JP6871920B2 - 悪性腫瘍を処置するための組合せ療法 - Google Patents
悪性腫瘍を処置するための組合せ療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6871920B2 JP6871920B2 JP2018519418A JP2018519418A JP6871920B2 JP 6871920 B2 JP6871920 B2 JP 6871920B2 JP 2018519418 A JP2018519418 A JP 2018519418A JP 2018519418 A JP2018519418 A JP 2018519418A JP 6871920 B2 JP6871920 B2 JP 6871920B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- day
- compound
- dose
- cytarabine
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QVADRSWDTZDDGR-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC1)OC1=O)=O Chemical compound OC(C(CC1)OC1=O)=O QVADRSWDTZDDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N OC([C@@H](CC1)OC1=O)=O Chemical compound OC([C@@H](CC1)OC1=O)=O QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N OC([C@H](CC1)OC1=O)=O Chemical compound OC([C@H](CC1)OC1=O)=O QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
本出願は、2015年10月15日に出願された米国出願第62/242,267号、および2015年11月13日に出願された米国出願第62/255,253号からの優先権を主張しており、これら米国出願の各々は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
分野
本明細書では、急性骨髄性白血病を処置するための組合せ療法が提供される。一実施形態では、この療法は、IDH1阻害剤、ならびに導入(induction)および強化療法を用いる処置を含む。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)は、イソクエン酸から2−オキソグルタル酸(すなわち、α−ケトグルタル酸)への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、2つの別個のサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体としてNAD(+)を利用し、他方は、NADP(+)を利用する。ミトコンドリアマトリックスに局在する3つのNAD(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼと、一方がミトコンドリア酵素であり、他方が主に細胞質酵素である2つのNADP(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼの、5つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。各NADP(+)依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
IDH1変異酵素の選択的阻害剤の開発は、IDH1変異を持つAML患者に治療上の利益の可能性を提供してきた。診療所では、芽球集団の低減および分化した機能的血液細胞の利益を伴う応答を得ることに成功しつつある。しかし、全体的に良好な応答を伴う患者でも、遺伝子負荷が存在する。したがって、IDH1変異を有する急性骨髄性白血病を処置するための改善された療法が必要である。
一実施形態では、治療有効量の変異型IDH1阻害剤と、導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、IDH1の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、IDH1の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるAMLは、難治性または再発性AMLである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのシタラビンを投与するステップをさらに含み、変異型IDH1阻害剤が、次式
(項目2)
AMLを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのシタラビンを投与するステップをさらに含み、変異型IDH1阻害剤が、次式
(項目3)
AMLを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのミトキサントロンとエトポシドの組合せを投与するステップをさらに含み、変異型IDH1阻害剤が、次式
(項目4)
AMLを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのミトキサントロンとエトポシドの組合せを投与するステップをさらに含み、変異型IDH1阻害剤が、次式
(項目5)
導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約100mg/m 2 〜約500mg/m 2 の間である、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
シタラビンの用量が、約150mg/m 2 〜約300mg/m 2 の間である、項目5に記載の方法。
(項目7)
シタラビンの用量が、約200mg/m 2 である、項目6に記載の方法。
(項目8)
強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約1g/m 2 〜約10g/m 2 の間である、項目1または2に記載の方法。
(項目9)
シタラビンの用量が、約1g/m 2 〜約5g/m 2 の間である、項目8に記載の方法。
(項目10)
シタラビンの用量が、1g/m 2 、または1.5g/m 2 、または2g/m 2 、または3g/m 2 である、項目9に記載の方法。
(項目11)
ダウノルビシンの用量が、約10mg/m 2 〜約300mg/m 2 の間である、項目1または3に記載の方法。
(項目12)
ダウノルビシンの用量が、約30mg/m 2 〜約150mg/m 2 の間である、項目11に記載の方法。
(項目13)
ダウノルビシンの用量が、約60mg/m 2 である、項目12に記載の方法。
(項目14)
イダルビシンの用量が、約1mg/m 2 〜約25mg/m 2 の間である、項目2または4に記載の方法。
(項目15)
イダルビシンの用量が、約3mg/m 2 〜約15mg/m 2 の間である、項目14に記載の方法。
(項目16)
イダルビシンの用量が、約12mg/m 2 である、項目15に記載の方法。
(項目17)
ミトキサントロンの用量が、約1mg/m 2 〜約25mg/m 2 の間である、項目3または4に記載の方法。
(項目18)
ミトキサントロンの用量が、約5mg/m 2 〜約20mg/m 2 の間である、項目17に記載の方法。
(項目19)
ミトキサントロンの用量が、約10mg/m 2 である、項目18に記載の方法。
(項目20)
エトポシドの用量が、約50mg/m 2 〜約500mg/m 2 の間である、項目3または4に記載の方法。
(項目21)
エトポシドの用量が、約75mg/m 2 〜約250mg/m 2 の間である、項目20に記載の方法。
(項目22)
エトポシドの用量が、約100mg/m 2 である。項目21に記載の方法。
(項目23)
IDH1の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法であって、IDH1阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、シタラビンが7日間投与され、ダウノルビシンが3日間投与される、方法。
(項目24)
IDH1の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるAMLを処置する方法であって、IDH1阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、シタラビンが7日間投与され、イダルビシンが3日間投与される、方法。
(項目25)
化合物2の用量が、約20〜2000mg/日である、項目1に記載の方法。
(項目26)
化合物2の用量が、約50〜500mg/日である、項目1に記載の方法。
(項目27)
化合物2の用量が、約50mg/日である、項目1に記載の方法。
(項目28)
化合物2の用量が、約75mg/日である、項目1に記載の方法。
(項目29)
化合物2の用量が、約100mg/日である、項目1に記載の方法。
(項目30)
AMLが、新たに診断されたAML、未処置AML、骨髄異形成症候群から生じたAML、血液学的前駆障害から生じたAML、および遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたAMLから選択される、項目1に記載の方法。
「変異型IDH1阻害剤」または「IDH1変異体(単数または複数)の阻害剤」という用語は、IDH1変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異型IDH1サブユニットのホモ二量体、または変異体および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによって、新たな活性(neoactivity)を阻害する分子、例えばポリペプチド、ペプチドもしくは小分子(例えば、1,000ダルトン未満の分子)またはアプタマー(aptomer)を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異型IDH1阻害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約60%、70%、80%、90%、95%または99%である。一実施形態では、変異型IDH1阻害剤は、化合物2である。
本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
化合物2は、(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体である。化合物2は、以下の化学的構造を有する。
