JP6524119B2 - 治療活性化合物の医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は2014年3月14日に出願されたU.S.S.N.61/953,480の優先権を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
PCT公開No.WO2013/107291及び米国公開No.US2013/0190249(これらは参照によりその全体が本明細書に援用される)には、IDH1変異型(例えばIDH1R132HまたはIDH1R132C)を阻害する化合物が開示されている。これらの出願には更に、変異型IDH1の阻害剤の調整方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに変異型IDH1の過剰発現及び/または増幅に関連する疾患、不調、または状態(例えば癌)の治療方法が開示されている。
IDH1の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、グリオーマ、肝内胆管癌(IHCC)、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、または非小細胞肺癌(NSCLC)などの進行した固形腫瘍の治療に有用であるだけでなく、大スケールでの製造及び製剤に適切な特性を有し得る医薬組成物が必要とされている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)固体分散物の一部としての化合物(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1
−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物1の形態1、または前記化合物1の形態2と;任意選択的な(b)1種以上の薬学的に許容可能な担体と;を含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、IDH1の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、進行した固形腫瘍の治療方法。
(項目2)
前記進行した固形腫瘍が、グリオーマ、肝内胆管癌(IHCC)、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、及び非小細胞肺癌(NSCLC)から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
化合物1の少なくとも特定の重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目4)
化合物1の前記特定の重量%が10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%である、項目3に記載の方法。
(項目5)
化合物1の前記特定の重量%が10%〜100%である、項目3に記載の方法。
(項目6)
化合物1の特定の重量%が結晶であり、化合物1の残部が化合物1のアモルファス形態である、項目1に記載の方法。
(項目7)
化合物1が化合物1の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
化合物1の少なくとも90重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目9)
化合物1の少なくとも95重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目10)
化合物1の少なくとも99重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目11)
化合物1の形態1が、図1に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン及び表1に示されているデータによって特徴づけられる、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記単結晶形態が図1に示されている、及び表1に示されている、1つ以上のピークによって特徴づけられる、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記単結晶形態が表1に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個によって特徴づけられる、項目11に記載の方法。
(項目14)
形態1が、8.6、15.6、18.5、20.6、21.6、及び26.4°の2θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目11に記載の方法。
(項目15)
形態1が、8.6、15.6、18.5、及び21.6°の2θ角で同定されるピーク
によって特徴付けられる、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記化合物1の形態2が、図4に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン及び表2に示されているデータによって特徴づけられる、項目1に記載の方法。
(項目17)
形態2が、図4に示されている、及び表2に示されている、1つ以上のピークによって特徴づけられる、項目16に記載の方法。
(項目18)
形態2が表2に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個によって特徴づけられる、項目16に記載の方法。
(項目19)
形態2が、9.8、11.6、19.6、22.5、23.0、及び31.4°の2θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目16に記載の方法。
(項目20)
形態2が、9.8、11.6、19.6、及び23.0°の2θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目11に記載の方法。
(項目21)
前記固体分散物が水溶性ポリマーを含有する、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記固体分散物が少なくとも部分的に水溶性であるポリマーを含有する、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記ポリマーがセルロースポリマーである、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記進行した固形腫瘍の治療の有効性が、被験体中の2HGレベルを測定することによってモニタリングされる、項目21に記載の方法。
(項目25)
(a)固体分散物の一部としての化合物1またはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物1の形態1、または前記化合物1の形態2と;任意選択的な(b)1種以上の薬学的に許容可能な担体と;を含有する医薬組成物を用いた治療の前及び/または後に被験体が評価される項目1に記載の方法であって、前記方法が前記被験体中の2HGレベルを決定することを含む、前記方法。
(項目26)
