JP6467545B2 - 医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効かつ安全に使用するための新たな医薬に関する。
ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲα活性を有する化合物であり、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
リファンピシン（化学名：（２Ｓ，１２Ｚ，１４Ｅ，１６Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ）５,６,９,１７,１９−ペンタヒドロキシ−２３−メトキシ−２,４,１２,１６,１８,２０,２２−ヘプタメチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イルイミノメチル）１，１１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフト［２，１−ｂ］フラン−２１イル アセテート）は、下式（１）
Figure 0006467545
の化学構造式で示される有機化合物であり、ＷＨＯ必須医薬品モデル・リスト（ＷＨＯ Ｍｏｄｅｌ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，１９ｔｈ Ｌｉｓｔ）に収載されている抗生物質である。
クラリスロマイシンは、下式（２）
Figure 0006467545
の化学構造式で示される化合物であり、ＷＨＯ必須医薬品モデル・リスト（ＷＨＯ Ｍｏｄｅｌ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，１９ｔｈ Ｌｉｓｔ）に収載されている抗生物質である。
シクロスポリンは、腎臓、肝臓、心臓又は骨髄の臓器移植における拒絶反応の抑制や移植片対宿主病の治療等に用いられる免疫抑制剤であり、ＷＨＯ必須医薬品モデル・リスト（ＷＨＯ Ｍｏｄｅｌ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，１９ｔｈ Ｌｉｓｔ）に収載されている。
クロピドグレル（化学名：メチル（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−［６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］アセテート）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、血小板凝集阻害活性及び抗血栓症活性を有することが知られている化合物である（特許文献２）。
臨床現場では治療目的を果たすために複数の薬物を処方する場合が多く、併用薬物間の相互作用に注意が必要である。薬物相互作用により重篤な副作用が現れる場合や治療効果が減弱する場合があることから、新薬の開発においては、生じる可能性のある薬物相互作用の性質とその程度を適切に評価し、患者の不利益とならないように対処する必要がある。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット 特公平６−４５６２２号公報
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の薬物動態や他の薬物との相互作用については上記先行文献には記載されていない。
本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療（以下、ペマフィブラート療法ともいう）が必要な患者を安全に処置するための医薬を提供することにある。
上記課題の解決の為、本発明者らは、鋭意研究を行なった結果、ペマフィブラートをリファンピシンと併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用する際には注意を要することが判明した。また、ペマフィブラートとリファンピシンとの併用による相互作用が、リファンピシンが肝取り込みトランスポーターである有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ１Ｂ）の阻害剤であることに起因することも見出した。そして、本発明者らは、ペマフィブラートとリファンピシン等のＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤との併用投与を回避又は停止するか、あるいはペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することにより、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者を安全に処置できることを見出し、本発明の完成に至った。
さらに、ペマフィブラートをクラリスロマイシン、シクロスポリン、又はクロピドグレルと併用することによっても、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用する際には注意を要することが判明した。本発明者らは、ペマフィブラートとクラリスロマイシン、シクロスポリン、又はクロピドグレルとの併用による相互作用が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、又はクロピドグレルがＯＡＴＰ１Ｂを阻害し、さらに特定のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の働きを阻害する薬物であることに起因することも見出した。そして、本発明者らは、ペマフィブラートとＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤及び／又はＣＹＰ阻害剤との併用投与を回避又は停止するか、あるいはペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することにより、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者を安全に処置できることを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は以下の〔１〕〜〔５８〕を提供するものである。
〔１〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１〕に記載の医薬。
〔３〕ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤が、クラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬。
〔４〕ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬。
〔５〕患者が、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の医薬。
〔６〕患者が、ペマフィブラート療法中にさらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療が必要となった患者である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の医薬。
〔７〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とする工程である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬。
〔８〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１〜０．２ｍｇ／日とする工程である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬。
〔９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の医薬。
〔１０〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔１１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１０〕に記載の医薬キット。
〔１２〕ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤がクラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔１０〕又は〔１１〕に記載の医薬キット。
