JP2021121636A - 悪性腫瘍の処置の方法 - Google Patents

悪性腫瘍の処置の方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2021121636A
JP2021121636A JP2021089138A JP2021089138A JP2021121636A JP 2021121636 A JP2021121636 A JP 2021121636A JP 2021089138 A JP2021089138 A JP 2021089138A JP 2021089138 A JP2021089138 A JP 2021089138A JP 2021121636 A JP2021121636 A JP 2021121636A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
idh1
mutant
cancer
mutation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2021089138A
Other languages
English (en)
Inventor
ウー ビン
Bin Wu
ウー ビン
ウン チェ ソン
Sung Eun Choe
ウン チェ ソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Agios Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agios Pharmaceuticals Inc filed Critical Agios Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2021121636A publication Critical patent/JP2021121636A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

【課題】ＩＤＨ１変異またはＩＤＨ２変異を持つ患者においてがんを処置するための、方法および組成物を提供すること【解決手段】ＩＤＨ１変異またはＩＤＨ２変異を持つ患者においてがんを処置するための、方法および組成物が提供される。一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を対象に投与することによって、血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年２月２６日に出願された米国仮出願番号第６２／３００，７２１
号、および２０１５年１２月４日に出願された同６２／２６３，５８０号に基づく優先権
の利益を主張しており、これら出願の各々の開示は、その全体が参考として本明細書中に
援用される。
分野
本明細書では、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、
例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液学的悪性
腫瘍および固形腫瘍を含めた悪性腫瘍を処置する方法が提供される。一実施形態では、悪
性腫瘍を処置するための方法は、ＩＤＨ１阻害剤またはＩＤＨ２阻害剤を、ＲＡＳ経路を
標的にする１種または複数種の化合物と組み合わせて投与するステップを含み、ここで悪
性腫瘍は、それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例え
ば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一態様では、ＩＤＨ
１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異
の非存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を含めた悪性腫瘍を
処置する方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供される。一実施形態
では、ＩＤＨ１阻害剤は、悪性腫瘍を処置するための方法における使用のためのＲＡＳ経
路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わせて提供することができ、ここで悪
性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変
異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。
背景
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸
（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つ
の別個のサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し
、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮ
ＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼと、一方がミトコンドリア酵素であり、
他方が主に細胞質酵素である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ
の、５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。各ＮＡＤＰ（＋）依存性ア
イソザイムは、ホモ二量体である。
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質酵素）は、ＩＤＨ
、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によって
コードされたタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見出されるＮＡＤＰ（＋）
依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。このタンパク質は、ＰＴＳ−１ペルオキシ
ソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内にこの酵素が存在するという
ことは、この酵素が、ペルオキシソーム内部の還元、例えば２，４−ジエノイル−ＣｏＡ
から３−エノイル−ＣｏＡへの変換のためのＮＡＤＰＨの再生、ならびに２−オキソグル
タル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ−ヒドロキシル
化において役割を果たすことを示唆している。細胞質酵素は、細胞質のＮＡＤＰＨ生成に
おいて重要な役割を果たす。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のた
めのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５
８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２に見出すことができる。また、ＩＤＨ１のため
のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Nekrutenkoら、Mol. Biol. Evol. １
５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）；Geisbrechtら、J. Biol. Chem. ２７４
巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）；Wiemannら、Genome Res. １１巻：４
２２〜４３５頁（２００１年）；The MGC Project Team、Genome Res. １４巻：２
１２１〜２１２７頁（２００４年）；Lubecら、UniProtKBへの提出物（２００８年１２月
）；Kullmannら、EMBL/GenBank/DDBJデータベースへの提出物（１９９６年６月）；およ
びSjoeblomら、Science ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）に記載されている
。
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア）は、Ｉ
ＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−ＭまたはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても公知
である。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、ミトコンドリアに見出されるＮ
ＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。このタンパク質は、中間代謝
およびエネルギー生成においてある役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸デヒド
ロゲナーゼ複合体と密に会合または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２アミ
ノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞ
れＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として
見出すことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Huh
らがEMBL/GenBank/DDBJデータベースに提出したもの（１９９２年１１月）およびThe MG
C Project Team、Genome Res. １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）にも記
載されている。
非変異型、例えば野生型のＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、イソクエン酸からα−ケトグル
タル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば以下の正反応にお
いてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋
Ｈ＋。
ある特定のがん細胞に存在するＩＤＨ１およびＩＤＨ２の変異は、α−ケトグルタル酸
からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する
、酵素の新しい能力をもたらすことが発見された。２ＨＧは、野生型のＩＤＨ１またはＩ
ＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの生成は、がんの形成および進行に寄与すると考
えられている（Dang, Lら、Nature ４６２巻：７３９〜４４頁、２００９年）。
ＩＤＨ１変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１変異を持つＡＭＬ患者に治療上の
利益の可能性を提供してきた。診療所では、芽球集団の低減および分化した機能的血液細
胞の利益を伴う応答を得ることに成功しつつある。しかし、全体的に良好な応答を伴う患
者でも、遺伝子負荷が存在する。したがって、ＩＤＨ１変異を有するがんを処置するため
の改善された療法が必要である。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変
異を持つがん患者に、治療上の利益の可能性を提供してきた。ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変
異を持つがん患者を処置するための、改善された治療が必要である。
Nekrutenkoら、Mol. Biol. Evol. １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年） Geisbrechtら、J. Biol. Chem. ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年） Wiemannら、Genome Res. １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年） The MGC Project Team、Genome Res. １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年） Lubecら、UniProtKBへの提出物（２００８年１２月） Sjoeblomら、Science ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年） Huhら、EMBL/GenBank/DDBJデータベースへの提出物（１９９２年１１月） The MGC Project Team、Genome Res. １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年） Dang, Lら、Nature ４６２巻：７３９〜４４頁、２００９年
要旨
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を対象に投与することによって、血
液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変
異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存
在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍であ
る。また本明細書では、血液悪性腫瘍を処置する方法における使用のための変異ＩＤＨ１
阻害剤が提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＮ
ＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を対象に投与することによって、血
液悪性腫瘍血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡ
Ｓ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液
悪性腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有
効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、血液悪性
腫瘍血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ
１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在
によって特徴付けられる。
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有
効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、血液悪性
腫瘍血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ
２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在
によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である
。
一実施形態では、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例え
ばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍血液
悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄
単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リン
パ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性
形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法であって、治療有効量の２−メチル−１−［（
４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］
プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体
異性体、同位体分子種（isotopologue）、プロドラッグもしくは多形（化合物１）を対象
に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍
は、進行性血液悪性腫瘍である。
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例え
ばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍
、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物
（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−Ａ
ＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効
量の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロ
シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）
−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミ
ド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換
体（isotopologue）、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）を対象に投与するステッ
プを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪
性腫瘍である。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一実施形態では
、進行性血液悪性腫瘍は、再発性または難治性ＡＭＬである。
また本明細書では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例
えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍、
例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血
病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫または
Ｂ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様
樹状細胞新生物を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。一実施形態
では、進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例
えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるＡＭＬである。一
実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ
変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる再発性ま
たは難治性ＡＭＬである。
一態様では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変
異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処
置する方法における使用のための化合物２が提供される。一態様では、ＩＤＨ１の変異対
立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在に
よって特徴付けられる再発性または難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法
における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる慢性骨髄単球性白血病（ＣＭ
ＭＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫を処置する方法に
おける使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を処置する方法
における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リ
ンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法における使用のための化合物２が提供され
る。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ
腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる芽球性形質細胞様樹状細胞新
生物を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異
ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍、例えば急性
骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭ
Ｌ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リン
パ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新
生物を処置する方法であって、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４
−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール
、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種
、プロドラッグもしくは多形（化合物１）を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種
または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提
供される。一実施形態では、化合物１は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、
ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択さ
れる、治療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。一実施形態
では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
一実施形態では、対象において、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡ
Ｓ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、血液悪性腫
瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生
物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−
ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有
効量の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオ
ロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル
）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサ
ミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分
子種、プロドラッグもしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の
１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書
で提供される。一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ
、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍
、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白
血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫また
はＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞
様樹状細胞新生物を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種ま
たは複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では
、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡ
Ｓの存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使
用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物
２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異Ｒ
ＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる骨髄異形成
症候群（ＭＤＳ）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種ま
たは複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では
、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡ
Ｓの存在によって特徴付けられる慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法にお
ける使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた
化合物２が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子
、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けら
れる骨髄性肉腫を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種また
は複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳ
の存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための、ＲＡ
Ｓ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提
供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異
ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リ
ンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的
にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一
実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまた
は変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ
）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化
合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変
異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によっ
て特徴付けられる芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法における使用のための
、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細
書で提供される。
一実施形態では、化合物２は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３
２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、治
療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、血
液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、Ｉ
ＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ
変異の非存在によって特徴付けられるＡＭＬである。一実施形態では、進行性血液悪性腫
瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異または
ＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる再発性または難治性ＡＭＬである。
一実施形態では、化合物２は、トラメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施
形態では、化合物２は、セルメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では
、化合物２は、ビニメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物
２は、ＰＤ−３２５９０１と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２
は、コビメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＣＩ
−１０４０と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＤ０３５
９０１と組み合わせて対象に投与される。
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を対象に投与することによって、固
形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺
伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によっ
て特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍を処置する方法における使用のための変異
ＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の
存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴
付けられる。
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を対象に投与することによって、固
形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺
伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によっ
て特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有
効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、固形腫瘍
を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、
および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられ
る。一態様では、固形腫瘍を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にす
る１種または複数種の化合物と組み合わされた変異ＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供され
、ここで固形腫瘍は、変異ＩＤＨ１および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異Ｋ
ＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍で
ある。
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有
効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、固形腫瘍
を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、変異ＩＤＨ２、および変異Ｒ
ＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形
態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
一実施形態では、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例え
ばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば
、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫もしくは胆管細胞癌（例えば神経膠腫）を処置するか
、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、治療有効
量の化合物１を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異、例えば
ＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神
経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前
立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治
療有効量の化合物２を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、対象において、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡ
Ｓ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、
例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫もしくは胆管細胞癌（例えば神経膠腫）を処置
するか、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、治
療有効量の化合物１を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物
と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態
では、化合物１は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、
コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、治療有効量のＭ
ＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。
一実施形態では、対象において、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡ
Ｓ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、
例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を
含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法で
あって、治療有効量の化合物２を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数
種の化合物と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、化合物２は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２
５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、治療
有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。
一実施形態では、化合物２は、トラメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施
形態では、化合物２は、セルメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では
、化合物２は、ビニメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物
２は、ＰＤ−３２５９０１と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２
は、コビメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＣＩ
−１０４０と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＤ０３５
９０１と組み合わせて対象に投与される。
本明細書に記載される処置方法は、化合物２を用いる処置の前、最中または後に、様々
な評価ステップをさらに含み得る。一実施形態では、この方法は、化合物２を単独で、ま
たはＲＡＳ経路阻害剤、例えば本明細書に記載されるＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて用
いる処置の前、最中または後に、対象を評価するステップを含む。一実施形態では、この
方法は、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異などの変異を評価するステ
ップを含む。この評価は、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢血から単離された単核細
胞を含めた試料タイプの分析によって達成され得る。一実施形態では、核酸、例えばＤＮ
Ａは、試料から抽出され、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異が存在す
るかどうかを決定するためにシークエンシングによって分析される。
図１は、化合物１の形態１のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図２は、化合物１の形態２のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図３は、化合物１の形態３のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図４は、化合物１の形態４のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図５は、化合物１の形態５のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図６は、化合物１の形態６のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図７は、化合物２の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図８は、化合物２の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
図９は、化合物２の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
図１０は、化合物２の形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図１１は、化合物２の形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
図１２は、化合物２の形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
図１３は、化合物１を用いて処置した試料におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異を含む同時変異（comutation）を、応答分類に従って示す図である。 同上。 同上。 同上。 同上。
図１４は、化合物２を用いて処置した試料におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異を含む同時変異を、応答分類に従って示す図である。
以下の説明に記載されるか、または図に例示される構成の詳細および構成要素の配置は
、限定することを意味しない。本発明を実施するための他の実施形態および異なるやり方
は、明確に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明を目的として
おり、限定するものとみなされるべきではない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含
む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖ
ｉｎｇ）」および本明細書のそれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目およびそ
の均等物、ならびにさらなる項目を包含することを意味する。
定義
「変異ＩＤＨ２阻害剤」または「ＩＤＨ２変異体（単数または複数）の阻害剤」という
用語は、ＩＤＨ２変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異ＩＤＨ２サブ
ユニットのホモ二量体、または変異および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻
害することによって、新たな活性（neoactivity）を阻害する分子、例えば、ポリペプチ
ド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプタマ
ー（aptomer）を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異ＩＤＨ２阻
害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５
％または９９％である。一実施形態では、変異ＩＤＨ２阻害剤は、化合物１である。
「変異型ＩＤＨ１阻害剤」または「ＩＤＨ１変異体（単数または複数）の阻害剤」とい
う用語は、ＩＤＨ１変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異型ＩＤＨ１
サブユニットのホモ二量体、または変異体および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形
成を阻害することによって、新たな活性（neoactivity）を阻害する分子、例えばポリペ
プチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプ
タマー（aptomer）を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異型ＩＤ
Ｈ１阻害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％
、９５％または９９％である。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２であ
る。
本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、自然に生じる場合の典型的なま
たは最も一般的な特徴の形態（例えば、遺伝子の配列もしくは存在、またはタンパク質の
配列、存在、レベルもしくは活性）および他のすべてが比較される基準を指す。当業者に
よって理解される通り、本明細書で使用される場合、野生型は、自然に最も一般的に生じ
る場合の典型的な遺伝子配列（単数または複数）または遺伝子発現レベルを指す。
本明細書で使用される場合、「同時に生じる変異」は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異に
加えて、本明細書のがん対象に存在する１つまたは複数の遺伝子変異を指す。
「ＲＡＳ経路阻害剤」または「ＲＡＳ標的化化合物」という用語は、原形質膜とのＲＡ
Ｓタンパク質の会合を阻害する化合物、ならびにＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カ
スケードを含めたＲＡＳの下流のシグナル伝達カスケードを標的にする化合物を指す。本
明細書で使用するための例示的なＲＡＳ経路阻害剤には、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０
２１２）、セルメチニブ、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、ＰＤ−３２５９０１、コビメ
チニブ（ＸＬ５１８）、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１が含まれるが、それらに
限定されない。
「高レベルの２ＨＧ」という用語は、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っている対象にお
いて、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っていない対象に存在するよりも１０％、２０％
３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％多いまたはそれよりも多い２Ｈ
Ｇが存在することを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫
瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指すことができる。
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳
脊髄液、耳垢、消化粥、カウパー線液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、
鼻漏もしくは痰）、胸水、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、また
は嘔吐物の１つまたは複数を含む。
「阻害」または「予防」という用語は、完全なおよび部分的な阻害および予防の両方を
含む。阻害剤は、所期の標的を完全にまたは部分的に阻害することができる。
「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対
象には、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）ま
たは正常な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語は、あらゆる脊
椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば非
ヒト霊長類、家畜および／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、
ブタ等を含む。
「処置する」という用語は、疾患／障害（例えば、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子
の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ
）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病
（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）もしくはリンパ腫（例えば、
Ｔ細胞リンパ腫）を含めた血液悪性腫瘍、または神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管
細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、もしくは非小細
胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含めた固形腫瘍、あるいはそれぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子
の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤ
Ｓ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例え
ば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ
）もしくは芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、または固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラ
ノーマ、軟骨肉腫もしくは胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、または血管免疫芽球性Ｔ細胞
リンパ腫（ＡＩＴＬ））の発症もしくは進行の低減、抑制、減弱、減少、抑止もしくは安
定化、疾患／障害の重症度の緩和、または疾患／障害と関連する症状の改善を意味する。
一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。一実施形態では
、固形腫瘍は、再発性または難治性である。
障害を処置するのに有効な、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体
異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体を含めた化合物の量、または「治療
有効量」もしくは「治療有効用量」は、対象に単回または複数回用量で投与されると、細
胞の処置に有効であるか、またはこのような処置がない状態で予測されるものを上回る、
障害を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善に有効な薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体を含めた
化合物の量を指す。
追加のがん治療剤と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加の
がん治療剤が、単一の剤形（例えば、前述の化合物および第２の治療剤を含む組成物）の
一部として、または別個の複数の剤形として、本明細書で提供される化合物と一緒に投与
され得ることを意味する。あるいは、追加のがん治療剤は、本明細書で提供される化合物
の投与の前、その投与に連続して、またはその投与の後に、投与することができる。この
ような組合せ治療処置では、本明細書で提供される化合物および第２の治療剤（単数また
は複数）の両方は、従来の方法によって投与される。本明細書で提供される化合物および
第２の治療剤の両方を含む組成物を対象に投与することは、その第２の治療剤、任意の他
の第２の治療剤または本明細書で提供される任意の化合物を、前記対象に、処置過程中の
別の時間に別々に投与することを除外しない。追加のがん処置と関連して本明細書で使用
される「併用投与」という用語は、追加のがん処置が、本明細書で提供される化合物の投
与の前、その投与に連続して、その投与と同時に、またはその投与の後に生じ得ることを
意味する。
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つまた
は複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも
約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％
、９８％、または９９％濃縮されている調製物を意味する。
「濃縮されている」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、
１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物である
ことを意味する。
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学的構造を有する固体を指す。特に、結晶
性化合物１は、化合物１の１つまたは複数の単結晶形として生成され、結晶性化合物２は
、化合物２の１つまたは複数の単結晶形として生成され得る。本願の目的では、「結晶形
態」、「単結晶形態」および「多形体」という用語は同義であり、これらの用語は、異な
る特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣ走査結果）を有す
る結晶を互いに区別する。「多形体」という用語には、材料の典型的に異なる溶媒和物で
ある疑似多形体が含まれ、したがってそれらの特性は、互いに異なっている。したがって
、化合物１のそれぞれ別個の多形および疑似多形は、本明細書では別個の単結晶形である
とみなされ、化合物２のそれぞれ別個の多形および疑似多形は、本明細書では別個の単結
晶形であるとみなされる。
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得
る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％
、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％
、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９
９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。一部の実施形態
では、実質的に結晶性の化合物１とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物１を指す
。他の実施形態では、実質的に結晶性の化合物１は、少なくとも９０％が結晶性である化
合物１を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶性の化合物２は、少なくとも７０％が
結晶性である化合物２を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性の化合物２は、少なく
とも９０％が結晶性である化合物２を指す。
「単離された」という用語は、化合物の少なくとも特定の重量パーセントの特定の結晶
形態となり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、ま
たは９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
「溶媒和物または溶媒和物化」という用語は、その結晶形態を含めた本発明の化合物と
、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が
含まれる。ある特定の場合、例えば１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み
込まれている場合、溶媒和物は、単離することができる。「溶媒和物または溶媒和物化」
は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば
、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
「水和物」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである
溶媒和物であり、水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が
含まれ得る。
「混合物」という用語は、組合せの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わ
らず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
「播種」という用語は、結晶性材料を添加して、再結晶化または結晶化を惹起すること
を指すために使用される。
「貧溶媒」という用語は、その結晶形態を含めた化合物が、低い可溶性を示す溶媒を指
すために使用される。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合
物と一緒に対象に投与することができ、化合物の薬理学的活性を破壊せず、治療的な量の
化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である、担体またはアジュバ
ントを指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、この用語が言及する化
合物の非毒性の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Berge
ら、１９７７年、「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J. Pharm. Sci. ６６巻
、１〜１９頁に論じられている。
「約」という用語は、およそ、その領域内、ほぼ、またはその辺りを意味する。「約」
という用語が、数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、その境界値を、記載され
る数値よりも大きい値および記載される数値よりも小さい値に拡大することによって、そ
の範囲を修正する。一般に「約」という用語は、本明細書では、記載されている値よりも
大きい数値および記載されている値よりも小さい数値を、１０％の分散率で修正するため
に使用される。
化合物
Ａ．化合物１
一実施形態では、化合物１は、次式
Figure 2021121636
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］
−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは
多形である。
また化合物１は、１つまたは複数の同位体置換を含み得る（「同位体置換体」）。例え
ば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた
任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同
位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよ
く、他もまた同様である。例えば、化合物１は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体
形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５
％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている。
また化合物１は、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で表される場合があ
り、このような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態だけが表されている場合
があっても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載される化合物１のあ
らゆる互変異性体形態を明確に含む。化合物１のあらゆるこのような異性体形態は、本明
細書に明確に含まれる。化合物１の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０
１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２８７−Ａ１号に記載さ
れている。
化合物１の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り
扱うことが好都合であり、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Be
rgeら、１９７７年、「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J. Pharm. Sci. ６
６巻、１〜１９頁に論じられている。
例えば、化合物１がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば
、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを用いて形成
することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋
およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチ
オン、例えばＡｌ３＋が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換ア
ンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ト
リエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよ
びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから導出されたもの
である。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物１がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ
Ｒは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は、適切なアニオンを用いて形成する
ことができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導出されたアニオ
ンが挙げられるが、それらに限定されない。
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アス
コルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、
エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グル
コン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカ
ルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテ
ン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ス
テアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸か
ら導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、化合物
１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩を含む。適切なポリマー
性有機アニオンの例として、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロー
スから導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物で使用するための化合物１に
は、化合物１自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異
性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物または多形体が含まれる。化合物１の代謝
産物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／００６５
９２号に開示されている。本明細書で提供される化合物１は、選択された生物学的特性、
例えば特定組織への標的化を増強するために、適切な官能性を付加することによって修飾
し、プロドラッグに変換することができる。このような修飾（すなわち、プロドラッグ）
は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系
、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能
にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排出速度を変えるものが含まれる。プロドラ
ッグの例として、対象に投与されると活性な化合物を提供することができる、エステル（
例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバミン酸エステ
ルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
化合物１は、様々な固体形態で存在し得ることが判明した。一実施形態では、純粋な結
晶形態を含む固体形態が本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和物化形態およ
び非晶質形態を含む固体形態が本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の
化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の
化合物１を含む組成物を提供する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物１は
、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する。提供される組成物の一部の実施形
態では、化合物１は、単一形態で存在する。
一実施形態では、化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態の
いずれか１つである。化合物１の結晶形の合成は、共にそれらの全体が参照によって本明
細書に組み込まれる、２０１５年２月５日公開の国際公開第２０１５／０１７８２１号お
よび２０１５年２月４日公開の米国仮出願第６１／１１２，１２７号に記載されている。
また、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および化合物１を含む医
薬組成物が提供され、ここで化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶
形態のいずれか１つである。また、医薬組成物を調製するための化合物１の使用が提供さ
れ、ここで化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか
１つである。
本明細書では、化合物１の結晶形態を説明するための特徴付け情報の分類が提供される
。しかし、このような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するた
めに、このような情報がすべて必要とされるわけではなく、特定の形態の決定は、当業者
が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識する特徴付け情報の任意の一部を使
用して達成することができ、例えば単一の特徴的なピークであっても、このような特定の
形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
一実施形態では、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。
特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０
％、７５％、
８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、
９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１
００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物１の特定の重量パーセンテージが
結晶性である場合、化合物１の残部は、化合物１の非晶質形態である。結晶性化合物１の
非限定的な例として、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合物が挙げられ
る。一部の実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％が結晶性である。一部の他
の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
別の実施形態では、結晶性化合物１の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態
または単結晶形態の組合せである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０
％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９
％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９
％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであ
り得る。別の実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％が単結晶形態である。別