前記2HGレベルが分光分析によって決定される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記分光分析が磁気共鳴に基づく分析を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記分光分析がMRI及び/またはMRS測定、体液の標本分析、または手術材料の分析を含む、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記体液が血液、血漿、尿、または脊髄液を含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記手術材料が質量分析によって分析される、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記質量分析がLC−MSまたはGC−MSを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記進行した固形腫瘍がIDH1の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、前記IDH1変異が、患者中でα−ケトグルタル酸からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)へのNADPH依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力生じさせる、項目1に
記載の方法。
(項目33)
前記変異型IDH1がR132Xの変異を有する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記R132Xの変異がR132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記R132Xの変異がR132HまたはR132Cである、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記方法が、固体分散物の一部としての化合物1またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目37)
前記方法が、化合物1の形態1を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目38)
前記方法が、化合物1の形態2を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目1に記載の方法。
上で使用されている、及び本発明の説明を通しての以下の用語は、別段の指示がない限り次の意味を有すると解釈するものとする。
(a)固体分散物の一部としての化合物(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な(b)1種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、IDH1の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とするグリオーマ、肝内胆管癌(IHCC)、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、または非小細胞肺癌(NSCLC)などの進行した固形腫瘍の治療方法が提供される。
ある実施形態では、化合物1の単結晶形態である形態1は、CuKa照射によって得られる、図1に示されているX線粉末回折(XRPD)と、表1に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形は、表1に示されているような、図1から抜き出された1つ以上のピークによって特徴付けることができる。例えば、多形は、表1に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個によって特徴付けることができる。
ある実施形態では、化合物1の単結晶形態である形態2は、CuKa照射によって得られる、図4に示されているX線粉末回折(XRPD)と、表2に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形は、表2に示されているような、図4から抜き出された1つ以上のピークによって特徴付けることができる。例えば、多形は、表2に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個、または10個によって特徴付けることができる。
固体分散物(例えばアモルファス状固体分散物)の一部としての、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と1種以上のポリマーとを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上のポリマーとを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上のポリマーと、1種以上の界面活性剤とを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種のポリマーとを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種のポリマーと、界面活性剤とを含有する。
いくつかの実施形態では、固体分散物は本明細書に記載の工程に従って調製することができる。通常、使用することができる方法としては、混合物からの溶媒もしくは溶媒混合物の迅速な除去、または溶融試料の冷却が含まれるものが挙げられる。そのような方法としては、これらに限定するものではないが、ロータリーエバポレーション、フリーズドライ(すなわち凍結乾燥)、真空乾燥、溶融凝固、及び溶融押出が挙げられる。本開示のある実施形態には、噴霧乾燥によって得られる固体分散物が含まれる。ある実施形態では、噴霧乾燥によって得られる製品は溶媒または溶媒混合物を取り除くために乾燥される。
a)化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上のポリマーと、1種以上の溶媒との混合物を形成すること;及び
b)溶液から溶媒を速やかに除去して、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と1種以上のポリマーとを含有する固体アモルファス状分散物を形成すること;
を含む。1種以上のポリマー及び1種以上の溶媒は本明細書に開示のいずれかのものとすることができる。
a)化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、ポリマーと、溶媒との混合物を形成すること;及び
b)混合物を噴霧乾燥して、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩とポリマーとを含有する固体分散物を形成すること;
を含む。
固体分散物の医薬組成物は、本明細書に記載の工程によって製造することができる。例えば、(a)化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、(b)1種以上のポリマーと、任意選択的な1種以上の界面活性剤と、任意選択的な1種以上の追加的な添加剤との固体分散物である。
IDH1変異体(例えばIDH1R132HまたはIDH1R132C)に対する、本明細書で提供される化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の阻害活性は、PCT公開No.WO2013/107291及びUS公開No.US2013/0190249の実施例Aに記載の方法(これらの全体は参照により本明細書に援用される)または類似の方法により試験することができる。
この節では標本の採取及び分析方法ならびに被験体の分析方法が提供される。
基本方法
