CN111084774A - 吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用，吡咯烷类化合物组合物包括(‑)‑N‑[(3S，4R)‑4‑[4‑(1，1‑二氟乙基)苯基]吡咯烷‑3‑基]‑2‑[4‑(二甲基氨基)苯基]乙酰胺和(‑)‑2‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑N‑[(3S，4R)‑4‑[3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基]吡咯烷‑3‑基]乙酰胺；充分利用现有药物，两药联用可使两个单药使用量减少，不仅减少了化学药物的毒副作用，还对单药起到保护作用，延缓疟原虫对其产生抗药性，为成为青蒿素以外的第二道防线做好充分准备，为研究新型抗疟药争取更长时间，为疟疾治疗提供新的技术。

Description

吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用
技术领域：
本发明涉及吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用。
背景技术：
疟疾是因按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，是当今世界危害最大的三大传染病之一。根据世界卫生组织(WHO)公布的数据显示：2016年全球91个国家共发生2.16亿疟疾病例，约有44.5万人死于疟疾，其中患有能够引起脑型疟和重度贫血的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染的病人仍占目前疟疾患者的大多数。
由于目前尚无有效的商品化疫苗用于疟疾预防，因此临床上治疗疟疾的主要手段仍然是化学药物。纵观历史，20世纪早期到中期，人类在抗击疟疾的道路上有着突飞猛进的发展，这要归功于速效抗疟药例如氯喹(CQ)、磺胺多辛-乙胺嘧啶复方制剂和其它抗疟药的发明及其应用。但是，在20世纪后半期，恶性疟原虫对氯喹和其它抗疟药出现耐药，导致疟疾在发展中国家和地区卷土重来。其中，遭受打击最沉重的地区是非洲。所幸的是，2005年开始以青蒿素为基础的复方抗疟疗法(ACTs)起到积极的治疗作用，它使2000-2015年期间全球疟疾死亡率降低了60％。虽然这一结果非常令人鼓舞，但在东南亚已有5个国家报道疟原虫对青蒿素耐药的情况。更令人担忧的是，目前唯一全面有效的抗疟药只有青蒿素类药物。面对越来越严重的疟原虫耐药现象，导致许多的抗疟药失效，开发新作用机制的抗疟药物作为青蒿素以外的第二道防线的需求迫在眉睫，这种努力为实现在全球范围内消灭疟疾的最终目标的重要性不言而喻。
发明内容：
本发明的目的是提供吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用，吡咯烷类化合物组合物包括式Ⅰ所示的(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺(简称化合物Ⅰ)和式Ⅱ所示的(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(简称化合物Ⅱ)；
Figure BDA0002296983190000021
特别地，(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺(简称化合物Ⅰ)和式Ⅱ所示的(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(简称化合物Ⅱ)按单药半数有效剂量配比为1:6-6:1。
本发明还保护一种抗疟疾药物，包括式Ⅰ所示的(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺和式Ⅱ所示的(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。
特别地，(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺(简称化合物Ⅰ)和式Ⅱ所示的(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(简称化合物Ⅱ)按单药半数有效剂量配比为1:6-6:1。
特别地，所述抗疟疾药物还包括各自药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
本发明的有益效果如下：首次开发了吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用，充分利用现有药物，两药联用可使两个单药使用量减少，不仅减少了化学药物的毒副作用，还对单药起到保护作用，延缓疟原虫对其产生抗药性，为成为青蒿素以外的第二道防线做好充分准备，为研究新型抗疟药争取更长时间，为疟疾治疗提供新的技术。
附图说明：
图1是吡咯烷类化合物化合物Ⅰ体外作用于恶性疟原虫3D7的抗疟效果；
图2：吡咯烷类化合物化合物Ⅰ体外作用于恶性疟原虫Dd2的抗疟效果；
图3：吡咯烷类化合物化合物Ⅱ体外作用于恶性疟原虫3D7的抗疟效果；
图4：吡咯烷类化合物化合物Ⅱ体外作用于恶性疟原虫Dd2的抗疟效果；
图5：吡咯烷类化合物化合物Ⅰ和化合物Ⅱ联合作用于恶性疟原虫3D7的等效线图；
其中，LJG-02290192指化合物Ⅰ，化学命名为：(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺，分子量为387.47；
LJG-1010615指化合物Ⅱ，化学命名为(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺，分子量为449.48。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
式Ⅰ所示的(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺，简称化合物Ⅰ，研发代号LJG-02290192，分子量为387.47。
式Ⅱ所示的(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺，简称化合物Ⅱ，研发代号LJG-1010615，分子量为449.48。
Figure BDA0002296983190000041
实施例1：评价化合物LJG-02290192和LJG-1010615单独用药的抗疟效果
体外抗疟活性检测是通过基于SYBR Green I荧光的方法来进行。化合物LJG-02290192和LJG-1010615用DMSO制备成储备溶液，在96孔板中用培养基对药物进行一系列梯度稀释后，再加入含有0.5％疟原虫感染率和2％压积的红细胞，终体积为100μL，化合物LJG-02290192和LJG-1010615的最终测试浓度范围都是1nM-1000nM。将培养板置于37℃培养72小时。然后每孔加入含0.2μL/mL SYBR Green I的裂解液100μL。将板于37℃避光培养1h后用96孔板荧光酶标仪进行检测，激发光485nM，发射光为535nM。计算化合物LJG-02290192和LJG-1010615单独用药各自的IC50,IC50通过使用GraphPad Prism软件对log剂量和原虫抑制率进行非线性回归分析而获得。评价先导化合物LJG-02290192和LJG-1010615联合应用的抗疟效果。
结果发现：吡咯烷类化合物LJG-02290192和LJG-1010615单独应用对恶性疟原虫株有抑制作用。化合物LJG-02290192和LJG-1010615，二者在体外对Pf3D7(氯喹敏感虫株)抗疟活性很好(IC50分别是50.8±8.8nM和59.5±9.5nM)(如图1,3所示)，在多药耐药虫株PfDd2上抗疟效果分别是53.5±4.3nM和68.3±15.6nM(如图2,4所示)，均低于100nM；由此揭示吡咯烷类化合物是恶性疟原虫的有效抑制剂，但是还是未达到抗疟疾药品事业会(MMV)所要求的体外IC50<10nM的目标。由于新药研制的速度远远赶不上恶性疟原虫(Pf)对抗疟药物的耐药性产生和扩散的速度，因此我们下一步对吡咯烷类先导化合物进行联合用药。
实施例2:评价化合物LJG-02290192和LJG-1010615联合应用的抗疟效果
采用固定比率测定法评估化合物LJG-02290192和LJG-1010615联合应用的抗疟作用，化合物LJG-02290192和LJG-1010615按照IC50(半数最大抑制浓度)的固定比例分别设：2:3，3:2，1:4，4:1，3:4，4:3，2:5，5:2，1:6，6:1的配比，另外两种化合物单独给药以比例1:0和0:1与联合给药进行直接比较，将药物浓度连续稀释2倍后，加入培养的对药物敏感的人恶性疟原虫株3D7，置于二氧化碳培养箱中共同作用72小时，然后经裂解后用酶标仪进行读值(方法同一)，计算不同浓度比的化合物LJG-02290192和LJG-1010615联合用药的IC50。通过单药各自IC50值和两药联合IC50值进而计算各自分级抑制浓度(Fractionalinhibitory concentration,FIC)。公式如下：FIC(A)＝(联合用药中A药IC50)/(单独用药中A药IC50)，FIC(B)＝(联合用药中B药IC50)/(单独用药中B药IC50)。等效剂量分析(Isobologram)是由两个吡咯烷先导化合物各自的FIC绘制而成。为了研究每个比例下两个吡咯烷先导化合物LJG-02290192和LJG-1010615之间的相互作用，然后将每种化合物的计算出的FIC值相加在一起，以得到抑制浓度(∑FIC)的总和，如下式所示。∑FIC＝FIC(A)+FIC(B)。
结果如下：
通过单药各自IC50值和两药联合IC50值进而计算各自分级抑制浓度(Fractionalinhibitory concentration,FIC)然后将每种比例下LJG-02290192和LJG-1010615计算得出的FIC值作图，所得等效线图趋势如图5所示，FIC50等效线图显示为协同至叠加趋势。将每种化合物的计算出的FIC值相加在一起，以得到抑制浓度(∑FIC)的总和，先导化合物LJG-02290192和LJG-1010615的10个固定比例下的∑FIC值范围是0.74-1.12。文献报道中对药物相互作用的研究设定了严格的标准，即∑FIC<0.8＝协同作用，∑FIC≥0.8-1.4＝叠加作用，∑FIC≥1.4＝拮抗作用)，由此得出吡咯烷类化合物LJG-02290192和LJG-1010615联合用药对恶性疟原虫株的抑制作用具有协同至叠加的增效作用。

Claims (7)

1.吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用，其特征在于，吡咯烷类化合物组合物包括式Ⅰ所示的(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺和式Ⅱ所示的(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
Figure FDA0002296983180000011
2.根据权利要求1所述的吡咯烷类化合物组合物在制备抗疟疾药物中的应用，其特征在于，(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺和(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺按单药半数有效剂量配比为1:6-6:1。
3.一种抗疟疾药物，其特征在于，包括(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺和(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。
4.根据权利要求3所述的抗疟疾药物，其特征在于，(-)-N-[(3S，4R)-4-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺和(-)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[(3S，4R)-4-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酰胺按单药半数有效剂量配比为1:6-6:1。
5.根据权利要求3或4所述的抗疟疾药物，其特征在于，所述抗疟疾药物还包括各自药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
6.根据权利要求5所述的抗疟疾药物，其特征在于，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
7.根据权利要求5所述的抗疟疾药物，其特征在于，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
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