の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
化合物１の以下の説明では、本発明の実施形態は、本明細書で論じられる１つまたは複
数の特性によって特徴付けられる、化合物１の特定の結晶形態を参照して説明することが
できる。結晶形態を特徴付ける説明は、結晶性化合物１中に存在し得る異なる結晶形態の
混合物を説明するために使用することもできる。しかし、化合物１の特定の結晶形態は、
特定の結晶形態への言及に関して、またはそれに関係なく、本明細書に記載される結晶形
態の特徴の１つまたは複数によって特徴付けることもできる。
結晶形態は、以下に示す詳細な説明および実例によってさらに示される。表１〜６に記
載されるＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて±０．２°変わ
り得る。表１〜６に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変わり得る。
形態１
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態１は、ＣｕＫα放射線を使用して
得られた、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表１に示されて
いるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表１に示されてい
る通り、図１から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例
えば、多形体は、表１に示されているピークの１個または２個または３個または４個また
は５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態１は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８および２８．１
°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態で
は、形態１は、８．９、１８．９および２３．８°の２θ角において識別されたピークに
よって特徴付けることができる。
形態２
一実施形態では、単結晶形態である化合物１の形態２は、ＣｕＫα放射線を使用して得
られた、図２に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表２に示されてい
るデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表２に示されている
通り、図２から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例え
ば、多形体は、表２に示されているピークの１個または２個または３個または４個または
５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態２は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０および２４．
２°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態
では、形態２は、１２．７、１９．２および２４．２°の２θ角において識別されたピー
クによって特徴付けることができる。
形態３
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態３は、ＣｕＫα放射線を使用して
得られた、図３に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表３に示されて
いるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表３に示されてい
る通り、図３から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例
えば、多形体は、表３に示されているピークの１個または２個または３個または４個また
は５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態３は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２および１９．２
°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態で
は、形態３は、１０．６、１４．２および１９．２°の２θ角において識別されたピーク
によって特徴付けることができる。
形態４
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態４は、ＣｕＫα放射線を使用して
得られた、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表４に示されて
いるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表４に示されてい
る通り、図４から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例
えば、多形体は、表４に示されているピークの１個または２個または３個または４個また
は５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態４は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９およ
び２３．５°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の
実施形態では、形態４は、１３．６、１８．５、および２３．５°の２θ角において識別
されたピークによって特徴付けることができる。
形態５
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態５は、ＣｕＫα放射線を使用して
得られた、図５に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表５に示されて
いるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表５に示されてい
る通り、図５から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例
えば、多形体は、表５に示されているピークの１個または２個または３個または４個また
は５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態５は、６．４、８．４、９．８、１７．８および１９．７°の
２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、
形態５は、８．４および９．８°の２θ角において識別されたピークによって特徴付ける
ことができる。
形態６
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態６は、ＣｕＫα放射線を使用して
得られた、図６に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表６に示されて
いるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表６に示されてい
る通り、図６から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例
えば、多形体は、表６に示されているピークの１個または２個または３個または４個また
は５個または６個または７個または８個によって特徴付けることができる。
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態６は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５およ
び２４．１°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の
実施形態では、形態６は、８．１、１６．４、１７．３および２４．１°の２θ角におい
て識別されたピークによって特徴付けることができる。
Ｂ．化合物２
化合物２は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−
ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−
２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カ
ルボキサミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体
分子種、プロドラッグ、または多形である。化合物２は、以下の化学的構造を有する。
Figure 2021121636
また化合物２は、１つまたは複数の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ
（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態（「
同位体置換体」）であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同
位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよ
く、他もまた同様である。例えば、化合物２は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体
形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５
％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている。
また化合物２は、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で表される場合があ
り、このような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態だけが表されている場合
があっても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載される化合物２のあ
らゆる互変異性体形態を明確に含む。化合物２のあらゆるこのような異性体形態は、本明
細書に明確に含まれる。化合物２の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０
１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２４９−Ａ１号に記載さ
れている。
化合物２の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り
扱うことが好都合であり、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Be
rgeら、１９７７年、「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J. Pharm. Sci. ６
６巻、１〜１９頁に論じられている。
例えば、化合物２がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば
、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを用いて形成
することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋
およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチ
オン、例えばＡｌ３＋が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換ア
ンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ト
リエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよ
びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから導出されたもの
である。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物２がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ
Ｒは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は、適切なアニオンを用いて形成する
ことができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導出されたアニオ
ンが挙げられるが、それらに限定されない。
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アス
コルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、
エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グル
コン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカ
ルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテ
ン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ス
テアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸か
ら導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。適切なポリマー性有機ア
ニオンの例として、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導
出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物で使用するための化合物２に
は、化合物２自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異
性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体が含まれる。本明細書で提供される化合
物２は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を増強するために、適切な
官能性を付加することによって修飾し、プロドラッグに変換することができる。このよう
な修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物
学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用
能を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排出速度
を変えるものが含まれる。プロドラッグの例として、対象に投与されると活性な化合物を
提供することができる、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン
）エステル）、カルバミン酸エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる
。
化合物２は、様々な固体形態で存在し得ることが判明した。一実施形態では、純粋な結
晶形態を含む固体形態が本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和物化形態およ
び非晶質形態を含む固体形態が本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の
化合物２を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の
化合物２を含む組成物を提供する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は
、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する。提供される組成物の一部の実施形
態では、化合物２は、単一形態で存在する。
一実施形態では、化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態の
いずれか１つである。化合物２の結晶形態の合成は、国際公開第２０１５／１３８８３７
号および同第２０１５／１３８８３９号に記載されており、両者とも、２０１５年９月１
７日に公開され、それらの全体が参照によって共に本明細書に組み込まれる。また、少な
くとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および化合物２を含む医薬組成物が
提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶形態のいず
れか１つである。また、医薬組成物を調製するための化合物２の使用が提供され、ここで
化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである
。
本明細書では、化合物２の結晶形態を説明するための特徴付け情報の分類が提供される
。しかし、このような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するた
めに、このような情報がすべて必要とされるわけではなく、特定の形態の決定は、当業者
が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識する特徴付け情報の任意の一部を使
用して達成することができ、例えば単一の特徴的なピークであっても、このような特定の
形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
一実施形態では、化合物２の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。
特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０
％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３
％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、また
は１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物２の特定の重量パー
センテージが結晶性である場合、化合物２の残部は、化合物２の非晶質形態である。結晶
性化合物２の非限定的な例として、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合
物が挙げられる。一部の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が結晶性であ
る。一部の他の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
別の実施形態では、結晶性化合物２の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態
または単結晶形態の組合せである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０
％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９
％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９
％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであ
り得る。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が単結晶形態である。別
の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
化合物２の以下の説明では、本発明の実施形態は、本明細書で論じられる１つまたは複
数の特性によって特徴付けられる、化合物２の特定の結晶形態を参照して説明することが
できる。結晶形態を特徴付ける説明は、結晶性化合物２中に存在し得る異なる結晶形態の
混合物を説明するために使用することもできる。しかし、化合物２の特定の結晶形態は、
特定の結晶形態への言及に関して、またはそれに関係なく、本明細書に記載される結晶形
態の特徴の１つまたは複数によって特徴付けることもできる。
結晶形態は、以下に示す詳細な説明および実例によってさらに示される。表１〜２に記
載されるＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて±０．２°変わ
り得る。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変わり得る。
形態Ｉ
一実施形態では、単結晶形態態である化合物２の形態Ｉは、ＣｕＫａ放射線を使用して
得られた、図７に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表７に示されて
いるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表７に示されてい
る通り、図７から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例
えば、多形体は、表７に示されているピークの１個または２個または３個または４個また
は５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 2021121636
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態Ｉは、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、お
よび２６．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別
の実施形態では、形態Ｉは、８．６、１５．６、１８．５、および２１．６°の２θ角に
おいて識別されたピークによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、形態Ｉは、図８に示されている示差走査熱量測定プロファイル（Ｄ
ＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての
熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約１４
０．１℃の開始温度と約１４９．９℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられ
る。
別の実施形態では、形態Ｉは、図９に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴
付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセ
ント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が
約２９．０℃から１２５．０℃に変化する場合、試料重量の約０．４４％の損失となる。
形態ＩＩ
一実施形態では、単結晶形態である化合物２の形態ＩＩは、ＣｕＫａ放射線を使用して
得られた、図１０に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表８に示され
ているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表８に示されて
いる通り、図１０から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる
。例えば、多形体は、表８に示されているピークの１個または２個または３個または４個
または５個または６個または７個または８個または９個または１０個によって特徴付ける
ことができる。
Figure 2021121636
Figure 2021121636
別の実施形態では、形態ＩＩは、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、
および３１．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、形態ＩＩは、９．８、１１．６、１９．６、および２３．０°の２θ
角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、形態ＩＩは、図１１に示されている示差走査熱量測定プロファイル
（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数とし
ての熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約
６２．７℃の開始温度と約７２．５℃における溶融を伴う吸熱転移、および約１４５．６
℃の開始温度と約１５３．６℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
別の実施形態では、形態ＩＩは、図１２に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって
特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパ
ーセント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温
度が約２９．３℃から１７０．３℃に変化する場合、試料重量の約０．５７％の損失とな
る。
他の実施形態は、本明細書で論じられる単結晶形態のいずれかの前述の特徴の組合せに
よって特徴付けられる、化合物２の単結晶形態を対象とする。特徴付けは、特定の多形体
について説明されるＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣの１つまたは複数の任意の組合せに
よるものであってよい。例えば、化合物２の単結晶形態は、ＸＲＰＤ走査の主なピークの
位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組合せ、および／またはＸＲＰＤ走査から得られた
データから導出されたパラメータの１つもしくは複数の任意の組合せによって特徴付ける
ことができる。化合物２の単結晶形態は、指定の温度範囲にわたって試料と関連する重量
損失のＴＧＡ決定、および／または特定の重量損失転移が始まる温度によって特徴付ける
こともできる。熱流転移中の最大熱流と関連する温度のＤＳＣ決定、および／または試料
が熱流転移を受け始める温度により、結晶形態を特徴付けることもできる。ある範囲の相
対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたって水分収着／脱着を測定することによって決定
される試料の重量変化、および／または化合物２の分子１個当たりの水の収着／脱着の変
化により、化合物２の単結晶形態を特徴付けることもできる。
ＲＡＳ標的化化合物
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つまたは複数の第２の薬剤の併用投
与を含み、ここで第２の薬剤は、ＲＡＳ標的化剤である。一実施形態では、第２の薬剤は
、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳを標的にする。
一態様では、第２の薬剤は、ＲＡＳシグナル伝達経路の下流構成要素、例えばＲａｆ−
ＭＥＫ−ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を標的にする。ＲＡＳ癌遺伝子を
標的にする例示的な第２の薬剤は、参照によって本明細書に組み込まれるTakashimaら、E
xpert Opin Ther Targets. ２０１３年５月；１７巻（５号）：５０７〜５３１頁に
よって記載されている。
一実施形態では、第２の薬剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２
の薬剤は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＥＲＫキナー
ゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤である。一実
施形態では、第２の薬剤は、ＡＫＴキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤
は、ｍ−ＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
一実施形態では、第２の薬剤は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、ＭＥ
Ｋキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ、ビニメチ
ニブ（ＭＥＫ１６２）、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ＣＩ−１０
４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
組成物および投与経路
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害剤を含む医薬組成物が本明細書で提
供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物１である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤を含む医薬組成物が本明細書で提
供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法で利用される化合物は、薬学的に許容され
る担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容される組成物に製剤化した後、対象に
投与することができる。別の実施形態では、このような薬学的に許容される組成物は、本
明細書に記載されるものを含めた疾患または病状の調節を達成するのに有効な量の追加の
治療剤をさらに含む。
本発明の一態様の医薬組成物において使用することができる、薬学的に許容される担体
、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウ
ム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポ
リエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例
えばＴｗｅｅｎ類または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば
ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カ
リウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロ
タミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロ
イドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエ
チレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワック
ス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール
および羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、
β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば２−およ
び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロ
デキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される化合物１または化合物
２の送達を増強するために有利に使用することができる。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１および添加剤を含む。一実施形態では、化合
物１および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、
添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である
。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合
物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、
添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である
。
一実施形態では、賦形剤は、微結晶性セルロースである。
一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
一実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
一実施形態では、安定剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（magnesiun）である。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１または化合物２および添加剤を含む。一実施
形態では、化合物１または化合物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のための
ものである。
化合物１または化合物２のための経口送達型式として、錠剤、カプセル剤、カプレット
剤、溶液剤、懸濁液剤、およびシロップ剤が挙げられるが、それらに限定されず、その経
口送達型式は、カプセル化されていても、カプセル化されていなくてもよい複数の顆粒剤
、ビーズ剤、散剤またはペレット剤を含むこともできる。このような型式は、本明細書で
は、化合物１または化合物２を含有する「薬物コア」と呼ぶこともできる。
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を提供する。
ある特定の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含む錠剤である。ある特定
の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含むカプセル剤である。ある特定の
実施形態では、本明細書で提供される錠剤またはカプセル剤は、１種または複数種の添加
剤、例えば、流動促進剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー
、およびコーティング剤などを任意選択で含む。ある特定の実施形態では、製剤は、即時
放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内で活性医薬成分
（ＡＰＩ）を放出する、制御放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、硬質ゼ
ラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤で
ある。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＨＰＭＣ）カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出カプセル剤で
ある。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内でＡＰＩを放出する、即時
または制御放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、投与後に実質的に
口内で溶解する、急速崩壊錠剤である。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は
、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置するための医
薬組成物を調製するための、化合物１の使用を包含し、ここで組成物は、経口投与のため
に調製される。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺
伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための、化
合物２の使用を包含し、その組成物は、経口投与のために調製される。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特
定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０〜ｔ）またはＡＵＣ（０〜∞））を達成する、化合物
１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に
胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ−
時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ−時間／ｍＬ、
少なくとも約１００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくと
も約２００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約３０
０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ−
時間／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ−時間／ｍ
Ｌ、少なくとも約５５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ−時間／ｍＬ、少な
くとも約６５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約
７５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎ
ｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ−時間
／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ−時間／ｍ
Ｌ、少なくとも約１２００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ−時間／ｍＬ、
少なくとも約１４００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ−時間／ｍＬ、少な
くとも約１６００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくと
も約１８００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約
２０００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−時間／ｍＬ、または少なくとも
約２５００ｎｇ−時間／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態
では、ＡＵＣの決定は、投与後の動物またはヒトボランティアの血液試料から得られた時
間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿濃度
（「Ｃｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放
出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の
実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約
７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／
ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４
５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／
ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８
５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００
ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００
ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２
５００ｎｇ／ｍＬの化合物１または化合物２のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において最大血漿濃度までの
特定の時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例え
ば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供す
る。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約
３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満
、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分
未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満
、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満
、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満
、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満のシチジン
類似体のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、Ｔｍａｘ値は、
製剤が経口投与された時間から測定される。
本明細書の特定の実施形態は、化合物１または化合物２を含む、腸溶コーティングを有
する経口剤形を提供する。特定の実施形態は、細孔を有する、透過性または部分的に透過
性の（例えば「漏出性」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態では、透過性ま
たは部分的に透過性の腸溶コーティング錠剤は、化合物１または化合物２を、実質的に胃
内で即時放出方式により放出する。
本明細書では、経口投与されると、例えば実質的に胃内で放出するように、化合物１ま
たは化合物２の吸収および／または有効な送達を最大化するために設計された剤形が提供
される。したがって、本明細書のある特定の実施形態は、経口投与されると、例えば実質
的に胃内でＡＰＩを即時放出するように設計された、医薬添加剤を使用する化合物１また
は化合物２の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、具体的な量の化合物１ま
たは化合物２、ならびに任意選択で１種または複数種の添加剤を含む。ある特定の実施形
態では、製剤は、即時放出錠剤または即時放出カプセル剤（例えば、ＨＰＭＣカプセル剤
など）であり得る。
本明細書では、本明細書で提供される化合物１または化合物２を含む、本明細書で提供
される製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出す
る製剤）を製作する方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤
は、例えば関連文献に記載されている通り、医薬製剤分野の技術者に公知の従来の方法を
使用して調製することができる。例えば、REMINGTON、THE SCIENCE AND PRACTICE OF
PHARMACY、第２０版、Lippincott Williams & Wilkins（２０００年）；ANSELら、P
HARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS、第７版、Lippincott
Williams & Wilkins、（１９９９年）；GIBSON、PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AN
D FORMULATION、CRC Press（２００１年）を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出の経口製剤、実質
的に胃内でＡＰＩを放出する製剤、または実質的に口内で溶解する急速崩壊製剤）は、具
体的な量の化合物１または化合物２を含む。特定の実施形態では、製剤における化合物１
または化合物２の具体的な量は、例えば約１０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量
は、約２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４０ｍｇである。一実施形態
では、具体的な量は、約６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約８０ｍｇで
ある。一実施形態では、具体的な量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な
量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１４０ｍｇである。一実
施形態では、具体的な量は、約１６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１
８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２００ｍｇである。一実施形態では
、具体的な量は、約２２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２４０ｍｇで
ある。一実施形態では、具体的な量は、約２６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な
量は、約２８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３００ｍｇである。一実
施形態では、具体的な量は、約３２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３
４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３６０ｍｇである。一実施形態では
、具体的な量は、約３８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４００ｍｇで
ある。一実施形態では、具体的な量は、約４２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な
量は、約４４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４６０ｍｇである。一実
施形態では、具体的な量は、約４８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約５
００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約６００ｍｇである。一実施形態では
、具体的な量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約８００ｍｇで
ある。一実施形態では、具体的な量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、具体的な
量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１１００ｍｇである。
一実施形態では、具体的な量は、約１２００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は
、約１３００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１４００ｍｇである。一実
施形態では、具体的な量は、約１５００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約
１６００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１７００ｍｇである。一実施形
態では、具体的な量は、約１８００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１９
００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２０００ｍｇである。一実施形態で
は、具体的な量は、約２１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２２００
ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２３００ｍｇである。一実施形態では、
具体的な量は、約２４００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２５００ｍｇ
である。一実施形態では、具体的な量は、約３０００ｍｇである。一実施形態では、具体
的な量は、約４０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約５０００ｍｇであ
る。
ある特定の実施形態では、製剤は、当技術分野において認識されている標準の錠剤処理
手順および装備を使用して製造される錠剤である。ある特定の実施形態では、錠剤を形成
するための方法は、化合物１または化合物２を単独で含むか、または例えば、担体、添加
物質、ポリマーなどの１種もしくは複数種の添加剤と組み合わせて含む、粉末性、結晶性
および／または顆粒性の組成物の直接的な圧縮である。ある特定の実施形態では、直接的
な圧縮の代替として、錠剤は、湿式造粒または乾燥造粒プロセスを使用して調製すること
ができる。ある特定の実施形態では、錠剤は、圧縮ではなく、湿潤しているか、またはそ
うでなければ扱いやすい材料で出発して成型される。ある特定の実施形態では、圧縮およ
び造粒の技術が使用される。
ある特定の実施形態では、製剤は、当技術分野において認識されている標準のカプセル
剤処理手順および装備を使用して製造され得るカプセル剤である。ある特定の実施形態で
は、化合物１または化合物２および植物油または非水性、水混和性材料、例えばポリエチ
レングリコールなどの混合物を含有する、軟質ゼラチンカプセル剤を調製することができ
る。ある特定の実施形態では、固体粉状担体、例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトー
ル、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セル
ロース誘導体、またはゼラチンなどと組み合わされた、化合物１または化合物２の顆粒を
含有する、硬質ゼラチンカプセル剤を調製することができる。ある特定の実施形態では、
硬質ゼラチンカプセル剤シェルは、ゼラチンおよび少量の可塑剤、例えばグリセロールを
含むカプセル剤組成物から調製することができる。ある特定の実施形態では、ゼラチンの
代替として、カプセル剤シェルは、炭水化物材料から製作することができる。ある特定の
実施形態では、カプセル剤組成物は、必要とされる場合にはポリマー、着色剤、香味剤お
よび乳白剤をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ＨＰＭＣを含む
。
ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２の製剤は、化合物の著しい加水分解
を引き起こさない水性溶媒を使用して調製される。特定の実施形態では、化合物１または
化合物２の製剤は、製剤中の化合物の著しい加水分解を引き起こさない水性溶媒を使用し
て薬物コアに適用されるコーティングを含有する錠剤である。ある特定の実施形態では、
薬物コアをコーティングするための溶媒として、水が用いられる。ある特定の実施形態で
は、化合物１または化合物２の経口剤形は、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたフ
ィルムコーティングを含有する錠剤である。特定の実施形態では、フィルムコーティング
のための溶媒として、水が用いられる。特定の実施形態では、化合物１または化合物２を
含有する錠剤は、医薬組成物を分解しない水性溶媒を使用してフィルムコーティングされ
る。特定の実施形態では、医薬組成物を分解しないフィルムコーティング溶媒として、水
が使用される。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２、ならびに水性フィル
ムコーティングを含む経口剤形は、経口送達されると薬物を即時放出する。ある特定の実
施形態では、化合物１または化合物２、ならびに水性フィルムコーティングを含む経口剤
形は、経口投与されると、上部胃腸管、例えば胃に薬物を制御放出する。特定の実施形態
では、水性系のフィルムコーティングを含む錠剤は、化合物１または化合物２をＡＰＩと
して含む。
ある特定の実施形態では、ａ）具体的な量の化合物１または化合物２、ｂ）実質的に上
部胃腸管で、例えば胃内で化合物１または化合物２の放出を制御するための、薬物放出を
制御する構成要素、ならびにｃ）任意選択で１種または複数種の添加剤を含む、実質的に
胃内への化合物１または化合物２の経口投与のための制御放出医薬製剤が本明細書で提供
される。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２を含む経口剤形は、医薬組成
物および任意選択の添加剤を含む薬物コアを含む、制御放出錠剤またはカプセル剤として
調製される。任意選択で、「シールコーティング」または「シェル」が適用される。ある
特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１または化合物２を含む、本明細書で
提供される製剤は、治療有効量の化合物１または化合物２、経口投与されると実質的に胃
内で化合物１または化合物２の放出を制御する、薬物放出を制御する構成要素、ならびに
任意選択で１種または複数種の添加剤を含む、制御放出錠剤またはカプセル剤である。
特定の実施形態は、胃液に曝露されると膨潤して、製剤を胃に貯留させ、実質的に胃内
でポリマーマトリックスから化合物１または化合物２を徐放する、ポリマーマトリックス
である薬物放出を制御する構成要素を提供する。ある特定の実施形態では、このような製
剤は、製剤化の最中に化合物１または化合物２を適切なポリマーマトリックスに組み込む
ことによって調製することができる。このような製剤の例は、当技術分野で公知である。
例えば、その全体がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、Shellら、米国特許
公開第２００２／００５１８２０号（出願番号第０９／９９０，０６１号）；Shellら、
米国特許公開第２００３／００３９６８８号（出願番号第１０／０４５，８２３号）；Gu
slerら、米国特許公開第２００３／０１０４０５３号（出願番号第１０／０２９，１３４
号）を参照されたい。
ある特定の実施形態では、薬物放出を制御する構成要素は、薬物含有コアを取り囲むシ
ェルを構成することができ、そのシェルは、例えば、コアから化合物１または化合物２を
拡散させ、胃液に曝露されると、胃に貯留するサイズまで膨潤することによって製剤の胃
内貯留を促進することにより、コアから化合物１または化合物２を放出する。ある特定の
実施形態では、このような製剤は、最初に、化合物１または化合物２、ならびに１種もし
くは複数種の添加剤の混合物を圧縮して、薬物コアを形成し、別の粉末化混合物を薬物コ
ア上に圧縮させてシェルを形成するか、または薬物コアを、適切な材料から製作されたカ
プセル剤シェルで封入することによって、調製することができる。このような製剤の例は
、当技術分野で公知である。例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、
Bernerら、米国特許公開第２００３／０１０４０６２号（出願番号第１０／２１３，８２
３号）を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、化合物１または化合物２
、ならびに任意選択で「薬物コア」を形成するための１種または複数種の添加剤を含有す
る。任意選択の添加剤には、例えば当技術分野で公知の、例えば賦形剤（増量剤）、滑沢
剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、香味剤、結合剤、添加剤補
助剤、流動促進剤、透過増強用添加剤、可塑剤等が含まれる。医薬組成物においていくつ
かの物質が１つより多い目的を果たすことが、当業者には理解されよう。例えば、いくつ
かの物質は、圧縮後に錠剤を一緒に保持する一助となる結合剤であり、一方で、錠剤が標
的送達部位に到達したら、錠剤を崩壊させる一助となる崩壊剤でもある。添加剤の選択お
よびその使用量は、経験ならびに当技術分野で利用可能な標準手順および参考文献の考察
に基づいて、調剤者によって容易に決定され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の結合剤を
含む。結合剤は、例えば錠剤に粘着性質を付与し、したがって圧縮後に錠剤を無傷のまま
にすることを確実にするために使用することができる。適切な結合剤には、中でも、デン
プン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロ
ース、グルコース、ブドウ糖およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えばアカシア アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等を含む）、ｖｅｅｇｕｍ、カ
ルボマー（例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素
化植物油、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート
、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが含
まれるが、それらに限定されない。結合剤には、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、
カルボマー（cabomer）、カラゲニン、セルロースアセテートフタレート、セラトニア、
キトサン、菓子用の糖、コポビドン、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エチル
セルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウ
ム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフ
ィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン
、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ
化デンプン、ステアリン酸、スクロース、およびゼインも含まれる。結合剤は、適切であ
ると決定される場合、薬物コアに対して、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ
／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、
薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬
物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物
コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コ
アの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３４％ｗ／ｗ、薬物コア
の約３６％ｗ／ｗ、薬物コアの約３８％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの
約４２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４６％ｗ／ｗ、薬物コアの約
４８％ｗ／ｗ、薬物コアの約５０％ｗ／ｗ、薬物コアの約５２％ｗ／ｗ、薬物コアの約５
４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５６％ｗ／ｗ、薬物コアの約５８％ｗ／ｗ、薬物コアの約６０
％ｗ／ｗ、薬物コアの約６２％ｗ／ｗ、薬物コアの約６４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６６％
ｗ／ｗ；薬物コアの約６８％ｗ／ｗ、薬物コアの約７０％ｗ／ｗ、薬物コアの約７２％ｗ
／ｗ、薬物コアの約７４％ｗ／ｗ、薬物コアの約７６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７８％ｗ／
ｗ、薬物コアの約８０％ｗ／ｗ、薬物コアの約８２％ｗ／ｗ、薬物コアの約８４％ｗ／ｗ
、薬物コアの約８６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９０％ｗ／ｗ、
薬物コアの約９２％ｗ／ｗ、薬物コアの約９４％ｗ／ｗ、薬物コアの約９６％ｗ／ｗ、薬
物コアの約９８％ｗ／ｗ、またはそれよりも多い量であり得る。ある特定の実施形態では
、特定の結合剤の適量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の賦形剤を
含む。賦形剤は、実用的なサイズの錠剤が最終的に提供されるように、例えば嵩を増大す
るために使用することができる。適切な賦形剤には、中でも、リン酸二カルシウム、硫酸
カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥
デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微粒セルロース、アルファ
化（pregelitinized）デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート
、デキストリン、ブドウ糖、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カ
オリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポ
リメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソル
ビトールおよびタルクが含まれる。賦形剤には、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、菓子用の糖
、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エリスリトール、エチルセルロース、フル
クトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチ
トール（lacitol）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶
性ケイ化セルロース、粉末化（powered）セルロース、ポリデキストロース、ポリメチル
アクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デ
ンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
リン、タルク、トラガント、トレハロース、およびキシリトールも含まれる。賦形剤は、
錠剤またはカプセル剤に望ましい体積を得るために算出された量で使用することができる
。ある特定の実施形態では、賦形剤は、重量／重量で、薬物コアの約５％もしくはそれよ
りも多い、約１０％もしくはそれよりも多い、約１５％もしくはそれよりも多い、約２０
％もしくはそれよりも多い、約２２％もしくはそれよりも多い、約２４％もしくはそれよ
りも多い、約２６％もしくはそれよりも多い、約２８％もしくはそれよりも多い、約３０
％もしくはそれよりも多い、約３２％もしくはそれよりも多い、約３４％もしくはそれよ
りも多い、約３６％もしくはそれよりも多い、約３８％もしくはそれよりも多い、約４０
％もしくはそれよりも多い、約４２％もしくはそれよりも多い、約４４％もしくはそれよ
りも多い、約４６％もしくはそれよりも多い、約４８％もしくはそれよりも多い、約５０
％もしくはそれよりも多い、約５２％もしくはそれよりも多い、約５４％もしくはそれよ
りも多い、約５６％もしくはそれよりも多い、約５８％もしくはそれよりも多い、約６０
％もしくはそれよりも多い、約６２％もしくはそれよりも多い、約６４％もしくはそれよ
りも多い、約６８％もしくはそれよりも多い、約７０％もしくはそれよりも多い、約７２
％もしくはそれよりも多い、約７４％もしくはそれよりも多い、約７６％もしくはそれよ
りも多い、約７８％もしくはそれよりも多い、約８０％もしくはそれよりも多い、約８５
％もしくはそれよりも多い、約９０％もしくはそれよりも多い、または約９５％もしくは
それよりも多い、薬物コアの約１０％〜約９０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２０％〜約８
０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３０％〜約７０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約４０％〜約６
０％ｗ／ｗの間の量で使用される。ある特定の実施形態では、特定の賦形剤の適量は、当
業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の滑沢剤を
含む。滑沢剤は、例えば、錠剤の製造を容易にするために使用することができる。適切な
滑沢剤の例として、例えば、植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油
、トウモロコシ油、およびカカオ油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、およびステアリン酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、ステアリ
ン酸塩は、存在する場合、薬物含有コアのおよそ２重量％以下である。滑沢剤のさらなる
例として、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グ
リセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、
安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フ
マル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げら
れる。特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実
施形態では、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約
０．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．８％ｗ／ｗ、薬物コア
の約１．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．４％ｗ／ｗ、薬物
コアの約１．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．０％ｗ／ｗ、
薬物コアの約２．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．６％ｗ／
ｗ、薬物コアの約２．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．５％
ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／
ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物
コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コ
アの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コア
の約２５％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３５％ｗ／ｗ、薬物コアの
約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．２％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約０．５％〜
約５％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約１％〜約３％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特
定の実施形態では、特定の滑沢剤の適量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の崩壊剤を
含む。崩壊剤は、例えば、錠剤の崩壊を容易にするために使用することができ、例えば、
デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーであり得る。崩壊剤に
は、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド
状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩ
ＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、
メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、ア
ルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、
ＥＸＰＬＯＴＡＢ）およびデンプンも含まれる。追加の崩壊剤には、例えば、アルギン酸
カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および
ポビドンが含まれる。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コア
の約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％
ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、
薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コ
アの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コア
の約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの
約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約
３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗよりも多い、薬物
コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの
約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する
。ある特定の実施形態では、特定の崩壊剤の適量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の安定剤を
含む。安定剤（吸収増強剤とも呼ばれる）は、例えば、例として酸化反応を含めた薬物分
解反応を阻害または遅延させるために、使用することができる。安定化剤には、例えば、
ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミ
ンＥ ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、ア
ルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブ
チル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウ
ムカルボキシメチルセルロース、カラゲニン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シ
クロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、エチレングリ
コールパルミトステアリン酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、
アルギン酸カリウム、カリウムポラクリリン、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレン
グリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギ
ン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸
ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル（sufobuty
l）−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、白ろう、キサンタンガム、キシリトール
、黄ろう、および酢酸亜鉛が含まれる。ある特定の実施形態では、安定剤は、薬物コアに
対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、
薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コア
の約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０
％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％
ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ
／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／
ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％〜約１０
％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗ
の間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態
では、特定の安定剤の適量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の流動促進
剤を含む。流動促進剤は、例えば、粉末組成物もしくは粒状物の流動特性を改善するか、
または投与精度を改善するために使用することができる。流動促進剤として機能し得る添
加剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース
、デンプン、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、コロイド状
二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、
第三リン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。ある特定の実施形態では、流動促進剤
は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ未満、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コ
アの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５
％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ
、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬
物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物
コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コ
アの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コア
の約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％
ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ
／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の流動促進剤の適量は、当業者
によって決定される。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーに
より、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内により、または埋込式リザーバーを介して
、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与することができる。一実施形態
では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまた
はビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤化された化合物またはその送達
形態の安定性を増強するために、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝
液を用いて調整することができる。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、
皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋
内注射または注入技術が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば注射可能な無菌水性また
は油性懸濁液として、注射可能な無菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分
野で公知の技術に従って、適切な分散化または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）
および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な無菌調製物は、例えば１
，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の
注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒク
ルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張食塩水が含まれる。さら
に、溶媒または懸濁化媒体として、従来、無菌固定油が用いられている。この目的では、
合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性固定油を用いることが
できる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、製剤上許容される天
然油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらをポリオキシエチレン化したものと
同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコ
ール賦形剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびも
しくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される類似の分散
化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類も
しくはＳｐａｎ類、および／または薬学的に許容される固形、液体、もしくは他の剤形の
製造に一般に使用される他の類似の乳化剤もしくは生体利用能増強剤も、製剤化の目的で
使用することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で
投与することもできる。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体で
あるが、直腸温度で液体となり、したがって直腸内で溶融して、活性な構成要素を放出す
る適切な非刺激性の添加剤と混合することによって調製することができる。このような材
料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、それらに限定
されない。
本明細書で提供される医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所適用によって容易
に到達可能な領域または臓器を伴う場合に有用である。医薬組成物は、皮膚に局所適用す
るためには、担体に懸濁または溶解した活性な構成要素を含有する適切な軟膏を用いて製
剤化されるべきである。本発明の一態様の化合物を局所投与するための担体には、鉱油、
液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レン化合物、乳化蝋および水が含まれるが、それらに限定されない。あるいは、医薬組成
物は、適切な乳化剤と共に担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローシ
ョンまたはクリームを用いて製剤化することができる。適切な担体には、鉱油、ソルビタ
ンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコ
ール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、それらに
限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸製剤
によって、下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも、本明細書に含まれ
る。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっ
て投与することができる。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製
され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利
用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野で公知の他の
可溶化もしくは分散化剤を用いて調製することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、真
皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下により、または経口、口腔内頬側、経鼻、経粘膜、局
所、点眼用調製物により、または吸入によって、４〜１２０時間ごとに体重１ｋｇ当たり
約０．５〜約１００ｍｇの範囲の投与量、もしくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の間の投
与量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書の方法は、所
望のまたは記載される効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与
を企図する。一実施形態では、医薬組成物は、１日約１〜約６回、または持続注入として
投与される。このような投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一
剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される
宿主および特定の投与方法に応じて変わる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性
化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活
性化合物を含有する。
前述の用量よりも少ないまたは多い用量が必要となる場合がある。任意の特定の対象の
ための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、
体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態
もしくは症状の重症度および過程、疾患、状態もしくは症状に対する対象の体内動態、な
らびに担当医の判断を含めた様々な因子に応じて決まる。
対象の状態を改善するには、必要に応じて、維持用量の本明細書で提供される化合物、
組成物または組合せを投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、または
その両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減されたら、その改善された状
態が保持されるレベルまで低減することができる。しかし、対象は、病状の任意の再発に
基づいて、長期間にわたって間欠的処置が必要となる場合がある。
化合物２の固体分散体
ある特定の実施形態では、化合物２は、化合物２、および固体分散体（例えば、非晶質
固体分散体）の一部としての１種または複数種のポリマーを含む組成物で投与される。一
部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種または複数種のポリマーを含む
。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および
１種または複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、
および１種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種のポ
リマー、および界面活性剤を含む。
ある特定の実施形態では、化合物２を含む本明細書で提供される固体分散体は、化合物
２の純粋な結晶形態（例えば、形態１または形態２）と比較して、化合物２の溶解度を増
強し、したがって、固体分散体を対象に経口投与する際の曝露を改善する。一実施形態で
は、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種また
は複数種の溶解度を増強する界面活性剤を含む。
例えば、形態１の水溶性は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３５ｍｇ／ｍＬであり
、形態２の水溶性は、約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
形態２は、ｐＨ６．１の絶食状態を模擬した腸液（ＦＡＳＳＩＦ）への４時間目におけ
る溶解度が約０．０１８ｍｇ／ｍＬである。比較として、非晶質スプレー乾燥分散体は、
ＦＡＳＳＩＦへの３時間目における溶解度が約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５０ｍｇ／ｍ
Ｌである。
一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、そのままの非晶質化合物
２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも
約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも
約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。一部の実施形態では、固体分散体
は、対象に投与された場合、純粋な結晶性化合物２の投与と比較して、化合物２が少なく
とも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なく
とも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多
く曝露される。
ラットおよびサルの薬物動態研究では、そのままの非晶質の投与が示す曝露と比較して
、固体分散体の経口剤形の投与時に穏やかな曝露改善が観測される。例えば、５０％ｗ／
ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含有
する固体分散体は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、そのままの非晶
質化合物２と比較して曝露度がおよそ２倍高い。７０％ｗ／ｗの化合物２および３０％ｗ
／ｗの経口剤形を含有する固体分散体の曝露には、そのままの非晶質化合物２と比較して
有意な差異はない。雄性カニクイザルでは、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗ
のヒプロメロース（hpromellose）アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公
知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含有する固体分散体
の曝露は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。同様に、５０％
ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ−フタレー
ト）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体は、その
ままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。そのままの非晶質治療化合物は
、一般に、動物研究における投与のために使用されるが、ヒトへの投与に適した剤形では
ない。
実施例４のラット薬物動態研究で説明される通り、化合物２の曝露は、純粋な結晶性化
合物２の形態２と比較して、固体分散体の剤形が投与される場合に改善される。
一部の実施形態では、固体分散体中の化合物２の少なくとも一部は、非晶質状態である
（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも
約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも
約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少な
くとも約９９％）。他の実施形態では、固体分散体は、結晶性化合物２を実質的に含まな
い。
一部の実施形態では、この組成物は、化合物２およびポリマーを含む非晶質固体（例え
ばスプレー乾燥させた）分散体である。非晶質固体分散体は、例えば約３０％未満、約２
０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％
未満、または約１％未満の結晶性化合物２を含むことができ、例えば結晶性化合物２を実
質的に含まない。
一実施形態では、固体分散体は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を
示す。例えば、固体分散体は、密閉防水容器、例えば、琥珀色ガラスバイアル、高密度ポ
リエチレン（ＨＤＰＥ）容器または乾燥剤を含むＨＤＰＥ容器に入れたねじれナイロン紐
を有する二重ポリエチレンバッグ中２５℃で保存すると、非晶質化合物２を約５０％、約
６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％保持する
。
一部の実施形態では、ポリマーは、保存されると（例えば２〜８℃、例えば４℃または
室温で）、ポリマーを伴わない非晶質化合物２と比較して、化合物２の化学的または物理
的安定性（例えば、調節した示差走査熱量計によって測定される）を、少なくとも約１０
％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくと
も約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少
なくとも約９０％）増大する。
固体分散体は、一般に、ガラス転移温度を示し、分散体は、ガラス状固形からゴム状組
成物に転移する。一般に、ガラス転移温度が高いほど、分散体の物理的安定性が高い。ガ
ラス転移温度の存在は、一般に、組成物（例えば分散体）の少なくとも大部分が、非晶質
状態であることを示す。医薬品としての適用に適した固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ
）は、一般に、少なくとも約５０℃である。一部の実施形態では、より高い温度が好まし
い。したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、Ｔｇが少な
くとも約１００℃である（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少な
くとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５
℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも
約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少
なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）。一部の実施形態では、Ｔｇは、約
２００℃までである。一部の実施形態では、Ｔｇは、約１３０℃までである（例えば、少
なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１
３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくと
も約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、
少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１
２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少な
くとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃、または少なくとも約１３０℃）。別段の注記
がない限り、本明細書に開示されるガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化
合物２のガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態では、固体
分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２の緩和率よりも低い緩
和率を有する。
固体分散体中のポリマーの例として、セルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース（Ｈ
ＰＭＣ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレー
ト（ＨＰＭＣＰ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプ
ロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））
、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（
ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリ
ビニルエステル、例えばポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、
例えばポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキス
トリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）
、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド、ｃｏ−グリコリド酸（ＰＬＧＡ）；ならびに例えばポリビニ
ルピロリドン（polyvinylpyrollidone）−ビニルアセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニ
ルカプロラクタム−ポリビニル、およびアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー
、メチルアクリレート／メタクリル酸コポリマーを含むコポリマーおよびその誘導体；Ｓ
ｏｌｕｐｌｕｓ；Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
一部の実施形態では、固体分散体は、１種の水溶性ポリマーを含む。一部の実施形態で
は、固体分散体は、１種の部分的に水溶性のポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリ
マーは、セルロースポリマーである。
一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ
ＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。一部
の実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡＰである。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰ
ＭＣ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０また
はＨＰＭＣＥ１５）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＰ（例えば、異
なるグレードのＨＰＭＣＰ：例えば、ＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５）である。
一部の実施形態では、ポリマーは、ｐＨ依存性の腸溶ポリマーである。このようなｐＨ
依存性の腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレー
ト（ＣＡＰ））、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ま
たはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）；セルロースアセテートト
リメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣ
ＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）
、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリレート（例
えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定され
ない。
一部の実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ
ＡＳ）、例えばＨＭＰＣＡＳ−ＨＧとしても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートスクシネートである。
別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えばポリ
ビニルピロリドン（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）である。別の実施形態では、ポ
リマー（単数または複数）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
一部の実施形態では、１種または複数種のポリマーは、固体分散体中に、約１０％ｗ／
ｗ〜９０％ｗ／ｗの間（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ
〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜
約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数
）は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７
５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％
ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約
５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／
ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中
に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５
０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／
ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３０％ｗ／
ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）
は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態
では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／
ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中
に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（
単数または複数）は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（
例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、
約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の
量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約
８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５
％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ
／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ
／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化
合物２は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約
４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５
％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ
の量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜
約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約
４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体
分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化
合物２は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
別の実施形態では、固体分散体は、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの化合物２、およ
び約２０％ｗ／ｗ〜約８０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、
固体分散体は、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの化合物２、および約２５％ｗ／ｗ〜約
７５％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、
約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの化合物２、および約３０％ｗ／ｗ〜約７０％のポリマ
ー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３５％ｗ／ｗ〜約６
５％ｗ／ｗの化合物２、および約３５％ｗ／ｗ〜約６５％のポリマー（単数または複数）
を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物２
、および約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実
施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５
％ｗ／ｗ〜約５５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散
体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）
を含む。
別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、およ
び約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしく
はＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、または他のグレード、例えばＬＦ、ＭＦ、ＨＦもしくはＬＧ）ま
たはＰＶＡＰを含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、お
よび約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳを含む。
一部の実施形態では、固体分散体はまた、界面活性剤または不活性な薬学的に許容され
る物質を含む。固体分散体中の界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ
）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ドクセートナトリ
ウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅ
ｅｎ ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａ
ｍｅｒ ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ ６５、Ｓｐａｎ ２５、Ｃａ
ｐｒｙｏｌ ９０、プルロニックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ−１２３）、およびそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態で
は、界面活性剤は、ＳＬＳである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥまた
はその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）である。
一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ
／ｗ、例えば約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約
１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の
実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、
約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７
％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ
、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／
ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。
固体分散体を調製するためのプロセス
一部の実施形態では、固体分散体は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製する
ことができる。一般に、使用できる方法には、混合物から溶媒もしくは溶媒混合物を速や
かに除去すること、または溶融試料を冷却することを含む方法が含まれる。このような方
法には、回転蒸発、フリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、およ
び溶融押出が含まれるが、それらに限定されない。本開示の一実施形態は、スプレー乾燥
によって得られた固体分散体を含む。一実施形態では、スプレー乾燥によって得られた生
成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。
本明細書に開示される調製物、例えば医薬組成物は、化合物２、１種または複数種のポ
リマー、および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物をスプレー乾燥することによっ
て得ることができる。スプレー乾燥は、例えば、固体および溶媒または溶媒混合物を含有
する液体混合物を噴霧し、溶媒または溶媒混合物を除去することを含む。溶媒または溶媒
混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸を含有することもできる。噴霧は、例えば、二流
体ノズルもしくは圧力ノズルもしくは電気的音波（electrosonic）ノズルを介して、また
は回転ディスクによって行うことができる。
スプレー乾燥は、液体供給物を、乾燥微粒子形態に変換する。スプレー乾燥は、一般に
、液体供給溶液を噴霧して液滴スプレーにし、その液滴を、乾燥チャンバ内で高温の空気
またはガスと接触させることを含む。スプレーは、一般に、回転（輪）またはノズル噴霧
器のいずれかによって生成される。液滴からの水分蒸発および乾燥粒子の形成は、制御さ
れた温度および気流条件の下で進行する。
任意選択で、二次乾燥プロセス、例えば流動床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶
媒（および他の添加物質、例えば氷酢酸）を、薬学的に許容されるレベルに低減すること
ができる。典型的に、スプレー乾燥は、高度に分散した液体懸濁液または溶液（例えば、
噴霧された溶液）および十分な体積の高温の空気またはガス（例えば、窒素、例えば、純
粋な窒素）を接触させて、液滴を蒸発させ、乾燥させることを含む。スプレー乾燥される
調製物は、選択されたスプレー乾燥装置を使用して噴霧することができる任意の溶液、粗
懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。標準手順では、調製物
は、フィルターを通した温風流（またはガス、例えば窒素）にスプレーされ、この温風流
またはガスが、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集器（例えば、サイクロン）に移す。次
に、使用済みの温風またはガスからは、溶媒（または任意の添加物質、例えば氷酢酸を含
む溶媒混合物）が排出され（例えば、次にフィルターに通される）、あるいは使用済みの
温風またはガスは、溶媒または溶媒混合物を捕捉し潜在的に再利用するための凝縮器に送
られる。例えば、ガス（例えば、窒素）が使用される場合、次にそのガスは、任意選択で
再利用され、再び加熱され、密閉ループ系のユニットに戻される。スプレー乾燥を実施す
るために、商業的に利用可能なタイプの装置を使用することができる。例えば、市販のス
プレー乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば
、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン）。
スプレー乾燥は、典型的に、約１％〜約３０％または約５０％まで、好ましくは少なく
とも約１０％の材料の固体負荷（すなわち、治療活性のある化合物と添加剤）を用いる。
一部の実施形態では、１０％未満の固体負荷では、収量が低く、容認しがたく長い実行時
間がかかる場合がある。一般に、固体負荷の上限は、得られる溶液の粘度（例えばポンプ
注入能）、および溶液への構成要素の溶解度によって影響を受ける。一般に、溶液の粘度
によって、得られる粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
スプレー乾燥のための技術および方法は、Perry's Chemical Engineering Handbook
、第６版、R. H. Perry、D. W. GreenおよびJ. O. Maloney編、McGraw-Hill Book
Co.（１９８４年）；およびMarshall「Atomization and Spray-Drying」５０巻、Che
m. Eng. Prog. Monogr. 第２号（１９５４年）に見出すことができる。一般に、スプ
レー乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃
〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃、または約８０℃〜約１１０℃、例えば約９０℃の入口
温度で実施される。スプレー乾燥は、一般に、約２０℃〜約１００℃、例えば約２５℃〜
約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば約５
６℃〜約５８℃の出口温度で実施される。
溶媒または溶媒混合物の除去には、その後の乾燥ステップ、例えばトレイ乾燥、流動床
乾燥（例えば、およそ室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥
または二円錐真空乾燥（例えば、およそ室温〜約２００℃）が必要とされる場合がある。
一実施形態では、スプレー乾燥は、流動化スプレー乾燥（ＦＳＤ）である。ＦＳＤのス
テップには、例えば、液体供給溶液（例えば、溶媒（単数または複数）に溶解または懸濁
した化合物２ならびに任意選択でポリマー（単数または複数）および／または界面活性剤
（単数または複数）を含有する）を調製すること、スプレー乾燥機の乾燥チャンバに送達
する際に、例えばＦＳＤモードで操作して、供給溶液を噴霧すること（例えば、圧力ノズ
ル、回転噴霧器もしくはディスク、二流体ノズル、または他の噴霧方法を用いる）、乾燥
チャンバ内で加熱空気または加熱ガス（例えば、窒素）を用いて供給溶液を乾燥させて、
生成物を得ること（ここで、より大きい生成物粒子は、分離し、例えば離脱し、一方で微
細物は、空気またはガスのストリームによって乾燥チャンバの最上部まで（例えば、自然
対流によって）およびサイクロンまで運ばれる）、ならびに微細物を、乾燥チャンバに再
導入すること（例えば、乾燥チャンバの最上部に、またはチャンバの中心に対して軸方向
に）（ここで、再導入された微細物は、新しく形成された生成物と凝集して、凝集生成物
を産生することができ、凝集生成物が十分に大きい場合には、その生成物は分離し、分離
するのに十分大きくない場合には、凝集生成物は、対流によってチャンバの最上部および
サイクロンに運ばれ、チャンバに再導入される）を含むことができる。このプロセスは、
離脱するのに十分に大きい凝集生成物が形成されるまで、反復される。微細物は、供給パ
イプを介して、サイクロンから乾燥チャンバに再導入され得る。
一部の実施形態では、供給溶液は、加熱空気または加熱ガスによって乾燥されるのでは
なく、その代わりにスプレー凝固されてもよく、例えばこのプロセスのために、チャンバ
は、室温（例えば、２１±４℃）にされるか、または冷却され、例えば冷却ガス（例えば
、窒素）が使用される。
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバ内に凝集化生成物を収集することをさらに含むことが
でき、その後、凝集化生成物を、第１の流動化チャンバから第２の流動化チャンバに放出
させることができ、そこで乾燥後プロセスを行うことができる。
次に、凝集化生成物（例えば、分離して乾燥チャンバに入れられる）は、第２の流動化
チャンバから第３の流動化チャンバに移すことができ、そこで凝集化生成物は冷却される
。次に、凝集化生成物（例えば、非晶質化合物の固体分散体）は、さらに処理され得る。
例えば、生成物は、直接的に圧縮され得る。生成物は、任意選択で、例えば直接的な圧縮
の前に、界面活性剤、添加剤、または薬学的に許容される担体とブレンドされ得る。生成
物は、任意選択で、さらに処理され、例えば、溶融顆粒物（granulate）、界面活性剤、
添加剤、および／または薬学的に許容される担体と共に製粉し、造粒し、ブレンドし、か
つ／または混合され得る。
ＦＳＤは、市販のスプレー乾燥機により、流動化スプレー乾燥機モード（ＦＳＤモード
）で操作して実施され得る。ＦＳＤは、開放サイクルモードまたは密閉サイクルモード（
例えば、乾燥ガス、例えば、窒素が再利用される）のいずれかで達成され得る。ＦＳＤで
使用するのに適したスプレー乾燥機の例として、Ｎｉｒｏ製の乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏ
によって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン：ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商標）；Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌまたはＳＤライン乾燥機）が挙げられる。ＦＳＤは、本質的に、微細物を乾燥
チャンバに再導入可能にするように構成されている任意のスプレー乾燥機で実施され得る
。
さらなる溶媒を除去するために、例えば、真空もしくは流動床乾燥機、または二重円錐
もしくは二円錐事後乾燥機、またはタンブル乾燥機における追加の事後乾燥を、必要に応
じて行うことができ／適用することができる。一部の実施形態では、事後乾燥ステップが
実施される。
溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、スプレー乾燥、流動化スプレー乾
燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、ロータリーエバポレーター処理（rotovapping）、および他
の乾燥手順を適用することができる。適切な処理パラメータを使用してこれらの方法のい
ずれかを本開示に従って適用することによって、非晶質状態の化合物２を、最終的な固体
分散体生成物で提供する。望ましい特性（例えば、４０〜２００ミクロン、例えば４０〜
１５０ミクロンの中央粒径（ｄ５０））、粉末バルク密度＞０．２ｇ／ｍｌ（例えば、０
．２〜０．５ｇ／ｍｌ）、または＞０．２５ｇ／ｍｌ、改善された粉末流動性（例えば、
低粘着力、粒子間の低内部摩擦）、および／または低ＯＶＩ（有機揮発性不純物）を有す
る乾燥粉末、例えば、ＩＣＨ限界値未満および／または使用者用の仕様書）を有する分散
体、例えば粉末をもたらす、適切な条件（例えば、スプレー乾燥機の低出口温度、低沸点
溶媒の使用、加熱ガスの使用）を使用すると、分散体は、剤形に直接的に圧縮され得る。
一部の実施形態では、入口温度は、約５０℃〜約２００℃の間、例えば約６０℃〜約１
５０℃の間、約７０℃〜約１００℃の間、約６０℃〜約９５℃の間、約６５℃〜約８５℃
の間、約７０℃〜約９０℃の間、約８５℃〜約９５℃の間、または約７０℃〜約８５℃の
間である。
一部の実施形態では、出口温度は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、
２１±４℃））〜約８０℃の間、例えば約２５℃〜約７５℃の間、約３０℃〜約６５℃の
間、約３５℃〜約７０℃の間、約４０℃〜約６５℃の間、約４５℃〜約６０℃の間、約３
５℃〜約４５℃の間、約３５℃〜約４０℃の間、または約３７℃〜約４０℃の間である。
一部の実施形態では、流動床の温度設定点（床ごとの温度は、別の床に選択された温度
とは独立に選択される）は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４
℃））〜約１００℃の間、例えば約３０℃〜約９５℃の間、約４０℃〜約９０℃の間、約
５０℃〜約８０℃の間、約６０℃〜約８５℃の間、約６５℃〜約９５℃の間、または約８
０℃〜約９５℃の間である。
ＦＳＤは、化合物２を含有する混合物に対して実施することができる。例えば、ＦＳＤ
を、化合物２、および１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種
の界面活性剤、および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤（単数または複数）を
含有する混合物に対して実施して、例えば経口剤形（例えば、錠剤）に直接的に圧縮する
ことができる、その非晶質化合物２の固体分散体を得ることができる。あるいは、分散体
は、圧縮の前に、１種または複数種の添加剤とブレンドすることができる。
一実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の溶媒の混合物を
形成するステップと、
ｂ）溶液から溶媒（単数または複数）を急速に除去して、化合物２および１種または複数
種のポリマーを含む固体非晶質分散体を形成するステップと
を含む。１種または複数種のポリマーおよび１種または複数種の溶媒は、本明細書に開示
されるもののいずれかであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、スプレー乾燥によって除去される。一部の実施形態では
、固体分散体は、対流型トレイ乾燥機を使用してトレイ乾燥させられる。一部の実施形態
では、固体分散体は、ふるいにかけられる。
一実施形態では、化合物２は、結晶性である。別の実施形態では、化合物２は、非晶質
である。
当業者によって理解される通り、スプレー乾燥を行うことができ、スプレー乾燥は、し
ばしば不活性ガス、例えば窒素の存在下で行われる。ある特定の実施形態では、スプレー
乾燥を伴うプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素を含む混合物を含む超臨界流体の存
在下で行うことができる。
別の実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、ポリマー、および溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）混合物をスプレー乾燥させて、化合物２およびポリマーを含む固体分散体を形成する
ステップと
を含む。
残留溶媒に関するＩＣＨまたは所与の仕様書未満まで、湿式スプレー乾燥させた分散体
の事後乾燥および／または研磨を任意選択で実施することができる。
これらのプロセスを使用して、本明細書に開示される医薬組成物を調製することができ
る。これらのプロセスで使用される構成要素の量および特徴は、本明細書に開示される通
りであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を溶解また
は懸濁させるための１種または複数種の揮発性溶媒を含む。一部の実施形態では、１種ま
たは複数種の溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を完全に溶解させる。
一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン
、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
またはそれらの混合物）である。適切な揮発性溶媒の例として、治療活性のある化合物を
、単独でまたは別の共溶媒と組み合わせて溶解または懸濁させる溶媒が挙げられる。一部
の実施形態では、溶媒（単数または複数）は、治療活性のある化合物を完全に溶解させる
。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノ
ールである。
一部の実施形態では、溶媒は、不揮発性溶媒（例えば、有機酸、例えば氷酢酸、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または水）である。一
部の実施形態では、不揮発性溶媒は、溶媒系の構成要素である。例えば、不揮発性溶媒は
、溶媒中の構成要素として、約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１５％
ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）で存在
する。
一部の実施形態では、溶媒は、溶媒混合物である。例えば、溶媒は、約０％〜約３０％
のアセトンおよび約７０％〜約１００％のメタノールを含むことができ、または溶媒は、
約０％〜約４０％のアセトンおよび約６０％〜約１００％のメタノールを含むことができ
る。メタノールとアセトンの他の例示的な比には、８０：２０、７５：２５、７０：３０
、６０：４０、５５：４５、および５０：５０が含まれる。
一部の実施形態では、溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒の組合せであ
る。例えば、溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む構成要素の組合せであ
る。一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノー
ルおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば氷酢酸との組合せである。例えば、溶媒系は、
約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約１％〜約１
５％の氷酢酸（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセト
ン、および約３％〜約１２％の氷酢酸）を含む。
一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノール
およびアセトンと不揮発性溶媒、例えば水との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０
％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約０．１％〜約１５
％の水（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、お
よび約１％〜約５％の水）を含む。
ある特定の実施形態では、固体分散体の医薬組成物は、本明細書に記載されるプロセス
によって製作することができる。例えば、（ａ）化合物２、および（ｂ）１種または複数
種のポリマー、ならびに任意選択で１種または複数種の界面活性剤および任意選択で１種
または複数種の追加の添加剤の、固体分散体。
化合物２の固体分散体を含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、（ａ）化合物２およびポリマーを含む固体分散体、ならびに
（ｂ）１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供さ
れる。薬学的に許容される担体の例は、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑
沢剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、それらに限定されるものではないが、カプセル剤
、錠剤、乳濁液剤および水性懸濁液剤、分散液剤、ならびに溶液剤を含めた任意の経口的
に許容される剤形で経口投与することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物２の直接的に圧縮された剤形を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、充填剤を含む。充填剤は、例えば、微結晶性
セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、
スクロース、リン酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマ
ルト、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶性セル
ロースである。
一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの間
（例えば、約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの間、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの間
、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間、または約２８％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗの間）
の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２０％ｗ／ｗ〜約
３５％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ〜約３３
％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば約２８％ｗ／ｗ、約２８．５
％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ 約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ
、約３１％ｗ／ｗ、または約３１．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充
填剤は、医薬組成物中に、約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、
約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、
約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ
の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２５％ｗ／ｗ〜約
３５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約
２９．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、コロイド
状二酸化ケイ素、粉末化セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カ
ルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形
態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの間（
例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗの間、約４％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの間、約５
％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間、または約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間）の量で存在する
。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、
約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ 約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、
または約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％
ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で存在する。一部
の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間の量で存
在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約６％ｗ／ｗの量で存在する
。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、湿潤剤を含む。湿潤剤は、例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ ２０お
よびＴｗｅｅｎ ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰ
ｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、またはそれらの混合物であり
得る。一部の実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの間
（例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ
の間、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態で
は、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／
ｗ、約０．４％ｗ／ｗ 約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、また
は約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％
ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、
約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存
在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５
％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約１％
ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、
二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混
合物であり得る。一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ
の間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、ま
たは約１．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、
流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、
約２％ｗ／ｗ 約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／
ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動
促進剤は、医薬組成物中に、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、
約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８
％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２
．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ
／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。一部
の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間の量
で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約２％ｗ／ｗの量で
存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素
化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリ
ビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの混合物であり得る。一部
の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間
（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または
約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医
薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ 約
２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ
／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物
中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約
０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％
ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１
．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ
／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３
％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態
では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間の量で存在
する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約１．５％ｗ／ｗの量で存在す
る。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％
を構成する。一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約５０重量％〜
約７０重量％を構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成し、
および１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成す
る。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成し、１種または
複数種のポリマーは、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの
間を構成し、充填剤は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間を構成し、崩
壊剤は、医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間を構成し、湿潤剤は、医薬組成物
の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間を構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１
％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間を構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約２