一実施形態では、単結晶形態態である化合物2の形態1は、CuKa放射線を使用して得られた、図1に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンおよび表1に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表1に示されている通り、図1から得られたピークの1つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表1に示されているピークの1個または2個または3個または4個または5個または6個または7個または8個または9個によって特徴付けることができる。
一実施形態では、単結晶形態である化合物2の形態2は、CuKa放射線を使用して得られた、図4に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンおよび表2に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表2に示されている通り、図4から得られたピークの1つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表2に示されているピークの1個または2個または3個または4個または5個または6個または7個または8個または9個または10個によって特徴付けることができる。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物2および添加剤を含む。一実施形態では、化合物2および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、および/または滑沢剤である。
ある特定の実施形態では、化合物2は、化合物2、および固体分散体(例えば、非晶質固体分散体)の一部としての1種または複数種のポリマーを含む組成物で投与される。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物2、および1種または複数種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物2、1種または複数種のポリマー、および1種または複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物2、および1種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物2、1種のポリマー、および界面活性剤を含む。
一部の実施形態では、固体分散体は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製することができる。一般に、使用できる方法には、混合物から溶媒もしくは溶媒混合物を速やかに除去すること、または溶融試料を冷却することを含む方法が含まれる。このような方法には、回転蒸発、フリーズドライ(すなわち、凍結乾燥)、真空乾燥、溶融凝固、および溶融押出が含まれるが、それらに限定されない。本開示の一実施形態は、スプレー乾燥によって得られた固体分散体を含む。一実施形態では、スプレー乾燥によって得られた生成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。
a)化合物2、1種または複数種のポリマー、および1種または複数種の溶媒の混合物を形成するステップと、
b)溶液から溶媒(単数または複数)を急速に除去して、化合物2および1種または複数種のポリマーを含む固体非晶質分散体を形成するステップと
を含む。1種または複数種のポリマーおよび1種または複数種の溶媒は、本明細書に開示されるもののいずれかであり得る。
a)化合物2、ポリマー、および溶媒の混合物を形成するステップと、
b)混合物をスプレー乾燥させて、化合物2およびポリマーを含む固体分散体を形成するステップと
を含む。
ある特定の実施形態では、(a)化合物2およびポリマーを含む固体分散体、ならびに(b)1種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。薬学的に許容される担体の例は、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において、それを必要とする患者に投与するための、シタラビンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、非経口投与のためのものである。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内、髄腔内または皮下投与のための無菌溶液にシタラビンを含む。
ある特定の実施形態では、塩酸ダウノルビシンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、本明細書で提供される方法においてそれを必要とする患者に静脈内投与するためのものである。ある特定の実施形態では、この組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、pHを3〜7に調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸をさらに含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、3〜4、4〜5または4.5〜6.5の範囲のpHを有する。ある特定の実施形態では、この組成物は、5mg/mLのダウノルビシンに等価な塩酸ダウノルビシン、9mg/mLの塩化ナトリウム、pHを3〜4に調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸の水溶液を含む。
ある特定の実施形態では、塩酸イダルビシンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、塩酸イダルビシンを、再構成および静脈内投与のための凍結乾燥させた無菌粉末として含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、単回使用のバイアル1つ当たり約20mgの量の、塩酸イダルビシンの凍結乾燥させた無菌粉末を含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、ラクトースNFをさらに含む。
ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドの医薬組成物は、静脈内注入のためのものである。一実施形態では、医薬組成物は、エトポシド約100mgに等価なリン酸エトポシド、クエン酸ナトリウムUSP約32.7mg、およびデキストラン40約300mgを含有する単回用量のバイアルで提供される。
ある特定の実施形態では、塩酸ミトキサントロンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、塩酸ミトキサントロンの医薬組成物は、静脈内投与のためのものである。
一実施形態では、変異型IDH1阻害剤とAML導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、IDH1の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病(AML)を処置する方法が本明細書で提供される。
IDH1および/またはIDH2変異を伴う新しく診断された急性骨髄性白血病を有する患者における、導入療法および強化療法と組み合わせた化合物1および化合物2の第A相第1相多施設非盲検安全性研究
目的
第1の目的
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−1(IDH1)および/またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ−2(IDH2)変異を伴う新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)を有する患者における、導入および強化療法と共に投与した場合の2−メチル−1−[(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール(以下、化合物1)および化合物2の安全性および認容性を決定すること。
AML導入療法および強化療法と共に投与した場合の、血漿試料における化合物1および化合物2の薬物動態(PK)を特徴付けること。
AML導入および強化療法と共に投与した場合の、化合物1および化合物2の推奨第2相用量(RP2D)を確立すること。
血漿中の2−ヒドロキシグルタル酸(hydroxygluturate)(2−HG)レベルを評価すること。
AML導入および強化療法と組み合わせた化合物1の臨床活性を評価すること。
安全性の結果尺度
安全性を、以下によって評価する。
用量制限毒性(DLT);
有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)、および中断に至るAE;
安全性の臨床検査結果、身体検査、生命徴候、12−誘導心電図(ECG)、左心室駆出分画(LVEF)、および米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS);
用量強度および用量修正を含めた薬物曝露。
化合物1および化合物2のPKおよびPDプロファイルを、以下によって評価する。
化合物1および化合物2の血漿濃度およびPKパラメータ、ならびに化合物1の主な代謝産物;
経時的な化合物1および化合物2の血漿濃度に関する2−HGの血漿濃度。
AML導入および強化療法と組み合わせた化合物1および化合物2の臨床活性を、以下によって評価する。
完全寛解率(CRR);
完全寛解(CR)、不完全な血液学的回復−好中球および/または血小板を伴うCR(CRi[CRと不完全血小板回復(CRp)を含む])、部分寛解(PR)、ならびに形態学的な無白血病状態(MLFS)を含めた客観的応答率(ORR);
応答期間(DOR)およびCR持続期間(DOCR);
応答までの時間(TTR)およびCRまでの時間(TTCR);
無再発生存期間(EFS);
全生存率(OS)。
化合物1および化合物2を、非盲検多施設第1相臨床治験で使用して、AML導入および強化療法と組み合わせた化合物1および化合物2の安全性を評価する。この研究では、IDH1変異を有する患者における化合物2の1つの用量レベル、およびIDH2変異を有する患者における化合物1の2つの用量レベルを評価する。化合物1または化合物2を、2つのタイプのAML導入療法(シタラビンとダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれか)および2つのタイプのAML強化療法(ミトキサントロンとエトポシド[ME]またはシタラビン)と共に投与する。二重IDH1およびIDH2変異を有する患者については、化合物1または化合物2への割り当ては、研究者および医療監視者の決定に基づく。
すべての患者は、化合物1または化合物2と組み合わせた導入療法(7+3のシタラビン、ダウノルビシン/イダルビシン)を受ける。
1サイクルの導入療法の後、患者は、施設内慣行に従って与えられる第2の導入サイクルを受けることができる(すなわち、7+3の反復、または軽減用量もしくはスケジュールで7+3、例えば5+2のシタラビン、ダウノルビシン/イダルビシン)。第2の導入サイクルは、14日目の骨髄吸引/生検(実施される場合)の後、および最初の導入の1日目から35日以内に開始することができる。