〔１３〕（Ａ）の医薬が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の予防又は治療薬である〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とすることを指示する〔１０〕〜〔１３〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１５〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１〜０．２ｍｇ／日とすることを指示する〔１０〕〜〔１４〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１６〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を１日２回に分けて投与することを指示する〔１０〕〜〔１５〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１７〕指示書が、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は使用説明書である〔１０〕〜〔１６〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔１８〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔１９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔１８〕に記載の医薬。
〔２０〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物である、〔１８〕又は〔１９〕に記載の医薬。
〔２１〕ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔２０〕に記載の医薬。
〔２２〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物である、〔１８〕又は〔１９〕に記載の医薬。
〔２３〕ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物が、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔２２〕に記載の医薬。
〔２４〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物である、〔１８〕又は〔１９〕に記載の医薬。
〔２５〕ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物が、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である〔２４〕に記載の医薬。
〔２６〕ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、〔１９〕〜〔２５〕のいずれかに記載の医薬。
〔２７〕患者が、ＣＹＰ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、〔１９〕〜〔２６〕のいずれかに記載の医薬。
〔２８〕患者が、ペマフィブラート療法中にさらにＣＹＰ阻害剤による治療が必要となった患者である、〔１９〕〜〔２６〕のいずれかに記載の医薬。
〔２９〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とする工程である、〔１９〕〜〔２８〕のいずれかに記載の医薬。
〔３０〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１〜０．２ｍｇ／日とする工程である、〔１９〕〜〔２９〕のいずれかに記載の医薬。
〔３１〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される〔１９〕〜〔３０〕のいずれかに記載の医薬。
〔３２〕ＣＹＰ阻害剤が、さらにＯＡＴＰ１Ｂの阻害作用を示す薬物である、〔１９〕〜〔３１〕のいずれかに記載の医薬。
〔３３〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔３４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、〔３３〕に記載の医薬キット。
〔３５〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物である、〔３３〕又は〔３４〕に記載の医薬キット。
〔３６〕ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物が、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔３５〕に記載の医薬キット。
〔３７〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物である、〔３３〕又は〔３４〕に記載の医薬キット。
〔３８〕ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物が、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である、〔３７〕に記載の医薬キット。
〔３９〕ＣＹＰ阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物である、〔３３〕又は〔３４〕に記載の医薬キット。
〔４０〕ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物が、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である〔３９〕に記載の医薬キット。
〔４１〕（Ａ）の医薬が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の予防又は治療薬である〔３３〕〜〔４０〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４２〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とすることを指示する〔３３〕〜〔４１〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４３〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１〜０．２ｍｇ／日とすることを指示する〔３３〕〜〔４２〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を１日２回に分けて投与することを指示する〔３３〕〜〔４３〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４５〕指示書が、パッケージ挿入物、パッケージラベル、又は使用説明書である〔３３〕〜〔４４〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４６〕ＣＹＰ阻害剤が、さらにＯＡＴＰ１Ｂの阻害作用を示す薬物である、〔３３〕〜〔４５〕のいずれかに記載の医薬キット。
〔４７〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔４８〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を必要に応じて、回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔４９〕ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、医薬。
〔５０〕（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＣＹＰ阻害剤を、必要に応じて、含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又は該併用時におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キット。
〔５１〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５２〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５３〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔５４〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔５５〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５６〕ペマフィブラート療法を必要とする患者の治療方法であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、治療方法。