．５％ｗ／ｗの間を構成し、それによって合計１００重量％の組成物となる。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は
、医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約６％ｗ／ｗを構
成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約２
％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約１．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の化合物２
約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間のヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰ
ＭＣＡＳ）、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗ
〜約７％ｗ／ｗの間のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ
／ｗの間のラウリル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間のコロイド状二酸
化ケイ素、および約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間のステアリン酸マグネシウム
を含み、それによって合計１００重量％の組成物となる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物２ 約３０％ｗ／ｗのヒ
プロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶性
セルロース、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約１％ｗ／ｗのラウリル硫
酸ナトリウム、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および約１．５％ｗ／ｗのステ
アリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、固体分散体、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢
剤は、粒内に添加される。一部の実施形態では、追加量の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、
および滑沢剤は、粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分
散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物
の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約
６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構
成し、流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、滑沢
剤は、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の充填剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、
医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物
の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約０
．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分
散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２１．５％ｗ
／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の
約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、
医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の充填剤は、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約２
％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量
の滑沢剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物
２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、
医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組
成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医
薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成
物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組
成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医
薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量
のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し
、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／
ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約
１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物
２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、
医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約２１．５
％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成
し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化
ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成
物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量
の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロ
ースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ
素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬
組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
使用方法
ＮＲＡＳ癌遺伝子の変異状態は、化合物１で処置した場合には、ＩＤＨ２の変異対立遺
伝子の存在によって特徴付けられるがん、および化合物２で処置した場合には、ＩＤＨ１
の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんにおける応答と関連することが観測
された。いかなる特定の動作理論にも拘泥するものではないが、ＮＲＡＳ癌遺伝子の体細
胞変異は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬにおける化合
物１を用いる処置に対する抵抗性、およびＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴
付けられるＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
ある特定の実施形態では、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたは複数
の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異
対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんにおける化合物２を用いる処置に対する抵
抗性と関連し得る。
ある特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じるＲＡＳ変
異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によっ
て特徴付けられるがんにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。ある
特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じる、Ｇ１２、Ｇ１
３およびＱ６１から選択される１つまたは複数の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡ
Ｓ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる
がんにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
ある特定の実施形態では、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたは複数
の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異
対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する
抵抗性と関連し得る。
ある特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じるＲＡＳ変
異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によっ
て特徴付けられるＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。あ
る特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じる、Ｇ１２、Ｇ
１３およびＱ６１から選択される１つまたは複数の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲ
ＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ
るＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与す
ることによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がん
は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫ
ＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤は化合物
１である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与す
ることによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がん
は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫ
ＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物
２である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与す
ることによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がん
は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、および例えば部位Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１に
おけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けら
れる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。ある特定の実施形態では、が
んは、再発性または難治性である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与す
ることによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がん
は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ
変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによっ
て特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。ある特定の実施
形態では、がんは、再発性または難治性である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与す
ることによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がん
は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つ
またはそれより多くの部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異
の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによって特
徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。ある特定の実施形態
では、がんは、再発性または難治性である。
一実施形態では、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において固形腫
瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ２
の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の
非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の化合物２を投与することによって、対象において固形腫
瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１
の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の
非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与す
ることによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、
ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、および例えば部位Ｇ１２、Ｇ１３また
はＱ６１におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって
特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施形態では
、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与す
ることによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、
ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異また
はＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有する
ことによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一
実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与す
ることによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、
ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、部位Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から
選択される１つまたはそれより多くの部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異また
はＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有する
ことによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一
実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において血液学
的悪性腫瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで血液学的悪性
腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異また
はＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進
行性血液悪性腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の化合物２を投与することによって、対象において血液学
的悪性腫瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで血液学的悪性
腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異また
はＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進
行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治
性である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与す
ることによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを
包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、および例えば部位Ｇ１２、Ｇ
１３またはＱ６１におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在
によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施
形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液
悪性腫瘍は、再発性または難治性である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与す
ることによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを
包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ
変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異
を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２で
ある。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形
態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与す
ることによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを
包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、部位Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ
６１から選択される１つまたはそれより多くの部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ
変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異
を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２で
ある。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形
態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１
を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与
することによって、対象においてがんを処置、防止または管理するステップを包含し、こ
こでがんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは
変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする
化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤
は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、
ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２
を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与
することによって、対象においてがんを処置、防止または管理するステップを包含し、こ
こでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは
変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする
化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤
は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、
ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１
を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与
することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し
、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡ
Ｓまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標
的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナー
ゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメ
チニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２
を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与
することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し
、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡ
Ｓまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標
的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナー
ゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメ
チニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１
を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与
することによって、対象において血液悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを包
含し、ここで血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例え
ば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、Ｒ
ＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、
ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９
０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２
を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与
することによって、対象において血液悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを包
含し、ここで血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例え
ば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、Ｒ
ＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、
ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９
０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象、例えば患者におけるま
たは患者由来のがん細胞を、治療有効量の化合物１と接触させるステップを含み、ここで
がん細胞は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異
またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、本明細
書で提供される方法は、対象、例えば患者におけるまたは患者由来のがん細胞を、治療有
効量の化合物２と接触させるステップを含み、ここでがん細胞は、ＩＤＨ１の変異対立遺
伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によっ
て特徴付けられる。接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、またはｅｘ ｖｉｖｏ
で行うことができる。一実施形態では、この方法は、がん細胞をｉｎ ｖｉｖｏで接触さ
せるステップを含む。
一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であっ
て、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異お
よびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスク
リーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲ
ＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合
、対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含
む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適し
たがん対象として識別された対象は、ＩＤＨ１阻害剤で処置される。
一実施形態では、がん対象においてがんを処置する方法における使用のための、ＩＤＨ
１阻害剤が提供され、ここで、がん対象は、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対
象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと
、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異につい
て、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立
遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によ
って特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として
識別するステップとを含む方法によって識別されている。
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であっ
て、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ２変異お
よびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスク
リーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲ
ＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合
、対象を、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含
む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適し
たがん対象として識別された対象は、ＩＤＨ２阻害剤で処置される。
一実施形態では、化合物１を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（
ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＲ
ＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニ
ングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変
異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象
を、化合物１を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明
細書で提供される。別の実施形態では、化合物１を用いる処置に適したがん対象として識
別された対象は、化合物１で処置される。
一実施形態では、化合物２を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（
ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲ
ＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニ
ングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変
異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象
を、化合物２を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明
細書で提供される。別の実施形態では、化合物２を用いる処置に適したがん対象として識
別された対象は、化合物２で処置される。
また、がん対象においてがんを処置するための方法における使用のための化合物２が提
供され、ここでがん対象は、化合物２を用いる処置に適したがん対象を識別する方法によ
って識別されており、この方法は、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステ
ップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異
について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変
異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存
在によって特徴付けられる場合、対象を、化合物２を用いる処置に適したがん対象として
識別するステップとを含む。
別の実施形態では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有
する複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適した１または複数のがん対象
を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処
置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の
非存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップ
を含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ２阻害剤で処置される
。
別の実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有
する複数のがん対象から、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適した１または複数のがん対象
を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処
置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の
非存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップ
を含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ１阻害剤で処置される
。
また、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する１または
複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤
が提供され、ここで１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適した複
数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によっ
て特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む方法に
よって識別される。
別の実施形態では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有
する複数のがん対象から、化合物１を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別
するための方法が本明細書で提供される。この方法は、化合物１を用いる処置に適した複
数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によっ
て特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む。一実
施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、化合物１で処置される。
別の実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有
する複数のがん対象から、化合物２を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別
するための方法が本明細書で提供される。この方法は、化合物２を用いる処置に適した複
数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によっ
て特徴付けられる１または複数のがん対象を識別するステップを含む。一実施形態では、
１つまたは複数の適切な対象は、化合物２で処置される。
また、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する１または
複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のための化合物２が提供
され、ここで１または複数のがん対象は、化合物２を用いる処置に適した複数のがん対象
から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けら
れるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む方法によって識別さ
れる。
一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適し
たがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るス
テップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変
異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の
変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によ
って特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ
治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提
供される。別の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別され
た対象は、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態で
は、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９
０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナ
ーゼ阻害剤である。
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適し
たがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るス
テップと、（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変
異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の
変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によ
って特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ２阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ
治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提
供される。別の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別され
た対象は、ＩＤＨ２阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態で
は、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９
０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナ
ーゼ阻害剤である。
一実施形態では、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん
対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップ
と、（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異につ
いて、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対
立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特
徴付けられる場合、対象を、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる
処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別
の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、化
合物１およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害
剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ
、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
一実施形態では、化合物２およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん
対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップ
と、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異につ
いて、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対
立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特
徴付けられる場合、対象を、化合物２およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる
処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別
の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、化
合物２およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。
また、がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害
剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せが提供され、ここでがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤およ
びＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（
ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲ
ＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニ
ングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例
えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、対象を、ＩＤ
Ｈ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象とし
て識別するステップとを含む方法によって識別されている。
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、
ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択さ
れる。
別の実施形態では、複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＲ
ＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９
０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる
処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。こ
の方法は、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメ
チニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０
４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した複数のがん対象から
、１または複数のがん対象を識別するステップを含み、ここでがんは、ＩＤＨ２の変異対
立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特
徴付けられる。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ２阻害剤、例え
ば化合物１、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチ
ニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１の組
合せで処置される。
別の実施形態では、複数のがん対象から、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲ
ＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９
０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる
処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。こ
の方法は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメ
チニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０
４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した複数のがん対象から
、１または複数のがん対象を識別するステップを含み、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対
立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特
徴付けられる。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ１阻害剤、例え
ば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチ
ニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１の組
合せで処置される。
また、１または複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のため
の、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ
、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０ま
たはＰＤ０３５９０１の組合せが提供され、ここで１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１
阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニ
ブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３
５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した複数のがん対象から、１または複数のが
ん対象を識別するステップを含む方法によって識別され、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異
対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって
特徴付けられる。
一実施形態では、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の存在によって
特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物
２で処置されない。一実施形態では、変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡ
Ｓの存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象は、ＩＤＨ２阻害
剤、例えば化合物１で処置されない。
ある特定の実施形態では、ＩＤＨ１変異体（例えば、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、ＩＤＨ１
のＲ１３２Ｃ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｌ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｖ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｓま
たはＩＤＨ１のＲ１３２ＧＦ）に対する化合物２の阻害活性は、ＰＣＴ出願国際公開第２
０１３／１０７２９１号および米国特許出願公開第２０１３／０１９０２４９号の実施例
Ａに記載されている方法によって試験することができる。ある特定の実施形態では、ＩＤ
Ｈ２変異体に対する化合物１の阻害活性は、それらの全体が参照によって本明細書に組み
込まれる米国特許出願公開第２０１３／０１９０２８７号に記載されている方法または類
似の方法によって試験することができる。
本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、それぞれＩＤＨ２の変
異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成
症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リ
ンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ
腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である。本明細書に記載される方
法の他の実施形態では、血液悪性腫瘍は、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によ
って特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄
増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白
血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）である。一実施形態で
は、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺
伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本明細書に記載
の方法の一部の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝
子の存在によって特徴付けられる再発性または難治性ＡＭＬである。本明細書に記載の方
法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特
徴付けられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形
態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる慢性
骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血
液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫であ
る。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立
遺伝子の存在によって特徴付けられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リ
ンパ腫）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ
１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩ
ＴＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１
の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である
。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、それぞれＩＤＨ２の変異対
立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌
（例えば神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細
胞肺がんである。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、それぞれＩＤＨ１の変異対
立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌
（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん
（ＮＳＣＬＣ）である。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子
の存在によって特徴付けられる神経膠腫である。本明細書で提供される方法の一実施形態
では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるメラノーマ
である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立
遺伝子の存在によって特徴付けられる軟骨肉腫である。本明細書で提供される方法の一実
施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる胆管
細胞癌（例えば神経膠腫）である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫
瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リ
ンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる肉腫である。本明細書で提供さ
れる方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴
付けられる非小細胞肺がんである。
一実施形態では、処置される悪性腫瘍は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子に
よって特徴付けられ、ここでＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、患者においてαケトグルタ
ル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の
新しい能力をもたらす。この実施形態の一態様では、変異型ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異
を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ
１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ
１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ
変異は、Ｒ１３２Ｈである。この実施形態の一態様では、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変
異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。
この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態
の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様で
は、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２
Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ
１７２Ｇ変異である。
一実施形態では、悪性腫瘍は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、存在
する変化したアミノ酸）の存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定
することによって分析することができる。一実施形態では、悪性腫瘍は、ＩＤＨ２のアミ
ノ酸１４０および／または１７２における変異（例えば、存在する変化したアミノ酸）の
存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析する
ことができる。
理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異が、α−ケトグルタル酸か
らＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい
能力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、体内の
がん細胞の性質または位置に関わらず、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付ける
と考える。したがって、本明細書に記載される化合物２および方法は、それぞれこのよう
な活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２
Ｃ変異の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性
白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例
えば、Ｔ細胞リンパ腫）を含めた血液悪性腫瘍を処置するのに有用である。
一実施形態では、処置される進行性血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一部の実施形態で
は、ＡＭＬは、再発性および／または難治性である。他の実施形態では、ＡＭＬは、未処
置である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳およびそれよりも高齢の患者において
再発性および／または難治性である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳およびそれ
よりも高齢の患者において未処置である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳未満の
患者において再発性および／または難治性である。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬ
のための第１選択の処置として投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのため
の第２選択、第３選択、または第４選択の処置として投与される。一実施形態では、化合
物２は、ＡＭＬのための第１選択の処置の後に投与される。一実施形態では、化合物２は
、ＡＭＬのための第２選択、第３選択、または第４選択の処置の後に投与される。一実施
形態では、化合物２は、最初の再発後に投与される。一実施形態では、化合物２は、初期
導入の失敗後に投与される。一実施形態では、化合物２は、再導入の失敗後に投与される
。一実施形態では、化合物２の投与は、移植の前、最中または後に生じ得る。一実施形態
では、化合物２は、移植後の再発後に投与される。一実施形態では、ＡＭＬが表われるの
は、ＭＰＤの後である。一実施形態では、ＡＭＬが表われるのは、ＭＤＳおよびＣＭＭＬ
の後である。
別の態様では、本明細書に記載される化合物２および方法は、それぞれこのような活性
を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異
の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆
管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細
胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するのに有用である。
別の態様では、理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ２変異が、α−ケ
トグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒す
る酵素の新しい能力をもたらす、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ
および／またはＲ１７２Ｋ変異が、体内のがん細胞の性質または位置に関わらず、あらゆ
るタイプのがんのサブセットを特徴付けることを見出した。したがって、本明細書で提供
される化合物、組成物および方法は、このような活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝
子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在によって特徴付けら
れる、任意のタイプのがんを処置するのに有用である。
したがって、本明細書に記載される化合物１および方法は、それぞれこのような活性を
付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２
Ｋ変異の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉
腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免
疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を含めた血
液悪性腫瘍を処置するのに有用である。
別の態様では、本明細書に記載される化合物２および方法は、それぞれこのような活性
を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７
２Ｋ変異の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟
骨肉腫、胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、
肉腫、または非小細胞肺がんを処置するのに有用である。
一実施形態では、悪性腫瘍は、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、
８０または９０％が、診断または処置時に、ＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈま
たはＲ１３２Ｃ変異、あるいはＩＤＨ２変異、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗも
しくはＲ１４０Ｌおよび／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を持つ腫瘍である。
一実施形態では、悪性腫瘍の処置の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定する
ことによってモニタリングされる。典型的に、２ＨＧのレベルは、処置の前に測定され、
そのレベルが高いことは、化合物１または化合物２の使用を指示する。高いレベルが確立
されると、有効性を確立するために、処置の過程中および／または処置の終結後に、２Ｈ
Ｇのレベルが決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、処置の過程中お
よび／または処置の終結後に初めて決定される。処置の過程中および処置後の２ＨＧレベ
ルの低下は、有効性を示す。同様に、処置の過程中または処置後に２ＨＧレベルが上昇し
ていないと決定されることも有効性を示している。典型的に、２ＨＧの測定は、悪性腫瘍
の処置の有効性の他の周知の決定、例えば腫瘍および／または他のがん関連病変の数およ
びサイズの低減、対象の全体的な健康の改善、ならびに悪性腫瘍の処置有効性と関連する
他のバイオマーカーの変化と一緒に利用される。
２ＨＧは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願国際公開第
２０１１／０５０２１０号および米国特許出願公開第２０１２／０１２１５１５号の方法
、または類似の方法によって、試料中に検出され得る。例示的な方法では、２ＨＧは、Ｌ
Ｃ／ＭＳによって試料中に検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、
３，０００ｒｐｍにおいて４℃で２０分間遠心分離される。得られた上清を収集し、−８
０℃で保存した後、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
を行うことができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離方法を使用する
ことができる。各方法は、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋ
Ｖ）によって、注入された代謝産物の標準溶液に対して最適化されたＭＳパラメータを用
いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作されるトリプル四重極質量分析計に連
結することができる。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーによって、既に報告されてい
る方法（Luoら、J Chromatogr A １１４７巻、１５３〜６４頁、２００７年）の変形
形態に従って、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭトリブチルアミンを使用し
て分離することができる。ある方法は、ＴＣＡ代謝産物の分離が可能である。ｔ＝０、５
０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ（ここで、Ｂは、１００
％メタノールの有機移動相を指す）。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的な
ものであり、５０％〜９５％Ｂ（先に定義される緩衝液）の高速直線勾配で５分間かけて
行われる。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、粒径２．１μｍ（
Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）を、前述の通りカラムとして使用することができる。代謝産物は
、ピーク面積を、既知の濃度の純粋な代謝産物標準と比較することによって定量すること
ができる。例えば、Mungerら、Nat Biotechnol ２６巻、１１７９〜８６頁、２００８
年に記載されている通り、１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物の流動研究を実施すること
ができる。
一実施形態では、２ＨＧは、直接的に評価される。
別の実施形態では、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が
評価される。例として、このような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり
得る。誘導体には、例えばＭＳ分析で形成された、塩付加物、例えばＮａ付加物、水和変
種、または塩付加物、例えばＮａ付加物でもある水和変種が含まれ得る。
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。その例としては、２ＨＧが存在
する結果として構築されもしくは増大するまたは低減する種、例えば、Ｒ−２ＨＧなどの
２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
例示的な２ＨＧ誘導体として、脱水誘導体、例えば以下に提供される化合物またはその
塩付加物が挙げられる。
Figure 2021121636
２ＨＧは、遺伝性代謝障害である２−ヒドロキシグルタル酸性尿において蓄積されるこ
とが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素である２−ヒドロキシグ
ルタル酸デヒドロゲナーゼの欠損によって引き起こされる（Struys, E. A.ら、Am J
Hum Genet ７６巻、３５８〜６０頁（２００５年））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒ
ドロゲナーゼ欠損を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析によって評価される通り、脳
内に２ＨＧが蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する危険性が高い（Aghili, M.
