JP6852073B2 - 悪性病変を処置する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年2月26日出願の米国特許仮出願第62/300,721号、及び2015年12月4日出願の同第62/263,580号の優先権の利益を請求し、それらのそれぞれの開示は、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
ある種の態様では、IDH1またはIDH2の変異アレルの存在、及びNRASの変異アレルの非存在によって特徴づけられる血液悪性病変及び充実性腫瘍を含む悪性病変を処置する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、悪性病変を処置するための方法は、IDH1阻害薬またはIDH2阻害薬を、RAS経路を標的とする1つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することを含み、その際、悪性病変は、それぞれIDH1またはIDH2の変異アレル、及びNRASの変異アレルの存在によって特徴づけられる。一態様では、IDH2の変異アレルの存在、及びNRASの変異アレルの非存在によって特徴づけられる血液悪性病変及び充実性腫瘍を含む悪性病変を処置する方法において使用するためのIDH2阻害薬を本明細書において提供する。一実施形態では、IDH2の変異アレル、及びNRAS変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変を処置するための方法において使用するために、IDH2阻害薬を、RAS経路を標的とする1つまたは複数の化合物と組み合わせて提供し得る。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
「変異IDH2阻害薬」または「IDH2変異体の阻害薬(複数可)」という用語は、IDH2変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば、変異IDH2サブユニットのホモ二量体または変異型及び野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによってネオ活性(neoactivity)を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチド、または小分子(例えば、1,000ダルトン未満の分子)、またはアプトマー(aptomer)を意味する。一部の実施形態では、ネオ活性阻害は、変異IDH2阻害薬の非存在下での活性と比較して少なくとも約60%、70%、80%、90%、95%または99%である。一実施形態では、変異IDH2阻害薬は、化合物1(2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体)である。
A.化合物1
一実施形態では、化合物1は、下式を有する2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である:
一実施形態では、化合物1の単結晶形、第1型は、CuKα放射線を使用して得られた図1に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン、及び表1に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表1に示されているような、図1から得られるピークの1つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表1に示されているピークのうちの1つまたは2つまたは3つまたは4つまたは5つまたは6つまたは7つまたは8つまたは9つによって特徴づけられ得る。
表1
一実施形態では、化合物1の単結晶形、第2型は、CuKα放射線を使用して得られた図2に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン、及び表2に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表2に示されているような、図2から得られるピークの1つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表2に示されているピークのうちの1つまたは2つまたは3つまたは4つまたは5つまたは6つまたは7つまたは8つまたは9つによって特徴づけられ得る。
表2
一実施形態では、化合物1の単結晶形、第3型は、CuKα放射線を使用して得られた図3に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン、及び表3に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表3に示されているような、図3から得られるピークの1つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表3に示されているピークのうちの1つまたは2つまたは3つまたは4つまたは5つまたは6つまたは7つまたは8つまたは9つによって特徴づけられ得る。
表3
一実施形態では、化合物1の単結晶形、第4型は、CuKα放射線を使用して得られた図4に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン、及び表4に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表4に示されているような、図4から得られるピークの1つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表4に示されているピークのうちの1つまたは2つまたは3つまたは4つまたは5つまたは6つまたは7つまたは8つまたは9つによって特徴づけられ得る。