〔５７〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔５８〕ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬とＣＹＰ阻害剤を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、必要に応じて、該併用の回避若しくは停止を行う工程又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程を含む、ペマフィブラート療法を必要とする患者を治療するためのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の血漿中濃度の上昇が抑制されるため、有効かつ安全に使用するための医薬が提供できる。
本明細書において、ペマフィブラートは下式（３）：
Figure 0006467545
の化学構造式で示される化合物である。
本明細書において、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」は、ペマフィブラートそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはペマフィブラートやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ペマフィブラートである。
また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、例えば、国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、当該化合物を医薬として提供するために、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬としては、経口投与用薬が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられる。
本明細書において、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤」は、服用によって体内の有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及び／又はＯＡＴＰ１Ｂ３の働きを阻害する薬物であり、例えば、クラリスロマイシン、リファンピシン、シクロスポリン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、クロピドグレル、エルトロンボパグ、サキナビルとリトナビルとの配合剤、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルから選択される１種又は２種以上が挙げられる。また、「医薬開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）」（厚生労働省医薬食品局審査管理課、平成２６年７月８日）、アメリカ食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ − Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｏｓｉｎｇ， ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１２））、又は欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）のガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（２１ Ｊｕｎｅ ２０１２））に記載のＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤であってもよい。本発明の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はクラリスロマイシンである。また、本発明の別の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はリファンピシンである。また、本発明の別の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はシクロスポリンである。また、本発明の別の一実施態様において、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤はクロピドグレルである。
また、「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」、「ＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」等もＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤に含まれる。「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」としては、例えば、シクロスポリン、リファンピシン、クラリスロマイシン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、サキナビルとリトナビルとの配合剤、ゲムフィブロジル、エルトロンボパグ、チプラナビルとリトナビルとの配合剤、及びクロピドグレルが挙げられる。「ＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」としては例えば、シクロスポリン、リファンピシン、クラリスロマイシン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、サキナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルが挙げられる。「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」としては例えば、シクロスポリン、リファンピシン、クラリスロマイシン、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、アタザナビルとリトナビルとの配合剤、ダルナビルとリトナビルとの配合剤、サキナビルとリトナビルとの配合剤、及びゲムフィブロジルが挙げられる。
ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬としては、経口投与用薬が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤が挙げられる。
本明細書において、チトクロムＰ４５０又は「ＣＹＰ」は肝臓において薬物の代謝に関わる酵素であり、「ＣＹＰ阻害剤」は、服用によって体内のＣＹＰの働きを阻害する薬物である。「ＣＹＰ阻害剤」には、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」等が含まれるが、特にこれに限定されるわけではない。「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」としては、例えば、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、リトナビル、テラプレビル、ボリコナゾール、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、コニバプタン、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、フルコナゾール、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ホスアンプレナビル、イマチニブ、イストラデフィリン、ミコナゾール、トフィソパム、カソピタント、ドロネダロン、及びベラパミルが挙げられる。「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」としては、例えば、ゲムフィブロジル、クロピドグレル、シクロスポリン、デフェラシロクス、及びテリフルノミドが挙げられる。「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」としては、例えば、フルオロウラシル誘導体、カルモフール、スルファフェナゾール、アミオダロン、ブコローム、シクロスポリン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンが挙げられる。