以下の実施例では、試薬は市販品の供給元(Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI、及びShanghai Chemical Reagent Company等)から購入可能であり、追加的に精製することなしに使用することができる。
X線粉末回折(XRPD)パラメーター:XRPD分析は、12個の自動サンプルステージを有するPANalytical Empyrean X線粉末回折計(XRPD)を用いて行われる。使用したXRPDパラメーターは表3に示されている。
熱重量分析(TGA)パラメーター:TGA分析は、TA InstrumentsのTA Q500/Q5000 TGAを用いて行われる。パージガスとしてN2を使用して、加熱速度10℃/分または20℃/分で室温から目標とする温度まで温度を上昇させる。
化合物1及び様々な量のヒプロメロースアセテートサクシネート−MG(ヒプロメロースアセテートサクシネート、MGグレード、信越化学工業株式会社)ポリマーを使用することで、この実施例1に示されているアモルファス状固体分散物中間体及び配合物を作ることができる。成功基準は、分析及び純度が仕様を満たすだけではなく、妥当な収率(>60%)、低残留溶媒(≦3000ppm)でバッチを製造することを含む場合がある。
形態1及びヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)(50%/50%、w/w)を秤量し、メタノールに溶解し、噴霧乾燥(Buchi B−290)することで、アモルファス状の化合物1とヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)の固体分散物が製造される。噴霧乾燥処理のパラメーターには、乾燥用ガスとしての窒素、約85℃〜95℃の入口温度、約37℃〜40℃の出口温度、約5%w/w/の噴霧溶液濃度、40℃で12〜18時間の二次乾燥が含まれる。アモルファス状固体分散物は真空オーブン中で更に乾燥され、その後篩分けされる。アモルファス状固体分散物は、ナイロンタイを巻き付けた二層ポリエチレン袋に入れられ、乾燥材が入った高密度ポリエチレン(HDPE)容器内に置かれて次の処理工程まで2〜8℃で貯蔵されてもよい。
化合物1とヒプロメロースアセテートサクシネートのアモルファス状固体分散物中間体と、表4に記載の全ての他の添加剤は、秤量され、混合のために篩分けされる。
化合物1とヒプロメロースアセテートサクシネートのアモルファス状固体分散物は、適切な混合機の中で、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムと混合される。
顆粒内混合物をローラーコンパクターにかけ、圧縮された材料を整粒することで顆粒が製造される。
顆粒外微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムは、秤量され、混合のために篩分けされる。
篩分けされた顆粒及び顆粒外添加剤は、適切な混合機の中に入れられて混合される。
ブレンド物は適切な形状/大きさ並びに必要とされる重量、厚さ、及び硬さの錠剤を製造するために設定されたロータリー打錠機を使用して圧縮された。
化合物1(3.5kg、7.28mol)の1,4−ジオキサン(35L)混合物を最大20分間のN2吹き込みにより脱気する。2−クロロ−4−シアノピリジン(1.21kg、8.73mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(167g、0.18mol)、及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(211g、0.36mol)を添加し、反応混合物を最大10分間のN2吹き込みにより脱気する。K2CO3(1.21kg、8.73mol)を添加し、反応混合物を最大30分間のN2吹き込みにより脱気する。反応混合物を90〜100℃で4〜24時間、反応が完結するまで加熱する。その後、反応混合物を15〜25℃まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて濃縮する。
方法A:
約100mgの化合物1を、0.4mLのMeOHと混合し、室温で12時間撹拌する。引き続いて懸濁液を遠心分離し、白色固体を単離する。
3mLガラスバイアル中で、約10mgの化合物1を0.2〜0.4mLのMeOH:H2O(9:1)混合物に入れる。得られた視覚的に透明な溶液に蓋を被せ、析出を誘発するためにゆっくり蒸発させる。固体を単離する。
約15mgの化合物1をEtOH:H2O(8:7体積/体積)混合物またはメチルエチルケトン(MEK)に50℃で溶解させ、50℃で30分撹拌する。その後溶液を0.1℃/分で5℃までゆっくり冷却し、5℃で終夜撹拌する。固体を単離する。
以下の3つの均一な化合物1の懸濁液が得られる。
ベヒクル(1%d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS):1%HPMCAS水溶液)中の形態2、ベヒクル中の25%w/wの形態2と75%w/wのHPMCAS−Mとのアモルファス状固体分散物(固体分散物A)、並びに、ベヒクル中の25%w/wの形態2と75%w/wのPVAPとのアモルファス状固体分散物(固体分散物B)(10mL/kg中200mg/kg)。
化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の安全性、PK/PD、及び臨床活性の評価は、IDH1の変異を有する、グリオーマ、肝内胆管癌(IHCC)、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、及び非小細胞肺癌(NSCLC)などの固形腫瘍が進行した被験体中で評価される。主要研究目的には、1)28日サイクルの1日目〜28日目に、1日に2回(約12時間毎)経口投与される単一の薬剤として連続的に投与した場合の、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩を用いた治療の安全性と忍容性の評価、並びに、2)被験体における化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の最大耐用量(MTD)及び/または推奨されるフェーズ2用量の決定、が含まれる。
2DLT(が投薬レベル1(100mg)で認められた場合、第2のコホートの用量は50mg(投薬レベル−1)まで下げられる。
3化合物1に関連するNCI CTCAEバージョン4.03≧グレード2の毒性が認められるまで用量を倍増し続ける。臨床研究チームによる結果の評価を受け、用量の次の増加は、MTDが決定されるまでの、観察される毒性、並びに場合によりPK及びPK/PDデータによって判断される。用量の絶対パーセント増加は、その前の用量コホートで認められたあらゆる毒性の種類及び重症度に基づいて、臨床研究チームにより決定される。用量漸増は100%を超えない。
4被験体3人のうちの<1人または6人のうちの<2人にDLTが生じた最も高い用量として定義。DLTが確認されない場合、推奨されるフェーズ2用量を決定するために、PK/PDの継続的な評価及びあらゆる観察される臨床活性によって決定される予測最大生物学的有効曝露量の少なくとも2用量レベル上まで投与は継続される。
5それぞれ約12人の被験体である3つのコホートを含むため。
−3日目のPK/PD評価を受けなかった被験体はC1D1の投与の後に4時間、診療所で観察される。最初の投与計画は1日に2回(約12時間毎)である。治療期間中に行われる安全性評価には、健康診断、バイタルサイン、ECOG PS、12誘導ECG、LVEF、及び臨床検査評価(血液学、化学、血液凝固、及び尿検査)が含まれる。
安全性