表4
一実施形態では、化合物1の単結晶形、第5型は、CuKα放射線を使用して得られた図5に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン、及び表5に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表5に示されているような、図5から得られるピークの1つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表5に示されているピークのうちの1つまたは2つまたは3つまたは4つまたは5つまたは6つまたは7つまたは8つまたは9つによって特徴づけられ得る。
表5
一実施形態では、化合物1の単結晶形、第6型は、CuKα放射線を使用して得られた図15に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン、及び表6に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表6に示されているような、図6から得られるピークの1つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表6に示されているピークのうちの1つまたは2つまたは3つまたは4つまたは5つまたは6つまたは7つまたは8つによって特徴づけられ得る。
表6
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、RASを標的とする薬剤である1つまたは複数の第2の薬剤の同時投与を含む。一実施形態では、第2の薬剤は、KRAS、NRAS及び/またはHRASを標的とする。
一実施形態では、変異IDH2阻害薬の治療有効量を含む医薬組成物を本明細書において提供する。一実施形態では、変異IDH1阻害薬は、化合物1である。
NRAS発がん遺伝子の変異状態は、化合物1で処置された場合の、IDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんにおける、かつ化合物2で処置された場合の、IDH1の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんにおける応答と関連することが観察されている。いずれの特定の動作原理にも結び付けられることは意図していないが、NRAS発がん遺伝子における体細胞突然変異は、IDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられるAMLにおける化合物1での処置に対する抵抗性、及びIDH1の変異アレルの存在によって特徴づけられるAMLにおける化合物2での処置に対する抵抗性と関連し得る。
本明細書において提供する方法の特定の実施形態では、処置される対象は、動物、例えば、哺乳類または非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒト患者である。対象は、男性でも女性でもよい。
適応:IDH2変異を持つ進行性血液悪性病変を有する患者の処置。
1.対象は年齢18歳以上でなければならない。
2.対象は、下記を含む進行性血液悪性病変を有さなければならない:
第1相/用量漸増:
・世界保健機関(WHO)基準によるAMLの診断;
難治性または再発疾患(骨髄における芽細胞5%超の再発と定義される)。
未処置AML、年齢60歳以上であり、治療医師によると、年齢、パフォーマンスステータス、及び/または有害な危険因子のため、標準治療の候補でなく、メディカルモニターの承認がある;
・過剰芽細胞を伴う不応性貧血(サブタイプRAEB−1またはRAEB−2)を伴うか、または改訂国際予後予測スコアリングシステム(IPSS−R)により高リスクと判断され、再発または難治性であるか、または対象が、処置医師によると、その状態に臨床的有益性を与えると知られている確立された療法に忍容性がなく(すなわち対象は、臨床的有益性を与えると知られているレジメンの候補になってはならない)、かつメディカルモニターの承認がある、WHO分類によるMDSの診断。(組み入れ/除外基準を満たす、他の再発及び/または原発性難治性血液系がん、例えばCMMLを有する対象は、メディカルモニターの承認で個別に考慮され得る)。
第1相/拡大パート1:
アーム1:再発または難治性AML及び年齢60歳以上、または年齢に関わらずBMTの後に再発しているAMLを有する任意の対象。
アーム2:BMTの後に再発しているAMLを有する対象を除いて、再発または難治性AML及び年齢60歳未満。
アーム3:標準治療の化学療法を謝絶している未処置AML及び年齢60歳以上。
アーム4:アーム1〜3に適格ではないIDH2変異進行性血液悪性病変。
第2相:
・世界保健機関(WHO)基準によるAMLの診断及び以下によって定義されるとおりの再発または難治性疾患:
同種間移植後に再発した対象;
2回目以降の再発の対象;
初回寛解導入または再寛解導入処置に対して難治性である対象;
NCCNガイドラインによると予後良好状態を有する患者を除いて、当初処置から1年以内に再発した対象。予後良好細胞遺伝学:inv(16)、+(16;16)、t(8;21)、t(15;17)。
3.対象は、文書化されたIDH2遺伝子変異疾患を有さなければならない:
・用量漸増相及び拡大パート1の対象では、IDH2変異は、施設評価に基づいてよい。(集中検査が遡及的に行われる)。
4.治験の第2相部分の対象では、骨髄吸引液及び末梢血の試料におけるIDH2変異の中央検査が、適格性を確認するスクリーニング中に必要である。対象は、試験の間、連続的な骨髄採取、末梢血採取、及び尿採取に応じなければならない。
・AMLまたはMDSの診断及び評価は、骨髄吸引及び生検によって成される。吸引液が得られない場合には(すなわち、「ドライタップ」)、診断をコア生検から行ってよい。