また、「ＣＹＰ阻害剤」は、「医薬開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン（最終案）」（厚生労働省医薬食品局審査管理課、平成２６年７月８日）、アメリカ食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ − Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｏｓｉｎｇ， ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１２））、又は欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）のガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（２１ Ｊｕｎｅ ２０１２））に記載の「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、又は「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」であってもよい。
また、ＣＹＰ酵素に関して、アメリカ食品医薬品局は、一般的に「強力なインヒビター」を、臨床的な評価において、血漿ＡＵＣ値において＞５倍の増大またはＣＹＰ基質（感受性のＣＹＰ基質に限定されない）のクリアランスにおいて８０％超の減少を引き起こしたインヒビターとして定義する。アメリカ食品医薬品局は、一般的に「中程度のインヒビター」を、臨床的な評価において、インヒビターを認可された最も多い用量でかつ最も短い投薬間隔で与えた場合に、ＡＵＣ値において＞２倍だが＜５倍の増大または感受性のＣＹＰ基質のクリアランスにおいて５０％〜８０％の減少を引き起こしたインヒビターとして定義する。前述のアメリカ食品医薬品局のガイドラインにおいて、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」のうち、強力なＣＹＰ３Ａインヒビターとして、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビルとリトナビルとの配合剤、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、及びボリコナゾールが記載されており、中程度のＣＹＰ３Ａインヒビターとして、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビルとリトナビルの配合剤、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、イマチニブ、及びベラパミルが記載されている。また、前述のアメリカ食品医薬品局のガイドラインにおいて、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」のうち、強力なＣＹＰ２Ｃ８インヒビターとして、ゲムフィブロジル記載されている。また、前述のアメリカ食品医薬品局のガイドラインにおいて、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」のうち、中程度のＣＹＰ２Ｃ９インヒビターとして、アミオダロン、フルコナゾール、ミコナゾール、及びオキサンドロロンが記載されている。
本明細書において、「リファンピシン」は、リファンピシンそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはリファンピシンやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、リファンピシンは、第十七改正日本薬局方に収載のリファンピシンである。
本明細書において、「クラリスロマイシン」は、クラリスロマイシンそのもののほか、医薬として許容されている塩、さらにはクラリスロマイシンやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、クラリスロマイシンは、第十七改正日本薬局方に記載のクラリスロマイシンである。
本明細書において、「シクロスポリン」は、下式（４）：
Figure 0006467545
の化学構造式で示されるシクロスポリンＡ；シクロスポリンＡの類縁体であるシクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、シクロスポリンＥ、シクロスポリンＦ、シクロスポリンＧ、及びシクロスポリンＨ；シクロスポリンの医薬として許容される塩、さらにはシクロスポリンやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。本発明の一実施態様において、シクロスポリンは、シクロスポリンＡであり、好ましくは第十七改正日本薬局方に収載のシクロスポリン（サイクロスポリンＡ）である。
本明細書において、「クロピドグレル」は、クロピドグレルそのもののほか、医薬として許容される塩、さらにはクロピドグレルやその医薬として許容される塩と水等との溶媒和物が含まれる。クロピドグレルの塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩およびタウロコール酸塩が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の一実施態様において、クロピドグレルは、クロピドグレル硫酸塩であり、好ましくは、第十七改正日本薬局方に収載のクロピドグレル硫酸塩である。
本明細書において、「ペマフィブラート療法を必要とする患者」又は「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者」としては、特に限定されないが、例えば高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選ばれる１又は２以上の疾患を発現している患者が挙げられる。
本明細書において、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療」は、疾患の治療のためにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を投与することであり、治療する疾患によって用いるＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤は異なる。例えば、リファンピシンは、肺結核及びその他の結核症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）症を含む非結核性抗酸菌症、及びハンセン症の治療に用いられる。クラリスロマイシンは、一般感染症（ブドウ球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ属、カンピロバクター属、ペプトストレプトコッカス属、クラミジア属、及びマイコプラズマ属からなる群から１つ以上選択される菌種による、表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、尿道炎、子宮頸管炎、感染性腸炎、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、又は顎炎）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）症を含む非結核性抗酸菌症、及びヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に用いられる。シクロスポリンは、臓器（腎、肝、心、肺、膵、小腸）移植における拒絶反応、及び骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制、ベーチェット病(眼症状のある場合)及びその他の非感染性ぶどう膜炎(既存治療で効果不十分であり、視力低下のおそれのある活動性の中間部又は後部の非感染性ぶどう膜炎に限る)、乾癬（尋常性乾癬（皮疹が全身の３０％以上に及ぶものあるいは難治性の場合）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬）の治療、貧血（再生不良性貧血(重症)、赤芽球癆）、ネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合)、全身型重症筋無力症(胸腺摘出後の治療において、ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合)、アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）の治療に用いられる。クロピトグレルは、虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患（急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）、安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）の治療、末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制に用いられる。ただし、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療は、これらの疾患の治療に限定されるものではない。