DLTの決定、重篤な有害事象(SAE)、及び中止につながるAEを含むAE;安全性臨床検査項目;身体診察所見;バイタルサイン;12誘導ECG;LVEF;及びECOG PSは、臨床研究中にモニタリングされる。AEの重症度は、NCI CTCAE バージョン4.03によって評価される。
経時的な血液標本が、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の濃度−時間プロファイルを決定するために評価される。尿標本は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の尿中排泄量を決定するために評価される。血液、骨髄、及び尿標本は2−HGレベルを決定するために評価される。2−HG、及び化合物1またはその薬学的に許容可能な塩を評価するために、腫瘍生検が行われる。
化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の循環血漿濃度を決定するために、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の投与前後に経時的な血液標本が採取される。血液標本は、2−HG濃度決定、並びにコレステロール及び4β−OH−コレステロールレベルの評価にも使用される。
2−HGの循環濃度を決定するために、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の投与前と後に経時的な血液標本が採取される。PK評価のために採取された標本も、2−HGレベルを評価するために使用される。更に、被験体はスクリーニング評価時に2−HGレベルを決定するために血液を採取される。
グリオーマを有さない被験体についてはRECIST v1.1 (Eisenhauer, et al. Eur J Cancer. 2009;45(2):228−47)に従って、グリオーマを有する被験体については修正RANO基準(Wen, et al. J Clin Oncol. 2010;28(11):1963−72)によって、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の治療に対する応答を評価することにより治療に対する応答を決定するために、腫瘍の大きさを得るための放射線診断(CTまたはMRI)が臨床研究時に評価される。
この研究の目標は化合物1またはその薬学的に許容可能な塩のMTDを決定することであるため、統計的分析は本質的に主に記述的である。集計は、適切な蓄積、人口統計、ベースライン、安全性、PK、PD、及び臨床活性パラメーターのために行われ、また用量レベル及び全体によって与えられる。カテゴリー変数は度数分布(被験体の数及び割合)によってまとめられ、連続変数は記述統計(平均、標準偏差、メジアン、最少、及び最大)によってまとめられる。有害事象は国際医学用語集(MedDRA)の器官別大分類及び基本語にまとめられている。治療で発現した全てのAE(TEAE)、治療関連のAE(治験責任医師に少なくとも薬に関係する可能性があるとみなされたもの)、SAE、AEによる中断、及び少なくともグレード3の重症度のAEは、別個に集計される。被験体ごとの一覧表には、死亡、SAE、DLT、治療の中断至ったAEが示される。
Claims (36)
- IDH1の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、ヒト被験体における進行した固形腫瘍の治療のための医薬組成物であって、
(a)25〜75重量%の(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)もしくはその薬学的に許容可能な塩と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)から選択されるポリマーとを含む固体分散物と;任意選択的な(b)1種以上の薬学的に許容可能な担体と;を含有し、経口投与のために構成されている、医薬組成物。 - 前記進行した固形腫瘍が、グリオーマ、肝内胆管癌(IHCC)、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、及び非小細胞肺癌(NSCLC)から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記進行した固形腫瘍の治療の有効性が、被験体中の2HGレベルを測定することによってモニタリングされる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物を用いた治療の前及び/または後に被験体が評価され、前記被験体中の2HGレベルを決定される、前記医薬組成物。
- 前記2HGレベルが分光分析によって決定される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記分光分析が磁気共鳴に基づく分析を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記分光分析がMRI及び/またはMRS測定、体液の標本分析、または手術材料の分析を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記体液が血液、血漿、尿、または脊髄液を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記手術材料が質量分析によって分析される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記質量分析がLC−MSまたはGC−MSを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記進行した固形腫瘍がIDH1の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、前記IDH1変異が、患者中でα−ケトグルタル酸からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)へのNADPH依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力生じさせる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記変異型IDH1がR132Xの変異を有する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記R132Xの変異がR132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記R132Xの変異がR132HまたはR132Cである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーがHPMCASである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固体分散物が噴霧乾燥分散物である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固体分散物が約30〜70重量%の間の化合物1を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固体分散物が約40〜60重量%の間の化合物1を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固体分散物が約50重量%の化合物1を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記固体分散物が約25重量%の化合物1を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記分散物がアモルファス状分散物である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記分散物が、界面活性剤をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤がビタミンEトコフェロールポリエチレングリコールサクシネート(ビタミンE