、Zahedi, F.およびRafiee、J Neurooncol ９１巻、２３３〜６頁（２００９年）；Ko
lker, S.、Mayatepek, E.およびHoffmann, G. F. Neuropediatrics ３３巻、２２
５〜３１頁（２００２年）；Wajner, M.、Latini, A.、Wyse, A. T.およびDutra-Fil
ho, C. S. J Inherit Metab Dis ２７巻、４２７〜４８頁（２００４年））。さ
らに、２ＨＧの脳内レベルが上昇すると、ＲＯＳレベルが増大し（Kolker, S.ら、Eur
J Neurosci １６巻、２１〜８頁（２００２年）；Latini, A.ら、Eur J Neurosci
１７巻、２０１７〜２２頁（２００３年））、がんの危険性の増大に潜在的に寄与する可
能性がある。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与
し得る（Kolker, S.ら、Eur J Neurosci １６巻、２１〜８頁（２００２年））。２
ＨＧは、グルタミン酸および／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することによ
って、細胞に対して毒性を有することもできる。これらには、アミノおよび核酸の生合成
のためにグルタミン酸の窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにαＫＧ依
存性プロリルヒドロキシラーゼ、例えばＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものが含ま
れる。
本明細書に記載される処置法は、化合物１または化合物２を用いる処置の前および／ま
たは後に、様々な評価ステップをさらに含むことができる。
一実施形態では、化合物１または化合物２を、単独で、またはＲＡＳ経路阻害剤と組み
合わせて用いる処置の前および／または後に、この方法は、悪性腫瘍の成長、サイズ、重
量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態では、この方法は、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異な
どの変異を評価するステップを含む。この評価は、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢
血から単離された単核細胞を含めた試料タイプの分析によって達成され得る。一実施形態
では、核酸、例えばＤＮＡは、試料から抽出され、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異また
はＫＲＡＳ変異が存在するかどうかを決定するためにシークエンシングによって分析され
る。
一実施形態では、化合物１を、単独で、またはＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて用いる
処置の前および／または後に、この方法は、悪性腫瘍のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステ
ップをさらに含む。このステップは、当技術分野で通常の方法、例えばＤＮＡシークエン
シング、イムノ分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価によって
達成することができる。一実施形態では、化合物２を、単独で、またはＲＡＳ経路阻害剤
と組み合わせて用いる処置の前および／または後に、この方法は、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺
伝子型を評価するステップをさらに含む。このステップは、当技術分野で通常の方法、例
えばＤＮＡシークエンシング、イムノ分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくは
レベルの評価によって達成することができる。
一実施形態では、この方法は、化合物１または化合物２を、単独またはＲＡＳ経路阻害
剤と組み合わせて用いる処置の前および／または後に、対象における２ＨＧレベルを決定
するステップをさらに含む。このステップは、分光学的分析、例えば磁気共鳴系分析、例
えばＭＲＩおよび／またはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば血清もしくは脊髄液の分
析、または外科的材料の分析によって、例えば質量分光法によって達成することができる
。
一実施形態では、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤は、同時に投与される。一実施形態
では、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤は、逐次的に投与される。一実施形態では、化合
物２およびＲＡＳ経路阻害剤は、同時に投与される。一実施形態では、化合物２およびＲ
ＡＳ経路阻害剤は、逐次的に投与される。
一実施形態では、化合物１は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経
口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内（intracistemal）注射もしくは
注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば
、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。化合物１は、単独で、
または１種もしくは複数種の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した
薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化すること
ができる。
一実施形態では、化合物２は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経
口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内（intracistemal）注射もしくは
注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば
、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。化合物２は、単独で、
または１種もしくは複数種の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した
薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化すること
ができる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法で投与される化合物１または化合物２の量
は、例えば約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間の範囲であり得る。一実施形態では
、その範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、そ
の範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範
囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は
、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、
約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５
０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ
／日〜約２５０ｍｇ／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば
約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態で
は、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７５ｍｇ／日である。
一実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１２０
ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、
用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２５０ｍｇ／日である。
一実施形態では、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３５０
ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、
用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５００ｍｇ／日である。
一実施形態では、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７００
ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、
用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，０００ｍｇ／日であ
る。一実施形態では、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、
約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０
ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２０ｍｇ／日までである。一実
施形態では、特定の用量は、約５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は
、約７５ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１００ｍｇ／日までで
ある。一実施形態では、特定の用量は、約１２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、
特定の用量は、約１５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２００
ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２５０ｍｇ／日までである。一
実施形態では、特定の用量は、約３００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用
量は、約３５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４００ｍｇ／日
までである。一実施形態では、特定の用量は、約４５０ｍｇ／日までである。一実施形態
では、特定の用量は、約５００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約
６００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７００ｍｇ／日までであ
る。一実施形態では、特定の用量は、約８００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特
定の用量は、約９００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，００
０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，２００ｍｇ／日までであ
る。一実施形態では、特定の用量は、約１，５００ｍｇ／日までである。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または剤形中の化合物１または化合
物２の量は、例えば約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲であり得る。一実施形態では
、その範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は
、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ
〜約１，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍ
ｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。一
実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、
その範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約
１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１
０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量
は、約３０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇである。一実施形態では
、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実
施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇ
である。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、
約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では
、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一
実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍ
ｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は
、約６５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態で
は、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。
一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１
，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇである。ある特定の
実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約
２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇまでである。一実施形態で
は、特定量は、約７５ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇまでで
ある。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は
、約１５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇまでである。一実
施形態では、特定量は、約２５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３００
ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇまでである。一実施形態では
、特定量は、約４００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇまでで
ある。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は
、約６００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇまでである。一実
施形態では、特定量は、約８００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約９００
ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇまでである。一実施形態
では、特定量は、約１，２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，５０
０ｍｇまでである。
一実施形態では、化合物１または化合物２は、単回投与、例えば単回ボーラス注射、ま
たは経口錠剤もしくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経
時的な持続注入または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形
態では、化合物１は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患
者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与す
ることができる。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者の
症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化され
た腫瘍の可視化、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２は、サイクルで患者に投与される（
例えば、１週間にわたって毎日投与され、次に、最長３週間にわたって投与しない休薬期
間がある）。サイクルの治療では、ある一定期間にわたって活性剤を投与し、その後、あ
る一定期間にわたって休薬期間があり、この逐次的投与が反復される。サイクルの治療は
、耐性の発生を低減し、副作用を回避もしくは低減し、かつ／または処置の有効性を改善
することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１または化合物２を、１回、２
回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１
４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２
４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３
４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、または４０回よりも多いサイ
クルで投与するステップを含む。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数
の中央値は、約１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中
央値は、約２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値
は、約３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、
約４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約５
回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約６回で
ある。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約７回である
。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約８回である。一
実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約９回である。一実施
形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形
態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態
では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態で
は、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では
、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、
患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、患
者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、患者
の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、患者の
一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、患者の一
群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、患者の一群
に投与されるサイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、患者の一群に
投与されるサイクル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、患者の一群に投
与されるサイクル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、患者の一群に投与
されるサイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、患者の一群に投与さ
れるサイクル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、患者の一群に投与され
るサイクル回数の中央値は、約２５回である。一実施形態では、患者の一群に投与される
サイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサ
イクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイ
クル回数の中央値は、約２８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイク
ル回数の中央値は、約２９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル
回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回
数の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与される化合物１または化合物
２の複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３
日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、
１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、
２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤、例えばＭＥＫキナーゼ阻害剤は、処置される疾患
および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、
大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、
または局所（例えば、経皮または局所的）投与経路によって投与することができる。一実
施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、単独で、あるいは化合物１および／または１つもしく
は複数の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される
添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形
態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、単独で、あるいは化合物２および／または１つもしくは複
数の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加
剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または
経口経路によって投与される。本明細書のある特定の実施形態は、ＲＡＳ経路阻害剤と化
合物１もしくは化合物２および／または１つもしくは複数のさらなる活性剤の併用投与を
提供して、それを必要とする対象において相乗的治療効果をもたらす。併用投与される活
性剤（単数または複数）は、本明細書に記載される通り、がん治療剤であってよい。ある
特定の実施形態では、併用投与される活性剤（単数または複数）は、ＩＤＨ１の阻害剤で
あってよい。ある特定の実施形態では、併用投与される活性剤（単数または複数）は、Ｉ
ＤＨ２の阻害剤であってよい。ある特定の実施形態では、併用投与される薬剤（単数また
は複数）は、例えば経口または注射（例えば、ＩＶまたはＳＣ）によって投与することが
できる。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、
３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日
、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるＲＡＳ経路阻害剤の複
数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４
日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日
、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日
、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。本明細書で提供される方
法に適した投与量には、例えば、治療有効量および予防有効量が含まれる。
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、単回投与、例えば単回ボーラス注射、または経
口錠剤もしくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経時的な
持続注入または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形態では
、ＲＡＳ経路阻害剤は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または
患者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与
することができる。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者
の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化さ
れた腫瘍の可視化、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、１日１回投与することができ、または複数回の
１日用量、例えば１日２回、１日３回、および１日４回に分割することができる。一実施
形態では、投与は、連続的（すなわち、連日１日１回または毎日）、間欠的、例えばサイ
クル（すなわち、薬物が投与されない数日間、数週間または数カ月間の休薬期間を含む）
であってよい。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、ある一定期間にわたって、毎日、
例えば１日１回または１回より多く投与される。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、
間欠的に、すなわち規則的または不規則的な間隔で停止および開始して投与される。
患者集団
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、処置される対象は、動物、例え
ば哺乳動物または非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒト患者である。
対象は、男性または女性であってよい。
特に、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、ＩＤＨ１およ
び／またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、ならびにＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異
またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるがんを有する対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象
には、ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、
変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳによってさらに特徴付けられるがん
を有する対象が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、そ
れぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異または
ＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性
白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨
髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリン
パ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有する対象が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、そ
れぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異または
ＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性
白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、
骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）
、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を
有する対象が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、そ
れぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異または
ＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノー
マ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸が
ん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する対象が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、そ
れぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異または
ＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノー
マ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴ
Ｌ）、肉腫、または非小細胞肺がんを有する対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象
には、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数
のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、
進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽
球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有する対象が
含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象
には、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数
のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、
進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、
Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）ま
たは芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を有する対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象
には、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数
のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、
固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（Ｉ
ＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有す
る対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象
には、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数
のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、
固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、
血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺がんを有する対象
が含まれる。
また、一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群において、よりありふれて見られる
が、対象の年齢に関係なく対象を処置する方法が包含される。一部の実施形態では、対象
は、少なくとも１８歳のヒト患者である。一部の実施形態では、患者は、１０歳、１５歳
、１８歳、２１歳、２４歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６５歳、７０歳
、７５歳、８０歳、または８５歳もしくはそれよりも高齢である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんのための処置をまだ受け
ていない対象の処置を包含する。他の実施形態では、この方法は、既に処置を受けている
が、標準治療に非応答性である対象、ならびに現在がんの処置を受けている対象を処置す
るステップを包含する。例えば、対象は、当業者に公知のがんのための標準処置レジメン
を用いて、既に処置されていてよく、または現在処置されていてもよい。
先の詳細な説明および添付の実施例は、単に例示的なものであり、主題の範囲を制限す
ると解釈されないことが理解される。開示される実施形態への様々な変更および修正は、
当業者に明らかとなろう。それらに限定されるものではないが、本明細書で提供される使
用方法に関するものを含めた、このような変更および修正は、本発明の精神および範囲か
ら逸脱することなく行うことができる。本明細書で参照される特許、特許公開、および他
の刊行物は、参照によって組み込まれる。
本明細書で使用される場合、実施例において使用される記号および慣習は、特定の略語
が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現代科学文献、例えば、Journal of
the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおい
て使用されているものと一致する。具体的には、それらに限定されるものではないが、実
施例においておよび本明細書を通して、以下の略語が使用され得る。ＣＲ＝完全寛解、Ｃ
Ｒｉ＝不完全血球数回復を伴う完全寛解（remision）、ＣＲｐ＝不完全血小板回復を伴う
完全寛解、ＭＬＦＳ＝形態的白血病がない状態、ｍＮＲＡＳ＝変異神経芽細胞腫ＲＡＳウ
イルス癌遺伝子ホモログ、ｍｔ＝変異体、ＮＲＡＳ＝神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝
子ホモログ、ＮＲＡＳｗｔ＝野生型神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ、ＶＡ
Ｆ＝バリアント対立遺伝子頻度、ＯＲＲ＝全奏効率、ＰＤ＝進行性疾患、ＰＲ＝部分応答
、ＳＤ＝安定な疾患、ｗｔ＝野生型、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリ
ットル）、ｍＬ（マイクロリットル）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍＭ（マイクロ
モル）、ｈｒまたはｈｒｓ（１時間または数時間）、ｍｉｎ（分）。別段の指定がない限
り、本明細書で提供される化合物における含水量は、カールフィッシャー（ＫＦ）法によ
って決定される。
（実施例１）
ＩＤＨ２変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与された化合物１の
、第１／２相、多施設、非盲検、用量漸増および拡大、安全性、薬物動態、薬力学、なら
びに臨床活性研究
適応症：ＩＤＨ２変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する患者の処置。
第１相（用量漸増およびパート１拡大）の目的
第１の目的
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、２８日サイクルの１〜２８日目に経口投与
される単剤として、連続的に投与した化合物１を用いる処置の安全性および認容性をアセ
スメントすること。
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１の最大耐性用量（ＭＴＤ）または
最大投与用量（ＭＡＤ）および／または推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するこ
と。
第２の目的
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１の用量制限毒性（ＤＬＴ）を説明
すること。
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１およびその代謝産物の薬物動態（
ＰＫ）を特徴付けること。
化合物１および２−ヒドロキシグルタル酸塩（hydroxygluturate）（２−ＨＧ）のＰＫ
／薬力学（ＰＤ）関係を特徴付けること。
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１と関連する臨床活性を特徴付ける
こと。
第２相の目的
第１の目的
ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有する対象のための処置としての化合
物１の有効性をアセスメントすること。
第２の目的
ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１の安全
性プロファイルをさらに評価すること。
ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１および
その代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
化合物１および２−ヒドロキシグルタル酸塩（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係
を特徴付けること。
研究設計
これは、ＩＤＨ２変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与した化
合物１の、第１／２相、多施設、非盲検、３つのパート（第１相用量漸増、第１相パート
１拡大、および第２相）、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および臨床活性評価である。この研究は
、化合物１のＭＴＤ／ＭＡＤおよび／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、安全
性、認容性、および臨床活性をさらに評価するための拡大相（パート１）、ならびにＲＰ
２Ｄにおける化合物１の臨床的な有効性をアセスメントし、ＩＤＨ２変異を持つ難治性お
よび再発性ＡＭＬを有する対象における安全性をさらに評価するための第２相を含む。
第１相／用量漸増相
第１相部分では、この研究は、選択された集団において化合物１のＭＴＤ／ＭＡＤおよ
び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、ならびに安全性、認容性および臨床活
性をさらに評価するための拡大相（パート１拡大）を含む。第２相部分（過去のパート２
拡大）によって、ＩＤＨ２変異を伴う難治性または再発性ＡＭＬを有する対象における、
化合物１の有効性、安全性、認容性および臨床活性に関する情報をさらに提供する。
用量漸増相：用量漸増相は、標準「３＋３」設計を利用する。用量漸増相中、標準治療
の候補にならない≧６０歳の、未処置の再発性もしくは難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭ
Ｌ）、または芽球過剰を伴う難治性貧血を伴う骨髄異形成症候群を有する、同意した適格
な対象は、化合物１の用量を６５０ｍｇのＱＤ用量を超えない用量まで増大する逐次的コ
ホートに登録される。各投与コホートには、最少３人の対象が登録される。研究の用量漸
増部分中、各投与コホートに登録された第１の３人の対象は、−３日目（すなわち、毎日
の投与を開始する３日前）に研究薬物の単回投与を受け、薬物濃度、ならびに２−ＨＧお
よびα−ＫＧレベルを評価するための安全性およびＰＫ／ＰＤアセスメントを、７２時間
にわたって受ける。研究薬物の次の投与は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）に行われ、
その時点から、毎日の投与が始まる。初期投与スケジュールは、１日２回である（およそ
１２時間ごと）。新しく得られたデータに基づいて、１日１回の投与スケジュールも実施
された。代替投与スケジュール（例えば、負荷用量の後、１日１回の投与）は、臨床研究
チームによって合意された場合に、用量漸増および拡大相において調査し続けることがで
きる。コホートの第３の対象に処置を始める時点で、複数の対象がスクリーニングプロセ
スに存在する場合には、医療監視者の承認により、２人までの追加の対象を登録すること
ができる。これらの追加の対象について、−３日目から１日目までのＰＫ／ＰＤアセスメ
ントは、医療監視者との議論に従って任意選択である。
用量漸増相中の投与の安全性を、スポンサーの被指名人（医療責任者）、研究医療監視
者、および研究者から構成された臨床研究チームによって評価する。臨床研究チームは、
用量漸増を行うかどうかを決定するために、各コホートから新しく得られた安全性データ
を判定する。
毒性重症度を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの有害事象一般
用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って類別する。ＤＬＴは、以下
に概説される通り定義される。
非血液学系
ＵＤＰ（ウリジン二リン酸）−グルクロノシルトランスフェラーゼ１ファミリー、ポリ
ペプチドＡ１（ＵＧＴ１Ａ１）変異を有する対象における≧グレード３の血中ビリルビン
の増大を除く、すべての臨床的に著しい非血液毒性ＣＴＣＡＥ≧グレード３。ＵＧＴ１Ａ
１変異を有する対象において、＞５×正常上限（ＵＬＮ）の血中ビリルビンの増大は、Ｄ
ＬＴとみなされ得る。
血液学系
サイクル１の治療を開始してから少なくとも４２日後の、≧グレード３の好中球減少症
または血小板減少症の持続（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３による、白血病に
特異的な基準、すなわち、研究薬物の開始から２８日目またはそれよりも後の、白血病の
証拠がない骨髄細胞充実性＜５％）と定義される持続的骨髄抑制。白血病に特異的な類別
は、血球減少症のために使用されるべきである（ベースラインからの低下パーセンテージ
に基づく：５０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４）。
研究中の集団における頻発する並存症および併用医薬品に起因して、有害事象（ＡＥ）
を特定の薬物に帰することは困難である。したがって、化合物１に無関係であると明らか
に決定することができないすべてのＡＥは、ＤＬＴの決定に関するとみなされ、臨床研究
チームによって判定される。臨床研究チームは、ＤＬＴを指定する必要があるかどうかを
決定するため、ＤＬＴ基準によって明確に定義されない、いかなる他の緊急毒性も判定す
る。
第３の対象が、２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した後、ＤＬ
Ｔが観測されない場合には、臨床研究チームによる安全性判定に従って、研究は、用量漸
増を用いて次のコホートに進められる。第１のサイクル中に３人のうち１人の対象がＤＬ
Ｔを経験する場合、３人の追加の対象が、そのコホートに登録される。追加の３人の対象
が、誰もＤＬＴを経験しない場合、臨床研究チームによる安全性判定に従って、次のコホ
ートで用量漸増を継続することができる。第１のサイクル中に、コホートの２人またはそ
れよりも多い対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増は停止され、次のより低い用量レベ
ルがＭＴＤと明言される。ＭＴＤコホートに対象が３人だけが含まれていた場合、追加の
３人の対象を、その用量レベルで登録して、６人のうち＜２人の対象がその用量でＤＬＴ
を経験することを確認する。あるいは、非耐性用量レベルと過去の耐性用量レベルの間の
中間用量レベルを調査し、６人のうち＜２人の対象がその用量でＤＬＴを経験する場合に
は、ＭＴＤと明言することができる。
投与コホートごとの化合物１の用量増大は、加速滴定設計によって誘導され、用量は、
化合物１に関係するＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２またはそれよりも高い毒性が、コホー
トの任意の対象に観測されるまで、１つのコホートから次のコホートで倍増される（１０
０％増大）。臨床研究チームによる評価後、その後の用量増大は、ＭＴＤが決定されるま
で５０％またはそれ未満にされる。用量の絶対的増大パーセントは、過去の投与コホート
で見られた任意の毒性のタイプおよび重症度を前提として、臨床研究チームによって決定
される。ＭＴＤは、６人のうち＜２人の対象においてＤＬＴを引き起こす最高用量である
。
潜在的に臨床的に関連する用量で処置された対象の人数を最適化するために、医療監視
者の承認により、対象内用量漸増が許可される。
パート１拡大相
パート１拡大相中、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および予備的な臨床活性データは、臨床研究
チームによって継続的に判定される。
パート１では、アーム１つ当たりＩＤＨ２変異型血液悪性腫瘍を有するおよそ２５人の
対象の４つの非無作為化コホートが、以下の通り登録される。
アーム１：再発性もしくは難治性ＡＭＬおよび年齢≧６０歳、または年齢に関係なく骨
髄移植（ＢＭＴ）後に再発しているＡＭＬを有する任意の対象。
アーム２：ＢＭＴ後に再発しているＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性Ａ
ＭＬおよび年齢＜６０歳。
アーム３：標準ケア化学療法を辞退している、未処置ＡＭＬおよび年齢≧６０歳。
アーム４：アーム１〜３に適格とされない、ＩＤＨ２変異型進行性血液悪性腫瘍。
第２相
研究の極めて重要な部分である第２相によって、以下の通り定義されるＩＤＨ２変異型
の再発性または難治性ＡＭＬを有する対象において継続中の用量漸増相で決定された、推
奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）の化合物１の有効性および安全性プロファイルをさらに
確立する。
同種移植後に再発している対象。
二次性または遅発性再発性の対象。
初期導入または再導入処置に対して不応性の対象。
ＮＣＣＮ指針に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から１年以内に再発してい
る対象。低い細胞遺伝学的危険性：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）
、ｔ（１５；１７）。
対象およそ１２５人が、治験のこの部分に登録される。
一般研究実施
インフォームドコンセント後に、すべての対象は、Ｃ１Ｄ１前の２８日以内にスクリー
ニング手順を受けて、適格性を決定される。すべての対象は、骨髄穿刺液および末梢血か
らＩＤＨ２変異型疾患を確認される必要がある。用量漸増相およびパート１拡大の対象に
ついては、ＩＤＨ２変異状態の文書による証明は、後ろ向きに実施する中央実験室試験を
伴う、地方現場試験に基づき得る。第２相の対象は、研究処置前のスクリーニング中に、
中央実験室試験に基づいてＩＤＨ２変異状態を有している必要がある。追加のスクリーニ
ング手順には、病歴、手術歴および医薬品歴、生殖系列変異分析のための口腔内頬側スワ
ブ、身体検査、生命徴候、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ腫瘍群（ＥＣＯＧ）
パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左心室駆出分画（ＬＶ
ＥＦ）の評価、臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、および血清妊娠試験）
、骨髄生検および穿刺液、２−ＨＧおよびα−ＫＧ測定のための血液および骨髄試料、な
らびにＵＧＴ１Ａ１変異状態の決定のための血液が含まれる。さらに、パート１拡大の対
象は、スクリーニング中に、２−ＨＧおよびα−ＫＧ測定のための尿試料、ならびにコレ
ステロールおよび４β−ＯＨ−コレステロールレベルのための血液試料が収集される。
用量漸増およびパート１拡大
化合物１の毎日の投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登
録された第１の３人の対象およびパート１拡大の各アームに登録された第１の１５人の対
象は、診療所内で化合物１の単回投与を受け、化合物１、その代謝産物（６−（６−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）、２−ＨＧ、およびα−
ＫＧの血中濃度および尿中濃度を決定するために、連続の血液および尿試料を提供する。
全７２時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを実施し、対象は、−３日目に、研究現場に１０時
間滞在し、２４時間、４８時間および７２時間目の試料のために、それぞれ−２日目、−
１日目および１日目に戻る必要がある。診療所内期間中の−３日目に、臨床観察および連
続１２誘導ＥＣＧおよび生命徴候アセスメントを実施する。化合物１を用いる毎日の処置
を、Ｃ１Ｄ１に開始し、−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受けなかった用量漸増相お
よびパート１拡大の対象については、臨床観察および連続１２誘導ＥＣＧおよび生命徴候
アセスメントを、Ｃ１Ｄ１の化合物１の初回投与後８時間にわたって実施する。
用量漸増相およびパート１拡大の対象はまた、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、およびＣ４Ｄ１
に１０時間にわたってＰＫ／ＰＤアセスメントを受ける。後に化合物１、２−ＨＧ、およ
びα−ＫＧ濃度を決定するために、投与前の血液試料（トラフ）を、Ｃ１Ｄ１（−３日目
のＰＫ／ＰＤアセスメントを受けなかった対象について）、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２
Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、Ｃ５Ｄ１およびすべてのサイクルの１日目に得る。これ
らの対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１およびその後のすべてのサイクル
の１日目の投与前、ならびに処置訪問の終了時に、ＰＫ／ＰＤ評価のために採尿する。利
用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルについてもアセスメントする。
第２相
治験の第２相部分の対象は、−３日目のアセスメントを受ける必要はない。これらの対
象は、サイクル１および２の１日目に実施される８時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受け
、２４時間のＰＫ／ＰＤをアセスメントするために、Ｃ１Ｄ２およびＣ２Ｄ２に投与前の
血液試料（トラフ）を得る。ＰＫ／ＰＤアセスメントのための追加の血液試料を、サイク
ル３の１日目の投与前（３０分以内）および処置訪問の終了時に採取する。サイクル１お
よび２の１日目に、同時刻による１２誘導ＥＣＧを３回実施し、処置訪問の終了時にも、
３回のＥＣＧを得るべきである。サイクル３で始まるすべてのサイクルの１日目、および
経過観察訪問時に、単回の１２誘導ＥＣＧを実施する。利用可能な骨髄生検試料を、２−
ＨＧおよびα−ＫＧレベルについてアセスメントする。
他の安全性アセスメント（すべての相）
すべての対象は、処置期間中に、身体検査、生命徴候、ＥＣＯＧ ＰＳ、１２誘導ＥＣ
Ｇ、ＬＶＥＦの評価、および臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、および妊
娠試験）を含めた安全性アセスメントを受ける。
臨床活性アセスメント
第１相（用量漸増およびパート１拡大）
用量漸増相およびパート１拡大の対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１お
よびＣ３Ｄ１、その後、研究薬物処置中、投与遅延および／もしくは投与中断とは独立に
２８日ごと（末梢血だけ）もしくは５６日ごと（骨髄生検および／または穿刺液ならびに
末梢血）に、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点で、骨髄生検および／ま
たは穿刺液ならびに末梢血を含めた対象の疾患の程度をアセスメントされる。すべての対
象における処置に対する応答および処置の決定は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準または研究中の悪性腫瘍についての
他の適切な応答基準に基づいて、研究者によって決定される。
第２相
治験の第２相部分に登録された対象について、骨髄生検および／または穿刺液ならびに
末梢血を含めた疾患の程度を、スクリーニング時、Ｃ２Ｄ１、その後１２カ月間通して２
８日ごとに、およびその後、研究薬物処置中、投与遅延および／もしくは投与中断とは独
立に５６日ごとに、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点でアセスメントす
る。適格性、処置の決定、および処置に対する応答は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、研究者によって決
定される。応答は、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉ
ｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲＡＣ）によっても後ろ向きにアセスメントされる。
処置の終了および経過観察
対象は、疾患が進行するか、または許容されない毒性が発生するまで、化合物１を用い
る処置を継続することができる。
証拠は、がん関連ＩＤＨ変異が正常な細胞分化を妨害し、潜在的な癌代謝産物である２
−ＨＧの異常生成によって腫瘍発生を促進することを裏付けている。化合物１は、ＩＤＨ
２変異によって誘導された分化妨害を逆行させ、適切な細胞分化を促進することによって
、抗腫瘍効果をもたらすことができる。
化合物１の独特の作用機序のため、臨床応答は、細胞傷害剤によって観測される応答と
は異なる。化合物１による応答は、治療の２つまたはそれよりも多いサイクルの後に生じ
る場合があり、末梢血および／または骨髄中の白血球増多の開始期間後に、分化様症候群
と呼ばれている発熱、体液貯留、低酸素症および皮膚発疹である対応する臨床徴候および
症状をまれに伴って生じる場合がある。
したがって、細胞傷害性の化学療法剤から得た経験に基づいて開発された標準アセスメ
ント基準は、この新規なクラスのＩＤＨ２阻害剤のための完全かつ正確な応答アセスメン
トを提供しない。したがって、対象のアセスメントが、最初の２サイクル以内に進行と類
似の徴候を示す状況では、研究薬物の中断には注意を要し、特に対象の臨床状態が、限定
されるものではないが、疾患の進行を示す急速な悪化の徴候および症状が存在しないこと
によって裏付けられる通り安定であり、かつ／または全体的な状態が安定であるか、もし
くは改善されている状況では、医療監視者との議論が必要である。
適用できる応答基準に従って疾患進行（ＰＤ）を経験している対象は、ＰＤを確認する
ために、２８日後に反復される疾患のアセスメントを受けるべきであり、確認を待ちなが
ら前述の処置を継続するオプションを有する。評価の反復によってＰＤが確認される場合
には、対象は研究処置を中断し、生存経過観察相に進む。
安定な疾患または進行性疾患を有する対象は、研究者の裁量および医療監視者の承認で
、化合物１を用いる研究処置を受け続けることができる。
すべての対象は、処置終了時アセスメントを受けるべきであり（研究薬物の最終投与か
らおよそ５日以内）、さらに、経過観察安全性アセスメントは、最終投与の２８日後にス
ケジュールされるべきである。さらに、すべての対象は、死亡、同意の撤回、または研究
終了まで、そのいずれが最初に生じようと、疾患状態、全生存、および研究対象でない抗
新生物治療の開始について毎月追跡される。
化合物１を用いる処置に対する適切な応答を達成し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受
けるのに必要な他の基準を満たす対象は、研究治療の中断後にＨＳＣＴに進むことができ
る。これらの対象は、この状況で化合物１の全体的な臨床的利益を裏付けるために、再発
または研究終了まで結果について研究で追跡される。
ＨＳＣＴ後に再発した対象は、再発性ＩＤＨ２変異体陽性疾患を有していることが確認
され、化合物１の最終投与以来、ＨＳＣＴ以外に他のがん処置が投与されておらず（ＨＳ
ＣＴ過程で使用される抗新生物治療、例えば移植前レジメンまたは導入型レジメンおよび
抗ＧＶＨＤ予防法［すなわち、メトトレキセート］を除く）、対象が、組入れ／除外基準
に列挙されている安全性パラメータを満たし、治験が公開されている場合には、医療監視
者の承認および研究者の裁量で、化合物１を用いる処置をリスタートするのに適格とされ
得る。対象は、ＨＳＣＴの前に化合物１による処置を中断した時点で、同じ用量およびス
ケジュールで、化合物１による治療を再開する。
ＨＳＣＴ後に再発し、処置をリスタートしない選択をした対象を含めたすべての対象は
、その後、研究薬物の中断から死亡または研究終了まで、生存状態および研究対象でない
抗新生物治療のアセスメントのために毎月追跡される。
対象の人数（予定）
最少で合計およそ２９１人の対象が、研究（すなわち、用量漸増、パート１拡大、およ
び治験の第２相部分）への登録を予定される。
ＭＴＤ／ＭＡＤの識別には、１つの用量レベルにつき５人までの対象を用いて化合物１
の１３の用量レベル／スケジュールの評価が必要であると想定すると、ＭＴＤ／ＭＡＤに
６人の対象が必要であることを除き、研究の用量漸増部分中、６６人の対象が登録される
。用量漸増中のコホート拡大のため、ＰＫ／ＰＤ、安全性もしくは臨床活性について評価
できない対象の置換えのため、または予定された漸増スキームもしくはＭＴＤ／ＭＡＤ以
外の代替投与レジメンを評価して、ＲＰ２Ｄおよびレジメン（単数または複数）を最適化
するために、追加の対象が必要になる場合がある。２０１５年４月現在、５つの用量レベ
ル（３０ｍｇ〜１５０ｍｇにわたる）をＢＩＤスケジュールで評価し、８つの用量レベル
（５０ｍｇ〜６５０ｍｇにわたる）をＱＤスケジュールで評価した。
特定の血液悪性腫瘍サブセットで、最少２５人の追加の対象の４つのコホート（最少で
合計１００人の対象）が、研究のパート１拡大に登録される。
治験の第２相部分には、ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有するおよそ
１２５人の対象が登録される。ＰＫ／ＰＤ、安全性および／もしくは臨床活性について評
価できない対象の置換えのため、または代替投与レジメンの評価のために、追加の対象が
必要になる場合がある。最終的な全試料サイズは、観測された毒性率、および評価拡大の
ために登録された対象の数に従って調整することができる。
組入れ基準
対象は、研究に登録するには、以下の基準のすべてを満たさなければならない。
１．対象は、≧１８歳でなければならない。
２．対象は、以下を含めた進行性血液悪性腫瘍を有していなければならない。
第１相／用量漸増
・世界保健機関（ＷＨＯ）基準によるＡＭＬの診断。
〇難治性または再発性疾患（骨髄中＞５％芽球の再出現と定義される）。
〇≧６０歳であり、担当医に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、パフォーマ
ンスステータスおよび／または有害な危険因子に起因して、標準治療の候補にならない未
処置ＡＭＬ。
・過剰芽球を伴う難治性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴う、Ｗ
ＨＯ分類によるＭＤＳの診断、または再発性もしくは難治性である、改訂国際予後判定シ
ステム（ＩＰＳＳ−Ｒ）によって高危険性とみなされるＭＤＳの診断、または対象が、担
当医に従って、かつ医療監視者の承認により、対象の状態にとって臨床的利益をもたらす
ことが公知の確立された治療に対して不耐性である（すなわち、対象は、臨床的利益をも
たらすことが公知のレジメンの候補であってはならない）。（組入れ／排除基準を満たす
、他の再発性および／または原発性の難治性血液がん、例えばＣＭＭＬを有する対象は、
医療監視者の承認により、個々の場合に応じて考慮され得る）。
第１相／パート１拡大
・アーム１：再発性もしくは難治性ＡＭＬおよび年齢≧６０歳、または年齢に関係なくＢ
ＭＴ後に再発しているＡＭＬを有する任意の対象。
・アーム２：ＢＭＴ後に再発しているＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性Ａ
ＭＬおよび年齢＜６０歳。
・アーム３：標準ケア化学療法を辞退している、未処置ＡＭＬおよび年齢≧６０歳。
・アーム４：アーム１〜３に適格とされないＩＤＨ２変異型進行性血液悪性腫瘍。
第２相
・世界保健機関（ＷＨＯ）基準によるＡＭＬ、および以下によって定義される再発性また
は難治性疾患の診断。
〇同種移植後に再発している対象、
〇二次性または遅発性再発性の対象、
〇初期導入または再導入処置に対して不応性の対象、
〇ＮＣＣＮ指針に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から１年以内に再発して
いる対象。低い細胞遺伝学的危険性：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１
）、ｔ（１５；１７）。
３．対象は、文書により証明されたＩＤＨ２遺伝子変異型疾患を有していなければならな
い。
・用量漸増相およびパート１拡大の対象については、ＩＤＨ２変異は、地方評価に基づき
得る。（中央化試験は、後ろ向きに実施される）。
４．治験の第２相部分の対象については、適格性を確認するために、スクリーニング中に
骨髄穿刺液および末梢血の試料におけるＩＤＨ２変異の中央試験が必要とされる。対象は
、研究中に連続の骨髄試料採取、末梢血試料採取、および尿試料採取を受けることができ
なくてはならない。
・ＡＭＬまたはＭＤＳの診断および評価を、骨髄穿刺および生検によって行う。穿刺液が
入手不可能（すなわち、「穿刺不能」）である場合、診断は、コア生検から行うことがで
きる。
・すべての対象について、骨髄穿刺液および末梢血試料のスクリーニングが必要とされる
。適切な穿刺液が得られない場合には、
〇研究処置の開始前２８日以内に標準ケアの一部として骨髄穿刺液および生検が実施さ
れていない、かつ
〇骨髄穿刺液、生検および染色末梢血スメアのスライドが、地方および中央の両方の病
理判定者に利用可能でない
限り、骨髄生検を収集しなければならない。
５．対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、署名する意思がなければ
ならない。そうでなければインフォームドコンセントを提供することができない対象の代
わりに、現場および／または現場の施設内審査委員会（ＩＲＢ）／医療機関内倫理委員会
（ＩＥＣ）によって許容され、承認された場合には、法的に権限のある代表者が同意する
ことができる。
６．対象は、０〜２のＥＣＯＧ ＰＳを有していなければならない。
７．血小板数≧２０，０００／μＬ（このレベルを達成するための輸血は許容される）。
基礎悪性腫瘍に起因して、＜２０，０００／μＬのベースライン血小板数を有する対象は
、医療監視者の承認により適格とされる。
８．対象は、以下によって証拠付けられる適切な肝機能を有していなければならない。
・医療監視者による承認後に、ジルベール疾患、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異、または臓器
への白血病の関与に起因しているとみなされない限り、血清総ビリルビン≦１．５×正常
上限（ＵＬＮ）、
・臓器への白血病の関与に起因しているとみなされない限り、アスパラギン酸アミノトラ
ンスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアル
カリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ。
９．対象は、以下によって証拠付けられる適切な腎機能を有していなければならない。
・血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮ、または
・コックロフト−ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定式：
（１４０−年齢）×（重量ｋｇ）×（女性の場合は０．８５）／７２×血清クレアチニン
に基づいて、クレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分。
１０．対象は、任意の過去の手術、放射線療法、またはがんの処置を意図した他の治療の
任意の臨床的に関連する毒性作用から回復していなければならない。（残存グレード１の
毒性、例えばグレード１の末梢神経障害または残存性脱毛症を有する対象は、医療監視者
の承認により許容される）。
１１．生殖能を有する女性対象は、研究薬物の開始前に医学的に管理された妊娠試験を受
けることに同意しなければならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時（第１の研究
薬物投与前の７日以内）、および第１の研究薬物投与の当日に実施され、投与前およびそ
の後のすべてのサイクルの１日目の投与前に陰性であることが確認される。
１２．生殖能を有する女性対象は、治療の開始前７日以内に血清妊娠試験陰性を有してい
なければならない。生殖能を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術もしくは卵管閉
塞術を受けていないか、または連続で少なくとも２４カ月間、自然閉経（すなわち、月経
が全くなかった）後ではない（すなわち、過去連続２４カ月間の任意の時点で月経があっ
た）、性的に成熟した女性と定義される。生殖能を有する女性、ならびに生殖可能な男性
および生殖能を有するその女性パートナーは、インフォームドコンセントの提出時から、
研究中および化合物１の最終投与後１２０日間（女性および男性）、性交を控えるか、ま
たは２つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。高度に有効
な避妊形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内装置、二重バリア法（例え
ば、殺精子性泡状物質、クリームまたはゲルを伴う合成コンドーム、ペッサリー、または
子宮頸管キャップ）、または男性パートナーの不妊手術と定義される。
１３．研究訪問スケジュール（すなわち、特定の研究訪問について特に断りがない限り、
研究現場における診療所訪問は義務である）および他のプロトコール要件を遵守すること
ができる。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究に登録されない。
１．化合物１の初回投与から６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた対象、ま
たはスクリーニング時にＨＳＣＴ後の免疫抑制治療中であるか、もしくは臨床的に著しい
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（安定な用量の、ＨＳＣＴ後の経口ステロイ
ドおよび／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は、医療監視者の
承認により許容される）。
２．研究薬物投与の初日の＜１４日前に、全身性抗がん治療または放射線療法を受けた対
象。（白血球増多（白血球細胞［ＷＢＣ］計数＞３０，０００／μＬ）を有する対象の末
梢性白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は、登録前および化合物１の開始後は許
容される）。
３．研究薬物投与の初日の＜１４日前に、小分子治験薬を受けた対象。さらに、化合物１
の初回投与は、治験薬の５半減期以上の期間が経過する前に行うべきではない。
４．治療範囲が狭い以下の感受性ＣＹＰ基質医薬品：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）ワ
ルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、
チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリンおよびチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）を摂取
している対象は、投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、研究か
ら除外される。
５．Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰ輸送体感受性基質であるジゴキシンおよびロスバスタチンを
摂取している対象は、投与前５半減期超の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、研究
から除外されるべきである。
６．潜在的に根治的な抗がん治療が利用可能である対象。
７．妊娠中または授乳中の対象。
８．スクリーニング訪問中または研究薬物投与の初日に、抗感染性治療を必要とする活動
的な重症感染症を有するか、または未解明の発熱＞３８．５℃を有する対象（研究者の裁
量で、腫瘍熱を有する対象は、登録することができる）。
９．化合物１の構成要素のいずれかに対して公知の過敏症を有する対象。
１０．Ｃ１Ｄ１からおよそ２８日以内に得た心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート
収集法（ＭＵＧＡ）走査によって、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもし
くはＩＶのうっ血性心不全、またはＬＶＥＦ＜４０％を有する対象。
１１．スクリーニングから最近６カ月以内に心筋梗塞の病歴を有する対象。
１２．スクリーニング時に制御の効かない高血圧（収縮期圧［ＢＰ］＞１８０ｍｍＨｇま
たは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ）を有する対象は除外される。高血圧を制御するための
２種またはそれよりも多い医薬品を必要とする対象は、医療監視者の承認により適格とさ
れる。
１３．公知の不安定なまたは制御の効かない狭心症を有する対象。
１４．重症のおよび／または制御の効かない心室性不整脈の公知の病歴を有する対象。
１５．スクリーニング時に、ＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ等式に基づいて補正された
ＱＴ）間隔≧４５０ミリ秒、またはＱＴ延長もしくは不整脈性事象の危険性を増大する他
の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）を有する対象。
脚ブロックおよび延長ＱＴｃ間隔を有する対象は、潜在的な組入れについて医療監視者に
よって判定されるべきである。
１６．投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、ＱＴ間隔を延長す
ることが公知の医薬品を摂取している対象。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の感染症、または活動的なＢ型肝炎も
しくはＣ型肝炎を有する対象。
１８．インフォームドコンセントに署名し、協力し、または研究に参加する対象の能力を
妨害する可能性が高いと研究者によってみなされる、任意の他の医学的または心理学的状
態を有する対象。
１９．公知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もし
くは胃腸管吸収を制限する他の状態を有する対象。
２０．活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または公知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症
状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床
的に疑われる場合にだけ必要とされる。