・骨髄吸引液及び末梢血試料のスクリーニングが全対象で必要である。適切な吸引液が得られなければ、
骨髄吸引液及び生検が、試験処置の開始前の28日以内に標準治療の部分として行われた;及び
骨髄吸引液、生検及び染色末梢血スミアのスライドが、施設及び中央病理レビューアーの両方で利用可能である;
のではない限り、骨髄生検を収集しなければならない:
5.対象は、インフォームド・コンセントを理解することができ、かつそれに署名することに同意しなければならない。施設及び/または施設の施設内倫理委員会(IRB)/独立倫理委員会(IEC)が許容及び認可する場合には、他の方法ではインフォームド・コンセントを提出することができない対象の代わりに、法律上公認の代理人が同意してもよい。
6.対象は、0〜2のECOG PSを有していなければならない。
7.血小板数20,000/μL以上(このレベルを得るための輸血は許容される)。基礎にある悪性病変のために、ベースライン血小板数が20,000/μL未満である対象は、メディカルモニターの承認で適格となる。
8.対象は、下記によって証明されるとおりの十分な肝機能を有さなくてはならない:
・血清総ビリルビン1.5×基準値上限(ULN)以下(メディカルモニターによる承認に従って、ジルベール病、UGT1A1の遺伝子変異、または白血病の臓器合併症によると考えられる場合以外);
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、及びアルカリホスファターゼ(ALP)3.0×ULN以下(白血病の臓器合併症によると考えられる場合以外)。
9.対象は、下記によって証明される十分な腎機能を有さなくてはならない:
・血清クレアチニン2.0×ULN以下または
・コッククロフト・ゴールトの糸球体濾過率(GFR)推定:
(140−年齢)×(kgで表される体重)×(0.85、女性の場合)/72×血清クレアチニン
に基づくクレアチニンクリアランス40mL/分超。
10.対象は、何らかの以前の外科手術、放射線療法、またはがんの処置のために意図された他の療法の臨床的に関連する毒性作用から回復していなくてはならない。(残存するグレード1の毒性、例えばグレード1の末梢神経障害または残存する脱毛症を有する対象は、メディカルモニターの承認で許容される)。
11.生殖能力を有する女性の対象は、試験薬を開始する前に医学的に管理された妊娠検査を受けることに同意しなければならない。第1の妊娠検査は、スクリーニングの時点で(第1の試験薬投与の前の7日以内)、及び第1の試験薬投与の日に行われ、投与前、及び後続のすべてのサイクルで投与する1日前に陰性と確認される。
12.生殖能力を有する女性対象は、治療開始前の7日以内の血清妊娠検査が陰性でなければならない。生殖能力を有する対象は、子宮摘出、両側卵巣摘出もしくは卵管閉塞を受けていないか、または連続して少なくとも24か月にわたって自然に閉経した後の(すなわち、まったく月経がない)状態ではない(すなわち、先行する連続して24か月において常に月経がある)性的に成熟した女性と定義される。生殖能力を有する女性、ならびに生殖可能な男性及び生殖能力を有する女性であるそのパートナーは、インフォームド・コンセントを与えた時点から、試験中及び化合物1の最後の投薬後120日間(女性及び男性)にわたって、性交渉を控える、または避妊のための2つの高度に有効な形態を使用することに同意しなければならない。避妊のための高度に有効な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、貼付剤、子宮内避妊器具、ダブルバリア法(double barrier method)(例えば、殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを含む合成コンドーム、隔膜、または子宮頸部キャップ)、または男性パートナーの断種と定義される。
13.来院スケジュール(すなわち、特定の来院が他に認められていない限り、試験施設への来院は義務である)及び他の治験実施計画の要求に従うことができる。
次の基準のいずれかを満たす対象は試験に登録されない:
1.化合物1の最初の投与の60日以内に造血幹細胞移植(HSCT)を受けている対象、またはスクリーニングの時点でHSCT後の免疫抑制療法中か、または臨床的に有意な移植片対宿主疾患(GVHD)を有する対象。(HSCT後の経口ステロイド及び/または進行中の皮膚GVHDのための局所ステロイドの安定用量の使用は、メディカルモニターの承認で許可される)。
2.試験薬投与の1日目から14日未満前に全身抗がん療法または放射線療法を受けた対象。(白血球増加(白血球[WBC]数30,000/μL超)を有する対象において末梢白血病芽細胞を制御するために、ヒドロキシ尿素は、登録前及び化合物1の開始後に許容される)。
3.試験薬投与の1日目の前の14日未満前に小分子被験薬を投与されている対象。加えて、化合物1の第1の投与は、被験薬の半減期の5倍以上の期間が経過する前に、行われるべきではない。
4.投与前に半減期の5倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、狭い治療域を有する以下の感受性CYP基質薬物を摂取している対象は、試験から除外される:パクリタキセル(CYP2C8)ワルファリン、フェニトイン(CYP2C9)、S−メフェニトイン(CYP2C19)、チオリダジン(CYP2D6)、テオフィリン及びチザニジン(CYP1A2)。
5.投与前に半減期の5倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、P−gp及びBCRP輸送体感受性基質ジゴキシン及びロスバスタチンを摂取している対象は、試験から除外される。
6.根治的抗がん治療を利用できる可能性がある対象。
7.妊娠中または授乳中の対象。
8.スクリーニングで来訪中に、または試験薬投与の1日目に、抗感染療法が必要な活性で重篤な感染を有する、または38.5℃超の不明な発熱がある対象(試験責任者の裁量で、腫瘍熱を有する対象は登録されることがある)。
9.化合物1の成分のいずれかに対して既知の過敏症を有する対象。
10.ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIIIもしくはIVの鬱血性心不全を有する、またはC1D1の約28日以内に得られる、心エコー図(ECHO)もしくはマルチゲート収集(MUGA)スキャンによるLVEFが40%未満である対象。
11.スクリーニングから最近6か月以内に心筋梗塞歴を有する対象。
12.スクリーニング時に未制御の高血圧(収縮期血圧[BP]が180mmHg超または拡張期BPが100mmHg超)の対象は排除される。高血圧を制御するために2種以上の薬物を必要とする対象は、メディカルモニターの承認で適格になる。
13.既知の不安定または未制御の狭心症を有する対象。
14.重篤かつ/または未制御の心室性不整脈の既知の病歴を有する対象。
15.スクリーニング時に450msec以上のQTcF(フリデリシア式に基づき補正されたQT)間隔を有するか、またはQT延長もしくは不整脈事象のリスクを高める他の因子(例えば、心不全、低カリウム血症、長期QT間隔症候群の家族歴)を有する対象。脚ブロック及びQTc間隔延長を有する対象は、組み入れの可能性についてメディカルモニターによって調査されるべきである。
16.投与前に半減期の5倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、QT間隔を延長することが既知である薬物を摂取している対象。
17.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または活動性B型もしくはC型肝炎の既知の感染を有する対象。
18.試験においてインフォームド・コンセントに署名する、協力する、または参加する対象の能力に干渉する可能性があると試験責任者がみなす、何らかの他の医学的または心理学的状態を有する対象。
19.既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸吸収を制限する他の状態を有する対象。
20.活性な中枢神経系(CNS)白血病または既知のCNS白血病を示唆する臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるCNS合併症の臨床上の疑いが存在する場合にのみ必要である。
21.無制御の出血、低酸素もしくはショックを伴う肺炎、及び/または播種性血管内凝集などの白血病の即時に生命を脅かす重篤な合併症を有する対象。
22.治験の第2相部分においてのみ、IDHの阻害薬で以前に処置を受けたことのある対象。
・全対象が、化合物1での処置を中断していて、少なくとも12か月にわたって生存について追跡されている、または死亡しているか、フォローアップに失敗しているか、またはフォローアップの少なくとも12か月前に同意を撤回している
・あるいは治験実施計画書及び/または統計解析計画書(SAP)に予め規定されているとおりの一次、二次及び/または探査解析に必要な、最後の対象からの最後のデータポイントを受け取った日付で、いずれか遅い方の日付。
実施例1に記載の治験からの臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に分析した。試料の種類には、骨髄、末梢血、及び骨髄または末梢血から単離された単核細胞が含まれた。DNAを、これらの試料から抽出し、次世代配列決定技術を使用して、Foundation Medicine(http://foundationone.com/learn.phpを参照されたい)で配列決定した。
分析されたセットにおいて、合計60の遺伝子が、少なくとも1つの変異を持つと同定された(IDH2遺伝子を含む)。フィッシャーの正確確率検定を行って、体細胞突然変異と臨床応答との関連を評価した(応答者は、CR、CRp、CRi及びPRを含み、表9において+として示され、非応答者は、SD及びPDを含み、−として示される)。P値を多重検定補正によって調節した。
NRASは、その変異状態が化合物1応答と有意に関連した唯一の遺伝子であった。図7は、応答カテゴリによるとNRAS変異を含む、同時変異の画像を示している。図7は、遺伝子が2つ以上変異している患者についてのみ、スクリーニング訪問時の骨髄を図示している。図7では、遺伝子(y軸)は、IDH1を除いて、頻度の高い順に示されている一方で、患者(x軸)は、応答によって、次いで、変化の相似性によってグループ分けされており;評価可能な応答を有する用量漸増相からの患者のみが含まれる。
適応:IDH1変異を持つ進行性血液悪性病変を有する患者の処置。
移植後に再発した対象;
2回目以降の再発の対象;
初回寛解導入または再寛解導入処置に対して難治性である対象。
NCCNガイドライン、第1.2015版によると予後良好状態を有する患者を除いて、当初処置から1年以内に再発した対象。
メチル化阻害薬(複数可)に失敗した後で、メディカルモニターの承認がある再発性または難治性である骨髄異形成症候群。
メディカルモニターの承認がある再発及び/または原発性難治性慢性骨髄性単球性白血病[CMML]。
試験責任者によると、標準治療に失敗しているか、または標準治療オプションを利用することができず、かつメディカルモニターの承認がある他の非AML IDH1変異再発及び/または難治性進行性血液悪性病変。
対象は、試験に登録されるには次の基準のすべてを満たさなければならない:
対象は、年齢18歳以上でなければならない。
対象は、以下を含む進行性血液悪性病変を有さなければならない:
世界保健機関(WHO)基準によって定義されるとおりの再発及び/または原発性難治性AML;または
年齢60歳以上で、処置医師によると、年齢、パフォーマンスステータス、及び/または有害な危険因子のため、標準治療の候補ではなく、かつメディカルモニターの承認がある未処置AML;
過剰芽細胞を伴う不応性貧血(サブタイプRAEB−1またはRAEB−2)を伴うか、または改訂国際予後予測スコアリングシステム(IPSS−R)Greenberg et al.Blood.2012;120(12):2454−65により高リスクであると考えられ、再発性または難治性であるか、あるいは対象が、処置医師によると、その状態に臨床的有益性を与えると公知の確立された療法に忍容性がなく(すなわち対象は、臨床的有益性を与えると公知のレジメンの候補になってはならない)、かつメディカルモニターの承認がある骨髄異形成症候群。
(組み入れ/除外基準を満たす、他の再発及び/または原発性難治性血液がん、例えば、CMMLを有する対象は、メディカルモニターの承認で個別に考慮され得る)。
移植後に再発した対象;
2回目以降の再発の対象;
初回寛解導入または再寛解導入処置に対して難治性である対象;
NCCNガイドライン、第1.2015版によると予後良好状態を有する患者を除いて、当初処置から1年以内に再発した対象。
メチル化阻害薬(複数可)に失敗した後に再発性または難治性であり、かつメディカルモニターの承認がある骨髄異形成症候群。
メディカルモニターの承認がある再発及び/または原発性難治性CMML。
標準治療に失敗しているか、または試験責任者によると標準治療オプションを利用することができず、かつメディカルモニターの承認がある他の非AML IDH1変異再発及び/または難治性進行性血液悪性病変。
用量漸増相の対象では、IDH1変異は、施設評価に基づいてよい。(集中検査が遡及的に行われる)。
拡大相の対象では、IDH1遺伝子変異疾患の中央検査が、適格性を確認するスクリーニング中に必要である。
AMLまたはMDSの診断及び評価は、骨髄吸引及び生検によって成される。吸引液が得られない場合には(すなわち、「ドライタップ」)、診断をコア生検から行ってよい。
血清総ビリルビン1.5×基準値上限(ULN)以下(ジルベール病または白血病合併症によると考えられる場合以外);
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、及びアルカリホスファターゼ(ALP)3.0×ULN以下(白血病合併症によると考えられる場合以外)。
血清クレアチニン2.0×UL以下または
コッククロフト・ゴールトの糸球体濾過率(GFR)推定:
(140−年齢)×(kgで表される体重)×(0.85、女性の場合)/72×血清クレアチニン
に基づくクレアチニンクリアランス40mL/分超。
実施例3において記載した化合物2での治験からの臨床試料のサブセットを、試料における変異について解析した。図8は、化合物2での応答カテゴリによる、NRAS変異を含む同時変異の表を示している。図8は、遺伝子が2以上変異している患者についてだけ、スクリーニング訪問時の骨髄をプロファイリングしている。図8では、遺伝子(y軸)は、IDH2を除いて、頻度の高い順に示されており、患者(x軸)は、応答によって、次いで、変化の相似性によってグループ分けされており;評価可能な応答を有する用量漸増相からの患者のみが含まれる。
FoundationOne Hemeパネル解析を、実施例1に記載の治験のrrAML患者からの100のスクリーニング試料で行った。試料種類には、末梢血及び骨髄が含まれた。
表10:FoundationOne HemePanelによって同定された既知の体細胞突然変異と、化合物1に対する応答との関連
表11:mNRAS分割表
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
対象において血液悪性病変を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害薬2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化1)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体(化合物1)を投与することを含み、前記血液悪性病変が、IDH2の変異アレルの存在及びNRASの変異アレルの非存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記方法。
(構成2)
対象において充実性腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害薬2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化2)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体(化合物1)を投与することを含み、前記充実性腫瘍が、IDH2の変異アレルの存在及びNRASの変異アレルの非存在によって特徴づけられる、前記方法。
(構成3)
対象において血液悪性病変を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害薬2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化3)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体(化合物1)を、RAS経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記血液悪性病変が、IDH2の変異アレル及びNRASの変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記方法。
(構成4)