TPGS)である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が賦形剤をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が微結晶セルロースである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が崩壊剤をさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が流動化剤をさらに含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記流動化剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が滑沢剤をさらに含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項32に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜19および21〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が約25重量%〜約35重量%の化合物1またはその薬学的に許容可能な塩、約25重量%〜約35重量%のヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、約25重量%〜約35重量%の微結晶セルロース、約5重量%〜約7重量%のクロスカルメロースナトリウム、約0.5重量%〜約1.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、約1重量%〜約3重量%のコロイド状二酸化ケイ素および約0.5重量%〜約2.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含有し、その結果合計100重量%の組成物となる、医薬組成物。
- 請求項34に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が約30重量%の化合物1またはその薬学的に許容可能な塩、約30重量%のヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、約29.5重量%の微結晶セルロース、約6重量%のクロスカルメロースナトリウム、約1重量%のラウリル硫酸ナトリウム、約2重量%のコロイド状二酸化ケイ素および約1.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含有する、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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EP3686191B1 (en) * | 2017-09-22 | 2022-12-14 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crystalline sulfamide compound |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
CN112367995A (zh) * | 2018-07-06 | 2021-02-12 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 艾伏尼布形式和药物组合物 |
US20210069113A1 (en) * | 2019-09-11 | 2021-03-11 | Modavar Pharmaceuticals LLC | Solid unit dosage form for dose individualized drug delivery |
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---|---|---|---|---|
US8343548B2 (en) * | 2006-08-08 | 2013-01-01 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Solid dosage form comprising solid dispersion |
MX2009006806A (es) * | 2006-12-22 | 2009-08-27 | Vertex Pharma | Secado por rocio fluidizado. |
US20100273808A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-10-28 | Millennium Pharmaceticals, Inc. | Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders |
CN108524505A (zh) * | 2009-03-13 | 2018-09-14 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物 |
CN105175409A (zh) * | 2009-06-08 | 2015-12-23 | 南特生物科学公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
US8652534B2 (en) * | 2009-10-14 | 2014-02-18 | Berry Pharmaceuticals, LLC | Compositions and methods for treatment of mammalian skin |
KR20180069132A (ko) * | 2010-10-21 | 2018-06-22 | 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 | 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염 |
CN102827170A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
EP2800743B1 (en) * | 2012-01-06 | 2018-04-04 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9474779B2 (en) * | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
WO2014015422A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ontario Institute For Cancer Research | Cellulose-based nanoparticles for drug delivery |
WO2015127173A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
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