２１．白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低
酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固を有する対象。
２２．治験だけの第２相部分では、ＩＤＨの阻害剤を用いる処置を既に受けた対象。
治験用薬、投与量および投与方法
化合物１（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
ル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５
−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩）は、遊離塩基当
量の強度で５、１０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇの経口投与錠剤とし
て提供される。
第１相／用量漸増
研究の用量漸増部分の各コホートの第１の３人の対象およびパート１拡大の各アームの
第１の１５人の対象は、−３日目に研究薬物の単回投与を受ける。研究薬物の次の投与は
、Ｃ１Ｄ１に投与され、その時点から対象は、２８日サイクルの１日目から２８日目まで
の毎日の投与を開始する。投与は、Ｃ１Ｄ１で開始して継続され、サイクル間に休止期間
はない。−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受ける必要がない対象は、Ｃ１Ｄ１で化合
物１の毎日の投与を開始する。
対象は、研究薬物投与前の２時間および研究薬物投与後の１時間は、絶食する必要があ
る（水は許容される）。
対象に投与される化合物１の用量は、対象が研究資格を得たときの登録に対してどの投
与コホートが公開されているかに依存して決まる。対象の第１のコホートに投与される化
合物１の出発用量は３０ｍｇであり、１日２回経口投与され、投与される化合物１の最大
投与用量は６５０ｍｇであり、１日１回経口投与される。
第１相／パート１拡大および第２相
評価のために推奨される化合物１の出発用量は、１００ｍｇのＱＤである。これは、Ａ
Ｇ２２１−Ｃ−００１において現在までに観測された化合物１の安全性、ＰＫ、薬力学お
よび臨床活性に基づく。薬力学的応答の評価によって、サイクル２の１日目までには２−
ＨＧ血漿レベルが持続的に低減され、Ｒ１４０Ｑ変異を伴うほとんどの対象において、す
べての用量で９８％まで阻害されたことが実証された。用量の増大は、Ｒ１７２Ｋ変異を
伴う対象における、２−ＨＧのより多くの曝露および阻害と関連する。重要なことに、１
００ｍｇでＱＤにより処置された対象４４人の予備的な有効性データは、３６．４％の全
奏効率を示している。したがって、用量１００ｍｇは、Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異
のいずれかを伴う対象において、２−ＨＧの阻害を適切に達成するはずである。さらに、
≧グレード３を含めた１００ｍｇにおける安全性プロファイルは、より低用量の安全性プ
ロファイルと一致している。
対象内用量漸増は可能である。
実施例１に記載される治験から得られた臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に
分析した。試料タイプには、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢血から単離された単核
細胞が含まれていた。これらの試料からＤＮＡを抽出し、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ（Ｈｅｍｅ Ｐａｎｅｌ、http://foundationone.com/learn.phpを参照）で次
世代シークエンシング技術を使用して配列決定した。
処置期間
対象は、疾患が進行するか、または許容されない毒性が発生するまで、化合物１を用い
る処置を継続することができる。適用できる応答基準に従って疾患進行を経験しているが
、研究者の意見により処置から利益を受けている対象は、医療監視者の承認により、研究
薬物の継続が許容され得る。
研究終了
研究終了は、以下の時点と定義される。
・すべての対象が、化合物１を用いる処置を中断し、少なくとも１２カ月間、生存につい
て追跡されたか、もしくは死亡したか、追跡しようとして見失ったか、もしくは少なくと
も１２カ月間の経過観察の前に同意を撤回した
・またはプロトコールおよび／もしくは統計的分析計画（ＳＡＰ）において予め特定され
ている通り、第１分析、第２分析および／もしくは探索分析に必要な、最後の対象からの
最終データ点の受取日のどちらが後日になろうとも、それらのいずれか。
評価基準
安全性
ＤＬＴ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および中断をもたらすＡＥの決定；安全性実験室パ
ラメータ；身体検査知見；生命徴候；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；ならびにＥＣＯＧ Ｐ
Ｓを含めた、ＡＥのモニタリング。
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３によってアセスメントする
。
薬物動態および薬力学
化合物１およびその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジ
ン−２，４−ジアミン）の濃度時間プロファイルを決定するための連続血液試料採取。化
合物１およびその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−
Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−
２，４−ジアミン）の濃度を決定するための尿試料採取（用量漸増およびパート１拡大の
対象だけ）。２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルを決定するための血液および骨髄試料採取。
臨床活性
改変されたＩＷＧ応答基準または研究中の悪性腫瘍に基づく他の適切な応答基準に基づ
いて、処置に対する応答を決定するための血液および骨髄の連続試料採取。
主要有効性エンドポイントである全奏効率（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）、不完全血
小板回復を伴うＣＲ（ＣＲｐ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）（ＡＭＬを有する対象については、
形態的白血病がない状態［ＭＬＦＳ］）、不完全血液学的回復を伴うＣＲ（ＣＲｉ）、お
よび部分寛解（ＰＲ）を含めた応答者率と定義される。完全寛解率（ＣＲＲ）、寛解／応
答期間、無再発性生存、全生存、および寛解／応答までの時間を含めた、臨床活性の他の
尺度をまとめる。
第１相用量漸増／パート１拡大については、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準を使用して現場研究者によってアセスメ
ントされる奏効率の有効性分析は、最大の解析対象集団において、用量レベルごと、拡大
アーム、および適切な場合には全体において実施される。パート１拡大アームの分析には
、拡大アームの対象と同じ用量／レジメンを受けた、個々のアームの適格性基準を満たす
、用量漸増相の対象も含まれ得る。
治験の第２相部分については、化合物１の主要有効性分析は、改変されたＩｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、研究者に
よって決定される。また応答は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を使用し、Ｉｎｄｅｐｅ
ｎｄｅｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲ
ＡＣ）によって後ろ向きにアセスメントされる。非常に重要な裏付けのための分析は、Ｆ
ＡＳにおける応答の中央による独立判定に基づく。
ある特定の実施形態では、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有す
る患者は、化合物１の処置に対して抵抗性である。
ある特定の実施形態では、化合物１およびＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の
化合物（例えばトラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビ
メチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含めたＭＥＫ化合物）を含む組合せ
治療は、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者のＡＭＬを処
置するのに有効である。
（実施例２）
ＮＲＡＳ変異状態および化合物１の応答
実施例１に記載される治験から得られた臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に
分析した。試料タイプには、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢血から単離された単核
細胞が含まれていた。これらの試料からＤＮＡを抽出し、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ（http://foundationone.com/learn.phpを参照）で次世代シークエンシング技
術を使用して配列決定した。
分析した一組の試料の特徴を、表９に提示する。
Figure 2021121636
実施例１に記載される治験における臨床集団の特徴を、表１０に提示する。
Figure 2021121636
Figure 2021121636
分析
分析した一組において、合計６０の遺伝子が、少なくとも１つの変異を持つと識別され
た（ＩＤＨ２遺伝子を含む）。フィッシャーの直接確率検定を実施して、臨床応答との体
細胞変異の関連を評価した（応答者には、表１１中、＋と示されるＣＲ、ＣＲｐ、ＣＲｉ
およびＰＲが含まれ、非応答者には、−と示されるＳＤおよびＰＤが含まれる）。Ｐ値を
、多重検定補正によって調整した。
結果
ＮＲＡＳは、変異状態が化合物１への応答と著しく関連する唯一の遺伝子であった。図
１３は、応答分類によるＮＲＡＳ変異を含めた同時変異を視覚的に提示している。図１３
は、遺伝子が≧２において変異した患者だけについての、スクリーニング訪問時の骨髄の
特性を明らかにしている。図１３では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ１を除いて頻度の高い
ものから順に示されており、患者（ｘ軸）は、応答によって、次に変化の類似性によって
分類されており、評価可能な応答を有する用量漸増相の患者だけを含めた。
以下の表１１は、分析結果を提示している。
Figure 2021121636
変異状態の陽性（＋）は、ＮＲＡＳの任意の公知の変異（単数または複数）を意味し、
陰性（−）は、ＮＲＡＳの変異が存在しなかったことを意味する。
陽性応答状態（＋）には、ＣＲ、ｍＣＲおよびＰＲが含まれ、陰性応答状態（−）には
、安定な疾患（ＳＤ）および進行性（pregressive）疾患（ＰＤ）が含まれる。
表１１のデータから分かる通り、ＮＲＡＳの公知の体細胞変異は、安定な疾患（ＳＤ）
および進行性患者によって代表される化合物１の非応答者において、より頻繁に存在する
。
（実施例３）
ＩＤＨ１変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与された化合物２の
、第１相、多施設、非盲検、用量漸増、安全性、薬物動態、薬力学、および臨床活性研究
適応症：ＩＤＨ１変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する患者の処置。
目的
第１の目的
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、２８日サイクルの１〜２８日目に経口投与
される単剤として、連続的に投与した化合物２を用いる処置の安全性および認容性をアセ
スメントすること。初期投与レジメンは、１日２回である（およそ１２時間ごと）。新し
く得られたデータに基づいて保証される場合、併用コホートにおいて異なる投与スケジュ
ールを使用する同じ１日総用量の投与を含めた、代替投与スケジュール（例えば、１日１
回または１日３回）は、臨床研究チームによって合意された場合に調査することができる
。
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の最大耐性用量（ＭＴＤ）および
／または推奨される第２相用量を決定すること。
拡大相のアーム１に登録されている、ＩＤＨ１変異を伴う再発性または難治性の急性骨
髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象における、ＡＧ−１２０の臨床活性をアセスメントす
ること。
第２の目的
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の用量制限毒性（ＤＬＴ）を説明
すること。
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の薬物動態（ＰＫ）を特徴付ける
こと。
化合物２および２−ヒドロキシグルタル酸塩（２ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を
評価すること。
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２と関連する臨床活性を特徴付ける
こと。
方法論
この研究は、ＩＤＨ１変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与し
た化合物２の、第１相、多施設、非盲検、用量漸増、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および臨床活
性評価である。この研究は、選択された集団において化合物２のＭＴＤおよび／またはＲ
Ｐ２Ｄを決定するための用量漸増相、その後、安全性、認容性および臨床活性をさらに評
価するための拡大アームを含む。
用量漸増相
用量漸増相は、標準「３＋３」設計を利用する。用量漸増相中、標準治療の候補になら
ない≧６０歳の、未処置の再発性もしくは難治性ＡＭＬ、または過剰芽球を伴う難治性貧
血を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、同意した適格な対象は、化合物２の用量
を増大する逐次的コホートに登録される。各投与コホートには、最少３人の対象の登録が
予定される。研究の用量漸増相中、各投与コホートに登録された第１の３人の対象は、ま
ず、３日目（すなわち、毎日の投与を開始する３日前）に研究薬物の単回投与を受け、薬
物濃度および２−ＨＧレベルを評価するためのＰＫ／ＰＤアセスメントを、７２時間にわ
たって受ける。研究薬物の次の投与は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）に行われ、その
時点から、毎日の投与が始まる。初期投与レジメンは、１日２回であった（およそ１２時
間ごと）。新しく得られたデータに基づいて、１日１回（およそ２４時間ごと）の投与ス
ケジュールが実施された。併用コホートにおいて異なる投与スケジュールを使用する同じ
１日総用量の投与を含めた、代替投与スケジュールは、臨床研究チームによって合意され
た場合に調査することができる。コホートの第３の対象に処置を始める時点で、複数の対
象がスクリーニングプロセスに存在する場合には、医療監視者の承認により、２人までの
追加の対象を登録することができる。これらの追加の対象について、３日目から１日目ま
でのＰＫ／ＰＤアセスメントは、医療監視者との議論に従って、任意選択で考慮され得る
。
用量漸増相中の投与の安全性を、スポンサー（医療責任者）、研究医療監視者、および
研究者から構成された臨床研究チームによって評価する。臨床研究チームは、用量漸増を
行うかどうかを決定するために、各コホートから新しく得られた安全性データを判定する
。
毒性重症度を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの有害事象一般
用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って類別する。ＤＬＴは、以下
に概説される通り定義される。
非血液学系
すべての非血液毒性ＣＴＣＡＥ≧グレード３。
血液学系
サイクル１の治療を開始してから少なくとも４２日後の、白血病がない状態（芽球計数
＜５％）の、≧グレード４の好中球減少症または血小板減少症の持続を伴う持続的骨髄抑
制。
研究中の集団において頻発する並存症および併用医薬品に起因して、有害事象（ＡＥ）
を特定の薬物に帰することは困難である。したがって、化合物２に無関係であると明らか
に決定することができないすべてのＡＥは、ＤＬＴの決定に関するとみなされ、臨床研究
チームによって判定される。臨床研究チームは、ＤＬＴ指定が必要であるかどうかを決定
するために、ＤＬＴ基準によって明確に定義されない、いかなる他の緊急毒性も判定する
。
第３の対象が、２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した後、ＤＬ
Ｔが観測されない場合には、臨床研究チームによって安全性判定が行われた後、研究は、
用量漸増を用いて次のコホートに進められる。第１のサイクル中に３人のうち１人の対象
がＤＬＴを経験する場合、３人の追加の対象が、そのコホートに登録される。追加の３人
の対象が、誰もＤＬＴを経験しない場合、臨床研究チームによって安全性判定が行われた
後、次のコホートで用量漸増を継続することができる。第１のサイクル中に、コホートの
２人またはそれよりも多い対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増は停止され、次のより
低い用量レベルがＭＴＤと明言される。あるいは、ＭＴＤを超える用量レベルと過去の用
量レベルの間の中間用量レベルを調査し、６人のうち＜２人の対象がその用量でＤＬＴを
経験する場合には、ＭＴＤと明言することができる。ＭＴＤコホートに対象が３人だけが
含まれていた場合、追加の３人の対象を、その用量レベルで登録して、６人のうち＜２人
の対象がその用量でＤＬＴを経験することを確認する。
投与コホートごとのＡＧ−１２０の用量増大は、加速滴定設計によって誘導され、１日
用量は、ＡＧ−１２０に関係するＣＴＣＡＥグレード２またはそれよりも高い毒性が、コ
ホートの任意の対象に観測されるまで、１つのコホートから次のコホートで倍増され得る
（１００％増大）。臨床研究チームによる評価後、その後の用量増大は、ＭＴＤが決定さ
れるまで、観測された毒性、ならびに潜在的ＰＫおよびＰＫ／ＰＤデータによって誘導さ
れる。１日用量の絶対的増大パーセントは、過去の投与コホートで見られた任意の毒性の
タイプおよび重症度を前提として、臨床研究チームによって決定される（ただし、決して
１００％を超えない）。ＭＴＤは、６人のうち＜２人の対象においてＤＬＴを引き起こす
最高用量である。
用量漸増相中にＤＬＴが識別されない場合、用量漸増は、ＰＫ／ＰＤの進行中のアセス
メントおよび観測された任意の臨床活性によって決定される通り、予測された臨床的に有
効な最大曝露を超える少なくとも２つの用量レベルについて継続することができ、これは
、拡大相で並列に行うことができる。
潜在的に臨床的に関連する用量で処置された対象の人数を最適化するために、医療監視
者の承認により、対象内用量漸増が許可される。
拡大相
用量漸増相から得られた推奨される用量および投与レジメンの決定後、拡大相を公開し
て、特定の血液悪性腫瘍を有する対象における用量をさらに調査する。拡大相中、アーム
１つ当たりＩＤＨ１変異型血液悪性腫瘍を有する対象およそ２５人の４つの非無作為化ア
ームが、以下の通り登録される。
アーム１：以下の通り定義される再発性または難治性ＡＭＬ。
移植後に再発している対象、
二次性または遅発性再発性の対象、
初期導入または再導入処置に対して不応性の対象、
ＮＣＣＮ指針バージョン１．２０１５に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から
１年以内に再発している対象。
アーム２：研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、併発状態、パフォー
マンスステータスおよび／または有害な危険因子に起因して、標準治療の候補にならない
未処置ＡＭＬ。
アーム３：標準ケア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型
の再発性および／または難治性の進行性血液悪性腫瘍。例えば、
低メチル化剤（単数または複数）が失敗した後に再発性または難治性となっている、医
療監視者の承認による骨髄異形成症候群。
医療監視者の承認による再発性および／または原発性の難治性慢性骨髄単球性白血病［
ＣＭＭＬ］。
標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、標準ケ
ア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型の再発性および／ま
たは難治性の進行性血液悪性腫瘍。
アーム４：利用可能な標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者
の承認により、年齢、併発状態、パフォーマンスステータスおよび／もしくは有害な危険
因子に起因して、標準ケアを受けることができない、アーム１に適格とされない再発性Ａ
ＭＬ患者。
拡大相のアーム１について、安全性および無益のための中間分析を、第１の２５人の対
象が処置され、２つのサイクルについて追跡されたか、または初期に中断した時点で実施
する。完全寛解（ＣＲ）、不完全血小板回復を伴うＣＲ（ＣＲｐ）、形態的白血病がない
状態（ＭＬＦＳ）、不完全血液学的回復を伴うＣＲ（ＣＲｉ）、および部分寛解（ＰＲ）
のすべての応答を含むものとして定義される客観的奏効率（ＯＲＲ）が、＜１５％（すな
わち、＜４人の応答者）である場合、アーム１への追加の登録は、終了することができる
。ＯＲＲが≧１５％である場合、追加のおよそ１００人の対象が登録される。中間分析の
ための登録は行われない。
一般研究実施
インフォームドコンセント後に、すべての対象は、Ｃ１Ｄ１前の２８日以内にスクリー
ニング手順を受けて、適格性を決定される。すべての対象は、骨髄穿刺液および／または
生検からＩＤＨ１のＲ１３２遺伝子変異型疾患を確認される必要がある。用量漸増相の対
象については、文書による証明は、後ろ向きに実施する中央実験室試験を伴う、地方現場
試験に基づき得る。拡大相の対象は、処置前のスクリーニング中に、中央実験室試験に基
づいてＩＤＨ１のＲ１３２遺伝子変異型疾患を有している必要がある。追加のスクリーニ
ング手順には、病歴、手術歴および医薬品歴、生殖系列変異分析のための口腔内頬側スワ
ブ、完全な身体検査、生命徴候、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ腫瘍群（ＥＣ
ＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左心室駆出分画
（ＬＶＥＦ）、臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、検尿、および血清妊娠
試験）、骨髄生検および／または穿刺液、ならびに２−ＨＧ測定および他の探索アセスメ
ントのための血液および骨髄試料が含まれる。さらに、用量漸増相の対象は、スクリーニ
ング中に、２ＨＧ測定のための尿試料、ならびに血漿コレステロールおよび４β−ＯＨ−
コレステロールレベルの決定のための血液試料を有する。
用量漸増相
化合物２の毎日の投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登
録された第１の３人の対象は、診療所内で化合物２の単回投与を受け、化合物２および２
−ＨＧの濃度を決定するために、連続の血液および尿試料を提供する。全７２時間のＰＫ
／ＰＤプロファイルを実施し、対象は、−３日目に、研究現場に１０時間滞在し、２４時
間、４８時間および７２時間目の試料のために、それぞれ−２日目、−１日目および１日
目に戻る必要がある。化合物２を用いる毎日の処置を、Ｃ１Ｄ１に開始し、−３日目のＰ
Ｋ／ＰＤアセスメントを受けなかった用量漸増相の対象は、臨床観察のために、Ｃ１Ｄ１
投与後４時間、診療所内に滞在するべきである。
用量漸増相の対象はまた、Ｃ１Ｄ１５およびＣ２Ｄ１の両方で１０時間にわたってＰＫ
／ＰＤアセスメントを受ける。化合物２および２−ＨＧ濃度を決定するために、追加の投
与前尿および／または血液試料採取を、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、
Ｃ３Ｄ１５およびその後のすべてのサイクルの１日目に実施する。利用可能な骨髄生検試
料を、２−ＨＧレベルについてもアセスメントする。
拡大相：拡大相の対象は、−３日目のアセスメントを受ける必要はない。これらの対象
は、サイクル１および２の１日目に実施される８時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受ける
。ＰＫ／ＰＤアセスメントのための追加の血液試料を、サイクル１の８日目および１５日
目、サイクル３の１日目、その後のすべてのサイクルの１日目の投与前（３０分以内）、
ならびに処置訪問の終了時に採取する。サイクル１および２の１日目に、同時刻による１
２誘導ＥＣＧを３回実施し、処置訪問の終了時にも、３回のＥＣＧを実施する。スクリー
ニング時、サイクル１の８日目および１５日目の投与４時間後、サイクル３で始まるすべ
てのサイクルの１日目、ならびに経過観察訪問時に、単回の１２誘導ＥＣＧを実施する。
利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧレベルについてアセスメントする。
他の安全性アセスメント
すべての対象は、処置期間中に、身体検査、生命徴候、ＥＣＯＧ ＰＳ、１２誘導ＥＣ
Ｇ、ＬＶＥＦ、および臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、検尿、および妊
娠試験）を含めた安全性アセスメントを受ける。
臨床活性アセスメント
すべての対象は、スクリーニング時、１５日目（用量漸増相だけ）、２９日目、その後
１２カ月間通して２８日ごとに、次にその後、研究薬物処置中、投与遅延および／もしく
は投与中断とは独立に５６日ごとに、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点
で、骨髄生検および／または穿刺液ならびに末梢血を含めて対象の疾患の程度をアセスメ
ントされる。用量漸増中の１５日目の骨髄評価は、研究処置の継続状態を決定するために
使用されるべきでないことに留意されたい。すべての対象における処置に対する応答およ
び処置の決定は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ
（ＩＷＧ）応答基準または研究中の悪性腫瘍についての他の適切な応答基準に基づいて、
研究者によって決定される。拡大相に登録された再発性または難治性ＡＭＬを有する対象
については、応答も、独立審査委員会によってアセスメントされる。
処置の終了および経過観察
対象は、疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、造血幹細胞移植（Ｈ
ＳＣＴ）を受けていること、死亡、同意の撤回、経過観察しようとして見失ったか、また
はスポンサーが研究を終了するまで、そのいずれが最初に生じようと、化合物２を用いる
処置を継続することができる。適用できる応答基準に従って疾患進行を経験しているが、
研究者の意見により処置から利益を受けている対象は、医療監視者の承認により、研究薬
物の継続が許容され得る。
すべての対象は、処置終了時アセスメントを受けるべきであり（研究薬物の最終投与か
らおよそ５日以内）、さらに、経過観察安全性アセスメントは、最終投与の２８日後にス
ケジュールされるべきである。
化合物２を用いる処置に対する適切な応答を達成し、ＨＳＣＴを受けるのに必要な他の
基準を満たす対象は、化合物２の中断後にＨＳＣＴに進むことができ、疾患再発、死亡、
同意の撤回、経過観察しようとして見失ったか、または研究終了まで、疾患評価（ほぼ毎
月、標準ケアとして）および受けていた任意の新しい骨髄移植（ＢＭＴ）前抗新生物治療
について、研究により追跡される。対象は、ＨＳＣＴを受けるために化合物２を中断する
がＨＳＣＴに対して不適格であるとみなされる場合、医療監視者の承認により、化合物２
をリスタートすることができる。ＨＳＣＴに失敗し、再発性ＩＤＨ１変異体陽性疾患を有
している対象は、医療監視者の承認により、化合物２を用いる処置をリスタートするのに
適格とされ得る。
ＨＳＣＴ後に再発し、処置をリスタートしない選択をした対象を含めたすべての対象は
、生存経過観察に入り、研究薬物の中断から死亡、同意の撤回、経過観察しようとして見
失ったか、または研究終了まで、生存状態およびＢＭＴ前抗新生物治療のアセスメントの
ために、毎月連絡をとる。
対象がもはや化合物２を受けていない間、すなわちＨＳＣＴまたは生存経過観察期間は
、併用医薬品を回避する必要はない。
対象の人数（予定）
およそ２３６人の対象が、研究に登録されると推定される。
ＭＴＤの識別には、１つの用量レベルにつき３〜５人の対象を用いてＡＧ−１２０の７
つの用量レベルの評価が必要であると想定すると、ＭＴＤに６人の対象が必要であること
を除き、研究の用量漸増部分中、３６人の対象が登録される。
特定の血液悪性腫瘍の、それぞれおよそ２５人の対象の４つのコホート（合計１００人
の対象）が、研究の拡大相に最初に登録され、アーム１には、中間分析における安全性お
よび臨床活性の判定に応じて、再発性または難治性ＡＭＬを有する追加の対象１００人を
登録することが可能である。
追加の対象は、用量漸増のアセスメント、代替投与レジメンの評価、または安全性、Ｐ
Ｋ、ＰＫ／ＰＤ、もしくはＲＰ２Ｄの選択を誘導するために使用される予備的な臨床活性
のさらなる調査について評価不可能である対象を置き換えるために、用量漸増中に登録さ
れ得る。
診断および主な組入れ基準
組入れ基準
対象は、研究に登録するには、以下の基準のすべてを満たさなければならない。
対象は、≧１８歳でなければならない。
対象は、以下を含めた進行性血液悪性腫瘍を有していなければならない。
用量漸増相
世界保健機関（ＷＨＯ）基準によって定義される、再発性および／または原発性の難治
性ＡＭＬ、あるいは
≧６０歳であり、担当医に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、パフォーマン
スステータス、および／もしくは有害な危険因子に起因して、標準治療の候補にならない
未処置ＡＭＬ、
過剰芽球を伴う難治性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴うか、
または再発性もしくは難治性である、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ−Ｒ）、Gree
nbergら、Blood. ２０１２年；１２０巻（１２号）：２４５４〜６５頁によって高危険
性とみなされる骨髄異形成症候群、または対象が、担当医に従って、かつ医療監視者の承
認により、対象の状態にとって臨床的利益をもたらすことが公知の確立された治療に対し
て不耐性である（すなわち、対象は、臨床的利益をもたらすことが公知のレジメンの候補
であってはならない）。
（組入れ基準／排除基準を満たす、他の再発性および／または原発性の難治性血液がん
、例えばＣＭＭＬを有する対象は、医療監視者の承認により、個々の場合に応じて考慮さ
れ得る）。
拡大相
アーム１：以下の通り定義される再発性または難治性ＡＭＬ。
移植後に再発している対象、
二次性または遅発性再発性の対象、
初期導入または再導入処置に対して不応性の対象、
ＮＣＣＮ指針バージョン１．２０１５に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から
１年以内に再発している対象。
アーム２：研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、併発（cormorbid）
状態、パフォーマンスステータス、および／または有害な危険因子に起因して、標準治療
の候補にならない未処置ＡＭＬ。
アーム３：標準ケア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型
の再発性および／または難治性の進行性血液悪性腫瘍。例えば、
低メチル化剤（単数または複数）が失敗した後に再発性または難治性となっている、医
療監視者の承認による骨髄異形成症候群。
医療監視者の承認による再発性および／または原発性の難治性ＣＭＭＬ。
標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、標準ケ
ア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型の再発性および／ま
たは難治性の進行性血液悪性腫瘍。
アーム４：利用可能な標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者
の承認により、年齢、併発状態、パフォーマンスステータスおよび／もしくは有害な危険
因子に起因して、標準ケアを受けることができない、アーム１に適格とされない再発性Ａ
ＭＬ患者。
対象は、文書により証明されたＩＤＨ１のＲ１３２遺伝子変異型疾患を有していなけれ
ばならない。
用量漸増相の対象について、ＩＤＨ１変異は、地方による評価に基づき得る。（中央化
試験は、後ろ向きに実施される。）
拡大相の対象については、適格性を確認するために、スクリーニング中にＩＤＨ１遺伝
子変異型疾患の中央試験が必要である。
対象は、研究中に連続の骨髄試料採取、末梢血試料採取、および尿試料採取を受け入れ
られなくてはならない。
ＡＭＬまたはＭＤＳの診断および評価を、骨髄穿刺および／または生検によって行う。
穿刺液が入手不可能（すなわち、「穿刺不能」）である場合、診断は、コア生検から行う
ことができる。
対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、署名する意思がなければな
らない。そうでなければインフォームドコンセントを提供することができない対象の代わ
りに、現場および／または現場の施設内倫理委員会（ＩＲＢ）によって許容され、承認さ
れた場合には、法的に権限のある代表者が同意することができる。
対象は、０〜２のＥＣＯＧ ＰＳを有していなければならない。
血小板数≧２０，０００／μＬ（このレベルを達成するための輸血は許容される）。基
礎悪性腫瘍に起因して、＜２０，０００／μＬのベースライン血小板数を有する対象は、
医療監視者の承認により適格とされる。
対象は、以下によって証拠付けられる適切な肝機能を有していなければならない。
ジルベール疾患または白血病の関与に起因しているとみなされない限り、血清総ビリル
ビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、
白血病の関与に起因しているとみなされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェ
ラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアルカリホス
ファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ。
対象は、以下によって証拠付けられる適切な腎機能を有していなければならない。
血清クレアチニン≦２．０×ＵＬ、または
コックロフト−ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定式：（１４０−年齢）×（重量
ｋｇ）×（女性の場合は０．８５）／７２×血清クレアチニン、に基づいて、クレアチニ
ンクリアランス＞４０ｍＬ／分。
対象は、任意の過去の手術、放射線療法、またはがんの処置を意図した他の治療の任意
の臨床的に関連する毒性作用から回復していなければならない。（残存グレード１の毒性
、例えばグレード１の末梢神経障害または残存性脱毛症を有する対象は、医療監視者の承
認により許容される）。
生殖能を有する女性対象は、研究薬物の開始前に医学的に管理された妊娠試験を受ける
ことに同意しなければならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時（第１の研究薬物
投与前の７日以内）、および第１の研究薬物投与の当日に実施され、投与前およびその後
のすべてのサイクルの１日目に陰性であることが確認される。
生殖能を有する女性対象は、治療の開始前７日以内に血清妊娠試験陰性を有していなけ
ればならない。生殖能を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術もしくは卵管閉塞術
を受けていないか、または連続で少なくとも２４カ月間、自然閉経（すなわち、月経が全
くなかった）後ではない（すなわち、過去連続２４カ月間の任意の時点で月経があった）
、性的に成熟した女性と定義される。生殖能を有する女性、ならびに生殖可能な男性およ
び生殖能を有するその女性パートナーは、インフォームドコンセントの提出時から、研究
中および化合物２の最終投与後９０日間（女性および男性）、性交を控えるか、または２
つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。高度に有効な避妊
形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内装置、二重バリア法（例えば、殺
精子性泡状物質、クリームまたはゲルを伴う合成コンドーム、ペッサリー、または子宮頸
管キャップ）、または男性パートナーの不妊手術と定義される。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究に登録されない。
変異体に特異的なＩＤＨ１阻害剤を用いる過去の処置を既に受けており、治療が進行し