本発明の一実施態様において、ペマフィブラート療法を必要とする患者は、さらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療を必要としている患者である。そのような患者としては例えば、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者、ペマフィブラート療法中にさらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療が必要となった患者、ペマフィブラート療法およびＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療を同時に開始することが必要となった患者が挙げられる。
本明細書において、「ＣＹＰ阻害剤による治療」は、疾患の治療のためにＣＹＰ阻害剤を投与することであり、治療する疾患によって用いるＣＹＰ阻害剤は異なる。例えば、クラリスロマイシンは、一般感染症（ブドウ球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ属、カンピロバクター属、ペプトストレプトコッカス属、クラミジア属、及びマイコプラズマ属からなる群から１つ以上選択される菌種による、表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、尿道炎、子宮頸管炎、感染性腸炎、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、又は顎炎）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）症を含む非結核性抗酸菌症、及びヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に用いられる。シクロスポリンは、臓器（腎、肝、心、肺、膵、小腸）移植における拒絶反応、及び骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制、ベーチェット病(眼症状のある場合)及びその他の非感染性ぶどう膜炎(既存治療で効果不十分であり、視力低下のおそれのある活動性の中間部又は後部の非感染性ぶどう膜炎に限る)、乾癬（尋常性乾癬（皮疹が全身の３０％以上に及ぶものあるいは難治性の場合）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬）の治療、貧血（再生不良性貧血(重症)、赤芽球癆）、ネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合)、全身型重症筋無力症(胸腺摘出後の治療において、ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合)、アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）の治療に用いられる。クロピトグレルは、虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患（急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞、ＳＴ上昇心筋梗塞）、安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）の治療、末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制に用いられる。ただし、ＣＹＰ阻害剤による治療は、これらの疾患の治療に限定されるものではない。
本発明の一実施態様において、ペマフィブラート療法を必要とする患者は、さらにＣＹＰ阻害剤による治療を必要としている患者である。そのような患者としては例えば、ＣＹＰ阻害剤による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者、ペマフィブラート療法中にさらにＣＹＰ阻害剤による治療が必要となった患者、ペマフィブラート療法およびＣＹＰ阻害剤による治療を同時に開始することが必要となった患者が挙げられる。
本明細書において、「併用」とは、２つ以上の医薬を患者が服用すること又は患者に服用させることである。また、本発明の一実施態様において、患者が２つの医薬を服用する場合、例えば患者は２つの医薬を同時、又は時間を置いて１つずつ服用することができる。
本発明者らの検討により、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をリファンピシンと併用すると、ペマフィブラートの血漿中濃度が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を単独で投与した場合に比べて上昇することが判明した（後記実施例参照）。このようなペマフィブラートの血漿中濃度の上昇は、予期せぬ副作用を生じるおそれがある。従って、本発明においては、このようなペマフィブラートの血漿中濃度の上昇を抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
また、リファンピシンは、単回投与によってＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害剤として働くことが知られている薬物であり、上記阻害作用がペマフィブラートの血漿中濃度上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤をペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
また、クラリスロマイシンは、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害し、薬物相互作用を引き起こすことが知られており、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物であれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用により、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
本明細書において、「ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」としては、クラリスロマイシン、シクロスポリン及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、例えば、アタザナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（アタザナビル硫酸塩等）、インジナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（インジナビル硫酸塩エタノール付加物等）、サキナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（サキナビルメシル酸塩等）、ダルナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（ダルナビルエタノール付加物等）、ネルフィナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（ネルフィナビルメシル酸塩等）、ホスアンプレナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（ホスアンプレナビルカルシウム水和物等）、リトナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びロピナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が挙げられ、特にリトナビル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物はＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害することが知られている。
