WO2023162987A1 - うつ病および／またはうつ状態の治療および／または予防用医薬 - Google Patents

うつ病および／またはうつ状態の治療および／または予防用医薬 Download PDF

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WO
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
ketamine
aripiprazole
pharmaceutical composition
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PCT/JP2023/006264
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俊哉 村井
英訓 山川
大樹 中司
太朗 諏訪
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国立大学法人京都大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new medicaments, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, adjunctive treatment, and/or prevention of depression and/or depressive conditions.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Currently, SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) and SNRIs (serotonin noradrenaline reuptake inhibitors) are used to treat patients with depression, but it takes 4 weeks or more to achieve maximum efficacy. . In addition, the rate of patients for whom the therapeutic agent is effective is 50-70% of the total, and the remission rate remains at 30% (Non-Patent Document 3). Therefore, in the treatment of depressed patients, there is a strong demand for a novel therapeutic method that exhibits immediate efficacy and therapeutic effects on refractory and treatment-resistant depression (TRD) patients.
  • TRD treatment-resistant depression
  • Ketamine is an NMDA receptor antagonist. Racemic ketamine is approved as an anesthetic (Non-Patent Documents 4, 5). It has been reported that intravenous administration of racemic ketamine improves TRD rapidly and continuously (Non-Patent Documents 6-8, 19-21, Patent Document 1). However, racemic ketamine has not been approved as an indication for depression, and its use in depressed patients requires more detailed verification, including the risk of side effects (Non-Patent Document 9). An S-ketamine (esketamine) nasal spray (SPRAVATO®) was approved in the United States in February 2019 for the treatment of TRD.
  • SPRAVATO® S-ketamine (esketamine) nasal spray
  • Non-Patent Document 10 Several side effects have been confirmed with esketamine, and when using it, follow-up by a doctor for at least 2 hours after administration is obligatory based on REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) (Non-Patent Document 10). . In clinical trials of esketamine, esketamine was used in combination with SSRIs or SNRIs, and the combination with antipsychotics is prohibited (Non-Patent Document 11). As of June 2021, no approval for esketamine has been obtained in Japan. There is also a report that R-form ketamine has an antidepressant effect (Patent Document 2).
  • Aripiprazole is an antipsychotic drug having both dopamine D2 receptor partial agonist action, dopamine D3 receptor partial agonist action, serotonin 5-HT1A receptor partial agonist action and serotonin 5-HT2A receptor antagonist action (Non-Patent Document 12, 13).
  • aripiprazole product name: ABILIFY (registered trademark)
  • ABILIFY registered trademark
  • Brexpiprazole is an antipsychotic drug that has serotonin 5-HT1A receptor partial agonist action, serotonin 5-HT2A receptor antagonist action and dopamine D2 receptor partial agonist action. In the United States, it is approved as an adjuvant drug for major depression.
  • Non-Patent Document 16 neither describes nor suggests an antidepressant action. Also, there is no description or suggestion of hallucinations, dissociation, and the like. Non-Patent Document 17 does not describe or suggest a dopamine D2 receptor partial agonist, nor does it describe or suggest side effects of ketamine.
  • new medicaments pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, adjunctive treatment, and/or prevention of depression and/or depressive conditions.
  • new highly safe medicaments pharmaceutical compositions and methods for the treatment, adjunctive treatment and/or prevention of depression and/or depressive conditions are provided.
  • the present inventors have diligently investigated new medicaments, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, adjunctive treatment, and/or prevention of depression and/or depressive conditions. , doses, etc. were found.
  • the present invention relates to, for example, the following.
  • a medicament for treatment, adjunctive treatment and/or prophylaxis of depression and/or depressive symptoms characterized by combining (1A) 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) A medicament for the treatment, adjunctive treatment and/or prophylaxis of depression and/or depressive symptoms, characterized by combining a dopamine D2 receptor partial agonist (eg aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof).
  • composition according to (1) or (1B) above which is a pharmaceutical composition containing 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition is formulated as a combination.
  • (2A) The pharmaceutical composition according to (1A) above, which is a pharmaceutical composition containing 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist.
  • the pharmaceutical composition is formulated as a combination.
  • (3A) The medicament according to any one of (1), (2), (1A), (1B) and (2A) above, in which side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are reduced.
  • (3B) The medicament according to (3A) above, in which side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are reduced compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone.
  • (6A) The pharmaceutical composition according to (6) above for the treatment, adjunctive treatment, and/or prevention of anhedonia symptoms.
  • composition or agent according to any one of (6) to (8), (6A), (7A), and (8A) to (8D) above, and ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof A medicament for the treatment and/or prevention of depression and/or depressive symptoms, administered in combination with (10)
  • the composition or agent according to any one of (6) to (9), (6A), (7A), and (8A) to (8D) above, and ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition for treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms, containing
  • the pharmaceutical composition is formulated as a combination.
  • (11B) The medicament, agent or pharmaceutical composition according to (11A) above, which has a lower risk of hallucinations, dissociation, sedation, dizziness, and/or headache compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone. thing.
  • (11C) The medicament, agent, or pharmaceutical composition according to any one of (11), (11A) and (11B) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is hallucination and/or dissociation thing.
  • (11D) The pharmaceutical agent, agent or pharmaceutical composition according to any one of (11), (11A) and (11B) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is hallucination.
  • (11E) The medicament, agent, or pharmaceutical composition according to any one of (11), (11A) and (11B) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness, and/or headache is dissociation.
  • (11F) The medicament, agent, or pharmaceutical composition according to any one of (11), (11A) and (11B) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is dizziness.
  • (11G) The pharmaceutical agent, agent or pharmaceutical composition according to any one of (11), (11A) and (11B) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is headache.
  • (12) The side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are the following (i)-(v): (i) increased severity in one or more endpoints of the CADSS; (ii) increased severity in one or more endpoints of the BPRS-P; (iii) sedation as assessed by MOAA/S; (iv) increased intensity of dizziness, and (v) increased headache intensity; which is one or more selected from (3) to (5) and (7) to (11), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8C), (8D), The pharmaceutical, agent or pharmaceutical composition according to any one of (11A) to (11G).
  • (12A) The pharmaceutical, agent, or pharmaceutical composition according to (12) above, wherein the side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (i) increased severity in one or more endpoints of CADSS.
  • (12B) The medicament, agent, or pharmaceutical composition according to (12) above, wherein the side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (ii) increased severity in one or more endpoints of BPRS-P. thing.
  • (12C) the following (i) to (v) by administration of the medicament or pharmaceutical composition: (i) severity in one or more endpoints of the CADSS; (ii) severity in one or more endpoints of the BPRS-P; (iii) sedation as assessed by MOAA/S; (iv) intensity of dizziness; and (v) headache intensity; not substantially increasing one or more selected from the above (1) to (11), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A)-(8D), and (11A)-(11G).
  • (13) a) activates striatal D2-positive cells compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone, b) inhibits activation of prefrontal cortex D2-positive cells by ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and/or c) above (1) to (12), (1A) and (1B), which do not significantly increase neuronal activity of ventral tegmental area dopamine neurons compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone ), (2A), (3A)-(3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A)-(8D), (11A)-(11G) and (12A)- The medicament, agent, or pharmaceutical composition according to any one of (12C).
  • (13A) Suppresses activation of prefrontal cortex D2-positive cells by ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ventral tegmental area compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone
  • the medicament, agent, or pharmaceutical composition according to (13) above which does not significantly increase neural activity of dopaminergic nerves.
  • (13B) The pharmaceutical agent, agent, or pharmaceutical composition according to (13) above, which suppresses activation of prefrontal cortex D2-positive cells by ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutical product thereof
  • (14A) The pharmaceutical agent, agent, or pharmaceutical composition according to (14) above, wherein the dose of the dopamine D2 receptor partial agonist is about 0.1 to 1000 mg per administration.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dosage ratio weight or blending ratio (weight) of about 4:1 to 3:2
  • a dosage ratio weight or blending ratio (weight) of about 8:1 to 3:2
  • a dosage ratio by weight or a blending ratio (by weight) of about 5:1 to 1:1
  • a dosage ratio weight or blending ratio (weight) of about 8:1 to 1:1
  • the dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is as follows: (i) 1) about 0.01 mg/kg body weight to about 100 mg/kg body weight per dose: 2) about 0.001 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight (ii) 1) about 0.1 mg to about 0.1 mg/kg body weight per dose about 1000 mg: 2) about 0.01 mg to about 1000 mg, or (iii) 1) about 0.1 mg to about 1000 mg: 2) about 0.01 mg to about 1000 mg per day are the above (1) to (16), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A ) to (8D), (11A) to (11G), (12A) to (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) to (16C), or the pharmaceutical according to any one of Composition.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a
  • the dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows: (i) per dose 1) about 0.1 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight: 2) about 0.1 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight (ii) per dose 1) about 10 mg to about 50 mg : 2) about 3 mg to about 24 mg, or (iii) 1) about 10 mg to about 50 mg per day: 2) about 3 mg to about 24 mg are the above (1) to (16), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A ) to (8D), (11A) to (11G), (12A) to (12C), (13A), (13B), (14A) and (16A) to (16C).
  • the dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows: (i) per dose 1) about 0.5 mg/kg body weight: 2) about 0.13 mg/kg body weight to about 0.33 mg/kg body weight (ii) per dose 1) about 18 mg to about 48 mg: 2) about 10 mg to about 15 mg (preferably 12 mg), or (iii) 1) about 18 mg to about 48 mg: 2) about 10 mg to about 15 mg (preferably 12 mg) per day are the above (1) to (16), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A ) to (8D), (11A) to (11G), (12A) to (12C), (13A), (13B), (14A) and (16A) to (16C).
  • the dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows: (i) per dose 1) about 0.1 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight: 2) about 0.01 mg/kg body weight to about 0.5 mg/kg body weight (ii) per dose 1) about 10 mg to about 50 mg: 2) about 3 mg to about 30 mg, or (iii) 1) about 10 mg to about 50 mg: 2) about 3 mg to about 30 mg per day are the above (1) to (16), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A ) to (8D), (11A) to (11G), (12A) to (12C), (13A), (13B), (14A) and (16A) to (16C).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dopamine D2 receptor partial agonist on the plasma concentration (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient at one or more time points after administration (1) to (18), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), wherein the plasma concentration (ng/mL) of ) is about 1/50 times or more, (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A ), (16A) to (16C), (18A) and (18B).
  • the plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ng/mL) relative to the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ng/mL) in the patient at one or more time points after administration; ) is about 1/8 times or more, (1) to (18), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), ( 6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) ⁇ (16C) , (18A) and (18B).
  • Plasma concentrations of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ng/mL) relative to plasma concentrations of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ng/mL) in patients at one or more time points after dosing ) is about 1/5 times or more, (1) to (18), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), ( 6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) ⁇ (16C) , (18A) and (18B).
  • (20B) plasma concentrations of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof relative to plasma concentrations of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ng/mL) in patients at one or more time points after administration ) is about 0.12 times or more, (1) to (18), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), ( 6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) ⁇ (16C) , (18A) and (18B).
  • Plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ng/mL) relative to plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ng/mL) in the patient at one or more time points after administration ) is about 0.18 times or more, (1) to (18), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), ( 6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) ⁇ (16C) , (18A) and (18B).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) ) of a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in plasma concentration (ng/mL) is about 1/50 times or more, (1) to (20), ( 1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) to (8D), (11A) to (11G) , (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) ⁇ (16C), (18A), (18B), (19A), (20A) ⁇ (20C) A medicament, agent, or pharmaceutical composition according to any one of the above.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • (21A) The pharmaceutical agent, agent, or pharmaceutical composition according to (21) above, wherein the plasma concentration (ng/mL) of the dopamine D2 receptor partial agonist is about 1/50 to about 100 times.
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient (ng/mL) when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (1) to (20), (1A), (1B), (2A) above, wherein the plasma concentration (ng/mL) of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 1/8 or more times that of ), (3A) ⁇ (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) to (16C), (18A), (18B), (19A), (20A) to (20C) and (21A) medicament according to any one of , agent,
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (1) to (20), (1A), (1B), (2A) above, wherein the plasma concentration (ng/mL) of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 1/5 or more times that of ), (3A) ⁇ (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) to (16C), (18A), (18B), (19A), (20A) to (20C) and (21A) medicament according to any one of , agent, or pharmaceutical composition.
  • Cmax maximum plasma concentration
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (1) to (20), (1A), (1B), (2A) above, wherein the plasma concentration (ng/mL) of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 0.12 times or more against ), (3A) ⁇ (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) to (16C), (18A), (18B), (19A), (20A) to (20C) and (21A) medicament according to any one of , agent, or pharmaceutical composition.
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (1) to (20), (1A), (1B), (2A) above, wherein the plasma concentration (ng/mL) of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 0.18 times or more against ), (3A) ⁇ (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) to (16C), (18A), (18B), (19A), (20A) to (20C) and (21A) medicament according to any one of , agent, or pharmaceutical composition.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., (1) to (22), (1A), (1B), (2A), (3A) above, wherein the plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is about 1 ng/mL to about 1000 ng/mL ) ⁇ (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), Any of (13B), (14A), (16A) to (16C), (18A), (18B), (19A), (20A) to (20C), (21A) and (22A) to (22C)
  • the pharmaceutical, agent, or pharmaceutical composition according to.
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is from about 120 ng/mL to about 180 ng/mL (preferably from about 124 ng/mL to about 178 ng/mL; ), the plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 13 ng/mL to about 153 ng/mL (preferably about 13.5 ng/mL to about 152.8 ng/mL) (1) to (22), (1A), (1B), (2A), (3A) to (3C), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) to (8D ), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) ⁇ (16C), (18A), (18B), (19A), (20A) to (20C), (21A) and (22A) to (22C).
  • (25A) The medicament, agent, or pharmaceutical composition according to (25) above, wherein the administration interval is within about 6 hours, such as within about 5 hours, such as within about 4 hours.
  • (25B) The above (1) to (25), (1A), (1B), (2A), and (3A) may be administered without the presence of a physician (e.g., the patient may take the drug at home).
  • a dopamine D2 receptor blocker e.g., asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or one or more antipsychotics selected from pharmaceutically acceptable salts thereof
  • a dopamine D2 receptor blocker e.g., asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or one or more antipsychotics selected from pharmaceutically acceptable salts thereof
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof), does not contain SSRIs and SNRIs, and Dopamine D2 receptor blockers (e.g., asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or (1) to (29), (1A), (2A), (3A) to (3C), (4A), ( 5A), (6A), (7A), (8A) ⁇ (8D), (11A) ⁇ (11G), (12A) ⁇ (12C), (13A), (13B), (14A), (16A) ⁇ (16C), (18A),
  • the medicament, agent, or pharmaceutical composition does not contain brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (31) for administration in combination with a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by administering a combination of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof), A method of maintaining or enhancing the antidepressant action of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and reducing side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by administering a combination of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof), A method of inhibiting prefrontal cortical D2-positive neuronal activation and/or activating striatal D2-positive cells by ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a dopamine D2 receptor partial agonist (eg, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) to: (i) increased severity in one or more endpoints of the CADSS; (ii) increased severity in one or more endpoints of the BPRS-P; (iii) sedation as assessed by MOAA/S; (iv) increased intensity of dizziness, and (v) increased headache intensity; A method of suppressing one or more selected from.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist eg, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical composition for treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms containing 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof thing.
  • the pharmaceutical composition is formulated as a combination.
  • a method of treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms comprising administering to a patient: 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and 2) aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a method comprising administering in combination with (101A) A method of treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms comprising administering to a patient: 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and 2) dopamine D2 receptor partial agonists (e.g.
  • aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof A method comprising administering in combination with (101B) A method of treating and/or preventing anhedonia symptoms comprising administering to a patient 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A method comprising administering in combination with (102) A pharmaceutical composition containing 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pharmaceutical composition is formulated as a combination drug ), the method according to (101) or (101B) above. (102A) 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g.
  • aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering a pharmaceutical composition comprising: wherein the pharmaceutical composition is formulated as a combination.
  • 103 The method according to any one of (101), (102), (101A), (101B) and (102A) above for reducing side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 103A The method according to any one of (101), (102), (101A), (101B) and (102A) above, wherein side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are reduced.
  • a method of reducing side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering a dopamine D2 receptor partial agonist (eg aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof).
  • a method of enhancing the antidepressant action of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering a dopamine D2 receptor partial agonist (eg aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof).
  • (110A) Administering a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in combination with ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for administration to a patient with depression and/or depressive symptoms
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for administration to a patient with depression and/or depressive symptoms
  • (112A) Aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including the method according to any one of (108) to (110), (110A) and (111A) above
  • a method for the treatment and/or prevention of anhedonia symptoms comprising administering a pharmaceutical composition that (113) (101) to (112), (101A), (102A), (103A) above, wherein the side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is hallucination, dissociation, sedation, dizziness, and/or headache ) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A) and (112A).
  • (114A) Lower risk of hallucinations, dissociation, sedation, dizziness, and/or headache compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone, (101)-(113), (101A) above , (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A) and (112A).
  • (115) The method according to any of (113), (114) and (114A) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is hallucination and/or dissociation.
  • (115A) The method of any of (113), (114) and (114A) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is hallucination.
  • (115B) The method of any of (113), (114) and (114A) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is dissociation.
  • (115C) The method of any of (113), (114) and (114A) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is dizziness.
  • (115D) The method of any of (113), (114) and (114A) above, wherein the hallucination, dissociation, sedation, dizziness and/or headache is headache.
  • the side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are the following (i)-(v): (i) increased severity in one or more endpoints of the CADSS; (ii) increased severity in one or more endpoints of the BPRS-P; (iii) sedation as assessed by MOAA/S; (iv) increased intensity of dizziness, and (v) increased headache intensity; which is one or more selected from the above (101) to (115), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (114A), (115A) to (115D), the method according to any one of (116A)
  • the side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (i) increased severity in one or more endpoints of CADSS (101)
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (ii) increased severity in one or more endpoints of BPRS-P (101) to (115), (101A), ( 102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), and (115A) to (115D). .
  • (117) a) activates striatal D2-positive cells compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone, b) inhibits activation of prefrontal cortex D2-positive cells by ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or c) do not significantly increase neuronal activity in the ventral tegmental area dopaminergic neurons compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone, (101) to (116), (101A) above ), (102A), (103A)-(103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A)-(115D), and (116A) The method according to any one of (116C).
  • (118) Suppresses activation of prefrontal cortex D2-positive cells by ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and improves the ventral tegmental area compared to administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone (101)-(117), (101A), (102A), (103A)-(103C), (104A), (105A), (110A), (111A) above that do not significantly increase neural activity of dopaminergic neurons ), (112A), (114A), (115A)-(115D), and (116A)-(116C).
  • (118A) suppressing activation of prefrontal cortex D2-positive cells by ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1) to (117), (101A), (102A), (103A) to (103C) , (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A)-(115D), and (116A)-(116C).
  • a therapeutically effective amount of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for depression or a depressive state and an amount of a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutical product thereof) that suppresses the side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof above (101)-(118), (101A), (102A), (103A)-(103C), (104A), (105A), (110A), administered in combination with (111A), (112A), (114A), (115A)-(115D), (116A)-(116C), and (118A).
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for depression or a depressive state and about 0.1-1000 mg of a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable (101) to (118), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), administered in combination with (112A), (114A), (115A)-(115D), (116A)-(116C), and (118A).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable (101) to (118), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), administered in combination with (112A), (114A), (115A)-(115D), (116A)-(116C), and (118A).
  • the dose ratio (weight) or blending ratio (weight) of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is , about 50:1 to 1:100 (101) to (119), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), ( 111A), (112A), (114A), (115A)-(115D), (116A)-(116C), (118A), and (119A).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the dose ratio (weight) or blending ratio (weight) of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is , about 8:1 to 1:1, (101) to (119), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), ( 111A), (112A), (114A), (115A)-(115D), (116A)-(116C), (118A), and (119A).
  • the dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is as follows: (i) 1) about 0.01 mg/kg body weight to about 100 mg/kg body weight per dose: 2) about 0.001 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight (ii) 1) about 0.1 mg to about 0.1 mg/kg body weight per dose about 1000 mg: 2) about 0.01 mg to about 1000 mg, or (iii) 1) about 0.1 mg to about 1000 mg: 2) about 0.01 mg to about 1000 mg per day are the above (101) to (120), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A ), (115A)-(115D), (116A)-(116C), (118A), (119A) and (120A)-(120D).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically
  • the dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is as follows: (i) per dose 1) about 0.1 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight: 2) about 0.1 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight (ii) per dose 1) about 10 mg to about 50 mg : 2) about 3 mg to about 24 mg, or (iii) 1) about 10 mg to about 50 mg per day: 2) about 3 mg to about 24 mg are the above (101) to (120), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A ), (115A)-(115D), (116A)-(116C), (118A), (119A) and (120A)-(120D).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is as follows: (i) per dose 1) about 0.5 mg/kg body weight: 2) about 0.13 mg/kg body weight to about 0.33 mg/kg body weight (ii) per dose 1) about 18 mg to about 48 mg: 2) about 10 mg to about 15 mg (preferably 12 mg), or (iii) 1) about 18 mg to about 48 mg: 2) about 10 mg to about 15 mg (preferably 12 mg) per day are the above (101) to (120), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A ), (115A)-(115D), (116A)-(116C), (118A), (119A) and (120A)-(120D).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dosage or combination of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is as follows: (i) per dose 1) about 0.1 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight: 2) about 0.01 mg/kg body weight to about 0.5 mg/kg body weight (ii) per dose 1) about 10 mg to about 50 mg: 2) about 3 mg to about 30 mg, or (iii) 1) about 10 mg to about 50 mg: 2) about 3 mg to about 30 mg per day are the above (101) to (120), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A ), (115A)-(115D), (116A)-(116C), (118A), (119A) and (120A)-(120D).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the plasma concentration (ng/mL) of ) is about 1/50 times or more, (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) to (115D), (116A) to (116C), (118A), and (119A) Method.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dopamine D2 receptor partial agonist on the plasma concentration (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient at one or more time points after administration
  • a dopamine D2 receptor partial agonist on the plasma concentration (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient at one or more time points after administration
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the plasma concentration (ng/mL) of ) is about 1/8 times or more, (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A) ⁇ (120D ) and (121A) to (121C).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the plasma concentration (ng/mL) of ) is about 1/5 times or more, (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A) ⁇ (120D ) and (121A) to (121C).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the plasma concentration (ng/mL) of ) is about 0.12 times or more, (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A) ⁇ (120D ) and (121A) to (121C).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the plasma concentration (ng/mL) of ) is about 0.18 times or more, (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A) ⁇ (120D ) and (121A) to (121C).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient (ng/mL) when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (C (101) to (122), ( 101A), (102A), (103A) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) - (116C), (118A), (119A), (120A) - (120D), (121A) - (121C) and (122A) - (122E).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (101) to (122) above (101) to (122 ), (101A), (102A), (103A) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), The method according to any one of (116A) to (116C), (118A), (119A), (120A) to (120D), (121A) to (121C) and (122A) to (122E).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (101) to (122), (101A), (102A), (103A ) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), The method of any of (119A), (120A)-(120D), (121A)-(121C) and (122A)-(122E).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (101) to (122), (101A), (102A), (103A ) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), The method of any of (119A), (120A)-(120D), (121A)-(121C) and (122A)-(122E).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (101) to (122), (101A), (102A), (103A ) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), The method of any of (119A), (120A)-(120D), (121A)-(121C) and (122A)-(122E).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is the maximum plasma concentration (Cmax) (101) to (122), (101A), (102A), (103A ) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), The method of any of (119A), (120A)-(120D), (121A)-(121C) and (122A)-(122E).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., (101) to (123), (101A), (102A), (103A) to (103C), wherein the plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is about 1 ng/mL to about 1000 ng/mL ), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), The method of any of (120A)-(120D), (121A)-(121C), (122A)-(122E) and (123A)-(123E).
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., (101) to (123), (101A), (102A), (103A) to (103C), wherein the plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • (124A) Aripiprazole or its pharmaceutically acceptable when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is from about 100 ng/mL to about 200 ng/mL at one or more time points after administration (101)-(123), (101A), (102A), (103A)-(103C), (104A), (105A) above, wherein the plasma concentration of salt is from about 10 ng/mL to about 200 ng/mL , (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A) ⁇ (120D), ( 121A) to (121C), (122A) to (122E) and (123A) to (123E).
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is from about 120 ng/mL to about 180 ng/mL (preferably from about 124 ng/mL to about 178 ng/mL; ), the plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 13 ng/mL to about 153 ng/mL (preferably about 13.5 ng/mL to about 152.8 ng/mL) (101) ⁇ (123), (101A), (102A), (103A) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A ) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A) ⁇ (120D), (121A) ⁇ (121C), (122A) ⁇ (122E) and (123A) ⁇ (123E).
  • the patient has a plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 10 ng/mL to about 200 ng/mL, about 13 ng/mL to about 153 ng/mL, about 40 ng; /mL or more or about 13 ng/mL or more, (101) to (123), (101A), (102A), (103A) to (103C), (104A), (105A), (110A), ( 111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A) ⁇ (120D), (121A) ⁇ (121C) , (122A) to (122E) and (123A) to (123E).
  • a plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 10 ng/mL to about 200 ng/mL, about 13 ng/mL to about 153 ng/mL, about 40
  • the interval between administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dopamine D2 receptor partial agonist is within about 12 hours, (101)-(124) , (101A), (102A), (103A) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), ( 116A) to (116C), (118A), (119A), (120A) to (120D), (121A) to (121C), (122A) to (122E), (123A) to (123E) and (124A) The method according to any one of (123D).
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dopamine D2 receptor partial agonist are administered within about 6 hours, such as within about 5 hours, such as within about 4 hours.
  • the method according to (124E) above which is within hours.
  • (124G) The method of (124E) above, wherein ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dopamine D2 receptor partial agonist (eg, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) are administered simultaneously.
  • (125) the above (101) to (124), (101A), (102A), (103A) to (103C), for the treatment and/or prevention of refractory depression and/or refractory depressive symptoms; (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A), (120A ) to (120D), (121A) to (121C), (122A) to (122E), (123A) to (123E) and (124A) to (124H).
