientes que, en opinión del Investigador, puedan no ser adecuados por otros motivos. Los pacientes que cumplen todos los criterios de ingreso en las visitas de detección y de línea de base son elegibles para recibir 8 semanas de tratamiento doble ciego con memantina o placebo. Después de la visita de línea de base, las visitas del estudio se realizan al finalizar las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 8 (ver Evaluaciones, a continuación).

Evaluación y Pruebas El programa de evaluaciones en cada paciente es el siguiente: La visita inicial de detección consiste en: (1) análisis del estudio con el paciente y obtención del consentimiento informado escrito; (2) confección de la historia clínica, neurológica y psiquiátrica; aplicación de la PANSS Total, cálculo BPRS por derivación para determinar la severidad de la enfermedad; (3) examen físico; (4) registro de signos vitales (incluyendo talla y peso); (5) ECG de 12 derivaciones; (6) obtención de muestras de sangre y orina para determinaciones de laboratorio y prueba de ßHCG para embarazo en mujeres con potencial de embarazo; (7) obtención de muestra de orina para detección de drogas en orina; (8) análisis de las medicaciones concomitantes y (9) evaluación de la elegibilidad del paciente para el enrolamiento por medio del análisis de los criterios de inclusión/exclusión. La visita de línea de base (Día = 0) consiste en: (1) análisis de los criterios de inclusión/exclusión; (2) análisis de los procedimientos de estudio con el paciente; (3) análisis de las medicaciones concomitantes; (4) análisis de la aparición de reacciones adversas desde la visita de detección; (5) control de signos vitales; (6) aplicación de las siguientes evaluaciones de eficacia: PANSS total (derivar BPRS), CGI-S, BACS, CDSS; (7) aplicación de las siguientes evaluaciones EPS: Barnes, AIMS, y escala SAS; y (8) entrega de la medicación en la forma descripta más adelante. La evaluación en el día 7 consiste en: (1) análisis de las medicaciones concomitantes; (2) análisis de la aparición de reacciones adversas* desde la visita anterior; (3) control de signos vitales; (4) aplicación de la siguiente evaluación de eficacia: PANSS total; y (5) entrega de la medicación en la forma descripta más adelante. La evaluación en el día 14 consiste en: (1) análisis de las medicaciones concomitantes; (2) análisis de la aparición de reacciones adversas desde la visita anterior; (3) control de signos vitales; (4) aplicación de la siguiente evaluación de eficacia: PANSS total; (5) obtención de muestras de sangre y orina para determinaciones de laboratorio; y (6) entrega de la medicación en la forma descripta más adelante. La evaluación en el día 21 consiste en: (1) análisis de las medicaciones concomitantes; (2) análisis de la aparición de reacciones adversas desde la visita anterior; (3) control de signos vitales; (4) aplicación de la siguiente evaluación de eficacia: PANSS total; y (5) entrega de la medicación en la forma descripta más adelante. La evaluación en el día 28 consiste en: (1) análisis de las medicaciones concomitantes; (2) análisis de la aparición de reacciones adversas desde la visita anterior; (3) control de signos vitales; (4) aplicación de las siguientes evaluaciones de eficacia: PANSS total, CGI-S, CGI-I y BACS; (5) aplicación de las siguientes evaluaciones EPS: Barnes, AIMS y escala SAS; (6) obtención de la muestra para estudios farmacocinéticos (PK); (6) realización de la prueba urinaria de embarazo y (7) entrega de la medicación en la forma descripta más adelante. La evaluación en el día 42 consiste en: (1) análisis de las medicaciones concomitantes; (2) análisis de la aparición de reacciones adversas desde la visita anterior; (3) control de signos vitales; (4) aplicación de las siguientes evaluaciones de eficacia: PANSS total, CGI-S, CGI-I y (6) entrega de la medicación en la forma descripta más adelante. La evaluación en el día 56 consiste en: (1) análisis de las medicaciones concomitantes; (2) análisis de la aparición de reacciones adversas desde la visita anterior; (3) control de signos vitales; (4) ECG de 12 derivaciones; (5) examen físico (incluyendo peso); (6) obtención de muestras de sangre y orina para determinaciones de laboratorio y la prueba de embarazo con ßHCG; (7) obtención de muestra de plasma para PK; (8) aplicación de las siguientes evaluaciones de eficacia: PANSS total, CGI-S, CGI-I, CDSS y BACS; y (9) aplicación de las siguientes evaluaciones EPS: Barnes, AIMS, y escala SAS.