本発明の一実施態様において、「ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物を含有する医薬」にはクラリスロマイシン、シクロスポリン又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のいずれかを唯一の薬理作用を示す化合物として含む医薬以外にも他の薬理作用を示す化合物と組み合わせて成る配合剤が含まれる。上記の配合剤としては、リトナビルとロピナビルとの配合剤（例えばカレトラ配合錠）、リトナビルとオムビタスビル水和物およびパリタプレビル水和物との配合剤（ヴィキラックス配合錠）、リトナビルとダルナビルエタノール付加物との配合剤、ダルナビルエタノール付加物とコビシスタットとの配合剤（プレジコビックス配合錠）、が挙げられる。
また、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」と「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」との併用により、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３が阻害され、さらに同一患者にペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。そのため、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」又は「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」と併用する際にも注意が必要であり、該併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制できる。
また、シクロスポリンは、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害し、薬物相互作用を引き起こすことが知られており、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物であれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用により、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
さらに、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」を併用することにより、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３が阻害され、さらに同一患者にペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。そのため、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」からなる群から選択される１種又は２種以上の薬物と併用する際にも注意が必要であり、該併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制できる。
また、クロピドグレルは、ＣＹＰ２Ｃ８及びＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害し、薬物相互作用を引き起こすことが知られており、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇に関与していることが考えられる。すなわち、ＣＹＰ２Ｃ８及びＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物であれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用により、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。従って、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇の抑制するために、前記併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少をすることとした。
さらに、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」と「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」との併用により、ＣＹＰ２Ｃ８及びＯＡＴＰ１Ｂ１が阻害され、さらに同一患者にペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するおそれがある。そのため、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」又は「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」と併用する際にも注意が必要であり、該併用の回避若しくは停止、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を減少することによって、ペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制できる。
本明細書において、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用の回避又は停止を行う工程」とは、特に限定されないが、例えば下記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれか１つの工程を含む。
（ｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用が禁忌であることを患者に勧告する工程。
（ｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、併用を回避又は停止すべきであることを患者に勧告する工程。
（ｉｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を使用する前に、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬の使用を停止すべきであることを患者に勧告する工程。
（ｉｖ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、原則として併用が禁忌であることを患者に勧告する工程。
（ｖ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、原則として併用を回避又は停止すべきであることを患者に勧告する工程。
（ｖｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬と併用することにより、ペマフィブラートの血漿中濃度が上昇するため、副作用の発現に注意しながら併用することを患者に勧告する工程。
（ｖｉｉ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の正常な代謝が、ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬の服用によって阻害されることを患者に説明した上で行われる（ｉ）〜（ｖｉ）から選択されるいずれか１つの工程。
また、上記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）は、「ＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤」を任意の薬物に置換し、任意の薬物についての工程と読み替えることが可能である。任意の薬物については、特に制限はないが、例えば、「ＣＹＰ阻害剤」、「ＣＹＰ３Ａを阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬物」、「ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬物」、「ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬物」、及び「ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物」からなる群から選択される１種又は２種以上の薬物である。
本明細書において、「投与量」は、１日に用いられる有効成分の量を意味し、ｇ／日又はｍｇ／日の単位で表される。本発明の一実施形態として、ペマフィブラート療法を必要とする患者に対するペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、０．１〜０．４ｍｇ／日が好ましいが、患者がさらにＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤による治療を必要としている場合は０．４ｍｇ／日より少ないことが好ましく、０．１〜０．２ｍｇ／日がより好ましい。本発明の一実施形態として、ペマフィブラートをクラリスロマイシン又はクロピドグレルと併用する場合には、ペマフィブラートの１日投与量を０．１ｍｇとし、最大投与量は１日０．２ｍｇまでとすることが好ましいが、特にこれに限定されるものではない。また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記１日投与量を２回に分けて投与されるのが好ましい。
本明細書において、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する工程」は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．４ｍｇ／日から０．３５ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．３ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．２５ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．４ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．３ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．２５ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．３５ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．２５ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．３ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．２ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．２５ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．２ｍｇ／日から０．１５ｍｇ／日にする工程、０．２ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．２ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、０．１５ｍｇ／日から０．１ｍｇ／日にする工程、０．１５ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程、及び０．１ｍｇ／日から０．０５ｍｇ／日にする工程からなる群から選択される工程であってもよい。このうち、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とするのが好ましい。
本明細書における、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少する」は、例えば「投与するペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を減ずる」、「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を減量する」、又は「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減らす」と表現することができる。
本発明の別の実施態様として、ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇を抑制するための、「併用の回避若しくは停止を行う工程」及び「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量の減少する工程」は、必要に応じて行うことができ、その場合の実施形態としては例えば、上記〔４７〕及び〔４９〕に記載の医薬、〔４８〕及び〔５０〕に記載の医薬キット、〔５２〕及び〔５６〕に記載の治療方法、〔５４〕及び〔５８〕に記載の治療のための使用等が挙げられる。
本発明の一実施態様において、クラリスロマイシンによる治療が必要な患者に対するクラリスロマイシンの投与量は、２００〜１６００ｍｇ／日であり、好ましくは、一般感染症の治療には２００〜８００ｍｇ／日を、非結核性抗酸菌症の治療には４００〜１６００ｍｇ／日を、ヘリコバクター・ピロリ感染症の治療には２００〜８００ｍｇ／日を、患者に投与することが好ましい。
本発明の一実施態様において、クロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物による治療が必要な患者に対するクロピドグレル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、７５〜４００ｍｇ／日であり、好ましくはクロピドグレルとして７５〜３００ｍｇ／日であり、より好ましくは投与１日目にクロピドグレル硫酸塩３９１．５ｍｇ／日（クロピドグレル３００ｍｇ／日相当）、投与２日目以降にクロピドグレル硫酸塩９７．８７５ｍｇ／日（クロピドグレル７５ｍｇ／日相当）である。
本発明の一実施形態としては、（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬と、（Ｂ）前記（Ａ）とＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤を含有する医薬との併用を回避若しくは停止すること、又はペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を減少することを指示する指示書とを含む医薬キットが挙げられる。
本明細書において、「併用の回避又は停止を指示する指示書」は、特定の２つの医薬の併用が行われる状況を回避又は停止すべきであることが記載された指示書である。本発明の一実施態様において、「医薬Ａと医薬Ｂとの併用の回避又は停止を指示する指示書」は、特に限定されないが、例えば下記（ａ）〜（ｈ）を指示する指示書が挙げられる。
（ａ）医薬Ａを投与中の患者には医薬Ｂを投与しないこと
（ｂ）医薬Ａと医薬Ｂを併用しないこと
（ｃ）医薬Ｂを投与中の患者には医薬Ａを投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること
（ｄ）医薬Ａと医薬Ｂを原則として併用しないこととするが、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ慎重に併用すること
（ｅ）医薬Ｂを投与中の患者に医薬Ａを投与する場合には注意すること
（ｆ）医薬Ａと医薬Ｂを併用する場合には注意すること
（ｇ）医薬Ｂを服薬している場合には、医薬Ａを使用する前に薬剤の服薬を中止すること
（ｈ）医薬Ｂを服薬している場合には、医薬Ａを使用する前に現在の服薬状態を医師又は薬剤師へ説明すること
本明細書において、「指示書」は、パッケージ挿入物、パッケージラベル又は使用説明書を含み、特に限定されないが、例えば、添付文書、インタビューフォーム、処方情報（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、リーフレット（Ｌｅａｆｌｅｔ）が挙げられる。
以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ペマフィブラートとリファンピシンとの薬物相互作用試験
健康成人被験者を対象にリファンピシンがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
［対象］
健康成人被験者２０名
［用法・用量］
以下のスケジュールで被験者に経口投与した。１日目及び４日目のペマフィブラート０．４ｍｇ投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びリファンピシン６００ｍｇの併用単回投与
・５〜６日目：リファンピシン６００ｍｇ単独投与
［測定］
１日目及び４日目の薬物の投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比を表１に示す。表１からわかるように、ペマフィブラートとリファンピシンの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure 0006467545
実施例２ ペマフィブラートとクラリスロマイシンとの薬物相互作用試験
健康成人被験者を対象にクラリスロマイシンがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
［対象］
健康成人被験者２０名
［用法・用量］
以下のスケジュールで被験者に経口投与した。１日目及び９日目のペマフィブラート０．４ｍｇ投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４〜８日目：クラリスロマイシン５００ｍｇの１日２回反復投与（１０００ｍｇ／日）
・９日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単回投与及びクラリスロマイシン５００ｍｇの１日２回反復投与（１０００ｍｇ／日）
・１０，１１日目：クラリスロマイシン５００ｍｇを１日２回反復投与（１０００ｍｇ／日）
［測定］
１日目及び９日目のペマフィブラート０．４ｍｇの投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比を表２に示す。表２からわかるように、ペマフィブラートとクラリスロマイシンの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure 0006467545
実施例３ ペマフィブラートとシクロスポリンとの薬物相互作用試験
健康成人被験者を対象にシクロスポリンがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
［対象］
健康成人被験者２０名
［用法・用量］
以下のスケジュールで被験者に経口投与した。薬剤投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びシクロスポリン（ネオーラル（登録商標）又はその同等物）６００ｍｇの併用単回投与
［測定］
１日目及び４日目の薬物の投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比を表３に示す。表３からわかるように、ペマフィブラートとシクロスポリンの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure 0006467545
実施例４ ペマフィブラートとクロピドグレルとの薬物相互作用試験
健康成人被験者を対象にクロピドグレルがペマフィブラートの薬物動態に及ぼす影響を検討することを目的として、試験を行った。
［対象］
健康成人被験者２０名
［用法・用量］
以下のスケジュールで被験者に経口投与した。１日目、４日目、及び７日目のペマフィブラート投与は、少なくとも８時間の絶食下に行い、投与後４時間は絶食を維持した。
・１日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ単独投与
・４日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びクロピドグレル硫酸塩３９１．５ｍｇ（クロピドグレル３００ｍｇ相当）の併用単回投与
・５、６日目：クロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）単独投与
・７日目：ペマフィブラート０．４ｍｇ及びクロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）併用単回投与
・８、９日目：クロピドグレル硫酸塩９１．８７５ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ相当）単独投与
［測定］
１日目、４日目及び７日目の薬物の投与前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６、４８、７２時間経過時に採取された患者の血液サンプルについて、ペマフィブラートの血漿中濃度を測定した。
ペマフィブラートのＣmaxおよび無限大時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）の推定値について、幾何平均値及び単独投与時（１日目）に対する単回併用投与時（４日目）の幾何平均値の比を表４に示す。表４からわかるように、ペマフィブラートとクロピドグレルの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure 0006467545
ペマフィブラートのＣmaxおよびＡＵＣ0-infについて、幾何平均値及び単独投与時（１日目）に対するクロピドグレル反復投与後投与時（７日目）の幾何平均値の比を表５に示す。表５からわかるように、ペマフィブラートとクロピドグレルの併用投与により、ペマフィブラートの血漿中濃度はペマフィブラート単独投与と比較して増加が認められた。
Figure 0006467545
本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の血漿中濃度の上昇を回避することができる。従って、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効かつ安全に使用するための医薬を提供することができる。

Claims (8)

  1. ペマフィブラート療法を必要とする患者を処置するための医薬であって、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、処置がリファンピシン、クラリスロマイシン及びシクロスポリンからなる群から選択される薬物を含有する医薬との併用時におけるペマフィブラートの血漿中濃度上昇を抑制するために、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を単独で投与する時の量よりも減少する工程を含む、医薬。
  2. ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がペマフィブラートである、請求項１に記載の医薬。
  3. ペマフィブラート療法を必要とする患者が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、及び心疾患からなる群から選択される１以上の疾患の患者である、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 患者が、リファンピシン、クラリスロマイシン及びシクロスポリンからなる群から選択される薬物による治療中にさらにペマフィブラート療法が必要となった患者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 患者が、ペマフィブラート療法中にさらにリファンピシン、クラリスロマイシン及びシクロスポリンからなる群から選択される薬物による治療が必要となった患者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  6. ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を単独で投与する時の量よりも減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、当該薬物を単独で投与する時の量の１／２以下に減少させた量とする工程である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
  7. ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を単独で投与する時の量よりも減少する工程が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量を、０．１〜０．２ｍｇ／日とする工程である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が１日２回に分けて投与される請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
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