最大2回の導入後にCRまたはCRi(CRpを含む)を達成しない患者は、研究を中断する。
導入療法の最後にCRまたはCRi(CRpを含む)を達成する患者は、強化療法(MEまたは最大4サイクルの中程度の用量のシタラビン)を、化合物1または化合物2と組み合わせて受け続ける。強化処置は、最終導入サイクルにおける血液学的回復後のおよそ2週間以内に、または最初の導入サイクルの1日目から12週間以内に開始すべきである。
強化療法を完了し、CRまたはCRi(CRpを含む)にある患者は、維持治療を継続し、最初の導入サイクルの1日目から最長1年間、または研究者および医療監視者の決定に基づいて、再発、許容されない毒性の発生、もしくは造血性幹細胞移植(HSCT)まで、化合物1または化合物2を用いる処置を毎日受けることができる。
用量制限毒性は、臨床的に重要であり、研究者によって、単一寄与物としての、またはダウノルビシン、イダルビシンもしくはシタラビンと組み合わされた化合物1または化合物2に関係するものとみなされる、以下のAEのいずれかと定義される。
完全非経口栄養を必要とする食欲不振;
床上安静を必要とする疲労;
胃腸管の感染性合併症、例えば大腸炎、盲腸炎(typhilitis)、粘膜炎、口内炎;
肝機能試験値(LFT)の上昇、14日以内にベースラインに戻る代謝または電解質の検査所見異常。
導入療法のためにDLTを評価可能な患者は、第1サイクルの導入化学療法のすべての投与、および導入療法の最初の投与から最初の28日間に化合物1または化合物2の用量の少なくとも75%を受けているか、または最初の28日間にDLTを経験する患者と定義される。さらに、患者は、最初の導入の1日目〜3日目に化合物1または化合物2のすべての3回の用量を摂取し、4日目〜7日目に化合物1または化合物2の少なくとも2回の用量を摂取して、DLTを評価可能とみなされなければならない。外来患者の処置中は、化合物1および化合物2の投与に関する詳細を記録するために、患者の日誌を使用する。
この研究では、化合物1および化合物2の用量を決定するための「6+6」設計を使用し、この設計は、標準「3+3」設計に類似しているが、各用量レベルで多くの患者が評価されるにつれて、RP2Dの同定精度が増大する。各用量のコホートに、DLTを評価可能な患者6人を登録し、用量レベル1で開始するように計画する。用量漸増または漸減の決定は、導入組合せ治療(すなわち、シタラビンとダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれか)のタイプごとに独立に行う。化合物2については、用量レベル−1まで可能な1回のみの用量漸減を行う。化合物1については、用量レベル2まで可能な1回の用量漸増および用量レベル−1まで可能な1回の用量漸減を行う。
患者6人のうち0人または1人が現在の用量レベルでDLTを経験する場合、その用量は、その導入レジメンについて安全であると明言される。用量レベル1では、レベル1が強化においても安全であると決定される場合(以下参照)、用量漸増はレベル2に進む。次に、必要に応じて、この用量における強化の評価および安全性のさらなる評価のために、用量レベル1でおよそ6人の追加の患者が登録される。
化合物2については、用量漸増はしない。
患者6人が少なくとも28日間の強化処置を完了したか、または毒性に起因して中断された場合、各用量レベルにおける強化療法の安全性を、定期的に判定し、評価する。用量が安全であり、認容されるかどうかを決定するために、すべての利用可能な安全性データを評価する。
暫定的な安全性判定を、各導入投与コホートが完了した(すなわち、すべてのコホートの患者が、患者のDLT窓を完了した)後、および最初の評価可能な強化患者6人が、少なくとも28日間の処置を完了したか、または毒性に起因して中断された場合に実施する。
DLTを含む観測された毒性、
AE/SAEの判定、
PK/PDデータ、
心臓および検査所見のデータの判定、
骨髄吸引/生検。
化合物1または化合物2の単回投与を、ダウノルビシン/イダルビシンおよびシタラビンの前に、導入の1日目に開始して経口投与し、処置の中断または研究の最後まで毎日投与する。化合物1または化合物2の用量は、毎日ほぼ同じ時間に、スケジュールされた投与の±4時間以内に摂取しなければならない。各化合物1の1日用量は、絶食(水は許容される)の2時間後に摂取されるべきであり、食物摂取は、化合物1の投与後少なくとも1時間は回避されるべきである。すべての患者に、グレープフルーツおよびグレープフルーツ製品を回避するように助言する。
b. 患者は、導入サイクル(単数または複数)の全日(すなわち、導入サイクルが28日よりも長い場合には、サイクルの最終日まで)、化合物1または化合物2を摂取すべきである。
c. シタラビン、ダウノルビシン、および/またはイダルビシンについては、処方情報によって示される通り用量を調整することができる。
b. シタラビンは、1g/m2、1.5g/m2の用量で、またはそれらの間の用量で、IVでq12hにより1〜3日目に与えられる。細胞遺伝学的危険性が低い患者は、2g/m2、3g/m2の用量で、またはそれらの間の用量の、より高用量のシタラビンをIVでq12hにより1〜3日目、もしくは1日目、3日目および5日目に受けることができる。患者は、シタラビンを用いる4回までの強化サイクルを受けることができる。
c. 施設内慣行に従って、強化レジメンとしてミトキサントロン10mg/m2およびエトポシド100mg/m2を選択することができる。
d. シタラビン、ミトキサントロンおよび/またはエトポシドについては、処方情報によって示される通り用量を調整することができる。
DLTを評価可能な合計およそ72人の患者(およそ12人の患者は、7+3導入療法のタイプごとに各用量レベルの化合物1または化合物2が必要であった)が、この研究に登録される。DLT評価期間中に20%までが脱落することを考慮すると、この研究には、合計およそ90人までの患者が登録される。DLTについて評価不可能な患者を置き換え、強化コホートを満たし、または安全性、PK、PK/PDもしくは予備的な臨床活性をさらに調査するために、追加の患者を用量レベルで登録することができる。
患者は、以下の基準を満たす場合に、研究への組入れに適格とされる。
≧18歳;
導入療法、その後の強化療法が予定されている、現地で記録されたIDH1および/またはIDH2遺伝子変異を伴う、APL[t(15;17)を有するAML]を除く、WHO基準に従って定義される未処置AML(新規または続発性)。続発性AMLは、骨髄異形成症候群(MDS)もしくは血液学的前駆障害(AHD)の後に生じたAML、または放射線および/もしくは化学療法を含む遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたAMLと定義される。患者は、過去に、MDSのために低メチル化剤(HMA)を用いる処置を受けていてもよい。
0〜2のECOG PS;
以下によって証拠付けられる適切な肝機能:
ジルベール疾患、UGT1A1の遺伝子変異(化合物1を受ける患者についてのみ)、または医療監視者による承認に従って白血病の関与に起因するとみなされない限り、血清総ビリルビン≦1.5×ULN;
医療監視者による承認に従って白血病の関与に起因するとみなされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアルカリホスファターゼ(ALP)≦3.0×ULN;
コッククロフト−ゴールト糸球体濾過率(GFR)に基づいて、血清クレアチニン≦2.0×ULNまたはクレアチニンクリアランス>40mL/分によって証拠付けられる、適切な腎機能;
連続的な血液および骨髄試料採取に同意すること;
この治験に関与する導入および強化剤の安全で適切な使用に必要な任意の基準を満たしていること;
インフォームドコンセント形態を理解することができ、署名する意思があること。そうでなければインフォームドコンセントを提供できない対象の代わりに、現地の施設内審査委員会(IRB)/医療機関内倫理委員会(IEC)によって許容され、承認される場合には、法的に権限のある代表者が同意することができる;
生殖能を有する女性対象は、研究薬物を開始する前に、医学的管理下の妊娠試験を受けることに同意しなければならない。第1の妊娠試験は、スクリーニング時に実施される(最初の研究薬物の投与前の7日以内)。妊娠試験は、最初の研究薬物の投与日にも実施され、投与前ならびにすべてのその後のサイクルの1日目の投与の前に、陰性であることが確認されるべきである;
生殖能を有する女性対象は、療法開始前の7日以内に、血清妊娠試験が陰性でなくてはならない。生殖能を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術もしくは卵管閉塞術を受けていないか、または連続少なくとも24カ月間、自然に閉経していない、性的に成熟した女性と定義される。生殖能を有する女性、ならびに生殖可能な男性および生殖能を有するその女性パートナーは、インフォームドコンセントを提出した時点から、研究中、および化合物1または化合物2の最終投与後90日間(女性および男性)、性交を控えるか、または2つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。高度に有効な避妊形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内デバイス、二重バリア法(例えば、殺精子性の泡状物質、クリームまたはゲルを伴う、合成コンドーム、ペッサリーまたは子宮頸管キャップ)または男性パートナーの不妊手術と定義される。
患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、研究から除外される。
AMLのための過去の化学療法。白血球増加症(白血球細胞[WBC]計数>30,000/μL)を有する対象の末梢性白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は許容される;
登録前に他の医薬品に移行できない限り、または研究中に医薬品を適切にモニタリングできない限り、狭い治療窓の医薬品を摂取している;
公知の強力なチトクロムP450(CYP)3A4誘発物質または阻害剤を摂取している;
化合物1もしくは化合物2の投与より5半減期以上前に他の医薬品に移行できない限り、または研究中に医薬品を適切にモニタリングできない限り、P−糖タンパク質(P−gp)または乳がん耐性タンパク質(BCRP)輸送体感受性基質の医薬品を摂取している;
妊娠中または授乳中である;
制御の効かない活動的感染症または制御の効かない侵襲性真菌感染症(陽性血液または組織培養物)。承認されたまたは厳密にモニタリングされた抗生物質/抗真菌剤による処置によって制御された感染症は、許容される;
対象が、研究処置を開始する前の≧1年間に、疾患がなかった場合を除き、MDSまたはAML以外の悪性腫瘍の既往歴。しかし、以下の病歴/併発状態を有する対象は、許可される。
皮膚の基底または扁平上皮癌、
子宮頸部のin situ癌、
乳房のin situ癌、
前立腺がんの偶発的組織学的知見;
