KR20180086255A - 악성종양의 치료 방법 - Google Patents

악성종양의 치료 방법 Download PDF

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ras
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빈 우
성 은 최
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아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
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Abstract

IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이를 보유하는 환자에서 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

악성종양의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 2월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/300,721 및 2015년 12월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/263,580의 우선권 이익을 주장하며, 상기 가출원 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
IDH1 또는 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재, 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 혈액 악성종양 및 고형 종양을 포함한 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 악성종양을 치료하는 방법은 IDH1 억제제 또는 IDH2 억제제를 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 악성종양은 각각 IDH1 또는 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재, 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 부재를 특징으로 한다. 한 측면에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재, 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 혈액 악성종양 및 고형 종양을 포함한 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합되어 제공될 수 있으며, 여기서 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자, 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다.
이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH)는 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트 (즉, α-케토글루타레이트)로의 산화성 탈카르복실화를 촉매한다. 이들 효소는 2종의 별개의 하위부류에 속하며, 이 중 하나는 전자 수용자로서 NAD(+)를 이용하고, 다른 하나는 NADP(+)를 이용한다. 다음 5종의 이소시트레이트 데히드로게나제가 보고되었다: 미토콘드리아 매트릭스에 국재화하는 3종의 NAD(+)-의존성 이소시트레이트 데히드로게나제, 및 하나는 미토콘드리아의 것이고 다른 하나는 주로 시토졸의 것인 2종의 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데히드로게나제. 각각의 NADP(+)-의존성 동종효소는 동종이량체이다.
IDH1 (이소시트레이트 데히드로게나제 1 (NADP+), 시토졸)은 또한 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로 공지되어 있다. 이 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 세포질 및 퍼옥시솜에서 발견되는 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데히드로게나제이다. 그것은 PTS-1 퍼옥시솜 표적화 신호 서열을 함유한다. 퍼옥시솜에서의 이 효소의 존재는 퍼옥시솜내 환원을 위한 NADPH의 재배열에서, 예컨대 2,4-디에노일-CoA의 3-에노일-CoA로의 전환에서, 뿐만 아니라 2-옥소글루타레이트를 소모하는 퍼옥시솜 반응, 즉 피탄산의 알파-히드록실화에서의 역할을 시사한다. 세포질 효소는 세포질 NADPH 생성에서 상당한 역할을 한다.
인간 IDH1 유전자는 414개 아미노산의 단백질을 코딩한다. 인간 IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 진뱅크(GenBank) 등록물 NM_005896.2 및 NP_005887.2로 확인할 수 있다. IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 또한, 예를 들어 문헌 [Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Submitted (JUN-1996) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; 및 Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)]에 기재되어 있다.
IDH2 (이소시트레이트 데히드로게나제 2 (NADP+), 미토콘드리아)는 또한 IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M 또는 mNADP-IDH로 공지되어 있다. 이 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 미토콘드리아에서 발견되는 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데히드로게나제이다. 그것은 중간 대사 및 에너지 생성에서 역할을 한다. 이 단백질은 피루베이트 데히드로게나제 복합체와 긴밀하게 회합 또는 상호작용할 수 있다. 인간 IDH2 유전자는 452개 아미노산의 단백질을 코딩한다. 인간 IDH2에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 진뱅크 등록물 NM_002168.2 및 NP_002159.2로 확인할 수 있다. 인간 IDH2에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 또한, 예를 들어 문헌 [Huh et al., Submitted (NOV-1992) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; 및 The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004)]에 기재되어 있다.
비-돌연변이체, 예를 들어 야생형 IDH1 및 IDH2는 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트 (α-KG)로의 산화성 탈카르복실화를 촉매하여, 예를 들어 정반응으로서 NAD+ (NADP+)를 NADH (NADPH)로 환원시킨다:
이소시트레이트 + NAD+ (NADP+) → α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
특정 암에 존재하는 IDH1 및 IDH2의 돌연변이는 상기 효소가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-히드록시글루타레이트 (2HG)로의 NAPH-의존성 환원을 촉매하는 새로운 능력을 유발하는 것으로 발견되었다. 2HG는 야생형 IDH1 또는 IDH2에 의해 형성되지 않는다. 2HG의 생성은 암의 형성 및 진행에 기여하는 것으로 여겨진다 (Dang, L. et al., Nature 462:739-44, 2009).
IDH1 또는 IDH2 돌연변이 효소의 선택적 억제제의 개발은 IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유하는 암 환자에 대한 치료 이익의 가능성을 제공하였다. IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유하는 암 환자를 치료하기 위한 개선된 요법에 대한 필요성이 존재한다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH1 억제제를 투여하는 것에 의해 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 또한, 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 돌연변이 IDH1 억제제가 본원에 제공되며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 NRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH2 억제제를 투여하는 것에 의해 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH1 억제제를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것에 의해 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH2 억제제를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것에 의해 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 1)를 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 2)를 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS, 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 한 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 AML이다. 한 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성 AML이다.
또한, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 AML이다. 한 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 재발성 또는 불응성 AML이다.
한 측면에서, IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다. 한 측면에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 재발성 또는 불응성 급성 골수 백혈병 (AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 골수성 육종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 1)을 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1은 치료 유효량의 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나제 억제제와 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 2)를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 골수성 육종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물 2가 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 치료 유효량의 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나제 억제제와 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 한 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 AML이다. 한 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 재발성 또는 불응성 AML이다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 트라메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 셀루메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 비니메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 PD-325901과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 코비메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 CI-1040과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 PD035901과 조합되어 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH1 억제제를 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 돌연변이 IDH1 억제제가 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH2 억제제를 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH1 억제제를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 측면에서, 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합된 돌연변이 IDH1 억제제가 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 돌연변이 IDH1 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 돌연변이 IDH2 억제제를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 돌연변이 IDH2 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종 또는 담관암종 (예를 들어, 신경교종)을 치료하거나, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2를 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종 또는 담관암종 (예를 들어, 신경교종)을 치료하거나, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1은 치료 유효량의 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나제 억제제와 조합되어 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 치료 유효량의 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나제 억제제와 조합되어 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 트라메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 셀루메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 비니메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 PD-325901과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 코비메티닙과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 CI-1040과 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 PD035901과 조합되어 대상체에게 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법은 추가적으로 화합물 2를 사용한 치료 전, 그 동안 또는 그 후에 다양한 평가 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 화합물 2를 단독으로 사용하거나 RAS 경로 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 RAS 경로 억제제와 조합하여 사용한 치료 전, 그 동안 또는 그 후에 대상체를 평가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 돌연변이, 예컨대 RAS 돌연변이, 예를 들어 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 평가하는 단계를 포함한다. 이 평가는 골수, 말초 혈액 및 골수 또는 말초 혈액으로부터 단리된 단핵 세포를 포함한 샘플 유형의 분석에 의해 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산, 예를 들어 DNA는 샘플로부터 추출되고, 서열분석에 의해 분석되어 RAS 돌연변이, 예를 들어 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이가 존재하는지 결정된다.
도 1은 화합물 1 형태 1의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 2는 화합물 1 형태 2의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 3은 화합물 1 형태 3의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 4는 화합물 1 형태 4의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 5는 화합물 1 형태 5의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 6은 화합물 1 형태 6의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 7은 화합물 2 형태 I의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 8은 화합물 2 형태 I의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일이다.
도 9는 화합물 2 형태 I의 열 중량측정 분석 (TGA) 프로파일이다.
도 10은 화합물 2 형태 II의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 11은 화합물 2 형태 II의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일이다.
도 12는 화합물 2 형태 II의 열 중량측정 분석 (TGA) 프로파일이다.
도 13은 반응 카테고리에 따른 화합물 1로 처리된 샘플에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 포함한 공돌연변이를 예시한다.
도 14는 반응 카테고리에 따른 화합물 2로 처리된 샘플에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 포함한 공돌연변이를 예시한다.
하기 설명에 제시되거나 도면에 예시된 성분의 구조 및 배열의 상세한 내용은 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본 발명을 실시하기 위한 다른 실시양태 및 상이한 방식이 명백히 포함된다. 또한, 본원에 사용된 어구 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이고, 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다. 본원에서 "포함한", "포함하는" 또는 "갖는", "함유하는", "수반하는", 및 그의 변형어의 사용은 그후에 나열된 항목 및 그의 등가물 뿐만 아니라 추가의 항목을 포괄하는 것으로 의도된다.
정의:
용어 "돌연변이 IDH2 억제제" 또는 "IDH2 돌연변이(들)의 억제제"는 IDH2 돌연변이 서브유닛에 결합하고, 예를 들어 이량체, 예를 들어 돌연변이 IDH2 서브유닛의 동종이량체 또는 돌연변이 및 야생형 서브유닛의 이종이량체의 형성을 억제함으로써 신생활성을 억제하는 분자, 예를 들어 폴리펩티드, 펩티드, 또는 소분자 (예를 들어, 1,000 달톤 미만의 분자), 또는 압타머를 의미한다. 일부 실시양태에서, 신생활성 억제는 돌연변이 IDH2 억제제 부재 하의 활성과 비교하여 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%이다. 한 실시양태에서, 돌연변이 IDH2 억제제는 화합물 1이다.
용어 "돌연변이 IDH1 억제제" 또는 "IDH1 돌연변이(들)의 억제제"는 IDH1 돌연변이 서브유닛에 결합하고, 예를 들어 이량체, 예를 들어 돌연변이 IDH1 서브유닛의 동종이량체 또는 돌연변이 및 야생형 서브유닛의 이종이량체의 형성을 억제함으로써 신생활성을 억제하는 분자, 예를 들어 폴리펩티드, 펩티드, 또는 소분자 (예를 들어, 1,000 달톤 미만의 분자), 또는 압타머를 의미한다. 일부 실시양태에서, 신생활성 억제는 돌연변이 IDH1 억제제 부재 하의 활성과 비교하여 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%이다. 한 실시양태에서, 돌연변이 IDH1 억제제는 화합물 2이다.
본원에 사용된 용어 "야생형"은 자연에서 발생하는 바와 같은 특징 (예를 들어, 유전자 서열 또는 존재, 또는 단백질 서열, 존재, 수준 또는 활성)의 전형적인 또는 가장 흔한 형태, 및 모든 다른 것이 비교되는 참조를 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 사용되는 경우 야생형은 이들이 자연에서 가장 통상적으로 발생하는 바와 같은 전형적인 유전자 서열(들) 또는 유전자 발현 수준을 지칭한다.
본원에 사용된 "공동-발생 돌연변이"는 IDH1 또는 IDH2 돌연변이에 추가로 본원의 암 대상체에 존재하는 1종 이상의 유전자 돌연변이를 지칭한다.
용어 "RAS 경로 억제제" 또는 "RAS 표적화 화합물"은 형질 막과 회합된 RAS 단백질을 억제하는 화합물 뿐만 아니라 RAF-MEK-ERK 신호전달 캐스케이드를 포함한 RAS의 하류 신호전달 캐스케이드를 표적화하는 화합물을 지칭한다. 본원에서의 사용을 위한 예시적인 RAS 경로 억제제는 트라메티닙 (GSK1120212), 셀루메티닙, 비니메티닙 (MEK162), PD-325901, 코비메티닙 (XL518), CI-1040 및 PD035901을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "2HG의 상승된 수준"은 돌연변이 IDH1 대립유전자를 보유하지 않는 대상체에 존재하는 것에 비해 돌연변이 IDH1 대립유전자를 보유하는 대상체에서 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과의 2HG가 존재하는 것을 의미한다. 용어 "2HG의 상승된 수준"은 세포 내에서, 종양 내에서, 종양을 포함하는 기관 내에서, 또는 체액 내에서의 2HG의 양을 지칭할 수 있다.
용어 "체액"은 태아를 둘러싸는 양수, 방수, 혈액 (예를 들어, 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 미즙, 쿠퍼액, 여성 사정액, 간질액, 림프, 모유, 점액 (예를 들어, 코 배액 또는 점액질), 흉막액, 고름, 타액, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질 분비물, 또는 토사물 중 하나 이상을 포함한다.
용어 "억제하다" 또는 "예방하다"는 완전 및 부분 억제 및 예방 둘 다를 포함한다. 억제제는 의도된 표적을 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있다.
용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 갖는 인간 환자 (환자로 지칭됨) 또는 정상 대상체를 포함한다. 본 발명의 한 측면의 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 비-포유동물 (예컨대, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 가축 및/또는 농업상 유용한 동물, 예를 들어 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등을 포함한다.
용어 "치료하다"는 질환/장애 (예를 들어, 혈액 악성종양, 예를 들어 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종), 또는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC); 또는 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 또는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종 또는 담관암종 (예를 들어, 신경교종) 또는 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL))의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 저하, 정지 또는 안정화시키거가, 상기 질환/장애의 중증도를 경감시키거나, 또는 상기 질환/장애와 연관된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 재발성 또는 불응성이다.
장애를 치료하는데 유효한, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체를 포함한 화합물의 양, 또는 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은, 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여시, 치료의 부재 하에 예상되는 것에 비해 세포를 치료하거나 장애를 갖는 대상체를 치유, 완화, 경감 또는 개선시키는데 더욱 효과적인, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체를 포함한 화합물의 양을 지칭한다.
추가의 암 치료제와 관련하여 본원에 사용된 용어 "공-투여"는, 추가의 암 치료제가 본원에 제공된 화합물과 함게 단일 투여 형태 (예컨대 상기 기재된 바와 같은 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 조성물)의 일부로서 또는 개별 다중 투여 형태로서 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가의 암 치료제는 본원에 제공된 화합물의 투여 전, 그와 연속적으로 또는 그 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법 치료에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 치료제(들) 둘 다는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본원에 제공된 화합물 및 제2 치료제 둘 다를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것은, 치료 과정 동안에 또 다른 시점에서 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본원에 제공된 임의의 화합물을 상기 대상체에게 개별 투여하는 것을 배제하지 않는다. 추가의 암 치료와 관련하여 본원에 사용된 용어 "공-투여"는, 추가의 암 치료가 본원에 제공된 화합물의 투여 전, 그와 연속적으로, 그와 공동으로 또는 그 후에 이루어질 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 1개 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물이 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 농축된 제제를 의미한다.
용어 "농축된"은 1개 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물이 제제 중 적어도 그 지정된 백분율이라는 것을 의미한다.
용어 "결정질"은 고도로 규칙적인 화학 구조를 갖는 고체를 지칭한다. 특히, 결정질 화합물 1은 화합물 1의 1개 이상의 단일 결정질 형태로서 생성될 수 있고, 결정질 화합물 2는 화합물 2의 1개 이상의 단일 결정질 형태로서 생성될 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 용어 "결정질 형태", "단일 결정질 형태" 및 "다형체"는 동의어이며; 상기 용어는 상이한 특성 (예를 들어, 상이한 XRPD 패턴 및/또는 상이한 DSC 스캔 결과)을 갖는 결정들을 구별한다. 용어 "다형체"는 전형적으로 물질의 상이한 용매화물인 유사다형체를 포함하고, 따라서 이들의 특성은 서로 상이하다. 따라서, 화합물 1의 각각의 별개의 다형체 및 유사다형체, 및 화합물 2의 각각의 별개의 다형체 및 유사다형체는 본원에서 별개의 단일 결정질 형태인 것으로 간주된다.
용어 "실질적으로 결정질인"은 적어도 특정한 중량 퍼센트 결정질일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 1은 적어도 70% 결정질인 화합물 1을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 1은 적어도 90% 결정질인 화합물 1을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 2는 적어도 70% 결정질인 화합물 2를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 2는 적어도 90% 결정질인 화합물 2를 지칭한다.
용어 "단리된"은 적어도 특정한 중량 퍼센트의 특정한 결정질 형태의 화합물일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정한 중량 백분율은 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 90%와 100% 사이의 임의의 백분율이다.
용어 "용매화물 또는 용매화된"은 본 발명의 화합물 (그의 결정질 형태 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물 또는 용매화된"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은, 예를 들어 수화물, 에탄올레이트 또는 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 정의된 화학량론적 양으로 존재하는 H2O인 용매화물이고, 예를 들어 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물을 포함할 수 있다.
용어 "혼합물"은 조합물의 상-상태 (예를 들어, 액체 또는 액체/결정질)와는 무관하게 혼합물의 조합된 요소들을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "시딩"은 재결정화 또는 결정화를 개시하기 위한 결정질 물질의 첨가를 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "역용매"는 화합물 (그의 결정질 형태 포함)이 난용성인 용매를 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 담체 또는 아주반트"는, 본 발명의 한 측면의 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수 있으며, 화합물의 치료량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되는 경우에 약리학적 활성을 파괴하지 않고 비독성인 담체 또는 아주반트를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 상기 용어가 지칭된 화합물의 비독성 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.
용어 "약"은 대략, 근방, 대강 또는 주변을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우에, 이는 해당 경계를 제시된 수치 초과 및 미만으로 확장시킴으로써 그 범위를 변형시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 명시된 값 초과 및 미만의 수치를 10%의 변동만큼 변형시키는 것으로 사용된다.
화합물
A. 화합물 1
한 실시양태에서, 화합물 1은 하기 화학식을 갖는 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체이다:
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화합물 1은 또한 1개 이상의 동위원소 치환 ("동위원소체")를 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소) 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; 기타일 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 H, C 및/또는 O의 특정 동위원소 형태가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 농축되어 있다.
특정 실시양태에서의 화합물 1은 또한 다중 호변이성질체 형태로 나타내어질 수 있고, 이러한 경우에, 심지어 단지 단일 호변이성질체 형태만으로 나타내어질 수 있는 경우에도 (예를 들어, 케토-엔올 호변이성질체), 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 화합물 1의 모든 호변이성질체 형태를 명백히 포함한다. 화합물 1의 모든 이러한 이성질체 형태는 명백히 본원에 포함된다. 화합물 1의 합성은 2013년 7월 25일에 공개된 미국 공개 출원 US-2013-0190287-A1에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.
화합물 1의 상응하는 염, 예를 들어 제약상 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물 1이 음이온성이거나 또는 음이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -NH-는 -N--일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토류 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 다음으로부터 유도된 것이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물 1이 양이온성이거나 또는 양이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -NHR은 -NH2R+일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는 하기 무기 산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 인.
적합한 유기 음이온의 예는 하기 유기 산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 및 발레르산. 한 실시양태에서, 화합물 1은 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올의 메실레이트 염을 포함한다. 적합한 중합체 유기 음이온의 예는 하기 중합체 산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스.
따라서, 본원에 제공된 방법 및 제약 조성물에서 사용하기 위한 화합물 1은 화합물 1 자체, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체를 포함한다. 화합물 1의 대사물은 특허 출원 공개 WO2015/006592에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 제공된 화합물 1은 선택된 생물학적 특성을 증진시키기 위해, 예를 들어 특정한 조직으로 표적화하기 위해, 적절한 관능성을 부가함으로써 전구약물로 변형 및 전환될 수 있다. 이러한 변형 (즉, 전구약물)은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 주어진 생물학적 구획 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 가용성을 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배출 속도를 증가시키는 것을 포함한다. 전구약물의 예는 대상체에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 (예를 들어, 포스페이트, 아미노산 (예를 들어, 발린) 에스테르), 카르바메이트 및 다른 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
화합물 1이 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 무수 결정 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 용매화 형태 및 무정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 본 개시내용은 화합물 1의 특정 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 형태의 화합물 1을 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1종 이상의 고체 형태의 혼합물로서 존재하고; 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1은 단일 형태로 존재한다.
한 실시양태에서, 화합물 1은 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태 중 어느 하나이다. 화합물 1의 결정질 형태의 합성은 2015년 2월 5일에 공개된 국제 출원 공개 WO 2015/017821 및 2015년 2월 4일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/112,127에 기재되어 있으며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제; 및 화합물 1을 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 화합물 1은 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태 중 어느 하나이다. 또한, 제약 조성물을 제조하기 위한 화합물 1의 용도가 제공되며, 여기서 화합물 1은 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태 중 어느 하나이다.
화합물 1의 결정질 형태를 설명하기 위한 특징화 정보의 모음이 본원에 제공된다. 그러나, 이러한 특정한 형태가 주어진 조성물에 존재하는지 결정하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 모든 이러한 정보가 요구되는 것은 아니며, 특정한 형태의 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 특정한 형태의 존재를 확립하기에 충분한 것으로 인식하는 특징화 정보의 임의의 부분을 사용하여 달성될 수 있으며, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 단일 구별 피크도 이러한 특정한 형태가 존재하는지 인지하기에 충분할 수 있음을 이해하여야 한다.
한 실시양태에서, 적어도 특정한 중량 백분율의 화합물 1은 결정질이다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율일 수 있다. 특정한 중량 백분율의 화합물 1이 결정질인 경우에, 나머지 화합물 1은 화합물 1의 무정형 형태이다. 결정질 화합물 1의 비제한적 예는 화합물 1의 단일 결정질 형태 또는 상이한 결정질 형태의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 90 중량% 결정질이다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 95 중량% 결정질이다.
또 다른 실시양태에서, 특정한 중량 백분율의 결정질 화합물 1은 특정 단일 결정질 형태 또는 단일 결정질 형태의 조합이다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 90 중량%의 단일 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1은 적어도 95 중량%의 단일 결정질 형태이다.
화합물 1의 하기 설명에서, 본 발명의 실시양태는 본원에 논의된 바와 같은 1개 이상의 특성을 특징으로 하는 특정한 결정질 형태의 화합물 1을 참조하여 기재될 수 있다. 결정질 형태를 특징화하는 설명은 또한 결정질 화합물 1에 존재할 수 있는 상이한 결정질 형태의 혼합물을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 특정한 결정질 형태의 화합물 1은 또한, 특정한 결정질 형태에 대한 언급을 고려하거나 고려하지 않고, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태의 특징 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다.
결정질 형태는 하기 제공된 상세한 설명 및 예시적인 예에 의해 추가로 예시된다. 표 1 내지 6에 기재된 XRPD 피크는 데이터를 수득하는데 사용된 기기에 따라 ± 0.2˚ 달라질 수 있다. 표 1 내지 6에 기재된 XRPD 피크의 강도는 10% 달라질 수 있다.
형태 1
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정질 형태인 형태 1은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 도 1에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 1에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 1에 제시된 바와 같이 도 1로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 1에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개를 특징으로 할 수 있다.
표 1
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또 다른 실시양태에서, 형태 1은 8.9, 13.0, 18.9, 23.8 및 28.1˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 8.9, 18.9 및 23.8˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 2
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정질 형태인 형태 2는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 도 2에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 2에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 2에 제시된 바와 같이 도 2로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 2에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개를 특징으로 할 수 있다.
표 2
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서, 형태 2는 12.7, 17.1, 19.2, 23.0 및 24.2˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 2는 12.7, 19.2 및 24.2˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 3
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정질 형태인 형태 3은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 도 3에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 3에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 3에 제시된 바와 같이 도 3으로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 3에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개를 특징으로 할 수 있다.
표 3
Figure pct00004
또 다른 실시양태에서, 형태 3은 6.8, 10.6, 13.6, 14.2 및 19.2˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 3은 10.6, 14.2 및 19.2˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 4
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정질 형태인 형태 4는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 도 4에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 4에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 4에 제시된 바와 같이 도 4로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 4에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개를 특징으로 할 수 있다.
표 4
Figure pct00005
또 다른 실시양태에서, 형태 4는 7.2, 13.6, 18.5, 19.3, 21.9 및 23.5˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 4는 13.6, 18.5 및 23.5˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 5
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정질 형태인 형태 5는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 도 5에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 5에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 5에 제시된 바와 같이 도 5로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 5에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개를 특징으로 할 수 있다.
표 5
Figure pct00006
또 다른 실시양태에서, 형태 5는 6.4, 8.4, 9.8, 17.8 및 19.7˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 5는 8.4 및 9.8˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 6
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정질 형태인 형태 6은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 도 15에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 6에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 6에 제시된 바와 같이 도 6으로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 6에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8개를 특징으로 할 수 있다.
표 6
Figure pct00007
또 다른 실시양태에서, 형태 6은 8.1, 14.1, 16.4, 17.3, 20.5 및 24.1˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 6은 8.1, 16.4, 17.3 및 24.1˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
B. 화합물 2
화합물 2는 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체이다. 화합물 2는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00008
화합물 2는 또한 1개 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소) 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태 ("동위원소체")일 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; 기타일 수 있다. 예를 들어, 화합물 2는 H, C 및/또는 O의 특정 동위원소 형태가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 농축되어 있다.
특정 실시양태에서의 화합물 2는 또한 다중 호변이성질체 형태로 나타내어질 수 있고, 이러한 경우에, 심지어 단지 단일 호변이성질체 형태만으로 나타내어질 수 있는 경우에도 (예를 들어, 케토-엔올 호변이성질체), 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 화합물 2의 모든 호변이성질체 형태를 명백히 포함한다. 화합물 2의 모든 이러한 이성질체 형태는 명백히 본원에 포함된다. 화합물 2의 합성은 2013년 7월 25일에 공개된 미국 공개 출원 US-2013-0190249-A1에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.
화합물 2의 상응하는 염, 예를 들어 제약상 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물 2가 음이온성이거나 또는 음이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -NH-는 -N--일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토류 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 다음으로부터 유도된 것이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민과 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물 2가 양이온성이거나 또는 양이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -NHR은 -NH2R+일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는 하기 무기 산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 인.
적합한 유기 음이온의 예는 하기 유기 산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 및 발레르산. 적합한 중합체 유기 음이온의 예는 하기 중합체 산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스.
따라서, 본원에 제공된 방법 및 제약 조성물에서 사용하기 위한 화합물 2는 화합물 2 자체, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체를 포함한다. 본원에 제공된 화합물 2는 선택된 생물학적 특성을 증진시키기 위해, 예를 들어 특정한 조직으로 표적화하기 위해, 적절한 관능성을 부가함으로써 전구약물로 변형 및 전환될 수 있다. 이러한 변형 (즉, 전구약물)은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 주어진 생물학적 구획 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 가용성을 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배출 속도를 증가시키는 것을 포함한다. 전구약물의 예는 대상체에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 (예를 들어, 포스페이트, 아미노산 (예를 들어, 발린) 에스테르), 카르바메이트 및 다른 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
화합물 2가 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 무수 결정 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 용매화 형태 및 무정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 본 개시내용은 화합물 2의 특정 고체 형태를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 형태의 화합물 2를 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2는 1종 이상의 고체 형태의 혼합물로서 존재하고; 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2는 단일 형태로 존재한다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태 중 어느 하나이다. 화합물 2의 결정질 형태의 합성은 둘 다 2015년 9월 17일에 공개된 국제 출원 공개 WO 2015/138837 및 WO 2015/138839에 기재되어 있으며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제; 및 화합물 2를 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 화합물 2는 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태 중 어느 하나이다. 또한, 제약 조성물을 제조하기 위한 화합물 2의 용도가 제공되며, 여기서 화합물 2는 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태 중 어느 하나이다.
화합물 2의 결정질 형태를 설명하기 위한 특징화 정보의 모음이 본원에 제공된다. 그러나, 이러한 특정한 형태가 주어진 조성물에 존재하는지 결정하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 모든 이러한 정보가 요구되는 것은 아니며, 특정한 형태의 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 특정한 형태의 존재를 확립하기에 충분한 것으로 인식하는 특징화 정보의 임의의 부분을 사용하여 달성될 수 있으며, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 단일 구별 피크도 이러한 특정한 형태가 존재하는지 인지하기에 충분할 수 있음을 이해하여야 한다.
한 실시양태에서, 적어도 특정한 중량 백분율의 화합물 2는 결정질이다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율일 수 있다. 특정한 중량 백분율의 화합물 2가 결정질인 경우에, 나머지 화합물 2는 화합물 2의 무정형 형태이다. 결정질 화합물 2의 비제한적 예는 화합물 1의 단일 결정질 형태 또는 상이한 결정질 형태의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 90 중량% 결정질이다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 95 중량% 결정질이다.
또 다른 실시양태에서, 특정한 중량 백분율의 결정질 화합물 2는 특정 단일 결정질 형태 또는 단일 결정질 형태의 조합이다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 90 중량%의 단일 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 95 중량%의 단일 결정질 형태이다.
화합물 2의 하기 설명에서, 본 발명의 실시양태는 본원에 논의된 바와 같은 1개 이상의 특성을 특징으로 하는 특정한 결정질 형태의 화합물 2를 참조하여 기재될 수 있다. 결정질 형태를 특징화하는 설명은 또한 결정질 화합물 2에 존재할 수 있는 상이한 결정질 형태의 혼합물을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 특정한 결정질 형태의 화합물 2는 또한, 특정한 결정질 형태에 대한 언급을 고려하거나 고려하지 않고, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태의 특징 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다.
결정질 형태는 하기 제공된 상세한 설명 및 예시적인 예에 의해 추가로 예시된다. 표 1 내지 2에 기재된 XRPD 피크는 데이터를 수득하는데 사용된 기기에 따라 ± 0.2˚ 달라질 수 있다. 표 1 내지 2에 기재된 XRPD 피크의 강도는 10% 달라질 수 있다.
형태 I
한 실시양태에서, 화합물 2의 단일 결정질 형태인 형태 I은 CuKa 방사선을 사용하여 수득된, 도 7에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 7에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 7에 제시된 바와 같이 도 7로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 7에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개를 특징으로 할 수 있다.
표 7
Figure pct00009
또 다른 실시양태에서, 형태 I은 8.6, 15.6, 18.5, 20.6, 21.6 및 26.4˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 I은 8.6, 15.6, 18.5 및 21.6˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 형태 I은 도 8에 제시된 시차 주사 열량측정 프로파일 (DSC)을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도의 함수로서 열 유량을 플롯팅하며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 프로파일은 약 140.1℃의 개시 온도와 약 149.9℃에서의 용융을 나타내는 흡열 전이를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 I은 도 9에 제시된 열 중량측정 분석 (TGA)을 특징으로 할 수 있다. TGA 프로파일은 온도의 함수로서 샘플의 퍼센트 중량 손실을 그래프화하며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 온도가 약 29.0℃에서 125.0℃로 변화함에 따라 중량 손실은 샘플 중량의 약 0.44%의 손실을 나타낸다.
형태 II
한 실시양태에서, 화합물 2의 단일 결정질 형태인 형태 II는 CuKa 방사선을 사용하여 수득된, 도 10에 제시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 8에 제시된 데이터를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 다형체는 표 8에 제시된 바와 같이 도 10으로부터 취한 피크 중 1개 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 8에 제시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10개를 특징으로 할 수 있다.
표 8
Figure pct00010
또 다른 실시양태에서, 형태 II는 9.8, 11.6, 19.6, 22.5, 23.0 및 31.4˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 II는 9.8, 11.6, 19.6 및 23.0˚의 2θ 각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 형태 II는 도 11에 제시된 시차 주사 열량측정 프로파일 (DSC)을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도의 함수로서 열 유량을 플롯팅하며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 프로파일은 약 62.7℃의 개시 온도와 약 72.5℃에서의 용융을 나타내는 흡열 전이, 및 약 145.6℃의 개시 온도와 약 153.6℃에서의 용융을 나타내는 흡열 전이를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 II는 도 12에 제시된 열 중량측정 분석 (TGA)을 특징으로 할 수 있다. TGA 프로파일은 온도의 함수로서 샘플의 퍼센트 중량 손실을 그래프화하며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 온도가 약 29.3℃에서 170.3℃로 변화함에 따라 중량 손실은 샘플 중량의 약 0.57%의 손실을 나타낸다.
다른 실시양태는 본원에서 논의된 임의의 단일 결정질 형태의 상기 언급된 특징의 조합을 특징으로 하는 화합물 2의 단일 결정질 형태에 관한 것이다. 특징화는 특정한 다형체에 대해 기재된 XRPD, TGA 및 DSC 중 하나 이상의 임의의 조합에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 화합물 2의 단일 결정질 형태는 XRPD 스캔에서 주요 피크의 위치와 관련된 XRPD 결과의 임의의 조합; 및/또는 XRPD 스캔으로부터 수득된 데이터로부터 유래된 파라미터 중 하나 이상의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다. 화합물 2의 단일 결정질 형태는 또한 지정된 온도 범위에 걸쳐 샘플과 연관된 중량 손실의 TGA 결정; 및/또는 특정한 중량 손실 전이가 시작되는 온도를 특징으로 할 수 있다. 열 유량 전이 동안의 최대 열 유량과 연관된 온도의 DSC 결정 및/또는 샘플이 열 유량 전이를 겪기 시작하는 온도가 또한 결정질 형태를 특징화할 수 있다. 샘플에서의 중량 변화 및/또는 상대 습도의 범위에 걸쳐 (예를 들어, 0% 내지 90%) 물 흡착/탈착 측정에 의해 결정된 바와 같은 화합물 2의 분자당 물의 흡착/탈착에서의 변화가 또한 화합물 2의 단일 결정질 형태를 특징화할 수 있다.
RAS 표적화 화합물
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 1종 이상의 제2 작용제의 공-투여를 포함하며, 여기서 제2 작용제는 RAS 표적화제이다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 KRAS, NRAS 및/또는 HRAS를 표적화한다.
한 측면에서, 제2 작용제는 RAS 신호전달 경로의 하류 성분, 예컨대 Raf-MEK-ERK 또는 PI3K-AKT-mTOR 경로를 표적화한다. RAS 종양유전자를 표적화하는 예시적인 제2 작용제는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Takashima et al. in Expert Opin Ther Targets. 2013 May; 17(5): 507-531]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 제2 작용제는 Raf 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 MEK 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 ERK 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 PI3K 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 AKT 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 m-TOR 키나제 억제제이다.
한 실시양태에서, 제2 작용제는 MEK 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, MEK 키나제 억제제는 트라메티닙 (GSK1120212), 셀루메티닙, 비니메티닙 (MEK162), PD-325901, 코비메티닙 (XL518), CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
조성물 및 투여 경로
한 실시양태에서, 치료 유효량의 돌연변이 IDH2 억제제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 돌연변이 IDH1 억제제는 화합물 1이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 돌연변이 IDH1 억제제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 돌연변이 IDH1 억제제는 화합물 2이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 이용되는 화합물은 대상체에게 투여되기 전에 제약상 허용되는 담체 또는 아주반트와 함께 제약상 허용되는 조성물로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 제약상 허용되는 조성물은 본원에 기재된 것을 포함한 질환 또는 질환 증상의 조정을 달성하기 위해 효과적인 양의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈 또는 다른 유사 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2-및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화합물 1 또는 화합물 2의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1 및 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 1 및 부형제를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 활택제 또는 윤활제이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 2 및 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 2 및 부형제를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 활택제 또는 윤활제이다.
한 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다.
한 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다.
한 실시양태에서, 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이다.
한 실시양태에서, 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트이다.
한 실시양태에서, 안정화제는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다.
한 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1 또는 화합물 2 및 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 부형제를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여를 위한 것이다.
화합물 1 또는 화합물 2에 대한 경구 전달 포맷은 정제, 캡슐, 캐플릿, 용액, 현탁액 및 시럽을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 캡슐화될 수 있거나 없는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠릿을 또한 포함할 수 있다. 이러한 포맷은 본원에서 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 "약물 코어"로 또한 지칭될 수 있다.
본원의 특정한 실시양태는 정제 또는 캡슐인 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 제제는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 정제이다. 특정 실시양태에서, 제제는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 정제 또는 캡슐은 임의로 1종 이상의 부형제, 예컨대, 예를 들어 활택제, 희석제, 윤활제, 착색제, 붕해제, 과립화제, 결합제, 중합체 및 코팅제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제는 즉시 방출 정제이다. 특정 실시양태에서, 제제는, 예를 들어 실질적으로 위에서 활성 제약 성분 (API)을 방출하는 제어 방출 정제이다. 특정 실시양태에서, 제제는 경질 젤라틴 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 제제는 연질 젤라틴 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 제제는 즉시 방출 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 제제는, 예를 들어 실질적으로 위에서 API를 방출하는 즉시 또는 제어 방출 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 제제는 실질적으로 투여 후 구강에서 용해되는 급속 붕해 정제이다. 특정 실시양태에서, 본원의 실시양태는 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 악성종양을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 화합물 1의 용도를 포괄하며, 여기서 조성물은 경구 투여를 위한 것으로 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원의 실시양태는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 악성종양을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 화합물 2의 용도를 포괄하며, 여기서 조성물은 경구 투여를 위한 것으로 제조된다.
본원의 특정한 실시양태는 제제가 경구로 투여되는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 특정한 AUC 값 (예를 들어, AUC(0-t) 또는 AUC(0-∞))을 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 제약 제제 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제제)를 제공한다. 특정한 실시양태는 적어도 약 25 ng-hr/mL, 적어도 약 50 ng-hr/mL, 적어도 약 75 ng-hr/mL, 적어도 약 100 ng-hr/mL, 적어도 약 150 ng-hr/mL, 적어도 약 200 ng-hr/mL, 적어도 약 250 ng-hr/mL, 적어도 약 300 ng-hr/mL, 적어도 약 350 ng-hr/mL, 적어도 약 400 ng-hr/mL, 적어도 약 450 ng-hr/mL, 적어도 약 500 ng-hr/mL, 적어도 약 550 ng-hr/mL, 적어도 약 600 ng-hr/mL, 적어도 약 650 ng-hr/mL, 적어도 약 700 ng-hr/mL, 적어도 약 750 ng-hr/mL, 적어도 약 800 ng-hr/mL, 적어도 약 850 ng-hr/mL, 적어도 약 900 ng-hr/mL, 적어도 약 950 ng-hr/mL, 적어도 약 1000 ng-hr/mL, 적어도 약 1100 ng-hr/mL, 적어도 약 1200 ng-hr/mL, 적어도 약 1300 ng-hr/mL, 적어도 약 1400 ng-hr/mL, 적어도 약 1500 ng-hr/mL, 적어도 약 1600 ng-hr/mL, 적어도 약 1700 ng-hr/mL, 적어도 약 1800 ng-hr/mL, 적어도 약 1900 ng-hr/mL, 적어도 약 2000 ng-hr/mL, 적어도 약 2250 ng-hr/mL, 또는 적어도 약 2500 ng-hr/mL의 AUC 값을 달성하는 경구 제제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, AUC 결정치는 투여 후 동물 또는 인간 지원자의 혈액 샘플로부터 수득된 시간-농도 약동학적 프로파일로부터 수득된다.
본원의 특정한 실시양태는 제제가 경구로 투여되는 대상체에서 특정한 최대 혈장 농도 ("Cmax")를 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 제약 제제 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제제)를 제공한다. 특정한 실시양태는 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 250 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 350 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 450 ng/mL, 적어도 약 500 ng/mL, 적어도 약 550 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 650 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 적어도 약 750 ng/mL, 적어도 약 800 ng/mL, 적어도 약 850 ng/mL, 적어도 약 900 ng/mL, 적어도 약 950 ng/mL, 적어도 약 1000 ng/mL, 적어도 약 1100 ng/mL, 적어도 약 1200 ng/mL, 적어도 약 1300 ng/mL, 적어도 약 1400 ng/mL, 적어도 약 1500 ng/mL, 적어도 약 1600 ng/mL, 적어도 약 1700 ng/mL, 적어도 약 1800 ng/mL, 적어도 약 1900 ng/mL, 적어도 약 2000 ng/mL, 적어도 약 2250 ng/mL, 또는 적어도 약 2500 ng/mL의 화합물 1 또는 화합물 2의 Cmax를 달성하는 경구 제제를 제공한다.
특정한 실시양태는 제제가 경구로 투여되는 대상체에서 특정한 최대 혈장 농도까지의 시간 ("Tmax")을 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 제약 제제 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제제)를 제공한다. 특정한 실시양태는 약 10분 미만, 약 15분 미만, 약 20분 미만, 약 25분 미만, 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 약 60분 미만, 약 65분 미만, 약 70분 미만, 약 75분 미만, 약 80분 미만, 약 85분 미만, 약 90분 미만, 약 95분 미만, 약 100분 미만, 약 105분 미만, 약 110분 미만, 약 115분 미만, 약 120분 미만, 약 130분 미만, 약 140분 미만, 약 150분 미만, 약 160분 미만, 약 170분 미만, 약 180분 미만, 약 190분 미만, 약 200분 미만, 약 210분 미만, 약 220분 미만, 약 230분 미만, 또는 약 240분 미만의 시티딘 유사체의 Tmax를 달성하는 경구 제제를 제공한다. 특정한 실시양태에서, Tmax 값은 제제가 경구로 투여되는 시간으로부터 측정된다.
본원의 특정한 실시양태는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 경구 투여 형태는 장용 코팅을 갖는다. 특정한 실시양태는 세공이 있는 투과성 또는 부분 투과성 (예를 들어, "누출성") 장용 코팅을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 투과성 또는 부분 투과성 장용-코팅된 정제는 실질적으로 위에서 즉시 방출 방식으로 화합물 1 또는 화합물 2를 방출한다.
경구 투여시, 예를 들어 실질적으로 위에서 방출하기 위해 화합물 1 또는 화합물 2의 흡수 및/또는 효과적인 전달을 최대화하도록 설계된 투여 형태가 본원에 제공된다. 따라서, 본원의 특정 실시양태는 경구 투여시, 예를 들어 실질적으로 위에서 API의 즉시 방출을 위해 설계된 제약 부형제를 사용하는 화합물 1 또는 화합물 2의 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 특정한 즉시 방출 제제는 특정 양의 화합물 1 또는 화합물 2 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제는 즉시 방출 정제 또는 즉시 방출 캡슐 (예컨대, 예를 들어 HPMC 캡슐)일 수 있다.
본원에 제공된 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 본원에 제공된 제제 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제제)의 제조 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는, 예를 들어 관련 교재에 기재된 바와 같이 제약 제제 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSEL et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001)]을 참조한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제제 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제제, 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제제, 또는 실질적으로 구강에서 용해되는 급속 붕해 제제)는 특정 양의 화합물 1 또는 화합물 2를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제 중 화합물 1 또는 화합물 2의 특정 양은, 예를 들어 약 10 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 40 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 60 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 80 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 100 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 120 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 140 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 160 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 180 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 220 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 240 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 260 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 280 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 300 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 320 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 340 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 360 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 380 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 400 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 420 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 440 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 460 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 480 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 700 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 800 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 900 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1100 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1300 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1400 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1500 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1600 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1700 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1800 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 1900 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 2000 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 2100 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 2200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 2300 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 2400 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 2500 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 3000 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 4000 mg이다. 한 실시양태에서, 특정 양은 약 5000 mg이다.
특정 실시양태에서, 제제는 정제이며, 여기서 정제는 관련 기술분야에서 인식되는 표준 정제 가공 절차 및 장비를 사용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 정제를 형성하는 방법은 화합물 1 또는 화합물 2를 단독으로 또는 1종 이상의 부형제, 예컨대, 예를 들어 담체, 첨가제, 중합체 등과 조합하여 포함하는 분말화된, 결정질 및/또는 과립상 조성물의 직접 압축이다. 특정 실시양태에서, 직접 압축에 대한 대안으로서, 정제는 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축되기 보다는 수분 또는 달리 다루기 쉬운 물질에서 출발하여 성형된다. 특정 실시양태에서, 압축 및 과립화 기술이 사용된다.
특정 실시양태에서, 제제는 캡슐이며, 여기서 캡슐은 관련 기술분야에서 인식되는 표준 캡슐 가공 절차 및 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 식물성 오일 또는 비-수성, 수혼화성 물질, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 등의 혼합물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 과립을 고체 분말상 담체, 예컨대 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 조합하여 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 경질 젤라틴 캡슐 쉘은 젤라틴 및 소량의 가소제, 예컨대 글리세롤을 포함하는 캡슐 조성물로부터 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 젤라틴에 대한 대안으로서, 캡슐 쉘은 탄수화물 물질로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 캡슐 조성물은 필요에 따라 중합체, 착색제, 향미제 및 불투명화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 제제는 화합물의 유의한 가수분해성 분해를 유발하지 않으면서 수성 용매를 사용하여 제조된다. 특정한 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 제제는 제제 중 화합물의 유의한 가수분해성 분해를 유발하지 않으면서 수성 용매를 사용하여 약물 코어에 적용된 코팅을 함유하는 정제이다. 특정 실시양태에서, 물은 약물 코어를 코팅하기 위한 용매로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 경구 투여 형태는 수성 용매를 사용하여 약물 코어에 적용된 필름 코팅을 함유하는 정제이다. 특정한 실시양태에서, 물은 필름 코팅을 위한 용매로서 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 정제는 제약 조성물의 분해를 일으키지 않으면서 수성 용매를 사용하여 필름 코팅된다. 특정한 실시양태에서, 물은 제약 조성물의 분해를 일으키지 않으면서 필름 코팅 용매로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 투여 형태는 경구 전달시 즉시 약물 방출을 일으킨다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 투여 형태는 경구 투여시 상부 위장관, 예를 들어 위로 제어 약물 방출을 일으킨다. 특정한 실시양태에서, 수성-기재 필름 코팅을 갖는 정제는 API로서 화합물 1 또는 화합물 2를 포함한다.
특정 실시양태에서, a) 특정 양의 화합물 1 또는 화합물 2; b) 실질적으로 상부 위장관, 예를 들어 위에서의 화합물 1 또는 화합물 2의 방출을 제어하기 위한 약물 방출 제어 성분; 및 c) 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는, 실질적으로 위에서의 화합물 1 또는 화합물 2의 경구 투여를 위한 제어 방출 제약 제제가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 경구 투여 형태는 제약 조성물 및 임의적인 부형제를 포함하는 약물 코어가 포함된 제어 방출 정제 또는 캡슐로서 제조된다. 임의로, "밀봉 코트" 또는 "쉘"이 적용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 본원에 제공된 제제는 치료 유효량의 화합물 1 또는 화합물 2, 경구 투여시 실질적으로 위에서 화합물 1 또는 화합물 2의 방출을 제어하는 약물 방출 제어 성분, 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제어 방출 정제 또는 캡슐이다.
특정한 실시양태는 중합체 매트릭스인 약물 방출 제어 성분을 제공하며, 이는 위액에 노출시 팽윤되어, 제제가 위에서 체류하고 실질적으로 위에서 중합체 매트릭스로부터 화합물 1 또는 화합물 2가 지속적으로 방출되게 한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 제제화하는 동안 화합물 1 또는 화합물 2를 적합한 중합체 매트릭스 내로 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 제제의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Shell et al., 미국 특허 공개 번호 2002/0051820 (출원 번호 09/990,061); Shell et al., 미국 특허 공개 번호 2003/0039688 (출원 번호 10/045,823); Gusler et al., 미국 특허 공개 번호 2003/0104053 (출원 번호 10/029,134)] (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
특정 실시양태에서, 약물 방출 제어 성분은 약물-함유 코어를 둘러싸는 쉘을 포함할 수 있으며, 여기서 쉘은, 예를 들어 위액에 노출시 위에서 체류하는 크기로 팽윤함으로써, 코어로부터 화합물 1 또는 화합물 2의 확산을 허용하고 제제의 위 체류를 촉진시켜서, 코어로부터 화합물 1 또는 화합물 2를 방출시킨다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 먼저 화합물 1 또는 화합물 2 및 1종 이상의 부형제의 혼합물을 압축하여 약물 코어를 형성하고, 약물 코어 상에 또 다른 분말화 혼합물을 압축하여 쉘을 형성하거나, 또는 약물 코어를 적합한 물질로 제조된 캡슐 쉘로 둘러쌈으로써 제조될 수 있다. 이러한 제제의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Berner et al., 미국 특허 공개 번호 2003/0104062 출원 번호 10/213,823)] (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 제제는 "약물 코어"를 형성하기 위해 화합물 1 또는 화합물 2, 및 임의로 1종 이상의 부형제를 함유한다. 임의적인 부형제는, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 예를 들어 희석제 (벌킹제), 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 보존제, 착색제, 향미제, 결합제, 부형제 지지체, 활택제, 투과 증진 부형제, 가소제 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 제약 조성물 중 일부 물질이 1가지 초과의 목적을 제공한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 물질은 압축 후 정제를 함께 유지하는데 도움이 되는 결합제이지만, 이는 또한 표적 전달 부위에 도달했을 때 정제를 파괴시키는데 도움이 되는 붕해제이기도 하다. 부형제 및 사용량의 선택은 표준 절차의 경험과 고려사항 및 관련 기술분야에서 입수가능한 참고 문헌에 기초하여 제제화 과학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는 1종 이상의 결합제를 포함한다. 결합제는, 예를 들어 정제에 응집성 품질을 부여하여 정제가 압축 후에 무손상으로 남아있는 것을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 결합제는 특히 전분 (옥수수 전분 및 예비젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 중합체 (히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 등 포함), 비검, 카르보머 (예를 들어, 카르보폴), 나트륨, 덱스트린, 구아 검, 수소화 식물성 오일, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예를 들어, 콜리돈, 플라스돈), 미세결정질 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 또한, 예를 들어 아카시아, 한천, 알긴산, 카르보머, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 분당, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 히프로멜로스, 이눌린, 락토스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리카르보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메틸아크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 스테아르산, 수크로스 및 제인을 포함한다. 결합제는 적절한 것으로 결정된 경우에, 약물 코어에 비해, 약물 코어의 약 2% w/w; 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 34% w/w, 약물 코어의 약 36% w/w, 약물 코어의 약 38% w/w, 약물 코어의 약 40% w/w, 약물 코어의 약 42% w/w, 약물 코어의 약 44% w/w, 약물 코어의 약 46% w/w, 약물 코어의 약 48% w/w, 약물 코어의 약 50% w/w, 약물 코어의 약 52% w/w, 약물 코어의 약 54% w/w, 약물 코어의 약 56% w/w, 약물 코어의 약 58% w/w, 약물 코어의 약 60% w/w, 약물 코어의 약 62% w/w, 약물 코어의 약 64% w/w, 약물 코어의 약 66% w/w; 약물 코어의 약 68% w/w, 약물 코어의 약 70% w/w, 약물 코어의 약 72% w/w, 약물 코어의 약 74% w/w, 약물 코어의 약 76% w/w, 약물 코어의 약 78% w/w, 약물 코어의 약 80% w/w, 약물 코어의 약 82% w/w, 약물 코어의 약 84% w/w, 약물 코어의 약 86% w/w, 약물 코어의 약 88% w/w, 약물 코어의 약 90% w/w, 약물 코어의 약 92% w/w, 약물 코어의 약 94% w/w, 약물 코어의 약 96% w/w, 약물 코어의 약 98% w/w, 또는 그 초과의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 특정한 결합제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는 1종 이상의 희석제를 포함한다. 희석제는, 예를 들어 실제 크기의 정제가 궁극적으로 제공되도록 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 희석제는 특히 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀), 미세 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓), 염화칼륨, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다. 희석제는 또한, 예를 들어, 암모늄 알기네이트, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스 아세테이트, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프룩토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 만니톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 중간쇄 트리글리세리드, 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 규화 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리메틸아크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 활석, 트라가칸트, 트레할로스, 및 크실리톨을 포함한다. 희석제는 정제 또는 캡슐에 대한 목적하는 부피를 수득하기 위해 계산된 양으로 사용될 수 있으며; 특정 실시양태에서, 희석제는 약물 코어의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 22% 이상, 약 24% 이상, 약 26% 이상, 약 28% 이상, 약 30% 이상, 약 32% 이상, 약 34% 이상, 약 36% 이상, 약 38% 이상, 약 40% 이상, 약 42% 이상, 약 44% 이상, 약 46% 이상, 약 48% 이상, 약 50% 이상, 약 52% 이상, 약 54% 이상, 약 56% 이상, 약 58% 이상, 약 60% 이상, 약 62% 이상, 약 64% 이상, 약 68% 이상, 약 70% 이상, 약 72% 이상, 약 74% 이상, 약 76% 이상, 약 78% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상 (중량/중량); 약물 코어의 약 10% 내지 약 90% w/w; 약물 코어의 약 20% 내지 약 80% w/w; 약물 코어의 약 30% 내지 약 70% w/w; 약물 코어의 약 40% 내지 약 60% w/w의 양으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 특정한 희석제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 윤활제는, 예를 들어 정제 제조를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있으며; 적합한 윤활제의 예는, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마의 오일, 글리세린, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 스테아레이트는 존재하는 경우에 약물-함유 코어의 대략 2 중량% 이하를 나타낸다. 윤활제의 추가의 예는, 예를 들어 스테아르산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 스테아르산아연을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 약물 코어에 비해, 약물 코어의 약 0.2% w/w, 약물 코어의 약 0.4% w/w, 약물 코어의 약 0.6% w/w, 약물 코어의 약 0.8% w/w, 약물 코어의 약 1.0% w/w, 약물 코어의 약 1.2% w/w, 약물 코어의 약 1.4% w/w, 약물 코어의 약 1.6% w/w, 약물 코어의 약 1.8% w/w, 약물 코어의 약 2.0% w/w, 약물 코어의 약 2.2% w/w, 약물 코어의 약 2.4% w/w, 약물 코어의 약 2.6% w/w, 약물 코어의 약 2.8% w/w, 약물 코어의 약 3.0% w/w, 약물 코어의 약 3.5% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 4.5% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 25% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 35% w/w, 약물 코어의 약 40% w/w, 약물 코어의 약 0.2% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 0.5% 내지 약 5% w/w, 또는 약물 코어의 약 1% 내지 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 특정한 윤활제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 붕해제는, 예를 들어 정제의 붕해를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체일 수 있다. 붕해제는 또한, 예를 들어 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (예를 들어, AC-DI-SOL, 프리멜로스), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 (예를 들어, 콜리돈, 폴리플라스돈), 구아 검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 분말화 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탑) 및 전분을 포함한다. 추가의 붕해제는, 예를 들어 알긴산칼슘, 키토산, 소듐 도큐세이트, 히드록시프로필 셀룰로스 및 포비돈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 붕해제는 약물 코어에 비해, 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w 초과, 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 2% 내지 약 8% w/w, 약물 코어의 약 3% 내지 약 7% w/w, 또는 약물 코어의 약 4% 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 특정한 붕해제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는 1종 이상의 안정화제를 포함한다. 안정화제 (또한 흡수 증진제로 불림)는, 예를 들어 예로서 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제하거나 지체시키기 위해 사용될 수 있다. 안정화제는, 예를 들어 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS), 아카시아, 알부민, 알긴산, 스테아르산알루미늄, 암모늄 알기네이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤토나이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 카라기난, 세라토니아, 콜로이드성 이산화규소, 시클로덱스트린, 디에탄올아민, 에데테이트, 에틸셀룰로스, 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 전화당, 레시틴, 규산알루미늄마그네슘, 모노에탄올아민, 펙틴, 폴록사머, 폴리비닐 알콜, 알긴산칼륨, 포타슘 폴라크릴린, 포비돈, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 라피노스, 아세트산나트륨, 알긴산나트륨, 붕산나트륨, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 스테아릴 알콜, 술포부틸-b-시클로덱스트린, 트레할로스, 백색 왁스, 크산탄 검, 크실리톨, 황색 왁스 및 아세트산아연을 포함한다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 약물 코어에 비해, 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 2% 내지 약 8% w/w, 약물 코어의 약 3% 내지 약 7% w/w, 또는 약물 코어의 약 4% 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 특정한 안정화제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는 1종 이상의 활택제를 포함한다. 활택제는, 예를 들어 분말 조성물 또는 과립의 유동 특성을 개선시키거나 또는 투여의 정확도를 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제는, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 분말화 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 전분, 삼염기성 인산칼슘 및 활석을 포함한다. 특정 실시양태에서, 활택제는 약물 코어에 비해, 약물 코어의 약 1% w/w 미만, 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 2% 내지 약 8% w/w, 약물 코어의 약 3% 내지 약 7% w/w, 또는 약물 코어의 약 4% 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 특정한 활택제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 임의의 통상적인 비독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시키기 위해 제제의 pH가 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 예를 들어 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 그의 폴리옥시에틸화 버전이기 때문에 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 또한 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈 또는 스팬 및/또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 증진제가 제제화 목적으로 또한 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 한 측면의 화합물을, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물의 국소 투여는, 목적하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 수반할 때 유용하다. 피부로의 국소 적용을 위해, 제약 조성물은 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화되어야 한다. 본 발명의 한 측면의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제약 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 직장 좌제 제제에 의해 또는 적합한 관장 제제로 하부 장관에 국소로 적용될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 본원에 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 관련 기술분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위의 투여량으로, 대안적으로 4 내지 120시간마다 1 mg 내지 1000 mg/용량의 투여량으로, 또는 특정한 약물의 요건에 따라, 예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 피하에, 복강내로, 근육내로 또는 피하로; 또는 경구로, 협측으로, 비강으로, 경점막으로, 국소로, 안과용 제제 중으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 목적하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여된다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라진다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 (w/w)을 함유한다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기에 언급된 것보다 더 낮은 또는 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용된 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 질환, 상태 또는 증상의 중증도 및 경과, 질환, 상태 또는 증상에 대한 대상체의 소인, 및 치료 의사의 판단을 포함한 다양한 인자에 좌우된다.
대상체 상태의 개선시에, 본원에 제공된 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 필요에 따라 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는 증상의 함수로서, 증상이 목적하는 수준으로 완화되는 경우에 개선된 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 임의의 재발시에 장기적인 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
화합물 2의 고체 분산물
특정 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 (예를 들어, 무정형 고체 분산물)의 일부로서 화합물 2 및 1종 이상의 중합체(들)를 포함하는 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화합물 2 및 1종 이상의 중합체(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들), 및 1종 이상의 계면활성제(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화합물 2 및 1종의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화합물 2, 1종의 중합체 및 계면활성제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 2를 포함하는 본원에 제공된 고체 분산물은 화합물 2의 순수한 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1 또는 형태 2)에 비해 화합물 2의 용해도를 증진시키고, 따라서 대상체에게의 고체 분산물의 경구 투여시 개선된 노출을 제공한다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들) 및 임의로 1종 이상의 용해도 증진 계면활성제를 포함한다.
예를 들어, 형태 1의 수용해도는 약 0.025 mg/mL 내지 약 0.035 mg/mL이고, 형태 2의 수용해도는 약 0.008 mg/mL 내지 약 0.010 mg/mL이다.
형태 2는 4시간 동안 pH 6.1의 공복 상태 인공 장액 (FASSIF) 중에서 약 0.018 mg/mL의 용해도를 갖는다. 비교하면, 무정형 분무 건조 분산물은 3시간 동안 FASSIF 중에서 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.50 mg/mL의 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 대상체에게 투여되었을 때 계내 무정형 화합물 2의 투여와 비교하여 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 더 높은 화합물 2의 노출을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 대상체에게 투여되었을 때 순수한 결정질 화합물 2의 투여와 비교하여 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 더 높은 화합물 2의 노출을 나타낸다.
래트 및 원숭이 약동학 연구에서, 계내 무정형 투여와 비교하여 고체 분산물 경구 투여 형태의 투여시에 보통의 노출 개선이 관찰된다. 예를 들어, 50% w/w 화합물 2 및 50% w/w 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)를 함유하는 고체 분산물은 수컷 스프라그 돌리 래트에서 계내 무정형 화합물 2와 비교하여 대략 2배 더 높은 노출을 갖는다. 계내 무정형 화합물 2와 비교하여 70% w/w 화합물 2 및 30% w/w 경구 투여 형태를 함유하는 고체 분산물 사이에 노출에서의 유의한 차이는 없다. 수컷 시노몰구스 원숭이에서, 50% w/w 화합물 2 및 50% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (또한 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로 공지됨) (HPMCAS)를 함유하는 고체 분산물의 노출은 계내 무정형 화합물 2와 비교하여 유의한 차이를 나타내지 않는다. 유사하게, 50% w/w 화합물 2 및 50% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로스 (또한 히프로멜로스 프탈레이트로 공지됨) (HPMC-프탈레이트)를 함유하는 고체 분산물은 계내 무정형 화합물 2와 비교하여 유의한 차이를 나타내지 않는다. 계내 무정형 치료 화합물이 동물 연구에서의 투여를 위해 통상적으로 사용되지만, 이들은 인간에서의 투여에 적합한 투여 형태는 아니다.
실시예 4의 래트 약동학 연구에서 기재된 바와 같이, 화합물 2 노출은 순수한 결정질 화합물 2 형태 2와 비교하여 고체 분산물 투여 형태가 투여될 때 개선된다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물 중 화합물 2의 적어도 일부분은 무정형 상태이다 (예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%). 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 결정질 화합물 2가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 조성물은 화합물 2 및 중합체를 포함하는 무정형 고체 (예를 들어, 분무 건조된) 분산물이다. 무정형 고체 분산물은, 예를 들어 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 결정질 화합물 2를 포함할 수 있고, 예를 들어 결정질 화합물 2가 실질적으로 없을 수 있다.
한 실시양태에서, 고체 분산물은 미리 결정된 수준의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 고체 분산물은 밀폐된 수밀 용기, 예를 들어 앰버 유리 바이알, 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 용기, 또는 흡습제와 함께 HDPE 용기에 놓인 꼬인 나일론 타이를 갖는 이중 폴리에틸렌 백 내에 25℃에서 보관되는 경우에 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 약 99%의 무정형 화합물 2를 유지한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 (예를 들어, 2-8℃에서, 예를 들어 4℃에서 또는 실온에서) 보관되는 경우에 화합물 2의 화학적 또는 물리적 안정성 (예를 들어, 조정된 시차 주사 열량계에 의해 측정된 바와 같음)을 중합체가 존재하지 않는 무정형 화합물 2와 비교하여 적어도 약 10% (예를 들어, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%) 증가시킨다.
고체 분산물은 일반적으로 분산물이 유리질 고체로부터 고무질 조성물로 전이되는 유리 전이 온도를 나타낸다. 일반적으로, 유리 전이 온도가 높을수록, 분산물의 물리적 안정성이 커진다. 유리 전이 온도의 존재는 일반적으로 조성물의 적어도 많은 부분 (예를 들어, 분산물)이 무정형 상태임을 나타낸다. 제약 용도에 적합한 고체 분산물의 유리 전이 온도 (Tg)는 일반적으로 적어도 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 보다 높은 온도가 바람직하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 분산물은 적어도 약 100℃ (예를 들어, 적어도 약 100℃, 적어도 약 105℃, 적어도 약 110℃, 적어도 약 115℃, 적어도 약 120℃, 적어도 약 125℃, 적어도 약 130℃, 적어도 약 135℃, 적어도 약 140℃, 적어도 약 150℃, 적어도 약 160℃, 적어도 약 170℃, 적어도 약 175℃, 적어도 약 180℃, 또는 적어도 약 190℃)의 Tg를 갖는다. 일부 실시양태에서, Tg는 약 200℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, Tg는 약 130℃ 이하 (예를 들어, 적어도 약 110℃, 적어도 약 111℃, 적어도 약 112℃, 적어도 약 113℃, 적어도 약 114℃, 적어도 약 115℃, 적어도 약 116℃, 적어도 약 117℃, 적어도 약 118℃, 적어도 약 119℃, 적어도 약 120℃, 적어도 약 121℃, 적어도 약 122℃, 적어도 약 123℃, 적어도 약 124℃, 적어도 약 125℃, 적어도 약 1216℃, 적어도 약 127℃, 적어도 약 128℃, 적어도 약 129℃, 또는 적어도 약 130℃)이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 유리 전이 온도는 건조 조건 하에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물의 유리 전이 온도는 중합체(들)가 존재하지 않는 무정형 화합물 2의 유리 전이 온도보다 더 높다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 이완률은 중합체(들)가 존재하지 않는 무정형 화합물 2의 이완률보다 더 낮다.
고체 분산물 중 중합체의 예는 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 히프로멜로스로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히프로멜로스 프탈레이트로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)), 에틸셀룰로스, 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리비닐 알콜 (PVA); 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP); 아크릴레이트, 예컨대 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓.RTM. E); 시클로덱스트린 (예를 들어, .베타.-시클로덱스트린); 폴리 (D, L- 락티드) (PLA), 폴리 (D,L-락티드, 코-글리콜리드 산 (PLGA); 및 그의 공중합체 및 유도체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP-VA), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐, 및 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 메틸아크릴레이트/메타크릴산 공중합체; 솔루플러스; 코포비돈; 및 그의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 1종의 수용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 1종의 부분 수용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 중합체이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS (예를 들어, 상이한 등급의 HPMCAS: HPMCAS-M, HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG)이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 PVAP이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMC (예를 들어, 상이한 등급의 HPMC: HMPC60SH50, HPMCE50 또는 HPMCE15)이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCP (예를 들어, 상이한 등급의 HPMCP: 예를 들어, HMPCP-HP55)이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 pH-의존성 장용 중합체이다. 이러한 pH-의존성 장용 중합체는 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)), HPMCP, HPMCAS, 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 또는 그의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 예컨대 (CMC-Na)); 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPCAP), 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 및 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (MCAP), 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓 S), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 예를 들어 HMPCAS-HG이다.
또 다른 실시양태에서, 중합체(들)는 불용성 가교 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 크로스포비돈)이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체(들)는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 10% w/w 내지 90% w/w (예를 들어, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w; 약 30% w/w 내지 약 70% w/w; 약 40% w/w 내지 약 60% w/w; 또는 약 15% w/w 내지 약 35% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 10% w/w 내지 약 80% w/w, 예를 들어 약 30% w/w 내지 약 75% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 65% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어, 약 46% w/w, 약 47% w/w, 약 48% w/w, 약 49% w/w, 약 50% w/w, 약 51% w/w, 약 52% w/w, 약 53% w/w, 또는 약 54% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 48% w/w, 약 48.5% w/w, 약 49% w/w, 약 49.5% w/w, 약 50% w/w, 약 50.5% w/w, 약 51% w/w, 약 51.5% w/w, 약 52% w/w, 또는 약 52.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 35% w/w 내지 약 65% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 40% w/w 내지 약 60% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)는 고체 분산물 중에 약 50% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 10% w/w 내지 90% w/w (예를 들어, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w; 약 30% w/w 내지 약 70% w/w; 약 40% w/w 내지 약 60% w/w; 또는 약 15% w/w 내지 약 35% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 10% w/w 내지 약 80% w/w, 예를 들어 약 30% w/w 내지 약 75% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 65% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어, 약 46% w/w, 약 47% w/w, 약 48% w/w, 약 49% w/w, 약 50% w/w, 약 51% w/w, 약 52% w/w, 약 53% w/w, 또는 약 54% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 48% w/w, 약 48.5% w/w, 약 49% w/w, 약 49.5% w/w, 약 50% w/w, 약 50.5% w/w, 약 51% w/w, 약 51.5% w/w, 약 52% w/w, 또는 약 52.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 35% w/w 내지 약 65% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 40% w/w 내지 약 60% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산물 중에 약 50% w/w의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 20% w/w 내지 약 80% w/w 화합물 2, 및 약 20% w/w 내지 약 80%의 중합체(들)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 25% w/w 내지 약 75% w/w 화합물 2, 및 약 25% w/w 내지 약 75%의 중합체(들)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 30% w/w 내지 약 70% w/w 화합물 2, 및 약 30% w/w 내지 약 70%의 중합체(들)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 35% w/w 내지 약 65% w/w 화합물 2, 및 약 35% w/w 내지 약 65%의 중합체(들)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 40% w/w 내지 약 60% w/w 화합물 2, 및 약 40% w/w 내지 약 60%의 중합체(들)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 45% w/w 내지 약 55% w/w 화합물 2, 및 약 45% w/w 내지 약 55%의 중합체(들)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 50% w/w 화합물 2, 및 약 50% w/w의 중합체(들)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 45% w/w 내지 약 55% w/w 화합물 2, 및 약 45% w/w 내지 약 55% w/w HPMCAS (예를 들어, HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG, 또는 다른 등급, 예컨대 LF, MF, HF 또는 LG) 또는 PVAP를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 약 50% w/w 화합물 2, 및 약 50% w/w의 HPMCAS를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 또한 계면활성제 또는 불활성 제약상 허용되는 물질을 포함한다. 고체 분산물 중 계면활성제의 예는 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 비타민 E 또는 그의 유도체 (예를 들어, 비타민 E TPGS), 도큐세이트 소듐, 소듐 도데실 술페이트, 폴리소르베이트 (예컨대 트윈 20 및 트윈 80), 폴록사머 (예컨대 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트, 스팬 65, 스팬 25, 카프리올 90, 플루로닉 공중합체 (예를 들어, 플루로닉 F108, 플루로닉 P-123), 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 SLS이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 비타민 E 또는 그의 유도체 (예를 들어, 비타민 E TPGS)이다.
일부 실시양태에서, 계면활성제는 고체 분산물 중에 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 고체 분산물 중에 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4%w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 또는 약 1% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 고체 분산물 중에 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 존재한다.
고체 분산물을 제조하는 방법
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 사용될 수 있는 방법은 혼합물로부터 용매 또는 용매 혼합물의 신속 제거 또는 용융된 샘플의 냉각을 수반하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 회전 증발, 동결-건조 (즉, 동결건조), 진공 건조, 용융 응결 및 용융 압출을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 한 실시양태는 분무 건조에 의해 수득된 고체 분산물을 수반한다. 한 실시양태에서, 분무 건조에 의해 수득된 생성물은 용매 또는 용매 혼합물을 제거하기 위해 건조된다.
본원에 개시된 제제, 예를 들어 제약 조성물은 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들) 및 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 혼합물을 분무 건조시킴으로써 수득될 수 있다. 분무 건조는, 예를 들어 고체 및 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 액체 혼합물의 분무화, 및 용매 또는 용매 혼합물의 제거를 수반한다. 용매 또는 용매 혼합물은 또한 비휘발성 용매, 예컨대 빙초산을 함유할 수 있다. 분무화는, 예를 들어 2-유체 또는 압력 또는 일렉트로소닉 노즐을 통해 또는 회전 디스크 상에서 수행될 수 있다.
분무 건조는 액체 공급물을 건조된 미립자 형태로 전환시킨다. 분무 건조는 일반적으로 액체 공급 용액을 액적의 분무로 분무화시키고, 상기 액적을 건조 챔버에서 고온의 공기 또는 기체와 접촉시키는 것을 수반한다. 분무는 일반적으로 회전 (휠) 또는 노즐 아토마이저에 의해 생성된다. 액적으로부터 수분의 증발 및 건조 입자의 형성은 제어된 온도 및 기류 조건 하에서 진행된다.
임의로, 2차 건조 공정, 예컨대 유동층 건조 또는 진공 건조를 사용하여 잔류 용매 (및 다른 첨가제, 예컨대 빙초산)를 제약상 허용되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 전형적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액체 현탁액 또는 용액 (예를 들어, 분무화된 용액) 및 충분한 부피의 고온의 공기 또는 기체 (예를 들어, 질소, 예를 들어 순수 질소)를 접촉시켜 액체 액적의 증발 및 건조를 일으키는 것을 수반한다. 분무 건조될 제제는 선택된 분무 건조 장치를 사용하여 분무화될 수 있는 임의의 용액, 조대 현탁액, 슬러리, 콜로이드성 분산물, 또는 페이스트일 수 있다. 표준 절차에서, 제제는 용매를 증발시켜 건조 생성물을 수집기 (예를 들어, 사이클론)로 전달하는 따뜻한 여과된 공기의 흐름 (또는 기체, 예를 들어 질소)으로 분무된다. 이어서, 소모된 공기 또는 기체를 용매 (또는 임의의 첨가제, 예컨대 빙초산을 함유하는 용매 혼합물)와 함께 배출시키거나 (예를 들어, 이어서 여과함), 또는 대안적으로 소모된 공기 또는 기체를 응축기로 보내서 용매 또는 용매 혼합물을 포획하고 잠재적으로 재순환시킨다. 예를 들어, 기체 (예를 들어, 질소)가 사용되는 경우, 기체는 임의로 밀폐된 루프 시스템에서 재순환되고 다시 가열되어 장치로 되돌아 간다. 상업적으로 입수가능한 유형의 장치를 사용하여 분무 건조를 수행할 수 있다. 예를 들어, 상업용 분무 건조기는 부치 리미티드 및 니로에 의해 제조된다 (예를 들어, PSD 라인의 분무 건조기가 니로에 의해 제조됨).
분무 건조는 전형적으로 약 1% 내지 약 30% 또는 약 50% 이하 (즉, 치료 활성 화합물 플러스 및 부형제), 바람직하게는 적어도 약 10%의 고체 물질 부하량을 사용한다. 일부 실시양태에서, 10% 미만의 고체 부하량은 불량한 수율 및 허용되지 않는 긴 실행 시간을 초래할 수 있다. 일반적으로, 고체 부하량의 상한치는 생성된 용액의 점도 (예를 들어, 생성된 용액을 펌핑하는 능력) 및 용액 중 성분의 용해도에 의해 좌우된다. 일반적으로, 용액의 점도는 생성된 분말 생성물 중 입자의 크기를 결정할 수 있다.
분무 건조에 대한 기술 및 방법은 문헌 [Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); 및 Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에서 찾을 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 약 40℃ 내지 약 200℃, 예를 들어, 약 70℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 50℃ 내지 약 55℃, 또는 약 80℃ 내지 약 110℃, 예를 들어, 약 90℃의 유입구 온도에서 수행된다. 분무 건조는 일반적으로 약 20℃ 내지 약 100℃, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 30℃ (예를 들어, 약 26℃), 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 50℃ 내지 약 65℃, 예를 들어, 약 56℃ 내지 약 58℃의 유출구 온도에서 수행된다.
용매 또는 용매 혼합물의 제거는 후속적인 건조 단계, 예컨대 트레이 건조, 유동층 건조 (예를 들어, 약 실온 내지 약 100℃), 진공 건조, 마이크로웨이브 건조, 회전식 드럼 건조 또는 바이코니칼 진공 건조 (예를 들어, 약 실온 내지 약 200℃)를 요구할 수 있다.
한 실시양태에서, 분무 건조는 유동화 분무 건조 (FSD)이다. FSD에서의 단계는, 예를 들어 액체 공급 용액 (예를 들어, 용매(들) 중에 용해되거나 현탁된 화합물 2 및 임의로 중합체(들) 및/또는 계면활성제(들)를 함유함)을 제조하고; 예를 들어 FSD 방식으로 작동하는 분무 건조기의 건조 챔버로 전달시 공급 용액을 분무화하고 (예를 들어, 압력 노즐, 회전식 아토마이저 또는 디스크, 2-유체 노즐 또는 다른 분무 방법을 사용함); 건조 챔버에서 가열된 공기 또는 가열된 기체 (예를 들어, 질소)에 의해 공급 용액을 건조시켜 생성물을 수득하고, 여기서 생성물 중 보다 큰 입자는 분리 배출되고, 예를 들어 방출되는 반면에, 미세물질은 공기 또는 기체의 스트림에 의해 (예를 들어, 자연 대류에 의해) 건조 챔버의 상부로 및 사이클론으로 이동하고, 미세물질을 건조 챔버로 (예를 들어, 건조 챔버의 상부에 또는 챔버의 중앙으로 축방향으로) 재도입시키고, 여기서 재도입된 미세물질은 새로 형성된 생성물과 응집되어 응집된 생성물을 생성할 수 있고, 응집된 생성물이 충분히 큰 경우, 이는 분리 배출될 것이고, 분리 배출될 만큼 크지 않은 경우에는, 응집된 생성물이 챔버의 상부로 및 사이클론으로 대류에 의해 이동하여 챔버에 재도입되는 것을 포함할 수 있다. 방출될 만큼 충분히 큰 응집된 생성물이 형성될 때까지 이 공정을 반복한다. 미세물질은 사이클론으로부터 공급 파이프를 통해 건조 챔버로 재도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공급 용액을 가열된 공기 또는 가열된 기체에 의해 건조시키기 보다는, 대신에 공급 용액을 분무 응결시킬 수 있고, 예를 들어 챔버는 실온 (예를 들어, 21±4℃)이거나 또는 냉각되고, 예를 들어 그 공정을 위해 냉각된 기체 (예를 들어, 질소)가 사용된다.
FSD는 응집된 생성물을 제1 유동 챔버에서 수집하는 것을 추가로 포함할 수 있고; 이어서 응집된 생성물을 제1 유동 챔버로부터 제2 유동 챔버로 배출시킬 수 있고, 여기서 건조후 공정이 일어날 수 있다.
이어서, 응집된 생성물 (예를 들어, 건조 챔버에서 분리 배출된 것)을 제2 유동 챔버로부터 제3 유동 챔버로 이동시킬 수 있고, 여기서 응집된 생성물을 냉각시킨다. 이어서, 응집된 생성물 (예를 들어, 무정형 화합물의 고체 분산물)을 추가로 가공할 수 있다. 예를 들어, 생성물을 직접 압축할 수 있다. 예를 들어 직접 압축하기 전에, 생성물을 임의로 계면활성제, 부형제 또는 제약상 허용되는 담체와 블렌딩할 수 있다. 생성물을 임의로 추가로 가공할 수 있으며, 예를 들어 밀링할 수 있고/거나, 과립화할 수 있고/거나, 용융 과립, 계면활성제, 부형제 및/또는 제약상 허용되는 담체와 블렌딩 및/또는 혼합할 수 있다.
FSD는 유동화 분무 건조기 방식 (FSD 방식)으로 작동하는 상업용 분무 건조기에서 수행될 수 있다. FSD는 개방 주기 방식 또는 폐쇄 주기 방식 (예를 들어, 건조 기체, 예를 들어 질소가 재순환됨)으로 수행될 수 있다. FSD에 사용하기에 적합한 분무 건조기의 예는 니로로부터의 건조기 (예를 들어, 니로에 의해 제조된 PSD 라인의 분무 건조기: 파마에스디.TM.; 화학적 또는 SD 라인의 건조기)를 포함한다. FSD는 본질적으로 건조 챔버로 미세물질의 재도입을 가능하게 하도록 구성된 임의의 분무 건조기에서 수행될 수 있다.
예를 들어 진공 또는 유동층 건조기 또는 이중 원추 또는 바이코니칼 후속-건조기 또는 텀블 건조기에서의 추가의 후속 건조는, 용매를 추가로 제거할 필요가 있는 경우/적용가능한 경우에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 건조 단계가 수행된다.
용매 또는 용매 혼합물을 제거하기 위해, 진공 건조, 분무 건조, 유동화 분무 건조, 트레이 건조, 동결건조, 회전증발, 및 다른 건조 절차를 적용할 수 있다. 본 개시내용에 따라 적절한 가공 파라미터를 사용하는 이들 임의의 방법의 적용은 최종 고체 분산물 생성물에 무정형 상태의 화합물 2를 제공할 것이다. 바람직한 특성 (예를 들어, 40-200 마이크로미터 9, 예를 들어 40-150 마이크로미터의 중앙 입자 크기 (d50), >0.2g/ml (예를 들어, 0.2 내지 0.5 g/ml) 또는 >0.25 g/ml의 분말 벌크 밀도, 개선된 분말 유동성 (예를 들어, 낮은 응집력, 낮은 입자간 내부 마찰); 및/또는 낮은 OVI (유기 휘발성 불순물)를 갖는, 예를 들어 ICH 한계 및/또는 사용자 규격 미만인 건조 분말)을 갖는 분산물, 예를 들어 분말을 생성하는 적절한 조건 (예를 들어, 분무 건조기에서 낮은 유출구 온도, 저비점 용매의 사용, 가열된 기체의 사용)의 사용시, 분산물은 투여 형태로 직접 압축될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유입구 온도는 약 50℃ 내지 약 200℃, 예를 들어 약 60℃ 내지 약 150℃, 약 70℃ 내지 약 100℃, 약 60℃ 내지 약 95℃, 약 65℃ 내지 약 85℃, 약 70℃ 내지 약 90℃, 약 85℃ 내지 약 95℃, 또는 약 70℃ 내지 약 85℃이다.
일부 실시양태에서, 유출구 온도는 약 실온 (예를 들어, USP 실온 (예를 들어, 21±4℃)) 내지 약 80℃, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 75℃, 약 30℃ 내지 약 65℃, 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 65℃, 약 45℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 45℃, 약 35℃ 내지 약 40℃, 또는 약 37℃ 내지 약 40℃이다.
일부 실시양태에서, 유동층의 온도 설정점 (또 다른 층에 대해 선택된 온도와 무관하게 선택된 각각의 층에 대한 온도)은 약 실온 (예를 들어, USP 실온 (예를 들어, 21±4℃)) 내지 약 100℃, 예를 들어 약 30℃ 내지 약 95℃, 약 40℃ 내지 약 90℃, 약 50℃ 내지 약 80℃, 약 60℃ 내지 약 85℃, 약 65℃ 내지 약 95℃, 또는 약 80℃ 내지 약 95℃이다.
FSD는 화합물 2를 함유하는 혼합물에 대해 수행될 수 있다. 예를 들어, FSD는 화합물 2, 및 1종 이상의 중합체(들), 및 임의로 1종 이상의 계면활성제(들), 및 임의로 1종 이상의 추가의 부형제(들)를 함유하는 혼합물에 대해 수행하여, 예를 들어 경구 투여 형태 (예를 들어, 정제)로 직접 압축될 수 있는 그의 무정형 화합물 2의 고체 분산물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 압축하기 전에 분산물을 1종 이상의 부형제와 블렌딩할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 2의 고체 분산물을 제조하는 방법은
a) 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들), 및 1종 이상의 용매(들)의 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 용액으로부터 용매(들)를 신속히 제거하여, 화합물 2 및 1종 이상의 중합체(들)를 포함하는 고체 무정형 분산물을 형성하는 단계를 포함한다. 1종 이상의 중합체(들) 및 1종 이상의 용매(들)는 본원에 개시된 임의의 것이다.
일부 실시양태에서, 용매를 분무 건조에 의해 제거한다. 일부 실시양태에서 고체 분산물을 대류 트레이 건조기를 사용하여 트레이 건조시킨다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 스크리닝한다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2는 무정형이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 분무 건조가 수행될 수 있고, 종종 불활성 기체, 예컨대 질소의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분무 건조를 수반하는 방법은 이산화탄소 또는 이산화탄소를 포함하는 혼합물을 수반하는 초임계 유체의 존재 하에 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 2의 고체 분산물을 제조하는 방법은
a) 화합물 2, 중합체 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 혼합물을 분무 건조하여, 화합물 2 및 중합체를 포함하는 고체 분산물을 형성하는 단계를 포함한다.
습식 분무 건조된 분산물을 잔류 용매에 대한 ICH 또는 주어진 규격 미만으로 후속 건조하고/거나 연마하는 것을 임의로 수행할 수 있다.
이들 방법을 사용하여 본원에 개시된 제약 조성물을 제조할 수 있다. 상기 방법에서 사용된 성분의 양 및 특색은 본원에 개시된 바와 같을 수 있다.
일부 실시양태에서, 용매는 화합물 2 및 중합체(들)를 용해 또는 현탁시키기 위해 1종 이상의 휘발성 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 용매(들)는 화합물 2 및 중합체(들)를 완전히 용해시킨다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 용매(들)는 휘발성 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 테트라히드로푸란 (THF), 또는 그의 혼합물)이다. 적합한 휘발성 용매의 예는 치료 활성 화합물을 단독으로 또는 또 다른 공-용매와 조합하여 용해 또는 현탁시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매(들)는 치료 활성 화합물을 완전히 용해시킨다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
일부 실시양태에서, 용매는 비-휘발성 용매 (예를 들어, 유기산, 예컨대 빙초산, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 또는 물)이다. 일부 실시양태에서, 비-휘발성 용매는 용매계 중의 성분이다. 예를 들어, 비-휘발성 용매는 용매 중의 성분으로서 약 1% 내지 약 20% w/w (예를 들어, 약 3% w/w 내지 약 15% w/w, 약 4% w/w 내지 약 12% w/w, 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w)로 존재한다.
일부 실시양태에서, 용매는 용매들의 혼합물이다. 예를 들어, 용매는 약 0% 내지 약 30% 아세톤 및 약 70% 내지 약 100% 메탄올을 포함할 수 있거나, 또는 용매는 약 0% 내지 약 40% 아세톤 및 약 60% 내지 약 100% 메탄올을 포함할 수 있다. 메탄올 대 아세톤의 다른 예시적인 비는 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45, 및 50:50을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매는 적어도 1종의 비-휘발성 용매를 포함하는 용매의 조합이다. 예를 들어, 용매는 휘발성 용매 및 비-휘발성 용매 둘 다를 포함하는 성분들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 용매계는 휘발성 용매의 조합, 또는 용매, 예컨대 메탄올 및 아세톤과 비-휘발성 용매, 예컨대 빙초산과의 조합이다. 예를 들어, 용매계는 약 40% 내지 약 80% 메탄올, 약 20% 내지 약 35% 아세톤, 및 약 1% 내지 약 15% 빙초산 (예를 들어, 약 50% 내지 약 70% 메탄올, 약 25% 내지 약 30% 아세톤, 및 약 3% 내지 약 12% 빙초산)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매계는 휘발성 용매의 조합, 또는 용매, 예컨대 메탄올 및 아세톤과 비-휘발성 용매, 예컨대 물의 조합이다. 예를 들어, 용매계는 약 40% 내지 약 80% 메탄올, 약 20% 내지 약 35% 아세톤, 및 약 0.1% 내지 약 15% 물 (예를 들어, 약 50% 내지 약 70% 메탄올, 약 25% 내지 약 30% 아세톤, 및 약 1% 내지 약 5% 물)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 고체 분산물의 제약 조성물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, (a) 화합물 2 및 (b) 1종 이상의 중합체(들), 및 임의로 1종 이상의 계면활성제(들) 및 임의로 1종 이상의 추가의 부형제(들)의 고체 분산물.
화합물 2의 고체 분산물을 함유하는 제약 조성물
특정 실시양태에서, (a) 화합물 2 및 중합체를 포함하는 고체 분산물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 제약상 허용되는 담체의 예는 충전제, 붕해제, 습윤제, 활택제 및 윤활제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산물 및 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구 허용가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 2의 직접 압축된 투여 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 충전제를 포함한다. 충전제는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 에틸 셀룰로스, 소르비톨, 전분, 수크로스, 인산칼슘, 분말화 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 이소말트 또는 그의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 10% w/w 내지 50% w/w (예를 들어, 약 15% w/w 내지 약 45% w/w; 약 20% w/w 내지 약 40% w/w; 약 25% w/w 내지 약 35% w/w; 또는 약 28% w/w 내지 약 32% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 20% w/w 내지 약 35% w/w, 예를 들어 약 25% w/w 내지 약 34% w/w, 또는 약 26% w/w 내지 약 33% w/w, 또는 약 27% w/w 내지 약 32% w/w, 예를 들어 약 28% w/w, 약 28.5% w/w, 약 29% w/w, 약 29.5% w/w, 약 30% w/w, 약 30.5% w/w, 약 31% w/w, 또는 약 31.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 29% w/w, 약 29.1% w/w, 약 29.2% w/w, 약 29.3% w/w, 약 29.4% w/w, 약 29.5% w/w, 약 29.6% w/w, 약 29.7% w/w, 약 29.8% w/w, 약 29.9% w/w, 또는 약 30% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 29.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 붕해제를 포함한다. 붕해제는, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 분말화 셀룰로스, 규산칼슘, 크로스포비돈, 알긴산칼슘, 메틸 셀룰로스, 키토산, 카르복시 메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 카르복시메틸 전분, 알긴산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 예비젤라틴화 전분 또는 그의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 1% w/w 내지 15% w/w (예를 들어, 약 3% w/w 내지 약 12% w/w; 약 4% w/w 내지 약 10% w/w; 약 5% w/w 내지 약 7% w/w; 또는 약 6% w/w 내지 약 7% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4% w/w, 약 49.5% w/w, 약 5% w/w, 약 5.5% w/w, 약 6% w/w, 또는 약 6.5% w/w, 약 7% w/w, 약 7.5% w/w, 약 8% w/w, 약 8.5% w/w, 약 9% w/w, 약 9.5% w/w, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 5% w/w 내지 약 7% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 6% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 습윤제를 포함한다. 습윤제는, 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 폴리소르베이트 (예컨대 트윈 20 및 트윈 80), 폴록사머 (예컨대 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트 또는 그의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트이다.
일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w 내지 2% w/w (예를 들어, 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w; 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w; 또는 약 1% w/w 내지 약 1.5% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 또는 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 약 1.1% w/w, 약 1.2% w/w, 약 1.3% w/w, 약 1.4% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.6% w/w, 약 1.7% w/w, 약 1.8% w/w, 약 1.9% w/w, 또는 약 2% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 1% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 활택제를 포함한다. 활택제는, 예를 들어 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 삼염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 활석, 전분, 및 그의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w 내지 5% w/w (예를 들어, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w; 약 1% w/w 내지 약 3% w/w; 또는 약 1.5% w/w 내지 약 2.5% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 또는 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 1.1% w/w, 약 1.2% w/w, 약 1.3% w/w, 약 1.4% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.6% w/w, 약 1.7% w/w, 약 1.8% w/w, 약 1.9% w/w, 약 2% w/w, 2.1% w/w, 약 2.2% w/w, 약 2.3% w/w, 약 2.4% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.6% w/w, 약 2.7% w/w, 약 2.8% w/w, 약 2.9% w/w, 또는 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 2% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 윤활제를 포함한다. 윤활제는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 수크로스 스테아레이트, 폴리비닐 알콜, 마그네슘 라우릴 술페이트 또는 그의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w 내지 5% w/w (예를 들어, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w; 약 1% w/w 내지 약 3% w/w; 또는 약 1% w/w 내지 약 2% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 또는 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 약 1.1% w/w, 약 1.2% w/w, 약 1.3% w/w, 약 1.4% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.6% w/w, 약 1.7% w/w, 약 1.8% w/w, 약 1.9% w/w, 약 2% w/w, 2.1% w/w, 약 2.2% w/w, 약 2.3% w/w, 약 2.4% w/w, 또는 약 2.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 1.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약 조성물의 총 중량의 약 25% 내지 85 중량%을 구성한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약 조성물의 총 중량의 약 50% 내지 약 70 중량%을 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 45%를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)는 제약 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 45%를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 20% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)는 제약 조성물의 약 40% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 25% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)는 제약 조성물의 약 35% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 30% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)는 제약 조성물의 약 30% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 35% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)는 제약 조성물의 약 25% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약 조성물의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 25% w/w 내지 약 35% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 5% w/w 내지 약 7% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 1% w/w 내지 약 3% w/w를 구성하고, 윤활제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 2.5% w/w를 구성하고, 이로써 합계하여 조성물의 100 중량%가 된다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약 조성물의 약 60% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 29.5% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 6% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 2% w/w를 구성하고, 윤활제는 제약 조성물의 약 1.5% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 화합물 2, 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w 크로스카멜로스 나트륨, 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w 소듐 라우릴 술페이트, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 콜로이드성 이산화규소, 및 약 0.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고, 이로써 합계하여 조성물의 100 중량%가 된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 30% w/w의 화합물 2, 약 30% w/w의 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 약 29.5% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 약 6% w/w 크로스카멜로스 나트륨, 약 1% w/w 소듐 라우릴 술페이트, 약 2% w/w 콜로이드성 이산화규소, 및 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물, 충전제, 붕해제, 습윤제, 활택제 및 윤활제는 과립내로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 추가량의 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제는 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 고체 분산물은 제약 조성물의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 18% w/w 내지 약 26% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 2% w/w 내지 약 6% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 윤활제는 제약 조성물의 약 0.25% w/w 내지 약 1% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 충전제는 제약 조성물의 약 4% w/w 내지 약 12% w/w를 구성하고, 추가량의 붕해제는 제약 조성물의 약 1% w/w 내지 약 3% w/w를 구성하고, 추가량의 활택제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 추가량의 윤활제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 고체 분산물은 제약 조성물의 약 60% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 21.5% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 4% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 윤활제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 충전제는 제약 조성물의 약 8% w/w를 구성하고, 추가량의 붕해제는 제약 조성물의 약 2% w/w를 구성하고, 추가량의 활택제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 추가량의 윤활제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 화합물 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함하는 고체 분산물은 제약 조성물의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w를 구성하고, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 18% w/w 내지 약 26% w/w를 구성하고, 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 2% w/w 내지 약 6% w/w를 구성하고, 소듐 라우릴 술페이트는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 0.25% w/w 내지 약 1% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 4% w/w 내지 약 12% w/w를 구성하고, 추가량의 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 1% w/w 내지 약 3% w/w를 구성하고, 추가량의 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 추가량의 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 화합물 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함하는 고체 분산물은 제약 조성물의 약 60% w/w를 구성하고, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 21.5% w/w를 구성하고, 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 4% w/w를 구성하고, 소듐 라우릴 술페이트는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 0.5% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 8% w/w를 구성하고, 추가량의 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 2% w/w를 구성하고, 추가량의 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 추가량의 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
사용 방법
NRAS 종양유전자의 돌연변이 상태는 화합물 1로 치료되었을 때 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암 및 화합물 2로 치료되었을 때 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암에서의 반응과 연관된 것으로 관찰되었다. 임의의 특정한 작업 이론에 얽매이는 것으로 의도되지는 않지만, NRAS 종양유전자에서의 체세포 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 1을 사용한 치료에 대한 내성 및 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 2를 사용한 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다.
특정 실시양태에서, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 1개 이상의 부위에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암에서 화합물 2를 사용한 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다.
특정 실시양태에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 공동-발생하는 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암에서 화합물 2를 사용한 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다. 특정 실시양태에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 공동-발생하는 G12, G13 및 Q61로부터 선택된 1개 이상의 부위에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암에서 화합물 2를 사용한 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다.
특정 실시양태에서, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 1개 이상의 부위에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 2를 사용한 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다.
특정 실시양태에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 공동-발생하는 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 2를 사용한 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다. 특정 실시양태에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 공동-발생하는 G12, G13 및 Q61로부터 선택된 1개 이상의 부위에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 2를 사용한 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH2 억제제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 특정 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 예를 들어 부위 G12, G13 또는 Q61에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 특정 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재, RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재, 및 3개 이하의 공동-발생 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 특정 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH2 억제제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 1개 이상의 부위에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재, 및 3개 이하의 공동-발생 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 특정 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1을 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이며, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 것인 상기 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 2를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이며, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 것인 상기 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH2 억제제를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 예를 들어 부위 G12, G13 또는 Q61에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재, RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재, 및 3개 이하의 공동-발생 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 1개 이상의 부위에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재, 및 3개 이하의 공동-발생 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1을 투여함으로써 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 것인 상기 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 2를 투여함으로써 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 것인 상기 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제를 투여함으로써 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 예를 들어 부위 G12, G13 또는 Q61에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제를 투여함으로써 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재, RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재, 및 3개 이하의 공동-발생 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 IDH2 억제제를 투여함으로써 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 1개 이상의 부위에서의 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재, 및 3개 이하의 공동-발생 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, IDH1 억제제는 화합물 2이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성이다.
특정 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 IDH2 억제제, 예컨대 화합물 1을 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, RAS 경로를 표적화하는 화합물은 MEK 키나제 억제제 화합물이다. 한 실시양태에서, MEK 키나제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제, 예컨대 화합물 2를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 대상체에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 암은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, RAS 경로를 표적화하는 화합물은 MEK 키나제 억제제 화합물이다. 한 실시양태에서, MEK 키나제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 IDH2 억제제, 예컨대 화합물 1을 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, RAS 경로를 표적화하는 화합물은 MEK 키나제 억제제 화합물이다. 한 실시양태에서, MEK 키나제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제, 예컨대 화합물 2를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, RAS 경로를 표적화하는 화합물은 MEK 키나제 억제제 화합물이다. 한 실시양태에서, MEK 키나제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
특정 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 IDH2 억제제, 예컨대 화합물 1을 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, RAS 경로를 표적화하는 화합물은 MEK 키나제 억제제 화합물이다. 한 실시양태에서, MEK 키나제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 IDH1 억제제, 예컨대 화합물 2를 치료 유효량의 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여함으로써 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄하며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, RAS 경로를 표적화하는 화합물은 MEK 키나제 억제제 화합물이다. 한 실시양태에서, MEK 키나제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체, 예컨대 환자에서의 또는 그로부터의 암 세포를 치료 유효량의 화합물 1과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 암 세포는 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체, 예컨대 환자에서의 또는 그로부터의 암 세포를 치료 유효량의 화합물 2와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 암 세포는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 접촉은 시험관내, 생체내 또는 생체외에서 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 방법은 암 세포를 생체내에서 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 IDH1 억제제로 치료된다.
한 실시양태에서, 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제가 제공되며, 여기서 암 대상체는, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법에 의해 확인되었다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH2 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH2 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH2 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, IDH2 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 IDH2 억제제로 치료된다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH2 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 화합물 1을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, 화합물 1을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 화합물 1로 치료된다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 화합물 2로 치료된다.
또한, 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공되며, 여기서 암 대상체는, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법에 의해 확인되었다.
또 다른 실시양태에서, IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 복수의 암 대상체로부터 IDH2 억제제를 사용한 치료에 적합한 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 IDH2 억제제를 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 1명 이상의 적합한 대상체는 IDH2 억제제로 치료된다.
또 다른 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 복수의 암 대상체로부터 IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 1명 이상의 적합한 대상체는 IDH1 억제제로 치료된다.
또한 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제가 제공되며, 여기서 1명 이상의 암 대상체는 IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함하는 방법에 의해 확인된다.
또 다른 실시양태에서, IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 복수의 암 대상체로부터 화합물 1을 사용한 치료에 적합한 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 화합물 1을 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 1명 이상의 적합한 대상체는 화합물 1로 치료된다.
또 다른 실시양태에서, IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 복수의 암 대상체로부터 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 1명 이상의 적합한 대상체는 화합물 2로 치료된다.
또한 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 2가 제공되며, 여기서 1명 이상의 암 대상체는 화합물 2를 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함하는 방법에 의해 확인된다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제를 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합으로 치료된다. 한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나제 억제제이다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH2 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제를 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합으로 치료된다. 한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나제 억제제이다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH2 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 화합물 1 및 RAS 경로 억제제를 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, 화합물 1 및 RAS 경로 억제제의 조합을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 화합물 1 및 RAS 경로 억제제의 조합으로 치료된다. 한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
한 실시양태에서, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 화합물 2 및 RAS 경로 억제제를 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, 화합물 2 및 RAS 경로 억제제의 조합을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인된 대상체는 화합물 2 및 RAS 경로 억제제의 조합으로 치료된다.
또한, 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합이 제공되며, 여기서 암 대상체는, (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제를 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법에 의해 확인되었다.
한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 복수의 암 대상체로부터, IDH2 억제제, 예를 들어 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 IDH2 억제제, 예를 들어 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터, IDH2의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 1명 이상의 적합한 대상체는 IDH2 억제제, 예를 들어 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901의 조합으로 치료된다.
또 다른 실시양태에서, 복수의 암 대상체로부터, IDH1 억제제, 예를 들어 화합물 2, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 IDH1 억제제, 예를 들어 화합물 2, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 1명 이상의 적합한 대상체는 IDH1 억제제, 예를 들어 화합물 2, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901의 조합으로 치료된다.
또한, 1명 이상의 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제, 예를 들어 화합물 2, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901의 조합이 제공되며, 여기서 1명 이상의 암 대상체는, IDH1 억제제, 예를 들어 화합물 2, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 복수의 암 대상체로부터, IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체를 확인하는 것을 포함하는 방법에 의해 확인된다.
한 실시양태에서, RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체는 IDH1 억제제, 예를 들어 화합물 2로 치료되지 않는다. 한 실시양태에서, 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 1명 이상의 암 대상체는 IDH2 억제제, 예를 들어 화합물 1로 치료되지 않는다.
특정 실시양태에서, IDH1 돌연변이체 (예를 들어, IDH1 R132H, IDH1 R132C, IDH1 R132L, IDH1 R132V, IDH1 R132S 또는 IDH1 R132GF)에 대한 화합물 2의 억제 활성은 PCT 공개 번호 WO 2013/107291 및 미국 공개 번호 US 2013/0190249의 실시예 A에 기재된 방법에 의해 시험될 수 있다. 특정 실시양태에서, IDH2 돌연변이체에 대한 화합물 1의 억제 활성은 미국 공개 번호 US2013/0190287 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 시험될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물이다. 본원에 기재된 방법의 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 급성 골수 백혈병 (AML)은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 재발성 또는 불응성 AML이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 골수이형성 증후군 (MDS)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 골수성 육종이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물이다.
본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들어, 신경교종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL), 육종 또는 비소세포 폐암이다.
본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.
본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 신경교종이다. 본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 흑색종이다. 본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 연골육종이다. 본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 담관암종 (예를 들어, 신경교종)이다. 본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL)이다. 본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 육종이다. 본원에 제공된 방법의 한 실시양태에서, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 치료될 악성종양은 IDH1 또는 IDH2의 돌연변이 대립유전자를 특징으로 하며, 여기서 IDH1 또는 IDH2 돌연변이는 환자에서 효소가 α 케토글루타레이트의 R(-)-2 히드록시글루타레이트로의 NAPH 의존성 환원을 촉매하는 새로운 능력을 제공한다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 돌연변이 IDH1은 R132X 돌연변이를 갖는다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 또 다른 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 돌연변이 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 돌연변이 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다.
한 실시양태에서, 악성종양은 IDH1의 아미노산 132에서의 돌연변이의 존재 및 특정 성질 (예를 들어, 상기 위치에 존재하는 변화된 아미노산)을 결정하기 위해 세포 샘플을 서열분석함으로써 분석될 수 있다. 한 실시양태에서, 악성종양은 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에서의 돌연변이의 존재 및 특정 성질 (예를 들어, 상기 위치에 존재하는 변화된 아미노산)을 결정하기 위해 세포 샘플을 서열분석함으로써 분석될 수 있다.
이론에 얽매이지 않으면서, 본 출원인은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 (여기서 IDH1 돌연변이는 효소가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2 히드록시글루타레이트로의 NAPH 의존성 환원을 촉매하는 새로운 능력을 제공함), 특히 IDH1의 R132H 돌연변이가 체내에서 그의 세포 성질 또는 위치와 관계없이 모든 유형의 암의 하위세트를 특징화한다고 여긴다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 2 및 방법은, 각각 그러한 활성을 부여하는 IDH1의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예를 들어 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 치료될 진행성 혈액 악성종양은 AML이다. 일부 실시양태에서, AML은 재발성 및/또는 불응성이다. 다른 실시양태에서, AML은 비치료된다. 일부 실시양태에서, AML은 60세 이상의 환자에서 재발성 및/또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, AML은 60세 이상의 환자에서 비치료된다. 일부 실시양태에서, AML은 60세 미만의 환자에서 재발성 및/또는 불응성이다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 AML을 위한 1차 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 AML을 위한 2차, 3차 또는 4차 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 AML을 위한 1차 치료 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 AML을 위한 2차, 3차 또는 4차 치료 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 최초 재발 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 1차 유도 실패 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 재유도 실패 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2의 투여는 이식 전에, 그 동안 또는 그 후에 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 이식 후인 재발 후에 투여된다. 한 실시양태에서, AML 제시는 MPD 후에 일어난다. 한 실시양태에서, AML 제시는 MDS 및 CMML 후에 일어난다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 2 및 방법은, 각각 그러한 활성을 부여하는 IDH1의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는데 유용하다.
또 다른 측면에서, 이론에 얽매이지 않으면서, 본 출원인은 IDH2의 돌연변이 대립유전자 (여기서 IDH2 돌연변이는 효소가 α 케토글루타레이트의 R(-) 2 히드록시글루타레이트로의 NAPH 의존성 환원을 촉매하는 새로운 능력을 제공함), 특히 IDH2의 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이가 체내에서 그의 세포 성질 또는 위치와 관계없이 모든 유형의 암의 하위세트를 특징화한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 임의의 유형의 암을 치료하는데 유용하다.
따라서, 본원에 기재된 화합물 1 및 방법은, 각각 그러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 혈액 악성종양, 예를 들어 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 2 및 방법은, 각각 그러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들어, 신경교종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL), 육종 또는 비소세포 폐암을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 악성종양은 진단 또는 치료 시에 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 종양 세포가 IDH1 돌연변이, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이, 또는 IDH2 돌연변이, 특히 IDH2 R140Q, R140W 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 보유하는 것인 종양이다.
한 실시양태에서, 악성종양의 치료 효능은 대상체에서 2HG의 수준을 측정함으로써 모니터링된다. 전형적으로 2HG의 수준은 치료 전에 측정되며, 여기서 상승된 수준은 화합물 1 또는 화합물 2의 사용에 대한 지표이다. 상승된 수준이 확립되면, 치료의 과정 동안에 및/또는 종결 후에 2HG의 수준을 결정하여 효능을 확립한다. 특정 실시양태에서, 2HG의 수준은 치료의 과정 동안에 및/또는 종결 후에만 결정된다. 치료의 과정 동안에 및 치료 후에 2HG 수준의 감소는 효능의 지표이다. 유사하게, 2HG 수준이 치료의 과정 동안에 또는 그 후에 상승하지 않는다는 결정이 또한 효능의 지표이다. 전형적으로, 2HG 측정치는 악성종양 치료의 효능에 대한 다른 널리 공지된 결정치, 예컨대 종양 및/또는 다른 암-연관 병변의 수 및 크기의 감소, 대상체의 전반적 건강의 개선, 및 악성종양 치료 효능과 연관된 다른 바이오마커의 변경과 함께 사용된다.
2HG는 PCT 번호 WO2011/050210 및 번호 US2012/0121515 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 방법 또는 유사한 방법에 의해 샘플에서 검출될 수 있다. 예시적인 방법에서, 2HG는 LC/MS에 의해 샘플에서 검출될 수 있다. 샘플을 메탄올과 80:20으로 혼합하고, 4℃에서 20분 동안 3,000 rpm으로 원심분리한다. 생성된 상청액을 수집하고, 2-히드록시글루타레이트 수준을 평가하기 위한 LC-MS/MS 전에 -80℃에서 보관한다. 다양한 상이한 액체 크로마토그래피 (LC) 분리 방법이 사용될 수 있다. 각각의 방법은 음성 전기분무 이온화 (ESI, -3.0 kV)에 의해 다중 반응 모니터링 (MRM) 방식으로 작동하는 삼중-사중극자 질량 분광계에 커플링될 수 있으며, MS 파라미터는 주입된 대사물 표준 용액에 대해 최적화된다. 대사물은 이전에 보고된 방법 (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007)의 변형에 따라 수성 이동상 중에서 이온 쌍형성제로서 10 mM 트리부틸-아민을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 한 방법은 TCA 대사물의 분해를 가능하게 한다: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, 여기서 B는 100% 메탄올의 유기 이동상을 지칭한다. 또 다른 방법은 2-히드록시글루타레이트에 대해 특이적이며, 5분에 걸쳐 50%에서 95% B (상기 정의된 바와 같은 완충제)의 빠른 선형 구배로 전개된다. 시너지 히드로-RP, 100mm x 2 mm, 2.1 μm 입자 크기 (페노모넥스)가 상기 기재된 바와 같이 칼럼으로서 사용될 수 있다. 대사물은 피크 면적을 기지 농도에서 순수한 대사물 표준과 비교함으로써 정량화될 수 있다. 13C-글루타민으로부터의 대사물 유동 연구는, 예를 들어 문헌 [Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, 2HG는 직접 평가된다.
또 다른 실시양태에서, 분석 방법을 수행하는 과정에서 형성된 2HG의 유도체가 평가된다. 예를 들어, 이러한 유도체는 MS 분석에서 형성된 유도체일 수 있다. 유도체는 염 부가물, 예를 들어 Na 부가물, 수화 변이체, 또는 예를 들어 MS 분석에서 형성된 바와 같은 염 부가물, 예를 들어 Na 부가물인 수화 변이체를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 2HG의 대사 유도체가 평가된다. 예는 2HG, 예를 들어 R-2HG와 상관관계가 있는 글루타레이트 또는 글루타메이트와 같은 2HG의 존재의 결과로서 축적되거나 상승되거나 감소된 종을 포함한다.
예시적인 2HG 유도체는 탈수 유도체, 예컨대 하기 제공된 화합물 또는 그의 염 부가물을 포함한다:
Figure pct00011
2HG는 유전성 대사 장애인 2-히드록시글루타르산뇨 내에 축적되는 것으로 공지되어 있다. 이 질환은 2HG를 α-KG로 전환시키는 효소인 2-히드록시글루타레이트 데히드로게나제의 결핍에 의해 유발된다 (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). 2-히드록시글루타레이트 데히드로게나제 결핍을 갖는 환자는 MRI 및 CSF 분석에 의해 평가된 바와 같이 뇌에 2HG가 축적되어 있고, 백질뇌병증이 발생하며, 뇌 종양 발병의 증가된 위험을 갖는다 (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). 추가로, 2HG의 상승된 뇌 수준은 증가된 ROS 수준을 유발하며 (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), 잠재적으로 암의 증가된 위험에 기여한다. NMDA 수용체 효능제로서 작용하는 2HG의 능력은 이 효과에 기여할 수 있다 (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG는 또한 글루타메이트 및/또는 αKG 이용 효소를 경쟁적으로 억제함으로써 세포에 독성일 수 있다. 이들은 아미노 및 핵산 생합성을 위한 글루타메이트 질소의 이용을 가능하게 하는 트랜스아미나제, 및 αKG-의존성 프롤릴 히드록실라제, 예컨대 Hif1-알파 수준을 조절하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 치료 방법은 화합물 1 또는 화합물 2를 사용한 치료 전 및/또는 후에 다양한 평가 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합하여 사용한 치료 전 및/또는 후에, 방법은 악성종양의 성장, 크기, 중량, 침습성, 병기 및/또는 다른 표현형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 돌연변이, 예컨대 RAS 돌연변이, 예를 들어 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 평가하는 단계를 포함한다. 이 평가는 골수, 말초 혈액 및 골수 또는 말초 혈액으로부터 단리된 단핵 세포를 포함한 샘플 유형의 분석에 의해 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산, 예를 들어 DNA는 샘플로부터 추출되고, 서열분석에 의해 분석되어 RAS 돌연변이, 예를 들어 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이가 존재하는지 결정된다.
한 실시양태에서, 화합물 1을 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합하여 사용한 치료 전 및/또는 후에, 방법은 악성종양의 IDH2 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이것은 관련 기술분야에서의 통상의 방법, 예컨대 DNA 서열분석, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가에 의해 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 2를 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합하여 사용한 치료 전 및/또는 후에, 방법은 악성종양의 IDH1 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이것은 관련 기술분야에서의 통상의 방법, 예컨대 DNA 서열분석, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가에 의해 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합하여 사용한 치료 전 및/또는 후에, 방법은 대상체에서의 2HG 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이것은 분광학적 분석, 예를 들어 자기 공명-기반 분석, 예를 들어 MRI 및/또는 MRS 측정, 체액의 샘플 분석, 예컨대 혈청 또는 척수액 분석, 또는 외과용 재료의 분석, 예를 들어 질량 분광분석법에 의해 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 1 및 RAS 경로 억제제는 공동으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 및 RAS 경로 억제제는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2 및 RAS 경로 억제제는 공동으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2 및 RAS 경로 억제제는 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 화합물 1은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물 1은 단독으로 또는 1종 이상의 활성제(들)와 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 화합물 2는 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물 2는 단독으로 또는 1종 이상의 활성제(들)와 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 투여되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양은, 예를 들어 약 5 mg/일 내지 약 2,000 mg/일일 수 있다. 한 실시양태에서, 범위는 약 10 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 50 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 100 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 150 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 범위는 또는 약 150 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 특정 실시양태에서, 특정한 투여량은, 예를 들어 약 10 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 20 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 50 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 75 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 100 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 120 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 150 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 200 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 250 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 300 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 350 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 400 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 450 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 600 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 700 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 800 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 900 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1,200 mg/일이다. 한 실시양태에서, 용량은 또는 약 1,500 mg/일이다. 특정 실시양태에서, 특정한 투여량은, 예를 들어 약 10 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 20 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 50 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 75 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 100 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 120 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 150 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 200 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 250 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 300 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 350 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 400 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 450 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 500 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 600 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 700 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 800 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 900 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,000 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,200 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,500 mg/일이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 또는 투여 형태에서의 화합물 1 또는 화합물 2의 양은, 예를 들어 약 5 mg 내지 약 2,000 mg의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 범위는 약 10 mg 내지 약 2,000 mg이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 20 mg 내지 약 2,000 mg이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 50 mg 내지 약 1,000 mg이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 50 mg 내지 약 250 mg이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 150 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 범위는 약 150 mg 내지 약 250 mg이다. 특정 실시양태에서, 특정한 양은, 예를 들어 약 10 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 30 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 50 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 75 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 100 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 120 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 150 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 250 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 300 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 350 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 400 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 450 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 650 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 700 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 800 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 900 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,000 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 또는 약 1,500 mg이다. 특정 실시양태에서, 특정한 양은, 예를 들어 약 10 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 20 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 50 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 75 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 100 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 120 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 150 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 200 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 250 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 300 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 350 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 400 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 450 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 500 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 600 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 700 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 800 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 900 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,000 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,200 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,500 mg 이하이다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 단일 용량, 예컨대, 예를 들어 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제로서 전달될 수 있거나; 또는 시간에 걸쳐, 예컨대, 예를 들어 시간에 걸쳐 연속 주입 또는 시간에 걸쳐 분할된 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 필요한 경우에, 예를 들어 환자가 안정 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지, 화합물 1은 반복적으로 투여될 수 있다. 안정 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, X선 CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 바 있는 종양의 시각화 및 다른 통상적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 환자에게 주기로 투여된다 (예를 들어, 1주일 동안 매일 투여한 다음, 3주 이하 동안은 투여하지 않는 휴지 기간임). 주기 요법은 소정 기간 동안의 활성제의 투여에 이어서 소정 기간 동안의 휴지 및 이러한 순차적 투여의 반복을 수반한다. 주기 요법은 내성의 발생을 감소시키고/거나, 부작용을 피하거나 감소시키고/거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 1 또는 화합물 2를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 40 초과의 주기로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 1이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 2이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 3이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 4이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 5이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 6이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 7이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 8이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 9이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 10이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 11이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 12이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 13이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 14이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 15이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 16이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 17이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 18이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 19이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 20이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 21이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 22이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 23이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 24이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 25이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 26이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 27이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 28이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 29이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 30이다. 한 실시양태에서, 환자 군에서 투여되는 주기 수의 중앙값은 약 30 초과의 주기이다.
특정 실시양태에서, 치료 주기는 여러 일에 걸쳐 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14일 또는 14일 초과) 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 화합물 1 또는 화합물 2의 다중 용량을 포함하며, 임의로 치료 휴약기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28일 또는 28일 초과)가 이어진다.
한 실시양태에서, 치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, RAS 경로 억제제, 예컨대 MEK 키나제 억제제는 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 1종 이상의 활성제(들)와 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 단독으로 또는 화합물 2 및/또는 1종 이상의 활성제(들)와 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는, 예를 들어 정맥내 (IV), 피하 (SC) 또는 경구 경로에 의해 투여된다. 본원의 특정 실시양태는 그를 필요로 하는 대상체에서 상승작용적 치료 효과를 제공하기 위해 RAS 경로 억제제와 화합물 1 또는 화합물 2 및/또는 1종 이상의 추가의 활성제의 공-투여를 제공한다. 공-투여된 활성제(들)는 본원에 기재된 바와 같은 암 치료제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 공-투여된 활성제(들)는 IDH1의 억제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 공-투여된 활성제(들)는 IDH2의 억제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 공-투여된 작용제(들)는, 예를 들어 경구로 또는 주사에 의해 (예를 들어, IV 또는 SC) 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 주기는 여러 일에 걸쳐 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14일 또는 14일 초과) 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 RAS 경로 억제제의 다중 용량을 포함하며, 임의로 치료 휴약기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28일 또는 28일 초과)가 이어진다. 본원에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어 치료 유효량 및 예방 유효량을 포함한다.
한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 단일 용량, 예컨대, 예를 들어 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제로서 전달될 수 있거나; 또는 시간에 걸쳐, 예컨대, 예를 들어 시간에 걸쳐 연속 주입 또는 시간에 걸쳐 분할된 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 필요한 경우에, 예를 들어 환자가 안정 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지, RAS 경로 억제제는 반복적으로 투여될 수 있다. 안정 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, X선 CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 바 있는 종양의 시각화 및 다른 통상적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정된다.
한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 1일 1회 투여될 수 있거나 또는 다중 1일 용량으로 분할되어, 예컨대 1일 2회, 1일 3회, 및 1일 4회로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여는 연속적 (즉, 매일 연속으로 또는 매일), 간헐적, 예를 들어 주기로 (즉, 약물이 투여되지 않을 때의 휴지 일, 주 또는 개월을 포함함)일 수 있다. 한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 매일, 예를 들어 소정 기간 동안 각각의 일에 1회 또는 1회 초과로 투여된다. 한 실시양태에서, RAS 경로 억제제는 간헐적으로 투여되고, 즉, 규칙적인 또는 불규칙적인 간격으로 중지 및 시작된다.
환자 집단
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 치료될 대상체는 동물, 예를 들어 포유동물 또는 비-인간 영장류이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다.
특히, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 암을 갖는 대상체를 포함하며, 여기서 암은 IDH1 및/또는 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 암을 갖는 대상체를 포함하며, 여기서 암은 IDH1 및/또는 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하고, 추가로 돌연변이 RAS, 예컨대 돌연변이 NRAS 또는 돌연변이 KRAS를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS, 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)을 갖는 대상체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 갖는 대상체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이, 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들어, 신경교종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL), 육종 또는 비소세포 폐암을 갖는 대상체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하고, 추가로 1종 이상의 RAS 돌연변이(들), 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 특징으로 하는 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS, 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)을 갖는 대상체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하고, 추가로 1종 이상의 RAS 돌연변이(들), 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 특징으로 하는 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL) 또는 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물을 갖는 대상체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하고, 추가로 1종 이상의 RAS 돌연변이(들), 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른 치료를 받을 수 있는 대상체는 각각 IDH2의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하고, 추가로 1종 이상의 RAS 돌연변이(들), 예컨대 NRAS 돌연변이 또는 KRAS 돌연변이를 특징으로 하는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들어, 신경교종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL), 육종 또는 비소세포 폐암을 갖는 대상체를 포함한다.
또한, 일부 질환 또는 장애가 특정 연령군에서 더 흔할지라도 대상체의 연령과 무관하게 대상체를 치료하는 방법이 포괄된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 18세의 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 10, 15, 18, 21, 24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80, 또는 85세 이상이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 이전에 암에 대해 치료되지 않은 대상체의 치료를 포괄한다. 다른 실시양태에서, 방법은 이전에 치료되었지만 표준 요법에 비-반응성인 대상체 뿐만 아니라 현재 암에 대해 치료되고 있는 중인 대상체를 치료하는 것을 포괄한다. 예를 들어, 대상체는 관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 진료의에게 공지된 암에 대한 표준 치료 요법으로 현재 치료되고 있는 중이다.
상기 상세한 설명 및 동반된 예는 단지 예시적이고, 대상의 범주에 대한 제한으로 여겨지지 않는 것으로 이해된다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 이러한 변화 및 변형 (제한 없이 본원에 제공된 사용 방법과 관련된 것 포함)은 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본원에 참조된 모든 특허, 특허 공개 및 다른 공개가 참조로 포함된다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 실시예에서 사용된 기호 및 규정은, 특정한 약어가 구체적으로 정의되어 있는지의 여부와 관계없이, 현대 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 제한 없이, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: CR = 완전 완화; CRi = 불완전 혈구 수 회복을 갖는 완전 완화; CRp = 불완전 혈소판 회복을 갖는 완전 완화; MLFS = 형태학적 무백혈병 상태; mNRAS = 돌연변이 신경모세포종 RAS 바이러스 종양유전자 상동체; mt = 돌연변이체; NRAS = 신경모세포종 RAS 바이러스 종양유전자 상동체; NRASwt = 야생형 신경모세포종 RAS 바이러스 종양유전자 상동체; VAF = 변이체 대립유전자 빈도; ORR = 전체 반응률; PD = 진행성 질환; PR = 부분 반응; SD = 안정 질환; wt = 야생형;. g (그램); mg (밀리그램); mL (밀리리터); μL (마이크로리터); M (몰); mM (밀리몰); μM (마이크로몰); hr 또는 hrs (시간); min (분). 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 화합물 중 물 함량은 칼 피셔 (KF) 방법에 의해 결정된다.
실시예 1. IDH2 돌연변이를 갖는 진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 경구 투여된 화합물 1의 1/2상, 다중기관, 개방-표지, 용량-증량 및 확장, 안전성, 약동학, 약역학 및 임상 활성 연구
적응증: IDH2 돌연변이를 갖는 진행성 혈액 악성종양을 갖는 환자의 치료.
1상 (용량 증량 및 파트 1 확장) 목적:
1차 목적
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 28-일 주기의 제1일 내지 제28일에 경구로 투여되는 단일 작용제로서 연속적으로 투여된 화합물 1을 사용한 치료의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 1의 최대 허용 용량 (MTD) 또는 최대 투여 용량 (MAD) 및/또는 권장 2상 용량 (RP2D)을 결정하기 위함.
2차 목적
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 1의 용량-제한 독성 (DLT)을 설명하기 위함.
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 1 및 그의 대사물의 약동학 (PK)을 특징화하기 위함.
화합물 1 및 2-히드록시글루타레이트 (2-HG)의 PK/약역학 (PD) 관계를 특징화하기 위함.
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 1과 연관된 임상 활성을 특징화하기 위함.
2상 목적:
1차 목적
IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대상체에 대한 치료로서 화합물 1의 효능을 평가하기 위함.
2차 목적
IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대상체에서 화합물 1의 안전성 프로파일을 추가로 평가하기 위함.
IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대상체에서 화합물 1 및 그의 대사물의 약동학 (PK)을 특징화하기 위함.
화합물 1 및 2-히드록시글루타레이트 (2-HG)의 PK/약역학 (PD) 관계를 특징화하기 위함.
연구 설계:
이것은 IDH2 돌연변이를 보유하는 진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 경구로 투여된 화합물 1의 1/2상, 다중기관, 개방-표지, 3-부분 (1상 용량 증량, 1상 파트 1 확장 및 2상), 안전성, PK/PD 및 임상 활성 평가이다. 연구는 MTD /MAD 및/또는 RP2D를 결정하기 위한 용량 증량 상, 화합물 1의 안전성, 내약성 및 임상 활성을 추가로 평가하기 위한 확장 상 (파트 1), 및 RP2D에서 화합물 1의 임상 효능을 평가하고 IDH2 돌연변이를 보유하는 불응성 및 재발성 AML을 갖는 대상체에서 안전성을 추가로 평가하기 위한 2상을 포함한다.
1상/용량 증량 상
1상 부분에서, 연구는 선택 집단에서 MTD/MAD 및/또는 RP2D를 결정하기 위한 용량 증량 상 및 화합물 1의 안전성, 내약성 및 임상 활성을 추가로 평가하기 위한 확장 상 (파트 1 확장)을 포함한다. 2상 부분 (상기 파트 2 확장)은 IDH2 돌연변이를 갖는 불응성 또는 재발성 AML을 갖는 대상체에서 화합물 1의 효능, 안전성, 내약성 및 임상 활성을 추가로 알릴 것이다.
용량 증량 상: 용량 증량 상은 표준 "3 + 3" 설계를 이용할 것이다. 용량 증량 상 동안, 재발성 또는 불응성 급성 골수 백혈병 (AML), 표준 요법에 대한 후보가 아닌 ≥60세의 비치료 AML, 또는 과다 모세포 동반 불응성 빈혈을 갖는 골수이형성 증후군을 갖는 동의한 적격 대상체가 650 mg QD 용량을 초과하지 않는 화합물 1의 증가 용량의 순차적 코호트로 등록될 것이다. 각각의 용량 코호트는 최소 3명의 대상체를 등록시킬 것이다. 연구의 용량 증량 부분 동안 각각의 투여 코호트에 등록된 최초 3명의 대상체는 제-3일 (즉, 매일 투여의 시작 3일 전)에 연구 약물의 단일 용량을 받고, 약물 농도 및 2-HG 및 α-KG 수준을 평가하기 위해 72시간에 걸쳐 안전성 및 PK/PD 평가를 받을 것이다. 연구 약물의 다음 용량은 매일 투여가 시작될 시기인 제1주기 제1일 (C1D1)에 이루어질 것이다. 초기 투여 스케줄은 1일 2회 (대략 12시간마다)였다. 신생 데이터에 기초하여, 1일 1회 투여 스케줄이 또한 실행되었다. 대안적 투여 스케줄 (예를 들어, 부하 용량에 이어서 1일 1회 투여)은 임상 연구 팀 합의시에 용량 증량 및 확장 상에서 계속 탐구될 수 있다. 코호트 내의 제3 대상체가 치료를 시작하는 시기에 스크리닝 과정에서 다중 대상체가 존재하는 경우에, 2명 이하의 추가의 대상체가 의료 모니터의 승인 하에 등록될 수 있다. 이들 추가의 대상체에 대해, 제-3일 내지 제1일 PK/PD 평가는 의료 모니터와의 논의 후 임의적이다.
용량 증량 상 동안 투여의 안전성은 후원자 피지명자 (책임 의료 담당자), 연구 의료 모니터 및 조사자로 구성된 임상 연구 팀에 의해 평가될 것이다. 임상 연구 팀은 용량 증량이 이루어질지 여부를 결정하기 위해 각각의 코호트로부터의 신생 안전성 데이터를 검토할 것이다.
독성 중증도는 국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급화될 것이다. DLT는 하기 약술된 바와 같이 정의된다.
비-혈액학적:
≥등급 3 혈액 빌리루빈을 제외하고 모든 임상적으로 유의한 비-혈액학적 독성 CTCAE ≥등급 3은 UDP (우리딘 디포스페이트)-글루쿠로노실트랜스퍼라제 1 패밀리, 폴리펩티드 A1 (UGT1A1) 돌연변이를 갖는 대상체에서 증가한다. UGT1A1 돌연변이를 갖는 대상체에서, >5x 정상 상한치 (ULN)의 혈액 빌리루빈 증가는 DLT로 간주될 수 있다.
혈액학적:
제1주기 요법의 개시로부터 적어도 42일 후 ≥등급 3 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 지속성으로 정의되는 장기간 골수억제 (NCI CTCAE, 버전 4.03, 백혈병-특이적 기준에 의함, 즉 백혈병의 증거 없이 연구 약물의 시작으로부터 제28일 또는 그 이후에 골수 세포충실성 <5%). 혈구감소증에 대해 백혈병-특이적 등급화가 사용되어야 한다 (기준선으로부터의 백분율 감소를 기준으로: 50 내지 75% = 등급 3, >75% = 등급 4).
연구 하에 있는 집단에서의 빈번한 동반이환율 및 병행 의약으로 인해, 특정한 약물에 대한 유해 사건 (AE)의 원인규명은 어렵다. 따라서, 화합물 1과 관련이 없는 것으로 명확히 결정될 수 없는 모든 AE는 DLT의 결정과 관련이 있는 것으로 고려될 것이며, 임상 연구 팀에 의해 검토될 것이다. 임상 연구 팀은 또한 무엇이 DLT 지정을 보장하는지 결정하기 위해 DLT 기준에 의해 명백하게 정의되지 않는 임의의 다른 발현성 독성을 검토할 것이다.
제3 대상체가 28-일 DLT 평가 기간 (즉, 제1주기)을 완료한 후 어떤 DLT도 관찰되지 않은 경우에, 연구는 임상 연구 팀에 의한 안전성 검토 후 다음 코호트에 대해 용량 증량을 진행할 것이다. 3명의 대상체 중 1명이 제1 주기 동안 DLT를 경험하는 경우에, 3명의 추가의 대상체가 그 코호트에 등록될 것이다. 추가의 3명의 대상체 중 아무도 DLT를 경험하지 않는 경우에, 용량 증량은 임상 연구 팀에 의한 안전성 검토 후 다음 코호트에 대해 계속될 수 있다. 코호트 내 2명 이상의 대상체가 제1 주기 동안 DLT를 경험하는 경우에, 용량 증량은 중지될 것이고, 다음 더 낮은 용량 수준이 MTD로 선언될 것이다. MTD 코호트가 단지 3명의 대상체만을 포함한 경우에, 추가의 3명의 대상체가 그 용량 수준에서 등록되어 6명의 대상체 중 <2명이 그 용량에서 DLT를 경험하는지 확인할 것이다. 대안적으로, 비-허용 용량 수준과 이전 허용 용량 수준 사이의 중간인 용량 수준이 탐구될 수 있으며, 6명의 대상체 중 <2명이 그 용량에서 DLT를 경험하는 경우에 MTD로 선언할 수 있다.
각각의 용량 코호트에 대한 화합물 1의 용량의 증가는 가속 적정 설계에 의해 안내될 것이며, 여기서 화합물 1-관련 NCI CTCAE 등급 2 이상의 독성이 코호트 내 임의의 대상체에서 관찰될 때까지 용량은 한 코호트에서 다음 코호트로 배가 (100% 증가)될 것이다. 임상 연구 팀에 의한 평가 후에, MTD가 결정될 때까지 용량의 후속 증가는 50% 이하일 것이다. 용량의 절대 퍼센트 증가는 이전 용량 코호트에서 관찰된 임의의 독성의 유형 및 중증도에 근거하여 임상 연구 팀에 의해 결정될 것이다. MTD는 6명의 대상체 중 <2명에서 DLT를 유발하는 가장 높은 용량이다.
잠재적으로 임상적으로 관련된 용량으로 치료된 대상체의 수를 최적화하기 위해, 대상체내 용량 증량이 의료 모니터의 승인 하에 허용될 것이다.
파트 1 확장 상
파트 1 확장 상 동안, 안전성, PK/PD 및 예비 임상 활성 데이터는 지속적으로 임상 연구 팀에 의해 검토될 것이다.
파트 1에서, IDH2-돌연변이된 혈액 악성종양을 갖는 부문당 대략 25명 대상체의 4개 비-무작위화 코호트는 하기와 같이 등록될 것이다:
부문 1: 재발성 또는 불응성 AML 및 연령 ≥60세, 또는 연령에 상관없이 골수 이식 (BMT) 후에 재발된 AML을 갖는 임의의 대상체.
부문 2: BMT 후에 재발된 AML을 갖는 대상체를 배제한, 재발성 또는 불응성 AML 및 연령 <60세.
부문 3: 비치료 AML 및 표준 관리 화학요법을 거절하는 연령 ≥60세.
부문 4: 부문 1 내지 3에 적격이 아닌 IDH2-돌연변이된 진행성 혈액 악성종양.
2상
연구의 중추적 부분인 2상은 하기와 같이 정의되는 IDH2-돌연변이된 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대상체에서의 진행중인 용량 증량 상에서 결정된 권장 2상 용량 (RP2D)에서의 화합물 1의 효능 및 안전성 프로파일을 추가로 확립할 것이다:
동종 이식 후에 재발된 대상체;
2차 또는 그 이후로 재발된 대상체;
초기 유도 또는 재유도 치료에 불응성인 대상체;
NCCN 가이드라인에 따른 양호한-위험 상태를 갖는 환자를 배제한, 초기 치료의 1년 이내에 재발된 대상체. 양호한-위험 세포유전학: inv(16), +(16;16), t(8;21), t(15;17).
대략 125명의 대상체가 이 시험 부분에 등록될 것이다.
일반적 연구 수행:
사전 동의 후에, 모든 대상체는 적격성을 결정하기 위해 C1D1 전 28일 이내에 스크리닝 절차를 받을 것이다. 모든 대상체는 골수 흡인물 및 말초 혈액으로부터 IDH2-돌연변이된 질환의 확인을 수행하도록 요구된다. 용량 증량 상 및 파트 1 확장에서의 대상체의 경우, IDH2 돌연변이 상태의 기록은 지역 장소 시험과 후향적으로 수행된 중앙 실험실 시험에 기초할 수 있다. 2상에서의 대상체는 연구 치료 전 스크리닝 동안 중앙 실험실 시험에 기초한 IDH2-돌연변이 상태를 갖도록 요구된다. 추가의 스크리닝 절차는 의료, 수술 및 의약 병력, 배선 돌연변이 분석을 위한 협측 스왑, 신체 검사, 활력 징후, 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (PS), 12-리드 심전도 (ECG), 좌심실 박출 계수 (LVEF)의 평가, 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고 및 혈청 임신 검사), 골수 생검 및 흡인물, 2-HG 및 α-KG 측정을 위한 혈액 및 골수 샘플, 및 UGT1A1 돌연변이 상태의 결정을 위한 혈액을 포함한다. 추가로, 파트 1 확장에서의 대상체는 스크리닝 동안 수집된, 2-HG 및 α-KG 측정을 위한 소변 샘플 및 콜레스테롤 및 4β-OH-콜레스테롤 수준을 위한 혈액 샘플을 가질 것이다.
용량 증량 및 파트 1 확장
화합물 1의 매일 투여의 시작 3일 전 (제-3일)에, 용량 증량 상에서 각각의 코호트에 등록된 최초 3명의 대상체 및 파트 1 확장의 각각의 부문에 등록된 최초 15명의 대상체는 클리닉에서 화합물 1의 단일 용량을 받을 것이고, 화합물 1, 그의 대사물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민), 2-HG, 및 α-KG의 혈액 및 소변 농도의 결정을 위해 연속 혈액 및 소변 샘플이 수득될 것이다. 전체 72-시간 PK/PD 프로파일이 수행될 것이며: 대상체는 제-3일에 10시간 동안 연구 장소에 남아있고 각각 24-, 48- 및 72-시간 샘플을 위해 제-2일, 제-1일 및 제1일에 돌아오도록 요구될 것이다. 제-3일에 클리닉내 기간 동안, 임상 관찰 및 연속 12-리드 ECG 및 활력 징후 평가가 수행될 것이다. 화합물 1을 사용한 매일 치료는 C1D1에 시작될 것이고; 제-3일 PK/PD 평가를 받지 않은 용량 증량 상 및 파트 1 확장에서의 대상체의 경우, 임상 관찰 및 연속 12-리드 ECG 및 활력 징후 평가는 C1D1에서의 화합물 1의 최초 투여 후 8시간에 걸쳐 수행될 것이다.
용량 증량 상 및 파트 1 확장에서의 대상체는 또한 C1D15, C2D1 및 C4D1에서 10-시간 기간에 걸쳐 PK/PD 평가를 받을 것이다. 투여전 혈액 샘플 (최저)이 화합물 1, 2-HG 및 α-KG 농도의 결정을 위해 C1D1 (제-3일 PK/PD 평가를 받지 않은 대상체의 경우), C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15, C5D1 및 그 후 모든 주기의 제1일에 수득될 것이다. 이들 대상체는 스크리닝시; C1D15, C2D1 및 그 후 모든 주기의 제1일에서의 투여 전; 및 치료 종료 방문시에 PK/PD 평가를 위해 소변이 수집될 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플이 또한 2-HG 및 α-KG 수준에 대해 평가될 것이다.
2상
시험의 2상 부분에서의 대상체는 제-3일 평가를 받도록 요구되지 않으며; 이들 대상체는 제1주기 및 제2주기의 제1일에 수행되는 8-시간 PK/PD 프로파일을 겪을 것이고, C1D2 및 C2D2에서의 투여전 혈액 샘플 (최저)이 24-시간 기간에 걸쳐 PK/PD를 평가하기 위해 수득될 것이다. PK/PD 평가를 위한 추가의 혈액 샘플이 제3주기의 제1일에 투여전 (30분 이내), 및 치료 종료 방문시 채취될 것이다. 시간-매칭 12-리드 ECG가 제1주기 및 제2주기의 제1일에 삼중으로 수행될 것이고; 삼중 ECG가 또한 치료 종료 방문시 수득될 것이다. 단일 12-리드 ECG가 제3주기에서 시작하여 주기마다 제1일에, 및 추적 방문시 수행될 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플이 2-HG 및 α-KG 수준에 대해 평가될 것이다.
다른 안전성 평가 (모든 상)
모든 대상체는 치료 기간 동안 신체 검사, 활력 징후, ECOG PS, 12-리드 ECG, LVEF의 평가 및 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고 및 임신 검사)를 포함하는 안전성 평가를 받을 것이다.
임상 활성 평가:
1상 (용량 증량 및 파트 1 확장)
용량 증량 상 및 파트 1 확장에서의 대상체는 스크리닝시, C1D15, C2D1 및 C3D1에, 그 후 연구 약물 치료가 계속되는 동안 용량 지연 및/또는 용량 중단에 상관없이 28일마다 (단지 말초 혈액) 또는 56일마다 (골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액), 및/또는 질환의 진행이 의심될 때 언제든지, 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액을 포함한 그의 질환의 정도가 평가될 것이다. 모든 대상체에서의 치료에 대한 반응 및 치료 결정은 변형된 국제 연구 그룹 (IWG) 반응 기준 또는 연구 하에 있는 악성종양에 대한 다른 적절한 반응 기준에 기초하여 조사자에 의해 결정될 것이다.
2상
시험의 2상 부분에 등록된 대상체의 경우, 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액을 포함한 질환의 정도는 스크리닝시, C2D1에, 그 후 연구 약물 치료가 계속되는 동안 용량 지연 및/또는 용량 중단에 상관없이 12개월까지 28일마다 및 그 후 56일마다, 및/또는 질환의 진행이 의심될 때 언제든지 평가될 것이다. 적격성, 치료 결정 및 치료에 대한 반응은 변형된 국제 연구 그룹 (IWG) 반응 기준에 기초하여 조사자에 의해 결정될 것이다. 반응은 또한 독립적 반응 조정 위원회 (IRAC)에 의해 후향적으로 평가될 것이다.
치료 종료 및 추적:
대상체는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 발생까지 화합물 1을 사용한 치료를 계속할 수 있다.
증거는 암-연관 IDH 돌연변이가 정상 세포 분화를 차단하고 잠재적 종양대사물인 2-HG의 비정상적 생성을 통해 종양발생을 촉진한다는 것을 지지한다. 화합물 1은 IDH2 돌연변이에 의해 유도된 분화 차단을 역전시키고 적절한 세포 분화를 촉진함으로써 항종양 효과를 가져올 수 있다.
화합물 1의 고유한 작용 메카니즘 때문에, 임상 반응은 세포독성제로 관찰된 것과 상이하다. 화합물 1을 사용한 반응은 2 주기 이상의 요법 후에 일어날 수 있고, 이들은 말초 혈액 및/또는 골수에서 백혈구증가증의 개시 기간 후에 일어날 수 있으며, 드문 경우에 분화-유사 증후군으로 불리는 열, 체액 저류, 저산소증 및 피부 발진이라는 상응하는 임상 징후 및 증상이 나타난다.
이에 따라, 세포독성 화학요법제로부터의 경험에 기초하여 발생한 표준 평가 기준은 이 신규 IDH2 억제제 부류에 대한 완전하고 정확한 반응 평가를 제공하지 않는다. 따라서, 대상체의 평가가 최초 2 주기 이내의 진행과 유사한 징후를 나타내는 세팅에서, 연구 약물을 중단하는데 주의를 기울여야 하고, 특히 대상체의 임상 상태가 질환 진행 및/또는 일반적 상태가 안정하거나 개선되고 있다는 것을 나타내는 급속한 악화의 징후 및 증상의 부재 (이에 제한되지 않음)에 의해 지지되는 바와 같이 안정한 상황에서 의료 모니터와의 논의가 요구된다.
적용가능한 반응 기준에 따라 질환의 진행 (PD)을 경험하는 대상체는 PD를 확인하기 위해 상기 기재된 바와 같은 계속되는 치료의 옵션 하에 확인을 기다리면서 이후 28일간 질환의 평가가 반복되어야 한다. 반복 평가가 PD를 확인시켜 주는 경우에, 대상체는 연구 치료를 중단하고 생존 추적 상으로 진행할 것이다.
안정한 또는 진행성 질환을 갖는 대상체는 조사자의 판단으로 및 의료 모니터 승인 하에 화합물 1을 사용한 연구 치료를 계속 받을 수 있다.
모든 대상체는 치료 종료 평가를 받을 것이고 (연구 약물의 마지막 투여의 대략 5일 이내); 추가로, 추적 안전성 평가가 마지막 투여 28일 후에 스케줄링될 것이다. 또한, 모든 대상체는 사망, 동의 철회 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 때까지 질환 상태, 전체 생존 및 비-연구 항신생물 요법의 개시에 대해 매월 추적될 것이다.
화합물 1을 사용한 치료에 대해 적절한 반응을 달성하고 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받도록 요구되는 다른 기준을 충족하는 대상체는 연구 요법의 중단 후에 HSCT로 진행할 수 있다. 그러한 대상체는 이 세팅에서 화합물 1의 전체 임상 이익을 지지하기 위해 재발 또는 연구 종료까지 결과를 위해 연구를 따를 것이다.
HSCT 후에 재발된 대상체는, 이들이 재발성 IDH2 돌연변이체 양성 질환을 확인하였고, HSCT 외에 어떤 다른 암 치료 (HSCT 과정에 사용된 항신생물 요법, 예컨대 조건화 요법 또는 유도-유형 요법 및 항-GVHD 예방 [즉, 메토트렉세이트]을 제외함)도 화합물 1의 마지막 투여 이후로 투여되지 않았고, 대상체가 포함/배제 기준에 열거된 안전성 파라미터를 충족하고, 시험이 개방되는 경우에, 의료 모니터 승인 하에 및 조사자의 판단으로 화합물 1을 사용한 치료를 재시작하는데 적격일 수 있다. 대상체는 HSCT 전에 화합물 1 치료 중단 시의 동일한 용량 및 스케줄로 화합물 1 요법을 재개할 것이다.
HSCT 후 재발되고 치료를 재시작하지 않도록 선택된 자를 포함한 모든 대상체는 연구 약물의 중단 이후로 사망 또는 연구 종료까지 생존 상태 및 비-연구 항신생물 요법의 평가를 위해 그 후 매월 추적될 것이다.
대상체 수 (계획됨):
대략 최소 총 291명의 대상체가 연구 (즉, 시험의 용량 증량, 파트 1 확장 및 2상 부분)에 등록되도록 계획된다.
MTD/MAD의 확인이 용량 수준당 5명 이하의 대상체를 사용한 화합물 1의 13개의 용량 수준/스케줄의 평가를 요구한다고 가정할 때, MTD/MAD에 6명의 대상체가 요구되는 경우를 제외하고, 66명의 대상체가 연구의 용량 증량 부분 동안 등록될 것이다. 추가의 대상체는 용량 증량 동안 코호트 확장을 위해, PK/PD, 안전성 또는 임상 활성에 대해 평가가능하지 않은 대상체의 대체를 위해, 또는 RP2D 및 요법(들)을 최적화하기 위해 계획된 상승 스킴 또는 MTD/MAD 이외의 다른 대안적 투여 요법의 평가를 위해 필요할 수 있다. 2015년 4월 현재, 5개의 용량 수준 (30 mg에서 150 mg의 범위)이 BID 스케줄에서 평가되었고, 8개의 용량 수준 (50 mg에서 650 mg의 범위)이 QD 스케줄에서 평가되었다.
특정 혈액 악성종양 하위세트에 최소 25명의 추가의 대상체의 4개 코호트 (총 최소 100명의 대상체)가 연구의 파트 1 확장에 등록될 것이다.
시험의 2상 부분은 IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대략 125명의 대상체를 등록시킬 것이다. 추가의 대상체는 PK/PD, 안전성 및/또는 임상 활성에 대해 평가가능하지 않은 대상체의 대체를 위해, 또는 대안적 투여 요법의 평가를 위해 필요할 수 있다. 최종 총 샘플 크기는 관찰된 독성 비율 및 확장된 평가를 위해 등록된 대상체 수에 따라 조정될 수 있다.
포함 기준
대상체는 연구에 등록되기 위해 하기 기준 모두를 충족하여야 한다:
1. 대상체는 ≥18세이어야 한다.
2. 대상체는 다음을 포함한 진행성 혈액 악성종양을 가져야 한다:
1상/ 용량 증량:
● 세계 보건 기구 (WHO) 기준에 따른 AML의 진단;
○ 불응성 또는 재발성 질환 (골수에서 > 5% 모세포의 재출현으로서 정의됨).
○ 비치료 AML, ≥60세 이상 및 치료 의사에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 연령, 수행 상태 및/또는 유해 위험 인자로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아님;
● 과다 모세포 동반 불응성 빈혈 (하위유형 RAEB-1 또는 RAEB-2)을 갖는 WHO 분류에 따른 MDS의 진단, 또는 재발성 또는 불응성인, 개정된 국제 예후 점수화 시스템 (IPSS-R)에 의한 고위험으로 간주되는 것, 또는 대상체가 치료 의사에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 그의 상태에 대한 임상 이익을 제공하는 것으로 알려진 확립된 요법에 대해 불내성임 (즉, 대상체가 임상 이익을 제공하는 것으로 알려진 요법에 대한 후보가 아니어야 함). (포함/배제 기준을 충족하는, 다른 재발성 및/또는 원발성 불응성 혈액암, 예를 들어 CMML을 갖는 대상체는 의료 모니터의 승인 하에 사례별 기준으로 고려될 수 있음.)
1상/ 파트 1 확장:
● 부문 1: 재발성 또는 불응성 AML 및 연령 ≥60세, 또는 연령에 상관없이 BMT 후에 재발된 AML을 갖는 임의의 대상체.
● 부문 2: BMT 후에 재발된 AML을 갖는 대상체를 배제한, 재발성 또는 불응성 AML 및 연령 <60세.
● 부문 3: 비치료 AML 및 표준 관리 화학요법을 거절하는 연령 ≥60세.
● 부문 4: 부문 1 내지 3에 적격이 아닌 IDH2-돌연변이된 진행성 혈액 악성종양.
2상:
● 세계 보건 기구 (WHO) 기준에 따른 AML의 진단 및 다음에 의해 정의된 바와 같은 재발성 또는 불응성 질환:
○ 동종 이식 후에 재발된 대상체;
○ 2차 또는 그 이후로 재발된 대상체;
○ 초기 유도 또는 재유도 치료에 불응성인 대상체;
○ NCCN 가이드라인에 따른 양호한-위험 상태를 갖는 환자를 배제한, 초기 치료의 1년 이내에 재발된 대상체. 양호한-위험 세포유전학: inv(16), +(16;16), t(8;21), t(15;17).
3. 대상체는 기록된 IDH2 유전자-돌연변이된 질환을 가져야 한다:
● 용량 증량 상 및 파트 1 확장에서의 대상체의 경우, IDH2 돌연변이는 지역 평가에 기초한 것일 수 있음. (중앙화 시험은 후향적으로 수행될 것임).
4. 시험의 2상 부분에서의 대상체의 경우, 골수 흡인물 및 말초 혈액의 샘플에서의 IDH2 돌연변이의 중앙 시험이 적격성을 확인하기 위해 스크리닝 동안 요구된다. 대상체는 연구 동안 연속 골수 샘플링, 말초 혈액 샘플링 및 소변 샘플링을 받을 수 있어야 한다.
● AML 또는 MDS의 진단 및 평가는 골수 흡인 및 생검에 의해 이루어질 것임. 흡인물이 수득불가능한 경우 (즉, "무효 천자"), 진단은 핵 생검으로부터 이루어질 수 있음.
● 스크리닝 골수 흡인물 및 말초 혈액 샘플이 모든 대상체에 대해 요구됨. 골수 생검은 다음이 아니라면 적절한 흡인물이 달성가능하지 않은 경우에 수집되어야 함:
○ 골수 흡인물 및 생검은 연구 치료의 시작 전 28일 이내에 표준 관리의 일부로서 수행되었음; 및
○ 골수 흡인물, 생검 및 염색된 말초 혈액 도말 슬라이드가 지역 및 중앙 병리상태 검토자 둘 다를 위해 이용가능함;
5. 대상체는 사전 동의를 이해하고 서명할 의향이 있어야 한다. 장소 및/또는 장소의 임상시험 심사 위원회 (IRB)/독립적 윤리 위원회 (IEC)에 따라 허용가능하고 그에 의해 승인된 경우, 사전 동의를 제공할 수 없는 대상체를 대신하여 법률상 권한있는 대리인이 동의할 수 있다.
6. 대상체는 0 내지 2의 ECOG PS를 가져야 한다.
7. 혈소판 수 ≥20,000개/μL (이 수준을 달성하기 위한 수혈이 허용됨.) 기저 악성종양으로 인해 <20,000개/μL의 기준선 혈소판 수를 갖는 대상체는 의료 모니터 승인 하에 적격이다.
8. 대상체는 다음에 의해 증명된 바와 같은 적절한 간 기능을 가져야 한다:
● 의료 모니터의 승인 후에, 길버트병, UGT1A1에서의 유전자 돌연변이 또는 백혈병성 기관 침범으로 인한 것으로 간주되지 않는 한, 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 x 정상 상한치 (ULN);
● 백혈병성 기관 침범으로 인한 것으로 간주되지 않는 한, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 알칼리성 포스파타제 (ALP) ≤3.0 x ULN.
9. 대상체는 다음에 의해 증명된 바와 같은 적절한 신기능을 가져야 한다:
● 혈청 크레아티닌 ≤2.0 x ULN
또는
● 콕크로프트-가울트 사구체 여과율 (GFR) 추정에 기초한 크레아티닌 클리어런스 >40 mL/분:
(140-연령) x (체중 kg) x (여성인 경우 0.85)/72 x 혈청 크레아티닌
10. 대상체는 암의 치료를 위해 의도된 임의의 이전 수술, 방사선요법 또는 다른 요법의 임의의 임상적으로 관련된 독성 효과로부터 회복되어야 한다. (잔류 등급 1 독성, 예를 들어 등급 1 말초 신경병증 또는 잔류 탈모증을 갖는 대상체는 의료 모니터의 승인 하에 허용됨.)
11. 생식 능력을 갖는 여성 대상체는 연구 약물을 시작하기 전에 의학적으로 감독된 임신 검사를 받는데 동의해야 한다. 제1 임신 검사는 스크리닝시 (제1 연구 약물 투여 전 7일 이내), 및 제1 연구 약물 투여의 날에 수행될 것이고, 투여 전 및 모든 후속 주기 투여 전 제1일에 음성으로 확인될 것이다.
12. 생식 능력을 갖는 여성 대상체는 요법의 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 한다. 생식 능력을 갖는 대상체는 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 관 폐쇄를 받지 않았거나 연속 적어도 24개월 동안 자연적으로 폐경후 (즉, 전혀 월경을 하지 않음)가 아닌 (즉, 이전 연속 24개월간 언제든지 월경을 하였음) 성적으로 성숙한 여성으로서 정의된다. 생식 능력을 갖는 여성, 뿐만 아니라 생식 능력을 갖는 남성 및 생식 능력을 갖는 여성인 그의 파트너는 사전 동의를 제공하는 시기부터, 연구 동안 및 화합물 1의 마지막 투여 후 120일 동안 (여성 및 남성) 성관계를 피하거나 2가지 고도로 효과적인 형태의 피임을 사용하는 것에 동의해야 한다. 고도로 효과적인 형태의 피임은 호르몬 경구 피임제, 주사제, 패치, 자궁내 장치, 이중 장벽 방법 (예를 들어, 합성 콘돔, 다이아프램, 또는 살정자 폼, 크림 또는 겔을 갖는 자궁경부 캡) 또는 남성 파트너 불임술로서 정의된다.
13. 연구 방문 스케줄을 고수할 수 있어야 한다 (즉, 연구 장소에서의 클리닉 방문은 특정한 연구 방문에 대해 달리 나타내지 않는 한 의무적임).
배제 기준
하기 기준 중 어느 것을 충족하는 대상체는 연구에 등록되지 않을 것이다:
1. 화합물 1의 최초 투여의 60일 이내 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)를 받은 대상체, 또는 스크리닝 시에 HSCT 후 면역억제 요법을 받고 있거나 또는 임상적으로 유의한 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)을 갖는 대상체. (HSCT 후 경구 스테로이드 및/또는 진행중인 피부 GVHD에 대한 국소 스테로이드의 안정한 용량의 사용은 의료 모니터 승인 하에 허용됨.)
2. 연구 약물 투여의 제1일 전 <14일에 전신 항암 요법 또는 방사선요법을 받은 대상체. (히드록시우레아는 백혈구증가증 (백혈구 [WBC] 수 >30,000개/μL)을 갖는 대상체에서 말초 백혈병성 모세포의 제어를 위해 등록 전 및 화합물 1의 시작 후에 허용됨).
3. 연구 약물 투여의 제1일 전 <14일에 소분자 임상시험용 작용제를 받은 대상체. 추가로, 화합물 1의 최초 투여는 임상시험용 작용제의 ≥5회 반감기 기간이 경과하기 전에 이루어져서는 안된다.
4. 좁은 치료 범위를 갖는 하기 감수성 CYP 기질 의약을 취하는 대상체는 이들이 투여 전 ≥5회 반감기 이내에 다른 의약으로 옮겨갈 수 없는 한 연구로부터 배제된다: 파클리탁셀 (CYP2C8) 와파린, 페니토인 (CYP2C9), S-메페니토인 (CYP2C19), 티오리다진 (CYP2D6), 테오필린 및 티자니딘 (CYP1A2).
5. P-gp 및 BCRP 수송체-감수성 기질 디곡신 및 로수바스타틴을 취하는 대상체는 이들이 투여 전 ≥5회 반감기 이내에 다른 의약으로 옮겨갈 수 없는 한 연구로부터 배제되어야 한다.
6. 잠재적 치유 항암 요법이 이용가능한 대상체.
7. 임신 또는 수유중인 대상체.
8. 스크리닝 방문 동안 또는 연구 약물 투여의 제1일에 항-감염 요법이 요구되는 활성 중증 감염 또는 >38.5℃의 설명되지 않는 열을 갖는 대상체 (조사자의 판단으로, 종양 열을 갖는 대상체는 등록될 수 있음).
9. 화합물 1의 성분 중 어느 것에 대해 공지된 과민성을 갖는 대상체.
10. 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 부류 III 또는 IV 울혈성 심부전을 갖거나 또는 C1D1의 대략 28일 이내에 수득된 심장초음파 (ECHO) 또는 다중-게이팅 획득 (MUGA) 스캔에 의한 LVEF <40%를 갖는 대상체.
11. 스크리닝의 마지막 6개월 이내에 심근경색의 병력을 갖는 대상체.
12. 스크리닝시에 비제어된 고혈압 (수축기 혈압 [BP] >180 mmHg 또는 확장기 BP >100 mmHg)을 갖는 대상체는 배제된다. 고혈압을 제어하기 위해 2종 이상의 의약이 요구되는 대상체는 의료 모니터 승인 하에 적격이다.
13. 공지된 불안정한 또는 비제어된 협심증을 갖는 대상체.
14. 중증 및/또는 비제어된 심실성 부정맥의 공지된 병력을 갖는 대상체.
15. 스크리닝시에 QTcF (프리데리시아 방정식을 기초로 보정된 QT) 간격 ≥450 msec 또는 QT 연장 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 다른 인자 (예를 들어, 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)를 갖는 대상체. 다발 갈래 차단 및 장기간 QTc 간격을 갖는 대상체는 잠재적 포함에 대해 의료 모니터에 의해 검토되어야 한다.
16. 투여 전 ≥5회 반감기 이내에 다른 의약으로 옮겨갈 수 없는 한 QT 간격을 연장하는 것으로 공지된 의약을 취하는 대상체.
17. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 활성 B형 또는 C형 간염에 의한 공지된 감염을 갖는 대상체.
18. 사전 동의에 서명하거나 연구에 협력 또는 참여하는 대상체의 능력을 방해할 가능성이 있는 것으로 연구자에 의해 여겨지는, 임의의 다른 의학적 또는 심리적 상태를 갖는 대상체.
19. 공지된 연하곤란, 단장 증후군, 위부전마비, 또는 경구로 투여되는 약물의 섭취 또는 위장 흡수를 제한하는 다른 상태를 갖는 대상체.
20. 활성 중추 신경계 (CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 시사하는 임상 증상을 갖는 대상체. 뇌척수액의 평가는 단지 스크리닝 동안 백혈병에 의한 CNS 침범이 임상적으로 의심되는 경우에만 요구된다.
21. 백혈병의 즉각적으로 생명을 위협하는 중증의 합병증, 예컨대 비제어된 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴, 및/또는 파종성 혈관내 응고를 갖는 대상체.
22. 단지 시험의 2상 부분에서, 이전에 IDH의 억제제를 사용한 치료를 받은 대상체.
임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식:
화합물 1 (2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올의 메실레이트 염)은 경구로 투여될 5, 10, 25, 50, 100, 150 및 200 mg 유리-염기 등가 농도 정제로서 제공될 것이다.
1상/용량 증량
연구의 용량 증량 부분에서 각각의 코호트 내 최초 3명의 대상체 및 파트 1 확장의 각각의 부문 내 최초 15명의 대상체는 제-3일에 연구 약물의 단일 용량을 받을 것이고; 이들의 연구 약물의 다음 용량은 C1D1에 투여될 것이며, 이 때 대상체는 28-일 주기로 제1일 내지 제28일에 매일 투여를 시작할 것이다. C1D1에 시작하여, 투여는 연속적이고; 주기 사이에 휴지 기간은 존재하지 않는다. 제-3일 PK/PD 평가를 받도록 요구되지 않는 대상체는 C1D1에 화합물 1을 사용한 매일 투여를 개시할 것이다.
대상체는 연구 약물 투여 전 2시간 동안 및 연구 약물 투여 후 1시간 동안 금식하도록 (물은 허용됨) 요구된다.
대상체에게 투여되는 화합물 1의 용량은, 대상체가 연구에 대한 자격을 얻을 때 등록을 위해 개방되는 용량 코호트에 좌우될 것이다. 대상체의 제1 코호트에 투여되는 화합물 1의 출발 용량은 1일 2회 경구로 투여되는 30 mg이고, 투여되는 화합물 1의 최대 투여 용량은 1일 1회 경구로 투여되는 650 mg이다.
1상/파트 1 확장 및 2상
평가를 위해 권장된 화합물 1의 출발 용량은 100 mg QD이다. 이것은 AG221-C-001에서 지금까지 관찰된 화합물 1의 안전성, PK, 약역학 및 임상 활성에 기초한다. 약역학적 반응의 평가는 제2주기의 제1일까지 2-HG 혈장 수준의 지속적 감소 및 모든 용량에서 R140Q 돌연변이를 갖는 대부분의 대상체에서 98% 이하의 억제를 입증하였다. 용량을 증가시키는 것은 R172K 돌연변이를 갖는 대상체에서 2-HG의 더 높은 노출 및 억제와 연관된다. 중요하게, 100 mg QD로 치료된 44명의 대상체의 예비 효능 데이터는 36.4%의 전체 반응률을 나타냈다. 따라서 100 mg의 용량은 R140Q 또는 R172K 돌연변이를 갖는 대상체에서 2-HG의 억제를 적절하게 달성하여야 한다. 더욱이, ≥ 등급 3을 포함한 100 mg에서의 안전성 프로파일은 더 낮은 용량의 경우와 일치한다.
대상체내 용량 증량은 가능하다.
실시예 1에 기재된 시험으로부터의 임상 샘플의 하위세트를 스크리닝시에 분석하였다. 샘플 유형은 골수, 말초 혈액 및 골수 또는 말초 혈액으로부터 단리된 단핵세포를 포함하였다. DNA를 이들 샘플로부터 추출하고, 차세대 서열분석 기술을 사용하여 파운데이션 메디신 (Heme Panel, http://foundationone.com/learn.php 참조)에서 서열분석하였다.
치료 지속기간:
대상체는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 발생까지 화합물 1을 사용한 치료를 계속할 수 있다. 조사자의 견해에서 치료로부터 이익을 얻고 있는, 적용가능한 반응 기준에 따라 질환 진행을 경험하는 대상체는 의료 모니터의 승인 하에 연구 약물을 계속 받도록 허용될 수 있다.
연구의 종료:
연구의 종료는 다음의 시기로 정의된다:
● 모든 대상체가 화합물 1을 사용한 치료를 중단하였고, 적어도 12개월 동안 생존에 대해 추적되었거나, 또는 추적의 적어도 12개월 전에 사망하였거나, 추적에서 소실되었거나, 동의를 철회하였음,
● 또는 프로토콜 및/또는 통계적 분석 계획 (SAP)에 사전 명시된 바와 같이, 1차, 2차 및/또는 탐색적 분석에 요구되는 마지막 대상체로부터의 마지막 데이터 포인트의 수령 일 중 더 늦은 날.
평가를 위한 기준:
안전성:
DLT의 결정, 심각한 유해 사건 (SAE) 및 중단으로 이어지는 AE를 포함한 AE의 모니터링; 안전성 실험실 파라미터; 신체 검사 소견; 활력 징후; 12-리드 ECG; LVEF; 및 ECOG PS.
AE의 중증도는 NCI CTCAE, 버전 4.03에 의해 평가될 것이다.
약동학 및 약역학:
화합물 1 및 그의 대사물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민)의 농도-시간 프로파일의 결정을 위한 연속 혈액 샘플링. 화합물 1 및 그의 대사물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민)의 농도의 결정을 위한 소변 샘플링 (단지 용량 증량 및 파트 1 확장 대상체). 2-HG 및 α-KG 수준의 결정을 위한 혈액 및 골수 샘플링.
임상 활성:
변형된 IWG 반응 기준 또는 연구 하에 있는 악성종양에 기반한 다른 적절한 반응 기준에 기초하여 치료에 대한 반응을 결정하기 위한 연속 혈액 및 골수 샘플링.
1차 효능 종점인 전체 반응률 (ORR)은 완전 완화 (CR), 불완전 혈소판 회복을 갖는 CR (CRp), 골수 CR (mCR) (AML을 갖는 대상체에 대한 형태학적 무백혈병 상태 [MLFS]), 불완전 혈액 회복을 갖는 CR (CRi), 및 부분 완화 (PR)를 포함한 반응자의 비율로 정의된다. 완전 완화율 (CRR), 완화/반응의 지속기간, 무사건 생존, 전체 생존, 및 완화/반응까지의 시간을 포함한 임상 활성의 다른 측정이 요약될 것이다.
1상 용량 상승/파트 1 확장의 경우, 변형된 국제 연구 그룹 ( IWG) 반응 기준을 사용하여 장소 조사자에 의해 평가된 반응률의 효능 분석이 각각의 용량 수준, 확장 부문 및 적절한 경우 전체에 대해 전체 분석 세트로 수행될 것이다. 파트 1 확장 부문의 분석은 또한, 확장 부문에서의 대상체와 동일한 용량/요법을 받았고 개별 부문의 적격성 기준을 충족하는 용량-상승 상으로부터의 대상체를 포함할 수 있다.
시험의 2상 부분의 경우, 화합물 1의 1차 효능 분석은 변형된 국제 연구 그룹 (IWG) 반응 기준에 기초하여 조사자에 의해 결정될 것이다. 반응은 또한 전체 분석 세트 (FAS)를 사용하여 독립적 반응 판정 위원회 (IRAC)에 의해 후향적으로 평가될 것이다. 주요 지지 분석은 FAS에서 반응의 독립적 중앙 검토에 기초할 것이다.
특정 실시양태에서, NRAS에서의 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 갖는 환자는 화합물 1의 치료에 대해 내성을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 1 및 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물 (예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 포함한 MEK 화합물)을 사용하는 조합 요법은 NRAS에서의 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 갖는 환자에서 AML을 치료하는데 효과적이다.
실시예 2: NRAS 돌연변이 상태 및 화합물 1 반응
실시예 1에 기재된 시험으로부터의 임상 샘플의 하위세트를 스크리닝시에 분석하였다. 샘플 유형은 골수, 말초 혈액 및 골수 또는 말초 혈액으로부터 단리된 단핵세포를 포함하였다. DNA를 이들 샘플로부터 추출하고, 차세대 서열분석 기술을 사용하여 파운데이션 메디신 (http://foundationone.com/learn.php 참조)에서 서열분석하였다.
분석된 샘플 세트의 특징은 표 9에 제공된다:
표 9
Figure pct00012
실시예 1에 기재된 시험에서의 임상 집단의 특징은 표 10에 제공된다:
표 10
Figure pct00013
분석
총 60개의 유전자가 분석된 세트에서 적어도 1개의 돌연변이를 보유하는 것으로 확인되었다 (IDH2 유전자 포함). 피셔 정확 검정을 수행하여 체세포 돌연변이의 임상 반응과의 연관성을 평가하였다 (표 11에서, 반응자는 CR, CRp, CRi 및 PR을 포함하며, +로 나타내어지고, 반면에 비-반응자는 SD 및 PD를 포함하며, -로 나타내어짐). P-값은 다중-검정 보정에 의해 조정하였다.
결과
NRAS는 돌연변이 상태가 화합물 1 반응과 유의하게 연관된 유일한 유전자였다. 도 13은 반응 카테고리에 따른 NRAS 돌연변이를 포함한 공돌연변이의 시각자료를 제공한다. 도 13은 단지 유전자가 ≥2개에서 돌연변이된 환자에 대해 스크리닝 방문시의 골수를 프로파일링한다. 도 13에서, 유전자 (y-축)는 IDH1을 제외하고는 감소하는 빈도 순으로 제시되고, 반면에 환자 (x-축)는 반응 기준으로, 이어서 변경의 유사성 기준으로 그룹화되어 있으며; 단지 평가가능한 반응을 갖는 용량 증량 상으로부터의 환자만이 포함되었다.
하기 표 11은 분석의 결과를 제공한다:
표 11
Figure pct00014
p-값 - 1.417e-05
조정된 p = 0.0014
돌연변이 상태 양성 (+)은 NRAS에 임의의 공지된 돌연변이(들)가 존재함을 의미하고, 음성 (-)은 NRAS에 어떤 돌연변이도 존재하지 않음을 의미한다.
양성 반응 상태 (+)는 CR, mCR 및 PR을 포함하고, 음성 반응 상태 (-)는 안정 질환 (SD) 및 진행성 질환 (PD)을 포함한다.
표 11에서의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, NRAS에서의 공지된 체세포 돌연변이는 안정 질환 (SD) 및 진행성 환자에 의해 나타내어지는 화합물 1 비-반응자에서 보다 빈번하게 존재한다.
실시예 3: IDH1 돌연변이를 갖는 진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 경구로 투여된 화합물 2의 1상, 다중기관, 개방-표지, 용량-증량, 안전성, 약동학, 약역학 및 임상 활성 연구
적응증: IDH1 돌연변이를 갖는 진행성 혈액 악성종양을 갖는 환자의 치료.
목적:
1차:
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 28-일 주기의 제1일 내지 제28일에 경구로 투여되는 단일 작용제로서 연속적으로 투여된 화합물 2를 사용한 치료의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함. 초기 투여 요법은 1일 2회 (대략 12시간마다)일 것이다. 신생 데이터를 기반으로 보장된다면, 병행 코호트에서의 상이한 투여 스케줄을 사용하는 동일한 총 1일 용량의 투여를 포함한 대안적 투여 스케줄 (예를 들어, 1일 1회 또는 매일 3회)이 임상 연구 팀 합의시에 탐구될 수 있다.
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 2의 최대 허용 용량 (MTD) 및/또는 권장 2상 용량을 결정하기 위함.
확장 상의 부문 1에 등록된 IDH1 돌연변이를 갖는 재발성 또는 불응성 급성 골수 백혈병 (AML)을 갖는 대상체에서 AG-120의 임상 활성을 평가하기 위함.
2차:
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 2의 용량-제한 독성 (DLT)을 설명하기 위함.
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 2의 약동학 (PK)을 특징화하기 위함.
화합물 2 및 2-히드록시글루타레이트 (2 HG)의 PK/약역학 (PD) 관계를 특징화하기 위함.
진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 화합물 2와 연관된 임상 활성을 특징화하기 위함.
방법론:
본 연구는 IDH1 돌연변이를 보유하는 진행성 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 경구로 투여된 화합물 2의 1상, 다중기관, 개방-표지, 용량-증량, 안전성, PK/PD, 및 임상 활성 평가이다. 연구는 선택 집단에서 MTD 및/또는 RP2D를 결정하기 위한 용량 증량 상, 이어서 화합물 2의 안전성, 내약성 및 임상 활성을 추가로 평가하기 위한 확장 부문을 포함한다.
용량 증량 상
용량 증량 상은 표준 "3 + 3" 설계를 이용할 것이다. 용량 증량 상 동안, 재발성 또는 불응성 AML, 표준 요법에 대한 후보가 아닌 ≥60세의 비치료 AML, 또는 과다 모세포 동반 불응성 빈혈을 갖는 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖는 동의한 적격 대상체가 화합물 2의 증가 용량의 순차적 코호트로 등록될 것이다. 각각의 용량 코호트는 최소 3명의 대상체를 등록하도록 계획할 것이다. 연구의 용량 증량 상 동안 각각의 투여 코호트에 등록된 최초 3명의 대상체는 초기에 제3일 (즉, 매일 투여의 시작 3일 전)에 연구 약물의 단일 용량을 받고, 약물 농도 및 2-HG 수준을 평가하기 위해 72시간에 걸쳐 PK/PD 평가를 받을 것이다. 연구 약물의 다음 용량은 매일 투여가 시작될 시기인 제1주기 제1일 (C1D1)에 이루어질 것이다. 초기 투여 요법은 1일 2회 (대략 12시간마다)였다. 신생 데이터에 기초하여, 1일 1회 (대략 24시간마다) 투여 스케줄이 실행되었다. 병행 코호트에서의 상이한 투여 스케줄을 사용하는 동일한 총 1일 용량의 투여를 포함한 대안적 투여 스케줄은 임상 연구 팀 합의시에 탐구될 수 있다. 코호트 내의 제3 대상체가 치료를 시작하는 시기에 스크리닝 과정에서 다중 대상체가 존재하는 경우에, 2명 이하의 추가의 대상체가 의료 모니터의 승인 하에 등록될 수 있다. 이들 추가의 대상체에 대해, 제3일 내지 제1일 PK/PD 평가는 의료 모니터와의 논의 후 임의적인 것으로 고려될 수 있다.
용량 증량 상 동안 투여의 안전성은 후원자 (책임 의료 담당자), 연구 의료 모니터 및 조사자로 구성된 임상 연구 팀에 의해 평가될 것이다. 임상 연구 팀은 용량 증량이 이루어질지 여부를 결정하기 위해 각각의 코호트로부터의 신생 안전성 데이터를 검토할 것이다.
독성 중증도는 국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급화될 것이다. DLT는 하기 약술된 바와 같이 정의된다.
비-혈액학적:
모든 비-혈액학적 독성 CTCAE ≥등급 3.
혈액학적:
제1주기 요법의 개시로부터 적어도 42일 후 백혈병의 부재 하에 (모세포 수 <5%) ≥등급 4 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 지속성을 갖는 장기간 골수억제.
연구 하에 있는 집단에서의 빈번한 동반이환율 및 병행 의약으로 인해, 특정한 약물에 대한 유해 사건 (AE)의 원인규명은 어렵다. 따라서, 화합물 2와 관련이 없는 것으로 명확히 결정될 수 없는 모든 AE는 DLT의 결정과 관련이 있는 것으로 고려될 것이며, 임상 연구 팀에 의해 검토될 것이다. 임상 연구 팀은 또한 무엇이 DLT 지정을 보장하는지 결정하기 위해 DLT 기준에 의해 명백하게 정의되지 않는 임의의 다른 발현성 독성을 검토할 것이다.
제3 대상체가 28-일 DLT 평가 기간 (즉, 제1주기)을 완료한 후 어떤 DLT도 관찰되지 않은 경우에, 연구는 임상 연구 팀에 의한 안전성 검토 후 다음 코호트에 대해 용량 증량을 진행할 것이다. 3명의 대상체 중 1명이 제1 주기 동안 DLT를 경험하는 경우에, 3명의 추가의 대상체가 그 코호트에 등록될 것이다. 추가의 3명의 대상체 중 아무도 DLT를 경험하지 않는 경우에, 용량 증량은 임상 연구 팀에 의한 안전성 검토 후 다음 코호트에 대해 계속될 수 있다. 코호트 내 2명 이상의 대상체가 제1 주기 동안 DLT를 경험하는 경우에, 용량 증량은 중지될 것이고, 다음 더 낮은 용량 수준이 MTD로 선언될 것이다. 대안적으로, MTD를 초과하는 용량 수준과 이전 용량 수준 사이의 중간인 용량 수준이 탐구될 수 있고, 6명의 대상체 중 <2명이 그 용량에서 DLT를 경험하는 경우에 MTD로 선언될 수 있다. MTD 코호트가 단지 3명의 대상체만을 포함한 경우에, 추가의 3명의 대상체가 그 용량 수준에서 등록되어 6명의 대상체 중 <2명이 그 용량에서 DLT를 경험하는지 확인할 것이다.
각각의 용량 코호트에 대한 AG-120의 용량의 증가는 가속 적정 설계에 의해 안내될 것이며, 여기서 AG-120-관련 CTCAE 등급 2 이상의 독성이 코호트 내 임의의 대상체에서 관찰될 때까지 1일 용량은 한 코호트에서 다음 코호트로 배가 (100% 증가)될 수 있다. 임상 연구 팀에 의한 평가 후에, MTD가 결정될 때까지 용량의 후속 증가는 관찰된 독성, 및 잠재적으로 PK 및 PK/PD 데이터에 의해 안내될 것이다. 1일 용량의 절대 퍼센트 증가는 이전 용량 코호트에서 관찰된 임의의 독성의 유형 및 중증도에 근거하여 임상 연구 팀에 의해 결정될 것이다 (그러나 절대 100%를 초과하지는 않을 것임). MTD는 6명의 대상체 중 <2명에서 DLT를 유발하는 가장 높은 용량이다.
용량 증량 상 동안 어떤 DLT도 확인되지 않는 경우에, 용량 증량은 진행중인 PK/PD 평가 및 임의의 관찰된 임상 활성에 의해 결정된 바와 같이, 계획된 최대의 임상적으로 효과적인 노출을 초과하여 적어도 2회 용량 수준에 대해 계속될 수 있으며; 이것은 확장 상과 병행하여 이루어질 수 있다.
잠재적으로 임상적으로 관련된 용량으로 치료된 대상체의 수를 최적화하기 위해, 대상체내 용량 증량이 의료 모니터의 승인 하에 허용될 것이다.
확장 상
용량 증량 상으로부터 권장 용량 및 투여 요법의 결정 후에, 특정 혈액 악성종양을 갖는 대상체에서 용량을 추가로 탐구하기 위해 확장 상이 개방될 것이다. 확장 상 동안, IDH1-돌연변이된 혈액 악성종양을 갖는 부문당 대략 25명 대상체의 4개 비-무작위화 부문이 하기와 같이 등록될 것이다:
부문 1: 다음과 같이 정의되는 재발성 또는 불응성 AML:
이식 후에 재발된 대상체;
2차 또는 그 이후로 재발된 대상체;
초기 유도 또는 재유도 치료에 불응성인 대상체.
NCCN 가이드라인, 버전 1.2015에 따른 양호한-위험 상태를 갖는 환자를 배제한, 초기 치료의 1년 이내에 재발된 대상체.
부문 2: 조사자에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 연령, 동반이환 상태, 수행 상태 및/또는 유해 위험 인자로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아닌 비치료 AML.
부문 3: 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 불응성 진행성 혈액 악성종양, 여기서 어떤 표준 관리 치료 옵션도 이용가능하지 않음. 예컨대:
저메틸화제(들)에 실패한 후 및 의료 모니터의 승인 하에 재발성 또는 불응성인 골수이형성 증후군.
의료 모니터의 승인 하에 재발성 및/또는 원발성 불응성 만성 골수단핵구성 백혈병 [CMML].
표준 관리에 실패하거나 또는 어떤 표준 관리 치료 옵션도 조사자에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 이용가능하지 않은 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 불응성 진행성 혈액 악성종양.
부문 4: 이용가능한 표준 관리에 실패했거나 또는 조사자에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 연령, 동반이환 상태, 수행 상태 및/또는 유해 위험 인자로 인해 표준 관리를 받을 수 없는, 부문 1에 적격이 아닌 재발성 AML 환자.
안전성 및 무익성에 대한 중간 분석은 최초 25명의 대상체가 치료되었고 2 주기가 이어지거나 보다 일찍 중단된 확장 상의 부문 1에 대해 수행될 것이다. 완전 완화 (CR), 불완전 혈소판 회복을 갖는 CR (CRp), 형태학적 무백혈병 상태 (MLFS), 불완전 혈액학적 회복을 갖는 CR (CRi), 및 부분 완화 (PR)의 모든 반응을 포함하는 것으로서 정의되는 객관적 반응률 (ORR)이 <15% (즉, <4명의 반응자)인 경우에, 부문 1로의 추가의 등록이 종결될 수 있고; ORR이 ≥15%인 경우에, 추가의 대략 100명의 대상체가 등록될 것이다. 등록은 중간 분석 동안에 보류되지 않을 것이다.
일반적 연구 수행
사전 동의 후에, 모든 대상체는 적격성을 결정하기 위해 C1D1 전 28일 이내에 스크리닝 절차를 받을 것이다. 모든 대상체는 골수 흡인물 및/또는 생검으로부터 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환의 확인을 수행하도록 요구된다. 용량 증량 상에서의 대상체의 경우, 기록은 지역 장소 시험과 후향적으로 수행된 중앙 실험실 시험에 기초할 수 있다. 확장 상에서의 대상체는 치료 전 스크리닝 동안 중앙 실험실 시험에 기초한 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환을 갖도록 요구된다. 추가의 스크리닝 절차는 의료, 수술 및 의약 병력; 배선 돌연변이 분석을 위한 협측 스왑; 완전 신체 검사; 활력 징후; 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (PS); 12-리드 심전도 (ECG); 좌심실 박출 계수 (LVEF); 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고, 요분석 및 혈청 임신 검사); 골수 생검 및/또는 흡인물; 및 2-HG 측정을 위한 혈액 및 골수 샘플; 및 다른 탐색적 평가를 포함한다. 추가로, 용량 증량 상에서의 대상체는 스크리닝 동안 2 HG 측정을 위한 소변 샘플 및 혈장 콜레스테롤 및 4β-OH-콜레스테롤 수준의 결정을 위한 혈액 샘플을 가질 것이다.
용량 증량 상:
화합물 2의 매일 투여의 시작 3일 전 (제-3일)에, 용량 증량 상에서 각각의 코호트에 등록된 최초 3명의 대상체는 클리닉에서 화합물 2의 단일 용량을 받을 것이고, 화합물 2 및 2-HG의 농도의 결정을 위해 연속 혈액 및 소변 샘플이 수득될 것이다. 전체 72-시간 PK/PD 프로파일이 수행될 것이며: 대상체는 제-3일에 10시간 동안 연구 장소에 남아있고 각각 24, 48 및 72시간 샘플을 위해 제-2일, 제-1일 및 제1일에 돌아오도록 요구될 것이다. 화합물 2를 사용한 매일 치료는 C1D1에 시작될 것이고; 제-3일 PK/PD 평가를 받지 않은 용량 증량 상에서의 대상체는 임상 관찰을 위해 C1D1 투여 후 4시간 동안 클리닉에 남아있을 것이다.
용량 증량 상에서의 대상체는 또한 C1D15 및 C2D1 둘 다에서 10-시간 기간에 걸쳐 PK/PD 평가를 받을 것이다. 추가의 투여전 소변 및/또는 혈액 샘플링이 화합물 2 및 2-HG 농도의 결정을 위해 C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15 및 모든 후속 주기의 제1일에 수행될 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플이 또한 2-HG 수준에 대해 평가될 것이다.
확장 상: 확장 상에서의 대상체는 제-3일 평가를 받도록 요구되지 않으며; 이들 대상체는 제1주기 및 제2주기의 제1일에 수행되는 8-시간 PK/PD 프로파일을 겪을 것이다. PK/PD 평가를 위한 추가의 혈액 샘플이 제1주기의 제8일 및 제15일, 제3주기의 제1일, 모든 후속 주기의 제1일에 투여전 (30분 이내), 및 치료 종료 방문시 채취될 것이다. 시간-매칭 12-리드 ECG가 제1주기 및 제2주기의 제1일에 삼중으로 수행될 것이고; 삼중 ECG가 또한 치료 종료 방문시 수행될 것이다. 단일 12-리드 ECG가 스크리닝시, 제1주기의 제8일 및 제15일에 투여 4시간 후에, 제3주기에서 시작하여 주기마다 제1일에, 및 추적 방문시 수행될 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플이 2-HG 수준에 대해 평가될 것이다.
다른 안전성 평가:
모든 대상체는 치료 기간 동안 신체 검사, 활력 징후, ECOG PS, 12-리드 ECG, LVEF 및 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고, 요분석 및 임신 검사)를 포함하는 안전성 평가를 받을 것이다.
임상 활성 평가:
모든 대상체는 스크리닝시, 제15일에 (단지 용량 증량 상), 제29일에, 그 후 연구 약물 치료가 계속되는 동안 용량 지연 및/또는 용량 중단에 상관없이 제12개월까지 28일마다 및 그 후 56일마다, 및/또는 질환의 진행이 의심될 때 언제든지, 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액을 포함한 그의 질환의 정도가 평가될 것이다. 용량 증량 동안 제15일 골수 평가가 연구 치료 계속 상태를 결정하는데 사용되지 않아야 한다는 것을 주목한다. 모든 대상체에서의 치료에 대한 반응 및 치료 결정은 변형된 국제 연구 그룹 (IWG) 반응 기준 또는 연구 하에 있는 악성종양에 대한 다른 적절한 반응 기준에 기초하여 조사자에 의해 결정될 것이다. 확장 상에 등록된 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 대상체의 경우, 반응은 또한 독립적 검토 위원회에 의해 평가될 것이다.
치료 종료 및 추적:
대상체는 질환 진행, 다른 허용되지 않는 독성의 발생, 확인된 임신, 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받음, 사망, 동의 철회, 추적 소실, 또는 연구를 종료한 후원자 중 어느 것이 먼저 일어날 때까지 화합물 2를 사용한 치료를 계속할 수 있다. 조사자의 견해에서 치료로부터 이익을 얻고 있는, 적용가능한 반응 기준에 따라 질환 진행을 경험하는 대상체는 의료 모니터의 승인 하에 연구 약물을 계속 받도록 허용될 수 있다.
모든 대상체는 치료 종료 평가를 받을 것이고 (연구 약물의 마지막 투여의 대략 5일 이내); 추가로, 추적 안전성 평가가 마지막 투여 28일 후에 스케줄링될 것이다.
화합물 2를 사용한 치료에 대해 적절한 반응을 달성하고 HSCT를 받도록 요구되는 다른 기준을 충족하는 대상체는 화합물 2의 중단 후에 HSCT로 진행할 수 있고, 질환 평가 (대략 매월, 표준 관리로서)를 위해 연구를 따를 것이고, 질환 재발, 사망, 동의 철회, 추적 소실 또는 연구의 종료까지 임의의 새로운 골수 이식 (BMT) 조건화 항신생물 요법을 받을 것이다. 대상체가 HSCT를 받기 위해 화합물 2를 중단하지만 HSCT에 부적격인 것으로 간주되는 경우에, 대상체는 의료 모니터 승인 하에 화합물 2를 재시작할 수 있다. HSCT에 실패하고 재발성 IDH1-돌연변이 양성 질환을 갖는 대상체는 의료 모니터 승인 하에 화합물 2를 사용한 치료를 재시작하는데 적격일 수 있다.
HSCT 후 재발되고 치료를 재시작하지 않도록 선택된 자를 포함한 모든 대상체는 생존 추적에 들어갈 것이고, 연구 약물의 중단 이후로 사망, 동의 철회, 추적 소실 또는 연구 종료까지 생존 상태 및 BMT 조건화 항신생물 요법의 평가를 위해 매월 접촉될 것이다.
대상체가 화합물 2를 더 이상 받지 않는 동안, 즉 HSCT 또는 생존 추적 기간 동안 병용 의약은 피할 필요가 없다.
대상체 수 (계획됨):
대략 236명의 대상체가 연구에 등록될 것으로 추정된다.
MTD의 확인이 용량 수준당 3 내지 5명의 대상체를 사용한 AG-120의 7개의 용량 수준의 평가를 요구한다고 가정할 때, MTD에 6명의 대상체가 요구되는 경우를 제외하고, 36명의 대상체가 연구의 용량 증량 부분 동안 등록될 것이다.
특정 혈액 악성종양에 각각 대략 25명 대상체의 4개 코호트 (총 100명의 대상체)가 초기에 연구의 확장 상에 등록될 것이며, 중간 분석에서 안전성 및 임상 활성의 검토에 따라 부문 1에 재발성 또는 불응성 AML을 갖는 100명의 대상체의 추가의 등록이 가능하다.
추가의 대상체는, 용량 증량의 평가에 대해 평가가능하지 않은 대상체의 대체를 위해, 대안적 투여 요법의 평가를 위해, 또는 RP2D의 선택을 안내하는데 사용되는 안전성, PK, PK/PD 또는 예비 임상 활성을 추가로 탐구하기 위해 용량 증량 동안 등록될 수 있다.
진단 및 포함을 위한 주요 기준:
포함 기준:
대상체는 연구에 등록되기 위해 하기 기준 모두를 충족하여야 한다:
대상체는 ≥18세이어야 한다.
대상체는 다음을 포함한 진행성 혈액 악성종양을 가져야 한다:
용량 증량 상:
세계 보건 기구 (WHO) 기준에 의해 정의된 바와 같은 재발성 및/또는 원발성 불응성 AML; 또는
비치료 AML, ≥60세 이상 및 치료 의사에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 연령, 수행 상태 및/또는 유해 위험 인자로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아님;
과다 모세포 동반 불응성 빈혈 (하위유형 RAEB-1 또는 RAEB-2)을 갖는 골수이형성 증후군, 또는 재발성 또는 불응성인, 개정된 국제 예후 점수화 시스템 (IPSS-R) (Greenberg et al. Blood. 2012;120(12):2454-65)에 의한 고위험으로 간주되는 것, 또는 대상체가 치료 의사에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 그의 상태에 대한 임상 이익을 제공하는 것으로 알려진 확립된 요법에 대해 불내성임 (즉, 대상체가 임상 이익을 제공하는 것으로 알려진 요법에 대한 후보가 아니어야 함).
(포함/배제 기준을 충족하는, 다른 재발성 및/또는 원발성 불응성 혈액암, 예를 들어 CMML을 갖는 대상체는 의료 모니터의 승인 하에 사례별 기준으로 고려될 수 있음.)
확장 상:
부문 1: 다음과 같이 정의되는 재발성 또는 불응성 AML:
이식 후에 재발된 대상체;
2차 또는 그 이후로 재발된 대상체;
초기 유도 또는 재유도 치료에 불응성인 대상체.
NCCN 가이드라인, 버전 1.2015에 따른 양호한-위험 상태를 갖는 환자를 배제한, 초기 치료의 1년 이내에 재발된 대상체.
부문 2: 조사자에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 연령, 동반이환 상태, 수행 상태 및/또는 유해 위험 인자로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아닌 비치료 AML.
부문 3: 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 불응성 진행성 혈액 악성종양, 여기서 어떤 표준 관리 치료 옵션도 이용가능하지 않음. 예컨대:
저메틸화제(들)에 실패한 후 및 의료 모니터의 승인 하에 재발성 또는 불응성인 골수이형성 증후군.
의료 모니터의 승인 하에 재발성 및/또는 원발성 불응성 CMML.
표준 관리에 실패하거나 또는 어떤 표준 관리 치료 옵션도 조사자에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 이용가능하지 않은 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 불응성 진행성 혈액 악성종양.
부문 4: 이용가능한 표준 관리에 실패했거나 또는 조사자에 따라 및 의료 모니터의 승인 하에 연령, 동반이환 상태, 수행 상태 및/또는 유해 위험 인자로 인해 표준 관리를 받을 수 없는, 부문 1에 적격이 아닌 재발성 AML 환자.
대상체는 기록된 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환을 가져야 한다.
용량 증량 상에서의 대상체의 경우, IDH1 돌연변이는 지역 평가에 기초한 것일 수 있음. (중앙화 시험은 후향적으로 수행될 것임.)
확장 상에서의 대상체의 경우, IDH1 유전자-돌연변이된 질환의 중앙 시험이 적격성을 확인하기 위해 스크리닝 동안 요구됨.
대상체는 연구 동안 연속 골수 샘플링, 말초 혈액 샘플링 및 소변 샘플링을 받을 수 있어야 한다.
AML 또는 MDS의 진단 및 평가는 골수 흡인 및/또는 생검에 의해 이루어질 것임. 흡인물이 수득불가능한 경우 (즉, "무효 천자"), 진단은 핵 생검으로부터 이루어질 수 있음.
대상체는 사전 동의를 이해하고 서명할 의향이 있어야 한다. 장소 및/또는 장소의 임상시험 심사 위원회 (IRB)에 따라 허용가능하고 그에 의해 승인된 경우, 사전 동의를 제공할 수 없는 대상체를 대신하여 법률상 권한있는 대리인이 동의할 수 있다.
대상체는 0 내지 2의 ECOG PS를 가져야 한다.
혈소판 수 ≥20,000개/μL (이 수준을 달성하기 위한 수혈이 허용됨.) 기저 악성종양으로 인해 <20,000개/μL의 기준선 혈소판 수를 갖는 대상체는 의료 모니터 승인 하에 적격이다.
대상체는 다음에 의해 증명된 바와 같은 적절한 간 기능을 가져야 한다:
길버트병 또는 백혈병성 침범으로 인한 것으로 간주되지 않는 한, 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 x 정상 상한치 (ULN);
백혈병성 침범으로 인한 것으로 간주되지 않는 한, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 알칼리성 포스파타제 (ALP) ≤3.0 x ULN.
대상체는 다음에 의해 증명된 바와 같은 적절한 신기능을 가져야 한다:
혈청 크레아티닌 ≤2.0 x UL 또는
콕크로프트-가울트 사구체 여과율 (GFR) 추정에 기초한 크레아티닌 클리어런스 >40 mL/분: (140-연령) x (체중 kg) x (여성인 경우 0.85)/72 x 혈청 크레아티닌
대상체는 암의 치료를 위해 의도된 임의의 이전 수술, 방사선요법 또는 다른 요법의 임의의 임상적으로 관련된 독성 효과로부터 회복되어야 한다. (잔류 등급 1 독성, 예를 들어 등급 1 말초 신경병증 또는 잔류 탈모증을 갖는 대상체는 의료 모니터의 승인 하에 허용됨.)
생식 능력을 갖는 여성 대상체는 연구 약물을 시작하기 전에 의학적으로 감독된 임신 검사를 받는데 동의해야 한다. 제1 임신 검사는 스크리닝시 (제1 연구 약물 투여 전 7일 이내), 및 제1 연구 약물 투여의 날에 수행될 것이고, 투여 전 및 모든 후속 주기 투여 전 제1일에 음성으로 확인될 것이다.
생식 능력을 갖는 여성 대상체는 요법의 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 한다. 생식 능력을 갖는 대상체는 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 관 폐쇄를 받지 않았거나 연속 적어도 24개월 동안 자연적으로 폐경후 (즉, 전혀 월경을 하지 않음)가 아닌 (즉, 이전 연속 24개월간 언제든지 월경을 하였음) 성적으로 성숙한 여성으로서 정의된다. 생식 능력을 갖는 여성, 뿐만 아니라 생식 능력을 갖는 남성 및 생식 능력을 갖는 여성인 그의 파트너는 사전 동의를 제공하는 시기부터, 연구 동안 및 화합물 2의 마지막 투여 후 90일 동안 (여성 및 남성) 성관계를 피하거나 2가지 고도로 효과적인 형태의 피임을 사용하는 것에 동의해야 한다. 고도로 효과적인 형태의 피임은 호르몬 경구 피임제, 주사제, 패치, 자궁내 장치, 이중 장벽 방법 (예를 들어, 합성 콘돔, 다이아프램, 또는 살정자 폼, 크림 또는 겔을 갖는 자궁경부 캡) 또는 남성 파트너 불임술로서 정의된다.
배제 기준:
하기 기준 중 어느 것을 충족하는 대상체는 연구에 등록되지 않을 것이다:
이전에 돌연변이체-특이적 IDH1 억제제를 사용한 선행 치료를 받았고 요법이 진행된 대상체.
화합물 2의 최초 투여의 60일 이내 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)를 받은 대상체, 또는 스크리닝 시에 HSCT 후 면역억제 요법을 받고 있거나 또는 임상적으로 유의한 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)을 갖는 대상체. (HSCT 후 경구 스테로이드 및/또는 진행중인 피부 GVHD에 대한 국소 스테로이드의 안정한 용량의 사용은 의료 모니터 승인 하에 허용됨.)
연구 약물 투여의 제1일 전 <14일에 전신 항암 요법 또는 방사선요법을 받은 대상체. (히드록시우레아는 백혈구증가증 (백혈구 [WBC] 수 >30,000개/μL)을 갖는 대상체에서 말초 백혈병성 모세포의 제어를 위해 등록 전 및 화합물 2의 시작 후에 허용됨).
연구 약물 투여의 제1일 전 <14일에 임상시험용 작용제를 받은 대상체. 추가로, 화합물 2의 최초 투여는 임상시험용 작용제의 ≥5회 반감기 기간이 경과하기 전에 이루어져서는 안된다.
시토크롬 P450 (CYP) 3A4 기질 의약을 취하는 대상체는 이들이 투여 전 ≥5회 반감기 이내에 다른 의약으로 옮겨갈 수 없는 한, 또는 의약이 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 없는 한, 연구로부터 배제된다.
P-당단백질 (P-gp) 수송체-감수성 기질 의약을 취하는 대상체는 이들이 투여 전 ≥5회 반감기 이내에 다른 의약으로 옮겨갈 수 없는 한, 또는 의약이 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 없는 한, 연구로부터 배제된다.
잠재적 치유 항암 요법이 이용가능한 대상체.
임신 또는 모유 수유중인 대상체.
스크리닝 방문 동안 또는 연구 약물 투여의 제1일에 항-감염 요법이 요구되는 활성 중증 감염 또는 >38.5℃의 설명되지 않는 열을 갖는 대상체 (조사자의 판단으로, 종양 열을 갖는 대상체는 등록될 수 있음).
화합물 2의 성분 중 어느 것에 대해 공지된 과민성을 갖는 대상체.
뉴욕 심장 학회 (NYHA) 부류 III 또는 IV 울혈성 심부전을 갖거나 또는 C1D1의 대략 28일 이내에 수득된 심장초음파 (ECHO) 또는 다중-게이팅 획득 (MUGA) 스캔에 의한 LVEF <40%를 갖는 대상체.
스크리닝의 마지막 6개월 이내에 심근경색의 병력을 갖는 대상체.
공지된 불안정한 또는 비제어된 협심증을 갖는 대상체.
중증 및/또는 비제어된 심실성 부정맥의 공지된 병력을 갖는 대상체.
스크리닝시에 QTc 간격 ≥450 msec 또는 QT 연장 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 다른 인자 (예를 들어, 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)를 갖는 대상체. 다발 갈래 차단 및 장기간 QTc 간격을 갖는 대상체는 잠재적 포함에 대해 의료 모니터에 의해 검토되어야 한다.
투여 전 ≥5회 반감기 이내에 다른 의약으로 옮겨갈 수 없는 한, 또는 의약이 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 없는 한, QT 간격을 연장하는 것으로 공지된 의약을 취하는 대상체.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 활성 B형 또는 C형 간염에 의한 공지된 감염을 갖는 대상체.
사전 동의에 서명하거나 연구에 협력 또는 참여하는 대상체의 능력을 방해할 가능성이 있는 것으로 연구자에 의해 여겨지는, 임의의 다른 의학적 또는 심리적 상태를 갖는 대상체.
공지된 연하곤란, 단장 증후군, 위부전마비, 또는 경구로 투여되는 약물의 섭취 또는 위장 흡수를 제한하는 다른 상태를 갖는 대상체.
활성 중추 신경계 (CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 시사하는 임상 증상을 갖는 대상체. 뇌척수액의 평가는 단지 스크리닝 동안 백혈병에 의한 CNS 침범이 임상적으로 의심되는 경우에만 요구된다.
백혈병의 즉각적으로 생명을 위협하는 중증의 합병증, 예컨대 비제어된 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴, 및/또는 파종성 혈관내 응고를 갖는 대상체.
임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식
화합물 2는 경구로 투여될 10, 50, 200 및 250 mg 농도 정제로서 제공될 것이다.
연구의 용량 증량 부분에서 각각의 용량 증량 코호트 내 최초 3명의 대상체는 제-3일에 연구 약물의 단일 용량을 받을 것이고; 이들의 연구 약물의 다음 용량은 C1D1에 투여될 것이며, 이 때 대상체는 보장되는 경우 대안적 투여 요법을 탐구하기 위한 계획으로 28-일 주기로 제1일 내지 제28일에 매일 투여를 시작할 것이다. C1D1에 시작하여, 투여는 연속적이고; 주기 사이에 휴지 기간은 존재하지 않는다. 제-3일 PK/PD 평가를 받도록 요구되지 않는 대상체는 C1D1에 화합물 2를 사용한 매일 투여를 개시할 것이다.
대상체에게 투여되는 화합물 2의 용량은, 대상체가 연구에 대한 자격을 얻을 때 등록을 위해 개방되는 용량 코호트에 좌우될 것이다. 용량 증량 상에서 대상체의 제1 코호트에 투여되는 AG-120의 출발 용량은 1일 2회 경구로 투여되는 100 mg (200 mg/일)이다. 확장 상에서 대상체에 대한 출발 용량 및 요법 (500 mg QD)은 연구의 용량-증량 상으로부터의 안전성, PK, PK/PD 및 임상 활성 결과에 기초하였고, 경구로 투여될 10, 50 및 200 mg 농도 정제로서 제공될 것이다.
치료 지속기간:
대상체는 질환 진행, 다른 허용되지 않는 독성의 발생, 확인된 임신, HSCT를 받음, 사망, 동의 철회, 추적 소실, 또는 연구를 종료한 후원자 중 어느 것이 먼저 일어날 때까지 화합물 2를 사용한 치료를 계속할 수 있다. 조사자의 견해에서 치료로부터 이익을 얻고 있는, 적용가능한 반응 기준에 따라 질환 진행을 경험하는 대상체는 의료 모니터의 승인 하에 연구 약물을 계속 받도록 허용될 수 있다.
연구의 종료:
연구의 종료는 모든 대상체가 화합물 2를 사용한 치료를 중단하였고, 적어도 12개월 동안 생존에 대해 추적되었거나, 또는 추적의 12개월 전에 사망하였거나, 추적에서 소실되었거나, 동의를 철회한 때로 정의된다.
평가를 위한 기준:
안전성:
DLT의 결정, 심각한 유해 사건 (SAE) 및 중단으로 이어지는 AE를 포함한 AE의 모니터링; 안전성 실험실 파라미터; 신체 검사 소견; 활력 징후; 12-리드 ECG; LVEF; 및 ECOG PS.
AE의 중증도는 NCI CTCAE, 버전 4.03에 의해 평가될 것이다.
약동학 및 약역학:
화합물 2의 농도-시간 프로파일의 결정을 위한 연속 혈액 샘플링. 2-HG 수준의 결정을 위한 혈액 및 골수 샘플링. 화합물 2 및 2-HG 수준의 소변 농도의 결정을 위한 소변 샘플링 (단지 용량 증량 대상체).
임상 활성:
AML에서의 변형된 IWG 반응 기준 또는 연구 하에 있는 악성종양에 기반한 다른 적절한 반응 기준에 기초하여 치료에 대한 반응을 결정하기 위한 연속 혈액 및 골수 샘플링.
변형된 IWG 또는 연구 하에 있는 질환에 대한 다른 적절한 반응 기준을 사용하여 장소 조사자에 의해 평가된 바와 같은 치료에 대한 반응이 표로 만들어질 것이다. CR, CRp, mCR (AML을 갖는 대상체에 대한 형태학적 무백혈병 상태 [MLFS]), CRi 및 PR의 모든 반응을 포함한 반응이 최선의 객관적 반응 카테고리인 완전 완화율 (CRR) 및 객관적 반응률 (ORR)에 의해 요약될 것이다. 완전 완화의 지속기간, 반응 지속기간, 무사건 생존, 전체 생존 및 완화/반응까지의 시간을 포함한 임상 활성의 다른 측정이 요약될 것이다.
확장 상에 대한 화합물 2의 임상 활성의 1차 분석은 전체 분석 세트를 사용하여 반응의 조사자 검토 (CRR, ORR, 및 완화/반응의 지속기간)에 기초할 것이다. 주요 지지 분석은 중앙 독립적 검토에 기초할 것이다. 추가의 효능 분석은 효능 분석 세트를 사용하여 수행될 수 있다.
화합물 2에 대한 시험으로부터의 임상 샘플의 하위세트의 분석을 수행하였다. 도 14는 화합물 2에 대한 반응 카테고리에 따른 NRAS 돌연변이의 시각자료를 제공한다. 도 14는 단지 유전자가 ≥2개에서 돌연변이된 환자에 대해 스크리닝 방문시의 골수를 프로파일링한다. 도 14에서, 유전자 (y-축)는 IDH2를 제외하고는 감소하는 빈도 순으로 제시되고, 반면에 환자 (x-축)는 반응 기준으로, 이어서 변경의 유사성 기준으로 그룹화되어 있으며; 단지 평가가능한 반응을 갖는 용량 증량 상으로부터의 환자만이 포함되었다.
변형된 IWG 또는 연구 하에 있는 질환에 대한 다른 적절한 반응 기준을 사용하여 장소 조사자에 의해 평가된 바와 같은 치료에 대한 반응이 표로 만들어질 것이다. CR, CRp, mCR (AML을 갖는 대상체에 대한 형태학적 무백혈병 상태 [MLFS]), CRi 및 PR의 모든 반응을 포함한 반응이 최선의 객관적 반응 카테고리인 완전 완화율 (CRR) 및 객관적 반응률 (ORR)에 의해 요약될 것이다. 완전 완화의 지속기간, 반응 지속기간, 무사건 생존, 전체 생존 및 완화/반응까지의 시간을 포함한 임상 활성의 다른 측정이 요약될 것이다.
확장 상에 대한 화합물 2의 임상 활성의 1차 분석은 전체 분석 세트를 사용하여 반응의 조사자 검토 (CRR, ORR, 및 완화/반응의 지속기간)에 기초할 것이다. 주요 지지 분석은 중앙 독립적 검토에 기초할 것이다. 추가의 효능 분석은 효능 분석 세트를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 4: 샘플 세트의 분석
실시예 3에 기재된 화합물 2에 대한 시험으로부터의 임상 샘플의 하위세트를 샘플에서 돌연변이에 대해 분석하였다. 도 14는 화합물 2에 대한 반응 카테고리에 따른 NRAS 돌연변이를 포함한 공돌연변이의 시각자료를 제공한다. 도 14는 단지 유전자가 ≥2개에서 돌연변이된 환자에 대해 스크리닝 방문시의 골수를 프로파일링한다. 도 14에서, 유전자 (y-축)는 IDH2를 제외하고는 감소하는 빈도 순으로 제시되고, 반면에 환자 (x-축)는 반응 기준으로, 이어서 변경의 유사성 기준으로 그룹화되어 있으며; 단지 평가가능한 반응을 갖는 용량 증량 상으로부터의 환자만이 포함되었다.
특정 실시양태에서, NRAS에서의 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 갖는 환자는 화합물 2의 치료에 대해 내성을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 2 및 RAS 경로를 표적화하는 1종 이상의 화합물 (예를 들어 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 포함한 MEK 화합물)을 사용하는 조합 요법은 NRAS에서의 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 갖는 환자에서 AML을 치료하는데 효과적이다.
이와 같이 여러 실시양태의 여러 측면이 기재되었지만, 다양한 변경, 변형 및 개선이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 일어날 것임을 인지해야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 개시내용의 일부인 것으로 의도되고, 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 기재 및 도면은 단지 예로서 존재하는 것이다.

Claims (62)

  1. 대상체에게 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법이며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 악성종양인, 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법.
    Figure pct00015
  2. 제1항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  3. 제1항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  4. 대상체에게 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이며, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 것인, 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법.
    Figure pct00016
  5. 제4항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  6. 제4항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  7. 대상체에게 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)를 RAS 경로 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법이며, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS의 존재를 특징으로 하는 악성종양인, 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법.
    Figure pct00017
  8. 제7항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  9. 제7항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  10. 대상체에게 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)를 RAS 경로 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이며, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS의 존재를 특징으로 하는 것인, 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법.
    Figure pct00018
  11. 제10항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  12. 제10항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, IDH1 돌연변이가 IDH1 R132X 돌연변이인 방법.
  14. 제13항에 있어서, IDH1 돌연변이가 IDH1 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 또는 R132G 돌연변이인 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RAS 경로 억제제가 MEK 키나제 억제제인 방법.
  16. 제15항에 있어서, MEK 키나제 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제1항 또는 제7항에 있어서, 악성종양이 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)이고, 방법이 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 악성종양이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML)인 방법.
  19. 제4항 또는 제10항에 있어서, 고형 종양이 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)이고, 방법이 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2의 용량이 약 20 내지 약 2000 mg/일인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2의 용량이 약 50 내지 500 mg/일인 방법.
  22. (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  24. 제22항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 암 대상체를 IDH1 억제제로 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, IDH1 억제제가 화합물 2인 방법.
  27. (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS의 존재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제를 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  29. 제27항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, IDH1 억제제가 화합물 2인 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RAS 경로 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 것인 방법.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 혈액 악성종양인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 혈액 악성종양이 AML인 방법.
  34. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성 또는 불응성인 방법.
  35. 제33항에 있어서, AML이 재발성 또는 불응성인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 3개 이하의 공동-발생 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  37. 제2항, 제5항, 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, NRAS 돌연변이가 잔기 G12, G13 또는 Q61에서의 것인 방법.
  38. 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 화합물은 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)이고, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 악성종양인, 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
    Figure pct00019
  39. 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 화합물은 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)이고, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 것인, 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
    Figure pct00020
  40. 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 화합물은 RAS 경로 억제제와 조합된, 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)이고, 여기서 혈액 악성종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 악성종양인, 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
    Figure pct00021
  41. 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물이며, 여기서 화합물은 RAS 경로 억제제와 조합된, 하기 화학식을 갖는 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물, 대사물 또는 다형체 (화합물 2)이고, 여기서 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 것인, 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
    Figure pct00022
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 화합물.
  43. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 화합물.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, IDH1 돌연변이가 IDH1 R132X 돌연변이인 화합물.
  45. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, IDH1 돌연변이가 IDH1 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 또는 R132G 돌연변이인 화합물.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, RAS 경로 억제제가 MEK 키나제 억제제인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, MEK 키나제 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 것인 화합물.
  48. 제38항 또는 제40항에 있어서, 악성종양이 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, B-급성 림프모구성 백혈병 또는 림프종이고, 방법이 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2를 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, 악성종양이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병 (AML)인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, AML이 재발성 또는 불응성인 화합물.
  51. 제39항 또는 제41항에 있어서, 고형 종양이 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 육종 또는 비소세포 폐암이고, 방법이 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2를 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
  52. 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2의 용량이 약 20 내지 약 2000 mg/일 또는 약 50 내지 약 500 mg/일인 화합물.
  53. (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재 및 RAS 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  55. 제53항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  56. 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제이며, 여기서 암 대상체는 제53항의 방법에 의해 확인되었고, 임의로 IDH1 억제제는 화합물 2인, 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제.
  57. (a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플을 IDH1 돌연변이 및 RAS 돌연변이에 대해 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH1의 돌연변이 대립유전자 및 돌연변이 RAS의 존재를 특징으로 하는 경우에, 대상체를 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제를 사용하는 조합 요법을 사용한 치료에 적합한 암 대상체로서 확인하는 단계를 포함하는, IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합을 사용한 치료에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, RAS 돌연변이가 NRAS 돌연변이인 방법.
  59. 제57항에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
  60. 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제이며, 여기서 암 대상체는 제57항의 방법에 의해 확인되었고, 임의로 RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택되고, 임의로 IDH1 억제제는 화합물 2인, 암 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IDH1 억제제 및 RAS 경로 억제제.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 혈액 악성종양이고, 임의로 혈액 악성종양이 AML이고, 임의로 혈액 악성종양이 재발성 또는 불응성 AML인 방법.
  62. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양이고, 임의로 고형 종양이 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
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