た対象。
化合物２の初回投与から６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた対象、また
はスクリーニング時にＨＳＣＴ後の免疫抑制治療中であるか、もしくは臨床的に著しい移
植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（安定な用量の、ＨＳＣＴ後の経口ステロイド
および／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は、医療監視者の承
認により許容される）。
研究薬物投与の初日の＜１４日前に、全身性抗がん治療または放射線療法を受けた対象
。（白血球増多（白血球細胞［ＷＢＣ］計数＞３０，０００／μＬ）を有する対象の末梢
性白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は、登録前および化合物２の開始後は許容
される）。
研究薬物投与の初日の＜１４日前に、治験薬を受けた対象。さらに、化合物２の初回投
与は、治験薬の５半減期以上の期間が経過する前に行うべきではない。
感受性チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４基質医薬品を摂取している対象は、投与前
５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、または医薬品を研究中に適切に
モニタリングできない限り、研究から除外される。
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）輸送体感受性基質医薬品を摂取している対象は、投与前
５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、または医薬品を研究中に適切に
モニタリングできない限り、研究から除外される。
潜在的に根治的な抗がん治療が利用可能である対象。
妊娠中または授乳中の対象。
スクリーニング訪問中または研究薬物投与の初日に、抗感染性治療を必要とする活動的
な重症感染症を有するか、または未解明の発熱＞３８．５℃を有する対象（研究者の裁量
で、腫瘍熱を有する対象は、登録することができる）。
化合物２の構成要素のいずれかに対して公知の過敏症を有する対象。
Ｃ１Ｄ１からおよそ２８日以内に得た心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集
法（ＭＵＧＡ）走査によって、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくは
ＩＶのうっ血性心不全、またはＬＶＥＦ＜４０％を有する対象。
スクリーニングから最近６カ月以内に心筋梗塞の病歴を有する対象。
公知の不安定なまたは制御の効かない狭心症を有する対象。
重症のおよび／または制御の効かない心室性不整脈の公知の病歴を有する対象。
スクリーニング時に、ＱＴｃ間隔≧４５０ミリ秒、またはＱＴ延長もしくは不整脈性事
象の危険性を増大する他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の
家族歴）を有する対象。脚ブロックおよび延長ＱＴｃ間隔を有する対象は、潜在的な組入
れについて医療監視者によって判定されるべきである。
投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、または医薬品を研究中
に適切にモニタリングできない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の医薬品を摂取して
いる対象。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の感染症、または活動的なＢ型肝炎もしく
はＣ型肝炎を有する対象。
インフォームドコンセントに署名し、協力し、または研究に参加する対象の能力を妨害
する可能性が高いと研究者によってみなされる、任意の他の医学的または心理学的状態を
有する対象。
公知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは
胃腸管吸収を制限する他の状態を有する対象。
活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または公知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状を
有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に
疑われる場合にだけ必要とされる。
白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低酸素
症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固を有する対象。
治験用薬、投与量および投与方法
化合物２は、１０、５０、２００、および２５０ｍｇの強度の経口投与錠剤として提供
される。
研究の用量漸増部分の各用量漸増コホートの第１の３人の対象は、−３日目に研究薬物
の単回投与を受ける。研究薬物の次の投与は、Ｃ１Ｄ１に投与され、その時点から対象は
、２８日サイクルの１日目から２８日目までの毎日の投与を開始し、保証される場合には
代替投与レジメンの調査が計画される。投与は、Ｃ１Ｄ１で開始して継続され、サイクル
間に休止期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受ける必要がない対象は、Ｃ
１Ｄ１で化合物２の毎日の投与を開始する。
対象に投与される化合物２の用量は、対象が研究資格を得たときの登録に対してどの投
与コホートが公開されているかに依存して決まる。用量漸増相の対象の第１のコホートに
投与されるＡＧ−１２０の出発用量は１００ｍｇであり、１日２回経口投与される（２０
０ｍｇ／日）。拡大相の対象のための出発用量およびレジメン（５００ｍｇでＱＤ）は、
安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、および研究の用量漸増相から得られた臨床活性結果に基づき
、１０、５０および２００ｍｇの強度の経口投与錠剤として提供される。
処置期間
対象は、疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、ＨＳＣＴを受けてい
ること、死亡、同意の撤回、経過観察しようとして見失ったか、またはスポンサーが研究
を終了するまで、そのいずれが最初に生じようと、化合物２を用いる処置を継続すること
ができる。適用できる応答基準に従って疾患進行を経験しているが、研究者の意見により
処置から利益を受けている対象は、医療監視者の承認により、研究薬物の継続が許容され
得る。
研究終了
研究終了は、すべての対象が、化合物２を用いる処置を中断し、少なくとも１２カ月間
、生存について追跡されたか、または死亡したか、追跡しようとして見失ったか、または
１２カ月間の経過観察の前に同意を撤回した時点と定義される。
評価基準
安全性
ＤＬＴ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および中断をもたらすＡＥの決定；安全性実験室パ
ラメータ；身体検査知見；生命徴候；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；ならびにＥＣＯＧ Ｐ
Ｓを含めた、ＡＥのモニタリング。
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３によってアセスメントする
。
薬物動態および薬力学
化合物２の濃度時間プロファイルを決定するための連続血液試料採取。２−ＨＧレベル
を決定するための血液および骨髄試料採取。化合物２の尿中濃度および２−ＨＧレベルを
決定するための尿試料採取（用量漸増対象だけ）。
臨床活性
ＡＭＬにおける改変されたＩＷＧ応答基準または研究中の悪性腫瘍に基づく他の適切な
応答基準に基づいて、処置に対する応答を決定するための血液および骨髄の連続試料採取
。
改変されたＩＷＧまたは研究中の疾患の他の適切な応答基準を使用して、現場研究者に
よってアセスメントされる、処置に対する応答を一覧にする。応答は、ＣＲ、ＣＲｐ、ｍ
ＣＲ（ＡＭＬを有する対象については、形態的白血病がない状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉ
、およびＰＲのすべての応答を含めた、最良の客観的応答分類、完全寛解率（ＣＲＲ）、
および客観的奏効率（ＯＲＲ）によってまとめられる。完全寛解期間、応答期間、無再発
性生存、全生存、および寛解／応答までの時間を含めた、臨床活性の他の尺度をまとめる
。
拡大相のための化合物２の臨床活性の主要分析は、最大の解析対象集団を使用し、研究
者による応答の判定（ＣＲＲ、ＯＲＲ、および寛解／応答期間）に基づく。非常に重要な
裏付けのための分析は、中央の独立判定に基づく。追加の有効性分析は、有効性解析対象
集団を使用して実施され得る。
化合物２についての治験から得られた臨床試料のサブセットの分析を実施した。図１４
は、化合物２に関する応答分類に従って、ＮＲＡＳ変異を視覚的に提示する。図１４は、
遺伝子が≧２において変異した患者だけについての、スクリーニング訪問時の骨髄の特性
を明らかにする。図１４では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて頻度の高いものから
順に示されており、患者（ｘ軸）は、応答によって、次に変化の類似性によって分類され
ており、評価可能な応答を有する用量漸増相の患者だけが含まれていた。
改変されたＩＷＧまたは研究中の疾患の他の適切な応答基準を使用して、現場研究者に
よってアセスメントされる、処置に対する応答を一覧にする。応答は、ＣＲ、ＣＲｐ、ｍ
ＣＲ（ＡＭＬを有する対象については、形態的白血病がない状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉ
、およびＰＲのすべての応答を含めた、最良の客観的応答分類、完全寛解率（ＣＲＲ）、
および客観的奏効率（ＯＲＲ）によってまとめられる。完全寛解期間、応答期間、無再発
性生存、全生存、および寛解／応答までの時間を含めた、臨床活性の他の尺度をまとめる
。
拡大相のための化合物２の臨床活性の主要分析は、最大の解析対象集団を使用し、研究
者による応答の判定（ＣＲＲ、ＯＲＲ、および寛解／応答期間）に基づく。非常に重要な
裏付けのための分析は、中央の独立判定に基づく。追加の有効性分析は、有効性解析対象
集団を使用して実施され得る。
（実施例４）
一組の試料の分析
実施例３に記載した化合物２についての治験から得られた臨床試料のサブセットを、試
料の変異について分析した。図１４は、化合物２に関する応答分類に従って、ＮＲＡＳ変
異を含めた同時変異を視覚的に提示している。図１４は、遺伝子が≧２において変異した
患者だけについての、スクリーニング訪問時の骨髄の特性を明らかにしている。図１４で
は、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて頻度の高いものから順に示されており、患者（
ｘ軸）は、応答によって、次に変化の類似性によって分類されており、評価可能な応答を
有する用量漸増相の患者だけが含まれていた。
ある特定の実施形態では、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有す
る患者は、化合物２の処置に対して抵抗性である。
ある特定の実施形態では、化合物２およびＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の
化合物（例えばトラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビ
メチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含めたＭＥＫ化合物）を含む組合せ
治療は、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者のＡＭＬを処
置するのに有効である。
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこうして記載してきたが、当業者であれば、様
々な変更、修正および改善を容易に想到することを理解されたい。このような変更、修正
および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲に含まれる
ことが意図されている。したがって、先の説明および図は、単なる例示的なものである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、次式
Figure 2021121636
 を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を前記対象に投与するステップを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
(項目２)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目１に記載の方法。
(項目４)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、次式
Figure 2021121636
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を前記対象に投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、方法。
(項目５)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目４に記載の方法。
(項目７)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、次式
Figure 2021121636
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて前記対象に投与するステップを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
(項目８)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目７に記載の方法。
(項目９)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目７に記載の方法。
(項目１０)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、次式
Figure 2021121636
 を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて前記対象に投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる、方法。
(項目１１)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目１０に記載の方法。
(項目１３)
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、項目７から１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目１または７に記載の方法。
(項目１８)
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目４または１０に記載の方法。
(項目２０)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
(項目２３)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目２２に記載の方法。
(項目２５)
前記がん対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いて処置するステップをさらに含む、項目２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法。
(項目２８)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目２７に記載の方法。
(項目３０)
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、項目２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３１)
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、項目２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３２)
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、項目２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
前記血液悪性腫瘍が、ＡＭＬである、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記がんが、再発性または難治性である、項目２２から３２のいずれか一項に記載の方法。
(項目３５)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目３３に記載の方法。
(項目３６)
前記対象が、３つまたはそれ未満の同時に生じる変異を有する、項目１から３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記ＮＲＡＳ変異が、残基Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１に存在する、項目２、５、８および１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目３８)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、次式
Figure 2021121636
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、化合物。
(項目３９)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、次式
Figure 2021121636
 を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、化合物。
(項目４０)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わされた、次式
Figure 2021121636
 を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、化合物。
(項目４１)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わされた、次式
Figure 2021121636
 を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる、化合物。
(項目４２)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目３８から４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４３)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目３８から４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４４)
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、項目３８から４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４５)
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目３８から４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４６)
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、項目４０から４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４７)
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、項目４６に記載の使用のための化合物。
(項目４８)
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目３８または４０に記載の使用のための化合物。
(項目４９)
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目４８に記載の使用のための化合物。
(項目５０)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目４９に記載の使用のための化合物。
(項目５１)
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺がんであり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目３９または４１に記載の使用のための化合物。
(項目５２)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、項目３８から５１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目５３)
ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、変異対立遺伝子ＩＤＨ１の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
(項目５４)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目５３に記載の方法。
(項目５６)
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤であって、前記がん対象が、項目５３に記載の方法によって識別されており、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、ＩＤＨ１阻害剤。
(項目５７)
ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、変異対立遺伝子ＩＤＨ１および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
(項目５８)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目５７に記載の方法。
(項目５９)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目５７に記載の方法。
(項目６０)
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤であって、前記がん対象が、項目５７に記載の方法によって識別されており、任意選択で前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択され、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤。
(項目６１)
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍であり、任意選択で前記血液悪性腫瘍がＡＭＬであり、任意選択で前記血液悪性腫瘍が再発性または難治性ＡＭＬである、項目５３から６０のいずれか一項に記載の方法。
(項目６２)
前記がんが、固形腫瘍であり、任意選択で前記固形腫瘍が、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、項目５３から６０のいずれか一項に記載の方法。


Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

JP2021089138A 2015-12-04 2021-05-27 悪性腫瘍の処置の方法 Withdrawn JP2021121636A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562263580P 2015-12-04 2015-12-04
US62/263,580 2015-12-04
US201662300721P 2016-02-26 2016-02-26
US62/300,721 2016-02-26
JP2018528588A JP6892448B2 (ja) 2015-12-04 2016-12-02 悪性腫瘍の処置の方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018528588A Division JP6892448B2 (ja) 2015-12-04 2016-12-02 悪性腫瘍の処置の方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2021121636A true JP2021121636A (ja) 2021-08-26

Family

ID=57610403

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018528735A Active JP6852073B2 (ja) 2015-12-04 2016-12-02 悪性病変を処置する方法
JP2018528588A Active JP6892448B2 (ja) 2015-12-04 2016-12-02 悪性腫瘍の処置の方法
JP2021038684A Pending JP2021098740A (ja) 2015-12-04 2021-03-10 悪性病変を処置する方法
JP2021089138A Withdrawn JP2021121636A (ja) 2015-12-04 2021-05-27 悪性腫瘍の処置の方法

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018528735A Active JP6852073B2 (ja) 2015-12-04 2016-12-02 悪性病変を処置する方法
JP2018528588A Active JP6892448B2 (ja) 2015-12-04 2016-12-02 悪性腫瘍の処置の方法
JP2021038684A Pending JP2021098740A (ja) 2015-12-04 2021-03-10 悪性病変を処置する方法

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10188656B2 (ja)
EP (2) EP3383400B1 (ja)
JP (4) JP6852073B2 (ja)
KR (2) KR20180086255A (ja)
CN (1) CN108883184A (ja)
AU (2) AU2016363011B2 (ja)
CA (2) CA3007363A1 (ja)
ES (1) ES2905915T3 (ja)
IL (4) IL299563A (ja)
MA (1) MA43374A (ja)
MX (2) MX2018006745A (ja)
WO (2) WO2017096150A1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
JP2017529382A (ja) 2014-09-29 2017-10-05 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性を有する化合物及びその使用方法
EP3253746A1 (en) 2015-02-04 2017-12-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2017066599A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
SG10202111439SA (en) 2015-10-15 2021-11-29 Les Laboratoires Servier Sas Combination therapy for treating malignancies
PL3362066T3 (pl) 2015-10-15 2022-05-02 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych
AU2016340098B2 (en) 2015-10-15 2022-06-02 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
BR112019004356A2 (pt) 2016-09-07 2019-05-28 Agios Pharmaceuticals Inc composições de comprimido
US11229653B2 (en) 2017-05-05 2022-01-25 Celgene Corporation Methods of treatment of myeloproliferative neoplasm
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
EP3720442B1 (en) 2018-05-16 2022-12-28 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US11013733B2 (en) * 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US11311527B2 (en) * 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020092906A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
WO2020092894A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
WO2020092915A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
WO2020113216A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Aptose Biosciences Inc. Combination therapy with 2,3-dihydro-isoindole-1-one compounds and methods for treating patients with various mutations
EP4058028A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Celgene Corporation Pediatric formulations for treatment of cancer
US20230084515A1 (en) * 2020-02-19 2023-03-16 Vanderbilt University Therapeutic methods and compositions for treating cancer using braf and/or mek inhibitor combination therapy

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
JP2003521507A (ja) 2000-02-04 2003-07-15 ディポメド，インコーポレイティド ゼロ次薬物放出に接近するシェル−コア剤形
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
DK2800743T3 (en) 2012-01-06 2018-06-14 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC ACTIVE RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CA2867375A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-19 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia
BR112016000489A8 (pt) 2013-07-11 2020-01-07 Agios Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica que o compreende, uso da composição e métodos para fabricar compostos
SG10201709187TA (en) 2013-08-02 2017-12-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2842635A1 (en) * 2014-01-20 2015-07-20 University Health Network Pre-cancerous cells and their identification in the prevention and treatment of cancer
WO2015127172A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) * 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
BR122023021440A2 (pt) 2014-03-14 2023-12-12 Les Laboratoires Servier Composição farmacêutica de compostos terapeuticamente ativos
JP2017529382A (ja) 2014-09-29 2017-10-05 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性を有する化合物及びその使用方法
EP3253746A1 (en) 2015-02-04 2017-12-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2993615A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 6-(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diols and 6-(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamines

Also Published As

Publication number Publication date
JP6852073B2 (ja) 2021-03-31
MA43374A (fr) 2018-10-10
IL259783A (en) 2018-07-31
WO2017096309A1 (en) 2017-06-08
JP2019502669A (ja) 2019-01-31
JP2019507721A (ja) 2019-03-22
IL299563A (en) 2023-02-01
EP3383400B1 (en) 2022-01-05
IL259787A (en) 2018-07-31
MX2018006831A (es) 2019-05-06
KR20180088460A (ko) 2018-08-03
AU2016362425A1 (en) 2018-06-21
CA3007363A1 (en) 2017-06-08
AU2016363011B2 (en) 2022-07-14
EP3383433A1 (en) 2018-10-10
CA3007218A1 (en) 2017-06-08
JP2021098740A (ja) 2021-07-01
AU2016363011A1 (en) 2018-07-19
CN108883184A (zh) 2018-11-23
IL298663A (en) 2023-01-01
MX2018006745A (es) 2018-09-05
WO2017096309A8 (en) 2018-06-14
US20220000878A1 (en) 2022-01-06
ES2905915T3 (es) 2022-04-12
US20200268726A1 (en) 2020-08-27
JP6892448B2 (ja) 2021-06-23
EP3383400A1 (en) 2018-10-10
US10188656B2 (en) 2019-01-29
KR20180086255A (ko) 2018-07-30
AU2016362425B2 (en) 2022-04-21
US20170157132A1 (en) 2017-06-08
WO2017096150A1 (en) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6892448B2 (ja) 悪性腫瘍の処置の方法
JP6856657B2 (ja) 血液学的悪性疾患および固形腫瘍の処置のためのｉｄｈ１阻害剤
JP7033061B2 (ja) 悪性腫瘍を処置するため組合せ療法
JP6871920B2 (ja) 悪性腫瘍を処置するための組合せ療法
EA039805B1 (ru) Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210625

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20220204