研究処置を開始する前の6カ月間以内に、ニューヨーク心臓病学会(NYHA)クラスIIIもしくはIVのうっ血性心不全;心筋梗塞、不安定狭心症および/もしくは脳卒中;または研究処置を開始する前の28日以内に得られた心エコー図(ECHO)もしくはマルチゲート収集(MUGA)走査によるLVEF<40%を含めた、著しく活動性が高い心疾患;
Fridericia式(QTcF)を使用するQTc間隔≧450msec、またはQT延長もしくは不整脈性事象の危険性を増大する他の因子(例えば、心不全、低カリウム血症、長QT間隔症候群の家族歴)。脚ブロックおよび延長QTc間隔は、医療監視者の承認があれば許容される;
投与より5半減期以上前に他の医薬品に移行できない限り(等価な医薬品が利用可能でない場合、QTcは、厳密にモニタリングされる)、QT間隔を延長することが公知の医薬品を摂取している;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による公知の感染症、または活動的なB型肝炎もしくはC型肝炎;
嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸管吸収を制限する他の状態;
活動的な中枢神経系(CNS)白血病または公知のCNS白血病を示唆する臨床症状。スクリーニング中の脳脊髄液(CSF)の評価は、スクリーニング中に白血病によるCNS関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要とされる;
白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および/または播種性血管内凝固;
インフォームドコンセントを提出するか、または研究に参加する患者の能力を妨害する可能性が高いと研究者にみなされた、任意の他の医学的または心理学的状態。
処置期間
適切な応答を達成し、HSCTを有するのに適格な対象は、化合物1または化合物2の中断後に、HSCTに進むことができる。HSCTを有する患者は、研究を中断し、生存について経過観察される。
患者が研究処置を中断した後、その患者におよそ3カ月間ごとに連絡を取って、最終患者が登録した時点から最長1年間の生存データを収集する。
研究終了(最終患者の最終訪問)は、すべての患者が、1年間の生存経過観察を完了したか、もしくは死亡したか、研究を中断したか、追跡しようとして見失ったか、または1年間の経過観察期間を完了する前に同意を撤回した時点と定義される。
統計的分析は、主に記述的になる。研究データを、体内動態、人口統計およびベースラインの特徴、安全性、PK、PD、ならびに臨床活性パラメータについてまとめる。分類上のデータを、度数分布(患者の数およびパーセンテージ)によってまとめ、連続データを、記述的統計(平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値)によってまとめる。すべてのデータを、患者ごとの一覧表に提示する。すべての要約、一覧表、図、および分析は、用量レベル/スケジュールによって実施される。
Claims (22)
- 急性骨髄性白血病(AML)を処置するための組合せ物であって、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)阻害剤および
a)導入療法としてのシタラビンとダウノルビシンおよびイダルビシンから選択されるアントラサイクリンとの組合せ;および
b)強化療法としてのシタラビン
を含み;
ここで、前記変異型IDH1阻害剤が、次式
- 導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約100mg/m2/日〜約500mg/m2/日の間である、請求項1に記載の組合せ物。
- シタラビンの用量が、約150mg/m2/日〜約300mg/m2/日の間である、請求項2に記載の組合せ物。
- シタラビンの用量が、約200mg/m2/日である、請求項3に記載の組合せ物。
- 強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約1g/m2/日〜約10g/m2/日の間である、請求項1に記載の組合せ物。
- シタラビンの用量が、約1g/m2/日〜約5g/m2/日の間である、請求項5に記載の組合せ物。
- シタラビンの用量が、1g/m2/日、または1.5g/m2/日、または2g/m2/日、または3g/m2/日である、請求項6に記載の組合せ物。
- 前記アントラサイクリンがダウノルビシンであり、約10mg/m2/日〜約300mg/m2/日の間の用量で投与される、請求項1に記載の組合せ物。
- ダウノルビシンの用量が、約30mg/m2/日〜約150mg/m2/日の間である、請求項8に記載の組合せ物。
- ダウノルビシンの用量が、約60mg/m2/日である、請求項9に記載の組合せ物。
- アントラサイクリンがイダルビシンであり、約1mg/m2/日〜約25mg/m2/日の間の用量で投与される、請求項1に記載の組合せ物。
- イダルビシンの用量が、約3mg/m2/日〜約15mg/m2/日の間である、請求項11に記載の組合せ物。
- イダルビシンの用量が、約12mg/m2/日である、請求項12に記載の組合せ物。
- 請求項1に記載の組合せ物であって、ここで、前記導入療法が、シタラビンとダウノルビシンの組合せからなり、シタラビンが7日間投与され、ダウノルビシンが3日間投与されることを特徴とする、組合せ物。
- 請求項1に記載の組合せ物であって、ここで、前記導入療法が、シタラビンとイダルビシンの組合せからなり、シタラビンが7日間投与され、イダルビシンが3日間投与されることを特徴とする、組合せ物。
- 化合物2の用量が、約20〜2000mg/日である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 化合物2の用量が、約50〜500mg/日である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 化合物2の用量が、約50mg/日である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 化合物2の用量が、約75mg/日である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 化合物2の用量が、約100mg/日である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 化合物2の用量が、約500mg/日である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
- AMLが、新たに診断されたAML、未処置AML、骨髄異形成症候群から生じたAML、血液学的前駆障害から生じたAML、および遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたAMLから選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組合せ物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021069664A JP2021119152A (ja) | 2015-10-15 | 2021-04-16 | 悪性腫瘍を処置するため組合せ療法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562242267P | 2015-10-15 | 2015-10-15 | |
US62/242,267 | 2015-10-15 | ||
US201562255253P | 2015-11-13 | 2015-11-13 | |
US62/255,253 | 2015-11-13 | ||
PCT/US2016/057036 WO2017066566A1 (en) | 2015-10-15 | 2016-10-14 | Combination therapy for treating malignancies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021069664A Division JP2021119152A (ja) | 2015-10-15 | 2021-04-16 | 悪性腫瘍を処置するため組合せ療法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018534286A JP2018534286A (ja) | 2018-11-22 |
JP2018534286A5 JP2018534286A5 (ja) | 2019-11-14 |
JP6871920B2 true JP6871920B2 (ja) | 2021-05-19 |
Family
ID=58518371
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018519418A Active JP6871920B2 (ja) | 2015-10-15 | 2016-10-14 | 悪性腫瘍を処置するための組合せ療法 |
JP2021069664A Withdrawn JP2021119152A (ja) | 2015-10-15 | 2021-04-16 | 悪性腫瘍を処置するため組合せ療法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021069664A Withdrawn JP2021119152A (ja) | 2015-10-15 | 2021-04-16 | 悪性腫瘍を処置するため組合せ療法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11419859B2 (ja) |
EP (1) | EP3362065B1 (ja) |
JP (2) | JP6871920B2 (ja) |
KR (1) | KR20180061372A (ja) |
CN (1) | CN108472291A (ja) |
AU (1) | AU2016338552B2 (ja) |
BR (1) | BR112018007671B1 (ja) |
CA (2) | CA3216701A1 (ja) |
IL (1) | IL258684B2 (ja) |
MA (1) | MA42999A (ja) |
MX (1) | MX2018004587A (ja) |
SG (2) | SG10202111439SA (ja) |
UA (1) | UA123401C2 (ja) |
WO (1) | WO2017066566A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201803162B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015138839A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
EP3362065B1 (en) | 2015-10-15 | 2024-04-03 | Les Laboratoires Servier | Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia |
EA039829B1 (ru) | 2015-10-15 | 2022-03-17 | Аджиос Фармасьютикалз, Инк. | Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей |
US11458127B2 (en) * | 2017-06-12 | 2022-10-04 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating brain tumors using combination therapy |
EP3638245A1 (en) | 2017-06-12 | 2020-04-22 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating brain tumors using combination therapy |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
US20220017489A1 (en) * | 2018-11-02 | 2022-01-20 | Celgene Corporation | Solid dispersions for treatment of cancer |
Family Cites Families (165)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2390529A (en) | 1942-02-03 | 1945-12-11 | Ernst A H Friedheim | Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds |
DE1252823B (ja) | 1963-02-15 | |||
BE754242A (fr) | 1970-07-15 | 1971-02-01 | Geigy Ag J R | Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines |
US3867383A (en) | 1971-03-29 | 1975-02-18 | Ciba Geigy Corp | Monoanthranilatoanilino-s-triazines |
BE793501A (fr) | 1971-12-31 | 1973-06-29 | Ciba Geigy | Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent |
CH606334A5 (ja) | 1974-06-21 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
DE2928485A1 (de) | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
JPS58186682A (ja) | 1982-04-27 | 1983-10-31 | 日本化薬株式会社 | セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法 |
DE3512630A1 (de) | 1985-04-06 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern |
US5041443A (en) | 1989-02-21 | 1991-08-20 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof |
DK0385237T3 (da) | 1989-03-03 | 1994-07-25 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem |
JPH0499768A (ja) | 1990-08-17 | 1992-03-31 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 4―(4―フェニルピリジン―2―イル)ピペラジン―1―オキシド誘導体 |
JPH05140126A (ja) | 1991-11-26 | 1993-06-08 | Hokko Chem Ind Co Ltd | トリアゾール誘導体および除草剤 |
US5489591A (en) | 1992-02-28 | 1996-02-06 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
WO1998021191A1 (fr) | 1995-05-16 | 1998-05-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Derives de cyanoethylmelamine et procede de production |
FR2735127B1 (fr) | 1995-06-09 | 1997-08-22 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. |
ES2100129B1 (es) | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
US6262113B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
EP0912519A1 (en) | 1996-05-20 | 1999-05-06 | Darwin Discovery Limited | Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors |
US5984882A (en) | 1996-08-19 | 1999-11-16 | Angiosonics Inc. | Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy |
US6399358B1 (en) | 1997-03-31 | 2002-06-04 | Thomas Jefferson University | Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase |
DE69837903T2 (de) | 1997-08-11 | 2008-02-14 | Pfizer Products Inc., Groton | Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit |
JPH11158073A (ja) | 1997-09-26 | 1999-06-15 | Takeda Chem Ind Ltd | アデノシンa3拮抗剤 |
JP3887769B2 (ja) | 1997-12-22 | 2007-02-28 | バイエル コーポレイション | 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるp38キナーゼの阻害 |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
AU9064598A (en) | 1998-07-10 | 2000-02-01 | Harald Groger | Precusors for pna-monomers |
US6783965B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
CA2338665C (en) | 1998-08-06 | 2011-01-18 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Peg-urate oxidase conjugates and use thereof |
UY25842A1 (es) | 1998-12-16 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptores de il-8 |
WO2000075129A1 (en) | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Shire Biochem Inc. | Thiophene integrin inhibitors |
EP1212296B9 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-10 | Sugen, Inc. | Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors |
TR200201413T2 (tr) | 1999-09-17 | 2003-02-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Faktör Xa' nın inhibitörleri. |
IL155155A0 (en) | 1999-09-17 | 2003-10-31 | Cor Therapeutics Inc | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
DE60043397D1 (de) | 1999-12-28 | 2010-01-07 | Pharmacopeia Inc | Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer |
AU2001250783A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
CN1443170A (zh) | 2000-07-20 | 2003-09-17 | 神经原公司 | 辣椒素受体配体 |
JP4113323B2 (ja) | 2000-08-07 | 2008-07-09 | 富士フイルム株式会社 | アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法 |
US6525091B2 (en) | 2001-03-07 | 2003-02-25 | Telik, Inc. | Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis |
US20030095958A1 (en) | 2001-04-27 | 2003-05-22 | Bhisetti Govinda R. | Inhibitors of bace |
IL158590A0 (en) | 2001-06-11 | 2004-05-12 | Biovitrum Ab | Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes |
WO2002102313A2 (en) | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7 |
ATE485281T1 (de) | 2001-08-17 | 2010-11-15 | Basf Se | Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel |
JP4753336B2 (ja) | 2001-09-04 | 2011-08-24 | 日本化薬株式会社 | 新規アリル化合物及びその製法 |
US6878196B2 (en) | 2002-01-15 | 2005-04-12 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Ink, ink jet recording method and azo compound |
US20040067234A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-04-08 | Paz Einat | Isocitrate dehydrogenase and uses thereof |
SI2256108T1 (sl) | 2002-07-18 | 2016-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituirani triazinski kinazni inhibitorji |
JP2004083610A (ja) | 2002-08-22 | 2004-03-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物 |
JP2004107220A (ja) | 2002-09-13 | 2004-04-08 | Mitsubishi Pharma Corp | TNF−α産生抑制剤 |
TWI335913B (en) | 2002-11-15 | 2011-01-11 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7361691B2 (en) | 2002-12-02 | 2008-04-22 | Arqule, Inc. | Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof |
EP1590364B1 (en) | 2002-12-16 | 2011-10-05 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (il-8) |
JP2006515883A (ja) | 2003-01-10 | 2006-06-08 | スレッシュオールド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2−デオキシグルコースによる癌の処置 |
US7358262B2 (en) | 2003-01-29 | 2008-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Identification of genotype-selective anti-tumor agents |
WO2004074438A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
WO2004073619A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
ATE467616T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-05-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase |
WO2005013982A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005035507A2 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders |
US20070196395A1 (en) | 2003-12-12 | 2007-08-23 | Mackerell Alexander | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
JP2007517046A (ja) | 2003-12-24 | 2007-06-28 | サイオス・インコーポレーテツド | Tgf−ベータ阻害剤による悪性神経膠腫の治療 |
JP2005264016A (ja) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法 |
US7335770B2 (en) | 2004-03-24 | 2008-02-26 | Reddy U5 Therapeutics, Inc. | Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods |
GB0412526D0 (en) | 2004-06-05 | 2004-07-14 | Leuven K U Res & Dev | Type 2 diabetes |
AR051094A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
EP1796673A2 (en) | 2004-09-23 | 2007-06-20 | Reddy US Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
WO2006038594A1 (ja) | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
US20100160324A1 (en) | 2004-12-30 | 2010-06-24 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
MX2007008924A (es) | 2005-01-25 | 2007-08-21 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
CN102807973A (zh) | 2005-04-11 | 2012-12-05 | 萨文特医药公司 | 尿酸氧化酶的变体形式及其用途 |
JP5904569B2 (ja) | 2005-06-08 | 2016-04-13 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | 癌治療を受けている患者の同定、判定および処置のための方法 |
GB0513702D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Sterix Ltd | Compound |
EP1917252B1 (en) | 2005-08-26 | 2014-01-01 | Merck Serono SA | Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
TW200815426A (en) | 2006-06-28 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues II 333 |
US8343548B2 (en) | 2006-08-08 | 2013-01-01 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Solid dosage form comprising solid dispersion |
US20100297673A1 (en) | 2006-09-20 | 2010-11-25 | Reddy Us Therapeutics | Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity |
US20080109846A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-08 | Ewertz C Christian | System and method for audiovisual content playback |
EP2086329B1 (en) | 2006-10-26 | 2014-07-23 | The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona | Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance |
HUP0600810A3 (en) | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
US20100234341A1 (en) | 2006-12-04 | 2010-09-16 | Marion Lanier | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
RU2452484C2 (ru) | 2006-12-08 | 2012-06-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха |
AU2007333925B2 (en) | 2006-12-15 | 2013-10-31 | Nantbio, Inc. | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
JP5450381B2 (ja) | 2007-04-30 | 2014-03-26 | プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド | 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法 |
JP2010529193A (ja) | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換ピラゾール化合物 |
CA2693901C (en) | 2007-07-20 | 2015-12-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
ES2392003T3 (es) | 2007-07-25 | 2012-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores de la triazina quinasa |
TW200906818A (en) | 2007-07-31 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
BRPI0818366A2 (pt) | 2007-10-10 | 2015-04-07 | Takeda Pharmaceutical | Composto, pró-droga, medicamento, método inibidor de faah, métodos de profilaxia ou tratamento para ansiedade, ou depressão, ou de alívio da dor, e de profilaxia ou tratamento para dor inflamatória ou dor neuropática, e, uso do composto. |
CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