対象において充実性腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害薬2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化4)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体(化合物1)を、RAS経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記充実性腫瘍が、IDH2の変異アレル及びNRASの変異アレルの存在によって特徴づけられる、前記方法。
(構成5)
IDH2の前記変異アレルが、IDH2 R140QまたはR172Kである、構成1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(構成6)
前記RAS経路阻害薬がMEKキナーゼ阻害薬である、構成3または4に記載の方法。
(構成7)
前記MEKキナーゼ阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、PD−325901、コビメチニブ、CI−1040及びPD035901から選択される、構成6に記載の方法。
(構成8)
前記悪性病変が、それぞれIDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性単球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、化合物1の治療有効量を前記対象に投与することを含む、構成1または3に記載の方法。
(構成9)
前記悪性病変が、IDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病である、構成1、3及び8のいずれか1項に記載の方法。
(構成10)
前記悪性病変が、IDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられる再発または難治性急性骨髄性白血病である、構成1、3及び8〜9のいずれか1項に記載の方法。
(構成11)
前記充実性腫瘍が、それぞれIDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられる神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記対象に化合物1の治療有効量を投与することを含む、構成2または4に記載の方法。
(構成12)
化合物1を約20〜2000mg/日の用量で投与する、構成1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(構成13)
化合物1を約50〜500mg/日の用量で投与する、構成1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(構成14)
IDH2阻害薬で処置するために適したがん対象を同定する方法であって、(a)がんを有する対象から生体試料を得ること;(b)IDH2の変異アレル及びNRASの変異アレルについて前記生体試料をスクリーニングすること;ならびに(c)前記がんがIDH2の変異アレルの存在及びNRASの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象をIDH2阻害薬で処置するために適したがん対象と同定することを含む、前記方法。
(構成15)
前記がん対象をIDH2阻害薬で処置することをさらに含む、構成14に記載の方法。
(構成16)
前記IDH2阻害薬が、下式を有する2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化5)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体(化合物1)である、構成15に記載の方法。
(構成17)
IDH2阻害薬及びRAS経路阻害薬の組み合わせで処置するために適したがん対象を同定する方法であって、(a)がんを有する対象から生体試料を得ること;(b)IDH2の変異アレル及びNRASの変異アレルについて前記生体試料をスクリーニングすること;ならびに(c)がんがIDH2の変異アレル及びNRASの変異アレルの存在によって特徴づけられる場合、その対象を、IDH2阻害薬及びRAS経路阻害薬での併用療法で処置するために適したがん対象と同定することを含む、前記方法。
(構成18)
前記がん対象を、IDH2阻害薬及びRAS経路阻害薬で処置することをさらに含む、構成17に記載の方法。
(構成19)
前記IDH2阻害薬が、下式を有する2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化6)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体(化合物1)である、構成18に記載の方法。
(構成20)
前記RAS経路阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、PD−325901、コビメチニブ、CI−1040及びPD035901から選択される、構成18に記載の方法。
(構成21)
前記がんが再発または難治性である、構成14〜20のいずれか1項に記載の方法。
(構成22)
前記がんが充実性腫瘍または血液悪性病変である、構成14〜21のいずれか1項に記載の方法。
(構成23)
前記血液悪性病変がAMLである、構成22に記載の方法。
(構成24)
前記AMLが再発または難治性である、構成23に記載の方法。
(構成25)
前記対象が3つ以下の同時発生変異を持つ、構成1または2に記載の方法。
(構成26)
前記NRAS変異が残基G12、G13またはQ61にある、構成1〜2及び8〜25のいずれかに記載の方法。
(構成27)
