WO2019004466A1 - 医薬 - Google Patents

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solvate
salt
drug
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隆 大島
雅俊 伊藤
千里 永井
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興和株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a new medicine for effectively and safely using pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
  • Pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino ⁇ methyl) phenoxy] butanoic acid) or a salt thereof
  • their solvates are compounds having PPAR ⁇ activity, and are known to be useful for the prevention and treatment of diseases such as dyslipidemia (Patent Document 1).
  • Rifampicin (chemical name: (2S, 12Z, 14E, 16S, 18S, 19R, 19R, 20R, 21S, 22R, 23S, 24E) 5, 6, 9, 17, 19-pentahydroxy-23-methoxy-2, 4 , 12, 16, 18, 20, 22-heptamethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yliminomethyl) 1,11-dioxo-1,2-dihydro-2,7- (epoxypentadeca [1,1] 11, 13] Trieneimino) naphtho [2,1-b] furan-21yl acetate) is a compound of the formula (1)
  • Clarithromycin is represented by the following formula (2)
  • the compound is a compound represented by the chemical structural formula and is an antibiotic listed in the WHO Model List of Essential Medicines (19th List).
  • Cyclosporine is an immunosuppressant used for suppression of rejection in organ transplantation in the kidney, liver, heart or bone marrow, treatment of graft-versus-host disease, etc.
  • the WHO essential drug model list (WHO Model List of Essential Medicines, It is listed in the 19th List.
  • Clopidogrel (chemical name: methyl (2S) -2- (2-chlorophenyl) -2- [6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -yl] acetate) or a salt thereof or Solvates are compounds known to have platelet aggregation inhibitory activity and antithrombotic activity (Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a medicine for safely treating a patient who is in need of treatment with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof (hereinafter also referred to as pemafibrate therapy).
  • the present inventors avoid or stop the combined administration of pemafibrate and an OATP1B inhibitor such as rifampicin, or reduce the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. It has been found that a patient in need of treatment with fibrate or a salt thereof or a solvate thereof can be safely treated, and the present invention has been accomplished.
  • pemafibrate in combination with clarithromycin, cyclosporin, or clopidogrel also raises the plasma concentration of pemafibrate, so that care must be taken when using in combination.
  • the present inventors show that the interaction of pemafibrate in combination with clarithromycin, cyclosporin or clopidogrel causes clarithromycin, cyclosporin or clopidogrel to inhibit OATP1B, and also the function of specific cytochrome P450 (CYP). It was also found that it is due to being an inhibitory drug.
  • the present inventors avoid or stop the combined administration of pemafibrate and an OATP1B inhibitor and / or a CYP inhibitor, or reduce the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the present inventors have found that it is possible to safely treat a patient in need of treatment with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, and the present invention has been accomplished.
  • the present invention provides the following [1] to [58].
  • a medicament for treating a patient in need of pemafibrate therapy comprising pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the treatment comprises an OATP1B inhibitor
  • a pharmaceutical comprising the step of avoiding or stopping the combination or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in order to suppress an increase in plasma concentration of pemafibrate in the combination.
  • OATP1B inhibitor is clarithromycin, rifampicin, cyclosporin, a combination of lopinavir and ritonavir, a combination of atazanavir and ritonavir, a combination of darunavir and ritonavir, clopidogrel, elthrombopag, saquinavir and ritonavir
  • the drug according to [1] or [2] which is one or more drugs selected from the group consisting of a combination drug of tipranavir and ritonavir, and gemfibrozil.
  • [4] Patients requiring pemafibrate treatment have hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, and heart disease
  • the step of decreasing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof when the drug is administered alone
  • the step of reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, wherein the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is 0.1 to 0.2 mg / day
  • [10] Avoid or stop the combined use of (A) a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and (B) a drug containing (A) and a drug containing an OATP1B inhibitor. Or instructions instructing to reduce the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the combination. [11] The pharmaceutical kit according to [10], wherein pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is pemafibrate.
  • OATP1B inhibitor is clarithromycin, rifampicin, cyclosporin, a combination of lopinavir and ritonavir, a combination of atazanavir and ritonavir, a combination of darunavir and ritonavir, clopidogrel, elthrombopag, saquinavir and ritonavir
  • the pharmaceutical kit according to [10] or [11] which is one or more drugs selected from the group consisting of a combination drug, a combination drug of tipranavir and ritonavir, and gemfibrozil.
  • [13] A group consisting of hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, and heart disease [13]
  • a medicament for treating a patient in need of pemafibrate therapy which comprises pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and a medicament whose treatment comprises a CYP inhibitor A pharmaceutical comprising the step of avoiding or stopping the combination or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in order to suppress an increase in plasma concentration of pemafibrate in the combination.
  • the medicine according to [18], wherein pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is pemafibrate.
  • CYP inhibitor is a drug that inhibits CYP3A.
  • Drugs that inhibit CYP3A include clarithromycin, cyclosporin, cobisistat, indinavir, itraconazole, ritonavir, telaprevir, voriconazole, nelfinavir, saquinavir, saquinavir, boceprevir, conivaptan, ketoconazole, lopinavir and ritonavir, mibefradil, nefazodone , Posaconazole, telithromycin, fluconazole, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, combination drug of darunavir and ritonavir, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, imatinib, istradefy
  • CYP inhibitor is a drug that inhibits CYP2C8.
  • drug that inhibits CYP2C8 is one or more drugs selected from the group consisting of gemfibrozil, clopidogrel, cyclosporin, deferasirox, and teriflunomide.
  • the CYP inhibitor is a drug that inhibits CYP2C9.
  • the drug that inhibits CYP2C9 is one or more drugs selected from the group consisting of fluorouracil derivatives, carmofur, sulfaphenazole, amiodarone, bucolome, cyclosporin, fluconazole, miconazole, and oxandrolone The medicine according to [24].
  • the step of decreasing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof comprises administering an amount of the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof when the drug is administered alone
  • the medicine according to any one of [19] to [28], which is a step of reducing the amount to 1/2 or less.
  • [33] Avoid or stop the combined use of a drug containing (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and (B) a drug containing the above (A) and a CYP inhibitor Or instructions instructing to reduce the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the combination.
  • A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof a drug containing the above (A) and a CYP inhibitor
  • the pharmaceutical kit according to [33] wherein pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is pemafibrate.
  • the CYP inhibitor is a drug that inhibits CYP3A.
  • Drugs that inhibit CYP3A include clarithromycin, cyclosporin, cobisistat, indinavir, itraconazole, ritonavir, telaprevir, voriconazole, nelfinavir, saquinavir, saquinavir, boceprevir, conivaptan, ketoconazole, lopinavir and ritonavir, mibefradil, nefazodone , Posaconazole, telithromycin, fluconazole, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, combination drug of darunavir and ritonavir, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, imatinib, istradefylline, miconazole, tofisopam, tofisopam, One or more drugs selected from the group consisting of cas
  • CYP inhibitor is a drug that inhibits CYP2C8.
  • drug that inhibits CYP2C8 is one or more drugs selected from the group consisting of gemfibrozil, clopidogrel, cyclosporin, deferasirox, and teriflunomide.
  • the CYP inhibitor is a drug that inhibits CYP2C9.
  • the drug that inhibits CYP2C9 is one or more drugs selected from the group consisting of fluorouracil derivatives, carmofur, sulfaphenazole, amiodarone, bucolom, cyclosporin, fluconazole, miconazole, and oxandrolone
  • [41] The group consisting of hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, and heart disease [41]
  • a medicament for treating a patient in need of pemafibrate therapy comprising pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, wherein the treatment comprises an OATP1B inhibitor
  • the treatment comprises an OATP1B inhibitor
  • a pharmaceutical kit comprising instructions to avoid or stop, or to reduce the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the combination.
  • a medicament for treating a patient in need of pemafibrate therapy which comprises pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and wherein the treatment comprises a CYP inhibitor
  • the treatment comprises a CYP inhibitor
  • a pharmaceutical kit comprising instructions for avoiding or stopping or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the combination.
  • a method for treating a patient in need of pemafibrate therapy which is a plasma of pemafibrate in combination of a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a drug containing an OATP1B inhibitor.
  • a method of treatment comprising the step of avoiding or stopping the combination or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in order to suppress an increase in medium concentration.
  • a method for treating a patient in need of pemafibrate therapy which is plasma of pemafibrate in combination of a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a drug containing an OATP1B inhibitor.
  • a method of treatment comprising the step of avoiding or stopping the combination or the step of decreasing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, as needed, in order to suppress an increase in medium concentration.
  • Pemafibrate or a salt thereof for treating a patient in need of pemafibrate therapy comprising the step of avoiding or stopping the combination, or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof
  • a method of treating a patient in need of pemafibrate therapy which is plasma of pemafibrate in combination of a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a drug containing a CYP inhibitor.
  • a method of treatment comprising the step of avoiding or stopping the combination or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in order to suppress an increase in medium concentration.
  • a method of treating a patient in need of pemafibrate therapy which is plasma of pemafibrate in combination of a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a drug containing a CYP inhibitor.
  • a method of treatment comprising the step of avoiding or stopping the combination or the step of decreasing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, as needed, in order to suppress an increase in medium concentration.
  • Pemafibrate or a salt thereof for treating a patient in need of pemafibrate therapy comprising the step of avoiding or stopping the combination, or reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof
  • a medicament for effective and safe use can be provided.
  • pemafibrate is represented by the following formula (3):
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof means not only pemafibrate itself but also a pharmaceutically acceptable salt, further pemafibrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water, etc. Included are solvates. In one embodiment of the invention, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is pemafibrate.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof can be produced, for example, according to the method described in WO 2005/023777 and the like.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof can be produced, for example, according to the method described in WO 2005/023777 and the like.
  • it in order to provide the said compound as a pharmaceutical, it can also be formulated according to the method as described in literature.
  • the medicament containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is preferably a drug for oral administration, and examples thereof include tablets, capsules, granules and the like.
  • an “OATP1B inhibitor” is a drug that inhibits the function of organic anion transport polypeptide (OATP) 1B1 and / or OATP1B3 in the body by taking, for example, clarithromycin, rifampicin, cyclosporin, lopinavir and the like
  • Combination drug with ritonavir, combination drug with atazanavir and ritonavir, combination drug with darunavir and ritonavir, clopidogrel, elthrombopag, combination drug with saquinavir and ritonavir, combination drug with tipranavir and ritonavir, and gemfibrozil 1 type or 2 types or more are mentioned.
  • OATP1B inhibitor according to he investigation of drug interactions (21 June 2012)).
  • the OATP1B inhibitor is clarithromycin.
  • the OATP1B inhibitor is rifampicin.
  • the OATP1B inhibitor is cyclosporin.
  • the OATP1B inhibitor is clopidogrel.
  • “drugs that inhibit OATP1 B1”, “drugs that inhibit OATP1 B3”, “drugs that inhibit OATP1 B1 and OATP1 B3”, and the like are also included in OATP1 B inhibitors.
  • Examples of “drugs that inhibit OATP1B1” include cyclosporin, rifampicin, clarithromycin, a combination of lopinavir and ritonavir, a combination of atazanavir and ritonavir, a combination of darunavir and ritonavir, a combination of saquinavir and ritonavir Agents, gemfibrozil, elthrombopag, combinations of tipranavir and ritonavir, and clopidogrel.
  • Examples of “drugs that inhibit OATP 1 B3" include cyclosporin, rifampicin, clarithromycin, a combination of lopinavir and ritonavir, a combination of atazanavir and ritonavir, a combination of darunavir and ritonavir, a combination of saquinavir and ritonavir And gemfibrozil.
  • Examples of “drugs that inhibit OATP1B1 and OATP1B3" include cyclosporin, rifampicin, clarithromycin, a combination of lopinavir and ritonavir, a combination of atazanavir and ritonavir, a combination of darunavir and ritonavir, a combination of saquinavir and ritonavir Formulations, and gemfibrozil.
  • the medicament containing an OATP1B inhibitor is preferably a drug for oral administration, and includes tablets, capsules and granules.
  • cytochrome P450 or "CYP” is an enzyme involved in drug metabolism in the liver
  • CYP inhibitor is a drug that inhibits the function of CYP in the body when taken.
  • the "CYP inhibitors” include, but are not limited to, “drugs that inhibit CYP3A”, “drugs that inhibit CYP2C8", “drugs that inhibit CYP2C9” and the like.
  • Examples of “drugs that inhibit CYP3A” include clarithromycin, cyclosporin, cobicistat, indinavir, itraconazole, ritonavir, telonavir, telaprevir, voriconazole, nelfinavir, saquinavir, boceprevir, conibaptan, ketoconazole, lopinavir and ritonavir combination drug, mibefradil , Nefazodone, posaconazole, telithromycin, fluconazole, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, a combination drug of darunavir and ritonavir, diltiazem, erythromycin, phosamprenavir, imatinib, istradophyllin, miconazole, Tofisopam, casopitant, dronedarone and verapamil are included.
  • the drug that inhibits CYP2C8 for example, gemfibrozil, clopidogrel, cyclosporin, deferasirox, and teriflunomide can be mentioned.
  • the “drug that inhibits CYP2C9” include fluorouracil derivatives, carmofur, sulfaphenazole, amiodarone, bucolome, cyclosporin, fluconazole, miconazole, and oxandrolone.
  • CYP inhibitors are “drug interaction guidelines for drug development and appropriate information provision (final plan)” (Ministry of Health, Labor and Welfare, Food and Drug Administration, Review and Management Division, July 8, 2014), US Foods Guidelines for Food and Drug Administration (Guidance and Industry Administration-Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations Guidelines for Guidance (February 2012)) or Guidelines for the European Medicine Agency (European Medicines Agency) (Gu deline on the investigation of drug interactions (21 June 2012)) "drugs that inhibit CYP3A” described in, “drugs that inhibit CYP2C8", or may be a "CYP2C9 drug that inhibits”.
  • the US Food and Drug Administration generally adds “strong inhibitors” of> 5 fold increase in plasma AUC values or CYP substrates (not limited to sensitive CYP substrates) in clinical evaluations. Defined as an inhibitor that caused more than 80% reduction in clearance.
  • the U.S. Food and Drug Administration generally> 2x the AUC values when given "moderate inhibitors" at the highest and lowest dose approved for the inhibitor in clinical evaluation. Defined as an inhibitor that caused a 50% to 80% decrease in ⁇ 5-fold increase or clearance of sensitive CYP substrates.
  • gemfibrozil is described as a potent CYP2C8 inhibitor among “drugs that inhibit CYP2C8”. Further, among the “drugs that inhibit CYP2C9”, amiodarone, fluconazole, miconazole, and oxandrolone are described as “medium level CYP2C9 inhibitors” in the aforementioned guidelines of the US Food and Drug Administration.
  • rifampicin includes rifampicin itself, pharmaceutically acceptable salts, and further, rifampicin and solvates of the pharmaceutically acceptable salts thereof with water and the like.
  • rifampicin is rifampicin listed in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • clarithromycin includes clarithromycin itself, pharmaceutically acceptable salts, and further, clarithromycin or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof with water and the like.
  • clarithromycin is clarithromycin described in the 17th edition Japanese Pharmacopoeia.
  • cyclosporin is represented by the following formula (4):
  • Cyclosporin A which is an analog of cyclosporin A, cyclosporin C, cyclosporin D, cyclosporin D, cyclosporin E, cyclosporin F, cyclosporin G, and cyclosporin H; pharmaceutically acceptable salts of cyclosporin, and Cyclosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate of such as water are included.
  • cyclosporin is cyclosporin A, preferably cyclosporin (cyclosporin A) listed in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • clopidogrel includes clopidogrel itself, pharmaceutically acceptable salts, and further, clopidogrel or a solvate of such a pharmaceutically acceptable salt with water and the like.
  • Clopidogrel salts include, but are not limited to, for example, hydrochloride, sulfate, hydrogensulfate, hydrobromide and taurocholate.
  • clopidogrel is clopidogrel sulfate, preferably clopidogrel sulfate listed in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the “patient in need of pemafibrate therapy” or “patient in need of treatment with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof” is not particularly limited, and examples thereof include hyperlipidemia, lipid and the like Patients who have developed one or more diseases selected from the group consisting of abnormalities, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, and heart disease It can be mentioned.
  • treatment with an OATP1B inhibitor refers to administration of an OATP1B inhibitor for the treatment of a disease, and the OATP1B inhibitor used differs depending on the disease to be treated.
  • rifampicin is used to treat pulmonary tuberculosis and other tuberculosis diseases, nontuberculous mycobacterial diseases including Mycobacterium avium complex (MAC) disease, and leprosy.
  • Clarithromycin is a group consisting of general infections (staphylococcal bacteria, streptococcal bacteria, pneumococci, moraxera (Branhamella) catarrhalis, H.
  • influenzae Legionella, Campylobacter, peptostreptococcus, chlamydia, and mycoplasma.
  • MAC mycobacterial avium complex
  • Cyclosporine suppresses rejection in organ (renal, liver, heart, lung, pancreas, small intestine) transplantation, and rejection in bone marrow transplantation and suppression of graft-versus-host disease, Behcet's disease (in case of ocular condition) and other non- Infectious uveitis (limited to non-infectious uveitis in the middle or rear part of the activity that may not be effective with existing treatments and may reduce vision), psori % Or more (if intractable), treatment of pustular psoriasis, psoriatic erythroderma, arthritic psoriasis), anemia (aplastic anemia (severe), severe erythematosus), nephrotic syndrome (frequent) Recurrence (if it is recurrent or resistant to steroids), systemic myasthenia gravis (if the administration of steroids is not effective in treatment after thymectomy or if it is difficult due to side effects), atopic dermatiti
  • Clopidogrel suppresses recurrence after ischemic cerebrovascular disease (except cardiogenic cerebral embolism), ischemic heart disease (acute coronary syndrome (unstable angina pectoris) for which percutaneous coronary angioplasty (PCI) is applied , ST elevation myocardial infarction (ST elevation myocardial infarction, ST elevation myocardial infarction), stable angina pectoris, old myocardial infarction), and is used for suppression of thrombosis and embolization in peripheral artery disease.
  • PCI percutaneous coronary angioplasty
  • ST elevation myocardial infarction ST elevation myocardial infarction, ST elevation myocardial infarction
  • stable angina pectoris old myocardial infarction
  • the patient in need of pemafibrate therapy is a patient in need of further treatment with an OATP1B inhibitor.
  • Such patients include, for example, patients who required further pemafibrate therapy during treatment with an OATP1B inhibitor, patients who needed further treatment with an OATP1B inhibitor during pemafibrate therapy, pemafibrate therapy and OATP1B inhibition Included are patients who needed to start treatment with the drug at the same time.
  • treatment with a CYP inhibitor refers to administration of a CYP inhibitor for treatment of a disease, and the CYP inhibitor used varies depending on the disease to be treated.
  • clarithromycin can be selected from general infections (Staphylococcus, Streptococcus, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae, Legionella, Campylobacter, Peptostreptococcus, Chlamydia, and Mycoplasma) Secondary infections such as superficial skin infections, deep skin infections, lymphatics and lymphadenitis, chronic abscesses, trauma / burns and surgical wounds by one or more bacterial species selected from Perianal abscess, pharyngeal and laryngitis, tonsillitis, acute bronchitis, pneumonia, lung abscess, secondary infection with chronic respiratory disease, urethritis, cervicitis, infectious enteritis
  • Cyclosporine suppresses rejection in organ (renal, liver, heart, lung, pancreas, small intestine) transplantation, and rejection in bone marrow transplantation and suppression of graft-versus-host disease, Behcet's disease (in case of ocular condition) and other non- Infectious uveitis (limited to non-infectious uveitis in the middle or rear part of the activity that may not be effective with existing treatments and may reduce vision), psori % Or more (if intractable), treatment of pustular psoriasis, psoriatic erythroderma, arthritic psoriasis), anemia (aplastic anemia (severe), severe erythematosus), nephrotic syndrome (frequent) Recurrence (if it is recurrent or resistant to steroids), systemic myasthenia gravis (if the administration of steroids is not effective in treatment after thymectomy or if it is difficult due to side effects), atopic dermatiti
  • Clopidogrel suppresses recurrence after ischemic cerebrovascular disease (except cardiogenic cerebral embolism), ischemic heart disease (acute coronary syndrome (unstable angina pectoris) for which percutaneous coronary angioplasty (PCI) is applied , ST elevation myocardial infarction (ST elevation myocardial infarction, ST elevation myocardial infarction), stable angina pectoris, old myocardial infarction), and is used for suppression of thrombosis and embolization in peripheral artery disease.
  • PCI percutaneous coronary angioplasty
  • ST elevation myocardial infarction ST elevation myocardial infarction, ST elevation myocardial infarction
  • stable angina pectoris old myocardial infarction
  • thrombosis and embolization in peripheral artery disease.
  • treatment with a CYP inhibitor is not limited to the treatment of these diseases.
  • the patient in need of pemafibrate therapy is a patient in need of further treatment with a CYP inhibitor.
  • a CYP inhibitor include, for example, those who have needed further pemafibrate therapy during treatment with a CYP inhibitor, those who have needed further treatment with a CYP inhibitor during pemafibrate therapy, pemafibrate therapy and CYP inhibition Included are patients who needed to start treatment with the drug at the same time.
  • in combination means that the patient takes or causes the patient to take more than one medication. Also, in one embodiment of the present invention, when the patient takes two medicines, for example, the patient can take two medicines simultaneously or at intervals and one by one.
  • the plasma concentration of pemafibrate is when pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is administered alone. It turned out that it rises compared with (refer to the postscript example). Such an increase in plasma concentration of pemafibrate can cause unexpected side effects. Therefore, in the present invention, in order to suppress such an increase in plasma concentration of pemafibrate, the combination is avoided or stopped, or the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is decreased. I decided.
  • rifampicin is a drug that is known to act as an inhibitor of OATP1B1 and OATP1B3 in a single dose, and it is considered that the above-mentioned inhibitory action is involved in the increase in plasma concentration of pemafibrate. That is, there is a possibility that the plasma concentration of pemafibrate may be increased by using an OATP1B inhibitor in combination with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. Therefore, in order to suppress an increase in plasma concentration of pemafibrate, it was decided to avoid or stop the combination, or to decrease the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
  • clarithromycin is known to inhibit CYP3A, OATP1B1 and OATP1B3 to cause drug interactions, and is considered to be involved in the increase of plasma concentration of pemafibrate. That is, in the case of a drug that inhibits CYP3A, OATP1B1 and OATP1B3, the plasma concentration of pemafibrate may be increased by combined use with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. Therefore, in order to suppress an increase in plasma concentration of pemafibrate, it was decided to avoid or stop the combination, or to decrease the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a drug that inhibits CYP3A, OATP1B1 and OATP1B3 includes clarithromycin, cyclosporin and an HIV protease inhibitor.
  • HIV protease inhibitor for example, atazanavir or a salt thereof or a solvate thereof (atazanavir sulfate etc.), indinavir or a salt thereof or a solvate thereof (indinavir sulfate ethanol adduct etc.), saquinavir or a salt thereof Or a solvate (such as saquinavir mesylate), darunavir or a salt thereof or a solvate thereof (such as darunavir ethanol adduct), nelfinavir or a salt thereof or a solvate thereof (such as nelfinavir mesylate) Phosamprenavir or a salt thereof or a solvate thereof (phosamprenavir calcium hydrate etc.), r
  • a drug containing a drug that inhibits CYP3A, OATP1B1 and OATP1B3 is a drug other than a drug containing either clarithromycin, cyclosporin or an HIV protease inhibitor as a compound exhibiting only one pharmacological action. Also include combinations which are combined with other pharmacologically active compounds.