JP5277685B2 (ja) | 2008-03-26 | 2013-08-28 | 富士ゼロックス株式会社 | 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法 |
GB0805477D0 (en) | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
US20090281089A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-11-12 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
CN101575408B (zh) | 2008-05-09 | 2013-10-30 | Mca技术有限公司 | 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物 |
ES2774226T3 (es) | 2008-05-15 | 2020-07-17 | Celgene Corp | Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos |
FR2932483A1 (fr) | 2008-06-13 | 2009-12-18 | Cytomics Systems | Composes utiles pour le traitement des cancers. |
WO2010007756A1 (ja) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Ttk阻害作用を有するピリジン誘導体 |
WO2010028179A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds as gata modulators |
PL2326735T3 (pl) | 2008-09-03 | 2017-04-28 | The Johns Hopkins University | Zmiany genetyczne w dehydrogenazie izocytrynianowej i innych genach w glejaku złośliwym |
JP2010079130A (ja) | 2008-09-29 | 2010-04-08 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置 |
US20100273808A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-10-28 | Millennium Pharmaceticals, Inc. | Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders |
JP2010181540A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置 |
CN102307869B (zh) | 2009-02-06 | 2014-10-22 | 日本新药株式会社 | 氨基吡嗪衍生物和药物 |
ES2740424T3 (es) | 2009-03-13 | 2020-02-05 | Agios Pharmaceuticals Inc | Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular |
ES2619557T3 (es) | 2009-05-04 | 2017-06-26 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cáncer |
WO2010130638A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Evotec Ag | Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CN105175409A (zh) | 2009-06-08 | 2015-12-23 | 南特生物科学公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
BRPI1011527A2 (pt) | 2009-06-09 | 2016-07-26 | California Capital Equity Llc | derivados de triazina substituídos com ureidofenil e suas aplicações terapêuticas. |
WO2010144404A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling |
PT2448582T (pt) | 2009-06-29 | 2017-07-10 | Agios Pharmaceuticals Inc | Compostos e composições terapêuticas |
US20120123552A1 (en) | 2009-07-10 | 2012-05-17 | Milux Holding Sa | Knee joint device and method |
WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
WO2011032169A2 (en) | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Phusis Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same |
JP5473851B2 (ja) | 2009-09-30 | 2014-04-16 | 富士フイルム株式会社 | 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置 |
US8652534B2 (en) | 2009-10-14 | 2014-02-18 | Berry Pharmaceuticals, LLC | Compositions and methods for treatment of mammalian skin |
EP3561077B1 (en) | 2009-10-21 | 2022-12-21 | Les Laboratoires Servier | Methods for cell-proliferation-related disorders |
JP5904944B2 (ja) | 2009-10-22 | 2016-04-20 | フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 縮合環類似体の抗線維症剤 |
EP2509600B1 (en) | 2009-12-09 | 2017-08-02 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation |
NZ578968A (en) | 2010-02-10 | 2011-03-31 | Allans Sheetmetal And Engineering Services | Fuel feed system for a pellet fire |
WO2011123618A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of identifying a candidate compound |
WO2011143160A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
US10064885B2 (en) | 2010-07-09 | 2018-09-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy |
CN103097340B (zh) | 2010-07-16 | 2018-03-16 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物及其使用方法 |
TWI557123B (zh) | 2010-10-21 | 2016-11-11 | 梅迪維新技術公司 | 結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽 |
WO2012078288A2 (en) * | 2010-11-08 | 2012-06-14 | Washington University | Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia |
EP2646423A4 (en) | 2010-11-29 | 2014-04-30 | Galleon Pharmaceuticals Inc | NOVEL COMPOUNDS AS RESPIRATORY STIMULANTS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS OR DISEASES |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
EP2691391A4 (en) | 2011-03-29 | 2014-09-10 | Broad Inst Inc | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ISOCITRATE DEHYDROGENASE |
ES2746558T3 (es) | 2011-05-03 | 2020-03-06 | Agios Pharmaceuticals Inc | Activadores de piruvato cinasa R para uso en terapia |
MX367387B (es) * | 2011-05-03 | 2019-08-19 | Agios Pharmaceuticals Inc | Activadores de cinasa de piruvato para su uso en terapia. |
TW201636330A (zh) | 2011-05-24 | 2016-10-16 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 |
CA2834610A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (idh1) gene expression |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN103649074B (zh) | 2011-07-07 | 2016-05-11 | 默克专利股份公司 | 用于治疗癌症的取代的氮杂环 |
EP2729146B1 (en) | 2011-07-08 | 2017-03-08 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Medicament for treatment of liver cancer |