対象において血液悪性病変を処置する方法において使用するための化合物であって、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害薬2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化7)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体(化合物1)であり、前記血液悪性病変が、IDH2の変異アレルの存在及びNRASの変異アレルの非存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記化合物。
(構成28)
対象において充実性腫瘍を処置する方法において使用するための化合物であって、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害薬2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール:
(化8)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体(化合物1)であり、前記充実性腫瘍が、IDH2の変異アレルの存在及びNRASの変異アレルの非存在によって特徴づけられる、前記化合物。
(構成29)
前記方法が、前記対象に、化合物1をRAS経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記血液悪性病変が、IDH2の変異アレル及びNRASの変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変である、構成27に記載の使用のための化合物。
(構成30)
前記方法が、前記対象に、化合物1をRAS経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記充実性腫瘍が、IDH2の変異アレル及びNRASの変異アレルの存在によって特徴づけられる、構成28に記載の使用のための化合物。
(構成31)
IDH2の前記変異アレルが、IDH2 R140QまたはR172Kである、構成27〜30のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(構成32)
前記RAS経路阻害薬がMEKキナーゼ阻害薬である、構成29〜31のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(構成33)
前記MEKキナーゼ阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、PD−325901、コビメチニブ、CI−1040及びPD035901から選択される、構成32に記載の使用のための化合物。
(構成34)
前記悪性病変が、それぞれIDH1の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性単球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、化合物2の治療有効量を前記対象に投与することを含む、構成27または29に記載の使用のための化合物。
(構成35)
前記悪性病変が、IDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病である、構成27、29及び34のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(構成36)
前記AMLが再発または難治性である、構成35に記載の使用のための化合物。
(構成37)
前記充実性腫瘍が、それぞれIDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられる神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記方法が、化合物1の治療有効量を対象に投与することを含む、構成28〜30のいずれかに記載の使用のための化合物。
(構成38)
化合物1の用量が、約20〜2000mg/日または約50〜500mg/日である、構成27〜37のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(構成39)
前記がんが、充実性腫瘍または血液悪性病変であり、任意選択で前記血液悪性病変がAMLであり、任意選択で前記血液悪性病変が再発または難治性AMLである、構成14〜26のいずれか1項に記載の方法。
Claims (8)
- IDH2の前記変異アレルが、IDH2 R140QまたはR172Kである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 急性骨髄性白血病が、IDH2の変異アレルの存在によって特徴づけられる再発または難治性急性骨髄性白血病である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、約20〜2000mg/日の用量で投与されるように用いられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、約50〜500mg/日の用量で投与されるように用いられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、3つ以下の同時発生変異を持つ、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オールである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オールのメシル酸塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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