  • a combination drug of ritonavir and lopinavir for example, a combination tablet of Kaletra
  • a combination drug of ritonavir and ombitasvir hydrate and paritaprevir hydrate a combination tablet of Vikilux
  • ritonavir and darunavir ethanol adduct a combination of darunavir ethanol adduct and cobicistat (predictions combination tablet).
  • the combination of “drug that inhibits CYP3A” and “drug that inhibits OATP1B1 and OATP1B3” inhibits CYP3A, OATP1B1 and OATP1B3 and further administers pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to the same patient
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof caution is also required when combining pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with “a drug that inhibits CYP3A” or “a drug that inhibits OATP1B1 and OATP1B3”, and the avoidance or cessation of the combination.
  • Cyclosporin is also known to inhibit CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, OATP1B1 and OATP1B3 to cause drug interactions, and is considered to be involved in the increase in plasma concentration of pemafibrate. That is, if it is a drug that inhibits CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, OATP1B1 and OATP1B3, there is a risk that the plasma concentration of pemafibrate will increase when used in combination with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
  • clopidogrel is known to inhibit CYP2C8 and OATP1B1 to cause drug interactions, and is considered to be involved in the increase in plasma concentration of pemafibrate. That is, if it is a drug that inhibits CYP2C8 and OATP1B1, there is a risk that the plasma concentration of pemafibrate may increase by combined use with pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. Therefore, in order to suppress an increase in plasma concentration of pemafibrate, it was decided to avoid or stop the combination, or to decrease the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof.
  • CYP2C8 and “drug that inhibits OATP1B1” are inhibited, and by administering pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to the same patient, Plasma levels of pemafibrate may be elevated.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with “a drug that inhibits CYP2C8” or “a drug that inhibits OATP1B1”, and the combination is avoided or stopped, or pema
  • a drug that inhibits CYP2C8 or “a drug that inhibits OATP1B1”
  • pema By reducing the fibrates or their salts or their solvates, it is possible to suppress the rise in plasma concentration of pemafibrate.
  • the “step for avoiding or stopping the combined use with the drug containing the OATP1B inhibitor” is not particularly limited, and includes, for example, any one of the following steps (i) to (vii) .
  • Recommending the patient to be (V) By combining a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with a drug containing an OATP1B inhibitor, the plasma concentration of pemafibrate is increased. Recommending the patient that it should stop.
  • a drug containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in combination with a drug containing an OATP1B inhibitor may cause an increase in plasma concentration of pemafibrate, so be aware of the occurrence of side effects Recommending the patient to use while (Vii) It is carried out after explaining to the patient that the normal metabolism of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is inhibited by taking a drug containing an OATP1B inhibitor (i) to (vi) Any one step selected from.
  • the above (i) to (vii) can replace “OATP1B inhibitor” with any drug, and can be read as the process for any drug.
  • the optional drug is not particularly limited, but, for example, "CYP inhibitor", “CYP3A inhibiting drug”, “CYP2C8 inhibiting drug”, “CYP2C9 inhibiting drug”, “OATP1B1 and OATP1B3 inhibition” And one or more drugs selected from the group consisting of “drugs that inhibit OATP1B1”.
  • the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof for a patient in need of pemafibrate therapy is preferably 0.1 to 0.4 mg / day, but the patient further comprises OATP1B. If treatment with an inhibitor is required, it is preferably less than 0.4 mg / day, more preferably 0.1 to 0.2 mg / day.
  • the daily dose of pemafibrate when using pemafibrate in combination with clarithromycin or clopidogrel, may be 0.1 mg, and the maximum dose may be up to 0.2 mg daily Although preferred, it is not particularly limited thereto. In addition, it is preferable that pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof be administered in two divided daily doses.
  • the step of "reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof” comprises administering a dose of 0.4 mg / day or more of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. .35 mg / day, 0.4 mg / day to 0.3 mg / day, 0.4 mg / day to 0.25 mg / day, 0.4 mg / day to 0.2 mg / day 0, 0.4 mg / day to 0.15 mg / day, 0.4 mg / day to 0.1 mg / day, 0.4 mg / day to 0.05 mg / day, 0.
  • reducing the dose of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is, for example, “reducing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof to be administered”, “pemafibrate or a It can be expressed as "reducing the amount of salts or their solvates” or “reducing the dose of pemafibrate or its salts or their solvates”.
  • a step for avoiding or stopping combined use and “dosage amount of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof for suppressing an increase in plasma concentration of pemafibrate”
  • the step of “reducing” can be performed as necessary, and in such a case, for example, the medicaments described in the above [47] and [49], the pharmaceutical kits described in [48] and [50], The treatment methods described in [52] and [56], the use for the treatment described in [54] and [58], and the like can be mentioned.
  • the dosage of clarithromycin for patients in need of treatment with clarithromycin is 200-1600 mg / day, preferably 200-800 mg / day for the treatment of general infections.
  • the patient is administered 400-1600 mg / day for the treatment of nontuberculous mycobacterial disease and 200-800 mg / day for the treatment of Helicobacter pylori infection.
  • the dosage of clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof to a patient in need of treatment with clopidogrel or a salt thereof or a solvate thereof is 75 to 400 mg / day, preferably It is 75 to 300 mg / day as clopidogrel, more preferably 391.5 mg / day of clopidogrel sulfate (equivalent to 300 mg / day of clopidogrel) on the first day of administration, and 97.875 mg / day of clopidogrel sulfate (day of clopidogrel on or after 2 days of administration). 75 mg / day).
  • the “instruction instructing to avoid or stop the combination” is an instruction written that the situation in which the combination of two specific medicines is performed should be avoided or stopped.
  • the “instruction instructing the avoidance or cessation of the combined use of medicine A and medicine B” is not particularly limited, but for example, the instruction instructing the following (a) to (h) is mentioned Be (A) Do not administer medication B to patients receiving medication A. (b) Do not use medication A and medication B together (c) Do not administer medication A on patients taking medication B.
  • the “instructions” include package inserts, package labels or instructions for use, and are not particularly limited.
  • the package insert, interview form, Prescribing Information, leaflet (Leaflet) etc. are listed.
  • Example 1 Drug Interaction Study of Pemafibrate and Rifampicin A study was conducted to examine the effect of rifampicin on the pharmacokinetics of pemafibrate in healthy adult subjects.
  • Table 1 shows the geometric mean and the ratio of the geometric mean at the time of the combined administration to that at the single administration for the estimated values of the concentration-time curve area (AUCo -inf ) up to Cmax and infinity time of pemafibrate .
  • AUCo -inf concentration-time curve area
  • Example 2 Drug Interaction Test of Pemafibrate and Clarithromycin A test was conducted to examine the effect of clarithromycin on the pharmacokinetics of pemafibrate in healthy adult subjects.
  • Table 2 shows the geometric mean and the ratio of the geometric mean at the time of combined administration to that at single administration for estimated values of concentration-time curve area (AUC 0-inf ) up to C max and infinity time of pemafibrate .
  • AUC 0-inf concentration-time curve area
  • Example 3 Drug Interaction Test of Pemafibrate and Cyclosporin A test was conducted to examine the influence of cyclosporin on the pharmacokinetics of pemafibrate in healthy adult subjects.
  • Table 3 shows the geometric mean and the ratio of the geometric mean at the time of combined administration to that at single administration for the estimated values of concentration-time curve area (AUC 0-inf ) up to C max and infinity time of pemafibrate .
  • AUC 0-inf concentration-time curve area
  • Example 4 Drug Interaction Study of Pemafibrate and Clopidogrel A study was conducted to examine the effect of clopidogrel on the pharmacokinetics of pemafibrate in healthy adult subjects.
  • the geometric mean and ratio of geometric mean after clopidogrel repeated dose administration (day 7) to single mean administration (day 1) are shown in Table 5 for Cmax and AUCo -inf of pemafibrate .
  • Table 5 the combined administration of pemafibrate and clopidogrel resulted in an increase in plasma concentration of pemafibrate as compared to pemafibrate alone.
  • an increase in plasma concentration of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof can be avoided. Therefore, a pharmaceutical for effectively and safely using pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof can be provided.

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Abstract

ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療（以下、ペマフィブラート療法ともいう）が必要な患者を安全に処置するための医薬の提供。　ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。

Description

医薬
　本発明は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効かつ安全に使用するための新たな医薬に関する。
　ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンズオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲα活性を有する化合物であり、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
　リファンピシン（化学名：（２Ｓ，１２Ｚ，１４Ｅ，１６Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ）５,６,９,１７,１９－ペンタヒドロキシ－２３－メトキシ－２,４,１２,１６,１８,２０,２２－ヘプタメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イルイミノメチル）１，１１－ジオキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフト［２，１－ｂ］フラン－２１イル　アセテート）は、下式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
の化学構造式で示される有機化合物であり、ＷＨＯ必須医薬品モデル・リスト（ＷＨＯ　Ｍｏｄｅｌ　Ｌｉｓｔ　ｏｆ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，１９ｔｈ　Ｌｉｓｔ）に収載されている抗生物質である。
　クラリスロマイシンは、下式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
の化学構造式で示される化合物であり、ＷＨＯ必須医薬品モデル・リスト（ＷＨＯ　Ｍｏｄｅｌ　Ｌｉｓｔ　ｏｆ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，１９ｔｈ　Ｌｉｓｔ）に収載されている抗生物質である。
　シクロスポリンは、腎臓、肝臓、心臓又は骨髄の臓器移植における拒絶反応の抑制や移植片対宿主病の治療等に用いられる免疫抑制剤であり、ＷＨＯ必須医薬品モデル・リスト（ＷＨＯ　Ｍｏｄｅｌ　Ｌｉｓｔ　ｏｆ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，１９ｔｈ　Ｌｉｓｔ）に収載されている。
　クロピドグレル（化学名：メチル（２Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－［６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル］アセテート）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、血小板凝集阻害活性及び抗血栓症活性を有することが知られている化合物である（特許文献２）。
　臨床現場では治療目的を果たすために複数の薬物を処方する場合が多く、併用薬物間の相互作用に注意が必要である。薬物相互作用により重篤な副作用が現れる場合や治療効果が減弱する場合があることから、新薬の開発においては、生じる可能性のある薬物相互作用の性質とその程度を適切に評価し、患者の不利益とならないように対処する必要がある。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット 特公平６－４５６２２号公報
　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の薬物動態や他の薬物との相互作用については上記先行文献には記載されていない。
　本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療（以下、ペマフィブラート療法ともいう）が必要な患者を安全に処置するための医薬を提供することにある。
　上記課題の解決の為、本発明者らは、鋭意研究を行なった結果、ペマフィブラートをリファンピシンと併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用する際には注意を要することが判明した。また、ペマフィブラートとリファンピシンとの併用による相互作用が、リファンピシンが肝取り込みトランスポーターである有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ１Ｂ）の阻害剤であることに起因することも見出した。そして、本発明者らは、ペマフィブラートとリファンピシン等のＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤との併用投与を回避又は停止するか、あるいはペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することにより、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者を安全に処置できることを見出し、本発明の完成に至った。
　さらに、ペマフィブラートをクラリスロマイシン、シクロスポリン、又はクロピドグレルと併用することによっても、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用する際には注意を要することが判明した。本発明者らは、ペマフィブラートとクラリスロマイシン、シクロスポリン、又はクロピドグレルとの併用による相互作用が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、又はクロピドグレルがＯＡＴＰ１Ｂを阻害し、さらに特定のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の働きを阻害する薬物であることに起因することも見出した。そして、本発明者らは、ペマフィブラートとＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤及び／又はＣＹＰ阻害剤との併用投与を回避又は停止するか、あるいはペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することにより、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者を安全に処置できることを見出し、本発明の完成に至った。
　すなわち、本発明は以下の〔１〕～〔５８〕を提供するものである。
〔１〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１〕に記載の医薬。
〔３〕ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤が、クラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬。
〔４〕ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬。
〔５〕患者が、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の医薬。
〔６〕患者が、ペマフィブラート療法中にさらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療が必要となった患者である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の医薬。
〔７〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とする工程である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の医薬。
〔８〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とする工程である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の医薬。
〔９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の医薬。
〔１０〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔１１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１０〕に記載の医薬キット。
〔１２〕ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤がクラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔１０〕又は〔１１〕に記載の医薬キット。
〔１３〕（Ａ）の医薬が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の予防又は治療薬である〔１０〕～〔１２〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とすることを指示する〔１０〕～〔１３〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１５〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とすることを指示する〔１０〕～〔１４〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１６〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を１日２回に分けて投与することを指示する〔１０〕～〔１５〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１７〕指示書が、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は使用説明書である〔１０〕～〔１６〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１８〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔１９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１８〕に記載の医薬。
〔２０〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物である、〔１８〕又は〔１９〕に記載の医薬。
〔２１〕ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔２０〕に記載の医薬。
〔２２〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物である、〔１８〕又は〔１９〕に記載の医薬。
〔２３〕ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物が、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔２２〕に記載の医薬。
〔２４〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物である、〔１８〕又は〔１９〕に記載の医薬。
〔２５〕ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物が、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である〔２４〕に記載の医薬。
〔２６〕ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、〔１９〕～〔２５〕のいずれかに記載の医薬。
〔２７〕患者が、ＣＹＰ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、〔１９〕～〔２６〕のいずれかに記載の医薬。
〔２８〕患者が、ペマフィブラート療法中にさらにＣＹＰ阻害剤による治療が必要となった患者である、〔１９〕～〔２６〕のいずれかに記載の医薬。
〔２９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とする工程である、〔１９〕～〔２８〕のいずれかに記載の医薬。
〔３０〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とする工程である、〔１９〕～〔２９〕のいずれかに記載の医薬。
〔３１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される〔１９〕～〔３０〕のいずれかに記載の医薬。
〔３２〕ＣＹＰ阻害剤が、さらにＯＡＴＰ１Ｂの阻害作用を示す薬物である、〔１９〕～〔３１〕のいずれかに記載の医薬。
〔３３〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔３４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔３３〕に記載の医薬キット。
〔３５〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物である、〔３３〕又は〔３４〕に記載の医薬キット。
〔３６〕ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔３５〕に記載の医薬キット。
〔３７〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物である、〔３３〕又は〔３４〕に記載の医薬キット。
〔３８〕ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物が、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔３７〕に記載の医薬キット。
〔３９〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物である、〔３３〕又は〔３４〕に記載の医薬キット。
〔４０〕ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物が、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である〔３９〕に記載の医薬キット。
〔４１〕（Ａ）の医薬が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の予防又は治療薬である〔３３〕～〔４０〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とすることを指示する〔３３〕～〔４１〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４３〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とすることを指示する〔３３〕～〔４２〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を１日２回に分けて投与することを指示する〔３３〕～〔４３〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４５〕指示書が、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は使用説明書である〔３３〕～〔４４〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４６〕ＣＹＰ阻害剤が、さらにＯＡＴＰ１Ｂの阻害作用を示す薬物である、〔３３〕～〔４５〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４７〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔４８〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を必要に応じて、回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔４９〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔５０〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＣＹＰ阻害剤を、必要に応じて、含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔５１〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５２〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５３〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔５４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔５５〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５６〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５７〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔５８〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
　本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の血漿中濃度の上昇が抑制されるため、有効かつ安全に使用するための医薬が提供できる。
　本明細書において、ペマフィブラートは下式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
の化学構造式で示される化合物である。
　本明細書において、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」は、ペマフィブラートそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはペマフィブラートやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ペマフィブラートである。
　また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、例えば、国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、当該化合物を医薬として提供するために、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。
　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬としては、経口投与用薬が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられる。
　本明細書において、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤」は、服用によって体内の有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及び／又はＯＡＴＰ１Ｂ３の働きを阻害する薬物であり、例えば、クラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルから選択される１種又は２種以上が挙げられる。また、「医薬開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）」（厚生労働省医薬食品局審査管理課、平成２６年７月８日）、アメリカ食品医薬品局（Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｓｔｕｄｉｅｓ　－　Ｓｔｕｄｙ　Ｄｅｓｉｇｎ，　Ｄａｔａ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｄｏｓｉｎｇ，　ａｎｄ　Ｌａｂｅｌｉｎｇ　Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　Ｄｒａｆｔ　Ｇｕｉｄａｎｃｅ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１２））、又は欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　Ａｇｅｎｃｙ）のガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（２１　Ｊｕｎｅ　２０１２））に記載のＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤であってもよい。本発明の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はクラリスロマイシンである。また、本発明の別の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はリファンピシンである。また、本発明の別の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はシクロスポリンである。また、本発明の別の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はクロピドグレルである。
　また、「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」、「ＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」等もＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤に含まれる。「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」としては、例えば、シクロスポリン、リファンピシン、クラリスロマイシン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、サキナビルとリトナビルとの配合剤、ゲムフィブロジル、エルトロンボパグ、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びクロピドグレルが挙げられる。「ＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」としては例えば、シクロスポリン、リファンピシン、クラリスロマイシン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、サキナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルが挙げられる。「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」としては例えば、シクロスポリン、リファンピシン、クラリスロマイシン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、サキナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルが挙げられる。
　ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬としては、経口投与用薬が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤が挙げられる。
　本明細書において、チトクロムＰ４５０又は「ＣＹＰ」は肝臓において薬物の代謝に関わる酵素であり、「ＣＹＰ阻害剤」は、服用によって体内のＣＹＰの働きを阻害する薬物である。「ＣＹＰ阻害剤」には、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」等が含まれるが、特にこれに限定されるわけではない。「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」としては、例えば、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルが挙げられる。「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」としては、例えば、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドが挙げられる。「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」としては、例えば、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンが挙げられる。
　また、「ＣＹＰ阻害剤」は、「医薬開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）」（厚生労働省医薬食品局審査管理課、平成２６年７月８日）、アメリカ食品医薬品局（Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｓｔｕｄｉｅｓ　－　Ｓｔｕｄｙ　Ｄｅｓｉｇｎ，　Ｄａｔａ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｄｏｓｉｎｇ，　ａｎｄ　Ｌａｂｅｌｉｎｇ　Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　Ｄｒａｆｔ　Ｇｕｉｄａｎｃｅ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１２））、又は欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　Ａｇｅｎｃｙ）のガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（２１　Ｊｕｎｅ　２０１２））に記載の「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、又は「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」であってもよい。
　また、ＣＹＰ酵素に関して、アメリカ食品医薬品局は、一般的に「強力なインヒビター」を、臨床的な評価において、血漿ＡＵＣ値において＞５倍の増大またはＣＹＰ基質（感受性のＣＹＰ基質に限定されない）のクリアランスにおいて８０％超の減少を引き起こしたインヒビターとして定義する。アメリカ食品医薬品局は、一般的に「中程度のインヒビター」を、臨床的な評価において、インヒビターを認可された最も多い用量でかつ最も短い投薬間隔で与えた場合に、ＡＵＣ値において＞２倍だが＜５倍の増大または感受性のＣＹＰ基質のクリアランスにおいて５０％～８０％の減少を引き起こしたインヒビターとして定義する。前述のアメリカ食品医薬品局のガイドラインにおいて、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」のうち、強力なＣＹＰ３Ａインヒビターとして、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、及びボリコナゾールが記載されており、中程度のＣＹＰ３Ａインヒビターとして、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、イマチニブ、及びベラパミルが記載されている。また、前述のアメリカ食品医薬品局のガイドラインにおいて、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」のうち、強力なＣＹＰ２Ｃ８インヒビターとして、ゲムフィブロジル記載されている。また、前述のアメリカ食品医薬品局のガイドラインにおいて、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」のうち、中程度のＣＹＰ２Ｃ９インヒビターとして、アミオダロン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンが記載されている。
　本明細書において、「リファンピシン」は、リファンピシンそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはリファンピシンやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、リファンピシンは、第十七改正日本薬局方に収載のリファンピシンである。
　本明細書において、「クラリスロマイシン」は、クラリスロマイシンそのもののほか、医薬として許容されている塩、さらにはクラリスロマイシンやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、クラリスロマイシンは、第十七改正日本薬局方に記載のクラリスロマイシンである。
　本明細書において、「シクロスポリン」は、下式（４）：
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の化学構造式で示されるシクロスポリンＡ；シクロスポリンＡの類縁体であるシクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、シクロスポリンＥ、シクロスポリンＦ、シクロスポリンＧ、及びシクロスポリンＨ；シクロスポリンの医薬として許容される塩、さらにはシクロスポリンやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、シクロスポリンは、シクロスポリンＡであり、好ましくは第十七改正日本薬局方に収載のシクロスポリン（サイクロスポリンＡ）である。
　本明細書において、「クロピドグレル」は、クロピドグレルそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはクロピドグレルやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。クロピドグレルの塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩およびタウロコール酸塩が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の一実施態様において、クロピドグレルは、クロピドグレル硫酸塩であり、好ましくは、第十七改正日本薬局方に収載のクロピドグレル硫酸塩である。
　本明細書において、「ペマフィブラート療法を必要とする患者」又は「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者」としては、特に限定されないが、例えば高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選ばれる１又は２以上の疾患を発現している患者が挙げられる。
　本明細書において、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療」は、疾患の治療のためにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を投与することであり、治療する疾患によって用いるＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤は異なる。例えば、リファンピシンは、肺結核及びその他の結核症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）症を含む非結核性抗酸菌症、及びハンセン症の治療に用いられる。クラリスロマイシンは、一般感染症（ブドウ球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ属、カンピロバクター属、ペプトストレプトコッカス属、クラミジア属、及びマイコプラズマ属からなる群から１つ以上選択される菌種による、表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、尿道炎、子宮頸管炎、感染性腸炎、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、又は顎炎）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）症を含む非結核性抗酸菌症、及びヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に用いられる。シクロスポリンは、臓器（腎、肝、心、肺、膵、小腸）移植における拒絶反応、及び骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制、ベーチェット病(眼症状のある場合)及びその他の非感染性ぶどう膜炎(既存治療で効果不十分であり、視力低下のおそれのある活動性の中間部又は後部の非感染性ぶどう膜炎に限る)、乾癬（尋常性乾癬（皮疹が全身の３０％以上に及ぶものあるいは難治性の場合）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬）の治療、貧血（再生不良性貧血(重症)、赤芽球癆）、ネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合)、全身型重症筋無力症(胸腺摘出後の治療において、ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合)、アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）の治療に用いられる。クロピトグレルは、虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患（急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）、安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）の治療、末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制に用いられる。ただし、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療は、これらの疾患の治療に限定されるものではない。
　本発明の一実施態様において、ペマフィブラート療法を必要とする患者は、さらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療を必要としている患者である。そのような患者としては例えば、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者、ペマフィブラート療法中にさらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療が必要となった患者、ペマフィブラート療法およびＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療を同時に開始することが必要となった患者が挙げられる。
　本明細書において、「ＣＹＰ阻害剤による治療」は、疾患の治療のためにＣＹＰ阻害剤を投与することであり、治療する疾患によって用いるＣＹＰ阻害剤は異なる。例えば、クラリスロマイシンは、一般感染症（ブドウ球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ属、カンピロバクター属、ペプトストレプトコッカス属、クラミジア属、及びマイコプラズマ属からなる群から１つ以上選択される菌種による、表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、尿道炎、子宮頸管炎、感染性腸炎、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、又は顎炎）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）症を含む非結核性抗酸菌症、及びヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に用いられる。シクロスポリンは、臓器（腎、肝、心、肺、膵、小腸）移植における拒絶反応、及び骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制、ベーチェット病(眼症状のある場合)及びその他の非感染性ぶどう膜炎(既存治療で効果不十分であり、視力低下のおそれのある活動性の中間部又は後部の非感染性ぶどう膜炎に限る)、乾癬（尋常性乾癬（皮疹が全身の３０％以上に及ぶものあるいは難治性の場合）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬）の治療、貧血（再生不良性貧血(重症)、赤芽球癆）、ネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合)、全身型重症筋無力症(胸腺摘出後の治療において、ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合)、アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）の治療に用いられる。クロピトグレルは、虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患（急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）、安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）の治療、末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制に用いられる。ただし、ＣＹＰ阻害剤による治療は、これらの疾患の治療に限定されるものではない。
　本発明の一実施態様において、ペマフィブラート療法を必要とする患者は、さらにＣＹＰ阻害剤による治療を必要としている患者である。そのような患者としては例えば、ＣＹＰ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者、ペマフィブラート療法中にさらにＣＹＰ阻害剤による治療が必要となった患者、ペマフィブラート療法およびＣＹＰ阻害剤による治療を同時に開始することが必要となった患者が挙げられる。
　本明細書において、「併用」とは、２つ以上の医薬を患者が服用すること又は患者に服用させることである。また、本発明の一実施態様において、患者が２つの医薬を服用する場合、例えば患者は２つの医薬を同時、又は時間を置いて１つずつ服用することができる。
　本発明者らの検討により、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をリファンピシンと併用すると、ペマフィブラートの血漿中濃度が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を単独で投与した場合に比べて上昇することが判明した（後記実施例参照）。このようなペマフィブラートの血漿中濃度の上昇は、予期せぬ副作用を生じるおそれがある。従って、本発明においては、このようなペマフィブラートの血漿中濃度の上昇を抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
　また、リファンピシンは、単回投与によってＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害剤として働くことが知られている薬物であり、上記阻害作用がペマフィブラートの血漿中濃度上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤をペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
　また、クラリスロマイシンは、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害し、薬物相互作用を引き起こすことが知られており、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物であれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用により、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
　本明細書において、「ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」としては、クラリスロマイシン、シクロスポリン及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、例えば、アタザナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（アタザナビル硫酸塩等）、インジナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（インジナビル硫酸塩エタノール付加物等）、サキナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（サキナビルメシル酸塩等）、ダルナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（ダルナビルエタノール付加物等）、ネルフィナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（ネルフィナビルメシル酸塩等）、ホスアンプレナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（ホスアンプレナビルカルシウム水和物等）、リトナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びロピナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が挙げられ、特にリトナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物はＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害することが知られている。
　本発明の一実施態様において、「ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物を含有する医薬」にはクラリスロマイシン、シクロスポリン又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のいずれかを唯一の薬理作用を示す化合物として含む医薬以外にも他の薬理作用を示す化合物と組み合わせて成る配合剤が含まれる。上記の配合剤としては、リトナビルとロピナビルとの配合剤（例えばカレトラ配合錠）、リトナビルとオムビタスビル水和物およびパリタプレビル水和物との配合剤（ヴィキラックス配合錠）、リトナビルとダルナビルエタノール付加物との配合剤、ダルナビルエタノール付加物とコビシスタットとの配合剤（プレジコビックス配合錠）、が挙げられる。
　また、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」と「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」との併用により、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３が阻害され、さらに同一患者にペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。そのため、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」又は「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」と併用する際にも注意が必要であり、該併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制できる。
　また、シクロスポリンは、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害し、薬物相互作用を引き起こすことが知られており、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物であれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用により、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
　さらに、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」を併用することにより、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３が阻害され、さらに同一患者にペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。そのため、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」からなる群から選択される１種又は２種以上の薬物と併用する際にも注意が必要であり、該併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制できる。
　また、クロピドグレルは、ＣＹＰ２Ｃ８及びＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害し、薬物相互作用を引き起こすことが知られており、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＣＹＰ２Ｃ８及びＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物であれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用により、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
　さらに、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」と「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」との併用により、ＣＹＰ２Ｃ８及びＯＡＴＰ１Ｂ１が阻害され、さらに同一患者にペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。そのため、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」又は「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」と併用する際にも注意が必要であり、該併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を減少することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制できる。
　本明細書において、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用の回避又は停止を行う工程」とは、特に限定されないが、例えば下記の（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つの工程を含む。
　（ｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用が禁忌であることを患者に勧告する工程。
　（ｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用を回避又は停止すべきであることを患者に勧告する工程。
　（ｉｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を使用する前に、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬の使用を停止すべきであることを患者に勧告する工程。
　（ｉｖ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、原則として併用が禁忌であることを患者に勧告する工程。
　（ｖ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、原則として併用を回避又は停止すべきであることを患者に勧告する工程。
　（ｖｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、副作用の発現に注意しながら併用することを患者に勧告する工程。
　（ｖｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の正常な代謝が、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬の服用によって阻害されることを患者に説明した上で行われる（ｉ）～（ｖｉ）から選択されるいずれか１つの工程。
　また、上記の（ｉ）～（ｖｉｉ）は、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤」を任意の薬物に置換し、任意の薬物についての工程と読み替えることが可能である。任意の薬物については、特に制限はないが、例えば、「ＣＹＰ阻害剤」、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」、「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」からなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である。
　本明細書において、「投与量」は、１日に用いられる有効成分の量を意味し、ｇ／日又はｍｇ／日の単位で表される。本発明の一実施形態として、ペマフィブラート療法を必要とする患者に対するペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、０．１～０．４ｍｇ／日が好ましいが、患者がさらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療を必要としている場合は０．４ｍｇ／日より少ないことが好ましく、０．１～０．２ｍｇ／日がより好ましい。本発明の一実施形態として、ペマフィブラートをクラリスロマイシン又はクロピドグレルと併用する場合には、ペマフィブラートの１日投与量を０．１ｍｇとし、最大投与量は１日０．２ｍｇまでとすることが好ましいが、特にこれに限定されるものではない。また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記１日投与量を２回に分けて投与されるのが好ましい。
　本明細書において、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程」は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．４ｍｇ／日から０．３５ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．３ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．２５ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．３ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．２５ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．２５ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．２ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．２ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．２ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．１５ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．１５ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、及び０．１ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程からなる群から選択される工程であってもよい。このうち、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とするのが好ましい。
　本明細書における、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する」は、例えば「投与するペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を減ずる」、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を減量する」、又は「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減らす」と表現することができる。
　本発明の別の実施態様として、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇を抑制するための、「併用の回避若しくは停止を行う工程」及び「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少する工程」は、必要に応じて行うことができ、その場合の実施形態としては例えば、上記〔４７〕及び〔４９〕に記載の医薬、〔４８〕及び〔５０〕に記載の医薬キット、〔５２〕及び〔５６〕に記載の治療方法、〔５４〕及び〔５８〕に記載の治療のための使用等が挙げられる。
　本発明の一実施態様において、クラリスロマイシンによる治療が必要な患者に対するクラリスロマイシンの投与量は、２００～１６００ｍｇ／日であり、好ましくは、一般感染症の治療には２００～８００ｍｇ／日を、非結核性抗酸菌症の治療には４００～１６００ｍｇ／日を、ヘリコバクター・ピロリ感染症の治療には２００～８００ｍｇ／日を、患者に投与することが好ましい。
　本発明の一実施態様において、クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者に対するクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、７５～４００ｍｇ／日であり、好ましくはクロピドグレルとして７５～３００ｍｇ／日であり、より好ましくは投与１日目にクロピドグレル硫酸塩３９１．５ｍｇ／日（クロピドグレル３００ｍｇ／日相当）、投与２日目以降にクロピドグレル硫酸塩９７．８７５ｍｇ／日（クロピドグレル７５ｍｇ／日相当）である。
　本発明の一実施形態としては、（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キットが挙げられる。
　本明細書において、「併用の回避又は停止を指示する指示書」は、特定の２つの医薬の併用が行われる状況を回避又は停止すべきであることが記載された指示書である。本発明の一実施態様において、「医薬Ａと医薬Ｂとの併用の回避又は停止を指示する指示書」は、特に限定されないが、例えば下記（ａ）～（ｈ）を指示する指示書が挙げられる。
　（ａ）医薬Ａを投与中の患者には医薬Ｂを投与しないこと
　（ｂ）医薬Ａと医薬Ｂを併用しないこと
　（ｃ）医薬Ｂを投与中の患者には医薬Ａを投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること
　（ｄ）医薬Ａと医薬Ｂを原則として併用しないこととするが、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ慎重に併用すること
　（ｅ）医薬Ｂを投与中の患者に医薬Ａを投与する場合には注意すること
　（ｆ）医薬Ａと医薬Ｂを併用する場合には注意すること
　（ｇ）医薬Ｂを服薬している場合には、医薬Ａを使用する前に薬剤の服薬を中止すること
　（ｈ）医薬Ｂを服薬している場合には、医薬Ａを使用する前に現在の服薬状態を医師又は薬剤師へ説明すること
　本明細書において、「指示書」は、パッケージ挿入物、パッケージラベル又は使用説明書を含み、特に限定されないが、例えば、添付文書、インタビューフォーム、処方情報（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、リーフレット（Ｌｅａｆｌｅｔ）が挙げられる。
　以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　実施例１　ペマフィブラートとリファンピシンとの薬物相互作用試験
　健康成人被験者を対象にリファンピシンがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
　［対象］
　健康成人被験者２０名
　［用法・用量］
　以下のスケジュールで被験者に経口投与した。１日目及び４日目のペマフィブラート０．４ｍｇ投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びリファンピシン６００ｍｇの併用単回投与
・５～６日目：リファンピシン６００ｍｇ単独投与
　［測定］
　１日目及び４日目の薬物の投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
　ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比を表１に示す。表１からわかるように、ペマフィブラートとリファンピシンの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例２　ペマフィブラートとクラリスロマイシンとの薬物相互作用試験
　健康成人被験者を対象にクラリスロマイシンがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
　［対象］
　健康成人被験者２０名
　［用法・用量］
　以下のスケジュールで被験者に経口投与した。１日目及び９日目のペマフィブラート０．４ｍｇ投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４～８日目：クラリスロマイシン５００ｍｇの１日２回反復投与（１０００ｍｇ／日）
・９日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単回投与及びクラリスロマイシン５００ｍｇの１日２回反復投与（１０００ｍｇ／日）
・１０，１１日目：クラリスロマイシン５００ｍｇを１日２回反復投与（１０００ｍｇ／日）
　［測定］
　１日目及び９日目のペマフィブラート０．４ｍｇの投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
　ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比を表２に示す。表２からわかるように、ペマフィブラートとクラリスロマイシンの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例３　ペマフィブラートとシクロスポリンとの薬物相互作用試験
　健康成人被験者を対象にシクロスポリンがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
　［対象］
　健康成人被験者２０名
　［用法・用量］
　以下のスケジュールで被験者に経口投与した。薬剤投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びシクロスポリン（ネオーラル（登録商標）又はその同等物）６００ｍｇの併用単回投与
　［測定］
　１日目及び４日目の薬物の投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
　ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比を表３に示す。表３からわかるように、ペマフィブラートとシクロスポリンの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例４　ペマフィブラートとクロピドグレルとの薬物相互作用試験
　健康成人被験者を対象にクロピドグレルがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
　［対象］
　健康成人被験者２０名
　［用法・用量］
　以下のスケジュールで被験者に経口投与した。１日目、４日目、及び７日目のペマフィブラート投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びクロピドグレル硫酸塩３９１．５ｍｇ（クロピドグレル３００ｍｇ相当）の併用単回投与
・５、６日目：クロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）単独投与
・７日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びクロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）併用単回投与
・８、９日目：クロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）単独投与
　［測定］
　１日目、４日目及び７日目の薬物の投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
　ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時（１日目）に対する単回併用投与時（４日目）の幾何平均値の比を表４に示す。表４からわかるように、ペマフィブラートとクロピドグレルの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　ペマフィブラートのＣmaxおよびＡＵＣ0-infについて、幾何平均値及び単独投与時（１日目）に対するクロピドグレル反復投与後投与時（７日目）の幾何平均値の比を表５に示す。表５からわかるように、ペマフィブラートとクロピドグレルの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の血漿中濃度の上昇を回避することができる。従って、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効かつ安全に使用するための医薬を提供することができる。

Claims (58)

  1. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
  2. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、請求項１に記載の医薬。
  3. 　ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤が、クラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 　患者が、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬。
  6. 　患者が、ペマフィブラート療法中にさらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療が必要となった患者である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬。
  7. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とする工程である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とする工程である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬。
  9. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬。
  10. 　（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
  11. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、請求項１０に記載の医薬キット。
  12. 　ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤がクラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、請求項１０又は１１に記載の医薬キット。
  13. 　（Ａ）の医薬が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の予防又は治療薬である請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬キット。
  14. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とすることを指示する請求項１０～１３のいずれか１項に記載の医薬キット。
  15. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とすることを指示する請求項１０～１４のいずれか１項に記載の医薬キット。
  16. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を１日２回に分けて投与することを指示する請求項１０～１５のいずれか１項に記載の医薬キット。
  17. 　指示書が、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は使用説明書である請求項１０～１６のいずれか１項に記載の医薬キット。
  18. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
  19. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、請求項１８に記載の医薬。
  20. 　ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物である、請求項１８又は１９に記載の医薬。
  21. 　ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、請求項２０に記載の医薬。
  22. 　ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物である、請求項１８又は１９に記載の医薬。
  23. 　ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物が、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、請求項２２に記載の医薬。
  24. 　ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物である、請求項１８又は１９に記載の医薬。
  25. 　ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物が、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である請求項２４に記載の医薬。
  26. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、請求項１９～２５のいずれか１項に記載の医薬。
  27. 　患者が、ＣＹＰ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、請求項１９～２６のいずれか１項に記載の医薬。
  28. 　患者が、ペマフィブラート療法中にさらにＣＹＰ阻害剤による治療が必要となった患者である、請求項１９～２６のいずれか１項に記載の医薬。
  29. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とする工程である、請求項１９～２８のいずれか１項に記載の医薬。
  30. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とする工程である、請求項１９～２９のいずれか１項に記載の医薬。
  31. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される請求項１９～３０のいずれか１項に記載の医薬。
  32. 　ＣＹＰ阻害剤が、さらにＯＡＴＰ１Ｂの阻害作用を示す薬物である、請求項１９～３１のいずれか１項に記載の医薬。
  33. 　（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
  34. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、請求項３３に記載の医薬キット。
  35. 　ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物である、請求項３３又は３４に記載の医薬キット。
  36. 　ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、請求項３５に記載の医薬キット。
  37. 　ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物である、請求項３３又は３４に記載の医薬キット。
  38. 　ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物が、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、請求項３７に記載の医薬キット。
  39. 　ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物である、請求項３３又は３４に記載の医薬キット。
  40. 　ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物が、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である請求項３９に記載の医薬キット。
  41. 　（Ａ）の医薬が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の予防又は治療薬である請求項３３～４０のいずれか１項に記載の医薬キット。
  42. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とすることを指示する請求項３３～４１のいずれか１項に記載の医薬キット。
  43. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１～０．２ｍｇ／日とすることを指示する請求項３３～４２のいずれか１項に記載の医薬キット。
  44. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を１日２回に分けて投与することを指示する請求項３３～４３のいずれか１項に記載の医薬キット。
  45. 　指示書が、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は使用説明書である請求項３３～４４のいずれか１項に記載の医薬キット。
  46. 　ＣＹＰ阻害剤が、さらにＯＡＴＰ１Ｂの阻害作用を示す薬物である、請求項３３～４５のいずれか１項に記載の医薬キット。
  47. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
  48. 　（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を必要に応じて、回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
  49. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
  50. 　（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＣＹＰ阻害剤を、必要に応じて、含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
  51. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
  52. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
  53. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  54. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  55. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
  56. 　ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
  57. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  58. 　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
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