  • (126) the above (101) to (125), (101A), (102A), (103A) to, wherein the ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is racemic ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A ), (120A) to (120D), (121A) to (121C), (122A) to (122E), (123A) to (123E) and (124A) to (124H).
  • the ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is S-form ketamine (esketamine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (101) to (125), (101A), (102A), ( 103A) ⁇ (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A) , (119A), (120A) to (120D), (121A) to (121C), (122A) to (122E), (123A) to (123E) and (124A) to (124H) Method.
  • (126B) the above (101) to (125), (101A), (102A), (103A), wherein the ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is R-form ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (103C), (104A), (105A), (110A), (111A), (112A), (114A), (115A) ⁇ (115D), (116A) ⁇ (116C), (118A), (119A ), (120A) to (120D), (121A) to (121C), (122A) to (122E), (123A) to (123E) and (124A) to (124H).
  • a dopamine D2 receptor blocker e.g., asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or pharmaceutical agents thereof
  • a dopamine D2 receptor blocker e.g., asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or pharmaceutical agents thereof
  • the method does not administer brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination.
  • (130) 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof), does not contain SSRIs and SNRIs, and Dopamine D2 receptor blockers (e.g.
  • the medicament, agent, or pharmaceutical composition does not contain brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by administering ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof), A method of maintaining or enhancing the antidepressant action of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and reducing side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a dopamine D2 receptor partial agonist (eg, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) to: (i) increased severity in one or more endpoints of the CADSS; (ii) increased severity in one or more endpoints of the BPRS-P; (iii) sedation as assessed by MOAA/S; (iv) increased intensity of dizziness, and (v) increased headache intensity; A method of suppressing one or more selected from.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist eg, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof By administering a combination of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A method of treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms, wherein the patient does not experience side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an effective amount for treating or preventing depression or a depressive condition.
  • the dose of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an amount effective to reduce side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; low risk of hallucinations, dissociation, sedation, dizziness, and/or headache (e.g., substantially no hallucinations, dissociation, sedation, dizziness, and/or headache), depression, including administration in combination with and/or methods for the treatment and/or prevention of depressive symptoms.
  • a method of reducing side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the combination is formulated as a combination. (202) for use in treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms; 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) dopamine D2 receptor partial agonists (e.g. aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof); combination of. (202A)
  • the combination is formulated as a combination. (203) for use in the treatment and/or prevention of depression and/or depressive symptoms; Aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in combination with ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist eg, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • (206A) The ketamine of (206) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising one or more of the features of any one or more of the above items.
  • the medicament for treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms is formulated as a combination drug.
  • the medicament for treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms is formulated as a combination drug, in which 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) Use wherein the content of the dopamine D2 receptor partial agonist is 1) about 0.1 mg to about 1000 mg: 2) about 0.01 mg to about 1000 mg. (302) in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of depression and/or depressive symptoms, 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) dopamine D2 receptor partial agonists (e.g. aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof); using a combination of (302A) The use of (302) above, comprising one or more of the features of any one or more of the above items.
  • the medicament for treating and/or preventing depression and/or depressive symptoms is formulated as a combination drug.
  • Aripi 0.1 represents aripiprazole 0.1 mg/kg
  • aripiprazole 0.3 represents aripiprazole 0.3 mg/kg
  • aripip 1.0 represents aripiprazole 1 mg/kg
  • ketamine represents ketamine 30 mg/kg.
  • ketamine 1 shows the results of evaluating the inhibitory effect of raclopride (0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, and 1 mg/kg) on ketamine-induced hyperlocomotion.
  • the vertical axis indicates the amount of ketamine-induced hyperlocomotion, with the amount of ketamine-induced hyperlocomotion in the case of concomitant use of the vehicle set to 100%.
  • Lacro 0.1 is 0.1 mg/kg of raclopride
  • 0.2 is 0.2 mg/kg of raclopride
  • 0.3 is 0.3 mg/kg of raclopride
  • 1.0 is 1.0 mg/kg of raclopride.
  • kg, ketamine indicates ketamine 30 mg/kg.
  • brexpiprazole 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1 mg/kg
  • the vertical axis indicates the amount of ketamine-induced hyperlocomotion, with the amount of ketamine-induced hyperlocomotion in the case of concomitant use of the vehicle set to 100%.
  • BREK 0.3 represents brexpiprazole 0.3 mg/kg
  • BREK 0.5 represents brexpiprazole 0.5 mg/kg
  • BREK 1.0 represents brexpiprazole 1.0 mg/kg
  • ketamine represents ketamine 30 mg/kg. .
  • FIG. 2 shows the effect of combined use of aripiprazole and raclopride on neural activity of striatal D2-positive cells.
  • the vertical axis indicates the number of double-positive cells for c-Fos and D2 mRNA per unit area in the striatum.
  • Lacro 0.1 indicates raclopride 0.1 mg/kg
  • aripi 1.0 indicates aripiprazole 1.0 mg/kg
  • ketamine indicates ketamine 30 mg/kg. Shows the effect of concomitant use of aripiprazole on the antidepressant action of ketamine.
  • the vertical axis indicates the immobility time for 6 minutes after the start of the test.
  • Aripi 0.3 represents aripiprazole 0.3 mg/kg
  • aripiprazole 1.0 represents aripiprazole 1 mg/kg
  • ketamine represents ketamine 30 mg/kg. Shows the effect of concomitant use of aripiprazole on the antidepressant action of ketamine.
  • the horizontal axis indicates the time (minutes) after landing on the water.
  • the vertical axis indicates motionless time.
  • Aripi 0.3 represents aripiprazole 0.3 mg/kg
  • aripipr 1 represents aripiprazole 1 mg/kg
  • ketamine represents ketamine 30 mg/kg. Shows the effect of raclopride concomitant use on the antidepressant action of ketamine.
  • the vertical axis indicates the immobility time for 6 minutes after the start of the test.
  • Lacro 0.1 indicates 0.1 mg/kg of raclopride and ketamine indicates 30 mg/kg of ketamine. Effect of ketamine on rapid-acting antidepressant action in combination with aripiprazole is shown.
  • the vertical axis indicates the staying time ratio in the social area.
  • Ketamine indicates 30 mg/kg of ketamine and 1.0 of aripiprazole indicates 1.0 mg/kg of aripiprazole.
  • SDS is before social defeat stress
  • SDS is after social defeat stress
  • drug administration is 1 day after administration. Shows the effect of raclopride concomitant use on the fast-acting antidepressant action of ketamine.
  • the vertical axis indicates the staying time ratio in the social area.
  • Ketamine indicates ketamine 30 mg/kg
  • Lacro 0.1 indicates raclopride 0.1 mg/kg.
  • Fig. 2 shows the effect of concomitant use of aripiprazole or raclopride on neural activity of TH-positive cells in the ventral tegmental area.
  • the vertical axis indicates the number of c-Fos and TH double-positive cells per unit area in the ventral tegmental area.
  • Ketamine indicates ketamine 30 mg/kg
  • Lacro 0.1 indicates raclopride 0.1 mg/kg
  • Aripi 1.0 indicates aripiprazole 1.0 mg/kg.
  • Fig. 2 shows the effect of combined use of aripiprazole or raclopride on neural activity of prefrontal cortex D2-positive cells. The vertical axis indicates the number of double-positive cells for c-Fos and D2 mRNA per unit area in the striatum.
  • Veh is vehicle
  • Lacro 0.1 is raclopride 0.1 mg/kg
  • aripi 1.0 is aripiprazole 1.0 mg/kg
  • ketamine is ketamine 30 mg/kg.
  • Aripi 0.1 indicates aripiprazole 0.1 mg/kg
  • aripiprazole 0.3 indicates aripiprazole 0.3 mg/kg
  • aripip 1 indicates aripiprazole 1 mg/kg
  • ketamine indicates ketamine 30 mg/kg.
  • a method for self-evaluation of each item of intensity of dizziness and pain of headache by VAS is shown.
  • Therapeutic effect on anhedonia symptoms by combined use of ketamine and aripiprazole is shown.
  • the sucrose preference on the vertical axis indicates the ratio of the amount of sucrose liquid to the total amount of tap water and sucrose liquid.
  • Ketamine indicates 30 mg/kg of ketamine and 1.0 of aripiprazole indicates 1.0 mg/kg of aripiprazole.
  • SDS Before SDS is before social defeat stress, after SDS is after social defeat stress, and after drug administration is 1 day after administration.
  • ketamine on rapid-acting antidepressant action in combination with brexpiprazole is shown.
  • the vertical axis indicates the staying time ratio in the social area.
  • Ketamine indicates ketamine 30 mg/kg
  • brek 0.5 indicates brexpiprazole 0.5 mg/kg.
  • * indicates p ⁇ 0.05 in two-way repeated measures
  • ANOVA Dunnett's test ns indicates no significant difference in the same analysis.
  • Fig. 2 shows the effect of concomitant use of brexpiprazole on neural activity of TH-positive cells in the ventral tegmental area.
  • the vertical axis indicates the number of c-Fos and TH double-positive cells per unit area in the ventral tegmental area.
  • Ketamine indicates ketamine 30 mg/kg
  • brek 0.5 indicates brexpiprazole 0.5 mg/kg.
  • * indicates p ⁇ 0.05 by Mann-Whitney test. Percentage of cases where the CADSS total score exceeds 4 after administration of ketamine at each measurement and the CADSS total score increases by 1 or more after administration compared to before administration (bar graph) and plasma of aripiprazole at that time Intermediate concentration: ng/mL (line graph).
  • the mean plasma concentration of ketamine (ng/mL) and the mean plasma concentration of aripiprazole (ng/mL) in each administration group are shown.
  • the vertical axis indicates the change in CADSS score from pre-administration to post-administration of ketamine, and the horizontal axis indicates the plasma concentration (ng/mL) of aripiprazole in the subject at each measurement.
  • Each point ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) plots the change in CADSS score and the plasma concentration of aripiprazole in the measurement sample at each measurement.
  • the vertical dotted line on the left is the line indicating 13 ng/mL
  • the vertical dotted line on the right is the line indicating 20 ng/mL.
  • the vertical axis indicates the amount of change in CADSS score from before administration of ketamine to after administration
  • the horizontal axis indicates the aripiprazole/ketamine plasma concentration ratio in subjects at each measurement.
  • Each point ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) plots the amount of change in the CADSS score and the aripiprazole/ketamine plasma concentration ratio in the measurement sample at each measurement.
  • the vertical dotted line on the left indicates a plasma concentration ratio of 0.12
  • the vertical dotted line on the right indicates a plasma concentration ratio of 0.18.
  • the bar graph shows the number of cases in which the CADSS in the aripiprazole plasma concentration range increased by 5 or more after administration of ketamine, and the number of cases in which the CADSS was 4 or less after administration of ketamine.
  • the value of p in the figure is based on Fisher's exact test.
  • the bar graph shows the number of cases in which the CADSS in the aripiprazole/ketamine plasma concentration ratio range increased by 5 or more after administration of ketamine, and the number of cases in which the CADSS was 4 or less after administration of ketamine.
  • the value of p in the figure is based on Fisher's exact test.
  • the vertical axis indicates the MADRS total score at each measurement, and the horizontal axis indicates the time of measurement.
  • the horizontal axis indicates the amount of change in the PHQ-9 score
  • the vertical axis indicates the amount of change in the MADRS total score, the amount of change in the MADRS anhedonia factor score, and the amount of change in the score other than the MADRS anhedonia factor.
  • the vertical axis indicates the total score of the MADRS anhedonia factor at each time of measurement
  • the horizontal axis indicates the time of measurement.
  • the vertical axis indicates the total score of five items other than the anhedonia factor at each measurement, and the horizontal axis indicates the time of measurement.
  • the vertical axis indicates VAS (dizziness intensity, change after administration of ketamine) at each measurement, and the horizontal axis indicates the time of measurement.
  • VAS dizziness intensity, change after administration of ketamine
  • the vertical axis indicates changes in systolic blood pressure (variation after administration of ketamine) at each measurement, and the horizontal axis indicates the time of measurement.
  • the vertical axis indicates the diastolic blood pressure change (change after administration of ketamine) at each measurement, and the horizontal axis indicates the time of measurement.
  • depression includes major depressive disorder, unipolar depression, treatment-resistant depression (also referred to as refractory depression), depression with anxiety distress, bipolar depression, and (dysthymia (also called sexual disorders) including dysthymia.
  • the depression and depressive condition is major depressive disorder, unipolar depression, intractable depression, depression with anxiety distress, or bipolar depression.
  • depression and depressive conditions are major depressive disorder, unipolar depression, refractory depression, and bipolar depression.
  • depression is intractable depression.
  • refractory depression includes “treatment-resistant depression (TRD).” By “refractory depression” is meant depression that does not respond to at least one antidepressant regimen or therapy. “Treatment-resistant depression (TRD)” means depression that does not respond to at least two antidepressant regimens or treatments. Symptoms of depression include depressed mood, sleep disturbance, loss of interest/pleasure, loss of appetite, loss of ability to think/concentrate/decisiveness, feelings of worthlessness and self-blame, fatigue and loss of energy.
  • the depressive state in the present invention includes, according to the diagnostic criteria, depressive state with relatively mild symptoms that are not diagnosed as depression, and depressive state associated with other diseases (e.g., depression associated with anxiety disorder, depression associated with cancer). etc.
  • depression and/or depressive state includes refractory depression and/or refractory depressive state.
  • depression and/or depressive state includes treatment-resistant depression and/or treatment-resistant depressive state.
  • depression and/or depressive state includes depression and/or depressive state for which existing treatments are not sufficiently effective. Existing treatments include, for example, treatment with SSRIs and/or SNRIs.
  • anhedonia symptoms refer to various disorders of pleasure functions, such as loss of pleasure, loss of ability to enjoy pleasure, and decreased motivation to experience pleasure.
  • Anhedonia symptoms are known as one of the core symptoms of depression and depressive symptoms.
  • prevention includes avoidance of the occurrence of symptoms.
  • Treatment includes relief, alleviation and amelioration of symptoms.
  • “Maintaining the antidepressant action of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” means not inhibiting the antidepressant action of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” include, but are not limited to, side effects described in Non-Patent Documents 4, 5, 9, and 10, for example. Examples include increased pulse, anxiety, lightheadedness, malaise, hypoesthesia, sedation, nausea, vomiting, blurred vision, increased blood pressure, hallucinations, dissociation, dizziness, and headache. Hallucinations, dissociation, sedation, dizziness and/or headache are preferred, hallucinations or dissociation are particularly preferred.
  • the "side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is hallucinations. In one embodiment, the “side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is dissociation. In one embodiment, the “side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is sedation. In one embodiment, the “side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is dizziness. In one embodiment, the “side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is headache.
  • the "adverse effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” comprises (i) an increase in severity in one or more endpoints of the CADSS, (ii) an increase in severity in one or more endpoints of the BPRS-P (iii) sedation as assessed by MOAA/S; (iv) increased intensity of dizziness; and (v) increased intensity of headache.
  • the "side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is an increase in severity in one or more endpoints of the CADSS.
  • the "side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is an increase in severity in one or more endpoints of the BPRS-P.
  • CADSS Cosmetic Administered Dissociative States Scale
  • CADSS Cosmetic Administered Dissociative States Scale
  • CADSS CADSS
  • 23-item CADSS consisting only of evaluation items by the subject
  • 28-item CADSS-1 including evaluation items by both the subject and the observer.
  • the CADSS consists of only evaluation items by subjects.
  • the BPRS-P is a subscale obtained by extracting 4 items (schizophrenia, suspicion, hallucinatory behavior, and unnatural thought content) related to positive symptoms from all 18 items of the BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).
  • BPRS for example, Oxford version BPRS (Kolakowska T, Brief Psychiatric Rating Scale. Glossaries and rating instructions. Oxford University, Oxford, 1976), Overall version BPRS (Overall JE, Gorham DR: The brief psychiatric rating scale. Psychol Rep 10 : 799-812, 1962.
  • the "side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is increased dizziness intensity as assessed by VAS. In one aspect, the "side effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is increased headache intensity as assessed by VAS.
  • “Drugs characterized by being combined” and “administered in combination” include drugs containing each compound, mode of using each compound as a combination drug, mode of using as a kit, mode of simultaneous administration, and administration at intervals Also included are embodiments in which the drugs are administered by separate administration routes, and embodiments in which one drug is used in combination with another drug.
  • a compounding agent is preferred.
  • One embodiment includes simultaneous administration.
  • a combination drug means a pharmaceutical composition containing multiple active ingredients (e.g., ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in one pharmaceutical composition. do.
  • Dopamine D2 receptor partial agonists include aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cariprazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and lumateperone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the "dopamine D2 receptor partial agonist” is aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the "dopamine D2 receptor partial agonist” is aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or cariprazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the "dopamine D2 receptor partial agonist” is aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Other antidepressants” include SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors), SNRIs (serotonin noradrenaline reuptake inhibitors), tricyclic antidepressants, noradrenergic/specific serotonergic antidepressants drugs (NaSSA), preferably SSRIs or SNRIs.
  • Dopamine D2 receptor blockers include, for example, asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or pharmaceutically acceptable and salt.
  • Ketamine includes all possible isomers, including racemates, S-enantiomers, and R-enantiomers.
  • Ketamine is a compound represented by the following formula.
  • the ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is racemic ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the S-form of ketamine (esketamine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an R-form of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ketamine hydrochloride.
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a metabolite (HNK) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof that exhibits antidepressant activity.
  • Aripiprazole is a compound represented by the following formula.
  • Brexpiprazole is a compound represented by the following formula.
  • One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the ketamine or aripiprazole of the present invention may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively.
  • isotopes include hydrogen, carbon, nitrogen and oxygen as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O respectively.
  • the ketamine or aripiprazole of the present invention also includes such isotopically substituted ketamine or aripiprazole.
  • the isotopically substituted ketamine or aripiprazole are also useful as pharmaceuticals, including all radiolabeled forms of ketamine or aripiprazole.
  • a "radiolabeling method" for producing the "radiolabel” is also encompassed by the present invention, and the “radiolabel” is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolic pharmacokinetic studies, binding assays. is.
  • the radiolabeled ketamine or aripiprazole of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • tritiated compounds of ketamine or aripiprazole can be prepared by introducing tritium into ketamine or aripiprazole by catalytic dehalogenation reaction with tritium.
  • the method involves reacting a suitably halogenated precursor of ketamine or aripiprazole with tritium gas in the presence or absence of a base in the presence of a suitable catalyst such as Pd/C.
  • Other suitable methods for preparing tritiated compounds can be found in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)".
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials with a 14 C carbon.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” includes basic salts such as alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and barium salts; salts, transition metal salts such as iron salts; magnesium salts; ammonium salts; Amine salts; aralkylamine salts such as N,N-dibenzylethylenediamine; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arg
  • Ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention may be solvates thereof.
  • Solvates include organic solvates with any number of organic solvent molecules and hydrates with any number of water molecules.
  • solvate means a solvate of the compound represented by formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as monosolvate, disolvate, monosolvate, hydrates, dihydrates and the like.
  • hydrates, ethanolates, methylacetates, ethylacetate and 2-propanolates, n-propylacetates and 2-propanolates, acetonitrileates, 1,2-dimethoxyethaneates, methylisobutyl Ketone hydrates may be mentioned, preferably hydrates, eg monohydrates.
  • отное отное отное отное о ⁇ оло ⁇ октивное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form are optionally mixed with an effective amount of the compound used in the pharmaceutical of the present invention, and the pharmaceutical composition is prepared. can do.
  • the pharmaceutical composition is preferably a combination.
  • the pharmaceutical composition can be prepared for children, the elderly, severely ill patients, or for surgery by appropriately changing the effective amount, dosage form, and/or various pharmaceutical additives of the compound used in the medicine of the present invention. It can also be a pharmaceutical composition of
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ocular, ear and intravaginal administration.
  • internal solid preparations e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • internal liquid preparations e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
  • Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrups.
  • the capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
  • injections In the case of parenteral administration, injections, drops, external preparations (e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, gargles, enemas, Any commonly used dosage form such as ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, powders for external use, suppositories, etc.) can be suitably administered. Injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O and W/O/W types.
  • the aspects of the methods, agents, medicines, and pharmaceutical compositions of the present invention are not particularly limited, and can be appropriately determined according to the degree of symptoms, the patient's weight and age, the dosage form of the drug, and the like.
  • Embodiments of the methods, medicaments, and pharmaceutical compositions of the present invention include, for example, all possible combinations of the following.
  • the dosage of the pharmaceutical of the present invention can be appropriately selected based on clinically used dosages.
  • the amount (content) and mixture ratio of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) dopamine D2 receptor partial agonist are appropriately determined depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, etc. can be selected.
  • 2) is preferably aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose of 1) is an amount effective for treating or preventing depression or a depressive state.
  • An effective amount for treatment or prevention of depression or depressive state may be an amount that exerts a therapeutic (including alleviation, alleviation, etc. of symptoms) or preventive action for depression or depressive state.
  • a therapeutic including alleviation, alleviation, etc. of symptoms
  • preventive action for depression or depressive state there are clinical reports on antidepressant effects of 0.5 mg/kg body weight (intravenous administration), 1 mg/kg body weight (oral administration), 2 mg/kg body weight (oral administration), etc. of ketamine.
  • the dose of 1) above is about 0.01 mg/kg body weight to about 100 mg/kg body weight, for example about 0.01 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight, preferably about 0.01 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight.
  • 1 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight such as about 0.1 mg/kg body weight to about 5 mg/kg body weight, such as about 0.1 mg/kg body weight to about 2 mg/kg body weight, such as about 0.1 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight, such as about 0.2 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight, such as about 0.2 mg/kg body weight to about 2 mg/kg body weight, such as about 0.2 mg/kg body weight to about 3 mg/kg body weight , such as from about 0.5 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight, such as from about 0.5 mg/kg body weight to about 2 mg/kg body weight, from about 0.5 mg/kg body weight to about 3 mg/kg body weight.
  • the dose when administered to a 64 kg patient is about 13 mg.
  • the dose when administered to a 60 kg patient is about 12 mg.
  • the dose when administered to a 50 kg patient is about 10 mg.
  • the dose when administered to a 70 kg patient is about 14 mg.
  • the dose when administered to a 64 kg patient is about 32 mg.
  • the dose when administered to a 60 kg patient is about 30 mg.
  • the dose when administered to a 50 kg patient is about 25 mg.
  • the dose when administered to a 70 kg patient is about 35 mg.
  • the dose when administered to a 36 kg patient is about 18 mg.
  • the dose when administered to a 96 kg patient is about 48 mg.
  • the dose when administered to a 64 kg patient is about 64 mg.
  • the dose when administered to a 60 kg patient is about 60 mg.
  • the dose when administered to a 50 kg patient is about 50 mg.
  • the dose when administered to a 70 kg patient is about 70 mg.
  • the dose when administered to a 64 kg patient is about 128 mg.
  • the dose when administered to a 60 kg patient is about 120 mg.
  • the dose when administered to a 50 kg patient is about 100 mg.
  • the dose when administered to a 70 kg patient is about 140 mg.
  • the dose when administered to a 64 kg patient is about 192 mg.
  • the dose when administered to a 60 kg patient is about 180 mg.
  • the dose when administered to a 50 kg patient is about 150 mg.
  • the dose when administered to a 70 kg patient is about 210 mg.
  • the dose of 1) above per administration is about 0.1 mg to about 1000 mg, for example about 1 mg to about 1000 mg, preferably about 1 mg to about 200 mg, for example about 1 mg to about 100 mg, for example about 1 mg to about 50 mg.
  • the daily dose of 1) above is about 0.1 mg to about 1000 mg, about 1 mg to about 1000 mg, preferably about 1 to about 200 mg, such as about 1 mg to about 100 mg, such as about 1 mg to about 50 mg. is.
  • the dosage of the above 1) is preferably, for example, about 18 to 48 mg per day.
  • the dose of 2) is an amount effective for reducing side effects of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose of 2) above is about 0.001 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight, for example about 0.001 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight, preferably about 0.001 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight. 01 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight, such as about 0.01 mg/kg body weight to about 0.5 mg/kg body weight.
  • the dose of 2) above is about 0.01 mg to about 1000 mg, for example about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.1 mg to about 100 mg, for example about 0.1 mg to about 50 mg, such as from about 1 mg to about 400 mg, such as from about 1 mg to about 300 mg, such as from about 1 mg to about 100 mg, such as from about 1 mg to about 50 mg.
  • the dose of 2) above is about 0.01 mg to about 1000 mg, for example about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.1 mg to about 100 mg, for example about 0.1 mg to about 50 mg, such as from about 1 mg to about 400 mg, such as from about 1 mg to about 300 mg, such as from about 1 mg to about 100 mg, such as from about 1 mg to about 50 mg.
  • from about 2 mg to about 100 mg such as from about 2 mg to about 50 mg.
  • the dose of 2) above is about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.1 mg to about 100 mg, for example about 0.1 mg to about 50 mg, such as from about 1 mg to about
  • the dose per dose of 2) includes, for example, the approved doses described in Non-Patent Documents 12-15.
  • the dose is about 1 mg to about 400 mg, about 1 mg to about 300 mg, such as 1 mg to 30 mg, such as 6 mg to 12 mg, 6 mg to 24 mg, 12 mg to 24 mg, 3 mg to 15 mg, 1 mg, 1 mg to 15 mg, Examples include 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg, 15 mg, 18 mg, 21 mg, 24 mg, 27 mg, 30 mg.
  • One embodiment is 5 mg to 30 mg, for example 10 mg to 30 mg (10 mg, 15 mg, 20 mg and 30 mg are described in Non-Patent Document 13). In Examples 12 to 16, even 3 mg of aripiprazole showed a certain effect, and 12 mg of aripiprazole showed excellent effect.
  • the daily dose of 2) is about 0.01 mg to about 1000 mg, such as about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.1 mg to about 100 mg, such as about 0.1 mg to about 50 mg. , such as from about 1 mg to about 400 mg, such as from about 1 mg to about 300 mg, such as from about 1 mg to about 100 mg, such as from about 1 mg to about 50 mg.
  • about 2 mg to about 100 mg such as from about 2 mg to about 50 mg.
  • about 3 mg to about 100 mg such as from about 3 mg to about 50 mg.
  • from about 4 mg to about 100 mg such as from about 4 mg to about 50 mg.
  • from about 5 mg to about 100 mg such as from about 5 mg to about 50 mg.
  • from about 6 mg to about 100 mg such as from about 6 mg to about 50 mg.
  • from about 10 mg to about 100 mg such as from about 10 mg to about 50 mg.
  • about 12 mg to about 100 mg such as about 12 mg to about 50 mg, such as about 3 mg to about 12 mg, such as about 3 mg to about 15 mg, such as about 3 mg to about 30 mg.
  • the daily dose of 2) includes, for example, the approved doses described in Non-Patent Documents 12-15.
  • the dose is from about 1 mg to about 400 mg, from about 1 mg to about 300 mg, such as from about 1 mg to about 30 mg, such as from about 6 mg to about 12 mg, from about 6 to 24 mg, from about 12 to about 24 mg, from about 3 to about 30 mg. about 15 mg, about 1 mg, about 1 to about 15 mg, such as about 1 mg, about 3 mg, about 6 mg, about 9 mg, about 12 mg, about 15 mg, about 18 mg, about 21 mg, about 24 mg, about 27 mg, about 30 mg.
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dosage or compounding amount (content) as follows: (i-1) 1) about 0.01 mg/kg body weight to about 100 mg/kg body weight per dose: 2) about 0.001 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight, for example, (i-2) per dose 1) about 0.01 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight: 2) about 0.001 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight, preferably (i-3) per dose 1) about 0.1 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight: 2) about 0.01 mg/kg body weight to 1 mg/kg body weight, for example (i-4) per dose 1) about 0.1 mg/kg body weight to about 5 mg/kg body weight: 2) about 0.01 mg/kg body weight to about 0.5 mg/kg body weight, for example (i-5) per dose
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dosage or compounding amount content as follows: (ii-1) 1) about 0.1 mg to about 1000 mg per dose: 2) about 0.01 mg to about 1000 mg, for example, (ii-2) 1) about 1 mg to about 1000 mg per dose: 2) about 0.01 mg to about 100 mg, preferably (ii-3) 1) about 1 mg to about 200 mg per dose: 2) about 0.1 mg to about 100 mg, for example (ii-4) 1) about 1 mg to about 200 mg per dose: 2) about 1 mg to about 100 mg , such as (ii-5) 1) about 10 mg to about 200 mg per dose: 2) about 1 mg to about 30 mg, such as (ii-6) 1) about 10 mg to about 200 mg per dose: 2) about 3 mg to about 30 mg , for example (ii-7) 1) about 10 mg to about 200 mg: 2) about 10 mg to about 30 mg per dose.
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a dosage or compounding amount content as follows: (iii-1) 1) about 0.1 mg to about 1000 mg per day: 2) about 0.01 mg to about 1000 mg, for example, (iii-2) 1) about 1 mg to about 1000 mg per day: 2) about 0.01 mg to about 100 mg, preferably (iii-3) 1) about 1 mg to about 200 mg per day: 2) about 0.1 mg to about 100 mg per day, for example (iii-4) 1) about 1 mg to about 200 mg per day: 2) about 1 mg to about 100 mg per day, for example (ii-5) 1) about 10 mg to about 200 mg per dose: 2) about 1 mg to about 30 mg, for example (ii-6) 1) about 10 mg to about 200 mg per dose: 2) about 3 mg to about 30 mg, for example (ii-7) 1) about 10 mg to about 200 mg: 2) about 10 mg to about 200
  • ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist (e.g. aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) dosage ratio (weight), compounding amount ratio (weight) or content ratio (by weight) is about 100:1 to 1:100, such as about 50:1 to 1:100, such as about 50:1 to 1:50, such as about 50:1 to 1:10, such as about 50:1 to 1:1.
  • about 50:1 to 2:1 for example about 49:1 to 1:100, for example about 49:1 to 1:50, for example about 49:1 to 1:10, for example about 49:1 to 1:1, for example about 49:1 to 2:1 be.
  • 30:1 to 1:10 for example 25:1 to 1:10, for example 10:1 to 1:10, for example 8:1 to 1:10, for example 5:1 to 1:10.
  • 30:1 to 1:5 for example 25:1 to 1:5, for example 10:1 to 1:5, for example 8:1 to 1:5, for example 5:1 to 1:5.
  • 30:1 to 1:2 for example 25:1 to 1:2, for example 10:1 to 1:2, for example 8:1 to 1:2, for example 5:1 to 1:2.
  • 30:1 to 1:1 for example 25:1 to 1:1, for example 10:1 to 1:1, for example 8:1 to 1:1, for example 5:1 to 1:1.
  • the dose (weight), amount (weight) or content (weight) of the pharmaceutically acceptable salt is about 1/100 times or more, preferably about 1/50 times or more, for example about 1/49 times or more , for example about 1/25 times or more, for example about 1/20 times or more, for example about 1/16 times or more, for example about 1/8 times or more, for example about 1/5 times or more.
  • about 1/100-fold to about 100-fold preferably about 1/50-fold to about 100-fold, eg about 1/50-fold to about 10-fold, eg about 1/50-fold to about 1-fold.
  • about 1/100-fold to about 100-fold preferably about 1/49-fold to about 100-fold, eg about 1/49-fold to about 10-fold, eg about 1/49-fold to about 1-fold.
  • about 1/30 times to about 10 times for example about 1/25 times to about 10 times, for example about 1/20 times to about 10 times, for example about 1/10 times to about 10 times, for example about 1/8 times to about 10 times, for example about 1/5 times to about 10 times.
  • about 1/30 times to about 2 times for example about 1/25 times to about 2 times, for example about 1/20 times to about 2 times, for example about 1/10 times to about 2 times, for example about 1/8 times to about 2 times, for example about 1/5 times to about 2 times.
  • about 1/30 times to about 1 time for example about 1/25 times to about 1 time, for example about 1/20 times to about 1 time, for example about 1/10 times to about 1 time, for example about 1/8 times to about 1-fold, such as about 1/5-fold to about 1-fold.
  • about 1/30 times to about 1/2 times for example about 1/25 times to about 1/2 times, for example about 1/20 times to about 1/2 times, for example about 1/10 times to about 1/2 times times, for example about 1/8 times to about 1/2 times.
  • aripiprazole in Examples 12 to 16, 0.5 mg of ketamine/kg body weight (dosage of 18 to 48 mg assuming a body weight of 36 to 96 kg) and 3 mg of aripiprazole showed a certain effect, and 12 mg of aripiprazole showed an excellent effect. Therefore, 6 mg or more of aripiprazole can be expected to reduce the side effects of ketamine. ) is, for example, preferably from about 8:1 to 3:2, more preferably from about 4:1 to about 3:2.
  • the dosage of 1) ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a dopamine D2 receptor partial agonist is 1) about 0.5 mg/kg body weight per dose: 2) preferably about 0.063 mg/kg body weight to about 0.33 mg/kg body weight, 1) About 0.5 mg/kg body weight per dose: 2) About 0.13 mg/kg body weight to about 0.33 mg/kg body weight is more preferred.
  • Dopamine D2 receptors relative to plasma concentration (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof relative to plasma concentration (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient The plasma concentration (ng/mL) of the partial agonist (e.g., aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is about 1/100-fold or more, preferably about 1/50-fold or more, for example, about 1/49-fold or more, for example 1/30 times or more, for example about 1/25 times or more, for example about 1/10 times or more, for example about 1/8 times or more, for example about 1/5 times or more.
  • Dopamine D2 receptors relative to plasma concentration (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof relative to plasma concentration (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient The plasma concentration (ng/mL) of the partial agonist (eg, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is about 1/100-fold to about 100-fold, preferably about 1/50-fold to about 100-fold, for example, about 1 /50 times to about 10 times, for example, about 1/50 times to about 1 time.
  • about 1/100-fold to about 100-fold preferably about 1/49-fold to about 100-fold, eg about 1/49-fold to about 10-fold, eg about 1/49-fold to about 1-fold.
  • about 1/30 times to about 10 times for example about 1/25 times to about 10 times, for example about 1/20 times to about 10 times, for example about 1/10 times to about 10 times, for example about 1/8 times to about 10 times, for example about 1/5 times to about 10 times.
  • about 1/30 times to about 2 times for example about 1/25 times to about 2 times, for example about 1/20 times to about 2 times, for example about 1/10 times to about 2 times, for example about 1/8 times to about 2 times, for example about 1/5 times to about 2 times.
  • the above plasma concentration ratios are achieved at one or more time points after administration.
  • the above plasma concentration ratio is at one or more time points about 5 minutes to 24 hours after administration of ketamine, such as at one or more time points after about 5 minutes to 2 hours, such as about 30 minutes to 1 hour. achieved later. For example, it is achieved about 40 minutes after ketamine administration.
  • the above plasma concentration ratio is achieved when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at the maximum plasma concentration (Cmax). In one aspect, the plasma concentration ratio is the maximum plasma concentration (Cmax) ratio.
  • the maximum plasma concentration of aripiprazole relative to the maximum plasma concentration (Cmax) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, given that the maximum plasma concentration (Cmax) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient is 1.
  • Medium concentration (Cmax) is, for example, about 1 ⁇ 8 times to about 2 times, such as about 1 ⁇ 8 times to about 1 times.
  • the maximum plasma concentration (Cmax) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the maximum mean plasma concentration.
  • the above plasma concentration ratios are achieved at the time of maximum plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the invention is a pharmaceutical composition that provides the plasma concentration profile of any of the above.
  • Examples 12 to 16 show that plasma concentrations of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof relative to plasma concentrations (ng/mL) of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in patients at one or more time points after administration It is preferred that the intermediate concentration (ng/mL) is, for example, about 1 ⁇ 8 times or more, about 1 ⁇ 5 times or more, about 0.12 times or more, or about 0.18 times or more.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist (eg, aripiprazole or a pharmaceutical agent thereof) is used when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient is between about 10 ng/mL and about 5000 ng/mL. acceptable salt) is administered to achieve a plasma concentration of about 1 ng/mL to about 1000 ng/mL.
  • a dopamine D2 receptor partial agonist (eg, aripiprazole or a pharmaceutical agent thereof) is used when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient is between about 100 ng/mL and about 2500 ng/mL.
  • aripiprazole or a pharmaceutical product thereof is administered when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient is about 100 ng/mL to about 200 ng/mL. It is administered to achieve a plasma concentration of the supertolerable salt of from about 10 ng/mL to about 200 ng/mL.
  • aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in plasma when the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient is about 120 ng/mL to about 180 ng/mL. It is administered so that the concentration is about 13 ng/mL or greater, or about 50 ng/mL or greater.
  • Example 7 when ketamine is at a plasma concentration that exhibits antidepressant action in patients (for example, about 50 ng/mL to 200 ng/mL, about 100 ng/mL mL to about 200 ng/mL or about 120 ng/mL to about 180 ng/mL), and plasma concentrations of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 13 ng/mL to about 153 ng/mL (more preferably 13.5 ng/mL). mL-152.8 ng/mL).
  • a plasma concentration that exhibits antidepressant action in patients for example, about 50 ng/mL to 200 ng/mL, about 100 ng/mL mL to about 200 ng/mL or about 120 ng/mL to about 180 ng/mL
  • plasma concentrations of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 13 ng/mL to about 153 ng/mL (more preferably 13.5 ng/mL).
  • a more preferred embodiment of the present invention is ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in patients.
  • the plasma concentration of aripiprazole or its pharmaceutically acceptable salt is about 100 ng/mL to about 350 ng/mL
  • the plasma concentration of aripiprazole or its pharmaceutically acceptable salt is about 13 ng/mL to about 62 ng/mL or about 13 ng/mL or more administered to
  • the plasma concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 10 ng/mL or greater, about 13 ng/mL or greater, such as about 13.5 ng/mL or greater, such as about 40 ng/mL or greater.
  • the plasma concentration is the maximum plasma concentration (Cmax) of aripiprazole.
  • the plasma concentration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a concentration that exerts an antidepressant effect, for example about 10 ng/mL or more, for example about 100 ng/mL or more, for example about 5000 ng/mL.
  • ng/mL or less such as about 1000 ng/mL or less, such as about 350 ng/mL or less, such as about 200 ng/mL or less, such as about 10 ng/mL to about 5000 ng/mL, such as about 10 ng/mL to about 1000 ng/mL, such as about 10 ng/mL to about 200 ng/mL, such as about 50 ng/mL to about 200 ng/mL, such as about 100 ng/mL to about 200 ng/mL, such as about 120 ng/mL to about 180 ng/mL, such as about 124 ng/mL to about 178 ng/mL is.
  • the upper limit of the plasma concentration or dosage of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a highly safe dose or concentration, such as the approved doses described in Non-Patent Documents 12, 13, etc. etc. can be derived from
  • the maximum plasma concentration (Cmax) of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the maximum mean plasma concentration.
  • the pharmaceutical composition of the invention is a pharmaceutical composition that provides the plasma concentration profile of any of the above.
  • Embodiments of the methods, agents, medicaments, and pharmaceutical compositions of the present invention may be used in combination with other antidepressants such as SSRIs and/or SNRIs, and in another embodiment, other antidepressants such as May be used without combination with SSRI and/or SNRI. In one embodiment, it is administered in combination with other antidepressants such as SSRIs and/or SNRIs. In one embodiment, it is administered without combination with other antidepressants, such as SSRIs and/or SNRIs.
  • the methods, agents, medicaments, pharmaceutical compositions of the invention are not used in combination with dopamine D2 receptor (full) blockers.
  • the method, medicament, or pharmaceutical composition of the present invention comprises asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or any of these. Not administered in combination with one or more antipsychotics selected from pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods, agents, medicaments, pharmaceutical compositions of the invention are not used in combination with brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the medicaments, agents, pharmaceutical compositions of the present invention do not include dopamine D2 receptor (full) blockers.
  • the medicament or pharmaceutical composition of the present invention is asenapine, olanzapine, quetiapine, clozapine, chlorpromazine, paliperidone, haloperidol, blonanserine, perphenazine, perospirone, raclopride, risperidone, levomepromazine, lurasidone, or pharmaceutical compositions thereof.
  • the method, agent, pharmaceutical, or pharmaceutical composition of the present invention comprises aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a dopamine D2 receptor partial agonist, and brexpiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. does not contain
  • the methods, agents, medicaments, pharmaceutical compositions of the invention are administered in dosage forms other than nasal administration.
  • the method, agent, medicament, or pharmaceutical composition of the present invention is administered continuously for 3 days or more, such as 5 days or more, such as 10 days or more, such as 12 days or more, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. administered to patients not taking 3 days or more, such as 5 days or more, such as 10 days or more, such as 12 days or more, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. administered to patients not taking 3 days or more, such as 5 days or more, such as 10 days or more, such as 12 days or more, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. administered to patients not taking 3 days or more, such as 5 days or more, such as 10 days or more, such as 12 days or more, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. administered to patients not taking 3 days or more, such as 5 days or more, such as 10 days or more, such as 12 days or more, aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. administered to patients not taking 3
  • the method, agent, drug, or pharmaceutical composition of the present invention is configured such that the administration interval between the administration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the administration of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (administration order ) is within 12 hours, such as within 5 hours, such as within 4 hours. For example, administered at the same time.
  • the methods, agents, medicines, pharmaceutical compositions, etc. of the present invention include guidelines for treatment and/or prevention such as specifying the target patient or subject of the present invention as a treatment subject, dosage and administration, precautions, etc. , may include package inserts and labels that are written to give instructions to medical professionals such as doctors who are engaged in prevention or treatment, but these official documents are not limited to paper media and are provided via the Internet In addition to official documents, various other sources of information can be used to provide preventive or therapeutic guidance to physicians and the like. Therefore, it is understood that the present invention encompasses embodiments that are used based on information other than package inserts and labels.
  • the methods, agents, medicaments, or pharmaceutical compositions of the present invention preferably have one or more of the superior characteristics selected from the following.
  • its high safety makes it suitable for long-term administration in the treatment of chronic disease depression or depressive conditions.
  • due to its high safety there are few restrictions on administration.
  • a safe amount or concentration of aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof can suppress side effects of ketamine.
  • the antidepressant effect of ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is maintained and/or enhanced; d) The therapeutic effect is highly immediate. For example, continuous administration for 2 weeks or the like is not required. For example, side effects are reduced without interfering with the immediate therapeutic effects of ketamine or its pharmaceutically acceptable salts for depression or depressive conditions. e) High persistence of therapeutic effect. For example, side effects are reduced without interfering with sustained therapeutic effects of ketamine or its pharmaceutically acceptable salts for depression or depressive conditions.
  • Ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dopamine D2 receptor partial agonist (aripiprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, etc.) used in the present invention can be synthesized according to known methods.
  • R-ketamine can be synthesized according to the method described in Patent Document 2.
  • each drug was administered intraperitoneally (10 ml/kg).
  • Ketamine hydrochloride 576.7 mg/10 mL 500 mg/10 mL as ketamine
  • Ketamine hydrochloride was diluted with physiological saline so that ketamine was 3 mg/ml.
  • free raclopride was used and diluted with physiological saline to 0.01, 0.02, 0.03 and 0.1 mg/ml.
  • aripiprazole For administration of aripiprazole, free aripiprazole was used and diluted with physiological saline containing 5% Tween 80 to 0.01, 0.03 and 0.1 mg/ml.
  • free brexpiprazole was diluted with physiological saline containing 5% Tween 80 to 0.03, 0.05 and 0.1 mg/ml.
  • Example 1 Comparison of inhibition of ketamine-induced increase in spontaneous activity
  • aripiprazole D2 partial agonist
  • brexpiprazole D2 partial agonist
  • raclopride D2 antagonist
  • ketamine-induced hyperlocomotion were evaluated in an open field test.
  • C57BL/6J mice male, 7-9 weeks old
  • Experimental animals were fed ad libitum under a 12-hour light-dark cycle.
  • An acrylic cylinder with a diameter of 19 cm was used for the open field test.
  • Locomotor activity was measured for 180 minutes after the start of the test using SCANET.
  • Ketamine (30 mg/kg) was administered intraperitoneally 90 minutes after the start of the test.
  • Aripiprazole (0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, and 1 mg/kg) and brexpiprazole (0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1 mg/kg) were administered intraperitoneally 15 min before ketamine administration. administered internally.
  • Raclopride (0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, and 1 mg/kg) was administered intraperitoneally simultaneously with ketamine.
  • ketamine-induced locomotor activity the difference from the vehicle group in locomotor activity for 40 minutes after ketamine administration was used. The amount of increased locomotor activity of each individual was corrected using the amount of locomotor activity before drug administration. Outliers were excluded using the Smirnov-Grubbs test.
  • Example 2 Neural activity analysis of striatal D2-positive cells
  • the neurons of striatal D2-positive cells known to be involved in the suppression of positive symptoms (Robert A. McCutcheon. Trends in Neurosciences, 2019) The impact on activities was evaluated.
  • C57BL/6J mice male, 7-8 weeks old) were used as experimental animals.
  • Ketamine (30 mg/kg) was administered intraperitoneally.
  • Aripiprazole (1.0 mg/kg) was administered intraperitoneally 15 min before ketamine administration.
  • Raclopride 0.1 mg/kg was administered intraperitoneally at the same time as ketamine administration.
  • the combined use of ketamine and aripiprazole or raclopride increased the number of striatal D2-positive cells expressing c-Fos compared to administration of ketamine alone.
  • Activation of striatal D2-positive cells is thought to be associated with positive symptom suppression, so aripiprazole and raclopride suppress ketamine-induced positive symptoms by activating striatal D2-positive cells. suggested the possibility.
  • Example 3 Antidepressant-like action of ketamine in forced swimming test
  • aripiprazole or raclopride which can suppress side effects, on the antidepressant action of ketamine
  • C57BL/6J mice male, 8-9 weeks old
  • the forced swim test was performed using an 8 cm diameter cylinder.
  • Ketamine (30 mg/kg) was administered intraperitoneally one day before the forced swim test was performed.
  • Aripiprazole 1.0 mg/kg
  • Raclopride 0.1 mg/kg was administered intraperitoneally at the same time as ketamine administration.
  • Immobility time analysis was conducted blindly for 6 minutes after landing on the water.
  • a significant reduction in immobility time was observed in the ketamine monotherapy group, and significant immobility was also observed in the aripiprazole (0.3 mg/kg and 1.0 mg/kg) combination group.
  • a decrease in time was observed.
  • the immobility time of the aripiprazole combination group was significantly reduced during the 4 minutes from 2 minutes after landing on the water, compared to the ketamine single agent group.
  • FIG. 3A shows that the immobility time of the aripiprazole combination group was significantly reduced during the 4 minutes from 2 minutes after landing on the water, compared to the ketamine single agent group.
  • Example 4 Immediate antidepressant effect on depression model mice
  • a sociopathic behavioral test using a social defeat stress model was performed.
  • C57BL/6J mice male, 6-10 weeks old, hereinafter referred to as B6 mice
  • ICR male mice hereinafter referred to as ICR mice
  • a social defeat stress (SDS) model was created by contacting B6 mice with ICR mice for 10 minutes a day for 10 days and then cohabiting with them after contact.
  • a sociopathic behavior test was performed before and after the SDS experiment and one day after ketamine administration.
  • Aripiprazole (1.0 mg/kg) was administered intraperitoneally 15 min before ketamine administration.
  • Raclopride (0.1 mg/kg) was administered intraperitoneally at the same time as ketamine administration.
  • the rats without and with the ICR mouse were allowed to explore the chamber (42 cm ⁇ 42 cm) for 3 minutes each, and the time spent in the sociability area was measured.
  • the ratio of time spent in the sociability area was used. Individuals in whom no decrease in sociability was observed due to the addition of SDS were excluded from the efficacy evaluation. As a result, as shown in FIG.
  • Example 5 Analysis of neural activity in the ventral tegmental area
  • dopaminergic nerves which are known to cause depression-like symptoms when activated. Dipesh Chaudhury, Nature, 2013) evaluated neural activity. C57BL/6J mice (male, 7-8 weeks old) were used as experimental animals. Ketamine (30 mg/kg) was administered intraperitoneally. Aripiprazole (1.0 mg/kg) was administered intraperitoneally 15 min before ketamine administration. Raclopride was administered intraperitoneally at the same time as ketamine administration.
  • Example 6 Analysis of neural activity in prefrontal cortex D2-positive cells
  • aripiprazole enhances the antidepressant action of ketamine
  • activation of neurons in D2-positive cells in the prefrontal cortex known to cause depression-like symptoms AC Brumback. Mol Psychiatry. 2018
  • evaluated the activity C57BL/6J mice (male, 7-8 weeks old) were used as experimental animals.
  • Ketamine (30 mg/kg) was administered intraperitoneally.
  • Aripiprazole 1.0 mg/kg
  • Raclopride 0.1 mg/kg was administered intraperitoneally at the same time as ketamine administration.
  • ketamine administration significantly increased the number of D2 and c-Fos double-positive cells.
  • the number of double-positive cells tended to increase in the raclopride combination group compared to the ketamine monotherapy group. A significant decrease in the number of double-positive cells was observed in the aripiprazole combination group compared with the ketamine single agent group. These results suggested the possibility that aripiprazole enhances antidepressant action by suppressing prefrontal cortex D2-positive cells activated by ketamine. On the other hand, raclopride may further activate prefrontal cortical D2-positive cells activated by ketamine and attenuate the antidepressant effect of ketamine.
  • Example 7 Plasma concentration in mice
  • the locomotor activity data obtained in Example 1 was used to calculate the ketamine-induced locomotor activity for 5 minutes from 15 minutes and 30 minutes after ketamine administration.
  • C57BL/6J mice were used as experimental animals for the measurement of plasma drug concentrations. Blood collected 15 and 30 minutes after intraperitoneal administration of ketamine (30 mg/kg) was used to measure ketamine plasma concentration.
  • aripiprazole plasma concentration measurements were taken 30 and 45 minutes after ip administration of aripiprazole (0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg). Blood was used. Estimated plasma concentrations after administration of 0.1 mg/kg aripiprazole were calculated by proportional calculation using concentrations of 0.3 mg/kg and 1.0 mg/kg aripiprazole. The plasma drug concentration ratio of ketamine and aripiprazole was calculated using plasma drug concentrations 15 and 30 minutes after ketamine administration and 30 and 45 minutes after aripiprazole administration, respectively. Plasma drug concentrations were measured using LC-MS/MS. As a result, as shown in FIG.
  • the lowest concentration ratio of aripiprazole to ketamine was 1/49.2 (0.3 mg of aripiprazole/ 15 min after administration of kg), and the peak plasma concentration of aripiprazole was 152.8 ng/mL.
  • the highest dose ratio of aripiprazole was 1/82.9.
  • the lowest plasma concentration of was 13.5 ng/mL.
  • the present inventors have found the possibility that a D2 receptor antagonist or partial agonist can suppress ketamine-induced side effects. Furthermore, the D2 antagonist raclopride attenuates the antidepressant effects of ketamine by activating ventral tegmental area and prefrontal cortex D2-positive cells, whereas the D2 partial agonist aripiprazole It is expected that the antidepressant effect of ketamine is not attenuated, preferably enhanced, by suppressing the activation of D2-positive cells in the prefrontal cortex by ketamine.
  • Example 8 Clinical study protocol
  • CADSS Clinical-Administered Dissociative States Scale
  • MADRS Montgomery Asberg Depression Rating Scale
  • BPRS-P Brief Psychiatric Rating Scale-Positive Symptom Subscale
  • dizziness/headache Using information as an indicator, we will verify the superiority of the ketamine and aripiprazole or brexpiprazole combination group over the ketamine monotherapy group, and evaluate the efficacy and tolerability in patients with intractable depression.
  • This clinical study will be conducted with the approval of the Kyoto University Clinical Research Review Board. (test design) This study is single-arm, double-blind, placebo-controlled, dose-to-dose comparison.
  • Obsessive-compulsive and related disorders/obsessive-compulsive disorder and related disorders Anorexia nervosa/anorexia nervosa, bulimia nervosa/bulimia nervosa, bulimic disorder Neurocognitive disorder group Severe dysthymia5) Patients with any of the following diseases.
  • Epilepsy including past history
  • Sleep apnea syndrome (only during treatment at screening)
  • Suicidal patients who meet any of the following criteria: Yes within 1 year on either Question 4 or Question 5 of the Columbia Suicide Rating Scale (C-SSRS) Suicidal Idea ” patients.
  • C-SSRS Columbia Suicide Rating Scale
  • Treatment period Day 1: placebo po administration ⁇ 4 hours ⁇ ketamine 0.5mg/kg, iv 40 minutes Day5: Aripiprazole 3mg po administration ⁇ 4 hours ⁇ ketamine 0.5mg/kg, iv 40 minutes Day8: Aripiprazole 12mg po ⁇ 4 hours ⁇ ketamine 0.5mg/kg, iv 40 minutes Day 12: placebo po administration ⁇ 4 hours ⁇ ketamine 0.5mg/kg, iv 40 minutes Day 15: brexpiprazole 2mg po administration ⁇ 4 hours ⁇ ketamine 0.5mg/kg, iv for 40 minutes Patients should be hospitalized on the day of administration and the following day, and administration should be carried out according to the following.
  • CADSS Clinical Diagnostic Dissociative Scale
  • Efficacy endpoints 1) Hallucinatory symptoms are evaluated using the Brief Psychiatric Rating Scale-Positive Symptom Subscale (BPRS-P). As the BPRS-P, the Japanese version of BPRS (Oxford version or Overall version) is used. 2) The evaluator uses the sedation rating scale (MOAA/S) to evaluate the subject's sedation status in the following 6 stages. 0. Does not respond to strong stimuli. 1. Does not respond to light stimulation or shaking. 2. Responds only to mild stimulation or shaking. 3. Responds to mere shouting or repeated name calling. 4. It responds slowly when its name is called in a normal voice. 5. If you call his name in a normal voice, he will respond immediately.
  • BPRS-P Brief Psychiatric Rating Scale-Positive Symptom Subscale
  • MOAA/S sedation rating scale
  • VAS visual rating scale
  • MADRS MADRS, PHQ-9, clinical global improvement (CGI-I), clinical global severity (CGI-S), Columbia Suicide Rating Scale (C-SSRS, conducted only if MADRS item 10 is 2 points or more)
  • CGI-I clinical global improvement
  • CGI-S clinical global severity
  • C-SSRS Columbia Suicide Rating Scale
  • Pharmacokinetic endpoints Plasma ketamine concentration, plasma aripiprazole concentration, and plasma brexpiprazole concentration are measured at 40 minutes after the start of ketamine administration during the treatment period.
  • Example 9 Therapeutic effect of combined use of ketamine and aripiprazole on anhedonia symptoms in depression model mice.
  • SDS social defeat stress
  • sucrose preference test was performed once each before and after the SDS experiment and one day after ketamine administration.
  • Aripiprazole (1.0 mg/kg) was administered intraperitoneally 15 min before ketamine administration.
  • sucrose preference test after depriving the animals of water the day before, bottles containing tap water and 1.5% sucrose liquid were placed in home cages, respectively, and water intake was measured after 4 hours.
  • sucrose preference was calculated as the ratio of sucrose fluid intake to the total water intake of tap water and sucrose fluid. Individuals whose sucrose preference was not decreased by the addition of SDS and individuals whose sucrose preference was 85% or more in the test after SDS were excluded from the efficacy evaluation. As a result, as shown in FIG.
  • Example 10 Immediate antidepressant effect on depression model mice by combined use of ketamine and brexpiprazole
  • SDS social defeat stress
  • Brexpiprazole (0.5 mg/kg) was administered intraperitoneally 15 min before ketamine administration.
  • the rats without and with the ICR mouse were allowed to explore the chamber (42 cm ⁇ 42 cm) for 3 minutes each, and the time spent in the sociability area was measured.
  • the ratio of time spent in the sociability area was used. Individuals in whom no decrease in sociability was observed due to the addition of SDS were excluded from the subjects of drug efficacy evaluation.
  • the ketamine monotherapy group showed a significant improvement in the ratio of time spent in the social area, which had been reduced by social defeat stress.
  • no significant improvement was observed in the brexpiprazole combination group.
  • Example 11 Analysis of neural activity in the ventral tegmental area in combination with brexpiprazole
  • activation of ventral tegmental area dopaminergic neurons which are known to cause depression-like symptoms (Dipesh Chaudhury, Nature, 2013). ) were assessed for neural activity.
  • C57BL/6J male mice (7-8 weeks old) were used as experimental animals.
  • Ketamine (30 mg/kg) was administered intraperitoneally.
  • Brexpiprazole 0.5 mg/kg was administered intraperitoneally 15 min before ketamine administration.
  • Example 12 Inhibition of ketamine-induced dissociative symptoms by concomitant use of aripiprazole
  • Clinical-Administered Dissociative States Scale CADSS
  • CADSS Clinical-Administered Dissociative States Scale
  • ketamine using ketamine hydrochloride
  • Plasma ketamine concentration, plasma aripiprazole concentration, and plasma brexpiprazole concentration were measured at 40 minutes after the start of ketamine administration. Analysis was performed on the results of 8 cases, 7 of which completed the 5 drug administrations planned in this clinical study, and 1 case was discontinued after the first administration due to the patient's request, so only day 1 It is administered.
  • Dissociative symptoms at each time point were assessed by performing CADSS assessments before and after ketamine administration on each dosing day.
  • the CADSS total score was greater than 4 after administration of ketamine and A dissociative symptom was defined as an increase of 1 or more in the CADSS total score in .
  • the placebo administered on Day 1 on Day 5 when 3 mg of aripiprazole was administered in combination, on Day 8 when 12 mg of aripiprazole was administered in combination, and on Day 12 when residual aripiprazole administered on Day 8 was confirmed, dissociation symptoms occurred.
  • the average plasma concentration of aripiprazole was 55.1 ng/mL at the maximum on Day8.
  • the maximum and minimum plasma concentrations of each sample at each administration of each drug were as follows. ⁇ Ketamine (Day 1 to Day 15): lowest value 60 ng / mL, highest value 433 ng / mL ⁇ Aripiprazole 3 mg (2nd time, Day 5): lowest value 6.3 ng / mL, highest value 15.2 ng / mL ⁇ Aripiprazole 12 mg (3rd time, Day 8): lowest value 43.5 ng / mL, highest value 71.2 ng / mL
  • the minimum plasma concentration of ketamine is more than about 50 ng/mL, which is more preferable than the minimum plasma concentration of ketamine in each of the above samples.
  • the plasma concentration of aripiprazole is about 40 ng/mL or higher, the CADSS score increase is 4 or less, and the dissociation symptoms are significantly improved with a high frequency (85.7%).
  • the CADSS score tended to increase, suggesting that ketamine-induced dissociation symptoms were not suppressed by this dose of brexpiprazole (data not shown).
  • Example 13 Identification of effective plasma concentration of aripiprazole for suppression of ketamine-induced dissociative symptoms
  • Example 12 The same 8 cases as in Example 12 were examined, and a scatter diagram of the changes in the CADSS score before and after administration of ketamine in each case with respect to the aripiprazole plasma concentration and the plasma concentration ratio of aripiprazole and ketamine (aripiprazole/ketamine). It was created.
  • thresholds were set for the aripiprazole plasma concentration and the plasma concentration ratio of aripiprazole and ketamine, and the administration time point of each case was assigned to two groups at each threshold.
  • the number of cases in which the CADSS score increased by 5 or more and was considered to have caused dissociation symptoms was calculated in each group assigned. As a result, as shown in FIGS.
  • Example 14 Antidepressant efficacy in combination with ketamine and aripiprazole
  • MADRS Montgomery Asberg Depression Rating Scale
  • CGI-I clinical global improvement index
  • CGI-S clinical global severity index
  • PHQ-9 a self-reported evaluation index
  • Example 15 Ketamine-induced anti-angedonia efficacy in combination with aripiprazole
  • Anhedonia symptoms can be evaluated in patients with intractable depression in order to verify whether anhedonia symptoms, which contribute to the loss of interest and motivation, which are core symptoms of depression, can be improved by the combined use of ketamine and aripiprazole.
  • MADRS anhedonia factor assessment was evaluated as a secondary endpoint of a specified clinical study (jRCTs051210192).
  • Item 1 Appearance of sadness
  • Item 2 Verbal sadness
  • Item 6 Difficulty concentrating
  • Item 7 Restraint
  • Item 8 Feeling
  • the total score of 5 items of absence is regarded as the MADRS anhedonia factor, and evaluation of anhedonia symptoms is possible.
  • Anhedonia symptoms were assessed by the MADRS anhedonia factor total score before treatment on each dosing day and on the day following dosing.
  • FIG. 15A a significant decrease in the MADRS anhedonia factor total score was observed on Day 9, the day after the administration of 12 mg of aripiprazole, and on Day 13 and thereafter, compared to before the start of treatment on Day 1.
  • Example 16 Side effects and safety evaluation when ketamine and aripiprazole are used in combination
  • VAS visual assessment scale
  • MOAA/S sedation assessment scale
  • the compounds of the invention may be administered by any conventional route, for example orally, e.g. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions or suspensions, topically, e.g. in lotions. It can be administered as a pharmaceutical composition in the form of a powder, gel, ointment or cream, or in nasal or suppository form.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be prepared by mixing, mixing, It can be manufactured by a granulation or coating method.
  • oral compositions can be tablets, granules, capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients.
  • injectable compositions may be in the form of solutions or suspensions, may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers and the like.
  • the medicament of the present invention is preferably formulated as a combination drug by appropriately changing the effective amount of the compound used, dosage form and/or various pharmaceutical additives.
  • compositions and methods of the present invention are suitable for preventing or treating depression or depressive states, and are excellent pharmaceuticals, pharmaceutical compositions and methods.

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Abstract

ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、を組み合わせることを特徴とする、うつ病および／またはうつ症状の治療、治療の補助、および／または予防のための医薬、医薬組成物、および方法を提供する。

Description

うつ病および／またはうつ状態の治療および／または予防用医薬
　本発明は、うつ病および／またはうつ状態の治療、治療の補助、および／または予防のための、新たな医薬、医薬組成物、および方法に関する。
　現代社会においてうつ病は深刻な社会問題となっている（非特許文献１、２）。現在、うつ病患者の治療にはＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）やＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）が用いられているが、その最大薬効発現までに４週間以上の期間を要する。またその治療薬が有効である患者率は全体の５０－７０％であり、寛解率については３０％に留まっている（非特許文献３）。そのため、うつ病患者の治療においては、即効性や、難治性および治療抵抗性（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＲＤ）患者に対する治療効果を示す新規治療法が強く求められている。
　ケタミンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。ラセミ体のケタミンは、麻酔薬として承認されている（非特許文献４、５）。ラセミ体のケタミンを静脈内投与することで、ＴＲＤが即効的かつ持続的に改善されることが報告されている（非特許文献６～８、１９～２１、特許文献１）。しかしながら、ラセミ体のケタミンはうつ病を適応とした承認は取得されておらず、うつ病患者への使用については、副作用リスクを含め、より詳細な検証が必要である（非特許文献９）。
　Ｓ体ケタミン（エスケタミン）の点鼻薬（ＳＰＲＡＶＡＴＯ（登録商標））は、ＴＲＤの治療を適応として、２０１９年２月に米国で承認された。エスケタミンにはいくつかの副作用が確認されており、使用にあたっては、ＲＥＭＳ（Ｒｉｓｋ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ　Ｓｔｒａｔｅｇｙ）に基づき、少なくとも投与後２時間の医師による経過観察等が義務付けられている（非特許文献１０）。なお、エスケタミンの臨床試験においては、エスケタミンとＳＳＲＩまたはＳＮＲＩとを併用しており、抗精神病薬（ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ）との併用は禁止されている（非特許文献１１）。日本では、２０２１年６月時点において、エスケタミンの承認は取得されていない。
　また、Ｒ体ケタミンが、抗うつ作用を有するとの報告もある（特許文献２）。
　アリピプラゾールは、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト作用、ドパミンＤ３受容体部分アゴニスト作用、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト作用及びセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ抗精神病薬である（非特許文献１２、１３）。
日本において、アリピプラゾール（製品名：エビリファイ（登録商標））は、統合失調症、双極性障害における躁症状の改善、うつ病・うつ状態（既存治療で十分な効果が認められない場合に限る）、小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性を効能・効果として承認されている。ここで、エビリファイ（登録商標）添付文書の「使用上の注意」によれば、うつ病・うつ状態（既存治療で十分な効果が認められない場合に限る）の効能・効果に関連して、「選択的セロトニン再取り込み阻害剤又はセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤等による適切な治療を行っても、十分な効果が認められない場合に限り、本剤を併用して投与すること。」とされており、臨床試験においては、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩとの併用のみが試験されている。また、「うつ病・うつ状態に対して本剤単独投与での有効性は確認されていない」旨が記載されている（非特許文献１２）。
　ブレクスピプラゾールは、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト作用、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用及びドパミンＤ２受容体部分アゴニスト作用を併せ持つ抗精神病薬である。米国においては、大うつ病補助薬として承認されている。（非特許文献１４、１５。非特許文献４～１５および１９～２１に記載の内容は、本出願に参照として組み込まれる）。
　非特許文献１６には、抗うつ作用について記載も示唆もされていない。また、幻覚、解離等について記載も示唆もされていない。
　非特許文献１７には、ドパミンＤ２受容体部分アゴニストについて記載も示唆もされておらず、ケタミンの副作用について記載も示唆もされていない。
ＷＯ２００７／１１１８８０ ＷＯ２０１５／０３７２４８ ＷＯ２０１３／１３９３２２
JAMA. 2003；289：3095-105. Gen. Hosp. Psychiatry. 2007；29：409-16. Psychiatr. Clin. North Am. 2003；26：457-94. ケタラール（登録商標）日本添付文書 ＫＥＴＡＬＡＲ（登録商標）米国添付文書 Ment Health Clin. 2018；23：16-23. Am J Psychiatry. 2016；173：816-26. Journal of Affective Disorders 225 (2018) 709-714 The Lancet Psychiatry Volume 5, Issue 1, January 2018, Pages 65-78 SPRAVATO（商標）米国添付文書 Am J Psychiatry 176(6)：428-438 (doi：10.1176/appi.ajp.2018.18070824)および当該論文のData Supplement エビリファイ（登録商標）錠１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、エビリファイ（登録商標）散１％、エビリファイ（登録商標）持続性水懸筋注用３００ｍｇ、４００ｍｇ　日本添付文書 ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）米国添付文書 レキサルティ（登録商標）日本添付文書 ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標）米国添付文書 European Journal of Pharmacology 578 (2008) 222-227 Behavioural Brain Research 279 (2015) 100-105 A Study of Brexpiprazole Plus Ketamine in Treatment-Resistant Depression（NCT03149991、ClinicalTrials.gov）およびhttps：//clinicaltrials.gov/ProvidedDocs/91/NCT03149991/Prot_SAP_000.pdf The British Journal of Psychiatry (2019) 214, 20-26. Journal of Clinical Psychiatry（2019) 80; 3 Oral Ketamine for Depression: A Systematic Review Biological Psychiatry September 15, 2016; 80:424-431
　うつ病および／またはうつ状態の治療、治療の補助、および／または予防のための、新たな医薬、医薬組成物、および方法を提供する。好ましくは、うつ病および／またはうつ状態の治療、治療の補助、および／または予防のための、安全性の高い、新たな医薬、医薬組成物、および方法を提供する。
　本発明者らは、うつ病および／またはうつ状態の治療、治療の補助、および／または予防のための、新たな医薬、医薬組成物、および方法を鋭意検討した結果、好適な有効成分の組み合わせ、投与量等を見出した。
　本発明は、例えば、以下に関する。
（１）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
を組み合わせることを特徴とする、うつ病および／またはうつ症状の治療、治療の補助、および／または予防用医薬。
（１Ａ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩）を組み合わせることを特徴とする、うつ病および／またはうつ症状の治療、治療の補助、および／または予防用医薬。
（１Ｂ）アンヘドニア症状の治療、治療の補助、および／または予防のための、上記（１）記載の医薬。
（２）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物である、上記（１）または（１Ｂ）記載の医薬。
　ここで、該医薬組成物は、配合剤として製剤化される。
（２Ａ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニストを含有する医薬組成物である、上記（１Ａ）記載の医薬。
　ここで、該医薬組成物は、配合剤として製剤化される。
（３）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用の低減のための、上記（１）、（２）、（１Ａ）、（１Ｂ）および（２Ａ）のいずれかに記載の医薬。
（３Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、上記（１）、（２）、（１Ａ）、（１Ｂ）および（２Ａ）のいずれかに記載の医薬。
（３Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、上記（３Ａ）記載の医薬。
（３Ｃ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用（例えば幻覚および／または解離）を実質的に示さない、上記（１）、（２）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）、および（３Ｂ）のいずれかに記載の医薬。
（４）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用が維持または増強され、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、上記（１）～（３）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、および（３Ａ）～（３Ｃ）のいずれかに記載の医薬。
（４Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用を維持または増強し、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減するための、上記（１）～（３）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、および（３Ａ）～（３Ｃ）のいずれかに記載の医薬。
（５）ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用のリスクが低い、上記（１）～（４）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、および（４Ａ）のいずれかに記載の医薬。
（５Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用のリスクが低い、上記（５）記載の医薬。
（６）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と組み合わせて投与するための、
　アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、うつ病および／またはうつ症状の治療、治療の補助、および／または予防のための医薬組成物。
（６Ａ）アンヘドニア症状の治療、治療の補助、および／または予防のための、上記（６）記載の医薬組成物。
（７）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用を維持または増強し、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減するための、上記（６）または（６Ａ）記載の医薬組成物。
（７Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減するための、上記（６）または（６Ａ）記載の医薬組成物。
（８）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用低減剤。
（８Ａ）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用増強剤。
（８Ｂ）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性神経細胞活性化の抑制および／または線条体Ｄ２陽性細胞の活性化のための剤。
（８Ｃ）うつ病および／またはうつ症状の患者に投与するための、ケタミンまたはその製薬上許容される塩と組み合わせて投与するための、上記（８）、（８Ａ）、（８Ｂ）のいずれかに記載の剤。
（８Ｄ）アンヘドニア症状の治療、治療の補助、および／または予防のための、上記（８Ｃ）記載の剤。
（９）上記（６）～（８）、（６Ａ）、（７Ａ）、および（８Ａ）～（８Ｄ）のいずれかに記載の組成物または剤、および、ケタミンまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与する、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬。
（１０）上記（６）～（９）、（６Ａ）、（７Ａ）、および（８Ａ）～（８Ｄ）のいずれかに記載の組成物または剤、および、ケタミンまたはその製薬上許容される塩を含有する、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
　ここで、該医薬組成物は、配合剤として製剤化される。
（１１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛である、上記（３）～（５）、（７）～（１０）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ｃ）および（８Ｄ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１１Ａ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛のリスクが低い（例えば、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛を実質的に示さない）、上記（１）～（１０）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）および（８Ａ）～（８Ｄ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１１Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛のリスクが低い、上記（１１Ａ）記載の医薬、剤または医薬組成物。
（１１Ｃ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、幻覚および／または解離である、上記（１１）、（１１Ａ）および（１１Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１１Ｄ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、幻覚である、上記（１１）、（１１Ａ）および（１１Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１１Ｅ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、解離である、上記（１１）、（１１Ａ）および（１１Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１１Ｆ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、めまいである、上記（１１）、（１１Ａ）および（１１Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１１Ｇ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、頭痛である、上記（１１）、（１１Ａ）および（１１Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１２）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、以下（ｉ）～（ｖ）：
（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉｉ）ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静、
（ｉｖ）めまいの強さの増加、および、
（ｖ）頭痛の強さの増加、
から選択される１以上である、上記（３）～（５）及び（７）～（１１）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ｃ）、（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１２Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加である、上記（１２）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１２Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加である、上記（１２）に記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１２Ｃ）該医薬または医薬組成物の投与により、以下（ｉ）～（ｖ）：
（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度、
（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度、
（ｉｉｉ）ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静、
（ｉｖ）めまいの強さ、および、
（ｖ）頭痛の強さ、
から選択される１以上を実質的に増加させない、上記（１）～（１１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、および（１１Ａ）～（１１Ｇ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１３）ａ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、線条体Ｄ２陽性細胞を活性化し、
ｂ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制し、および／または、
ｃ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を有意に増加させない、上記（１）～（１２）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）および（１２Ａ）～（１２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１３Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制し、および、ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を有意に増加させない、上記（１３）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１３Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制する、上記（１３）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１４）うつ病またはうつ状態に対する治療有効量のケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用抑制量のドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）とを組み合わせて投与する、上記（１）～（１３）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）および（１３Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１４Ａ）ドパミンＤ２受容体部分アゴニストの投与量が、１回当たり約０．１～１０００ｍｇである、上記（１４）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１５）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約５０：１～１：１００である、上記（１）～（１４）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１６）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約４：１～３：２である、上記（１）～（１４）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１６Ａ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約８：１～３：２である、上記（１）～（１４）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１６Ｂ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約５：１～１：１である、上記（１）～（１４）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１６Ｃ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約８：１～１：１である、上記（１）～（１４）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１７）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ
である、上記（１）～（１６）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）のいずれかに記載の医薬または医薬組成物。
（１８）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約２４ｍｇ、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約２４ｍｇ
である、上記（１）～（１６）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）および（１６Ａ）～（１６Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１８Ａ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．５ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．１３ｍｇ／ｋｇ体重～約０．３３ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約１８ｍｇ～約４８ｍｇ：２）約１０ｍｇ～約１５ｍｇ（好ましくは１２ｍｇ）、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約１８ｍｇ～約４８ｍｇ：２）約１０ｍｇ～約１５ｍｇ（好ましくは１２ｍｇ）
である、上記（１）～（１６）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）および（１６Ａ）～（１６Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１８Ｂ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約３０ｍｇ、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約３０ｍｇ
である、上記（１）～（１６）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）および（１６Ａ）～（１６Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１９）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍以上である、上記（１）～（１８）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）および（１８Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（１９Ａ）該ドパミンＤ２受容体部分アゴニストの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍～約１００倍である、上記（１９）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２０）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／８倍以上である、上記（１）～（１８）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）および（１８Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２０Ａ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５倍以上である、上記（１）～（１８）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）および（１８Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２０Ｂ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１２倍以上である、上記（１）～（１８）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）および（１８Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２０Ｃ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１８倍以上である、上記（１）～（１８）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）および（１８Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２１）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍以上である、上記（１）～（２０）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２１Ａ）該ドパミンＤ２受容体部分アゴニストの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍～約１００倍である、上記（２１）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２２）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／８倍以上である、上記（１）～（２０）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）および（２１Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２２Ａ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５倍以上である、上記（１）～（２０）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）および（２１Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２２Ｂ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１２倍以上である、上記（１）～（２０）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）および（２１Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２２Ｃ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１８倍以上である、上記（１）～（２０）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）および（２１Ａ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２３）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬであるときに、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度が約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、上記（１）～（２２）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）および（２２Ａ）～（２２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２４）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬである、上記（１）～（２２）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）および（２２Ａ）～（２２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２４Ａ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ（好ましくは、約１２４ｎｇ／ｍＬ～約１７８ｎｇ／ｍＬ）であるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１３ｎｇ／ｍＬ～約１５３ｎｇ／ｍＬ（好ましくは約１３．５ｎｇ／ｍＬ～約１５２．８ｎｇ／ｍＬ）である、上記（１）～（２２）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）および（２２Ａ）～（２２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２４Ｂ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１２４ｎｇ／ｍＬ～約１７８ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１３ｎｇ／ｍＬ以上である、上記（１）～（２２）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）および（２２Ａ）～（２２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２４Ｃ）投与後の１以上の時点において、患者におけるアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ～約１５３ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ以上または約１３ｎｇ／ｍＬ以上である、上記（１）～（２２）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）および（２２Ａ）～（２２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２５）ケタミンまたはその製薬上許容される塩とドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与間隔が、約１２時間以内である、上記（１）～（２４）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）および（２２Ａ）～（２２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤または医薬組成物。
（２５Ａ）該投与間隔が、約６時間以内、例えば約５時間以内、例えば約４時間以内である、上記（２５）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２５Ｂ）投与時に、医師が立ち会わなくてもよい（例えば、患者が自宅で服用してもよい）、上記（１）～（２５）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）および（２２Ａ）～（２２Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤または医薬組成物。
（２６）ケタミンまたはその製薬上許容される塩とドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を、同時に投与する、上記（２５）、（２５Ａ）、（２５Ｂ）および（２６）記載の医薬、剤または医薬組成物。
（２７）難治性うつ病および／または難治性のうつ症状の治療および／または予防のための、上記（１）～（２６）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）、（２２Ａ）～（２２Ｃ）、（２５Ａ）および（２５Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２８）ケタミンまたはその製薬上許容される塩が、ラセミ体のケタミンまたはその製薬上許容される塩である、上記（１）～（２７）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）、（２２Ａ）～（２２Ｃ）、（２５Ａ）および（２５Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２８Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩が、Ｓ体のケタミン（エスケタミン）またはその製薬上許容される塩である、上記（２８）に記載の医薬または医薬組成物。
（２８Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩が、Ｒ体のケタミンまたはその製薬上許容される塩である、上記（２８）に記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２９）該医薬または医薬組成物と、ドパミンＤ２受容体遮断薬（例えば、アセナピン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、クロルプロマジン、パリペリドン、ハロペリドール、ブロナンセリン、ペルフェナジン、ペロスピロン、ラクロプライド、リスペリドン、レボメプロマジン、ルラシドン、またはこれらの製薬上許容される塩から選択される１以上の抗精神病薬）とを組み合わせて投与しないことを特徴とする、上記（１）～（２８）、（１Ａ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）、（２２Ａ）～（２２Ｃ）、（２５Ａ）、（２５Ｂ）、（２８Ａ）および（２８Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２９Ａ）他の抗うつ薬と組み合わせることなく投与されてもよい、上記（１）～（２９）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）、（２２Ａ）～（２２Ｃ）、（２５Ａ）、（２５Ｂ）、（２８Ａ）および（２８Ｂ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２９Ｂ）他の抗うつ薬と組み合わせることなく投与される、上記（２９Ａ）に記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（２９Ｃ）他の抗うつ薬が、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩである、上記（２９Ａ）または（２９Ｂ）記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（３０）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩）を含有し、
ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩを含有せず、および、
ドパミンＤ２受容体遮断薬（例えば、アセナピン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、クロルプロマジン、パリペリドン、ハロペリドール、ブロナンセリン、ペルフェナジン、ペロスピロン、ラクロプライド、リスペリドン、レボメプロマジン、ルラシドン、またはこれらの製薬上許容される塩、またはこれらの製薬上許容される塩から選択される抗精神病薬）を含有しない、上記（１）～（２９）、（１Ａ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）、（２２Ａ）～（２２Ｃ）、（２５Ａ）、（２５Ｂ）、（２８Ａ）、（２８Ｂ）、（２９Ａ）～（２９Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
一つの態様として、当該医薬、剤、または医薬組成物は、ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有しない。
（３１）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）と組み合わせて投与するための、
　ケタミンまたはその製薬上許容される塩を含有する、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
（３２）連続して３日間以上、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を服用していない患者に投与される、上記（１）～（３１）、（１Ａ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）、（２２Ａ）～（２２Ｃ）、（２５Ａ）、（２５Ｂ）、（２８Ａ）、（２８Ｂ）、（２９Ａ）～（２９Ｃ）のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
（３３）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用を維持または増強し、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減する方法。
（３４）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性神経細胞活性化を抑制および／または線条体Ｄ２陽性細胞を活性化する方法。
（３５）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を組み合わせて投与することにより、以下（ｉ）～（ｖ）：
（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉｉ）ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静、
（ｉｖ）めまいの強さの増加、および、
（ｖ）頭痛の強さの増加、
から選択される１以上を抑制する方法。
（３６）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
を組み合わせることを特徴とする、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛のリスクが低い（例えば、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛を実質的に示さない）、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防用医薬。
（３７）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防用医薬組成物。
　ここで、該医薬組成物は、配合剤として製剤化される。
（３８）ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用低減剤。
（１０１）うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法であって、該方法は、患者に
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
を組み合わせて投与することを含む、方法。
（１０１Ａ）うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法であって、該方法は、患者に
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩）、
を組み合わせて投与することを含む、方法。
（１０１Ｂ）アンヘドニア症状を治療および／または予防する方法であって、該方法は、患者に
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
を組み合わせて投与することを含む、方法。
（１０２）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物（ここで、該医薬組成物は配合剤として製剤化される）を投与することを含む、上記（１０１）または（１０１Ｂ）記載の方法。
（１０２Ａ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩）、
を含有する医薬組成物（ここで、該医薬組成物は配合剤として製剤化される）を投与することを含む、上記（１０１Ａ）記載の方法。
（１０３）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用の低減のための、上記（１０１）、（１０２）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）および（１０２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０３Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、上記（１０１）、（１０２）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）および（１０２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０３Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、上記（１０１）、（１０２）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）および（１０２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０３Ｃ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を実質的に示さない、上記（１０１）、（１０２）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）、（１０２Ａ）および（１０３Ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１０４）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用が維持または増強され、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、上記（１０１）～（１０３）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）、（１０２Ａ）、および（１０３Ａ）～（１０３Ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１０４Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用が維持または増強され、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、上記（１０１）～（１０３）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）、（１０２Ａ）、および（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１０５）ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用のリスクが低い、上記（１０１）～（１０４）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、および（１０４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０５Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用のリスクが低い、上記（１０１）～（１０４）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、および（１０４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０８）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を投与することを含む、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減する方法。
（１０９）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を投与することを含む、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用を増強する方法。
（１１０）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を投与することを含む、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性神経細胞活性化を抑制および／または線条体Ｄ２陽性細胞を活性化する方法。
（１１０Ａ）うつ病および／またはうつ症状の患者に投与するための、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）をケタミンまたはその製薬上許容される塩と組み合わせて投与することを含む、上記（１０８）～（１１０）のいずれかに記載の方法。
（１１１）上記（１０８）～（１１０）および（１１０Ａ）のいずれかに記載の方法を含む、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための方法。
（１１１Ａ）上記（１０８）～（１１０）および（１１０Ａ）のいずれかに記載の方法を含む、アンヘドニア症状の治療および／または予防のための方法。
（１１２）上記（１０８）～（１１０）、（１１０Ａ）および（１１１Ａ）のいずれかに記載の方法を含む、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩およびケタミンまたはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物を投与することを含む、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための方法。
（１１２Ａ）上記（１０８）～（１１０）、（１１０Ａ）および（１１１Ａ）のいずれかに記載の方法を含む、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩およびケタミンまたはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物を投与することを含む、アンヘドニア症状の治療および／または予防のための方法。
（１１３）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛である、上記（１０１）～（１１２）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）および（１１２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１４）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛のリスクが低い（例えば、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛を実質的に示さない）、上記（１０１）～（１１３）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）および（１１２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１４Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛のリスクが低い、上記（１０１）～（１１３）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）および（１１２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１５）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、幻覚および／または解離である、上記（１１３）、（１１４）および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１５Ａ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、幻覚である、上記（１１３）、（１１４）および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１５Ｂ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、解離である、上記（１１３）、（１１４）および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１５Ｃ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、めまいである、上記（１１３）、（１１４）および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１５Ｄ）幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛が、頭痛である、上記（１１３）、（１１４）および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１６）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、以下（ｉ）～（ｖ）：
（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉｉ）ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静、
（ｉｖ）めまいの強さの増加、および、
（ｖ）頭痛の強さの増加、
から選択される１以上である、上記（１０１）～（１１５）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、のいずれかに記載の方法。
（１１６Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加である、上記（１０１）～（１１５）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１１６Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加である、上記（１０１）～（１１５）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、および（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１１６Ｃ）該医薬または医薬組成物の投与により、以下（ｉ）～（ｉｖ）：
（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度、
（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度、
（ｉｉｉ）めまいの強さ、および、
（ｉｖ）頭痛の強さ、
から選択される１以上を実質的に増加させない、上記（１０１）～（１１５）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、および（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１１７）
ａ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、線条体Ｄ２陽性細胞を活性化し、
　ｂ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制し、
および／または、ｃ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を有意に増加させない、上記（１０１）～（１１６）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、および（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１１８）ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制し、および、ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を有意に増加させない、上記（１０１）～（１１７）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、および（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１１８Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制する、上記（１）～（１１７）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、および（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１１９）うつ病またはうつ状態に対する治療有効量のケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用抑制量のドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）とを組み合わせて投与する、上記（１０１）～（１１８）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、および（１１８Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１９Ａ）うつ病またはうつ状態に対する治療有効量のケタミンまたはその製薬上許容される塩と、１回当たり約０．１～１０００ｍｇのドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）とを組み合わせて投与する、上記（１０１）～（１１８）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、および（１１８Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１２０）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約５０：１～１：１００である、上記（１０１）～（１１９）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、および（１１９Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１２０Ａ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約４：１～３：２である、上記（１０１）～（１１９）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、および（１１９Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１２０Ｂ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約８：１～３：２である、上記（１０１）～（１１９）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、および（１１９Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１２０Ｃ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約５：１～１：１である、上記（１０１）～（１１９）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、および（１１９Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１２０Ｄ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約８：１～１：１である、上記（１０１）～（１１９）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、および（１１９Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１２１）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ
である、上記（１０１）～（１２０）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）および（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１２１Ａ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約２４ｍｇ、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約２４ｍｇ
である、上記（１０１）～（１２０）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）および（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１２１Ｂ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．５ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．１３ｍｇ／ｋｇ体重～約０．３３ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約１８ｍｇ～約４８ｍｇ：２）約１０ｍｇ～約１５ｍｇ（好ましくは１２ｍｇ）、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約１８ｍｇ～約４８ｍｇ：２）約１０ｍｇ～約１５ｍｇ（好ましくは１２ｍｇ）
である、上記（１０１）～（１２０）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）および（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１２１Ｃ）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量が、以下：
（ｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重
（ｉｉ）１回当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約３０ｍｇ、または
（ｉｉｉ）１日当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約３０ｍｇ
である、上記（１０１）～（１２０）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）および（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１２２）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍以上である、上記（１０１）～（１２１）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、および（１１９Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１２２Ａ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍～約１００倍である、上記（１０１）～（１２１）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）および（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１２２Ｂ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／８倍以上である、上記（１０１）～（１２１）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）および（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１２２Ｃ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５倍以上である、上記（１０１）～（１２１）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）および（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１２２Ｄ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１２倍以上である、上記（１０１）～（１２１）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）および（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１２２Ｅ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１８倍以上である、上記（１０１）～（１２１）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）および（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１２３）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍以上である、上記（１０１）～（１２２）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）および（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２３Ａ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍～約１００倍である、上記（１０１）～（１２２）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）および（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２３Ｂ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／８倍以上である、上記（１０１）～（１２２）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）および（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２３Ｃ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５倍以上である、上記（１０１）～（１２２）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）および（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２３Ｄ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１２倍以上である、上記（１０１）～（１２２）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）および（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２３Ｅ）患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約０．１８倍以上である、上記（１０１）～（１２２）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）および（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２４）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬであるときに、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度が約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、上記（１０１）～（１２３）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）および（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２４Ａ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬである、上記（１０１）～（１２３）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）および（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２４Ｂ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ（好ましくは、約１２４ｎｇ／ｍＬ～約１７８ｎｇ／ｍＬ）であるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１３ｎｇ／ｍＬ～約１５３ｎｇ／ｍＬ（好ましくは約１３．５ｎｇ／ｍＬ～約１５２．８ｎｇ／ｍＬ）である、上記（１０１）～（１２３）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）および（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２４Ｃ）投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１２４ｎｇ／ｍＬ～約１７８ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１３ｎｇ／ｍＬ以上である、上記（１０１）～（１２３）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）および（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２４Ｄ）投与後の１以上の時点において、患者におけるアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ～約１５３ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ以上または約１３ｎｇ／ｍＬ以上である、上記（１０１）～（１２３）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）および（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１２４Ｅ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩とドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与間隔が、約１２時間以内である、（１０１）～（１２４）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２３Ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１２４Ｆ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩とドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与間隔が、約６時間以内、例えば約５時間以内、例えば約４時間以内である、上記（１２４Ｅ）記載の方法。
（１２４Ｇ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩とドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を、同時に投与する、上記（１２４Ｅ）記載の方法。
（１２４Ｈ）投与時に、医師が立ち会わなくてもよい（例えば、患者が自宅で服用してもよい）、上記（１０１）～（１２４）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２４Ｇ）のいずれかに記載の方法。
（１２５）難治性うつ病および／または難治性のうつ症状の治療および／または予防のための、上記（１０１）～（１２４）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）のいずれかに記載の方法。
（１２６）ケタミンまたはその製薬上許容される塩が、ラセミ体のケタミンまたはその製薬上許容される塩である、上記（１０１）～（１２５）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）のいずれかに記載の方法。
（１２６Ａ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩が、Ｓ体のケタミン（エスケタミン）またはその製薬上許容される塩である、上記（１０１）～（１２５）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）のいずれかに記載の方法。
（１２６Ｂ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩が、Ｒ体のケタミンまたはその製薬上許容される塩である、上記（１０１）～（１２５）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）のいずれかに記載の方法。
（１２７）該有効成分が、他の抗うつ薬と組み合わせることなく投与されてもよい、上記（１０１）～（１２６）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）のいずれかに記載の方法。
（１２７Ａ）該有効成分が、他の抗うつ薬と組み合わせることなく投与される、上記（１０１）～（１２６）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）および（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）のいずれかに記載の方法。
（１２８）他の抗うつ薬が、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩである、上記（１２７）または（１２７Ａ）記載の方法。
（１２９）該方法において、ドパミンＤ２受容体遮断薬（例えば、アセナピン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、クロルプロマジン、パリペリドン、ハロペリドール、ブロナンセリン、ペルフェナジン、ペロスピロン、ラクロプライド、リスペリドン、レボメプロマジン、ルラシドン、またはこれらの製薬上許容される塩から選択される１以上の抗精神病薬）を組み合わせて投与しない、上記（１０１）～（１２８）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）、（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）および（１２７Ａ）のいずれかに記載の方法。
一つの態様として、当該方法は、ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与しない。
（１３０）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩）を含有し、
ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩを含有せず、および、
ドパミンＤ２受容体遮断薬（例えば、アセナピン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、クロルプロマジン、パリペリドン、ハロペリドール、ブロナンセリン、ペルフェナジン、ペロスピロン、ラクロプライド、リスペリドン、レボメプロマジン、ルラシドン、またはこれらの製薬上許容される塩から選択される１以上の抗精神病薬）を含有しない医薬組成物を投与することを含む、上記（１０１）～（１２９）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）、（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）および（１２７Ａ）のいずれかに記載の方法。
一つの態様として、当該医薬、剤、または医薬組成物は、ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有しない。
（１３１）連続して３日間以上、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を服用していない患者に投与する、上記（１０１）～（１３０）、（１０１Ａ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）、（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）および（１２７Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１３３）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用を維持または増強し、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減する方法。
（１３４）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性神経細胞活性化を抑制する方法。
（１３５）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を組み合わせて投与することにより、以下（ｉ）～（ｖ）：
（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加、
（ｉｉｉ）ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静、
（ｉｖ）めまいの強さの増加、および、
（ｖ）頭痛の強さの増加、
から選択される１以上を抑制する方法。
（１３６）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の組合せを選択し、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用の低減のための、うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法。
（１３７）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の組合せを選択し、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減し、うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法。
（１３８）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の組合せを選択し、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を実質的に示さず、うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法。
（１３９）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の組合せを選択し、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用が維持または増強し、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減し、うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法。
（１４０）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の組合せを選択し、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用のリスクが低く抑えつつ、うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法。
（１４１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の組合せを選択し、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与することにより、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用のリスクが低く抑えつつ、うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法。
（１４２）うつ病またはうつ状態の治療または予防のためにケタミンまたはその製薬上許容される塩を選択し、および、ケタミンの副作用を低減するためにアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を選択し、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与することにより、
患者がケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を経験しない、うつ病および／またはうつ症状を治療および／または予防する方法。
一つの態様として、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の投与量はうつ病またはうつ状態の治療または予防の有効量である。一つの態様として、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量は、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用低減に有効な量である。
（１４３）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
を組み合わせて投与することを含む、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛のリスクが低い（例えば、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛を実質的に示さない）、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための方法。
（１４４）１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物（該医薬組成物は、配合剤として製剤化される）を投与することを含む、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための方法。
（１４５）ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減する方法。
（２０１）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防に用いるための、
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
の組み合わせ物。
（２０１Ａ）上記（１）～（３５）、（１Ａ）、（２Ａ）、（３Ａ）～（３Ｃ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（６Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）～（８Ｄ）、（１１Ａ）～（１１Ｇ）、（１２Ａ）～（１２Ｃ）、（１３Ａ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、（１８Ａ）、（１８Ｂ）、（１９Ａ）、（２０Ａ）～（２０Ｃ）、（２１Ａ）、（２２Ａ）～（２２Ｃ）、（２５Ａ）、（２５Ｂ）、（２８Ａ）、（２８Ｂ）、（２９Ａ）～（２９Ｃ）、（１０１）～（１４２）、（１０１Ａ）、（１０１Ｂ）、（１０２Ａ）、（１０３Ａ）～（１０３Ｃ）、（１０４Ａ）、（１０５Ａ）、（１１０Ａ）、（１１１Ａ）、（１１２Ａ）、（１１４Ａ）、（１１５Ａ）～（１１５Ｄ）、（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）、（１１８Ａ）、（１１９Ａ）、（１２０Ａ）～（１２０Ｄ）、（１２１Ａ）～（１２１Ｃ）、（１２２Ａ）～（１２２Ｅ）、（１２３Ａ）～（１２３Ｅ）、（１２４Ａ）～（１２４Ｈ）、（１２６Ａ）、（１２６Ｂ）および（１２７Ａ）（以下、上記項目群とする）のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（２０１）記載の組み合わせ物。一つの態様として、該組み合わせ物は配合剤として製剤化される。
（２０２）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防に用いるための、
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールもしくはその製薬上許容される塩）、
の組み合わせ物。
（２０２Ａ）上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（２０２）記載の組み合わせ物。一つの態様として、該組み合わせ物は配合剤として製剤化される。
（２０３）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防に用いるための、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩と一緒になって使用される、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩。
（２０３Ａ）上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（２０３）記載のアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩。
（２０４）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防に用いるための、
ケタミンまたはその製薬上許容される塩と一緒になって使用される、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールもしくはその製薬上許容される塩）。
（２０４Ａ）上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（２０４）記載のドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールもしくはその製薬上許容される塩）。
（２０５）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防に用いるための、
アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩と一緒になって使用される、ケタミンまたはその製薬上許容される塩。
（２０５Ａ）上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（２０５）記載のケタミンまたはその製薬上許容される塩。
（２０６）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防に用いるための、
ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールもしくはその製薬上許容される塩）と一緒になって使用される、ケタミンまたはその製薬上許容される塩。
（２０６Ａ）上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（２０６）記載のケタミンまたはその製薬上許容される塩。
（３０１）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
の組み合わせの使用。
（３０１Ａ）上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（３０１）記載の使用。一つの態様として、該うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬は配合剤として製剤化される。
（３０１Ｂ）上記（３０１）または（３０１Ａ）のいずれかに記載の使用であって、該医薬は配合剤として製剤化されており、該配合剤における１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニストの含有量が、１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇである、使用。
（３０２）うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールもしくはその製薬上許容される塩）、
の組み合わせの使用。
（３０２Ａ）上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（３０２）記載の使用。一つの態様として、該うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬は配合剤として製剤化される。
ケタミン誘発性の自発運動量亢進に対するアリピプラゾール（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ）の抑制作用を評価した結果を示す。縦軸は、ビークルを併用した場合のケタミン誘発性の自発運動亢進量を１００％としたケタミン誘発性自発運動亢進量を示す。アリピ０．１はアリピプラゾール０．１ｍｇ／ｋｇ、アリピ０．３はアリピプラゾール０．３ｍｇ／ｋｇ、アリピ１．０はアリピプラゾール１ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 ケタミン誘発性の自発運動量亢進に対するラクロプライド（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ）の抑制作用を評価した結果を示す。縦軸は、ビークルを併用した場合のケタミン誘発性の自発運動亢進量を１００％としたケタミン誘発性自発運動亢進量を示す。ラクロ０．１はラクロプライド０．１ｍｇ／ｋｇ、ラクロ０．２はラクロプライド０．２ｍｇ／ｋｇ、ラクロ０．３はラクロプライド０．３ｍｇ／ｋｇ、ラクロ１．０はラクロプライド１．０ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 ケタミン誘発性の自発運動量亢進に対するブレクスピプラゾール（０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ）の抑制作用を評価した結果を示す。縦軸は、ビークルを併用した場合のケタミン誘発性の自発運動亢進量を１００％としたケタミン誘発性自発運動亢進量を示す。ブレク０．３はブレクスピプラゾール０．３ｍｇ／ｋｇ、ブレク０．５はブレクスピプラゾール０．５ｍｇ／ｋｇ、ブレク１．０はブレクスピプラゾール１．０ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 アリピプラゾール及びラクロプライド併用による線条体Ｄ２陽性細胞の神経活動に対する影響を示す。縦軸は、線条体における単位面積あたりのｃ－ＦｏｓとＤ２ｍＲＮＡの２重陽性細胞数を示す。ラクロ０．１はラクロプライド０．１ｍｇ／ｋｇ、アリピ１．０はアリピプラゾール１．０ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 アリピプラゾール併用によるケタミンの抗うつ作用に対する影響を示す。縦軸は、試験開始後６分間の無動時間を示す。アリピ０．３はアリピプラゾール０．３ｍｇ／ｋｇ、アリピ１．０はアリピプラゾール１ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 アリピプラゾール併用によるケタミンの抗うつ作用に対する影響を示す。横軸は着水後の時間（分）を示す。縦軸は無動時間を示す。アリピ０．３はアリピプラゾール０．３ｍｇ／ｋｇ、アリピ１はアリピプラゾール１ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 ラクロプライド併用によるケタミンの抗うつ作用に対する影響を示す。縦軸は、試験開始後６分間の無動時間を示す。ラクロ０．１はラクロプライド０．１ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 アリピプラゾール併用によるケタミンの即効性抗うつ作用に対する影響を示す。縦軸は、社交性エリアにおける滞在時間比を示す。ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇ、アリピ１．０はアリピプラゾール１．０ｍｇ／ｋｇを示す。ＳＤＳ前は社会的敗北ストレス前、ＳＤＳ後は社会的敗北ストレス後、薬物投与後は投与１日後を示す。 ラクロプライド併用によるケタミンの即効性抗うつ作用に対する影響を示す。縦軸は、社交性エリアにおける滞在時間比を示す。ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇ、ラクロ０．１はラクロプライド０．１ｍｇ／ｋｇを示す。ＳＤＳ前は社会的敗北ストレス前、ＳＤＳ後は社会的敗北ストレス後、薬物投与後は投与１日後を示す。 アリピプラゾールまたはラクロプライド併用による腹側被蓋野ＴＨ陽性細胞の神経活動に対する影響を示す。縦軸は、腹側被蓋野における単位面積当たりのｃ－ＦｏｓとＴＨの２重陽性細胞数を示す。ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇ、ラクロ０．１はラクロプライド０．１ｍｇ／ｋｇ、アリピ１．０はアリピプラゾール１．０ｍｇ／ｋｇを示す。 アリピプラゾールまたはラクロプライド併用による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の神経活動に対する影響を示す。縦軸は、線条体における単位面積あたりのｃ－ＦｏｓとＤ２ｍＲＮＡの２重陽性細胞数を示す。Ｖｅｈはビークル、ラクロ０．１はラクロプライド０．１ｍｇ／ｋｇ、アリピ１．０はアリピプラゾール１．０ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 ケタミン投与１５分及び３０分後におけるケタミン誘発性の自発運動量亢進に対するアリピプラゾール（０．１ｍｇ／ｋｇ（推定値）、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ）の抑制作用を評価した結果を示す。縦軸は、ビークルを併用した場合のケタミン誘発性の自発運動亢進量を１００％としたケタミン誘発性自発運動亢進量を示す。アリピ０．１はアリピプラゾール０．１ｍｇ／ｋｇ、アリピ０．３はアリピプラゾール０．３ｍｇ／ｋｇ、アリピ１はアリピプラゾール１ｍｇ／ｋｇ、ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇを示す。 ＶＡＳにより、めまいの強さ並びに頭痛の痛さの各項目を自己評価する方法を示す。 ケタミンとアリピプラゾール併用によるアンヘドニア症状に対する治療効果を示す。縦軸のスクロース嗜好性は、水道水とスクロース液の合計飲水量に対するスクロース液の飲水量の割合を示す。ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇ、アリピ１．０はアリピプラゾール１．０ｍｇ／ｋｇを示す。ＳＤＳ前は社会的敗北ストレス前、ＳＤＳ後は社会的敗北ストレス後、薬物投与後は投与１日後を示す。図中、**は二元配置反復測定分散分析ダネットの検定でｐ＜０．０１であることを示し、ｎｓは同分析で有意差が無かったことを示す。 ブレクスピプラゾール併用によるケタミンの即効性抗うつ作用に対する影響を示す。縦軸は、社交性エリアにおける滞在時間比を示す。ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇ、ブレク０．５はブレクスピプラゾール０．５ｍｇ／ｋｇを示す。ＳＤＳ前は社会的敗北ストレス前、ＳＤＳ後は社会的敗北ストレス後、薬物投与後は投与１日後を示す。図中、*は二元配置反復測定分散分析ダネットの検定でｐ＜０．０５であることを示し、ｎｓは同分析で有意差が無かったことを示す。 ブレクスピプラゾール併用による腹側被蓋野ＴＨ陽性細胞の神経活動に対する影響を示す。縦軸は、腹側被蓋野における単位面積当たりのｃ－ＦｏｓとＴＨの２重陽性細胞数を示す。ケタミンはケタミン３０ｍｇ／ｋｇ、ブレク０．５はブレクスピプラゾール０．５ｍｇ／ｋｇを示す。図中、*はマン・ホイットニーの検定でｐ＜０．０５であることを示す。 各測定時におけるＣＡＤＳＳ合計スコアがケタミン投与後に４を超えており、かつ投与前と比較して投与後においてＣＡＤＳＳ合計スコアが１以上増加した場合の割合％（棒グラフ）及びその時点でのアリピプラゾールの血漿中濃度　ｎｇ／ｍＬ（折れ線グラフ）を示す。 各測定時におけるＣＡＤＳＳスコアが５以上増加した症例数の割合％（棒グラフ）及びその時点でのアリピプラゾールの血漿中濃度　ｎｇ／ｍＬ（折れ線グラフ）を示す。 各投与群におけるケタミンの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）とアリピプラゾールの平均血漿中濃度平均値（ｎｇ／ｍＬ）を示す。 縦軸はＣＡＤＳＳスコアのケタミン投与前から投与後の変化量を示し、横軸は各測定時の対象者におけるアリピプラゾールの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。各点（▼、▲、●）は各測定時、測定サンプルにおけるＣＡＤＳＳスコアの変化量、アリピプラゾールの血漿中濃度をプロットしたものである。図中の左の縦の点線は１３ｎｇ／ｍＬを示す線、右の縦の点線は２０ｎｇ／ｍＬを示す線である。 縦軸はＣＡＤＳＳスコアのケタミン投与前から投与後の変化量を示し、横軸は各測定時の対象者におけるアリピプラゾール／ケタミン血漿中濃度比を示す。各点（▼、▲、●）は各測定時、測定サンプルにおけるＣＡＤＳＳスコアの変化量、アリピプラゾール／ケタミン血漿中濃度比をプロットしたものである。図中の左の縦の点線は血漿中濃度比０．１２を示す線、右の縦の点線は血漿中濃度比０．１８を示す線である。 アリピプラゾール血漿中濃度域におけるＣＡＤＳＳがケタミン投与後に５以上増加した症例数、ＣＡＤＳＳがケタミン投与後に４以下の症例数を棒グラフで示したものである。図中のｐの数値はフィッシャーの正確確率検定による。 アリピプラゾール／ケタミン血漿中濃度比域におけるＣＡＤＳＳがケタミン投与後に５以上増加した症例数、ＣＡＤＳＳがケタミン投与後に４以下の症例数を棒グラフで示したものである。図中のｐの数値はフィッシャーの正確確率検定による。 縦軸は各測定時におけるＭＡＤＲＳ合計スコアを示し、横軸は測定時を示す。 ＭＡＤＲＳスコアとＰＨＱ９スコアとの相関関係を示す図である。治療期間全体の効果として各スコアについてＤａｙ１６とＤａｙ１治療前の変化量（Ｄａｙ１６－Ｄａｙ１治療前）を算出し、プロットした。横軸はＰＨＱ－９のスコアの変化量を、縦軸はＭＡＤＲＳ合計スコアの変化量、ＭＡＤＲＳアンヘドニア因子スコアの変化量、ＭＡＤＲＳアンヘドニア因子以外のスコアの変化量を示す。 縦軸は各測定時におけるＭＡＤＲＳアンヘドニア因子の合計スコアを示し、横軸は測定時を示す。 縦軸は各測定時におけるアンへドニア因子以外の５項目の合計スコアを示し、横軸は測定時を示す。 縦軸は各測定時におけるＶＡＳ（めまいの強さ、ケタミン投与後の変化量）を示し、横軸は測定時を示す。 縦軸は各測定時における収縮期血圧変化（ケタミン投与後の変化量）を示し、横軸は測定時を示す。 縦軸は各測定時における拡張期血圧変化（ケタミン投与後の変化量）を示し、横軸は測定時を示す。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　本明細書において、うつ病は、大うつ病性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病（難治性うつ病とも称する）、不安苦痛を伴ううつ病、双極性うつ病、ならびに（気分変調性障害とも称する）気分変調を含む。好ましくは、うつ病およびうつ状態は、大うつ病性障害、単極性うつ病、難治性うつ病、不安苦痛を伴ううつ病、又は双極性うつ病である。より好ましくは、うつ病およびうつ状態は、大うつ病性障害、単極性うつ病、難治性うつ病、及び双極性うつ病である。特に好ましくは、うつ病は、難治性うつ病である。
　本明細書において、「難治性うつ病」は、「治療抵抗性うつ病（TRD）」を包含する。
「難治性うつ病」とは、少なくとも１種類の抗うつ薬計画又は治療法に反応しないうつ病を意味する。
「治療抵抗性うつ病（TRD）」とは、少なくとも２種類の抗うつ薬計画又は治療法に反応しないうつ病を意味する。
　うつ病の症状は、抑うつ気分、睡眠障害、興味・喜びの喪失、食欲の障害、思考力・集中力・決断力低下、無価値観や自責感、疲労感や気力の低下等である。本発明におけるうつ状態には、診断基準では、うつ病と診断されない程度の比較的症状の軽いうつ状態、及び、他の疾患に伴ううつ状態（例えば、不安障害に伴う抑うつ、癌に伴う抑うつ）等も含まれる。
　うつ病および／またはうつ状態の１つの態様としては、難治性うつ病および／または難治性のうつ状態が挙げられる。
　うつ病および／またはうつ状態の１つの態様としては、治療抵抗性うつ病および／または治療抵抗性のうつ状態が挙げられる。
うつ病および／またはうつ状態の１つの態様としては、既存治療で十分な効果が認められない、うつ病および／またはうつ状態が挙げられる。既存治療としては、例えば、ＳＳＲＩおよび／またはＳＮＲＩによる治療が挙げられる。
　本明細書において、アンヘドニア症状とは、快楽や喜びを享受する能力の消失や快楽を体験する意欲の低下など、さまざまな快楽機能の障害を意味する。アンヘドニア症状は、うつ病およびうつ症状の中核的症状の一つとして知られている。
　本明細書において、予防は、症状の発生の回避を含む。治療は、症状の軽減、緩和、改善を含む。
　「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用の維持」としては、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用を阻害しないことを意味する。
　「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」としては、特に限定されないが、例えば、非特許文献４、５、９または１０に記載の副作用が挙げられる。例えば、脈拍上昇、不安、ふらつき感、倦怠感、感覚鈍麻、鎮静、嘔気、嘔吐、目のかすみ、血圧上昇、幻覚、解離、めまい、頭痛等が挙げられる。好ましくは、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛であり、特に好ましくは、幻覚または解離である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、幻覚である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、解離である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、鎮静である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、めまいである。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、頭痛である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、（ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加、（ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加、（ｉｉｉ）ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静、（ｉｖ）めまいの強さの増加、および、（ｖ）頭痛の強さの増加、から選択される１以上である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静である。
　ＣＡＤＳＳ（Clinician Administered Dissociative States Scale）とは、解離症状の離人感・現実感消失・健忘の３つの要素に関する項目からなる解離症状評価スケールである(Bremner et al.,：Measurement of Dissociative States with the Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), Journal of Traumatic Stress, 1998)。例えば、被検者による評価項目のみで構成される全２３項目のＣＡＤＳＳや被検者と観察者による評価項目がそれぞれ含まれる全２８項目のＣＡＤＳＳ－１が挙げられる。好ましくは、被検者による評価項目のみで構成されるＣＡＤＳＳである。
　ＢＰＲＳ－Ｐとは、ＢＰＲＳ（簡易精神症状評価尺度）の全１８項目から陽性症状に関する４項目（統合失調、猜疑心、幻覚による行動、不自然な思考内容）を抽出したサブスケールである。ＢＰＲＳとしては、例えば、Ｏｘｆｏｒｄ版ＢＰＲＳ（Kolakowska T, Brief Psychiatric Rating Scale. Glossaries and rating instructions. Oxford University, Oxford, 1976）、Ｏｖｅｒａｌｌ版ＢＰＲＳ（Overall JE, Gorham DR：The brief psychiatric rating scale. Psychol Rep 10：799-812, 1962.およびOverall JE, Gorham DR：The brief psychiatric rating scale(BPRS)：Recent developments in ascertainment and scaling. Psychopharmacol Bull 24：97-99, 1988.）である。例えば、Ｏｘｆｏｒｄ版ＢＰＲＳである。例えば、Ｏｖｅｒａｌｌ版ＢＰＲＳである。
　ＭＯＡＡ／Ｓ（鎮静評価スケール）は、被験者の鎮静状態を以下の６段階で評価する評価方法である。
０．強い刺激に反応しない。
１．軽い刺激またはゆすりに反応しない。
２．軽い刺激またはゆすりにだけ反応する。
３．名前を大声であるいは繰り返し呼びかけただけで反応する。
４．通常の声で名前を呼ぶと緩慢に反応する。
５．通常の声で名前を呼ぶとすぐに反応する。

　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、ＶＡＳにより評価されるめまいの強さの増加である。
　一つの態様として、「ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用」は、ＶＡＳにより評価される頭痛の強さの増加である。
　「組み合わせることを特徴とする医薬」「組み合わせて投与する」には、各化合物を含む医薬、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、時間をおいて投与する態様、別々の投与経路で投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。好ましくは、配合剤である。一つの態様として、同時に投与する態様が挙げられる。
　配合剤とは、１つの医薬組成物中に複数の有効成分（例えば、ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）を含有する、医薬組成物を意味する。
　「ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト」としては、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、カリプラジンまたはその製薬上許容される塩、および、ルマテペロンまたはその製薬上許容される塩が挙げられる。
　一つの態様として、「ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト」はアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩である。
　一つの態様として、「ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト」はアリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩、または、カリプラジンまたはその製薬上許容される塩である。
　特に好ましくは、「ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト」は、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩である。
　「他の抗うつ薬」としては、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）、三環系抗うつ剤、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）が挙げられ、好ましくはＳＳＲＩまたはＳＮＲＩが挙げられる。
　「ドパミンＤ２受容体遮断薬」としては、例えば、アセナピン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、クロルプロマジン、パリペリドン、ハロペリドール、ブロナンセリン、ペルフェナジン、ペロスピロン、ラクロプライド、リスペリドン、レボメプロマジン、ルラシドン、またはこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。
　本明細書において、文脈が別途指図しない限り、数値Ｘの前に「約（about）」と記載したときは、数値Ｘの＋／－１０％の範囲を含み、かつ、数値Ｘの有効数字を考慮し、最も近い有効数字に四捨五入される数値を含む。
　例えば、約１００ｍｇは、９０ｍｇおよび１１０ｍｇを含む。
　例えば、約０．０１ｍｇは、０．００６ｍｇおよび０．０１４ｍｇを含む。
　ケタミンとしては、取りうる全ての異性体を包含し、ラセミ体、Ｓ体エナンチオマー、Ｒ体エナンチオマーを含む。ケタミンは、以下の式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　一つの態様として、ケタミンまたはその製薬上許容される塩は、ラセミ体のケタミンまたはその製薬上許容される塩である。
　一つの態様として、ケタミンまたはその製薬上許容される塩は、Ｓ体のケタミン（エスケタミン）またはその製薬上許容される塩である。
　一つの態様として、ケタミンまたはその製薬上許容される塩は、Ｒ体のケタミンまたはその製薬上許容される塩である。
　一つの態様として、ケタミンまたはその製薬上許容される塩は、ケタミン塩酸塩である。
　ケタミンまたはその製薬上許容される塩の代謝物が抗うつ作用を示すとの報告がある（NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites.Nature2016; 533：481-486）。一つの態様として、本願の「ケタミンまたはその製薬上許容される塩」は、抗うつ作用を示すケタミンまたはその製薬上許容される塩の代謝物（ＨＮＫ）であってもよい。
　アリピプラゾールは、以下の式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ブレクスピプラゾールは、以下の式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明のケタミンまたはアリピプラゾールの一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏのように、水素、炭素、窒素および酸素が包含される。本発明のケタミンまたはアリピプラゾールは、そのような同位体で置換されたケタミンまたはアリピプラゾールも包含する。該同位体で置換されたケタミンまたはアリピプラゾールは、医薬品としても有用であり、ケタミンまたはアリピプラゾールのすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　本発明のケタミンまたはアリピプラゾールの放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、ケタミンまたはアリピプラゾールのトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、ケタミンまたはアリピプラゾールにトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、ケタミンまたはアリピプラゾールが適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本明細書において「製薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩；マグネシウム塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
　「製薬上許容される塩」としては、酸性塩が好ましく、特に好ましくは、塩酸塩である。
　本発明で用いられるケタミンまたはその製薬上許容される塩、およびアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩は、それらの溶媒和物であってもよい。
　溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、上記式（ＩＡ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。例えば、水和物、エタノール和物、酢酸メチル和物、酢酸エチルおよび２－プロパノール和物、酢酸ｎ－プロピルおよび２－プロパノール和物、アセトニトリル和物、１，２－ジメトキシエタン和物、メチルイソブチルケトン和物が挙げられ、好ましくは、水和物、例えば一水和物が挙げられる。
　本発明の医薬に用いられる化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤
、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。該医薬組成物は、好ましくは配合剤である。さらに、該医薬組成物は、本発明の医薬に用いられる化合物の有効量、剤型及び／又は各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用又は手術用の医薬組成物とすることもできる。
　本発明の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口、非経口のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物の態様としては、特に限定されず、症状の程度、患者の体重、年齢及び薬剤の投与形態等に応じて適宜決定できる。本発明の方法、医薬、医薬組成物の態様としては、例えば、以下の取りうる全ての組み合わせが例示される。
　本発明の医薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と、２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニストの配合量（含有量）および配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、以下の取りうる全ての組み合わせおよび範囲の用量が想定される。２）としては、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩が好ましい。
　１つの態様として、１）の投与量は、うつ病またはうつ状態の治療または予防の有効量である。うつ病またはうつ状態の治療または予防の有効量としては、うつ病またはうつ状態の治療（症状の緩和、軽減等を含む）または予防作用を発揮する量であればよい。例えば、ケタミン０．５ｍｇ／ｋｇ体重（静注投与）、１ｍｇ／ｋｇ体重（経口投与）、２ｍｇ／ｋｇ体重（経口投与）等での抗うつ作用に関する臨床報告がある。また、エスケタミンは１回当たり２８ｍｇ（経鼻投与）で承認されており、エスケタミン０．２ｍｇ／ｋｇ体重～０．４ｍｇ／ｋｇ体重（静注投与）での抗うつ作用の臨床報告もある（非特許文献６～１０、１９～２１等）。
　別の態様として、１回当たり上記１）の投与量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約２ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．２ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．２ｍｇ／ｋｇ体重～約２ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．２ｍｇ／ｋｇ体重～約３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約３ｍｇ／ｋｇ体重である。
例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６４ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１３ｍｇである。例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１２ｍｇである。例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇで投与する場合、５０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１０ｍｇである。例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇで投与する場合、７０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１４ｍｇである。
例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６４ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約３２ｍｇである。例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約３０ｍｇである。例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇで投与する場合、５０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約２５ｍｇである。例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇで投与する場合、７０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約３５ｍｇである。例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇで投与する場合、３６ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１８ｍｇである。例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇで投与する場合、９６ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約４８ｍｇである。
例えば、約１ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６４ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約６４ｍｇである。例えば、約１ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約６０ｍｇである。例えば、約１ｍｇ／ｋｇで投与する場合、５０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約５０ｍｇである。例えば、約１ｍｇ／ｋｇで投与する場合、７０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約７０ｍｇである。
例えば、約２ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６４ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１２８ｍｇである。例えば、約２ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１２０ｍｇである。例えば、約２ｍｇ／ｋｇで投与する場合、５０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１００ｍｇである。例えば、約２ｍｇ／ｋｇで投与する場合、７０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１４０ｍｇである。
例えば、約３ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６４ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１９２ｍｇである。例えば、約３ｍｇ／ｋｇ体重で投与する場合、６０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１８０ｍｇである。例えば、約３ｍｇ／ｋｇで投与する場合、５０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約１５０ｍｇである。例えば、約３ｍｇ／ｋｇで投与する場合、７０ｋｇの患者に投与した場合の投与量は、約２１０ｍｇである。
　別の態様として、１回当たり上記１）の投与量が、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約１００ｍｇである。例えば約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。
　別の態様として、１日当たり上記１）の投与量が、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは約１～約２００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約１００ｍｇである。例えば約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。
　実施例１２から１６において優れた効果を示していることから、１日当たり上記１）の投与量は、例えば約１８～４８ｍｇが好ましい。
　１つの態様として、２）の投与量は、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用低減に有効な量である。
　別の態様として、１回当たり上記２）の投与量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。
　別の態様として、１回当たり上記２）の投与量が、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約２ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約２ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約３ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約４ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約４ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約６ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約６ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約１２ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１２ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約１２ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約３０ｍｇである。
　２）の１回当たり投与量としては、例えば、非特許文献１２～１５に記載の承認用量が挙げられる。アリピプラゾールの場合、その用量は約１ｍｇ～約４００ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば１ｍｇ以上３０ｍｇ以下であり、例えば６ｍｇ～１２ｍｇ、６ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ、1ｍｇ～１５ｍｇ、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１８ｍｇ、２１ｍｇ、２４ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇが挙げられる。一つの態様として、５ｍｇ～３０ｍｇ、例えば１０ｍｇ～３０ｍｇ（非特許文献１３には１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇおよび３０ｍｇが記載）である。実施例１２から１６において、アリピプラゾール３ｍｇでも一定の効果を示し、アリピプラゾール１２ｍｇで優れた効果を示していることから、アリピプラゾールの１回当たり投与量としては、例えば約３ｍｇ～約１５ｍｇが好ましく、約６ｍｇ～約１５ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇ～約１５ｍｇがさらに好ましく、約１２ｍｇがさらに好ましい。
　別の態様として、１日当たり上記２）の
投与量が、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約２ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約２ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約３ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約４ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約４ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約６ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約６ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。例えば約１２ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約１２ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約１２ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば約３ｍｇ～約３０ｍｇである。
　２）の１日当たり投与量としては、例えば、非特許文献１２～１５に記載の承認用量が挙げられる。アリピプラゾールの場合、その用量は約１ｍｇ～約４００ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば約１ｍｇ以上約３０ｍｇ以下であり、例えば約６ｍｇ～約１２ｍｇ、約６～２４ｍｇ、約１２～約２４ｍｇ、約３～約１５ｍｇ、約１ｍｇ、約1～約１５ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約３ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２１ｍｇ、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇが挙げられる。
　さらなる態様を以下に例示する。
　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量（含有量）が、以下：
（ｉ－１）１回当たり１）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、
（ｉ－２）１回当たり１）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、
（ｉ－３）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば
（ｉ－４）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば
（ｉ－５）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。
　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量（含有量）が、以下：
（ｉｉ－１）１回当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、
（ｉｉ－２）１回当たり１）約１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、好ましくは、
（ｉｉ－３）１回当たり１）約１ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば
（ｉｉ－４）１回当たり１）約１ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば
（ｉｉ－５）１回当たり１）約１０ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約１ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば
（ｉｉ－６）１回当たり１）約１０ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約３ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば
（ｉｉ－７）１回当たり１）約１０ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。
　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量または配合量（含有量）が、以下：
（ｉｉｉ－１）１日当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、
（ｉｉｉ－２）１日当たり１）約１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、好ましくは、
（ｉｉｉ－３）１日当たり１）約１ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば
（ｉｉｉ－４）１日当たり１）約１ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば
（ｉｉ－５）１回当たり１）約１０ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約１ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば
（ｉｉ－６）１回当たり１）約１０ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約３ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば
（ｉｉ－７）１回当たり１）約１０ｍｇ～約２００ｍｇ：２）約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。
　さらなる態様を以下に例示する。
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量比（重量）、配合量比（重量）または含有量比（重量）が、約１００：１～１：１００、例えば約５０：１～１：１００、例えば約５０：１～１：５０、例えば約５０：１～１：１０、例えば約５０：１～１：１である。例えば約５０：１～２：１である。例えば約４９：１～１：１００、例えば約４９：１～１：５０、例えば約４９：１～１：１０、例えば約４９：１～１：１、例えば約４９：１～２：１である。例えば３０：１～１：１０、例えば２５：１～１：１０、例えば１０：１～１：１０、例えば８：１～１：１０、例えば５：１～１：１０である。例えば３０：１～１：５、例えば２５：１～１：５、例えば１０：１～１：５、例えば８：１～１：５、例えば５：１～１：５である。例えば３０：１～１：２、例えば２５：１～１：２、例えば１０：１～１：２、例えば８：１～１：２、例えば５：１～１：２である。例えば３０：１～１：１、例えば２５：１～１：１、例えば１０：１～１：１、例えば８：１～１：１、例えば５：１～１：１である。
１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の投与量（重量）、配合量（重量）または含有量（重量）を１としたときの、ケタミンまたはその製薬上許容される塩に対する２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量（重量）、配合量（重量）または含有量（重量）が、約１／１００倍以上、好ましくは約１／５０倍以上、例えば約１／４９倍以上、例えば約１／２５倍以上、例えば約１／２０倍以上、例えば約１／１６倍以上、例えば約１／８倍以上、例えば約１／５倍以上である。例えば、約１０倍以下、約５倍以下、約２倍以下、約１倍以下、約１／２倍以下、約１／８倍以下である。例えば、約１／１００倍～約１００倍、好ましくは約１／５０倍～約１００倍、例えば約１／５０倍～約１０倍、例えば約１／５０倍～約１倍である。例えば、約１／１００倍～約１００倍、好ましくは約１／４９倍～約１００倍、例えば約１／４９倍～約１０倍、例えば約１／４９倍～約１倍である。例えば約１／３０倍～約１０倍、例えば約１／２５倍～約１０倍、例えば約１／２０倍～約１０倍、例えば約１／１０倍～約１０倍、例えば約１／８倍～約１０倍、例えば約１／５倍～約１０倍である。例えば約１／３０倍～約２倍、例えば約１／２５倍～約２倍、例えば約１／２０倍～約２倍、例えば約１／１０倍～約２倍、例えば約１／８倍～約２倍、例えば約１／５倍～約２倍である。例えば約１／３０倍～約１倍、例えば約１／２５倍～約１倍、例えば約１／２０倍～約１倍、例えば約１／１０倍～約１倍、例えば約１／８倍～約１倍、例えば約１／５倍～約１倍である。例えば約１／３０倍～約１／２倍、例えば約１／２５倍～約１／２倍、例えば約１／２０倍～約１／２倍、例えば約１／１０倍～約１／２倍、例えば約１／８倍～約１／２倍である。
　実施例１２から１６において、ケタミン０．５ｍｇ／ｋｇ体重（体重３６～９６ｋｇと想定すると、投与量１８～４８ｍｇ）、アリピプラゾール３ｍｇで一定の効果を示し、アリピプラゾール１２ｍｇで優れた効果を示していることから、アリピプラゾール６ｍｇ以上あればケタミンの副作用軽減の効果が期待できるため、ケタミンまたはその製薬上許容される塩とアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量比（重量）または配合量比（重量）は、例えば約８：１～３：２が好ましく、約４：１～約３：２がより好ましい。上記を体重換算して計算した結果、１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の投与量が、
１回当たり１）約０．５ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．０６３ｍｇ／ｋｇ体重～約０．３３ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、
１回当たり１）約０．５ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．１３ｍｇ／ｋｇ体重～約０．３３ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。
本発明のさらなる態様を以下に例示する。
患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を１としたときの、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／１００倍以上、好ましくは約１／５０倍以上、例えば約１／４９倍以上、例えば１／３０倍以上、例えば約１／２５倍以上、例えば約１／１０倍以上、例えば約１／８倍以上、例えば約１／５倍以上である。
患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を１としたときの、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／１００倍～約１００倍、好ましくは約１／５０倍～約１００倍、例えば約１／５０倍～約１０倍、例えば約１／５０倍～約１倍である。例えば、約１／１００倍～約１００倍、好ましくは約１／４９倍～約１００倍、例えば約１／４９倍～約１０倍、例えば約１／４９倍～約１倍である。例えば約１／３０倍～約１０倍、例えば約１／２５倍～約１０倍、例えば約１／２０倍～約１０倍、例えば約１／１０倍～約１０倍、例えば約１／８倍～約１０倍、例えば約１／５倍～約１０倍である。例えば約１／３０倍～約２倍、例えば約１／２５倍～約２倍、例えば約１／２０倍～約２倍、例えば約１／１０倍～約２倍、例えば約１／８倍～約２倍、例えば約１／５倍～約２倍である。例えば約１／３０倍～約１倍、例えば約１／２５倍～約１倍、例えば約１／２０倍～約１倍、例えば約１／１０倍～約１倍、例えば約１／８倍～約１倍、例えば約１／５倍～約１倍である。例えば約１／３０倍～約１／２倍、例えば約１／２５倍～約１／２倍、例えば約１／２０倍～約１／２倍、例えば約１／１０倍～約１／２倍、例えば約１／８倍～約１／２倍である。
一つの態様として、上記の血漿中濃度比が、投与後の１以上の時点において達成される。
一つの態様として、上記の血漿中濃度比が、ケタミン投与後約５分～２４時間後の１以上の時点、例えば約５分～２時間後の１以上の時点、例えば約３０分～１時間後において達成される。例えば、ケタミン投与後約４０分後において達成される。
一つの態様として、上記の血漿中濃度比が、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときにおいて達成される。
一つの態様として、上記の血漿中濃度比が、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の比である。例えば、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を１としたときの、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に対するアリピプラゾールの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、例えば約１／８倍～約２倍、例えば約１／８倍～約１倍である。
一つの態様として、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度（Ｃｍax）は平均血漿中濃度の最大値である。
一つの態様として、上記の血漿中濃度比が、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最大となる時点において達成される。
一つの態様として、本発明の医薬組成物が、上記いずれか記載の血漿濃度プロファイルを提供する医薬組成物である。
　実施例１２から１６の結果より、投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、例えば約１／８倍以上、約１／５倍以上、約０．１２倍または約０．１８倍以上であることが好ましい。
　本発明の１つの態様として、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬであるときに、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度が約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるように投与される。
　本発明の１つの態様として、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約２５００ｎｇ／ｍＬであるときに、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（例えばアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩）の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるように投与される。
　実施例１２及び１３の結果より、本発明の好ましい態様として、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬとなるように投与される。本発明のより好ましい態様として、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１３ｎｇ／ｍＬ以上又は約５０ｎｇ／ｍＬ以上となるように投与される。
　実施例７（マウス）の結果より、本発明のより好ましい態様として、患者において、ケタミンが抗うつ作用を発揮する血漿中濃度であるとき（例えば、約５０ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬまたは約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ等）、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１３ｎｇ／ｍＬ～約１５３ｎｇ／ｍＬ（より好ましくは１３．５ｎｇ／ｍＬ～１５２．８ｎｇ／ｍＬ）となるように投与される。
　ケタミンの添付文書（非特許文献４）およびアリピプラゾールの添付文書（非特許文献１２）に記載の薬物動態データを参照すると、本発明のより好ましい態様として、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬであるとき、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１３ｎｇ／ｍＬ～約６２ｎｇ／ｍＬまたは約１３ｎｇ／ｍＬ以上となるように投与される。
　本発明の１つの態様として、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が、約１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１３ｎｇ／ｍＬ以上、例えば約１３．５ｎｇ／ｍＬ以上、例えば約４０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１３ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１３ｎｇ／ｍＬ～約１５３ｎｇ／ｍＬ、例えば約１３．５ｎｇ／ｍＬ～約１５３ｎｇ／ｍＬである。
　一つの態様として、当該血漿中濃度は、アリピプラゾールの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）である。
　ここで、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度は、抗うつ作用を発揮する濃度であればよいが、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば約１００ｎｇ／ｍＬ以上、例えば約５０００ｎｇ／ｍＬ以下、例えば約１０００ｎｇ／ｍＬ以下、例えば約３５０ｎｇ／ｍＬ以下、例えば約２００ｎｇ／ｍＬ以下、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約５０ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１２４ｎｇ／ｍＬ～約１７８ｎｇ／ｍＬである。
　一つの態様として、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度または投与量の上限は、安全性の高い用量または濃度であればよく、例えば非特許文献１２、１３等に記載の承認用量等から導くことができる。
　一つの態様として、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度（Ｃｍax）は平均血漿中濃度の最大値である。
　一つの態様として、本発明の医薬組成物が、上記いずれか記載の血漿濃度プロファイルを提供する医薬組成物である。
　本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物の態様としては、他の抗うつ薬、例えばＳＳＲＩおよび／またはＳＮＲＩと組み合わせて用いてもよく、別の態様としては、他の抗うつ薬、例えばＳＳＲＩおよび／またはＳＮＲＩと組み合わせずに用いてもよい。
　一つの態様として、他の抗うつ薬、例えばＳＳＲＩおよび／またはＳＮＲＩと組み合わせて投与される。
　一つの態様として、他の抗うつ薬、例えばＳＳＲＩおよび／またはＳＮＲＩと組み合わせることなく投与される。
　一つの態様として、本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物は、ドパミンＤ２受容体（完全）遮断薬と併用されない。一つの態様として、本発明の方法、医薬、医薬組成物は、アセナピン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、クロルプロマジン、パリペリドン、ハロペリドール、ブロナンセリン、ペルフェナジン、ペロスピロン、ラクロプライド、リスペリドン、レボメプロマジン、ルラシドン、またはこれらの製薬上許容される塩から選択される１以上の抗精神病薬と組み合わせて投与されない。
　一つの態様として、本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物は、ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩と併用されない。
　一つの態様として、本発明の医薬、剤、医薬組成物は、ドパミンＤ２受容体（完全）遮断薬を包含しない。一つの態様として、本発明の医薬、医薬組成物は、アセナピン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、クロルプロマジン、パリペリドン、ハロペリドール、ブロナンセリン、ペルフェナジン、ペロスピロン、ラクロプライド、リスペリドン、レボメプロマジン、ルラシドン、またはこれらの製薬上許容される塩から選択される１以上の抗精神病薬を包含しない。
　一つの態様として、本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物は、ドパミンＤ２受容体部分アゴニストとしてアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有し、ブレクスピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有しない。
　一つの態様として、本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物は、経鼻投与を除く投与形態で投与される。
　一つの態様として、本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物は、連続して３日間以上、たとえば５日以上、例えば１０日以上、例えば１２日以上、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を服用していない患者に投与される。
　一つの態様として、本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物は、アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与と、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の投与との投与間隔（投与順序は問わない）が１２時間以内、例えば５時間以内、例えば４時間以内である。例えば同時に投与される。
　本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物等には、本発明が標的とする患者又は被験者を治療対象として特定することや用法用量、注意事項等の治療及び／又は予防のための指針について、医師などの予防又は治療に当たる医療従事者に対して指示を与えるために記載された添付文書やラベルを含むことができるが、これらの公的書類は紙媒体に限らず、インターネットを介して提供されることができ、また、公的書類以外にも、種々の他の情報源に基づいて医師などへ予防又は治療の指針を与えることができる。したがって、本発明は、添付文書やラベル以外の情報に基づいて使用される実施形態も包含するものであることが理解される。
　本発明の方法、剤、医薬、または医薬組成物は、好ましくは、下記から選択される１つまたは１つ以上の優れた特徴を有している。
ａ）うつ病またはうつ状態の治療および／または予防に有用である。好ましくは、難治性うつ病または難治性のうつ状態の治療および／または予防に有用である。アンヘドニア症状の治療、治療の補助、および／または予防に有用である。
ｂ）医薬品としての安全性が高い。例えば、ケタミンの副作用が低減されており、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用のリスクが低い。例えば、幻覚、解離、鎮静、頭痛、および／または、めまいのリスクが低い。例えば、幻覚、解離、鎮静、頭痛、および／または、めまいを実質的に示さない。例えば、安全性が高いことにより、慢性疾患であるうつ病またはうつ状態の治療における長期投与に適している。例えば、安全性が高いことにより、服用時の制限が少ない。例えば、服用時に医師による立ち会い、特別なプログラム（ＲＥＭＳ等）を必要としない、患者が自宅で服用できる等の利便性の向上が期待される。例えば、安全な量または濃度のアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩により、ケタミンの副作用を抑制できる。
ｃ）ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用が維持および／または増強されている。
ｄ）治療効果の即効性が高い。例えば、２週間連続投与等を必要としない。例えば、ケタミンまたはその製薬上許容される塩によるうつ病またはうつ状態に対する即効性の治療効果を阻害することなく、副作用が低減されている。
e）治療効果の持続性が高い。例えば、ケタミンまたはその製薬上許容される塩によるうつ病またはうつ状態に対する持続的な治療効果を阻害することなく、副作用が低減されている。
　本発明で用いられるケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト（アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩等）は、公知の方法に記載の方法に沿って合成できる。例えば、Ｒ体ケタミンは、特許文献２に記載の方法に従って合成できる。
　以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
　以下の実施例において、各薬剤の投与は腹腔内投与で実施した（１０ｍｌ／ｋｇ）。ケタミン投与にはケタミン塩酸塩５７６．７ｍｇ／１０ｍＬ（ケタミンとして５００ｍｇ／１０ｍＬ）を用いた。ケタミン塩酸塩はケタミンとして３ｍｇ／ｍｌとなるように生理食塩水を用いて希釈した。ラクロプライド投与にはフリー体のラクロプライドを用い、０．０１、０．０２、０．０３及び０．１ｍｇ／ｍｌとなるように生理食塩水を用いて希釈した。アリピプラゾール投与にはフリー体のアリピプラゾールを用い、０．０１、０．０３及び０．１ｍｇ／ｍｌとなるように５％のＴｗｅｅｎ ８０を含む生理食塩水を用いて希釈した。ブレクスピプラゾール投与にはフリー体のブレクスピプラゾールを用い、０．０３、０．０５及び０．１ｍｇ／ｍｌとなるように５％のＴｗｅｅｎ ８０を含む生理食塩水を用いて希釈した。
（実施例１：ケタミン誘発自発行動量増加抑制作用比較）
ケタミン誘発性の自発運動量亢進に対するアリピプラゾール（Ｄ２部分アゴニスト）、ブレクスピプラゾール（Ｄ２部分アゴニスト）及びラクロプライド（Ｄ２アンタゴニスト）の抑制作用をオープンフィールド試験にて評価した。
実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、７－９週齢）を用いた。実験動物は自由摂食下、１２時間明暗サイクルのもとで飼育した。オープンフィールド試験には直径１９ｃｍのアクリルシリンダーを用いた。ＳＣＡＮＥＴを用いて試験開始後１８０分間の自発運動量を測定した。ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は試験開始９０分後に腹腔内投与した。アリピプラゾール（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ）及びブレクスピプラゾール（０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。ラクロプライド（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇ）はケタミンと同時に腹腔内投与した。
ケタミン誘発性の自発運動量の解析にはケタミン投与後４０分間の自発運動量におけるビークル群との差分を用いた。各個体の自発運動量亢進量は薬物投与前の自発運動量を用いて補正した。外れ値はスミルノフ・グラブス検定を用いて除外した。
その結果、図１に示されるとおり、アリピプラゾールは０．３ ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇで、ブレクスピプラゾールは０．５ｍｇ／ｋｇで、ラクロプライドは０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇでコントロール群と比較し有意にケタミン誘発性の自発運動量亢進作用を抑制した。以上の結果から、上記用量においてアリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、ラクロプライドの併用によってケタミンの副作用を抑制できる可能性が示唆された。
（実施例２：線条体Ｄ２陽性細胞の神経活動解析）
アリピプラゾール及びラクロプライドによるケタミンの副作用の抑制メカニズムを明らかにするために、陽性症状の抑制との関与が知られている線条体Ｄ２陽性細胞（Ｒｏｂｅｒｔ Ａ. ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１９）の神経活動に対する影響を評価した。
　実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、７－８週齢）を用いた。ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は腹腔内投与した。アリピプラゾール（１．０ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。ラクロプライド（０．１ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与と同時に腹腔内投与した。ケタミン投与の１０５分後にＰＢＳ及び４％パラホルムアルデヒド溶液にて灌流固定し、脳を摘出した。採取した脳は４％パラホルムアルデヒド溶液を用いて後固定し、その後スクロースにて置換した。置換後、脳を凍結し凍結切片標本を作製した。線条体を含む凍結切片標本について、Ｄ２　ＲＮＡ　ｓｃｏｐｅによるＤ２ ｍＲＮＡの標識及びc-Fosの免疫染色を実施し、ｃ－Ｆｏｓを発現する線条体Ｄ２陽性細胞の数を定量した。
　その結果、図２に示す通り、ケタミンと、アリピプラゾールまたはラクロプライドの併用により、ケタミン単独投与と比べて、ｃ－Ｆｏｓを発現する線条体Ｄ２陽性細胞数が増加した。線条体Ｄ２陽性細胞の活性化は陽性症状抑制作用と関連すると考えられていることから、アリピプラゾール及びラクロプライドは線条体Ｄ２陽性細胞を活性化することでケタミン誘発性の陽性症状を抑制する可能性が示唆された。
（実施例３：強制水泳試験におけるケタミンの抗うつ様作用）
副作用を抑制可能なアリピプラゾールまたはラクロプライドのケタミンの抗うつ作用への影響を評価するために、水中における無動状態をうつ症状の指標として評価する強制水泳試験を実施した。
実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、８－９週齢）を用いた。強制水泳試験は直径８ｃｍのシリンダーを用いて実施した。ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は強制水泳試験実施の１日前に腹腔内投与した。アリピプラゾール（１．０ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。ラクロプライド（０．１ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与と同時に腹腔内投与した。無動時間の解析は着水後６分間を対象に、盲検下で実施した。
　その結果、図３Ａで示す通り、ケタミン単剤群において有意な無動時間の低下が認められた上で、アリピプラゾール（０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇ）併用群においても有意な無動時間の低下が認められた。さらに、図３Ｂに示す通り、着水２分後からの４分間においては、ケタミン単剤群と比較し、アリピプラゾール併用群の無動時間は有意に低下した。
　一方で、図３Cで示す通り、ケタミン単剤群において有意な無動時間の低下が認められた上で、ラクロプライド併用群においては、無動時間の有意な低下は認められなかった。
　以上の結果から、アリピプラゾールはケタミンの抗うつ作用を減弱せず、むしろ増強する可能性が示された。一方で、ラクロプライドはケタミンの抗うつ作用を減弱することが示唆された。
（実施例４：うつ病モデルマウスに対する即効性の抗うつ作用）
アリピプラゾール及びラクロプライドのケタミンの即効性抗うつ効果に対する影響を評価するために、社会的敗北ストレスモデルを用いた社交性行動試験を実施した。
　実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、６－１０週齢、以下Ｂ６マウス）及びＩＣＲ雄性マウス（以下、ＩＣＲマウス）を用いた。社会的敗北ストレス（SDS）モデルは、Ｂ６マウスをＩＣＲマウスと１日１０分間、１０日間接触させ、接触後は同居させることにより作成した。社交性行動試験はSDS実験の前後及びケタミン投与の1日後に実施した。アリピプラゾール（１．０ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。ラクロプライド（０．１ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与と同時に腹腔内投与した。社交性行動試験ではＩＣＲマウスなしの場合とＩＣＲマウスありの場合でそれぞれ３分間チャンバー（４２ｃｍｘ４２ｃｍ）内を探索させ、社交性エリアの滞在時間を測定した。社交性の指標として、社交性エリアにおける滞在時間比（マウスあり÷マウスなし）を使用した。ＳＤＳの付加により社交性の低下が認められなかった個体は薬効評価の対象から除外した。
その結果、図４Ａに示す通り、ケタミン単剤群において社会的敗北ストレスによって低下した社交性エリアにおける滞在時間比の有意な改善が認められた上で、アリピプラゾール併用群においても有意な改善が認められた。さらに、アリピプラゾール併用による社交性の改善作用はケタミン単剤群と比較し増強傾向にあった。一方で、図４Ｂに示す通り、ラクロプライド併用群においては有意な改善は認められなかった。
以上の結果から、アリピプラゾールはケタミンの即効性抗うつ効果を減弱せず、むしろ増強する可能性が示された。一方で、ラクロプライドはケタミンの即効性抗うつ作用を減弱することが示唆された。
（実施例５：腹側被蓋野における神経活動の解析）
ラクロプライドはケタミンの抗うつ作用を減弱する一方で、アリピプラゾールは減弱しないメカニズムを明らかにするために、活性化することでうつ様症状が生じることが知られている腹側被蓋野ドパミン神経（Ｄｉｐｅｓｈ　Ｃｈａｕｄｈｕｒｙ，　Ｎａｔｕｒｅ，　２０１３）の神経活動を評価した。
実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、７－８週齢）を用いた。ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は腹腔内投与した。アリピプラゾール（１．０ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。ラクロプライドはケタミン投与と同時に腹腔内投与した。ケタミン投与の１０５分後にＰＢＳ及び４％パラホルムアルデヒド溶液にて灌流固定し、脳を摘出した。採取した脳は４％パラホルムアルデヒド溶液を用いて後固定し、その後スクロースにて置換した。置換後、脳を凍結し凍結切片標本を作製した。腹側被蓋野を含む凍結切片標本についてｃ－Ｆｏｓとｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅ（ＴＨ）の２重免疫染色を実施し、腹側被蓋野におけるｃ－ＦｏｓとＴＨの２重陽性細胞数を定量した。
その結果、図５に示す通り、ケタミン単剤群と比較しアリピプラゾール併用群においてはｃ－ＦｏｓとＴＨの２重陽性細胞数の有意な増加は認められなかった。一方で、ラクロプライド併用群においてはｃ－ＦｏｓとＴＨの２重陽性細胞数の有意な増加が認められた。
以上の結果から、ラクロプライドは腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を増加させることでケタミンの抗うつ作用を減弱させることが示唆された。一方で、アリピプラゾールは腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を増加させないためケタミンの抗うつ作用を減弱しないことが示唆された。
（実施例６：前頭前皮質Ｄ２陽性細胞における神経活動の解析）
アリピプラゾールによるケタミンの抗うつ作用増強メカニズムを明らかにするために、活性化することでうつ様症状が生じることが知られている前頭前皮質Ｄ２陽性細胞（Ａ　Ｃ　Ｂｒｕｍｂａｃｋ．Ｍｏｌ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ. 2018）における神経活動を評価した。
実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、７－８週齢）を用いた。ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は腹腔内投与した。アリピプラゾール（１．０ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。ラクロプライド（０．１ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与と同時に腹腔内投与した。ケタミン投与の１０５分後にＰＢＳ及び４％パラホルムアルデヒド溶液にて灌流固定し、脳を摘出した。採取した脳は４％パラホルムアルデヒド溶液を用いて後固定し、その後スクロースにて置換した。置換後、脳を凍結し凍結切片標本を作製した。前頭前皮質を含む凍結切片標本について、Ｄ２　ＲＮＡ　ｓｃｏｐｅによるＤ２ ｍＲＮＡの標識及びｃ－Ｆｏｓの免疫染色を実施し、ｃ－Ｆｏｓを発現する前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の数を定量した。
その結果、図６に示す通り、ケタミン投与によりＤ２とｃ－Ｆｏｓの２重陽性細胞数が有意に増加した。ラクロプライド併用群はケタミン単剤群と比較し２重陽性細胞数の増加傾向が認められた。アリピプラゾール併用群はケタミン単剤群と比較し２重陽性細胞数の有意な減少が認められた。
以上の結果から、アリピプラゾールはケタミンにより活性化された前頭前皮質Ｄ２陽性細胞を抑制することにより、抗うつ作用を増強している可能性が示唆された。一方で、ラクロプライドはケタミンにより活性化された前頭前皮質Ｄ２陽性細胞をさらに活性化し、ケタミンの抗うつ作用を減弱している可能性がある。
（実施例７：マウスにおける血漿中濃度）
　ケタミンの抗うつ作用を維持し、かつ副作用を抑制可能なケタミンとアリピプラゾールの用量比を明らかにするために、副作用抑制が認められる時点における両化合物の血漿中薬剤濃度比を解析した。
　血漿中濃度を測定した時点における副作用抑制作用の解析については、実施例１で取得した自発運動量データを用い、ケタミン投与１５分後及び３０分後から５分間におけるケタミン誘発性の自発運動量を算出した。
　血漿中薬剤濃度の測定について、実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いた。ケタミンの血漿中濃度測定にはケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与の１５分及び３０分後に採取した血液を用いた。上述の実施例においてアリピプラゾールはケタミンの１５分前に投与したため、アリピプラゾールの血漿中濃度測定にはアリピプラゾール（０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与の３０分及び４５分後に採取した血液を用いた。アリピプラゾール０．１ｍｇ／ｋｇ投与後の推定血漿中濃度はアリピプラゾール０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの濃度を用い比例計算によって算出した。ケタミンとアリピプラゾールの血漿中薬剤濃度比は、ケタミン投与１５分及び３０分後とアリピプラゾール投与３０分及び４５分後のそれぞれの血漿中薬剤濃度を用いて算出した。血漿中薬物濃度はLC-MS/MSを用いて測定した。
その結果、図７に示す通り、ケタミン投与の１５分及び３０分後におけるアリピプラゾールの自発運動量亢進の抑制作用については、アリピプラゾール０．１ｍｇ／ｋｇにおいてケタミン誘発性自発運動量亢進の抑制傾向が認められ、アリピプラゾール０．３ ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇでは有意にケタミン誘発性自発運動量亢進を抑制した。
さらに、ケタミンとアリピプラゾールの血漿中濃度から両化合物の血漿中濃度比を算出した。その結果、表１および表２に示す通り、ケタミン誘発性自発運動量亢進を有意に抑制したアリピプラゾールの投与条件において、最も低かったケタミンに対するアリピプラゾールの濃度比は１／４９．２（アリピプラゾール０．３ｍｇ／ｋｇ投与１５分後）であり、アリピプラゾールの最高血漿中濃度は１５２．８ｎｇ／ｍＬであった。
一方で、ケタミン誘発性自発運動量亢進の抑制傾向が認められたアリピプラゾールの投与条件であるアリピプラゾール０．１ｍｇ／ｋｇの投与条件において、最も高かったアリピプラゾールの用量比は１／８２．９であり、アリピプラゾールの最低血漿中濃度は１３．５ｎｇ／ｍＬであった。
以上の結果と、ケタミンの抗うつ作用が０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇのアリピプラゾールを併用した場合に維持されることから、ケタミンの１／４９．２の比以上で投与した場合にはケタミンの抗うつ作用を維持または増強しつつ、かつケタミンの副作用を抑制できることが示唆された。また、アリピプラゾールの血漿中濃度が１３．５ｎｇ／ｍＬ～１５２．８ｎｇ／ｍＬの範囲で、ケタミンの副作用を抑制できることが示唆された。
表１に、ケタミンまたはアリピプラゾール投与後の血漿中薬剤濃度を、表２にケタミンとアリピプラゾールの血漿中薬剤濃度比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
以上より、Ｄ２受容体のアンタゴニストまたは部分アゴニストにより、ケタミン誘発性の副作用抑制が可能である可能性を見出した。さらに、Ｄ２アンタゴニストであるラクロプライドは腹側被蓋野及び前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化によりケタミンの抗うつ作用を減弱するのに対して、Ｄ２部分アゴニストであるアリピプラゾールは腹側被蓋野の神経活動への影響も少なく、ケタミンによる前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制することにより、ケタミンの抗うつ効果を減弱せず、好ましくは増強することが期待される。
（実施例８：臨床研究プロトコル）
（研究の目的）
臨床診断解離性尺度(CADSS：Clinician-Administered Dissociative States Scale)、うつ病評価尺度(MADRS： Montgomery Asberg Depression Rating Scale)、簡易精神症状評価尺度・陽性症状サブスケール(BPRS-P)、めまい・頭痛関連情報等を指標として、ケタミンおよびアリピプラゾールもしくはブレクスピプラゾールの併用群のケタミン単剤群に対する優越性を検証し、難治性うつ病患者における有効性と忍容性を評価する。
なお、本臨床研究は、京都大学臨床研究審査委員会の承認のもと実施するものである。

（試験デザイン）
本試験は、単一群、二重盲検、プラセボ比較、用量間比較で行う。

（主な選択基準）
１）同意取得時に18歳以上の男女
２）自由意思による研究参加の同意が本人から文書で取得できる患者。ただし、被験者が20歳未満の場合は自由意思による研究参加の同意を代諾者からも文書で取得する。
３）精神疾患簡易構造化面接法 (The Mini-International Neuropsychiatric Interview, M.I.N.I) を用いて面接を行い、精神疾患の診断・統計マニュアル第5版 (DSM-5 ) においてうつ病と診断され、4週間以上前から症状が継続している患者。
４）スクリーニング時において、MADRSの合計点が17点以上、かつ、ベック抑うつ尺度(BDI-II)の合計点が14点以上の患者。
５）持続中のエピソードに対して1種以上の十分量の抗うつ薬を1ヶ月以上投与されたにもかかわらず効果不十分である患者、もしくは2種以上の抗うつ薬に対して不耐性である患者。

（主な除外基準）
１）重篤な肝障害、腎障害、心疾患、肺疾患、血液疾患、代謝性疾患等を有する患者。
２）うつ病エピソードに対してエスケタミンやケタミンが有効性を示さなかった患者。
３）DSM-5において以下の分類に該当する疾患と診断された合併症もしくは既往歴を有すると判断された患者。
神経発達症群/神経発達障害群
統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害群
心的外傷およびストレス因関連障害群
秩序破壊的・衝動制御・素行症群
４）DSM-5において以下の分類に該当する疾患と診断された合併症を有すると判断された患者。
強迫症および関連症群/強迫性障害および関連障害群
神経性やせ症/神経性無食欲症, 神経性過食症/神経性大食症, 過食性障害
神経認知障害群
重篤気分調節症
５）以下のいずれかの疾患を有する患者。
てんかん (既往も含む)
睡眠時無呼吸症候群（スクリーニング時に治療中に限る）
慢性閉塞性肺疾患
６）胃バイパス手術、胃スリーブまたはラップバンド手術、または胃腸通過を阻害する関連処置を受けている患者。
７）QTc (Fridericia補正) が450 msec超の患者。
８）収縮期血圧＞140 mmHg (65歳以上の場合は＞150mmHg), 拡張期血圧＞90 mmHgを示す高血圧状態の患者。
９）診察、臨床検査及び12誘導心電図において臨床的意義のある事象が認められた患者。
１０）以下のいずれかの基準を満たす自殺傾向のある患者。
1 年以内にコロンビア自殺評価スケール (C-SSRS) の自殺念慮の質問4 又は質問5, あるいは自殺行動のいずれかの質問 (自殺の意図を伴わない自傷行為についての質問は除く) が「はい」に該当した患者。
１１）併用禁止薬/併用禁止療法及び併用制限薬/併用制限療法の規定を逸脱した患者。
１２）DSM-5で規定された物質使用障害群の既往がある患者。
１３）尿中薬物検査で陽性の患者。ただし、検出された薬物がうつ病の治療目的で投与された場合は除く。
１４）妊娠中又は臨床研究期間中に妊娠を希望する女性患者、あるいは授乳中の女性患者
（併用禁止薬、併用禁止療法）
１）治療期day1から少なくとも72時間前から被験物質服用終了まで：
グレープフルーツ, ダイダイまたはこれらの含有食品 (ジュースを含む)
２）治療期day1から、少なくとも表３に記載の日数を遡ってから被験物質服用終了まで：
以下の表に示される、各種抗精神病薬。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
３）治療期day1から少なくとも14日前から被験物質服用終了まで：
モノアミン酸化酵素阻害薬（MAO阻害薬）。
電気けいれん療法, 経頭蓋磁気治療法等の医療機器等を用いた療法。

４）治療期day1から少なくとも28日前から被験物質服薬終了まで：
シトクロムP450（CYP）3A4の強い阻害剤、CYP誘導剤。
（併用制限薬、併用制限療法）
同意取得から研究の完了又は中止まで、新たな療法の追加は禁止するが、本登録から遡って少なくとも14日以上前から継続している療法は継続可能とする。ただし、研究の完了まで一定条件で継続すること。
同意取得から研究の完了又は中止まで継続し、新たな療法は追加しないこと。
１）抗うつ薬（MAO阻害薬を除く）。
２）ベンゾジアゼピン系薬剤（ロラゼパム6 mg/day相当以下）や非ベンゾジアゼピン系不眠症薬。但し、頓服使用は可能とするが、ケタミン投与前12時間以内、投与後2時間以内の投与は禁止する。被験者の安全性を考慮し、重篤なアカシジアが認められた場合には医師の判断にて常に投与可能とする。
３）うつ病治療を目的とした療法。
（投与方法）
プラセボ, アリピプラゾール 3、12mgもしくはブレクスピプラゾール2mgのいずれかを経投与後4時間後からケタミン（ケタミン塩酸塩を用いる）を静脈内注射により投与する (40分間で0.5mg/kg)。
治療期：
Day1：プラセボ po投与→4時間→ケタミン0.5mg/kg, i.v. 40分間
Day5：アリピプラゾール3mg po投与→4時間→ケタミン0.5mg/kg, i.v. 40分間
Day8：アリピプラゾール12mg po投与→4時間→ケタミン0.5mg/kg, i.v. 40分間
Day12：プラセボ po投与→4時間→ケタミン0.5mg/kg, i.v. 40分間
Day15：ブレクスピプラゾール 2mg po投与→4時間→ケタミン0.5mg/kg, i.v. 40分間

