KR20230012514A

KR20230012514A - 치료방법

Info

Publication number: KR20230012514A
Application number: KR1020227042294A
Authority: KR
Inventors: 클라우드 미셸 위스칙; 모하마드 아라스투; 미셸 필립 마자네츠
Original assignee: 위스타 레보레이토리스 리미티드
Priority date: 2020-05-05
Filing date: 2021-04-30
Publication date: 2023-01-26
Also published as: CA3181393A1; BR112022022515A2; MX2022013883A; CN116056724A; EP4146223A1; AU2021267670A1; TW202200150A; JP2023525512A; US20230165875A1; WO2021224144A1

Abstract

본 발명은 메틸티오니늄 화합물을 사용하여 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

치료방법

본 발명은 일반적으로 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다.

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)로 인한 신종 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19)가 전 세계적으로 주요 의료 및 경제 위협이 되고 있다. 대부분의 감염은 자가 제한적이지만, 현재 추정치에 따르면 감염된 환자의 약 14%는 심각한 질병을 앓고 있어 입원이 필요하며, 감염된 환자의 5%는 상태가 매우 심각하여 중환자실 입원(대부분 환기를 위해)이 필요하고, 감염된 환자의 4%가 사망한다(WHO, 2020).

사회경제적 정상으로의 복귀 전망은 새로운 치료 접근법의 개발에 크게 의존한다.

백신 개발이 예방 전략을 제공할 것으로 기대되지만 잠재적으로 내성이 있는 바이러스 돌연변이, 독성 및 오래 지속되는 기능 장애 치료 문제로 인해 백신이 여전히 최적이 아닐 수 있다.

따라서 백신이 개발되는 경우에도 중증도 및 기간 모두에서 감염의 최악의 영향을 완화할 수 있는 보조 치료 접근이 필요하다.

30개국 400개 이상의 병원에서 11,000명 이상의 대상체를 대상으로 한 최근 WHO 후원 연구에 따르면 평가된 4가지 치료법(렘데시비르, 하이드록시클로로퀸, 로피나비르/리토나비르 및 인터페론) 중 어느 것도 입원 환자의 전체 사망률, 환기의 개시 또는 입원 기간에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(WHO 연대 시험 컨소시엄, 2020년 10월 15일).

***

알려진 약물의 재배치는 COVID-19에 대한 치료법의 개발 및 배포를 상당히 가속화할 수 있으므로 바이러스 복제를 억제할 수 있는 알려진 약물의 프로파일링에 관심이 있다. 예를 들어 Riva et al. ("A Large-scale Drug Repositioning Survey for SARS-CoV-2 Antivirals." bioRxiv (2020))는 약 12,000개의 임상 단계 또는 FDA 승인 소분자를 프로파일링하고, 그 중 6개는 세포 용량-활성 관계에 대해 특성화하는 테스트된 조건에서 바이러스 복제를 억제하는 30개의 알려진 약물의 식별을 보고하고, 환자의 치료 용량에 상응할 것으로 생각되는 효과적인 농도를 보여주었다. 여기에는 PIKfyve 키나제 억제제 Apilimod, 시스테인 프로테아제 억제제 MDL-28170, Z LVG CHN2, VBY-825 및 ONO 5334 및 CCR1 길항제 MLN-3897이 포함된다.

그러나 이 유형의 스크리닝은 SARS-CoV-2의 단일 속성(여기: Vero E6 세포에서 바이러스 복제)에만 초점을 맞추며 스크린에 사용된 화합물의 농도(여기: 5μM)는 모든 유망한 후보를 검출하거나 적절한 생체 내 치료 용량을 예측하는 데 최적이 아닐 수 있다.

또한 COVID-19는 노인과 같은 취약한 환자에게 특히 유해한 것으로 보고되었다. 많은 잠재적 치료제가 해당 환자 그룹에서 사용하기에 적합하지 않을 수 있다.

따라서 노인 인구에서 안전하게 사용할 수 있는 화합물 또는 화합물의 조합을 제공하고 COVID-19 병인의 여러 속성을 표적으로 할 수 있으며 이에 적용할 수 있는 투여량 정보를 제공하는 것이 해당 분야에 유용한 기여를 제공함을 알 수 있다.

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본 발명은 COVID-19의 치료를 위한 단일요법(monotherapy) 또는 조합 요법(combination therapy)으로서의 특정 하이드로메틸티오닌 염(이하 "LMTX"로 지칭됨)의 용도를 제공한다. 본 명세서의 개시 내용에 비추어, 그러한 치료는 다수의 유익한 치료 효과를 제공할 수 있음을 예상할 수 있다.

독점 약동학 연구에 기초하여, 본 발명자들은 SARS-CoV-2 독성의 상당한 감소를 달성할 조직에서 생체내 수준을 달성할 것으로 예상될 수 있는 LMTX의 투여량 및 본원에 기재된 기타 이점을 정의한다.

WO2007/110627은 일반적으로 바이러스성 질병뿐만 아니라 알츠하이머병 및 기타 질병, 예컨대 전두측두엽 치매(Frontotemporal dementia, FTD)를 비롯한 질병의 치료를 위한 약물 또는 전구약물로서 효과적인 특정 3,7-디아미노-10H-페노티아지늄(3,7-diamino-10H-phenothiazinium) 염을 개시하고 있다. 이들 화합물은 또한 MTC와 관련하여 고려될 때 "환원된(reduced)" 또는 "류코(leuco)" 형태로 존재한다. 이러한 류코메틸티오니늄 화합물은 본원에서 "LMTX" 염으로 지칭되었다.

WO2012/107706은 류코-메틸티오니늄 비스(하이드로메탄술포네이트)(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM)(WHO INN 명칭: 하이드로메틸티오닌)를 포함하여, 위에 열거된 LMTX 염보다 우수한 특성을 갖는 다른 LMTX 염을 기재하고 있다.

이 간행물은 LMTX를 바이러스 질환 치료에 대한 일반적인 용어로 설명했지만 특히 COVID-19 또는 기타 코로나바이러스 치료에 대해서는 설명하지 않았다.

MTC (메틸티오니늄 클로라이드, 메틸렌 블루)는 오랜 임상 사용 역사를 가진 FDA 및 EMA 승인 약물이다. MTC는 현재 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스제로서의 잠재적 유용성을 평가하기 위해 조사되고 있다(참고예 1 참조).

LMTX는 전신적으로 동일한 MT(메틸티오닌) 부분을 전달하지만 흡수, 적혈구 침투 및 깊은 구획 분포가 개선되어 MTC보다 경구 및 정맥내 사용에 더 적합하다(Baddeley et al., 2015). LMTX는 MTC보다 상당히 낮은 용량으로 사용할 수 있으므로 내약성이 우수하다.

MTC와는 별도로 항말라리아 화합물인 클로로퀸과 관련 하이드록시클로로퀸은 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 약물로서의 효과를 평가하기 위해 현재 전 세계적으로 조사되고 있다.

그러나 클로로퀸은 약리학적 활성에 필요한 마이크로몰 범위에 근접하는 혈장 농도에서 상당한 전기생리학적 효과가 나타날 정도로 치료 계수(therapeutic ratio)가 좁다. 브라질의 코로나-19 환자에 대한 이인산클로로퀸의 2회 투여 시험(https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424)이 심장사로 인해 중단된 것으로 알려졌다.

LMTX는 보다 안전한 안전 프로필을 가지고 있다. 본 발명자들은 LMTX가 심장독성을 나타내지 않는다는 것을 확립하였다.

본 명세서는 LMTX가 바이러스 독성의 감소를 허용함에 있어 대상체에게 이점을 제공할 수 있을 뿐만 아니라 추가로:

° LMTX는 미토콘드리아 기능을 향상시킬 수 있다; COVID-19와 미토콘드리아 기능 장애 사이의 연관성을 시사하는 증거가 늘어나고 있다.

° LMTX는 본 발명자들에 의해 수행된 임상 시험의 증거로서 혈액 산소 용량을 향상시킬 수 있다. COVID-19는 환자의 메트헤모글로빈혈증(methemoglobinemia) 및 저산소혈증의 출현과 관련이 있다.

° LMTX는 또한 COVID-19의 CNS 후유증을 개선할 수 있다. 여러 보고서에 따르면 COVID-19는 중추 신경계에 해로운 영향을 미칠 수 있다.

***

따라서, 일 관점에서 대상체에서 COVID-19의 치료학적 치료방법으로서,

메틸티오니늄(methylthioninium, MT)-함유 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,

상기 투여는 1일에 30 초과 250 mg 이하의 MT의 총 1일 경구 투여량을 상기 대상체에게 제공하고, 임의로 2회 이상의 투여량으로 분할하며, 또는

상기 투여는 1일에 10 내지 200 mg의 MT의 총 1일 정맥내(IV) 용량을 상기 대상체에게 제공하고,

상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식의 LMTX 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 치료방법이 개시되어 있다:

여기서 각각의 H_nA 및 H_nB (존재하는 경우)는 동일하거나 상이할 수 있는 양성자산(protic acids)이고, 여기서 p = 1 또는 2; q = 0 또는 1; n = 1 또는 2; (p + q) Х n = 2이다.

***

일 실시예에서 대상체는 COVID-19를 걸린 것으로 진단된 인간이다. 상기 방법은 상기 진단을 수행하는 것을 포함할 수 있다.

일 관점에서 대상체에서 COVID-19의 예방적 치료방법이 개시되며

상기 방법은 메틸티오니늄(MT)-함유 화합물을 상기 대상체에게 투여하고,

상기 MT-함유 화합물은 상기 정의된 바와 같은 LMTX 화합물, 또는 이의 수화물 또는 용매화물이다.

***

일 실시예에서 상기 대상체는 COVID-19가 의심되거나 가능성이 있는 것으로 평가된 인간, 예를 들어, 하나 이상의 COVID-19 사례와 밀접하게 접촉한 대상체; 65세 이상의 대상체; 요양원, 요양원 또는 장기 요양 시설에 거주하는 대상체; 관련 기저 의학적 상태가 있는 대상체이다.

***

바람직하게는 상기 투여는 35, 40, 50, 또는 60 mg 초과 및 250 mg 이하의 MT의 총 1일 경구 투여량을 대상체에게 제공하고, 임의로 2회 이상의 투여량으로 분할한다.

총 일일 경구 투여량은 30.5, 30.6, 31, 35, 37.5, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125 또는 130 mg 이상일 수 있다.

총 1일 경구 투여량은 바람직하게는 30.5, 30.6, 30.7, 30.8, 30.9, 또는 31 mg 이상이다.

총 일일 경구 투여량은 60, 75 또는 120 mg일 수 있다.

화합물의 총 1일 용량은 1일 2회 또는 1일 3회 분할 용량으로 투여될 수 있다.

아래에 설명된 바와 같이, MT 용량 분할을 더 많은 수의 용량/일로 투여할 때 단일 1일 투여 또는 더 적은 수의 1일 용량과 비교하여 상기 기재된 범위 내에서 더 적은 총량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

***

정맥내 용량이 본 발명에서 사용되는 경우, 상기 정맥내 투여는 1일에 대상체에게 10 및 200 mg의 MT의 총 일일 정맥내(IV) 용량을 제공한다.

10 및 200 mg의 범위는 연속 투여와 동일한 효과를 얻기 위해 일반적으로 약간 더 높은 총 투여량이 필요한 경우에, 연속 주입에 의해 투여하든 또는 합리적인 수의 간격 볼루스 투여량(bolus dosages)(예: 4회 이상)을 기준으로 투여하든, 이하에 설명된 바와 같이 독성 감소의 적절한 달성이 예상되는 투여량을 포함한다. 볼루스 자체는 문제의 약물의 부피, 유속 및 농도에 적합한 짧은 기간, 예를 들어, 3 내지 10분, 예를 들어, 5분 동안 투여될 수 있다.

본원의 실시예는 연속 투여에 대한 등가 투여량 및 6시간마다 1일 4회("iv q 6 hr") 투여되는 IV 볼루스 주입(bolus infusion)을 나타낸다. 본원의 개시내용에 기초하여 일시 투여 및 연속 투여에 대한 등가 투여량이 추론될 수 있다.

***

예를 들어 17 ~ 122 mg/일 연속 범위는 21 ~ 200 mg/일 iv q 6hr에 해당한다. 일부 실시예에서 IV 투여량은 이러한 범위와 동등하다.

***

다른 실시예에서, 상기 정맥내 투여는 1일에 대상체에게 30 내지 150 mg의 MT의 총 1일 용량을 제공한다.

다른 실시예에서, 상기 정맥내 투여는 1일에 대상체에게 26 내지 150 mg의 MT의 총 1일 용량을 제공한다.

다른 실시예에서, 상기 정맥내 투여는 1일에 대상체에게 26 내지 148 mg의 MT의 총 1일 용량을 제공한다.

***

다른 실시예에서, 상기 정맥내 투여는 연속 투여에 의해 1일에 대상체에게 30 내지 122 mg의 MT의 총 1일 투여량을 제공한다.

다른 실시예에서, 상기 정맥내 투여는 볼루스 투여, 예를 들어 1회 투여에 의해 대상체에게 1일당 36 내지 148mg의 MT의 총 1일 투여량, 예를 들어 iv q 6시간을 제공한다.

***

일부 실시예에서, IV 투여량은 다음과 같다:

약, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 mg/일의 연속 투여.

약, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 mg/일의 볼루스 투여 예를 들어, iv q 6시간 또는 8시간 또는 12시간마다.

약, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130 mg/일의 연속 투여.

약, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200mg/일의 볼루스 투여, 예를 들어, iv q 6시간.

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LMTX 화합물

바람직하게는 LMT 화합물은 WO2007/110627 또는 WO2012/107706에 기재된 유형의 "LMTX" 화합물이다.

따라서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다:

각각의 H_nA 및 H_nB(존재하는 경우)는 동일하거나 상이할 수 있는 양성자산이다.

"양성자산(protic acid)"은 수용액에서 양성자(H⁺) 공여체를 의미한다. 따라서 양성자산 내에서 A^- 또는 B^-는 짝염기(conjugate base)이다. 따라서 양성자산은 물에서 7 미만의 pH를 갖는다(즉, 하이드로늄 이온의 농도는 리터당 10^-7몰 초과).

일 실시예에서 염은 하기 화학식을 갖는 혼합 염이고, 여기서 HA 및 HB는 상이한 일양성자산이다:

그러나 바람직하게는 염은 혼합 염이 아니며 하기 화학식을 갖는다:

여기서 각각의 H_nX는 이양성자산 또는 일양성자산과 같은 양성자산이다.

일 실시예에서 염은 하기 화학식을 가지며, 여기서 H₂A는 이양성자산이다:

바람직하게는 염은 비스 일양성자산인 하기 화학식을 갖는다:

본원에 사용된 LMTX 화합물에 존재할 수 있는 양성자산의 예는 다음을 포함한다:

무기산: 할로겐화수소산(예: HCl, HBr), 질산(HNO₃), 황산(H₂SO₄)

유기산: 탄산(H₂CO₃), 아세트산(CH₃COOH), 메탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌디술폰산, p-톨루엔술폰산,

바람직한 산은 일양성자산이고, 염은 비스(일양성자산) 염이다.

바람직한 MT 화합물은 LMTM이다:

중량 인자(Weight factors)

무수염의 분자량은 약 477.6이다. LMT 코어의 분자량 285.1을 기준으로 본 발명에서 이 MT 화합물을 사용하기 위한 중량 인자는 1.67이다. "중량 인자(weight factor)"는 순수한 MT-함유 화합물의 상대적 중량 대 그것이 함유하는 MT의 중량을 의미한다.

다른 중량 인자는 예를 들어 본원의 MT 화합물에 대해 계산될 수 있고, 상응하는 투여량 범위는 그로부터 계산될 수 있다.

따라서, 본 발명은 LMTM의 적어도 50 mg의 총 1일 투여량을 포함한다.

다른 예시적인 LMTX 화합물은 다음과 같다. 분자량(무수) 및 중량 인자도 표시된다:

따라서, MT와 관련하여 본원에 기재된 투여량은 이들의 분자량에 대해 조정된 바와 같이, 이들 MT-함유 화합물에 필요한 수정을 가하여 적용된다.

누적 계수(Accumulation factors)

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 주어진 1일 투여량에 대해, 더 빈번한 투여는 약물의 더 큰 축적을 초래할 수 있다.

따라서, 청구된 발명의 특정 실시예에서, MT 화합물의 총 1일 투여량은 더 빈번하게 투여하는 경우(예를 들어, 1일 2회[bid] 또는 1일 3회[tid]) 상대적으로 더 낮거나, 1일 1회 [qd] 투여하는 경우 더 높을 수 있다.

치료 및 예방

상태를 치료하는 맥락에서 본원에 사용된 용어 "치료(treatment)"는 일반적으로 인간이든 동물이든(예를 들어, 수의학적 적용에서), 일부 원하는 치료 효과가 달성되는, 예를 들어 상태의 진행 억제되는 치료 및 요법에 관한 것이고, 진행률의 감소, 진행률의 정지, 상태의 퇴행, 상태의 개선 및 상태의 치유를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량(therapeutically-effective amount)"은 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우의 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 양에 관한 것이다. 본 발명자들은 본 발명의 질병과 관련하여 MT 화합물의 치료학적 유효량이 당업계에서 지금까지 이해된 것보다 훨씬 더 낮을 수 있음을 입증하였다.

본 발명은 또한 예방적 조치로서 치료를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "예방학적 유효량(prophylactically effective amount)"은 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우의 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 양에 관한 것이다.

본 명세서의 맥락에서 "예방(Prophylaxis)"은 완전한 성공, 즉 완전한 보호 또는 완전한 예방을 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 오히려 현재 맥락에서 예방은 특정 상태를 지연, 완화 또는 방지하는 데 도움을 줌으로써 건강을 보존할 목적으로 상태가 발생하기 전에 또는 그러한 상태가 악화되기 전에 시행되는 조치를 의미한다.

조합 치료(Combination treatments) 및 단독 요법(monotherapy

"치료"라는 용어는 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 COVID-19에 대한 둘 이상의 치료 또는 요법이 조합되는 "조합" 치료 및 요법을 포함한다. 이는 증상이 있거나 질병을 수정하는 치료법일 수 있다.

특정 조합은 의사의 재량에 따른다.

조합 치료에서, 제제(즉, 본 명세서에 기재된 MT 화합물 및 하나 이상의 다른 제제)는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 다양한 투여 일정으로 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여되는 경우, 제제는 밀접하게 이격된 간격으로(예를 들어, 5-10분의 시간에 걸쳐) 또는 더 긴 간격으로(예를 들어, 1, 2, 3, 4시간 또는 그 이상 간격으로, 또는 필요한 경우 그 이상 간격으로) 투여될 수 있고, 정확한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 상응해야 한다.

본 발명의 조합 치료의 예는 LMTX 치료가 덱사메타손과 같은 항염증제와 조합되는 경우일 것이다.

또 다른 조합 치료는 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸을 사용하는 것이다. SARS-CoV-2 감염에 권장되는 제안된 프로토콜에는 400 mg의 하이드록시클로로퀸 설페이트를 경구로 1일 2회 투여한 후 유지 용량 200 mg을 4일 동안 1일 2회 투여하는 것이 포함된다. 대안은 5일 전에 1일 2회 500 mg을 제공할 때 클로로퀸 포스페이트(chloroquine phosphate)를 사용하는 것이다(예: Yao et al "In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)" Clinical Infectious Diseases, 2020, Mar 9.)

MT-함유 화합물 및 제2 제제는 서로 12시간 이내에 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 대상체는 다른 것으로 치료하기 전에 지속 기간 동안 하나로 사전 치료될 수 있거나, 상기 제제는 선택적으로 단일 투여 단위 내에서 동시에 투여될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 조합 요법과 관련하여, 본 발명은 COVID-19의 치료를 위해 본원에 기재된 용량에서 MT 화합물인 제1 화합물의 치료 효과를 향상시키는 방법을 제공하며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 제2 제제를 사용한 치료를 포함하는 치료 요법을 하고 있는 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법에서 본원에 기재된 용량의 MT 화합물인 제1 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 대상체에서 COVID-19의 치료에서 본원에 기재된 용량으로 MT 화합물의 치료 효과를 향상시키기 위한 제2 제제의 용도를 제공한다.

본 발명은 본 발명의 조합 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 용량의 MT 화합물 및 제2 제제를 추가로 제공한다.

본 발명은 또한 대상체에서 COVID-19의 치료에서 본원에 기재된 용량으로 MT 화합물의 치료 효과를 향상시키는 방법에 사용하기 위한 제2 제제를 제공한다.

본 발명은 COVID-19 치료용 약제의 제조에서 제2 제제와 조합된 본원에 기재된 용량의 MT 화합물인 제1 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 용량의 MT 화합물의 용도를 추가로 제공하며, 이 치료는 제2 제제의 사용을 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 대상체에서 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제2 제제의 용도를 제공하며, 이 치료는 본원에 기재된 용량의 MT 화합물 및 COVID-19의 사용을 추가로 포함한다.

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조합 치료에 사용하기 위한 제2 제제는 다음 중 하나 이상을 포함한다:

클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸; 로피나비르-리토나비르(lopinavir-ritonavir); 아르비돌(arbidol); 아지트로마이신(azithromycin), 렘데시비르(remdesivir), 파비피라비르(favipiravir), 악템라(actemram, 토실리주맙(tocilizumab))와 같은 항염증 치료제, 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 코르티코스테로이드; 회복기 혈장(convalescent plasma); (예: Thorlund, Kristian, et al. "A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19." The Lancet Digital Health (2020); ARS-CoV-2 중화 항체(Kreer, Christoph, et al. "Longitudinal isolation of potent near-germline SARS-CoV-2-neutralizing antibodies from COVID-19 patients." Cell 182.4 (2020): 843-854. 참조).

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다른 실시예에서 치료는 "단독 요법"이며, 이는 MT-함유 화합물이 대상체에서 COVID-19를 치료하기 위한 다른 활성제와 조합하여 (상기 논의된 의미 내에서) 사용되지 않음을 의미한다.

치료 기간

COVID-19의 치료를 위해, 본원에 기재된 MT 화합물에 기초한 치료 요법은 바람직하게는 질병 및 증상에 적절한 지속 기간에 걸쳐 연장될 것이다. 특정 기간은 의사의 재량에 따른다.

예를 들어, 치료 기간은 다음과 같을 수 있다:

1 내지 14일, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일.

1 내지 4주, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4주.

예방을 위해 치료가 진행 중일 수 있다.

모든 경우에 치료 기간은 일반적으로 의사의 조언과 검토에 따른다.

약제학적 제형(Pharmaceutical dosage forms)

본 발명의 MT 화합물, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 경구로(또는 비위관을 통해) 또는 정맥내로 대상체/환자의 위에 투여될 수 있다.

전형적으로, 본 발명의 실시에서 화합물은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물로서 투여될 것이다.

일부 실시예에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물 (예를 들어, 제형, 제제, 의약품)이다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 해당 대상체(예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이점/위험 비율에 상응하는 화합물, 성분, 재료, 조성물, 투여 형태 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용"되어야 한다.

일부 실시예에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 당업자에게 널리 공지된 하나 이상의 기타 제약학적으로 허용되는 성분과 함께 포함하는 제약학적 조성물이고, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제 및 감미료를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

일부 실시예에서, 상기 조성물은 다른 활성제, 예를 들어, 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함한다.

적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 문서에서 찾을 수 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition(eds. M. Ash and I. Ash), 2001(Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000년; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.

본 발명의 일 관점은 본 명세서에 기재된 바와 같은(예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득되거나 수득될 수 있는; 본 명세서에 기재된 바와 같은 순도를 갖는 등) MT 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 투여 단위(예를 들면, 약제학적 정제 또는 캡슐제)를 이용한다.

"MT 화합물"은 비교적 적은 양으로 존재할 수 있지만 투여 단위의 활성제이며, 이는 COVID-19와 관련하여 치료 또는 예방 효과를 갖기 위한 것이다. 오히려, 투여 단위의 다른 성분은 치료학적으로 불활성, 예를 들어 담체, 희석제 또는 부형제일 것이다.

따라서, 바람직하게는, 투여 단위에 다른 활성 성분이 없고, 본원에 기재된 조합 치료와 관련된 것 외에는 투여 단위가 사용되도록 의도된 장애와 관련하여 치료 또는 예방 효과를 갖도록 의도된 다른 제제가 없을 것이다.

일부 실시예에서, 투여 단위는 정제이다.

일부 실시예에서, 투여 단위는 캡슐이다.

일부 실시예에서, 투여 단위는 시럽으로 제공된다.

일부 실시예에서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐이다.

일부 실시예에서, 상기 캡슐은 HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로스) 캡슐이다.

구성에서 MT의 적절한 양은 대상체가 하루에 얼마나 자주 복용하는지 또는 한 번에 몇 단위를 복용하는지에 따라 달라진다. 따라서 투여 단위는 개별적으로 총 일일 복용량보다 적게 포함할 수 있다.

예시적인 투여 단위는 10 내지 250 mg의 MT를 함유할 수 있다.

일부 실시예에서, 양은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 mg의 MT이다.

본원에 기술되거나 설명된 중량 인자를 사용하여, 당업자는 경구 제형에 사용하기 위한 적절한 양의 MT-함유 화합물을 선택할 수 있다.

위에서 설명한 것처럼 LMTM에 대한 MT 가중치 계수는 1.67이다. 활성 성분의 단일 또는 단순한 분획량을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예시 LMTM 투여 단위는 17 mg 등을 포함할 수 있다.

일 실시예에서 약 17, 27, 34, 51 mg 등의 LMTM을 포함하는 투여 단위 약제학적 조성물이 제공된다.

대상체, 환자 및 환자 그룹

일부 실시예에서 대상체는 COVID-19를 갖는 것으로 진단된("확인된") 인간일 수 있거나, 여기서 상기 방법은 상기 진단을 수행하는 것을 포함한다.

COVID-19의 진단은 당업계에 알려진 임의의 방법을 통해 이루어질 수 있다. 실시예로는 SARS-CoV-2 바이러스의 존재에 대한 실험실 테스트가 포함된다. 예를 들어 바이러스 자체의 존재를 직접 기반으로(예: RT-PCR 및 등온 핵산 증폭 또는 항원 단백질 존재 사용) 또는 생산된 항체를 통해 간접적으로 감염에 대한 반응을 포함한다. 진단의 다른 방법은 선택적으로 아래에 설명된 특징적인 증상과 함께 흉부 X-레이를 포함한다(예: Li, Xiaowei, et al. "Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19." Journal of Pharmaceutical Analysis (2020); Fang, Yicheng, et al. "Sensitivity of chest CT for COVID-19: comparison to RT-PCR." Radiology (2020): 200432; Chan, Jasper Fuk-Woo, et al. "Improved Molecular Diagnosis of COVID-19 by the Novel, Highly Sensitive and Specific COVID-19-RdRp/Hel Real-Time Reverse Transcription-PCR Assay Validated In Vitro and with Clinical Specimens." Journal of Clinical Microbiology 58.5 (2020); Tang, Yi-Wei, et al. "The laboratory diagnosis of COVID-19 infection: current issues and challenges." Journal of Clinical Microbiology (2020)).

일부 실시예에서 대상체는 다음 중 하나이다:

(1) SARS-CoV-2 감염의 확실한 증거가 있는 COVID-19에 대한 의학적 치료가 필요한 경우. 예를 들어, 핵산 기반 진단,

(2) 스크리닝 시 실내 공기 중 SpO2가 95% 미만인 경우,

(3) 폐 침윤의 방사선학적 증거가 있는 경우.

일부 실시예에서 대상체는 예를 들어, 상황 또는 기타 데이터를 기반으로 COVID-19의 "위험에 처한" 것으로 평가되거나 COVID-19의 가능성이 있는 것으로 평가된 인간이다.

COVID-19의 특정 위험은 다음과 같다.

● 1명 이상의 COVID-19 사례와 밀접 접촉한 사람

● 65세 이상의 사람;

● 요양원, 요양원 또는 장기 요양 시설에 거주하는 사람;

● 특히 다음을 포함하여 잘 통제되지 않는 관련 기저 질환이 있는 모든 연령대의 사람들:

o 만성 폐질환 또는 중등도에서 중증의 천식이 있는 사람

o 심각한 심장 질환이 있는 사람

o 면역이 저하된 사람

· 당업계에 알려진 바와 같이, 암 치료, 흡연, 골수 또는 장기 이식, 면역 결핍, 잘 통제되지 않는 HIV 또는 AIDS, 코르티코스테로이드 및 기타 면역 약화 약물의 장기간 사용을 포함하여 많은 조건이 사람을 면역 저하를 유발할 수 있다.

o 비만이 심한 사람(체질량지수(BMI) 40 이상)

o 당뇨병이 있는 사람

o 투석을 받고 있는 만성신장질환자

o 간 질환이 있는 사람

잠재적("가능성 있는") COVID-19를 나타내는 증상 또는 상황은 다음과 같다:

1) 급성 호흡기 감염(기침, 발열, 숨가쁨 중 적어도 하나의 갑작스러운 발병)이 있고 임상 양상을 충분히 설명할 수 있는 다른 병인이 없고, 증상 발병 전 14일 동안 지역 또는 지역사회 전파를 보고한 국가/지역 여행 또는 거주 이력이 있는 환자

또는

2) 급성 호흡기 질환이 있고 증상 발병 전 14일 동안 COVID-19 확진 또는 의심 환자와 밀접하게 접촉한 적이 있는 환자

또는

3) 중증 급성 호흡기 감염(severe acute respiratory infection, SARI)(발열 및 적어도 하나의 호흡기 질환 징후/증상(예: 기침, 발열, 숨가쁨))이 있고 입원이 필요하고 임상 양상을 완전히 설명하는 다른 병인이 없는 환자.

여기에서 사용된 "밀접한 접촉"은 다음과 같이 정의된다.

● COVID-19 사례와 같은 가구에 거주하는 사람;

● COVID-19 사례와 직접적인 신체 접촉(예: 악수)을 한 사람;

● COVID-19 사례의 감염성 분비물과 보호되지 않은 직접적인 접촉이 있는 사람(예: 기침, 맨손으로 사용한 종이 티슈 만지기);

● 2미터 이내 15분 이상 COVID-19 확진자와 대면 접촉한 사람;

● 폐쇄된 환경(교실, 회의실, 병원 대기실 등)에서 COVID-19 확진자가 15분 이상, 2 m 이내 거리에 있었던 자;

● COVID-19 확진자를 직접 치료하는 의료 종사자(healthcare worker, HCW) 또는 기타 사람 또는 권장 개인 보호 장비(personal protective equipment, PPE) 없이 또는 PPE 위반 가능성이 있는 COVID-19 사례의 표본을 취급하는 실험실 작업자;

● COVID-19 확진자 2석 이내(모든 방향)에 착석한 항공기 내, 여행 동반자 또는 간호인력, 지수 케이스(index case)가 착석한 항공기 구역에서 근무하는 승무원(증상의 정도가 심하거나 케이스의 움직임이 더 광범위한 노출을 나타내는 경우 전체 섹션에 앉아 있는 승객 또는 항공기의 모든 승객은 밀접 접촉으로 간주될 수 있다).

가능성이 있거나 확인된 사례에 대한 역학적 연관성은 고려 중인 의심 사례에서 질병이 발병하기 전 14일 이내에 발생했을 수 있다.

알츠하이머병(AD)과 COVID-19의 위험에 처한 사람들(예: 요양원 인구) 사이의 인구 특성의 중첩과 이 위험에 처한 인구에서 LMTX의 안전성을 고려할 때, 본 발명의 치료는 AD의 목적을 위한 치료와 함께 원칙적으로 함께 수행될 수 있다.

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환자는 성인 인간일 수 있으며, 여기에 설명된 인구 기반 투여량은 이를 기반으로 한다(전형적인 체중 50~70kg). 원하는 경우, 대상체 체중 계수를 사용하여 이 범위를 벗어나는 대상에 대해 해당 용량을 사용할 수 있으며, 여기서 대상체 체중은 그 개별 대상에 대한 승수 계수(multiplicative factor)를 제공하기 위해 60 kg으로 나뉜다.

라벨, 지침 및 부품 키트

본원에 기재된 단위 투여 조성물(MT-함유 화합물 및 임의로 다른 성분)은 사용 설명서와 함께 표지된 패킷으로 제공될 수 있다.

일 실시예에서, 팩(pack)은 제약 분야에 잘 알려진 것과 같은 병(bottle)이다. 일반적인 병은 약전 등급의 HDPE(고밀도 폴리에틸렌)로 만들 수 있으며 어린이를 보호할 수 있는 HDPE 푸시록 마개가 있으며 향 주머니(sachets)나 용기(canisters)에 들어 있는 실리카겔 건조제가 들어 있다. 병 자체는 라벨을 포함할 수 있으며, 사용자를 위한 지침과 선택적으로 라벨의 추가 사본과 함께 판지 용기에 포장될 수 있다.

일 실시예에서, 팩 또는 패킷(packet)은 따라서 실질적으로 수분 불투과성인 블리스터 팩(blister pack)(바람직하게는 알루미늄 캐비티 및 알루미늄 호일을 갖는 것)이다. 이 경우 포장은 사용자를 위한 지침과 용기의 라벨이 있는 판지 용기에 포장될 수 있다.

상기 라벨 또는 지침은 COVID-19 또는 SARS-CoV-2에 관한 정보를 제공할 수 있다.

치료방법

상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 관점은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 예방적 또는 치료적 유효량의 화합물을 바람직하게는 약제학적 형태로 투여하는 것을 포함하는 COVID-19의 치료방법에 관한 것이다.

치료방법에서의 사용

본 발명의 또 다른 관점은 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 COVID-19 치료방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.

의약품 제조에 사용

본 발명의 또 다른 관점은 COVID-19 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 기재된 MT 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

일부 실시예에서, 의약은 조성물, 예를 들어 본원에 기재된 용량 조성물(dose composition)이다.

산화 및 환원된 MT 화합물의 혼합물

본 발명에서 사용되는 LMT-함유 화합물은 합성 동안 '불순물'로서 산화된(MT⁺) 화합물을 포함할 수 있고, 또한 합성 후에 상응하는 산화된 형태를 제공하기 위해 산화(예를 들어, 자동산화(autoxidize))될 수 있다. 따라서, 불가피하지는 않더라도, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 불순물로서 상응하는 산화된 화합물의 적어도 일부를 함유할 가능성이 있다. 예를 들어, "LMT" 염은 최대 15%, 예를 들어 10 내지 15%의 MT⁺ 염을 포함할 수 있다.

혼합 MT 화합물을 사용할 때 존재하는 화합물의 분자량 인자(molecular weight factors)를 사용하여 MT 용량을 쉽게 계산할 수 있다.

염 및 용매화물

본원에 기재된 MT-함유 화합물 자체가 염이지만, 이들은 또한 혼합 염(즉, 다른 염과 조합된 본 발명의 화합물)의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 혼합 염은 용어 "및 그의 약제학적으로 허용가능한 염"에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 용매화물 또는 수화물의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질(예를 들어, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하는 통상적인 의미로 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편리하게 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 오수화물 등으로 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물에 대한 임의의 언급은 용매화물 및 이의 수화물 형태도 포함한다.

당연히, 화합물의 염의 용매화물 또는 수화물도 본 발명에 포함된다.

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본 발명과 본 발명이 속하는 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하고 개시하기 위해 다수의 특허 및 간행물이 여기에 인용되었다. 이들 참조 각각은 마치 각각의 개별 참조가 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 개시내용에 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.

뒤따르는 청구범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 제외하는 것은 아니다.

명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "약제학적 담체"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.

범위는 종종 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현된다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 실시예는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 다른 실시예를 형성하는 것으로 이해될 것이다.

여기에 있는 모든 부제목은 편의를 위해 포함된 것이며 어떤 식으로든 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명은 이제 하기의 비제한적인 도면 및 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다. 본 발명의 다른 실시예는 이들에 비추어 본 기술분야의 숙련자에게 발생할 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌의 개시는 본 발명을 수행하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있는 한, 상호 참조에 의해 본 명세서에 구체적으로 포함된다.

도 1A: Vero-E6 신장 세포를 사용하여 어둠 속에서 시험관 내 SARS-CoV2에 대한 MTC의 살바이러스 활성(Cagno et al 2020의 날짜).
도 1B: 도 1A의 데이터는 항바이러스 활성에 대한 IC50으로 표시된다.
도 2A 및 2B: 고친화성 LMT/MT⁺-헴 상호작용의 전산 화학 모델링.
도 3A: 미니피그 연구에서 결정된 20:1 조직:혈장 비율을 기반으로 SARS-CoV-2 독성 억제에 필요한 조직 농도를 달성하는 데 필요한 LMTX로 제공된 MT의 인간 경구 용량 계산.
도 3B: 미니피그와 랫의 방사선 사진 데이터에서 추론된 40:1 조직:혈장 비율을 기초로 하는 도 3A에 따른 계산
도 3C: 가정된 낮은 폐 침투에 기반한 10:1 조직:혈장 비율을 기초로 하는 도 3A에 따른 계산.
도 3D: 참조용 80:1 조직:혈장 비율을 기초로 하는 도 3A에 따른 계산.
도 4: 20:1 조직:혈장 비율을 기초로 하는 IV 투여에 대한 계산. 연속 주입에 필요한 용량(mg/hr)은 도 4A에 표시되어 있고 6시간마다 일시 투여하는 경우에는 도 4B에 표시되어 있다.
도 5: 40:1 조직:혈장 비율에 기초로 하는 IV 투여에 대한 계산. 도 5a 및 5b는 6시간마다 5분에 걸친 연속 주입 또는 주입에 대한 상응하는 추정치를 제공한다.
도 6: 10:1 조직:혈장 비율을 기초로 하는 IV 투여에 대한 계산. 도 6A 및 6B는 6시간마다 5분에 걸친 연속 주입 또는 주입에 대한 상응하는 추정치를 제공한다.
도 7: 참조용 80:1 조직:혈장 비율을 기반으로 하는 IV 투여에 대한 계산. 도 7A 및 7B는 6시간마다 5분에 걸친 연속 주입 또는 주입에 대한 상응하는 추정치를 제공한다.
도 8: LMTX를 투여받은 환자의 산소 포화도 수준은 4 mg 및 ~100mg(평균 75mg, 100mg, 125mg)의 단일 용량 LMT를 투여한 후 클리닉에서 투여 전과 4시간 후를 비교하였다. 투여 전 및 투여 4시간 후(투여 후) 수준을 측정하였다.
도 9: 4시간 동안 SpO2 수준에 대한 LMTM의 효과는 metHb에 대한 해당 효과와 무관하였다.
도 10: 일정 기간 동안 고용량의 LMTM은 metHb 수치를 체계적으로 증가시킨다.

참고예 1 - 항바이러스제로서의 메틸티오니늄 클로라이드(MTC)

MTC(메틸티오니늄 클로라이드, 메틸렌 블루)는 1876년부터 의약품으로 사용 가능하였다. 이는 세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에 있으며, 이는 의료 시스템에서 가장 안전하고 효과적인 의약품 목록이다.

MTC는 이전에 메트헤모글로빈혈증, 말라리아, 신결석증, 양극성 장애, 이포스파미드 뇌병증 및 가장 최근에는 알츠하이머병 치료를 포함한 임상 의학의 많은 영역에 적용되었다(AD; Wischik et al., 2015; Nedu et al 2020).

여러 연구에서 MTC의 항바이러스 활성을 조사하였다. 그러한 연구 중 하나는 50일 동안 1일 130 mg/MTC(즉, 1일 98mg/MT 상당)의 용량에서 C형 간염 환자의 바이러스 부하가 유의하게 감소했다고 보고하였다(Wood et al., 2006; Mehta et al., 2006). 광활성화된 MTC는 광-산화 메커니즘을 통해 시험관 내 혈액 제품의 바이러스 살균에 일상적으로 사용되며, 이에 의해 삽입된 메틸티오니늄(MT)은 핵산을 손상시키고 파괴하고 바이러스를 비활성화시키는 광활성화 후 일중항 산소(singlet oxygen)를 생성한다. MTC 치료에 민감한 바이러스에는 HIV-1 및 2, 헤르페스 및 C형 간염이 포함된다(Muller-Breitkreutz 1998, Mohr, 1999).

최근 코로나-19 잠재적인 치료제로 MTC에 대한 관심이 높아지고 있다. MTC는 코로나바이러스 스파이크 단백질이 주요 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)를 통해 바이러스가 세포로 들어가는 것을 억제한다(IC₅₀ 3.0μM 또는 0.09μg/ml, Bojadzic et al 2020).

Cagno와 동료들이 발표한 최근 연구에 따르면 MTC는 시험관 내에서 Vero-E6 신장 세포를 사용하여 SARS-CoV2에 대한 살바이러스 활성이 있다고 보고하였다(Cagno et al 2020, 도 1A). 데이터는 항바이러스 활성에 대한 IC₅₀을 추정할 수 있도록 SARS-CoV-2 독성 억제 백분율로 다시 표시되었다(도 1B). 이 살바이러스 효과에 책임이 있는 기전은 알려져 있지 않지만, 아래에서 추가로 설명하는 바와 같이 MT는 세포에 진입하기 위해 LMT 형식으로 변환되어야 하기 때문에, MT 모이어티(leuco-MT, LMT)의 환원된 형태를 통해 매개될 가능성이 가장 높다(Merker et al., 1997; May et al., 2004).

Cagno et al. 데이터에서 Vero 세포 분석에서 바이러스 독성을 중화하기 위한 MT 모이어티의 계산된 IC₅₀은 20시간에서 0.032μM이다. 바이러스 복제를 종점으로 사용하는 유사한 Vero 세포 분석에서 두 가지 다른 화합물(하이드록시클로로퀸 및 렘데시비르)의 SARS-CoV-2 항바이러스 활성에 대한 IC₅₀ 값이 보고되었다(Yao et al., 2020; Wang et al., 2020). 하이드록시클로로퀸의 경우 IC₅₀ 값은 24시간에 6.25μM이고 48시간에 0.72μM이다. 렘데시비르의 경우 IC₅₀ 값은 48시간에서 0.77μM이다. 따라서 분석의 비교 가능성을 가정할 때, LMT는 SARS-CoV-2 항바이러스제로서 약 23배 더 강력한 것으로 보인다. 하이드록시클로로퀸의 상대적으로 낮은 효능은 안전한 용량의 상한선이 400 mg/일인 반면 최적의 항바이러스 활성을 달성하는 데 필요한 임상 용량은 약 800 mg/일이기 때문에 임상적 유용성을 제한한다(Yao et al., 2020). 따라서 하이드록시클로로퀸의 일반적인 투여 요법은 1일 800 mg으로 제한되고 2~7일차에는 400 mg으로 제한된다.

실시예 2 - COVID 19에 대한 단일요법으로서의 하이드로메틸티오닌 염

MT 모이어티는 산화된 MT⁺ 형태와 환원된 LMT 형태로 존재할 수 있다(Harrington et al., 2015).

MTC는 산화된 M^T+ 형태의 염화물 염이다. 적혈구와 뇌를 포함한 깊은 구획으로의 흡수 및 분포를 허용하기 위해 장에서 티아진 염료 환원효소 활성에 의해 환원된 류코-MT(LMT, 국제 비독점 이름: 하이드로메틸티오닌) 형태로 전환되어야 한다(Baddeley et al., 2015). 마찬가지로, 분리된 적혈구 제제에서 MT⁺는 적혈구(May et al., 2004)와 폐 내피 세포(Merker et al., 1997)로 모두 흡수될 수 있도록 LMT로 전환되어야 한다.

MTC는 실제로 신체에서 우세한 형태인 LMT의 전구약물이기 때문에, TauRx는 LMT 형태의 직접 투여를 허용하기 위해 안정화된 환원 형태의 MT를 LMTM(류코-메틸티오니늄 비스(하이드로메탄술포네이트); 하이드로메틸티오닌 메실레이트)으로 개발하였다.

LMTX 및 LMTM 화합물의 합성은 당업계에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다(예를 들어, WO2007/110627 및 WO2012/107706 참조)

COVID-19의 미토콘드리아 기능 장애

COVID-19와 미토콘드리아 기능 장애 사이의 연관성을 시사하는 증거가 늘어나고 있다(Saleh et al 2020; Singh et al 2020). 상당수의 COVID-19 환자는 "사이토카인 폭풍(cytokine storm)"으로 설명되는 염증 사건의 급증으로 인해 심각한 결과를 초래한다. 미토콘드리아는 세포 산화 항상성을 유지하는 데 중추적인 역할을 하며, 염증 반응의 증가는 이러한 환자에서 미토콘드리아 기능 장애로 이어지는 것으로 생각된다. 미토콘드리아는 세포 내 활성산소종(ROS)의 주요 공급원이다. 증가된 ROS 생성은 세포내 및 세포외 미토콘드리아 손상을 유발하여 차례로 미생물균총의 불균형(microbiota dysbiosis)과 혈소판 기능장애를 유발하여 혈액 응고 및 응고 장애 사건에서 중요한 역할을 하여 COVID-19 질병 진행에 기여하는 사건의 악순환에서 염증 반응을 더욱 악화시킨다(Melchinger et al 2019). 인간 상호작용체의 어느 부분이 SARS-CoV-2 감염에 의해 가장 영향을 받는지 결정하기 위한 최근 연구는 미토콘드리아 복합체 I의 구성원이 감염에 의해 하향 조절되어 세포자멸사 및 궁극적으로 세포 사멸을 초래하는 것으로 나타났다(Guzzi et al 2020). 또한 Singh와 동료들(2020)은 SARS-CoV-2가 인터페론, 사이토카인, 핵인자 카파 B(NF-κB) 및 ROS 과정에서 유전자를 상향 조절하는 반면 폐 세포주에서는 미토콘드리아 조직 및 호흡 과정을 하향 조절한다고 보고하였다. 위의 연구는 미토콘드리아 기능 장애가 COVID-19 발병에서 중요한 매개체를 나타낼 수 있으며 COVID-19 환자의 조절되지 않는 면역 반응에 기여할 수 있으며, 결과적으로 질병의 진행을 가속화하고 과염증 상태를 유발할 수 있음을 나타낸다.

LMTM은 시험관 내(Atamna & Kumar 2010)와 생체 내(Riedel et al., 2020) 모두에서 미토콘드리아 기능을 향상시키는 것으로 나타났다. 이것은 MT⁺/LMT가 미토콘드리아 전자 전달 사슬에서 Complex I과 Complex IV의 전위 사이의 중간인 0에 가까운 산화환원 전위를 갖고 따라서 전자 셔틀(electron shuttle)로 작용할 수 있다는 사실 때문이다. 이 활성은 대뇌 허혈의 일방적으로 결찰된 쥐-뇌 모델(unilaterally ligated rat-brain model)에서 경색의 정도를 제한하는 항허혈 활성으로 해석된다(Rodriguez et al., 2014). 따라서 LMT는 산소 전달이 제한된 저산소 상태에서 조직을 보호하는 능력이 있다.

미토콘드리아 기능을 향상시키는 것 외에도 MTC로 경구 투여된 MT는 미토콘드리아 생합성을 증가시키는 것으로 나타났다(Stack et al., 2014). 미토콘드리아 생합성의 향상은 거대자가포식(macroautophagy), ROS 소거와 관련된 경로 및 Nrf2 수준 증가 능력과 같은 세포 제거 메커니즘과 관련이 있다(Gureev et al., 2016). De la Vega와 동료들(2016)은 광범위한 검토에서 Nrf2가 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군(Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome, ADI/ARDS)에서 산화 및 염증성 폐 손상과 관련하여 중요한 보호 역할을 한다고 주장한다. 그들은 Nrf2의 약리학적 활성화가 1차 감염으로 인한 폐포 손상뿐만 아니라 VILI(Ventilation Induced Lung Injury)로 인한 기계적 및 과산소 손상으로 인한 폐포 손상을 개선할 것으로 예상된다는 증거를 제시한다. 30 mg/kg의 MTC를 경구 투여하면 뇌에서 Nrf2 수준이 증가하는 것으로 나타났다(Stack et al., 2014). 위에서 언급한 바와 같이, 산화된 MT⁺는 폐 내피 세포로의 흡수를 허용하기 위해 LMT로 환원될 필요가 있다(Merker et al., 1997). 따라서 LMTM이 ADI/ARDS에서 Nrf2를 유도하는 유사한 능력을 가질 것이라는 것은 신뢰할 수 있다.

혈액 산소 운반 능력

COVID-19는 환자의 메트헤모글로빈혈증 및 저산소혈증의 출현과 관련이 있다(Naymagon et al., 2020). 메트헤모글로빈혈증은 헤모글로빈에 포함된 철이 제1철(Fe²⁺)에서 제2철(Fe³⁺) 형태로 산화되어 발생한다. 산화는 산소를 효율적으로 운반하는 헤모글로빈 능력의 감소와 관련이 있다(Curry et al., 1982). MTC는 메트헤모글로빈혈증의 1차 치료제이며 실제로 임상 용도로 승인된 유일한 적응증이다. MTC로 제공된 산화된 MT+ 형태의 메틸티오닌은 먼저 적혈구 진입을 위한 전제 조건으로 세포 표면에서 LMT로 환원된다(May et al., 2004). 그런 다음 헴 부위의 활성 종인 LMT가 포르피린에 결합하고 Fe³⁺를 Fe²⁺로 변환하는 전자 전달을 허용하여 정상적인 산소 운반 능력을 회복한다(Yubisui et al., 1980; Blank et al., 2012).

도 2A 및 B에 나타낸 전산 화학 모델링은 고친화성 LMT-헴 상호작용의 역학을 설명하는 구조적 기초를 제공한다. LMT 질소는 2.1Å(도 2A의 점선) 내에서 철 원자를 향해 방향을 지정하여 헴 철 원자와 배위한다. 메트헤모글로빈혈증에서 철 원자는 산화된 Fe³⁺ 상태에 있다.

철 원자가 Fe²⁺ 상태에 있는 저산소혈증과 관련된 조건에서 LMT/헴 배위의 긴밀한 형성은 전자의 전달을 필요로 하지 않는 과정을 통해 산소 운반 능력을 촉진한다. Hb가 탈산소 상태에 있을 때 헴은 테트라피롤 고리에 Fe가 완전히 수용되지 않은 돔형 T 상태에 있으며 두 개의 히스티딘(알파 서브유닛의 His 87 / 베타 서브유닛의 His 92 및 알파 서브유닛의 His 58/ 베타 서브유닛의 His 63)에 의해 유지된다. 이 상태에서 고-스핀(high-spin) Fe(II) 상태에 있는 철의 이온 반경은 너무 커서(반경 2.06Å) 그것이 배위하는 질소 고리에 맞지 않다. 그것은 링의 평면에서 0.6Å이다. O₂가 헴 그룹에 결합하면 R 상태를 가정하고 평면이 되며 철 이온은 반지름이 더 작은(1.98Å) 저-스핀(low-spin) Fe(II) 상태에 있기 때문에 고리의 평면에 놓인다. 이온의 6개 배위 위치는 모두 점유되어 있다. 결합된 산소 분자가 6번째 위치를 설명한다. O₂가 Fe²⁺에 결합하면 말단 히스티딘을 치환하고 평평한 R-상태에서 헴 모이어티를 안정화시킨다. 헤모글로빈에 의한 산소 결합은 협력적이다. 헤모글로빈 사량체(haemoglobin tetramer) 단위가 연속적인 산소와 결합함에 따라 서브유닛의 산소 친화도가 증가한다. 네 번째 산소가 결합하는 친화력은 첫 번째 산소의 약 300배이다. LMT는 1.2-1.5의 추정 필드 팩터(field factor)로 헴의 Fe에 결합할 수 있다. LMT의 필드 팩터는 Fe²⁺에 결합하기에 충분한다(잠재적으로 f-인자 1.2-1.5; CK Jorgensen, Oxidation number and oxidation state, Springer 1969 pp84-30 85). 따라서 MT는 강한 필드 리간드(field ligand)이며 단백질 내에서 R-상태 구성을 유도하기에 충분히 헴에 결합할 수 있다. LMT 모이어티는 N 원자에서 페로스 철(ferrous iron)의 d-오비탈로 고립 전자쌍(lone pair electrons)을 제공하여 Fe²⁺와 착물을 형성할 수 있다(Molecules 2013, 18(3), 3168-3182; https://doi.org/10.3390/molecules18033168). 따라서 LMT의 결합은 산소 결합에 대한 초기 에너지 장벽을 극복한 후 헤모글로빈의 4개의 헴 그룹에 결합하고 산소를 공급할 수 있다. O₂는 더 높은 친화력으로 결합하기 때문에 동일한 결합 부위에서 LMT를 대체할 수 있다. 이것은 낮은 pH/높은 pCO₂에서 말초 조직에 결합된 산소의 방출과 함께 정상적인 산소 해리가 일어나도록 한다.

LMT가 활성 형태라는 점을 감안할 때, LMTM 치료가 혈액의 산소 운반 능력을 향상시킨다는 아래의 임상 증거는 이 LMT-헴 상호작용이 헤모글로빈에 의한 산소 흡수를 촉진한다는 것을 확인시켜 준다.

LMTM이 COVID-19의 CNS 후유증을 개선할 가능성

COVID-19가 중추 신경계에 해로운 영향을 미칠 수 있음을 나타내는 새로운 임상 보고서가 있다(De Felice et al 2020; Baig et al 2020). SARS-CoV-2는 ZIKA 바이러스의 표적 세포 유형인 신경 줄기 세포가 아닌 피질 뉴런의 체세포를 우선적으로 표적으로 하는 것으로 보고되었다(Ramani et al 2020). 영상 분석은 또한 SARS-CoV-2가 타우와 공존하는 것이 타우를 잘못 분류하고 후속 신경 세포 사멸과 관련이 있음을 보여주었다.

LMTM은 원래 알츠하이머병 및 기타 치매에서 병적 타우 단백질 응집을 위한 치료제로 개발되었다. 따라서 LMTM은 일부 COVID-19 감염 사례에서 보고된 장기 기능 장애 및 인지 장애를 제한하는 역할을 할 수 있다(Zhou et al., 2020).

실시예 3: SAR-CoV-2 항바이러스 활성에 필요한 LMTM의 임상 용량 추정

TauRx는 원래 MTC가 알츠하이머병의 임상적 치매를 유발하는 미세소관 관련 단백질 타우의 병리학적 응집을 차단하는 능력 때문에 AD의 잠재적 치료제로서 초점을 맞췄다(Wischik et al., 1996; Harrington et al. , 2015).

이에 비해 LMTM은 MTC보다 더 나은 약력학 및 약동학 특성을 보여준다(Harrington et al., 2015; Baddeley et al., 2015). 경구 투여 후 유리 혈장 MT/LMT는 이를 비활성 접합체로 전환하는 효율적인 1차 통과 대사(first-pass metabolism)를 거치며, 이는 발견된 혈장에서 우세한 종이다. 적혈구로의 20배 더 나은 흡수는 대사 비활성화로부터 LMT를 보호하고 뇌 및 기타 조직 구획으로의 효율적인 분포를 허용하는데 중요하다(Baddeley et al., 2015).

초기 2상 용량 찾기 연구에서는 138 mg/day를 MTC의 최소 유효 용량으로 확인하였다(Wischik et al., 2015). 그러나 LMTM의 LMT 흡수가 훨씬 더 효율적이기 때문에 항치매 효과에 필요한 최소 유효 용량은 8 mg/day이며, 최적의 유효 용량은 16 mg/day인 것으로 나타났다(Schelter et al., 2019).

그 이유는 COVID-19 치료를 위한 LMTX 사용에 대한 매우 관련성 높은 통찰력을 제공하는 두 개의 미공개 전임상 연구에서 설명되었다.

LMTM을 8, 24, 40, 71 및 155 mg/일의 인간 용량에 상응하는 용량으로 경구 투여한 미니피그(약동학적 특성 측면에서 인간과 가장 가까운)에 대한 약동학 연구는 모 LMT 모이어티(parent LMT moiety)에 대한 2 및 4시간에서의 평균 뇌:혈장 비율이 ~20:1인 것을 밝혀냈다(MTC의 경우 0.3:1과 비교).

추가 전신 방사선 사진 연구 쥐는 10 mg/kg의 경구 투여 후 뇌, 폐 및 심장에서 LMT 관련 방사능 분포를 비교하였다. 이것은 심장과 폐와 뇌의 비율이 2:1이라는 것을 발견하였다. 그러나 이것은 비활성 접합체를 포함한 총 MT에 대한 것이다. 따라서 폐의 LMT에 대한 특정 비율은 알려져 있지 않다. 8 - 250 mg/day의 넓은 투여 범위에 걸쳐 정상 상태에서 LMT의 예상 조직 수준과 대규모 임상 집단에서 측정된 혈장 수준(Schelter et al., 2019)을 연관시키는 것이 가능한다. 그러나 이는 폐와 같이 특별히 영향을 받는 조직에 대한 조직:혈장 비율에 따라 크게 달라진다.

인간 및 동물 PK 데이터를 결합하면 Cagno et al. (2020)에 보고된 바와 같이 SARS-CoV-2 독성 억제에 필요한 조직 농도를 달성하는 데 필요한 인간 용량을 계산할 수 있다. 이것은 미니피그 연구에서 결정된 20:1 조직:혈장 비율을 사용하여 도 3A에 나타나 있다. 95% 인구에서 99% 독성 감소를 달성하는 데 필요한 용량은 약 60 또는 75 mg/일이다.

그러나 다른 시나리오도 고려해야 한다. 조직:혈장 비율이 40:1인 경우(미니피그 및 쥐 자가방사선촬영 데이터와 일치), 약 40 mg/일의 용량이 충분할 것이다(도 3B).

또한 혈장:폐 비율이 10:1에 가까우면 독성을 99% 감소시키는 데 필요한 용량은 150 mg/day에 가깝다(도 3C).

참고로 도 3D는 80:1의 조직:혈장 비율에 대한 해당 추정치를 보여준다. 인구의 최소 95%에서 독성의 최소 99% 억제를 달성하는 데 필요한 용량은 약 20 mg/day이다.

따라서, 특히 폐에서 LMT(총 MT와 구별됨)의 조직 분포에 대한 추가 조직 특이적 데이터를 사용할 수 있을 때까지 적절한 용량 범위는 최소 30 mg/day이다.

2,000명 이상의 치매 환자를 대상으로 한 3개의 3상 시험에서 8-250 mg/day 범위의 용량에 걸친 LMTM의 안전성이 잘 확립되었다. 따라서 COVID-19 환자의 치료를 위해 최대 250 mg/day의 용량을 안전하게 투여할 수 있다.

IV 투여

IV 용량에서 예측된 조직 수준은 생체이용률과 조직:혈장 비율에 따라 다르다(위에서 논의된 연구).

10 mg/kg 경구 및 5 mg/kg IV 투여 후 ¹⁴C-LMTM 투여 후 총 방사능을 기반으로 미니피그에서 LMTM의 생체이용률(경구 대 iv)을 조사하였다. 이 연구에서 용량에 대해 조정된 절대 생체이용률은 ~100%인 것으로 밝혀졌지만 용량 계산을 위해 생체이용률을 75%로 가정하였다.

위에 주어진 이유 때문에, 참조를 위해 10:1, 20:1, 40:1 및 80:1의 조직:혈장 비율을 기반으로 다양한 투여 요법이 제공되었다.

IV 용량은 연속 주입(mg/hr) 또는 6시간마다 투여되는 IV 볼루스 주입에 대해 계산되었다. 각 경우에, 집단-PK 모델로부터 계산된 주입 속도는 집단의 95%가 Cagno et al. (2020_에 의해 MT 모이어티에 대해 Vero-E6 신장 세포에 대해 보고된 연구에서 결정된 예측된 SARS-CoV-2 조직 독성에서 주어진 감소를 달성하는 데 필요한 주어진 역치를 초과하는 조직 수준을 갖는 데 필요한 용량을 기반으로 결정되었다.

20:1 조직:혈장 비율의 경우 연속 주입에 필요한 용량(mg/hr)이 도 4A에 나타나 있고 6시간마다 제공되는 볼루스 투여량의 경우 도 4B에 나타나 있다. 인구의 최소 95%에서 최소 99%의 독성 억제를 달성하는 데 필요한 용량은 연속 주입 시 2.8 mg/hr 또는 6시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 20 mg 또는 8시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 27 mg 또는 12시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 40 mg이다.

도 5A 및 5B는 40:1의 조직:혈장 비율에 대한 해당 추정치를 제공한다. 인구의 최소 95%에서 최소 99%의 독성 억제를 달성하는 데 필요한 용량은 연속 주입 시 1.2 mg/hr 또는 6시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 12 mg 또는 8시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 16 mg 또는 12시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 24 mg이다.

도 6A 및 6B는 10:1의 조직:혈장 비율에 대한 해당 추정치를 제공한다. 인구의 최소 95%에서 최소 99%의 독성 억제를 달성하는 데 필요한 용량은 연속 주입 시 6.8 mg/hr 또는 6시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 50 mg 또는 8시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 67 mg 또는 12시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 100 mg이다.

참고로, 도 7A 및 7B는 80:1의 조직:혈장 비율에 대한 해당 추정치를 제공한다. 인구의 최소 95%에서 최소 99%의 독성 억제를 달성하는 데 필요한 용량은 연속 주입 시 0.7 mg/hr 또는 6시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 5.3 mg 또는 8시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 7 mg 또는 21 mg을 12시간마다 5분에 걸쳐 주입 시 21 mg이다.

실시예 4 - 예비 임상 데이터

본 발명자들은 LMT가 혈액의 산소 포화도를 향상시키는지 여부를 결정하기 위해 임상 시험에 참여하는 환자에 대해 이용가능한 데이터를 사용하였다. 기준선에서 산소 포화도가 94% 미만인 18명의 대상체에 대한 데이터가 제공되었다(정상 범위의 하한은 95%). 산소 포화도 수준은 4 mg 및 ~100 mg(평균 75, 100, 125 mg, 도 8)에서 단일 용량의 LMT를 투여한 후 클리닉에서 투여 전과 4시간 후를 비교하였다.

두 용량 범위 모두에서 LMTM은 4시간에 산소 포화도를 크게 증가시켰으며, 이는 다시 COVID-19 환자 치료를 위한 LTMX의 여러 유익한 작용 모드(modes of action)를 지원한다.

이러한 효과를 더 이해하기 위해, 본 발명자들은 이들 환자의 낮은 산소 포화도가 metHb 수준의 상승으로 인한 것인지 여부를 조사하였다. SpO2 수치가 낮은 대상체와 SpO2 수치가 정상 범위인 대상체 간에 기준선에서 metHb 수치에는 차이가 없었다. 또한 4시간 동안 SpO2 수준에 대한 LMTM의 효과는 metHb에 대한 해당 효과와 무관하였다(도 9).

따라서 LMTM은 metHb에 대한 알려진 효과와 관련이 없는 새로운 메커니즘에 의해 혈액의 산소 포화도에 작용할 수 있다. 실제로 더 높은 용량의 LMTM은 metHb 수준을 체계적으로 증가시킨다(도 10).

실시예 5 - Covid-19 치료를 위한 LMTM에 대한 임상 시험

LMTM은 현재 입원 중이며 비강 면봉에서 SARS-CoV-2 감염의 확실한 증거가 있는 COVID-19 치료가 필요한 사람, 스크리닝 시 실내 공기 중 SpO2가 95% 미만이거나 PaO2/FiO2 < 300 또는 분당 호흡수가 ≥ 20이고 폐 침윤의 방사선학적 증거가 있는 성인 환자에게 1개월에 걸쳐 60 및 120 mg/일, 또는 대안적으로 75 mg/일 또는 150 mg/일(상기 실시예 3 참조)의 용량으로 제공될 수 있다.

COVID-19에 대한 실험적 약물 치료의 다른 임상 시험에 이미 참여하고 있거나 SARS-CoV-2에 대한 실제 또는 가능한 직접 작용 항바이러스 활성을 가진 다른 약물과 동시 치료 또는 동시 치료를 계획하고 있는 환자 또는 스크리닝 시 기계적 환기가 필요한 환자는 계산된 크레아티닌 청소율이 < 30 ml/min인 환자와 마찬가지로 제외될 수 있다.

주요 종결점(endpoints)은 임상 질환 중증도의 변화(7점 순서 척도, 표 1)로, Co-Oximeter로 측정한 SpO2 변화, 비강 면봉의 PCR로 측정한 바이러스 부하 변화, 혈액 내 C-반응성 단백질 수준, 폐 CT 스캔 및 사망률에 대한 폐 관련 비율이다.

7-포인트 서수 척도(7-point ordinal scale)

1: 활동 제한 없이 입원하지 않음

2: 입원하지 않으나 활동에 제한이 있음

3: 입원, 산소 보충을 받지 않음

4: 입원, 산소 보충

5: 입원, 비침습적 인공호흡기 또는 고유량 비강 캐뉼러 제공

6: 입원, 기계 환기

7: 사망

주요 결과 측정에 대한 표준 편차와 관련하여 공개적으로 이용 가능한 데이터를 기반으로 하여 대상체의 수는 암(arm)당 약 100명의 범위에 있을 것이다.

실시예 6 - 결론: COVID-19에 대한 치료제로서의 하이드로메틸티오닌 염

전술한 근거를 위해 LMTX 계열의 화합물은 LMTX의 생체 내 독점적 PK 연구를 기반으로 하여 본원에 정의된 용량에서 바이러스 독성을 감소시켜 단독으로 또는 다른 제제와 함께 COVID-19 환자의 치료(예방적 치료 포함)에 이점을 제공할 수 있다. 또한 혈액 증가된 산소 포화도에 대한 유익한 효과가 여기에 설명되어 있다.

LMTX는 또한 COVID-19의 미토콘드리아 기능 향상 및 CNS 후유증 개선에 있어 대상체에게 이점을 제공할 수 있다.

또한 LMTM은 특정 다른 치료의 용량과 기간을 제한하는 심장 독성(cardiotoxicity)이 없다.

Claims

대상체에서 COVID-19의 치료방법으로서,
메틸티오니늄(methylthioninium, MT)-함유 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 투여는 1일에 30 초과 250 mg 이하의 MT의 총 1일 경구 투여량을 상기 대상체에게 제공하고, 임의로 2회 이상의 투여량으로 분할하며, 또는
상기 투여는 1일에 10 내지 200 mg의 MT의 총 1일 정맥내(IV) 용량을 상기 대상체에게 제공하고,
상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식의 LMTX 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 치료방법:

여기서 각각의 H_nA 및 H_nB (존재하는 경우)는 동일하거나 상이할 수 있는 양성자산(protic acids)이고, 여기서 p = 1 또는 2; q = 0 또는 1; n = 1 또는 2; (p + q) Х n = 2이다.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 COVID-19로 진단된 인간이거나, 또는 상기 방법이 상기 진단을 수행하는 것을 포함하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 대상체는 SARS-CoV-2 감염의 확실한 증거와 함께 다음 중 하나, 둘, 또는 모두를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
(1) COVID-19에 대한 의학적 치료가 필요한 경우;
(2) 실내 공기에서 SpO2가 95% 미만인 경우;
(3) 폐 침윤의 방사선학적 증거가 있는 경우.
대상체에서 COVID-19의 예방학적 치료방법으로서,
메틸티오니늄(methylthioninium, MT)-함유 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 투여는 1일에 30 초과 250 mg 이하의 MT의 총 1일 경구 투여량을 상기 대상체에게 제공하고, 임의로 2회 이상의 투여량으로 분할하며, 또는
상기 투여는 1일에 10 내지 200 mg의 MT의 총 1일 정맥내(IV) 용량을 상기 대상체에게 제공하고,
상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식의 LMTX 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 치료방법:

여기서 각각의 H_nA 및 H_nB (존재하는 경우)는 동일하거나 상이할 수 있는 양성자산(protic acids)이고, 여기서 p = 1 또는 2; q = 0 또는 1; n = 1 또는 2; (p + q) Х n = 2이다.
제4항에 있어서, 상기 대상체는 COVID-19가 의심되거나 가능성이 있는 것으로 평가된 인간이고, 하나 이상의 COVID-19 사례와 밀접하게 접촉한 대상체; 65세 이상의 대상체; 요양원, 요양원 또는 장기 요양 시설에 거주하는 대상체; COVID-19로 인한 부작용의 가능성을 증가시키는 기저 질환이 있는 대상체에서 임의로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 경구 투여량이:
(i) 상기 대상체에게 1일 35, 40, 50, 또는 60 mg 초과 250 mg 이하의 MT; 및/또는
(ii) 약 30.5, 30.6, 31, 35, 37.5, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mg 이상의 MT인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 경구 투여량이 약 60, 75, 120, 또는 150 mg의 MT이고, 이는 임의로 1일 2회 또는 1일 3회 분할되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 IV 투여량이 상기 대상체에게 1일당 26 내지 200 mg의 MT인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 IV 용량이:
(i) 연속 투여에 의해 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 5040, 160, 170, 180, 190 또는 200 mg/day,
(ii) 일시 투여에 의해 약, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 mg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 제2 제제와 조합되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 제2 제제가 클로로퀸(chloroquine) 또는 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine); 로피나비르-리토나비르(lopinavir-ritonavir); 아르비돌(arbidol); 아지트로마이신(azithromycin), 렘데시비르(remdesivir), 파비피라비르(favipiravir), 악템라(actemra); 덱사메타손(dexamethasone); 회복기 혈장(convalescent plasma); SARS-CoV-2 중화 항체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물 및 제2 제제가 서로 12시간 이내에 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 MT-함유 화합물로 치료를 시작하기 전에 제2 제제로 사전 치료되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물 및 제2 제제가 선택적으로 단일 투여 단위 내에서 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖고, 여기서 HA 및 HB는 상이한 일양성자산(mono-protic acids)인 것을 특징으로 하는 방법:

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제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서 각각의 H_nX는 양성자산이다.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖고 H₂A가 이양성자산인 것을 특징으로 하는 방법:

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제16항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖고 비스-일양성자산인 것을 특징으로 하는 방법:

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제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산은 무기산인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 각각의 양성자산이 할로겐화수소산인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산이 HCl; HBr; HNO₃; H₂SO₄인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산이 유기산인 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산이 H₂CO₃; CH₃COOH; 메탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌디술폰산, p-톨루엔술폰산에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제18항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 LMTM인 것을 특징으로 하는 방법:

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제24항에 있어서, LMTM의 총 1일 용량이 52 mg/일 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제25항에 있어서, LMTM의 용량이 1일 약 125 mg/1회인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:

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제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물을 사용한 치료가 대상체에서 하기 중 하나 이상을 달성하기 위한 것인 것을 특징으로 하는 방법:
(i) 강화된 미토콘드리아 기능;
(ii) 향상된 혈액 산소 용량;
(iii) COVID-19로 인한 개선된 CNS 후유증.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 치료방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 MT-함유 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 치료방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 MT-함유 화합물의 용도.