Muestras de plasma obtenidas durante las visitas al finalizar las semanas 4 y 8 para determinar las concentraciones plasmáticas de memantina después de la administración múltiple. Se analizan las concentraciones plasmáticas de memantina usando un método validado. Se describe el perfil de concentración-tiempo de la memantina en pacientes con esquizofrenia usando un modelo de población de efectos mixtos. Los análisis farmacocinéticos se realizan usando NONMEM® para estimar los parámetros farmacocinéticos de la memantina y la variabilidad intra e interindividual. La eficacia se determina aplicando una batería de pruebas, como se describe más adelante. Las pruebas se aplican durante las visitas del paciente, como se describió anteriormente. La evaluación de eficacia primaria se realiza usando la Escala de Síntomas Positivos y Negativos — puntaje total (SCI-PANSS; Kay, et al. (1987) Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS): Manual. New York: Multi-Health Systems, Inc.). La SCI-PANSS se califica sobre la base de una entrevista clínica dirigida con el paciente y la información clínica de respaldo obtenida de la familia, del personal del hospital o de otros informantes confiables. Cada ítem se califica en un continuo de 7 puntos (1-7) y suministra puntajes en nueve dominios clínicos, incluyendo un síndrome positivo, un síndrome negativo, depresión, un índice compuesto y psicopatología general. Esta escala puede ser aplicada por un clínico con experiencia u otro calificador psiquiátrico entrenado con experiencia en la evaluación de pacientes con esquizofrenia. Las evaluaciones secundarias de eficacia se obtienen aplicando uno o más de los siguientes exámenes: Impresión Clínica Global (CGI) - La escala de severidad de 7 puntos (CGI-S) mide la severidad global de la enfermedad en comparación con la severidad de otros pacientes observados por el médico y la escala de mejoría de 7 puntos (CGI-I) mide el cambio en la severidad global de la enfermedad desde la línea de base en cada paciente individual. Estas evaluaciones están a cargo del médico del estudio. Puntaje PANSS Positivo - Esta escala de 7 ítems se deriva de la PANSS. Cada ítem — delirios, desorganización conceptual, alucinaciones, excitación, ideas de grandeza, suspicacia y hostilidad — recibe un puntaje dentro de una escala de severidad de 7 puntos, basado en la observación del clínico. Puntaje PANSS Negativo - Esta escala de 7 ítems se deriva de la PANSS.

Cada ítem — afecto aplanado, aislamiento emocional, escasa vinculación, aislamiento social pasivo, dificultad en el pensamiento abstracto, ausencia de espontaneidad y pensamiento estereotipado — recibe un puntaje dentro de una escala de severidad de 7 puntos, basado en la observación del clínico. La Escala de Depresión de Calgary para la Esquizofrenia (Calgary Depression Scale for Schizophrenia) (CDSS; Addington D, Addington J, Atkinson M., Schizophrenia Research 19 (1996) 205-212), es una escala de 9 ítems que ayuda a diferenciar entre síntomas de esquizofrenia y depresión. La entrevista semidirigida puede ser llevada a cabo por un clínico con experiencia y se investigan los síntomas en las dos últimas semanas. Cada ítem recibe un puntaje dentro de una escala de 4 puntos, siendo 4 severidad máxima y 1 ausencia de síntomas. La Evaluación Breve de la Cognición en la Esquizofrenia ('Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia') (BACS; Keefe 2002 NCDEU poster), mide las mejorías relacionadas con el tratamiento en el campo cognitivo y está diseñada específicamente para su uso en la esquizofrenia. La BACS incluye breves evaluaciones de: (1) memoria verbal (aprendizaje de una lista y recuerdo); (2) memoria de trabajo (tarea se secuencia digital); (3) velocidad motriz (colocar elementos en un receptáculo); (4) fluidez semántica (nombrar categorías); (5) fluidez de letras (asociación controlada de palabras verbales); (6) funciones de ejecución (prueba de la Torre de Londres); y (6) atención y velocidad motriz (codificación de símbolos). La escala puede ser aplicada por psicometristas entrenados. La severidad se evaluará usando la Escala Psiquiátrica Breve ('Brief Psychiatric Rating Scale') (BPRS; Overall, J.E. and Gorham, D.R. (1962) Psychol. Rep. 10:799-812.). La escala de 18 ítems evalúa construcciones sintomáticas psicóticas y no psicóticas dentro de una escala de severidad de 7 puntos. Los puntajes de severidad se basan en el informe espontáneo del paciente y en la observación del clínico durante la entrevista. El puntaje BPRS se puede extraer del puntaje total PANSS, con un rango de puntaje entre 18 y 126. Los ítems P2 a P7, NI, N2 y Gl a 10 de la PANSS constituyen el puntaje total BPRS y los ítems P2, P3, P6 y G9 constituyen el factor de Psicosis BPRS.

Administración de la memantina Se administran comprimidos de 5 mg de clorhidrato de memantina (disponible comercialmente en Forest Laboratories, Inc. bajo el nombre comercial Namenda™) y comprimidos similares de placebo como comprimidos recubiertos en cada visita clínica (p. ej., visita 5 (Día 21), visita 6 (Día 28), etc.).

El estudio es un estudio con dosis fijas en el cual la dosis en todos los pacientes se ajusta hasta llegar a la dosis objetivo de 20 mg/día. De todos modos, se admiten reajustes de la dosis en pacientes que presentan reacciones adversas limitantes de la dosis. Las dosis deben modificarse con incrementos o disminuciones de 5 mg y la dosis mínima para este estudio es de 10 mg/día. Hay que informar al monitor médico cualquier modificación de la dosis. Los pacientes que satisfacen todos los criterios de elegibilidad en la visita 2 (línea de base) son enrolados y se les entrega la medicación del estudio. Se entrega a los pacientes diez comprimidos de 5 mg de clorhidrato de memantina y se les indica tomar un comprimido diariamente. En la visita 3, se entrega a los pacientes veinte comprimidos de 5 mg de clorhidrato de memantina y se les indica tomar dos comprimidos diariamente. En las visitas 4 y 5, se entrega a los pacientes cuarenta comprimidos de 5 mg de clorhidrato de memantina y se les indica tomar cuatro comprimidos diariamente. En las visitas 6 y 7, se entrega a los pacientes ochenta comprimidos de 5 mg de clorhidrato de memantina y se les indica seguir tomando cuatro comprimidos diariamente. En la siguiente Tabla 1 se muestra un diagrama de los regímenes de ajuste y de mantenimiento.

Tabla 1. Administración de la memantina Eficacia Todos los análisis de eficacia se hacen sobre la población ITT. Todas las pruebas estadísticas son pruebas de hipótesis bilaterales con un nivel de significancia del 5%. El análisis primario se realiza sobre la Población ITT usando el criterio de Última Observación Llevada a Cabo ('Last Observation Carried Forward') (LOCF) en la Semana 8. En estos análisis, el último valor observado post-línea de base antes del valor faltante se traslada para imputar el valor fallante. El criterio de casos observados (OC) se usa para análisis de apoyo, donde se incluyen únicamente los valores observados en cada visita. El criterio LOCF se usa en cada visita para análisis de apoyo. Respecto del cambio entre la línea de base y la Semana 8 en los puntajes totales PANSS, la comparación entre memantina y placebo se hace usando análisis de covarianza bilateral (ANCO VA) con grupo de tratamiento y centro como factores y los puntajes de línea de base como covariable. Las estadísticas descriptivas se calculan por visita. Los parámetros secundarios de eficacia son: Cambio desde la línea de base (visita 2) en la CGI-S; Cambio desde la línea de base (visita 2) en el Puntaje PANSS Positivo; Cambio desde la línea de base (visita 2) en el Puntaje PANSS Negativo; Cambio desde la línea de base (visita 2) en la CDSS; CGI-I; Cambio desde la línea de base (visita 2) en la BACS; y respondedores PANSS (10% en el puntaje total PANSS en comparación con la línea de base). Los respondedores CGI-I y PANSS se analizan usando la prueba CMH, controlando por centro del estudio. En relación con el cambio respecto de la línea de base en CGI-S, Puntaje PANSS Positivo, Puntaje PANSS Negativo, CDSS y BACS, la comparación entre memantina y placebo se realiza usando ANCOVA bilateral con grupo de tratamiento y centro del estudio como factores y los puntajes de línea de base como covariable. Las estadísticas descriptivas se presentan por visita y grupo de tratamiento. Se examinan las mejorías en los sujetos respecto de los puntos finales secundarios, es decir, mejoría en la conducta y la sintomatología en comparación con los individuos tratados con placebo. Se examina la mejoría de los pacientes, por ejemplo, en uno o más de los siguientes ítems: mejoría de delirios, alucinaciones, lenguaje (p. ej., dispersión frecuente o incoherencia), conducta groseramente desorganizada o catatónica y síntomas negativos (p. ej., aplanamiento afectivo, alogia, avolición). Las mejorías se pueden determinar, por ejemplo, en la escala diagnóstica Puntaje total PANSS. Del mismo modo, las mejoría se pueden determinar en escalas secundarias, tales como CGI-S, CGI-I, PANSS-Positivo, PANSS-Negativo, CDSS y BACS, en comparación con los tratados con placebo. El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descriptas en la presente. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de lo descripto en la presente, se harán evidentes para los expertos en el arte a partir de la memoria descriptiva precedente y de las figuras que la acompañan. Está previsto que dichas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Queda entendido además que todos los valores son aproximados y que se consignan a título descriptivo.

A todos los efectos quedan incorporadas a la presente mediante referencia en su totalidad las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones, descripciones de productos y protocolos citados en la presente solicitud.

Claims (38)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar la esquizofrenia en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina, o de una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y una cantidad eficaz en términos terapéuticos de al menos un antipsicótico atípico.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento comprende administrar, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, como tratamiento adyuntivo cuando el paciente está tratado con al menos un antipsicótico atípico.

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y el antipsicótico atípico se coadministran.

4. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y el antipsicótico atípico se coadministran en una forma farmacéutica unitaria.

5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente tiene sintomatología residual.

6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente está tratado con un antipsicótico atípico seleccionado entre olanzapina, clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina, ziprasidona, surmontil y aripiprazol.

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en un rango entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 100 mg/día.

8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en un rango entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg/día.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en dosis de aproximadamente 5 mg/día.

10. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en dosis de aproximadamente 10 mg/día.

11. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en dosis de aproximadamente 20 mg/día.

12. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra una vez diaria o dos veces diarias ('b.i.d.').

13. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en formulación de liberación modificada.

14. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en formulación de liberación inmediata.

15. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en forma de comprimido.

16. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de glóbulos.

17. El método de la reivindicación 16, CARACTERIZADO PORQUE LA formulación farmacéutica comprende glóbulos de liberación inmediata o glóbulos de liberación modificada, o una combinación de los mismos.

18. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra en forma líquida.

19. Un método para tratar la esquizofrenia en un paciente que lo necesita caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico y una cantidad eficaz en términos terapéuticos de al menos un antipsicótico típico.

20. El uso de memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, caracterizado porque es en la fabricación de un medicamento para tratar la esquizofrenia, y el tratamiento comprende memantina y al menos un antipsicótico atípico.

21. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se administra como tratamiento adyuntivo con al menos un antipsicótico atípico.

22. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque el antipsicótico se selecciona entre olanzapina, clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina, ziprasidona, surmontil y aripiprazol.

23. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se coadministra con el antipsicótico atípico.

24. El uso de la reivindicación 23, caracterizado porque el medicamento es una forma farmacéutica unitaria que comprende memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y al menos un antipsicótico atípico.

25. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, está presente en un rango de dosis entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 100 mg.

26. El uso de la reivindicación 25, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, está presente en un rango de dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 80 mg.

27. El uso de la reivindicación 25, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, está presente en una dosis de aproximadamente 5 mg.

28. El uso de la reivindicación 25, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, está presente en una dosis de aproximadamente 10 mg.

29. El uso de la reivindicación 25, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, está presente en una dosis de aproximadamente 20 mg.

30. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se suministra en una formulación de liberación modificada.

31. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se suministra en una formulación de liberación inmediata.

32. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se suministra en forma de comprimido.

33. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se suministra en una formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de glóbulos.

34. El uso de la reivindicación 33, caracterizado porque la formulación farmacéutica comprende glóbulos de liberación inmediata o glóbulos de liberación modificada, o una combinación de los mismos.

35. El uso de la reivindicación 20, caracterizado porque la memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, se suministra en forma líquida.

36. El uso de memantina, o una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar la esquizofrenia, caracterizado porque el tratamiento comprende al menos un antipsicótico típico.

37. Un método para tratar al menos un signo o síntoma de esquizofrenia en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina, o de una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y una cantidad eficaz en términos terapéuticos de al menos un antipsicótico atípico, donde el signo o síntoma se selecciona del grupo que consiste en delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado, conducta catatónica, aplanamiento afectivo, alogia y avolición.

38. Un método para tratar al menos un signo o síntoma de esquizofrenia en un paciente que lo necesita, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz en términos terapéuticos de memantina, o de una de sus sales adecuada para uso farmacéutico, y una cantidad eficaz en términos terapéuticos de al menos un antipsicótico típico, donde el signo o síntoma se selecciona del grupo que consiste en delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado, conducta catatónica, aplanamiento afectivo, alogia y avolición.