　投薬日とその翌日は入院するものとし、以下に従って投与を行う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
効果判定時期：プラセボ、アリピプラゾール、またはブレクスピプラゾールと、ケタミン投薬セット毎に、１）投薬前、２）ケタミン投与開始後40分後、３）ケタミン投与開始後24時間後の3回効果判定を行う。

（主要評価項目）
臨床診断解離性尺度（CADSS）
CADSSは、解離症状に関する評価指標である。CADSSの各項目の重症度について、被験者の解離症状を評価する。ＣＡＤＳＳとしては、被検者による評価項目のみで構成される、日本語版ＣＡＤＳＳを用いる。

（副次評価項目）
有効性評価項目：
１）簡易精神症状評価尺度・陽性症状サブスケール（BPRS-P）により幻覚症状を評価する。ＢＰＲＳ－Ｐとしては、日本語版ＢＰＲＳ（Ｏｘｆｏｒｄ版またはＯｖｅｒａｌｌ版）を用いる。
２）評価者は、鎮静評価スケール(MOAA/S)を用い、以下の6段階で被験者の鎮静状態を評価する。
０．強い刺激に反応しない。
１．軽い刺激またはゆすりに反応しない。
２．軽い刺激またはゆすりにだけ反応する。
３．名前を大声であるいは繰り返し呼びかけただけで反応する。
４．通常の声で名前を呼ぶと緩慢に反応する。
５．通常の声で名前を呼ぶとすぐに反応する。

３）めまい・頭痛関連情報：
視覚的評価スケール（VAS）によりめまいの強さ並びに頭痛の強さの各項目を評価する。
ＶＡＳは１００ｍｍの目盛りのない直線を用意し左端は全くなし、右端は想像できる最大の程度として、各評価項目に対して患者の自覚した程度を直線上のどの位置にあるかを示す評価方法である。左端からの距離（ｍｍ）を測定し、程度の強さとして記録する。
図８に示すように、ＶＡＳによりめまいの強さ並びに頭痛の痛さの各項目を自己評価する。

４）MADRS、PHQ-9、臨床全般改善度(CGI-I)、臨床全般重症度(CGI-S)、コロンビア自殺評価スケール(C-SSRS、MADRS第10項目が2点以上の場合のみ実施)等によりうつ症状を評価する。

安全性評価項目：
バイタルサイン（体温、血圧、心拍数、呼吸）、心電図、臨床検査、有害事象を評価する。

薬物動態評価項目：
治療期間中ケタミン投与開始後40分時点の血漿中ケタミン濃度、血漿中アリピプラゾール濃度、血漿中ブレクスピプラゾール濃度を測定する。
（実施例９：うつ病モデルマウスのアンヘドニア症状に対するケタミンとアリピプラゾール併用による治療効果）
アリピプラゾールとケタミンの併用によるアンヘドニア症状に対する影響を評価するために、社会的敗北ストレス（SDS：social defeat stress）モデルを用いたスクロース嗜好性試験を実施した。
　実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウス（実験開始時点で9－１3週齢、以下Ｂ６マウス）及びＩＣＲ雄性マウス（以下、ＩＣＲマウス）を用いた。SDSモデルは、Ｂ６マウスをＩＣＲマウスと１日１０分間、１０日間接触させ、接触後は同居させることにより作成した。スクロース嗜好性試験はSDS実験の前後及びケタミン投与の1日後にそれぞれ１回ずつ実施した。アリピプラゾール（１．０ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。スクロース嗜好性試験では、前日に絶水したうえで、ホームケージに水道水と１．５％のスクロース液が入ったボトルをそれぞれ設置し、４時間時点の飲水量を測定した。アンヘドニア症状を評価するために、水道水とスクロース液の合計飲水量に対するスクロース液の飲水量の割合をスクロース嗜好性として算出した。
ＳＤＳの付加によりスクロース嗜好性の低下が認められなかった個体、および、ＳＤＳ後の試験においてスクロース嗜好性が８５％以上の個体は薬効評価の対象から除外した。
その結果、図９に示す通り、ケタミンとアリピプラゾールを併用した群において社会的敗北ストレスによって低下したスクロース嗜好性が有意に改善した。
以上の結果から、ケタミンとアリピプラゾールの併用によって、社交性の低下のみならず、アンヘドニア症状も改善する可能性が示された。
（実施例１０：ケタミンとブレクスピプラゾール併用によるうつ病モデルマウスに対する即効性の抗うつ作用）
　ブレクスピプラゾールのケタミンの即効性抗うつ効果に対する影響を評価するために、社会的敗北ストレス（SDS：social defeat stress）モデルを用いた社交性行動試験を実施した。
　実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウス（６－１０週齢、以下Ｂ６マウス）及びＩＣＲ雄性マウス（以下、ＩＣＲマウス）を用いた。SDSモデルは、Ｂ６マウスをＩＣＲマウスと１日１０分間、１０日間接触させ、接触後は同居させることにより作成した。社交性行動試験はSDS実験の前後及びケタミン投与の1日後に実施した。ブレクスピプラゾール（０．５ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。社交性行動試験ではＩＣＲマウスなしの場合とＩＣＲマウスありの場合でそれぞれ３分間チャンバー（４２ｃｍｘ４２ｃｍ）内を探索させ、社交性エリアの滞在時間を測定した。社交性の指標として、社交性エリアにおける滞在時間比（マウスあり÷マウスなし）を使用した。ＳＤＳの付加により社交性の低下が認められなかった個体は薬効評価の対象から除外した。ビークル群とケタミン群については、ラクロプライドとケタミン併用による即効性の抗うつ作用評価試験で用いたデータの一部を再利用した。
　その結果、図１０に示す通り、ケタミン単剤群において社会的敗北ストレスによって低下した社交性エリアにおける滞在時間比の有意な改善が認められた。一方で、ブレクスピプラゾール併用群においては有意な改善は認められなかった。以上の結果から、ブレクスピプラゾールはケタミンの即効性抗うつ作用を減弱することが示唆された。ブレクスピプラゾールはアリピプラゾールと化学構造、薬理メカニズムが似ているにもかかわらず、アリピプラゾールとは異なる挙動を示すことが分かった。
（実施例１１：ブレクスピプラゾール併用による腹側被蓋野における神経活動の解析）
　ブレクスピプラゾールがケタミンの抗うつ作用を減弱するメカニズムを明らかにするために、活性化することでうつ様症状が生じることが知られている腹側被蓋野ドパミン神経（Ｄｉｐｅｓｈ　Ｃｈａｕｄｈｕｒｙ，　Ｎａｔｕｒｅ，　２０１３）の神経活動を評価した。実験動物にはＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウス（７－８週齢）を用いた。ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は腹腔内投与した。ブレクスピプラゾール（０．５ｍｇ／ｋｇ）はケタミン投与の１５分前に腹腔内投与した。ケタミン投与の１０５分後にＰＢＳ及び４％パラホルムアルデヒド溶液にて灌流固定し、脳を摘出した。採取した脳は４％パラホルムアルデヒド溶液を用いて後固定し、その後スクロースにて置換した。置換後、脳を凍結し凍結切片標本を作製した。腹側被蓋野を含む凍結切片標本についてｃ－Ｆｏｓとｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅ（ＴＨ）の２重免疫染色を実施し、腹側被蓋野におけるｃ－ＦｏｓとＴＨの２重陽性細胞数を定量した。
　その結果、図１１に示す通り、ケタミン単剤群と比較し、ブレクスピプラゾール併用群においてｃ－ＦｏｓとＴＨの２重陽性細胞数の有意な増加が認められた。以上の結果から、ラクロプライド同様に、ブレクスピプラゾールも腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を増加させることでケタミンの抗うつ作用を減弱させることが示唆された。本実験においても、ブレクスピプラゾールはアリピプラゾールと化学構造、薬理メカニズムが似ているにもかかわらず、アリピプラゾールとは異なる挙動を示すことが分かった。
（実施例１２：アリピプラゾール併用によるケタミン誘発性解離症状の抑制作用）
　アリピプラゾール併用によるケタミン誘発性の解離症状に対する抑制効果を検証するために、難治性うつ病患者に対して解離症状を評価可能な心理検査である臨床診断解離性尺度(CADSS：Clinician-Administered Dissociative States Scale)を指標としてケタミン治療前後における解離症状を特定臨床研究（jRCTs051210192）の主要評価項目として評価した。なお、実施例１２から１６までは、実施例８に記載の臨床研究プロトコルに従って実施した。
　本臨床研究では難治性うつ患者に対して実施例８の表４に従って、プラセボ, アリピプラゾール ３ｍｇ、１２ｍｇもしくはブレクスピプラゾール２mgのいずれかを経口投与し、その４時間後にケタミン（ケタミン塩酸塩を用いる）を静脈内注射により投与した (４０分間で０．５ｍｇ／ｋｇ)。ケタミン投与開始後40分時点における血漿中ケタミン濃度、血漿中アリピプラゾール濃度、血漿中ブレクスピプラゾール濃度を測定した。８症例の結果について解析を実施し、そのうち７症例は本臨床研究において計画していた５回の薬物投与を完遂し、１症例については初回投与後に患者の希望により研究中止となったためday１のみの投与となっている。各投与日において投与前とケタミン投与後においてCADSS評価を実施することにより各時点での解離症状を評価した。
　図１２Ａにおいては、既に米国で承認されているＳＰＲＡＶＡＴＯ（登録商標）（ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ）の添付文書を参考にして、ＣＡＤＳＳ合計スコアがケタミン投与後に４を超えており、かつ投与前と比較して投与後においてＣＡＤＳＳ合計スコアが１以上増加した場合を解離症状が発現したと定義した。その結果、図１２Ａに示す通り、プラセボ投与したＤａｙ１と比較してアリピプラゾール３ｍｇ　を併用したＤａｙ５、１２ｍｇ　を併用したＤａｙ８、Ｄａｙ８に投与したアリピプラゾールの残存が確認されたＤａｙ１２において、解離症状が発現した症例数の割合が減少することが認められた。
　また、図１２Ｂに示すように、ケタミン投与前後においてＣＡＤＳＳスコアが５以上増加した症例を解離症状が惹起されたと定義した際においても同様にアリピプラゾール併用による解離症状抑制傾向が認められた。特にアリピプラゾール１２ｍｇを併用したＤａｙ８において１４．３％のみが、ＣＡＤＳＳスコア増加が５以上であり解離症状の改善が顕著であった。
　図１２Ｃに示すとおり、ケタミンの平均血漿中濃度はDay５で最大値１７８．４ｎｇ／ｍＬであり、Day１５で最小値１２３．８ｎｇ／ｍＬであった。一方、アリピプラゾールの平均血漿中濃度平均値はDay８で最大値５５．１ｎｇ／ｍＬであった。
　なお、各薬剤の各投与時における各サンプルの血漿中濃度の最高値と最低値は以下の通りであった。

・ケタミン（Ｄａｙ１～Ｄａｙ１５）：最低値６０ｎｇ／ｍＬ、最高値４３３ｎｇ／ｍＬ
・アリピプラゾール３ｍｇ（２回目、Ｄａｙ５）：最低値６．３ｎｇ／ｍＬ、最高値１５．２ｎｇ／ｍＬ
・アリピプラゾール１２ｍｇ（３回目、Ｄａｙ８）：最低値４３．５ｎｇ／ｍＬ、最高値７１．２ｎｇ／ｍＬ

　以上の結果より、ケタミン誘発性の解離症状がアリピプラゾール併用により抑制されることが示唆された。上記各サンプルの血漿中濃度のケタミンの最低値より好ましいケタミンの最低血漿中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬ以上であることが示唆された。また、アリピプラゾールの血漿中濃度が約４０ｎｇ／ｍＬ以上である場合において、ＣＡＤＳＳスコア増加が４以下であり解離症状の改善が顕著な事例が高頻度（８５．７％）となることが示唆された。一方、ブレクスピプラゾール２ｍｇ併用時においてはＣＡＤＳＳスコアの増加傾向がみられるため、ケタミン誘発性の解離症状が本投与量のブレクスピプラゾール併用により抑制されないことが示唆された（データ示さず）。
（実施例１３：ケタミン誘発性解離症状の抑制に対するアリピプラゾール有効血漿中濃度同定）
　ケタミン誘発性の解離症状を抑制可能なアリピプラゾール血漿中濃度を同定するために各症例においてケタミン投与前後において解離症状の惹起とアリピプラゾール血漿中濃度並びにアリピプラゾールとケタミン血漿中濃度比との関係性を検証した。
　実施例１２と同様の８症例について検討を実施し、アリピプラゾール血漿中濃度並びにアリピプラゾールとケタミンの血漿中濃度比（アリピプラゾール／ケタミン）に対して各症例のケタミン投与前後でのCADSSスコア変化との散布図を作成した。また、アリピプラゾール血漿中濃度並びにアリピプラゾールとケタミンの血漿中濃度比に対して閾値を設定し、各閾値にて各症例の投与時点を2群に割り付けた。割り付けられた各群においてCADSSスコアが５以上増加し解離症状が惹起されたと考えられる症例数を算出した。
その結果、図１３Ａ～１３Dに示す通り、アリピプラゾールの血漿中濃度並びにアリピプラゾールとケタミン血漿中濃度比が高いほどケタミンによるCADSSスコア増加が抑制される傾向が認められた。また、アリピプラゾールの血漿中濃度に対しては１３ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、アリピプラゾールとケタミンの血漿中濃度比に対しては０．１８の閾値を設定した場合には閾値未満の症例と比較して閾値以上の症例においてはケタミン投与によりCADSSスコアが５以上増加する症例が有意に減少していることが認められ、アリピプラゾールとケタミンの血漿中濃度比０．１２の閾値を設定した場合にも上記症例の減少傾向が認められた。
　以上の結果はアリピプラゾールが少なくとも血漿中に１３ｎｇ／ｍＬもしくはケタミンに対してアリピプラゾールが１／８．３倍以上存在した場合、すなわちアリピプラゾールとケタミンの血漿中濃度比０．１２以上である場合においてはケタミン誘発性の解離症状を減弱させることが可能であることを示唆している。
（実施例１４：ケタミンとアリピプラゾール併用時における抗うつ薬効）
　ケタミンによるうつ症状改善効果がケタミンとアリピプラゾール併用時においても認められるかについて検証するために、うつ状態を評価可能な心理検査であるうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ：　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　Ａｓｂｅｒｇ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ）、担当医によるうつ症状の改善度を評価する臨床全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）、重症度を評価する臨床全般重症度（ＣＧＩ－Ｓ）、並びに自記式の評価指標であるＰＨＱ－９を指標としてうつ症状改善効果について難治性うつ病患者を対象として特定臨床研究（ｊＲＣＴｓ０５１２１０１９２）の副次評価項目として評価した。
　うつ症状改善効果の解析としては本臨床研究において計画していた５回の薬物投与を完遂した７症例を対象として解析を実施した。各投与日の治療前並びに投与翌日においてＭＡＤＲＳ１０項目の合計スコアによりうつ状態を評価した。また、７段階の臨床評価尺度であるＣＧＩ－Ｉ（１．著明改善、２．中等度改善、３．軽度改善、４．不変、５．やや悪化、６．悪化、７．　重篤に悪化）については各投与日の治療開始前、治療後並びに投与翌日に担当医によりうつ症状の改善度を評価した。
　その結果、図１４Ａに示す通り、ＭＡＤＲＳ１０項目の合計スコアについてはＤａｙ１の治療開始前と比較してアリピプラゾール１２ｍｇ投与翌日であるｄａｙ９以降において有意な減少が認められた。日ごとのスコア変化量に着目すると、アリピプラゾール３ｍｇまたはアリピプラゾール１２ｍｇを投与した翌日（Ｄａｙ６、Ｄａｙ９）においてその前日からのスコアの減少幅が大きいことが認められた。また、ＣＧＩ－ＩについてもＤａｙ１の治療後と比較してＤａｙ１５の治療後以降において有意な減少が認められた。一方でＣＧＩ－Ｓ並びにＰＨＱ９によるうつ症状評価結果については有意な改善効果は認められなかった。しかし、本試験において、治療期間全体の効果として各スコアについてＤａｙ１６とＤａｙ１治療前の変化量（Ｄａｙ１６－Ｄａｙ１治療前）を算出し、プロットしたところ、ＭＡＤＲＳスコアの変化量とＰＨＱ９の変化量との間には相関関係は認められた（図１４Ｂ）。図１４Ｂにおいて、ＭＡＤＲＳ合計スコア、ＭＡＤＲＳアンヘドニア因子スコア及びＭＡＤＲＳアンヘドニア因子以外のスコアのいずれも、決定係数（Ｒ２値）がそれぞれ０．８３（ＭＡＤＲＳ合計スコア）、０．６４（ＭＡＤＲＳアンへドニア因子）、０．５６（ＭＡＤＲＳアンへドニア因子以外）を示し、一定の相関を示している。ＰＨＱ９の結果はうつ症状改善が検出できたＭＡＤＲＳスコアと同様の傾向は示しているが、スコアの合計点が大きくなく変化のダイナミックレンジが小さいことが一因となり、統計的にはうつ症状が検出できていないと考えられる。
　最も項目数、評価スコア段階が多いＭＡＤＲＳにおいてうつ症状改善効果が認められていることを考慮すると、ケタミンとアリピプラゾールを併用することによって難治性のうつ病患者のうつ症状が改善されることを示唆している。
　なお、本試験中に経時的に行った被験者へのヒアリングにおいて、本臨床研究において計画していた５回の薬物投与を完遂した７症例すべてにおいて、特に３回目の投与以後（Day8以後）において、意欲の回復など症状の改善を示唆するコメントを得た。
（実施例１５：アリピプラゾール併用におけるケタミン誘発性抗アンへドニア薬効）
　うつ病の中核症状である興味・意欲の減退に寄与するアンへドニア症状がケタミンとアリピプラゾール併用時によって改善するかを検証するために、難治性うつ病患者に対してアンへドニア症状を評価可能なＭＡＤＲＳアンへドニア因子による評価を特定臨床研究（ｊＲＣＴｓ０５１２１０１９２）の副次評価項目として評価した。
１０項目からなるＭＡＤＲＳの中で第１項目：外見に表出される悲しみ、第２項目：言葉で表現された悲しみ、第６項目：集中困難、第７項目：制止、第８項目：感情を持てないことの５項目の合計スコアはＭＡＤＲＳアンへドニア因子とされており、アンへドニア症状の評価が可能とされている。各投与日の治療前並びに投与翌日におけるＭＡＤＲＳアンへドニア因子の合計スコアによりアンへドニア症状を評価した。
その結果、図１５Ａに示す通り、ＭＡＤＲＳアンへドニア因子の合計スコアについてはＤａｙ１の治療開始前と比較してアリピプラゾール１２ｍｇ投与翌日であるＤａｙ９並びにＤａｙ１３以降において有意な減少が認められた。一方で図１５Ｂに示す通り、ＭＡＤＲＳ１０項目の中でアンへドニア因子以外の５項目の合計スコアについてはＤａｙ１の治療開始前と比較して有意な減少が認められた評価時点はなかった。
以上の結果は、ケタミンとアリピプラゾールを併用する治療によって難治性うつ患者におけるアンへドニア症状の改善効果が特に期待できることを示唆している。
（実施例１６：ケタミンとアリピプラゾール併用時の副作用・安全性評価）
ケタミン投与時に惹起されることが知られている鎮静、めまい、頭痛、血圧上昇の副作用についてアリピプラゾールもしくはブレクスピプラゾールと併用した時の影響について検討するために、ケタミン投与前と比較して投与後において各評価指標の変動を特定臨床研究（ｊＲＣＴｓ０５１２１０１９２）の副次評価項目として評価した。
各投与日の治療前並びにケタミン投与直後に、視覚的評価スケール（ＶＡＳ）によりめまいの強さ並びに頭痛の強さの各項目を鎮静評価スケール（ＭＯＡＡ／Ｓ）により被験者の鎮静状態を評価し、合わせて血圧測定も実施した。
その結果、図１６Ａから図１６Ｃに示す通り、ＶＡＳめまい並びに収縮期・拡張期血圧についてはＤａｙ１プラセボとケタミン併用時において投与前と比較して投与後に増加が認められ、その増加程度はアリピプラゾールもしくはブレクスピプラゾール併用時においてもｄａｙ１の増加と比較して有意な差は認められなかった。また、ＶＡＳ頭痛、ＭＯＡＡ／Ｓ鎮静についてはＤａｙ１プラセボとケタミン併用時において顕著な頭痛・鎮静の惹起は認められず、アリピプラゾールもしくはブレクスピプラゾール併用時においてもＤａｙ１プラセボと比較して有意な差は認められなかった。
以上の結果より、ケタミンにより惹起されることが報告されている副作用である鎮静、めまい、頭痛、血圧上昇についてはアリピプラゾールの併用によっては低減されないことが示唆された。一方で上記の副作用の評価指標についてはアリピプラゾールの併用による増加も認められていないことより、ケタミン単独投与と比較してケタミンとアリピプラゾール併用により上記の副作用が増悪することはないことを示唆している。
（製剤例）
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
　本発明の化合物は、任意の従来の経路により、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明の医薬は、用いられる化合物の有効量、剤型及び／又は各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、好ましくは配合剤として製剤化される。
　本発明の医薬組成物および方法は、うつ病またはうつ状態の予防または治療に適しており、優れた医薬、医薬組成物および方法である。

Claims (31)

  1. 　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、
    ２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩、
    を組み合わせることを特徴とする、うつ病および／またはうつ症状の治療、治療の補助、および／または予防用医薬。
  2. 　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物である、請求項１記載の医薬。
  3. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用の低減のための、請求項１または２記載の医薬。
  4. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用が維持または増強され、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が低減された、請求項１～３のいずれかに記載の医薬。
  5. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用のリスクが低い、請求項１～４のいずれかに記載の医薬。
  6. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩と組み合わせて投与するための、
    　アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、うつ病および／またはうつ症状の治療、治療の補助、および／または予防のための医薬組成物。
  7. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩の抗うつ作用を維持または増強し、かつ、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用を低減するための、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 　アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を含有する、ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用低減剤。
  9. 　請求項６～８のいずれかに記載の組成物または剤、および、ケタミンまたはその製薬上許容される塩を組み合わせて投与する、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬。
  10. 　請求項６～９のいずれかに記載の組成物または剤、および、ケタミンまたはその製薬上許容される塩を含有する、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
  11. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、幻覚、解離、鎮静、めまい、および／または頭痛である、請求項３～５および７～１０のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  12. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩の副作用が、以下（ｉ）～（ｖ）：
    （ｉ）ＣＡＤＳＳの１以上の評価項目における重症度の増加、
    （ｉｉ）ＢＰＲＳ－Ｐの１以上の評価項目における重症度の増加、
    （ｉｉｉ）ＭＯＡＡ／Ｓにより評価される鎮静、
    （ｉｖ）めまいの強さの増加、および、
    （ｖ）頭痛の強さの増加、
    から選択される１以上である、請求項３～５および７～１１のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  13. 　ａ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて、線条体Ｄ２陽性細胞を活性化し、
    ｂ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩による前頭前皮質Ｄ２陽性細胞の活性化を抑制し、および／または、
    ｃ）ケタミン若しくはその製薬上許容される塩を単独投与する場合と比べて腹側被蓋野ドパミン神経の神経活動を有意に増加させない、
    請求項１～１２のいずれかに記載の医薬、剤または医薬組成物。
  14. 　うつ病またはうつ状態に対する治療有効量のケタミンまたはその製薬上許容される塩と、ケタミンまたはその製薬上許容される塩による副作用抑制量のアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩とを組み合わせて投与する、請求項１～１３のいずれかに記載の医薬、剤または医薬組成物。
  15. 　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約５０：１～１：１００である、請求項１～１４のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  16. 　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量比（重量）または配合量比（重量）が、約４：１～３：２である、請求項１～１４のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  17. 　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量または配合量が、以下：
    （ｉ）１回当たり１）約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重
    （ｉｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、または
    （ｉｉｉ）１日当たり１）約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ：２）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ
    である、請求項１～１６のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  18. 　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩と２）アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与量または配合量が、以下：
    （ｉ）１回当たり１）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重：２）約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重
    （ｉｉ）１回当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約２４ｍｇ、または
    （ｉｉｉ）１日当たり１）約１０ｍｇ～約５０ｍｇ：２）約３ｍｇ～約２４ｍｇ
    である、請求項１～１６のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  19. 　投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍以上である、請求項１～１８のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  20. 　投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／８倍以上である、請求項１～１８のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  21. 　患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／５０倍以上である、請求項１～２０のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  22. 　患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が最高血漿中濃度（Ｃｍax）であるときに、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約１／８倍以上である、請求項１～２０のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  23. 　投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、請求項１～２２のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  24. 　投与後の１以上の時点において、患者におけるケタミンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであるときに、アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩の血漿中濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬである、請求項１～２２のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  25. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩とアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩の投与間隔が、約６時間以内である、請求項１～２４のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  26. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩とアリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩を同時に投与する、請求項２５記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  27. 　難治性うつ病および／または難治性のうつ症状の治療および／または予防のための、請求項１～２６のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  28. 　ケタミンまたはその製薬上許容される塩が、ラセミ体のケタミンまたはその製薬上許容される塩である、請求項１～２７のいずれかに記載の医薬、剤、または医薬組成物。
  29. 　該医薬または医薬組成物と、ドパミンＤ２受容体遮断薬とを組み合わせて投与しないことを特徴とする、請求項１～２８のいずれかに記載の医薬、剤または医薬組成物。
  30. 　１）ケタミンまたはその製薬上許容される塩、および、２）アリピプラゾール若しくはその製薬上許容される塩を含有し、
    ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩを含有せず、および、
    ドパミンＤ２受容体遮断薬を含有しない、請求項１～２９のいずれかに記載の医薬、剤または医薬組成物。
  31. 　アリピプラゾールまたはその製薬上許容される塩と組み合わせて投与するための、
    　ケタミンまたはその製薬上許容される塩を含有する、うつ病および／またはうつ症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
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