US9167820B2 (en) | 2011-07-22 | 2015-10-27 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Anti-biofilm compounds |
CN102659765B (zh) | 2011-12-31 | 2014-09-10 | 沈阳药科大学 | 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用 |
CN115536635A (zh) | 2012-01-06 | 2022-12-30 | 法国施维雅药厂 | 治疗活性化合物及其使用方法 |
WO2013107405A1 (en) | 2012-01-19 | 2013-07-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
EP2634259A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG) |
IN2014MN01897A (ja) | 2012-03-09 | 2015-07-10 | Carna Biosciences Inc | |
AU2013232379A1 (en) | 2012-03-12 | 2014-09-25 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia |
WO2014015422A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ontario Institute For Cancer Research | Cellulose-based nanoparticles for drug delivery |
CN104822373B (zh) | 2012-10-15 | 2018-08-28 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗性化合物和组合物 |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015127173A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015127172A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
JP6524119B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-06-05 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性化合物の医薬組成物 |
WO2015138839A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
EA039829B1 (ru) | 2015-10-15 | 2022-03-17 | Аджиос Фармасьютикалз, Инк. | Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей |
EP3362065B1 (en) | 2015-10-15 | 2024-04-03 | Les Laboratoires Servier | Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia |
CN108601787B (zh) | 2015-10-15 | 2022-07-29 | 细胞基因公司 | 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法 |
CN108883184A (zh) | 2015-12-04 | 2018-11-23 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗恶性肿瘤的方法 |
MA43640A (fr) | 2016-02-26 | 2018-11-28 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibiteurs de idh1 pour le traitement de cancers hématologiques et de tumeurs solides |
EP3512519A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
-
2016
- 2016-10-14 EP EP16856274.2A patent/EP3362065B1/en active Active
- 2016-10-14 MA MA042999A patent/MA42999A/fr unknown
- 2016-10-14 IL IL258684A patent/IL258684B2/en unknown
- 2016-10-14 CA CA3216701A patent/CA3216701A1/en active Pending
- 2016-10-14 MX MX2018004587A patent/MX2018004587A/es unknown
- 2016-10-14 SG SG10202111439SA patent/SG10202111439SA/en unknown
- 2016-10-14 AU AU2016338552A patent/AU2016338552B2/en active Active
- 2016-10-14 WO PCT/US2016/057036 patent/WO2017066566A1/en active Application Filing
- 2016-10-14 KR KR1020187013749A patent/KR20180061372A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-14 CA CA3002067A patent/CA3002067C/en active Active
- 2016-10-14 US US15/767,813 patent/US11419859B2/en active Active
- 2016-10-14 CN CN201680071244.6A patent/CN108472291A/zh active Pending
- 2016-10-14 BR BR112018007671-6A patent/BR112018007671B1/pt active IP Right Grant
- 2016-10-14 UA UAA201805273A patent/UA123401C2/uk unknown
- 2016-10-14 SG SG11201803088PA patent/SG11201803088PA/en unknown
- 2016-10-14 JP JP2018519418A patent/JP6871920B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-14 ZA ZA2018/03162A patent/ZA201803162B/en unknown
-
2021
- 2021-04-16 JP JP2021069664A patent/JP2021119152A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3362065B1 (en) | 2024-04-03 |
SG11201803088PA (en) | 2018-05-30 |
AU2016338552B2 (en) | 2022-04-28 |
US20180303808A1 (en) | 2018-10-25 |
IL258684B2 (en) | 2023-04-01 |
US11419859B2 (en) | 2022-08-23 |
MA42999A (fr) | 2018-08-22 |
EP3362065A4 (en) | 2019-06-19 |
IL258684A (en) | 2018-06-28 |
KR20180061372A (ko) | 2018-06-07 |
IL258684B (en) | 2022-12-01 |
JP2018534286A (ja) | 2018-11-22 |
CA3216701A1 (en) | 2017-04-20 |
EP3362065A1 (en) | 2018-08-22 |
CA3002067C (en) | 2023-11-28 |
SG10202111439SA (en) | 2021-11-29 |
BR112018007671B1 (pt) | 2023-10-17 |
CN108472291A (zh) | 2018-08-31 |
AU2016338552A1 (en) | 2018-05-31 |
BR112018007671A2 (pt) | 2018-11-06 |
MX2018004587A (es) | 2018-08-14 |
WO2017066566A1 (en) | 2017-04-20 |
CA3002067A1 (en) | 2017-04-20 |
UA123401C2 (uk) | 2021-03-31 |
JP2021119152A (ja) | 2021-08-12 |
ZA201803162B (en) | 2023-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6892448B2 (ja) | 悪性腫瘍の処置の方法 | |
JP6871920B2 (ja) | 悪性腫瘍を処置するための組合せ療法 | |
JP6856657B2 (ja) | 血液学的悪性疾患および固形腫瘍の処置のためのidh1阻害剤 | |
JP7033061B2 (ja) | 悪性腫瘍を処置するため組合せ療法 | |
KR102400737B1 (ko) | 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물 | |
KR102458157B1 (ko) | 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물 | |
EA039805B1 (ru) | Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191004 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191004 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200826 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210319 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210416 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6871920 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |