UA122962C2 - Спосіб лікування поширених солідних пухлин, які характеризуються наявністю мутантного алеля idh1 - Google Patents

Спосіб лікування поширених солідних пухлин, які характеризуються наявністю мутантного алеля idh1 Download PDF

Info

Publication number
UA122962C2
UA122962C2 UAA201610408A UAA201610408A UA122962C2 UA 122962 C2 UA122962 C2 UA 122962C2 UA A201610408 A UAA201610408 A UA A201610408A UA A201610408 A UAA201610408 A UA A201610408A UA 122962 C2 UA122962 C2 UA 122962C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
approximately
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solid dispersion
Prior art date
Application number
UAA201610408A
Other languages
English (en)
Inventor
Чун-Хой Ґу
Чун-Хой ГУ
Original Assignee
Аджіос Фармасьютикалз, Інк.
Аджиос Фармасьютикалз, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджіос Фармасьютикалз, Інк., Аджиос Фармасьютикалз, Инк filed Critical Аджіос Фармасьютикалз, Інк.
Publication of UA122962C2 publication Critical patent/UA122962C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/493—Physical analysis of biological material of liquid biological material urine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Представлені фармацевтичні композиції, прийнятні для лікування поширених солідних пухлин, які характеризуються наявністю мутантного алеля IDН1, і способи лікування поширених солідних пухлин, що включають пероральне введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції, що містить тверду дисперсію, де вказана тверда дисперсія містить 25-75 % мас./мас. (S)-N-((S)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-N-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміду (Сполука 1) або його фармацевтично прийнятної солі і полімер, вибраний з ацетату-сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (HPMCAS) і гідроксипропілметилцелюлози (НРМС).

Description

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Ізоцитратдегідрогенази (ІЮН5) каталізують окислювальне декарбоксилювання ізоцитрату до 2-оксоглутарату (тобто а-кетоглутарату). Ці ферменти належать до двох різних підкласів, один з яких використовує НАД) в якості акцептора електронів, а інший НАДФ (ж). Повідомлялося про п'ять ізоцитратдегідрогеназ: трьох НАД/(ж)-залежних ізоцитратдегідрогеназ, які локалізуються в мітохондріях, а також двох НАДФ(ж)- залежних ізоцитратдегідрогеназ, одна з яких є мітохондріальною, а інша переважно цитозольною. Кожен НАДФ(ж)- залежний ізофермент є гомодимером.
ІОНІ (ізоцитратдегідрогеназа 1 (НАДФ».), цитозольна) також відома як ІОН; ІОР; ІЮСО; ІОРС або РІСО. Білок, який кодується цим геном, являє собою НАДф(ж)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, виявлену в цитоплазмі та пероксисомах. Він містіть пероксисомально спрямовану сигнальну послідовність РТ5-1. Присутність цього ферменту в пероксисомах передбачає ролі в регенерації НАДФН для внутрішньопероксисомальних відновлень, таких як перетворення 2,4-дієноїл-СоА5 на 3- єноїл-СоА5, а також в пероксисомальних реакцій, які споживають 2-оксоглутарат, а саме альфа-гідроксилювання фітанової кислоти.
Цитоплазматичний фермент відіграє значну роль в цитоплазматичній генерації НАДФН.
Ген ІОНІ людини кодує білок з 414 амінокислот. Нуклеотидні і амінокислотні послідовності для людської ІОНІ можуть бути знайдені як бепВапк записи ММ 005896.2 і МР 005887.2, відповідно. Послідовності нуклеотидних і амінокислотних послідовностей для ІСНІ також описані в, наприклад, МеКгшепко еї а!., Мої. Віої. Емої. 15: 1674-1684 (1998); Сеівбгесні вї аї., у.
ВіоІ. Спет. 274: 30527-30533 (1999); Міетапп єї а!., Чепоте Вез. 11: 422-435 (2001); Тпе МО5
РгоЇїесі Теат, Сепоте Вев5. 14: 2121-2127 (2004); Ії ибрес еї аЇ., подано (грудень, 2008) в
ОпіРгоїКВ; КиПтапп еї аїЇ., подано (червень, 1996) в бази даних ЕМВІ ХзепВапк/рОВу; та
Зіоеріот еї а!., Зсіепсе 314: 268-274 (2006).
Немутантна, наприклад, дикого типу, ІОНІ, каталізує окислювальне декарбоксилювання ізоцитрату в са-кетоглутарат, тим самим відновлюючи НАД" (НАДФ) в НАДН (НАДФН), наприклад, в прямій реакції:
Ізоцитрат ї- НАД" (НАДФ) -» а-Ка 4 СбО2 я НАДН (НАДФН) « НУ.
Було знайдено, що мутації ІОНІ, присутні в деяких ракових клітинах, призводять до нової
Зо здатності фермента каталізувати НАДФ-залежне відновлення а-кетоглутарата на К(-)-2- гідроксиглутарат (2НС). Виробництво 2НО, як вважають, сприяє утворенню і прогресуванню раку (Обапо, Г. єї аїЇ, Маїшге 2009 462: 739-444).
Таким чином інгібування мутантної ІОНІ і її неоактивності є потенційним терапевтичним засобом для лікування раку. Відповідно, існує постійна необхідність в інгібіторах ІОНІ мутантів з альфа-гідроксильною неоактивністю.
Публікація РСТ УМО 2013/107291 і публікація США 2013/0190249, які включені в цю заявку в якості посилання в усій їхній повноті, описують сполуки, які інгібують ІОНІ1 мутанти (наприклад,
ІОНІК1З32Н або ІОНІК132С). Ці заявки додатково розкривають способи одержання інгібіторів мутантних ІОНІ, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, і спосіб лікування захворювань, розладів або станів (наприклад, раку), пов'язаних з підвищеною експресією та/або ампліфікацією мутантної ІОНТІ.
Існує потреба в фармацевтичних композиціях, які мали б властивості, придатні для великомасштабного виробництва і розробки, а також використання при лікуванні поширених солідних пухлин, таких як гліоми, внутрішньо печінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНТ1.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В цій заявці розкриті способи лікування поширених солідних пухлин, таких як гліоми, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включають введення суб'єкту, який потребує цього, твердої дисперсії або фармацевтичної композиції, що містить тверду дисперсію і щонайменш один фармацевтично придатний носій.
Також в цій заявці розкриті тверді дисперсії, що містять інгібітор мутантної ІОНІ або її фармацевтично прийнятної солі та один або більше полімерів. Також в цій заявці розкриті способи одержання таких твердих дисперсій. Ці тверді дисперсії мають кращу розчинність і посилюють вплив терапевтично активної сполуки відносно чистих кристалічних форм терапевтично активної сполуки.
Також в цій заявці розкрито фармацевтичне використання цих твердих дисперсій для бо лікування поширених солідних пухлин, таких як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми
(ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1.
Також в цій заявці розкриті фармацевтичні композиції, що містять тверду дисперсію і щонайменш один фармацевтично придатний носій. Також в цій заявці розкриті способи одержання фармацевтичних композицій.
ФІГУРА 1 являє собою рентгенівську порошкову дифрактограму (РПД) Форми 1.
ФІГУРА 2 являє собою криву диференційної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 1.
ФІГУРА З являє собою криву термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 1.
ФІГУРА 4 являє собою рентгенівську порошкову дифрактограму (РПД) Форми 2.
ФІГУРА 5 являє собою криву диференційної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 2.
ФІГУРА 6 являє собою криву термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 2.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Детальний опис конструкцій і розташування компонентів, викладених в описі нижче або проілюстрованих на графічних матеріалах, не призначені для обмеження. Інші варіанти реалізації винаходу і різні способи реалізації винаходу включені в явній формі. Також, фразеологія і термінологія, використовувані в цій заявці, наведені для цілей опису і не повинні розглядатися як обмежуючі. Використання виразів "включаючи", "що містить" або "що має", "містить", "що включає" та їх варіацій в цій заявці призначено для охоплення елементів, перерахованих після них і їх еквівалентів, а також додаткових елементів.
Визначення:
Використані вище і в усьому описі винаходу такі терміни, якщо не вказано інше, слід розуміти як такі, що мають такі значення.
Використовуваний в цій заявці термін "кристалічний" відноситься до твердої речовини, що має хімічну структуру вищого порядку. Зокрема, кристалічна вільна основа або сольова форма можуть бути отримані у вигляді однієї або більше монокристалічних форм. Для цілей цієї заявки терміни "кристалічна форма", "монокристалічна форма" і "поліморф" є синонімами; терміни, що розрізняють кристали, які мають різні властивості (наприклад, різні зразки ХКРО та/або різні результати ДСК сканування). Термін "поліморф" включає псевдополіморфи, які, як правило, являють собою різні сольвати матеріалу і, таким чином їх властивості відрізняються одна від іншої. Таким чином, кожен окремий поліморф і псевдополіморф вільної основи або в формі солі вважається особливою монокристалічною формою в даному описі.
Термін "по суті кристалічний" відноситься до форм, які можуть мати щонайменш певний масовий відсоток кристалічності. Конкретні масові відсотки складають 10 95, 20905, 30 905, 40 95, 50
Зо, 60 Ус, 70 90, 75 Ую, 80 Ус, 85 95, 87 У, 88 95, 89 У, 90 У, 91 Ус, 92 95, 93 оо, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток від 10 95 до 100 95. У деяких втіленнях винаходу, по суті кристалічний відноситься до форми вільної основи або до форми солі, яка щонайменш на 70 95 є кристалічною. В інших варіантах реалізації винаходу, по суті кристалічний відноситься до форми вільної основи або до форми солі, яка є на щонайменш 90 9о кристалічною. "Форма 1" або "Форма 1 Сполуки 1" можуть бути використані як взаємозамінні та описують кристалічну форму, синтезовану в прикладі 2, в розділі Приклади нижче і як описано нижче та представлено даними, показаними на ФІГ. 1,2 і 3. "Форма 2" або "Форма 2 Сполуки 1" використовуються як взаємозамінні і описують кристалічну форму, синтезовану в Прикладі 3, в розділі Приклади нижче і як описано нижче і представлено даними, показаними на ФІГ. 4, 5 і 6.
Використовуваний в даному описі термін "аморфний" відноситься до твердої речовини, яка не має далекого порядку в положенні його атомів. Аморфні тверді речовини, як правило, являють собою переохолоджені рідини, в яких молекули розташовані випадковим чином так, що відсутня чітко визначена впорядкованість і відсутній далекий порядок. Аморфні тверді речовини, як правило ізотропні, тобто володіють схожими властивостями у всіх напрямках і не мають певних точок плавлення. Наприклад, аморфний матеріал являє собою твердий матеріал, який не має гострих характеристичних кристалічних піків на його рентгенівській порошковій рентгенограмі (ХЕРО) (тобто не кристалічний, як визначено по ХЕРО)). Замість цього один або більше широких піків (наприклад, ореоли) з'являються на його ХКРО. Широкі піки є характеристичними для аморфної твердої речовини. Аморфний препарат сполуки, описаній в цій заявці, власне кажучи, не містить домішок та/або кристалічну сполуку.
Термін "по суті не містить" відноситься до форм і композицій, які можуть, щонайменш на конкретні масові відсотки, не містити домішок та/або кристалічну сполуку. Конкретні масові 60 відсотки являють собою 60 95, 70 95, 75 95, 80 95, 85 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 95, 91 о, 92 о, 93
Фо, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 905, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток від 60 95 до 100 95, без домішок та/або кристалічної сполуки. У деяких втіленнях винаходу, по суті не містить відноситься до форми вільної основи або в формі солі, яка має щонайменш 70 95 чистоту.
В інших варіантах реалізації винаходу, по суті кристалічний відноситься до форми вільної основи або в формі солі, яка є щонайменш на 90 95 чистою. В інших варіантах реалізації винаходу, по суті не містить кристалічної сполуки відноситься до композиції, що має менш ніж приблизно 30 95, менш ніж приблизно 20 95, менш ніж приблизно 15 95, менш ніж приблизно 10 до, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно 1 95 кристалічної сполуки.
Використовуваний в даному описі термін "виділений" відноситься до форм, які можуть складати щонайменш певний масовий відсоток конкретної кристалічної форми сполуки.
Конкретні масові відсотки складають 90 905, 91 95, 92 90, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 Фо, 99
Фо, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток від 90 95 до 100 95.
Термін "сольват або сольватований" означає фізичну асоціацію сполуки, включаючи її кристалічну форму, відповідно до цього винаходу, з однією або більше молекулами розчинника.
Ця фізична асоціація включає утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, якщо молекули одного або більше розчинників включено в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват або сольватований" охоплює як фазу розчину, так і сольвати, які виділяються. Типові сольвати включають, наприклад, гідрат, етанол або метанол.
Термін "гідрат" являє собою сольват, в якому молекулою розчинника є Н2О, яка присутня в певній стехіометричній кількості і може, наприклад, включати напівгідрат, моногідрат, дигідрат або тригідрат.
Термін "суміш" використовується для позначення комбінованих елементів суміші, незалежно від фазового стану комбінації (наприклад, рідина або рідина/кристал).
Термін "затравка" використовується для позначення додавання кристалічного матеріалу для ініціювання перекристалізації або кристалізації.
Термін "антирозчинник" використовується для позначення розчинника, в якому сполука, включаючи кристалічні форми, є погано розчинною.
Використовуваний в даній заявці термін "приблизно" означає приблизно, в області,
Зо орієнтовно або близько. Якщо термін "приблизно" використовується в поєднанні з числовим діапазоном, він модифікує цей діапазон шляхом розширення лімітів вище і нижче викладених числових значень. Загалом, термін "приблизно" використовується в цій заявці для модифікації числового значення, вище і нижче вказаного значення за допомогою імовірної похибки 10 95.
Використовуваний в даному описі термін "підвищені рівні 2НО" означає 10 95, 2095, 30 90, 50
Фо, 75 90, 100 95, 200 95, 500 95 або більше 2НО, ніж присутні у суб'єкта, який не несе мутантний
ІОНІ алель. Термін "підвищені рівні 2НО" може відноситися до кількості 2НО всередині клітини, в пухлині, в органі, що містить пухлину, або в рідині організму.
Термін "біологічна рідина" включає одне або більше з амніотичної рідини, що оточує плід, внутрішньоочної рідини, крові (наприклад, плазми крові), сироватки, спинно- мозкової рідини, вушної сірки, хімусу, рідини куперової залози, жіночого еякуляту, тканинної рідини, лімфи, грудного молока, слизу (наприклад, носового дренажу або мокроти), плевральної рідини, гною, слини, шкірного сала, сперми, сироватки, поту, сліз, сечі, вагінального секрету або блювоти.
Використовувані в цій заявці терміни "пригнічувати" або "запобігти" включають як повне, так і часткове інгібування і профілактику. Інгібітор може повністю або частково пригнічувати цільову мішень.
Термін «лікувати» означає зниження, пригнічення, ослаблення, зменшення, припинення або стабілізацію розвитку або прогресування захворювання/розладу (наприклад, поширеної солідної пухлини, такої як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ), зниження тяжкості захворювання/розладу (тобто поширеної солідної пухлини, такої як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ) або поліпшення симптомів, пов'язаних з хворобою/розладом (наприклад, поширеної солідної пухлини, такої як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1.
Кількість сполуки, ефективне для лікування розладу або термін "терапевтично ефективна бо кількість ", що використовується в цій заявці, відноситься до кількості сполуки, яка є ефективною, при одноразовому або багаторазовому введенні дози пацієнту, при лікуванні клітини або при лікуванні, полегшенні, пом'якшенні або поліпшенні стану суб'єкта з розладом, вище очікуваного за відсутності такого лікування.
Використовуваний в цій заявці термін " 95 мас./мас." використовується для позначення по масі у відсотках від загальної маси, яка використовується в якості основи для обчислення масового відсотка окремого компонента. Як приклад, для об'ємної композиції, 9Уо мас./мас. окремого компонента може бути розрахований як відсоток від загальної маси всіх компонентів об'ємної композиції. Як інший приклад, для однієї пероральної лікарської форми, 9о мас./мас. окремого компонента може бути розрахований як відсоток від загальної маси всіх компонентів однієї пероральної лікарської форми. Наприклад, якщо одна пероральна лікарська форма являє собою таблетку, загальна маса може бути загальною масою всіх компонентів таблетки.
Використовуваний в даному описі термін "суб'єкт" призначений для позначення людини.
Приклади людських суб'єктів включають пацієнта-людину (що має назву пацієнт), яка має розлад, наприклад, розлад, описаний в цій заявці, або нормального суб'єкта.
Термін "фізично стабільний", як використовується в цій заявці, означає, що конкретна форма вільної основи або солі не змінюється на одну або більше різних фізичних форм (наприклад, різні тверді форми, як виміряно за допомогою ХКРО, ДСК тощо) при впливі зазначених умов, наприклад, вологості навколишнього середовища при кімнатній температурі або 40 "С/75 95 відносної вологості, протягом певного періоду часу, наприклад, 1 день, 2 дні, З дні, 1 тиждень, 2 тижні, 1 місяць, 2 місяці, З місяці, 6 місяців, 12 місяців, 18 місяців, 24 місяці або більше. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж 25 95 форми сполуки змінюється на одну або більше різних фізичних форм, при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж приблизно 20
Фо, менш ніж приблизно 15 95, менш ніж приблизно 10 95, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно З 95, менш ніж приблизно 1 95, менш ніж приблизно 0,5 95 виду конкретної сполуки переходить в одну або більше різних фізичних форм цієї конкретної сполуки при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу кількість конкретної форми сполуки, що не виявляється, не змінюється в одну або більше різних фізичних форм сполуки.
Термін "хімічно стабільний", як він використаний в цій заявці, означає, що хімічна структура конкретної сполуки не змінюється в іншу сполуку (наприклад, не розкладається) при впливі
Зо певних умов, наприклад, вологості навколишнього середовища при кімнатній температурі або 40 "С/75 95 відносної вологості, протягом певного періоду часу, наприклад, 1 день, 2 дні, З дні, 1 тиждень, 2 тижні, 1 місяць, 2 місяці, З місяці, 6 місяців, 12 місяців, 18 місяців, 24 місяців або більше. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж 25 96 форми конкретної сполуки змінюється в одну або більше інших сполук, при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж приблизно 20 95, менш ніж приблизно 15 95, менш ніж приблизно 10 95, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно З 95, менш ніж приблизно 1 956, менш ніж приблизно 0,5 95 форми конкретної сполуки змінюється в одну або більше інших сполук, при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу кількість форми конкретної сполуки, що не виявляється, не змінюється в одну або більше різних фізичних форм даної конкретної сполуки.
Термін «дисперсія» відноситься до дисперсної системі, в якій одна речовина, диспергована фаза, розподілена в дискретних одиницях по всій другій речовині (дисперсійне середовище або основа). Розмір диспергованої фази може значно варіюватися (наприклад, колоїдні частинки нанометрового розміру, до декількох мікрон). Загалом, дисперговані фази можуть бути твердими речовинами, рідинами або газами. У випадку твердої дисперсії, дисперговані і безперервні фази є твердими речовинами. У фармацевтичних застосуваннях, тверда дисперсія може включати кристалічну терапевтично активну сполуку (дисперсна фаза) в аморфному полімері (ах) (безперервна фаза) або альтернативно, аморфну терапевтично активну сполуку (дисперсна фаза) в аморфному полімері (безперервна фаза).
Термін «аморфна тверда дисперсія» зазвичай відноситься до твердої дисперсії двох або більше компонентів, як правило, терапевтично активної сполуки і полімеру (або декількох полімерів), але, можливо, містять інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини або інші фармацевтично допоміжні речовини, де терапевтично активна сполука знаходиться в аморфній фазі, а фізична стабільність та/"або розчинення та/або розчинність аморфної терапевтично активної сполуки посилюється іншими компонентами. У деяких втіленнях винаходу дисперсія аморфної твердого речовини містить полімер (и) (і необов'язково поверхнево-активну речовину), складову дисперсну фазу і терапевтично активну сполуку, яка являє собою безперервну фазу. У деяких втіленнях винаходу, аморфна тверда дисперсія містить полімер(и) (і необов'язково поверхнево-активну речовину), що становлять безперервну фазу і терапевтично активна сполука являє собою дисперсну фазу. бо Ілюстративна тверда дисперсія являє собою спільний осад або спільний сплав конкретної терапевтично активної сполуки з одним або більше полімером(ами). "Спільний осад" отримують після розчинення терапевтично активної сполуки і одного або більше полімеру(ів), в розчиннику або суміші розчинників, з подальшим видаленням розчинника або суміші розчинників. Іноді один або більше полімерів може бути суспендований в розчиннику або суміші розчинників. Розчинник або суміш розчинників включає органічні розчинники та надкритичні рідини. Розчинник або суміш розчинників може також містити нелеткий розчинник. "Спільний розплав" проводиться після нагрівання терапевтично активної сполуки і одного або більше полімерів, для розплавлення, необов'язково в присутності розчинника або суміші розчинників, з таким змішуванням, видаленням щонайменш частини розчинника, якщо це може бути застосовано, і охолодженням до кімнатної температури, при обраній швидкості. У деяких випадках тверді дисперсії отримують шляхом додавання розчину терапевтично активної сполуки і твердих полімерів з подальшим змішуванням і видаленням розчинника або суміші розчинників. Для видалення розчинника або суміші розчинників можуть бути застосовані вакуумна сушка, сушка розпиленням, сушка на стелажах, ліофилізация, а також інші процедури сушіння. Застосування будь-якого з цих методів з використанням відповідних параметрів обробки, відповідно до даного опису, забезпечуватиме конкретну терапевтично активну сполуку в аморфному стані в кінцевій твердій дисперсії.
Використовуваний в даному описі термін "лікарська форма прямого пресування", як правило, відноситься до форми (наприклад, таблетки), отриманій в результаті пресування сухої суміші порошків (наприклад, твердої дисперсії, наприклад, агломерованої дисперсії), які містять сполуку, наприклад, терапевтичну сполуку (наприклад, погано розчинну терапевтичну сполуку, наприклад, сполуку 1, наприклад, аморфну сполуку 1, наприклад, у вигляді твердої дисперсії, наприклад, яка також містіть один або більше полімерів і необов'язково одне або більше поверхнево-активних речовин) і необов'язково одну або більше допоміжну речовину.
Наприклад, продукт (наприклад, тверда дисперсія), отриманий в результаті процесу, описаного в цій заявці, може мати покращені властивості (наприклад, сипучість), які дозволяють йому бути безпосередньо пресованим, наприклад, в пероральну лікарську форму, наприклад, таблетки, або бути отриманим у вигляді капсул або саше.
Фармацевтичні композиції и способи лікування
Представлений спосіб лікування поширених солідних пухлин, таких як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК) хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІЮНІ, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить: (а) сполуку ((5)-М-((5)-1-(2- хлорофеніл)-2-((3,3-дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопирідин-2-іл)-М-(5- фторопирідин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамид (Сполука 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
Також представлені композиції, що містять Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). Також представлені фармацевтичні композиції, що містять: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і (Б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
Ці способи лікування і фармацевтичні композиції додатково проілюстровані докладними описами і ілюстративними прикладами, наведеними нижче.
Фармацевтичні композиції, що містять тверді дисперсії терапевтично активної сполуки в матриці, можуть забезпечити поліпшені фізичні і хімічні властивості та можуть бути отримані шляхом утворення однорідного розчину або розплаву терапевтично активної сполуки і матеріалу матриці з таким затвердінням суміші шляхом охолодження або видалення розчинника. Такі тверді дисперсії терапевтично активних сполук часто показують підвищену біологічну доступність при пероральному введенні в порівнянні з пероральними композиціями, що містять недисперговану сполуку.
Розпилювальна сушка є найбільш широко використовуваним промисловим процесом, що включає утворення частинок і сушку і може бути використана для одержання твердих дисперсій терапевтично активних сполук. Вона добре підходить для безперервного виробництва сухих твердих речовин у вигляді порошку, гранул або агломератної форми з рідких вихідних матеріалів у вигляді розчинів, емульсій і перекачуваних суспензій. Таким чином, розпилювальна сушка є корисним процесом, в якому кінцевий продукт повинен відповідати встановленим стандартам якості щодо розподілу часток за розмірами, залишкової вологості, об'ємної щільності і виду частинок. бо Критичні характеристики якості дисперсії висушеної розпиленням включають ефективні,
пов'язані речовини, залишковий вміст розчинника, гомогенність, відсутність кристалічності, здатність до розчинення, морфологію частинок і властивості текучості об'ємного порошку.
Критичні параметри процесу включають склад розчину, який розпилюють, і в'язкість, тип сопла і розміри, тиск розпилення, швидкість подачі розчину, який розпилюють, швидкість сушіння потоку газу, вхідну і вихідну температури, температури конденсатора (наприклад, для сушки процесів із замкнутим циклом), а також вторинні параметри сушки.
В одному зі втілень винаходу щонайменш певний відсоток від маси Сполуки 1 є кристалічним. Конкретні масові відсотки можуть становити 10 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 905, 60 ро, 70 У, 75 Усю, 80 95, 85 У, 87 У, 88 95, 89 У, 90 Ус, 91 У, 92 Ус, 93 У, 94 Ус, 95 95, 96 об, 97 95,98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток від 10 95 до 100 95. Якщо конкретний відсоток від маси Сполуки 1 є кристалічним, то залишок Сполуки 1 є аморфним видом Сполуки 1. Не обмежуючі приклади кристалічної Сполуки 1 включають монокристалічну форму Сполуки 1 або суміш різних монокристалічних форм. У деяких втіленнях винаходу
Сполука 1 є щонайменш на 90 95 по масі кристалічною. У деяких інших варіантах реалізації винаходу Сполука 1 є щонайменш на 95 9о по масі кристалічним. У деяких інших варіантах реалізації винаходу Сполука 1 є щонайменш на 99 95 по масі кристалічною.
В іншому втіленні винаходу, певний відсоток від маси кристалічної Сполуки 1 являє собою специфічну монокристалічну форму або поєднання монокристалічних форм. Конкретні масові відсотки можуть становити 10 95, 20 95, 30 90, 40 90, 50 90, 60 90, 70 905, 7590, 80 90, 85 905, 87 90, 88
Фо, 89 95, 90 95, 91 96, 92 96, 93 90, 94 90, 95 96, 96 9, 97 90, 98 96, 9990, 99,5 90, 99,9 95 або будь- який відсоток від 10 95 до 100 95. В іншому втіленні винаходу Сполука 1 є щонайменш на 90 95 по масі монокристалічною. В іншому втіленні винаходу Сполука 1 є щонайменш на 95 95 по масі монокристалічною. В іншому втіленні винаходу Сполука 1 є щонайменш на 99 95 по масі монокристалічною.
У наведеному нижче описі Сполуки 1, варіанти реалізації цього винаходу можуть бути описані з посиланням на конкретну кристалічну форму Сполуки 1, як охарактеризовано однією або більше властивостями, як описано в цій заявці. Описи, що характеризують кристалічні форми, можуть бути також використані для опису суміші різних кристалічних форм, які можуть бути присутніми у вигляді кристалічної Сполуки 1. Проте, конкретні кристалічні форми Сполуки
Зо 1 також можуть бути охарактеризовані однією або більше з характеристик кристалічної форми, як описано в цій заявці, з урахуванням або без урахування посилань на конкретну кристалічну форму.
Кристалічні форми додатково проілюстровані докладними описами і ілюстративними прикладами, наведеними нижче. Піки ХКРО, описані в Таблицях 1 і 2, можуть варіюватися на ж 0,2 в залежності від використовуваного інструменту для отримання даних.
Форма 1
В одному втіленні винаходу монокристалічна форма, Форма 1, Сполуки 1 характеризується рентгенограмою порошкової дифракції (ХЕРО), показаною на ФІГ 1 і дані, які наведені в Таблиці 1, отримані з використанням СиКа випромінювання. У конкретному втіленні винаходу поліморф можна охарактеризувати одним або більше з піків, взятих з ФІГ. 1, як показано в Таблиці 1.
Наприклад, поліморф можна охарактеризувати за допомогою одного або двох або трьох, чотирьох або п'яти або шести або семи або восьми або дев'яти з піків, показаних в Таблиці 1.
Таблиця 1 777786 |. .903 2 щ щж 7.715352 | 600 Дж КГсх/
В іншому втіленні винаходу Форма 1 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6 і 26,47. В іншому втіленні винаходу Форма 1 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 8,6, 15,6, 18,5 і 21,67.
В іншому втіленні винаходу Форма 1 може характеризуватися кривою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), показаною на ФІГ. 2. Графік ДСК відображає потік тепла у вигляді функції температури від зразка, зміна швидкості температури становить приблизно 10 "С/хв.
Крива характеризується ендотермічним переходом з початковою температурою приблизно 140,1 "С з розплавленням при температурі приблизно 149,9 76.
В іншому втіленні винаходу Форму 1 можна охарактеризувати термогравіметричним аналізом (ТГА), показаним на ФІГ. 3. Крива ТГА показує на графіку відсоток втрат маси зразка залежно від температури, при швидкості зміни температури приблизно 10 "С/хв. Втрата маси являє собою втрату приблизно 0,44 95 маси зразка, так як температура змінюється приблизно від 29,0 "С до 125,0 76.
Форма 2
В одному втіленні винаходу монокристалічна форма, Форма 2, Сполуки 1 характеризується рентгенограмою порошкової дифракції (ХКРО), показаною на ФІГ. 4 ї дані, які наведені в
Таблиці 2, отримані з використанням СиКа випромінювання. У конкретному втіленні винаходу поліморф можна охарактеризувати одним або більше з піків, взятих з ФІГ. 4, як показано в
Таблиці 2. Наприклад, поліморф можна охарактеризувати за допомогою одного або двох або трьох, чотирьох або п'яти або шести або семи або восьми або дев'яти або десяти піків, показаних в Таблиці 2.
Таблиця 2 77777898 юЮюЮюЮюЮДЙЮЙЇ.ЮюЮюЮЙКьт856 2 щЩщ 777.7.250.Ю.ЮюЮЙЙ.| .КБЙ(Б898 г К(ХБю
В іншому втіленні винаходу, Форма 2 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 9,8, 11,6, 19,6, 22,5, 23,0 до 31,4 "7. В іншому втіленні винаходу,
Форма 2 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 9,8, 11,6, 19,6 і 23,0 7.
В іншому втіленні винаходу форма 2 може характеризуватися кривою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), показаною на ФІГ. 5. Графік ДСК відображає потік тепла у вигляді функції температури від зразка, зміна швидкості температури становить приблизно 10 "С/хв.
Крива характеризується ендотермічним переходом з початковою температурою приблизно 62,7 "б з розплавленням при температурі приблизно 72,5 "С і ендотермічним переходом з
Зо початковою температурою приблизно 145,6 "С з розплавленням при температурі приблизно 153,6 76.
В іншому втіленні винаходу, Форма 2 може бути охарактеризована за допомогою термічного гравіметричного аналізу (ТГА), показаного на ФІГ. 6. Профіль ТГА показує на графіку відсоток втрат маси зразка залежно від температури, при швидкості зміни температури приблизно 10 "С/хв. Втрата маси являє собою втрату приблизно 0,57 95 по масі зразка, так як температура змінюється приблизно від 29,3 "С до 170,3 76.
Інші варіанти реалізації винаходу спрямовані на монокристалічну форму Сполуки 1, яка характеризується поєднанням вищевказаних характеристик будь-якої з монокристалічних форм, описаних в цій заявці. Характеристика може бути будь-якою комбінацією одного або більше з
ХЕРО, ТГА та ДСК, як описано для конкретної поліморфної форми. Наприклад, монокристалічну форму Сполуки 1 можна охарактеризувати будь-якою комбінацією результатів ХКРО щодо положення основних піків в ХКРО скані; та/або будь-якою комбінацією одного або більше параметрів, отриманих з даних, отриманих шляхом ХКРО сканування. Монокристалічна форма
Сполуки 1 також може бути охарактеризована ТГА визначеннями втрат маси, пов'язаними зі зразком протягом заданого діапазону температур; та/або температурою, при якій починається конкретний перехід втрати маси. ДСК визначення температури, пов'язаної з максимальною витратою тепла при переході теплового потоку та/або температури, при якій зразок починає відчувати перехід теплового потоку, можуть також охарактеризувати кристалічну форму. Зміна маси в зразку та/або зміна сорбції / десорбції води на молекулу Сполуки 1, як визначено за допомогою вимірювань сорбції/десорбції води в діапазоні відносної вологості (наприклад, від 0
Фо до 90 95), також можуть характеризувати монокристалічну форму Сполуки 1.
Тверді дисперсії
Представлені композиції, що містять Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше полімерів в складі твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містить Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше полімерів. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один або більше полімерів, а також одне або більше поверхнево-активних речовин. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один полімер. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один полімер і поверхнево-активну речовину.
Тверді дисперсії, представлені в цій заявці, що містять Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть підвищувати розчинність Сполуки 1 по відношенню до чистої кристалічній формі Сполуки 1 (наприклад, Форма 1 або Форма 2) і, таким чином, забезпечують покращений вплив при пероральному дозуванні твердої дисперсії суб'єкту . В одному зі втілень винаходи тверда дисперсія містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один або більше полімерів і необов'язково одну або більше поверхнево-активних речовин, які підвищують розчинність.
Наприклад, розчинність в воді Форми 1 становить від приблизно 0,025 мг/мл до приблизно 0,035 мг/мл та розчинність в воді Форми 2 становить від приблизно 0,008 мг/мл до приблизно 0,010 мг/мл.
Форма 2 має розчинність приблизно 0,018 мг/мл в імітованій натщесерце кишковій рідині (ЕАЗЗІРКЕ) при рн 6,1 при 4 годинах. Для порівняння, аморфні висушені розпиленням дисперсії мають розчинність від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 0,50 мг/мл в ЕАЗ5ІЕ при З годинах.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія проявляє щонайменш приблизно 2095, щонайменш приблизно 30 96 щонайменш приблизно 40 95, щонайменш приблизно 50 95
Зо щонайменш приблизно 60 956 щонайменш приблизно 70 956 щонайменш приблизно 80 95 або щонайменш приблизно на 90 95 сильніше впливу Сполуки 1 або її фармацевтична придатної солі, при введенні суб'єкту, в порівнянні з введенням іп 5йи аморфної сполуки 1 або її фармацевтично придатної солі. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія має щонайменш приблизно 20 95, щонайменш приблизно 30 95 щонайменш приблизно 40 95, щонайменш приблизно 50 95 щонайменш приблизно 60 95 щонайменш приблизно 70 95 щонайменш приблизно 80 96 або щонайменш приблизно на 90 95 більш сильний вплив Сполуки 1 або її фармацевтично придатної солі, при введенні суб'єкту, в порівнянні з введенням чистої кристалічної Сполуки 1 або її фармацевтично придатної солі.
У фармакокінетичних дослідженнях щурів і мавп, помірне поліпшення впливу спостерігається при введенні твердої дисперсії пероральних лікарських форм в порівнянні з показниками іп 5йи аморфних дозувань. Наприклад, тверда дисперсія, яка містить 50 905 мас./мас. Сполуки 1 і 50 95 мас./мас. фталата полівінилацетата (РМАР) має приблизно вдвічі сильнішу дію в порівнянні з іп 5йи аморфною Сполукою 1 у самців щурів Спрег- Доулі. Відсутня суттєва різниця у впливі між твердою дисперсією, що містить 70 9о мас./мас. сполуки 1 і 30 90 мас./мас. пероральної лікарської формою в порівнянні з іп зйй аморфною Сполукою 1, у самців макак, вплив твердої дисперсії, що містить 50 9о мабс./мас. Сполуки 1 і 50 95 мас./мас. Ацетат сукцината гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), що не показує суттєвої різниці в порівнянні з іп 56йи аморфною Сполукою 1.
Аналогічним чином, тверда дисперсія, яка містить 50 95 мас./мас. Сполуки 1 і 50 95 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози, також відома як гіпромелоза фталат (НРМОС-фталат), що не показує суттєвої різниці в порівнянні з іп 5йи аморфною Сполукою 1. У той час як іп 5йи аморфні терапевтичні сполуки зазвичай використовуються для дозування в дослідженнях на тварин, вони не придатні як лікарські форми для дозування в організмі людини.
Як було описано в фармакокінетичному дослідженні на щурах Прикладу 4, вплив Сполуки 1 поліпшується, якщо дозовані форми твердої дисперсії вводять в порівнянні з чистою Формою 2 кристалічної Сполуки 1.
У деяких втіленнях винаходу щонайменш частина Сполуки 1 або її фармацевтичний придатної солі, в твердій дисперсії знаходиться в аморфному стані (наприклад щонайменш приблизно 50 9565, щонайменш приблизно 55 95, щонайменш приблизно 60 95, щонайменш 60 приблизно 65 95, щонайменш приблизно 70 95, щонайменш приблизно 75 95, щонайменш приблизно 80 95, щонайменш приблизно 85 95, щонайменш приблизно 90 95, щонайменш приблизно 95 95, щонайменш приблизно 98 956 або щонайменш приблизно 99 95). В інших варіантах реалізації винаходу тверда дисперсія по суті не містіть кристалічної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу композиція являє собою аморфну тверду (наприклад, висушену розпиленням) дисперсію, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і полімер. Аморфна тверда дисперсія може містити, наприклад, менш ніж приблизно 30 95, менш ніж приблизно 20 95, менш ніж приблизно 1595, менш ніж приблизно 10
Фо, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно 4 95, менш ніж приблизно З 95, менш ніж приблизно 2 95 або менш ніж приблизно 1 95 кристалічної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, по суті, не містити кристалічну Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль.
В одному зі втілень винаходу тверда дисперсія проявляє заздалегідь визначений рівень фізичної та/або хімічної стабільності. Наприклад, тверда дисперсія зберігає приблизно 50 95, приблизно 60 95, приблизно 70 95, приблизно 80 95, приблизно 90 95, приблизно 95 95, приблизно 98 95 або приблизно 99 95, аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, при зберіганні при температурі 25 "С в щільно закритій тарі з водою, наприклад, флаконі з бурштинового скла, контейнері з поліетилену високої щільності (НОРЕ) або подвійних мішках з поліетилену з крученими нейлоновими стяжками, поміщених в НОРЕ контейнер з осушувачем.
У деяких втіленнях винаходу полімер підвищує хімічну або фізичну стабільність (наприклад, як виміряно за допомогою модульованого диференціального скануючого калориметра) Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, при зберіганні (наприклад, при температурі 2-8 С, наприклад, 4 "С або при кімнатній температурі) щонайменш приблизно на 10 95 (наприклад, щонайменш приблизно на 20 95, щонайменш приблизно на 30 95, щонайменш приблизно на 40 до, щонайменш приблизно на 50 95, щонайменш приблизно на 60 95, щонайменш приблизно на 70 95, щонайменш приблизно на 80 95, або щонайменш приблизно на 90 95) у порівнянні з аморфною Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю, не в присутності полімеру.
Тверда дисперсія, як правило, має температуру склування, де дисперсія здійснює перехід зі склоподібної твердої речовини в гумову композицію. У загальному випадку, чим вище
Зо температура склування, тим більше фізична стабільність дисперсії. Існування температури склування зазвичай вказує, що щонайменш, велика частина композиції (наприклад, дисперсії) знаходиться в аморфному стані. Температура склування (То) твердої дисперсії, що прийнятна для фармацевтичного застосування, як правило становить щонайменш приблизно 50 "С. У деяких втіленнях винаходу кращі вищі температури. Таким чином, в деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія, розкрита в цій заявці, має Тд щонайменш приблизно 100 "С (наприклад, щонайменш приблизно 100 "С, щонайменш приблизно 105 "С, щонайменш приблизно 110 "С, щонайменш приблизно 115 "С, щонайменш приблизно 120 "С, щонайменш приблизно 125 "С, щонайменш приблизно 130"С, щонайменш приблизно 135 "С, щонайменш приблизно 140 "С, щонайменш приблизно 150 "С, щонайменш приблизно 160 "С, щонайменш приблизно 170 "С, щонайменш приблизно 175 "С, щонайменш приблизно 180 "С або щонайменш приблизно 190 "б ). У деяких втіленнях винаходу Тд становить до приблизно 200 "С. У деяких втіленнях винаходу Тд становить до приблизно 130 "С (наприклад щонайменш приблизно 110 "С, щонайменш приблизно 111 "С, щонайменш приблизно 112 "С, щонайменш приблизно 1132С, щонайменш приблизно 114 "С, щонайменш приблизно 115 "С, щонайменш приблизно 116 "С, щонайменш приблизно 117 "С, щонайменш приблизно 118 "С, щонайменш приблизно 119 "С, щонайменш приблизно 120 "С, щонайменш приблизно 121 "С, щонайменш приблизно 122 "С, щонайменш приблизно 123 "С, щонайменш приблизно 124"С, щонайменш приблизно 125 "С, щонайменш приблизно 1216 "С, щонайменш приблизно 127 "С, щонайменш приблизно 128 "С, при меншій мірі, приблизно 129 "С або щонайменш приблизно 130 "С). Якщо не вказано інше, температури склування, розкриті в цій заявці, вимірюють в сухих умовах.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія має більш високу температуру склування в порівнянні з температурою склування аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, не в присутності полімеру (ів). У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія має швидкість релаксації, яка нижче, ніж швидкість релаксації аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, не в присутності полімеру (ів). Приклади полімерів у твердій дисперсії включають похідні целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, також відому як гіпромелоза, (НРМС), фталат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як гіпромелоза фталат (НРМСР), ацетат- сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як гіпромелоза ацетат сукцинат, (НРМСАФ5), гідроксипропілцелюлозу (НРС)), етилцелюлозу або бо ацетат-фталат целюлози; полівінілпіролідон (ПВП); поліетиленгліколі (ПЕГ); полівінілові спирти
(РМА); полівінілові естери, такі як поливинилацетат-фталат (РМАР); акрилати, такі як поліметилметакрилат (наприклад, ЕпшдгадніКтТМ. Є); циклодекстрини (наприклад, бета- циклодекстрин); полі (0, І -лактид) (РГА), полі (0, І -лактид, ко-гліколідна кислота (РІ СА), а також їх кополімери і їх похідні, включаючи, наприклад, полівінілпіролідон- вінілацетат (ПВП-
МА), полівініл капролактам-полівініл та ацетат-полієетіленгліколевий кополімер, метилакрилат/кополімер метакрилової кислоти; Зоїширій5; коповідон та їх суміші. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть один водорозчинний полімер.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містить один частково розчинний у воді полімер. У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою полімер целюлози.
У деяких втіленнях винаходу полімер є НРМСА5 (наприклад, НРМСА5 різних марок:
НРМСА5Б-М, НРМСА5-МО або НРМСАФЗ-НО). У деяких втіленнях винаходу полімер є РМАР. У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою НРМС (наприклад, НРМС різних марок:
НМРОбО5Н5О, НРМСЕ5О або НРМСЕ15). У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою
НРМСР (наприклад, НРМСР різних марок: наприклад, НМРСР-НРБ5).
У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою рН-залежний розчинний в кишечнику полімер. Такі рН-залежні розчинні в кишечнику полімери включають, але не обмежуються ними, похідні целюлози (наприклад, ацетат-фталат целюлози (САР), НРМСР, НРМСАБ5, карбоксиметилцеллюлозу (СМС) або їх солі (наприклад, натрієву сіль, таку як (СМС-Ма)); ацетаттримеллітат целюлози (САТ), ацетат фталат гідроксипропілделюлози (НРСАР), ацетат фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАР) та ацетат фталат метилцелюлози (МСАР), поліметакрилат (наприклад, Ецагадії 5) або їх суміші.
У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози, (НРМСАФ5Б), наприклад, НМРСАЗ-НО.
В іншому втіленні винаходу полімер (и) являє собою нерозчинний поперечно- зшитий полімер, наприклад полівінілпіролідон (наприклад, кросповідон). В іншому втіленні винаходу полімер (и) являє собою полівінілпіролідон (ПВП).
В деяких втіленнях винаходу один або більше полімерів присутній в твердій дисперсії у кількості приблизно від 10 95 мас./мас. до 90 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 20 95
Ко) мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., від приблизно 30 90 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. або від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мабс./мас., наприклад, від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 75 95 мас./мас. або від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. або від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас., наприклад, приблизно 46 95 мас./мас., приблизно 47 95 мас./мас., приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас., приблизно 53 95 мас./мас. або приблизно 54 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 48,5 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас., приблизно на 50 95 мас./мас., приблизно 50,5 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 51,5 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас. або приблизно 52,5 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 35 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 4595 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 50 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до 90 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., від приблизно 3095 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. або від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., наприклад, від приблизно 30 95 мабс./мас. до приблизно 75 95 мас./мас. або від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. або від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мабс./мас., наприклад, приблизно 46 95 60 мас./мас., приблизно 47 95 мас./мас., приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 49 95 мабс./мас.,
приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас., приблизно 53
Фо мас./мас. або приблизно 54 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 48,5 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 50,5 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 51,5 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас. або приблизно 52,5 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 35 956 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 50 95 мас./мас.
В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 20
Фо мас./мас. до приблизно 80 95 полімера(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 75 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 25 905 мас./масє. До приблизно 75 95 полімера(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 полімерай(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 35 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 35 95 мас./мас. до приблизно 65 95 полімера(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 полімера(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія
Зо містить від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 полімерасів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 50 95 мас./мас.
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, а також від приблизно 50 95 мабс./мас. полімеракїів).
В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 45
Фо мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. НРМСА5З (наприклад, НРМСА5 - МГ або НРМСА5З-НОа або інші сорти, такі як ГЕ, МЕ, НЕ або Іс) або РМАР. В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить приблизно 50 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, а також приблизно 50 95 мас./мас. НРМСА5.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія також містить поверхнево-активну речовину або інертну фармацевтично прийнятну речовину. Приклади поверхнево- активних речовин в твердій дисперсії включають лаурилсульфат натрію (515), вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРОБ), докузат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (наприклад,
Тмжееп 20 і Тжшееп 80), полоксамери (такі як полоксамер 335 і полоксамер 407), гліцерил моноолеат, Зрап 65, Зрап 25, Капріол 90, плюронові кополімери (наприклад, Ріигопіс Е108,
РіІшгопіс Р-123) і їх суміші. У деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина являє собою 51 5. У деяких втіленнях винаходу поверхнево- активна речовина є вітаміном Е або його похідним (наприклад, вітаміном Е ТРО5).
В деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас., наприклад, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мабс./мас. або від приблизно 195 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас., від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 0,1 95 мас./мас., приблизно 0,2 95 мас./мас., приблизно 0,3 95 мас./мас., приблизно 0,4 95 мас./мас., приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 0,6 95 мас./мас., приблизно 0,7 95 мас./мас., приблизно 0,8 95 мас./мас., приблизно 0,9 95 мас./мас. або приблизно 1 905 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 0,5 95 60 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 2 95 мабс./мас.,
приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мас./мас., приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 4,5 95 мас./мас. або приблизно 5 95 мас./мас.
Способи одержання твердих дисперсій
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія може бути отримана у відповідності зі способом, описаним в цій заявці. Загалом, методи, які можуть бути використані, включають ті, які включають швидке видалення розчинника або суміші розчинників з суміші або охолодження розплавленого зразка. Такі способи включають, але не обмежуються ними, випарювання обертанням, сублімаційну сушку (тобто ліофілізацію), вакуумне сушіння, затвердіння після розплавлення і екструзію з розплаву. Одне зі втілень винаходу даного розкриття включає тверду дисперсію, отриману за допомогою розпилювальної сушки. В одному втіленні винаходу продукт, отриманий шляхом розпилювальної сушки, сушать, щоб видалити розчинник або суміш розчинників.
Препарати, описані в цій заявці, наприклад, фармацевтична композиція, можуть бути отримані шляхом сушки розпиленням суміші, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один або більше полімерів і відповідний розчинник або суміш розчинників.
Розпилювальна сушка включає розпорошення рідкої суміші, яка містить, наприклад, тверду речовину і розчинник або суміш розчинників і видалення розчинника або суміші розчинників.
Розчинник або суміш розчинників може також містити нелеткий розчинник, такий як крижана оцтова кислота. Розпилення може бути виконано, наприклад з двох рідин або під тиском або з електроультразвукового сопла або на обертовому диску.
Розпилювальна сушка перетворює рідку сировину на суху гранульовану форму.
Розпилювальна сушка зазвичай включає розпорошення розчину для подачі рідини в бризки з крапель і контактування крапель з гарячим повітрям або газом в сушильній камері. Бризки зазвичай отримують або обертанням (колеса) або за допомогою розпилювальних форсунок.
Випаровування вологи з крапельок і утворення сухих частинок відбуваються за умов регульованої температури і умов витрати повітря.
Необов'язково, вторинний процес сушіння, такий як сушка з псевдозрідженим шаром або вакуумне сушіння, можуть бути використані для зменшення залишкових розчинників (і інших добавок, такі як оцтова кислота) до фармацевтично прийнятних рівнів. Як правило,
Зо розпилювальна сушка включає контактування високодисперсної рідкої суспензії або розчину (наприклад, розпорошеного розчину) і достатнього обсягу гарячого повітря або газу (наприклад, азоту, наприклад, чистого азоту), щоб здійснити випаровування і сушку рідких крапель.
Препарат для висушування розпиленням може являти собою будь-який розчин, грубу суспензію, суспензію, колоїдну дисперсію або пасту, які можна розпорошувати з використанням обраної розпилювальної сушарки. У стандартній процедурі, препарат розпилюють в потік теплого фільтрованого повітря (або в газ, наприклад, азот), який випаровує розчинник і передає висушений продукт в колектор (наприклад, циклон). Відпрацьоване повітря або газ потім виходять з розчинником (або сумішшю розчинників, в тому числі з будь-якими добавками, такими як крижана оцтова кислота), (які, наприклад, потім фільтрують) або в якості альтернативи, відпрацьованим повітрям або газом, який направляється в конденсатор, щоб захопити і потенційно переробити розчинник або суміш зазначених розчинників. Наприклад, якщо використовується газ (наприклад, азот), газ потім може бути повернений, знову нагрітий і повернений в блок в системі із замкнутим контуром. Комерційно доступні типи апаратів можуть бути використані для здійснення розпилювального сушіння. Наприклад, комерційні розпилювальні сушарки виробляються Виспі ЦІ. і Міго (наприклад, РБ5О лінія розпилювальних сушарок виробництва Міго).
Розпилювальна сушка зазвичай використовує тверді наважки матеріалу від приблизно 1 95 до приблизно 30 95 або до приблизно 50 95 (тобто терапевтично активну сполуку плюс допоміжні речовини), переважно щонайменш приблизно 10 95. У деяких втіленнях винаходу тверді наважки менш ніж на 10 9о можуть призвести до зниження виходів і неприйнятно довгострокових періодів прогону. Загалом, верхня межа твердих навантажень визначається в'язкістю (наприклад, можливістю прокачувати) отриманий розчин і розчинність компонентів в розчині. Як правило, в'язкість розчину може визначати розмір часток в отриманому порошковому продукті.
Методи і способи розпилювальної сушки можна знайти в Регу5 СПпетіса! Епдіпеегіпу
Напабсок, бій Еас., В. Н. Реїгту, 0. МУ. Стееп 4. у. О. МаІопеу, едв»., МесСтгам/-НІЇЇ Воок Со. (1984); і
МагзНаї! "Аютігайоп апа Зргау-Огуіпд" 50, Спет. Епд. Ргод. Моподг. Зегіе5 2 (1954). Загалом, розпилювальну сушку проводять при температурі на вході від приблизно 40 "С до приблизно 200 "С, наприклад, від приблизно 70 "С до приблизно 150"С, переважно від приблизно 40 "С до 60 приблизно 60 "С, від приблизно 50 "С з до приблизно 55 "С або від приблизно 80 "С до приблизно 110 "С, наприклад, приблизно 90"С. Розпилювальну сушку зазвичай проводять при температурі на виході від приблизно 20"7С до приблизно 100 "С, наприклад від приблизно 25 С до приблизно 30 "С (наприклад, приблизно 26 "С), від приблизно 40 "С до приблизно 50 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 65 "С, наприклад, від приблизно 56 "С до приблизно 58 "С.
Видалення розчинника або суміші розчинників, може потребувати такої стадії висушування, такої як висушування на стелажі, висушування в псевдозрідженому шарі (наприклад, від кімнатної температури до приблизно 100 "С), вакуумне сушіння, СВЧ- сушка, сушка в ротаційному барабані або біконічне вакуумне сушіння (наприклад, від кімнатної температури до приблизно 200 С).
В одному зі втілень винаходу розпилювальна сушка являє собою розпилювальну сушку в псевдозрідженому шарі (Е5О). Стадії, описані в Е5ЗО, можуть включати, наприклад: приготування розчину рідкого корму (наприклад, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково полімер(и) та/або поверхнево-активну речовину (и), розчинену або суспендовані в розчиннику (розчинниках)); розпорошення (наприклад, з насадкою під тиском, віддентровим розпилювачем або диском, форсункою з двома рідинами або іншими методами розпилення) розчину вихідного матеріалу при доставці в сушильну камеру розпилювальної сушарки, наприклад, яка працює в режимі Е50; висушування розчину вихідного матеріалу в сушильній камері з нагрітим повітрям або нагрітим газом (наприклад, азотом) для одержання продукту, в якому більші частки продукту відокремлюються, наприклад, випадають, в той час як дрібні частинки переносяться потоком повітря або газу вгору в верхню частину сушильної камери (наприклад, за рахунок природної конвекції) і в циклоні і повторне введення (наприклад, у верхній частині сушильної камери або в осьовому напрямку до середини камери) дрібних частинок в сушильну камеру, в якій повторно введені дрібні частинки можуть агломеруватися з новоствореним продуктом для формування агломерованого продукту, в якому, якщо агломерований продукт є досить великим, він буде відділятися, якщо він не є достатньо великим, щоб відділятися, то агломерований продукт буде переноситися за рахунок конвекції до верхньої камері і в циклон і знову в камеру. Цей процес повторюється доти, доки не сформується агломерований продукт, який досить великий, щоб випасти. Дрібні частинки можуть бути повторно введені з циклону в сушильну камеру через вхідну трубу.
Зо У деяких втіленнях винаходу, швидше ніж висушування розчину вихідного матеріалу з нагрітим повітрям або нагрітим газом, розчин, що подається, може замість цього бути отверджений розпиленням, наприклад, камера знаходиться при кімнатній температурі (наприклад, 21 ж 4 "С) або охолоджується, наприклад, охолоджений газ (наприклад, азот) використовується для процесу. Е5ЮО може додатково включати збір агломерованого продукту в першій псевдорозріджуючій камері; з подальшим розвантаженням агломерованого продукту з першої псевдорозріджуючої камери в другу псевдорозріджуючу камеру, в якій може відбуватися процес після сушки.
Агломерований продукт (наприклад, який осідає в сушильній камері) потім може бути переданий з другої псевдорозріджуючої камери в третю псевдорозріджуючу камеру, де охолоджується агломерований продукт. Агломерований продукт (наприклад, тверда дисперсія аморфної сполуки) може потім бути підданий додатковій обробці. Наприклад, продукт може бути безпосередньо спресований. Продукт може бути додатково змішаний з поверхнево- активною речовиною, допоміжною речовиною або фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, до прямого пресування. Продукт може бути необов'язково додатково оброблений, наприклад подрібнений, гранульований, змішаний та/або перемішаний з розплавом грануляту, поверхнево-активною речовиною, допоміжною речовиною та/або фармацевтично прийнятним носієм.
Е5О може бути виконана в комерційній розпилювальної сушарці, що працює в режимі псевдозрідженої розпилювальної сушки (режим Е5О). Е5О може бути виконана в будь-якому режимі відкритого циклу або в режимі замкненого циклу (наприклад, сушильний газ, наприклад, азот, рециркулюють). Приклади відповідних розпилювальних сушарок для використання в Е5О включають такі сушарки: від Міго (наприклад, РБО лінія розпилювальних сушарок виготовлених
Міго: РНАКМАЗО.ТМ.; хімічна або 50 лінія сушарок). Е5О може істотно бути виконана в будь- якій розпилювальній сушарці, яка налаштована, щоб дозволити повторне введення дрібних частинок в сушильну камеру.
Додаткова пост-сушка, наприклад, в вакуумі або сушарці з псевдозрідженим шаром або сушарці подвійного конуса або біконічній пост-сушарці або сушильному барабані, можуть бути виконані за необхідності/застосовності для видалення додаткових розчинників. У деяких втіленнях винаходу виконується стадія пост-сушіння. бо Для видалення розчинника або суміші розчинників, вакуумне сушіння, сушка розпиленням,
сушка в псевдозрідженому спреї, сушка на стелажах, ліофилізація, випарювання при обертанні та інші процедури сушіння можуть бути застосовані. Застосування будь-якого з цих методів з використанням відповідних параметрів обробки, відповідно до цього опису, буде забезпечувати
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в аморфному стані в готовій твердій дисперсії.
При використанні відповідних умов (наприклад, низькі температури на виході в розпилювальній сушарці, використання розчинників з низькою температурою кипіння, використання нагрітого газу), які призводять до дисперсії, наприклад, порошку, з бажаними властивостями (наприклад, середній розмір частинок (050) 40-200 мікрон, наприклад, 40-150 мкм), порошок з насипною щільністю » 0,2 г/мл (наприклад, від 0,2 до 0,5 г/мл) або» 0,25 г/мл, порошку з поліпшеною текучістю (наприклад , низькі сили зчеплення, низьке внутрішнє тертя між частинками); та/або сухий порошок з низькими ОМІ (органічні леткі домішки), наприклад, нижче лімітів ІСН та/або специфікацій користувачів), дисперсія може бути безпосередньо спресована в лікарську форму.
У деяких втіленнях винаходу температура на вході становить від приблизно 50 "С до приблизно 200 "С, наприклад, від приблизно 60 "С до приблизно 150 "С, від приблизно 70 "С до приблизно 100 "С, від приблизно 60 "С до приблизно 95 "С, від приблизно 65 "С до приблизно 85 "С, від приблизно 70 "С до приблизно 90 "С, від приблизно 85 "С до приблизно 95 "С або від приблизно 70 "С до приблизно 85 "С.
У деяких втіленнях винаходу температура на виході становить від приблизно кімнатної температури (наприклад, О5Р кімнатної температури (наприклад, 21 ж 4 "С)) до приблизно 80 "С, наприклад, від приблизно 25 "С до приблизно 75 "С, від приблизно 30 "С до приблизно 65 "Сб, від приблизно 35 "С до приблизно 70 "С, від приблизно 40 "С до приблизно 65 "С, від приблизно 45 "С до приблизно 60 "С, від приблизно 35 "С до приблизно 45 "С, від приблизно 35 "Сб до приблизно 40 "С або від приблизно 37 "С до приблизно 40 "С.
У деяких втіленнях винаходу задані температури псевдозріджених шарів (температуру для кожного шару вибирають незалежно від температури, обраної для іншого шару) становлять від приблизно кімнатної температури (наприклад, О5Р кімнатної температури (наприклад, 21 хз 4 "С)) до приблизно 100 "С, наприклад, від приблизно 30 "С до приблизно 95 "С, від приблизно 40 "б до приблизно 90 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 80 "С, від приблизно 60 "С до приблизно 85 "С, від приблизно 65 "С до приблизно 95 "С або від приблизно 80 "С до
Зо приблизно 95 "С.
Е5БО може бути виконана на суміші, що містить сполуку, що розглядається (наприклад, терапевтичний агент (наприклад, терапевтично активна сполука), наприклад, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль). Наприклад, Е5О можуть бути виконані на суміші, що містить
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль (наприклад один або більше полімерів і необов'язково ода або більше поверхнево-активних речовин і необов'язково одну або більше додаткових допоміжних речовин для одержання твердої дисперсії аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, які можуть бути безпосередньо спресовані в пероральну лікарську форму (наприклад, таблетка). В якості альтернативи, дисперсія може бути змішана з одною або більше допоміжною речовиною перед пресуванням.
В одному зі втілень винаходу спосіб одержання твердої дисперсії Сполуки 1 включає: а) утворення суміші Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, одного або більше полімерів і одного або більше розчинників; а також
Юр) швидке видалення розчинника (ів) з розчину з одержанням твердої аморфної дисперсії, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше полімерів. Один або більше полімерів і один або більше розчинників можуть бути будь- якими з розкритих в цій заявці.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу розчинник видаляють за допомогою розпилювальної сушки. У деяких втіленнях винаходу тверду дисперсію висушують на стелажах за допомогою конвекційної відцентрової сушарки. У деяких варіантах тверду дисперсію просівають.
В одному втіленні винаходу Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль є кристалічними.
В іншому втіленні винаходу Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль є аморфними.
Як буде зрозуміло фахівцю в цій галузі, сушка розпиленням може бути виконана та це часто робиться в присутності інертного газу, такого як азот. У деяких втіленнях винаходу процеси, які включають сушку розпиленням, можуть бути виконані в присутності надкритичної рідини за участю діоксиду вуглецю або їх суміші, що містить діоксид вуглецю.
В іншому втіленні винаходу спосіб одержання твердої дисперсії Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі включає: а) утворення суміші Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, полімеру і розчинника; (516) а також р) розпилювальну сушку суміші з одержанням твердої дисперсії, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і полімер.
Після сушіння та/або полірування може бути необов'язково виконано аерозольне висушування дисперсії нижче ІСН або заданих специфікацій для залишкових розчинників. Ці процеси можуть бути використані для одержання фармацевтичних композицій, розкритих в цій заявці. Кількості і ознаки компонентів, використовуваних в процесах, можуть бути такими, як описано в цій заявці.
У деяких втіленнях винаходу розчинник включає один або більше летючих розчинників, щоб розчинити або суспендувати Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та полімер(и). У деяких втіленнях винаходу один або більше розчинників повністю розчиняють Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і полімери).
У деяких втіленнях винаходу один або більше розчинників є летючим розчинником (наприклад, метиленхлорид, ацетон, метанол, етанол, хлороформ, тетрагідрофуран (ТНЕ) або їх суміш). Приклади відповідних летючих розчинників включають ті, які розчиняються або суспендують терапевтично активну сполуку, або індивідуально, або в поєднанні з іншим співрозчинниками. У деяких втіленнях винаходу розчинник (розчинники) повністю розчиняють терапевтично активну сполуку. У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою ацетон. У деяких втіленнях винаходу розчинником є метанол.
У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою нелеткий розчинник (наприклад, органічні кислоти, такі як оцтова кислота, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамід (ОМЕ) або воду). У деяких втіленнях винаходу нелеткий розчинник є одним з компонентів в системі розчинників. Наприклад нелеткий розчинник присутній в якості компонента в розчиннику, від приблизно 1 95 до приблизно 20 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно З 95 мас./мас. до приблизно 15 95 мас./мас., від приблизно 4 95 мас./мас. до приблизно 12 95 мас./мас. або від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мабс.).
У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою суміш розчинників. Наприклад, розчинник може містити від приблизно 0 95 до приблизно 30 95 ацетону і від приблизно 70 905 до приблизно 100 95 метанолу або розчинник може містити від приблизно 0 95 до приблизно 40 95 ацетону і від приблизно 60 95 до приблизно 100 95 метанолу. Інші ілюстративні співвідношення метанолу в ацетоні включають 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 і 50:50.
У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою комбінацію розчинників, в тому числі щонайменш, один нелеткий розчинник. Наприклад, розчинник являє собою комбінацію компонентів, які містять як летючий розчинник, так і нелеткий розчинник. У деяких втіленнях винаходу система розчинників являє собою комбінацію летючого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон з нелетучим розчинником, таким як крижана оцтова кислота. Наприклад, система розчинників містіть від приблизно 40 95 до приблизно 80 95 метанолу, від приблизно 20 95 до приблизно 35 95 ацетону і від приблизно 1 95 до приблизно 15
Фо крижаної оцтової кислоти (наприклад, від приблизно 50 95 до приблизно 70 95 метанолу, від приблизно 25 95 до приблизно 30 95 ацетону і від приблизно З 95 до приблизно 12 95 крижаної оцтової кислоти).
У деяких втіленнях винаходу система розчинників являє собою комбінацію леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон з нелетким розчинником, таким як вода. Наприклад, система розчинників містіть від приблизно 40 95 до приблизно 80 95 метанолу, від приблизно 20 95 до приблизно 35 95 ацетону і від приблизно 0,1 95 до приблизно 15 95 води (наприклад, від приблизно 50 95 до приблизно 70 95 метанолу, від приблизно 25 95 до приблизно 30 95 ацетону і від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 води).
Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції твердої дисперсії можуть бути отримані способом, описаним в цій заявці. Наприклад, тверда дисперсія: (а) Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та (Б) одного або більше полімерів та необов'язково однієї або більше поверхнево-активних речовин та необов'язково однієї або більше додаткових допоміжних речовин.
В цій заявці представлені фармацевтичні композиції, що містять: (а) тверду дисперсію, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та полімер; і (5) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв являють собою наповнювачі, розпушувачі, зволожуючі агенти, агенти ковзання та змащувальні речовини.
У деяких втіленнях винаходу, фармацевтичні композиції можуть бути введені перорально в будь-якій перорально прийнятній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і розчини.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція являє собою таблетку. бо В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить лікарську форму прямого пресування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить також наповнювач.
Наповнювачем може бути, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, манітол, етилцелюлоза, сорбіт, крохмаль, сахароза, фосфат кальцію, порошкоподібна целюлоза, силікатована мікрокристалічна целюлоза, ізомальт або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до 50 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас., від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас., або від приблизно 2895 мабс./мас. до приблизно 32 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас., наприклад, від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 34 95 мас./мас., від приблизно 26 95 мас./мас. до приблизно 33 95 мас./мас., від приблизно 27 95 мас./мас. до приблизно 32 905 мас./мас., наприклад, приблизно 28 95 мас./мас., приблизно 28,5 95 мас./мас., приблизно 29 95 мас./мас., приблизно 29,5 95 мас./мас. приблизно 30 95 мас./мас., приблизно 30,5 95 мас./мас., приблизно 31 95 мас./мас., або приблизно 31,5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 29 95 мабс./мас., приблизно 29,1 95 мас./мас., приблизно 29,2 95 мабс./мас., приблизно 29,3 95 масбс./мас., приблизно 29,4 95 мас./мас., приблизно 29,595 мас./мас., приблизно 29,6 95 мас./мас., приблизно 29,7 95 мас./мас., приблизно 29,8 95 мас./мас., приблизно 29,9 95 мас./мас. або приблизно 30 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 29,5 95 мас./мас.
У деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція також містіть розпушувач.
Розпушувач може являти собою, наприклад, колоїдний діоксид кремнію, порошкоподібну целюлозу, силікат кальцію, кросповідон, альгінат кальцію, метилцелюлоза, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, карбоксиметилкрохмаль, альгінат натрію,
Зо крохмальгліколят натрію, прежелатинізований крохмаль або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу розпушувач є кроскармелозою натрію.
В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 1 95 мас./мас. до 15 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно З 95 мабс./мас. до приблизно 12 95 мабс./мас., від приблизно 4 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас., від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мас./мас., або від приблизно 6 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мабс./мас., приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас. приблизно 5 95 мас./мас., приблизно 5,5 90 мас./мас., приблизно 6 95 мас./мас. або приблизно 6,5 95 мас./мас., приблизно 7 95 мас./мас., приблизно 7,5 95 мас./мас., приблизно 8 95 мас./мас., приблизно 8,5 95 мас./мас., приблизно 9 95 мас./мас., приблизно 9,5 95 мас./мас. або приблизно 10 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 6 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція також містить агент, що змочує.
Агент, що змочує може являти собою, наприклад, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (наприклад, Тмееєп 20 і Тжееп 80), полоксамер (наприклад, полоксамер 335 та полоксамер 407), гліцерил моноолеат або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, є лаурилсульфатом натрію.
В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,1 95 мас./мас. до 2 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,1 95 мас./мас., приблизно 0,2 95 мас./мас., приблизно 0,3 95 мас./мас., приблизно 0,4 95 мас./мас. приблизно 0,5 905 мас./мас., приблизно 0,6 95 мас./мас., приблизно 0,7 95 мас./мас. або приблизно 0,8 95 мас./мас., приблизно 0,9 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,1 до мас./мас., приблизно 1,2 95 мас./мас., приблизно 1,3 95 мас./мас., приблизно 1,4 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 1,6 95 мас./мас., приблизно 1,7 95 мас./мас., приблизно 60 1,8 95 мас./мас., приблизно 1,9 95 мас./мас. або приблизно 2 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,5
Фо мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція також містить ковзаючу речовину.
Ковзаюча речовина може являти собою, наприклад, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, трикальційфосфат, стеарат магнію, трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, тальк, крохмаль і їх суміші. У деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина є колоїдним діоксидом кремнію.
В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,1 95 мас./мас. до 5 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас., від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. або від приблизно 1,5 95 мас./мас. до приблизно 2,5 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 2 95 мабс./мас. приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мас./мас. або приблизно 4 90 мас./мас., приблизно 4,5 95 мас./мас. або приблизно 5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1,1 95 мас./мас., приблизно 1,2 95 мас./мас., приблизно 1,3 95 мас./мас., приблизно 1,4 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 1,6 95 мас./мас., приблизно 1,7 9о мас./мас., приблизно 1,8 95 мас./мас., приблизно 1,9 95 мас./мас., приблизно 2 95 мабс./мас., 2,1 95 мабс./мас., приблизно 2,2 95 мабс./мас., об 2,3 У9омас./мас., приблизно 2,4 95 мас./мас., приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно 2,6 95 мас./мас., приблизно 2,7 95 мас./мас., приблизно 2,8 95 мабс./мас., приблизно 2,9 95 мас./мас. або приблизно З 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1 95 мабс./мас. до приблизно З 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 2 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить також змащувальну речовину. Змащувальна речовина може являти собою, наприклад, стеарат магнію, тальк, стеарилфумарат натрію, гліцерилбегенат, гідрогенізовану рослинну олію, стеарат цинку, магнію
Зо кальцію, магнію сахарози, полівініловий спирт, лаурил сульфат магнію або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина є стеаратом магнію.
В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,1 906 мас./мас. до 5 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 1 905 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас., від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 3 95 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,5 905 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 2 95 мас./мас. приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мас./мас. або приблизно 4 90 мас./мас., приблизно 4,5 95 мас./мас. або приблизно 5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,1 95 мас./мас., приблизно 0,2 95 мас./мас., приблизно 0,3 95 мас./мас., приблизно 0,4 95 мас./мас., приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 0,6 95 мас./мас., приблизно 0,7 95 мас./мас., приблизно 0,8 95 мас./мас., приблизно 0,9 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,1 до мас./мас., приблизно 1,2 95 мас./мас., приблизно 1,3 95 мас./мас., приблизно 1,4 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 1,6 95 мас./мас., приблизно 1,7 9о мас./мас., приблизно 1,8 95 мас./мас., приблизно 1,9 95 мас./мас., приблизно 2 95 мабс./мас., 2,1 95 мабс./мас., приблизно 2,2 90 мабс./мас., приблизно 2,3 95 мас./мас., приблизно 2,4 95 мабс./мас. або приблизно 2,5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,5 95 мас./масє. В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1,5 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія становить від приблизно 25 95 до приблизно 85 95 по масі від загальної маси фармацевтичної композиції. В деяких втіленнях тверда дисперсія становить від приблизно 50 95 до приблизно 70 95 по масі від загальної маси фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить від приблизно 15 95 до 45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції, а також один або більше полімерів становлять від приблизно 15 95 до 45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції. бо В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 20 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 40 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 25 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 30 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 30 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 25 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія становить від приблизно 50 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від приблизно 25 до мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючий агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина становить від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 3 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючий агент становить від приблизно 0,5 905 мас./мас. до приблизно 2,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, таким чином, складаючи 100 95 по масі композиції.
В деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія становить приблизно 60 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції наповнювач становить приблизно 29,5 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить приблизно 6 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, агент, що змочує становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина, становить приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, змащувальна речовина становить приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить, від приблизно 2595 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. сукцинат ацетату гіпромеллози
Зо (НРМСАФБ), від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мабс./мас. мікрокристалічної целюлози, від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мас./мас. кроскармеллози натрію, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. лаурилсульфата натрію, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. колоїдного діоксида кремнію, и від приблизно 0,5 905 мас./мас. до приблизно 2,5 95 мас./мас. стеарата магнію, таким чином, складаючи 100 95 по масі композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить приблизно 30 95 мас./мас.
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, приблизно 30 95 мас./мас. сукцинат ацетату гіпромелози (НРМСАФ5), приблизно 29,5 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози, приблизно 6
Фо мас./масє. кроскармеллози натрію, приблизно 1 95 мас./мас. лаурилсульфата натрію, приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксида кремнію и приблизно 1,5 95 мас./мас. стеарата магнію.
В деяких втіленнях винаходу тверду дисперсію, наповнювач, розпушувач, агент, що змочує, ковзаюча речовина и змащувальна речовина додають внутрішньогранулярно. В деяких втіленнях винаходу додаткову кількість наповнювача, дезінтегратора, ковзаючої речовини, и змащувальної речовини додають екстрагранулярно.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить від приблизно 5095 мас./мас. до приблизно 70
Фо мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від приблизно 18 95 мас./мас. до приблизно 26 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно б 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючий агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції та змащувальна речовина становить від приблизно 0,25 до мас./мас. до приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить від приблизно 4 95 мас./мас. до приблизно 12 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість ковзаючої речовини становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно бо 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, а також додаткова кількість змащувального матеріалу становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції додають екстрагранулярно.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить приблизно 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить приблизно 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючого агента, становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції и змащувальна речовина становить приблизно 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить приблизно 8 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість ковзаючої речовини становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, а також додаткова кількість змащувальної речовини становить приблизно 1 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, та їх додають екстрагранулярно.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверду дисперсію, що містить Сполуку 1 або ее фармацевтично прийнятну сіль, та ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), складаючи від приблизно 50 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить від приблизно 18 95 мас./мас. до приблизно 26 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, кроскармеллоза натрію становить від приблизно 295 мас./мас. до приблизно 6 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції и стеарат магнію становить від приблизно 0,25 95 мас./мас. до приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить від приблизно 4
Зо до мас./мас. до приблизно 12 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість натрій кроскармеллози становить від приблизно 1 95 мас./масє. до приблизно З 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксида кремнію становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції и додаткова кількість стеарата магнію становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5
Фо мас./мас. фармацевтичної композиції, та їх додають екстрагранулярно.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверду дисперсію, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, и ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), складаючи приблизно 60 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить приблизно 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, кроскармеллоза натрію становить приблизно 4 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить приблизно 1 95 мас / мас фармацевтичної композиції и стеарат магнію становить приблизно 0,5 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози складає приблизно 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість кроскармелози натрію становить приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксиду кремнію становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, а також додаткова кількість стеарата магнію становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і їх додають екстрагранулярно.
Суб'єкту може бути введена доза Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, як описано в Прикладі 5. Нижчі або високі дози, ніж зазначено вище, можуть знадобитися.
Конкретні дозування і схеми лікування для будь-якого конкретного суб'єкта будуть залежати від цілого ряду чинників, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів, тяжкість і перебіг захворювання, стан або симптоми, схильність суб'єкта до захворювання, стану або симптомів, і судження лікаря.
При поліпшенні стану суб'єкта, підтримуюча доза сполуки, композиції або комбінації одного з 60 аспектів даного винаходу можуть бути введені, якщо це необхідно. Відповідно, доза або частота прийому або обидва, можуть бути зменшені, в залежності від симптомів, до рівня, при якому поліпшене стану зберігається, коли симптоми були полегшені до бажаного рівня. Суб'єктам, однак, може знадобитися переривчасте лікування на довгостроковій основі при будь-якому рецидиві симптомів захворювання.
Способи застосування
Інгібуючі активності Сполуки 1 і її фармацевтично прийнятних солей, представлені в цій заявці в порівнянні з ІОНІ мутантами (наприклад, ІОНІК132Н або ІОНІК132С), можуть бути перевірені за допомогою методів, описаних в Прикладі А, наведеним в публікації РСТ УМО 2013/107291 і публікації О5 2013 / 0190249, які включені в цю заявку в якості посилання в усій їхній повноті або аналогічними способами.
Представлено спосіб лікування поширеної солідної пухлини, такої, як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК) хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІЮНІ, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтично придатних носіїв. В одному зі втілень винаходу, поширена солідна пухлина, така як о гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК) хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), що підлягає лікуванню, характеризується мутантним алелем ІОНІ, в якому мутація ІОНІ1 призводить до нової здатності ферменту каталізувати НАДФ-залежне відновлення а- кетоглутарата до К(-)-2-гідроксиглутарата у пацієнта. В одному з аспектів даного втілення, мутантний ІОНІ має мутацію К132Х. В одному з аспектів цього втілення мутація К132Х обрана з К132Н, К132С, К132І, К132М, К1325 і К1326. В іншому аспекті мутація К132Х є К132Н або
К132С. У ще одному аспекті мутація К132Х є К132Н.
Поширені солідні пухлини, такі як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, можуть бути проаналізовані за допомогою секвенування клітинних зразків для визначення присутності і
Зо конкретної природи (наприклад, зміненої амінокислоти, яка присутня в положенні) мутації в амінокислоті 132 ІОНІ1.
Не маючи наміру зв'язаними теорією, заявники вважають, що мутантні алелі ІОНІ, де ІОНІ1 мутація призводить до нової здатності ферменту каталізувати НАДФ-залежне відновлення а- кетоглутарата до К (-) - 2-гідроксіглутарата і, зокрема К132Н мутації ІОНІ, характеризують підмножину всіх видів раку, незалежно від їх клітинного характеру або місця знаходження в організмі. Таким чином, сполука і способи відповідно до одного з аспектів даного винаходу можуть бути використані для лікування поширених солідних пухлин, таких як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ВПХК) хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний раку легкого (НДКРЛ) , кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОН'І, які надають таку активність і, зокрема, з
ІОНІ К132Н або К132С мутацією.
В одному зі втілень винаходу, ефективність лікування поширених солідних пухлин, таких як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК) хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, контролюється шляхом вимірювання рівнів 2НнО у суб'єкта. Зазвичай рівні 2НО вимірюються до лікування, при цьому підвищений рівень показаний для використання Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, для лікування поширених солідних пухлин, таких як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. Після того, як підвищені рівні встановлені, рівень 2НО визначається в процесі та/або після припинення лікування для встановлення ефективності. У деяких втіленнях винаходу рівень 2НО визначається тільки під час та/або після припинення лікування. Зниження рівнів 2НО протягом курсу лікування і після лікування є показником ефективності. Аналогічним чином, визначення того, що рівні 2НО не підвищуються у процесі або після лікування, також свідчить про ефективність. Як правило, ці виміри 2НО будуть використані разом з іншими добре відомими визначеннями ефективності лікування раку, такими як зменшення кількості і розміру пухлин та/або інших асоційованих уражень залози, оцінка біопсій та/або аспіратів кісткового мозку, повний аналіз крові і огляд периферичних мазків крові, поліпшення загального стану здоров'я бо суб'єкта, а також зміни інших біомаркерів, які пов'язані з ефективністю лікування раку.
2НО можна виявити в зразку методами, описаними в публікації РСТ УМО/2011/050210 та публікації О52012/0121515, які включені в цю заявку в якості посилання в повному обсязі, або аналогічними способами.
Методи оцінки зразків та/або суб'єктів
У цьому розділі наведено методи одержання та аналізу проб і аналізу суб'єктів. Варіанти реалізації способу включають оцінку одного або більше критеріїв, пов'язаних з ІОНІ1, альфа-гідрокси несактивності, наприклад, 2НО неосактивності, наприклад, щоб оцінити генотип або фенотип неоактивності ІОНІ 2НО. Оцінка може бути виконана, наприклад, щоб вибрати, діагностувати або прогнозувати суб'єкт, щоб вибрати терапевтичний агент, наприклад, інгібітор, або оцінити відповідь на лікування або прогресування захворювання. В одному втіленні винаходу оцінка, яка може бути виконана до та/або після того, як лікування почалося, заснована щонайменш частково, на аналізі зразку пухлини, зразку клітин раку або зразку передракових клітин, від суб'єкта. Наприклад, зразок від пацієнта може бути проаналізований на наявність або рівень альфа- гідрокси неоактивності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, шляхом обчислення параметра, який корелює з наявністю або рівнем альфа-гідрокси неоактивності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО. Альфа-гідрокси неоактивний продукт, наприклад, 2НОо, наприклад, К-2НО, в зразку, може бути визначений за допомогою хроматографічного методу, наприклад, за допомогою аналізу РХ-МС. Також може бути визначено шляхом контакту зі специфічним зв'язує агентом, наприклад, антитіло, яке зв'язується з альфа-гідрокси неоактивним продуктом, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, і дозволяє детекцію. В одному втіленні винаходу зразок аналізується на рівень неоактивності, наприклад, альфа-гідрокси неоактивності, наприклад, 2НО неоактивності. У втіленні винаходу зразок аналізують на присутність мутантного ІОНІ, білка, що має альфа-гідрокси неоактивність, наприклад, 2НО неоактивність (або відповідної РНК). Наприклад, специфічний реагент на мутантний білок, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОНІ, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОНІ-КІ32Н, може бути використано для виявлення неоактивного мутантного ферменту в варіанті реалізації нуклеїнової кислоти, секвенують із зразка, щоб визначити, або присутній обраний алель або мутація ІОНІ, описані в цій заявці. У втіленні винаходу аналіз відрізняється від прямого визначення наявності мутантного білка ІЮНІ1
Зо (або відповідної РНК) або секвенування гену ІОНІ. У втіленні винаходу аналіз відрізняється від прямого визначення, наприклад, крім секвенування ДНК генома або кДНК, наявності мутації в залишку 132 ІОНІ. Наприклад, аналіз може бути виявленням альфа-гідрокси неоактивності продукту, наприклад 2НО, наприклад, К-2НО або вимірюванням мутації цієї альфа гідрокси неоактивності, наприклад, 2НО небсактивності. У втіленні винаходу зразок виймають з пацієнта і аналізують. У втіленні винаходу оцінка може включати одне або більше з виконання аналізу зразка, запиту аналізу зразка, запиту результатів аналізу зразка або одержання результатів аналізу зразка. (Як правило, в цій заявці, аналіз може включати один або обидва з виконання базового методу або одержання даних від іншого, який виконав основний метод.)
В одному втіленні винаходу оцінки, яка може бути виконана до та/або після того, як лікування почалося, заснована щонайменш частково, на аналізі тканини (наприклад, тканини, крім зразка пухлини) або тілесної рідини або тілесного продукту. Ілюстративні тканини включають лімфатичний вузол, шкіру, волосяні фолікули і нігті. Ілюстративні біологічні рідини включають кров, плазму, сечу, лімфу, сльози, піт, слину, сперму і спинномозкову рідину.
Ілюстративні тілесні продукти включають виїх. Наприклад, тканина, рідина або продукт можуть бути проаналізовані на наявність або рівень альфа- гідрокси неоактивності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, шляхом обчислення параметра. який корелює з наявністю або рівнем альфа-гідрокси неоактивності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО. Альфа- гідрокси неоактивний продукт, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО в зразку може бути визначений за допомогою хроматографічного методу, наприклад, за допомогою аналізу РХ-МС.
Він також може бути визначений шляхом приведення в контакт із специфічним агентом, що зв'язує, наприклад, антитілом, яке зв'язується з альфа-гідрокси неоактивним продуктом, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, і дозволяє детекцію. У втіленнях винаходу, де є достатня кількість рівнів, тканина, рідина або продукт можуть бути проаналізовані на рівень неоактивності, наприклад, альфа-гідрокси неоактивності, наприклад 2НО неоактивності. У втіленні винаходу зразок аналізують на присутність мутантного білка ІОНІ, що має альфа- гідрокси неоактивність, наприклад, 2НО неоактивність (або відповідну РНК). Наприклад, специфічний реагент на мутантний білок, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОН, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОНІ-В132Н може бути використано для виявлення неоактивного мутантного ферменту. В одному втіленні бо винаходу нуклеїнові кислоти із зразка секвенують, щоб визначити, або присутній обраний алель або мутація ІОНІ, описані в цій заявці. В одному втіленні винаходу аналіз відрізняється від прямого визначення наявності мутантного білка ІОНІ1 (або відповідної РНК) або секвенування гена ІОНІ. Наприклад, аналіз може бути детекцією альфа-гідрокси неоактивності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО або вимірюванням 2НО неоактивності. В одному втіленні винаходу тканину, рідину або продукт видаляють з пацієнта і аналізують. В одному втіленні винаходу оцінка може включати одне або більше з виконання аналізу тканини, рідини або продукту, запиту аналізу тканини, рідини або продукту, запиту результатів аналізу тканини, рідини або продукту або одержання результатів аналізу тканини, рідини або продукту.
У втіленні винаходу оцінка, яка може бути виконана до та/або після того, як лікування почалося, заснована щонайменш частково, на альфа-гідрокси неоактивності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, візуалізації об'єкта. У варіантах реалізації винаходу магнітно-резонансні методи використовуються для оцінки присутності, розподілу або рівня альфа-гідрокси неоактивності продукту, наприклад 2НО, наприклад, К-2НО, у суб'єкта. У втіленні винаходу суб'єкт піддається візуалізації та/"або спектроскопічному аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, МРТ та/або МРС, наприклад, аналізу і, можливо формується зображення, відповідне наявності, розподілу або рівню альфа гідрокси неоактивності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО або пухлини. Необов'язково зображення або значення, пов'язане із зображенням, зберігається на матеріальному носії та/або його передають на другу ділянку. У втіленні винаходу оцінка може включати одне або більше з проведення аналізу зображень, запиту аналізу зображень, запиту результатів візуалізації аналізу або одержання результатів аналізу зображень.
В одному зі втілень винаходу 2НО безпосередньо оцінюється.
В іншому втіленні винаходу похідне 28 формується в процесі виконання аналітичного методу оцінки. Як приклад такого похідного може бути похідне, отримане в аналізі МС. Похідні можуть включати сольовий аддукт, наприклад, аддукт Ма, варіант гідратації або варіант гідратації, який також є сольовим Аддукт, наприклад, з утворенням аддукта Ма, наприклад, як утворено в аналізі МС.
В іншому втіленні винаходу оцінюється метаболічне похідне 2НО. Приклади включають види, які накопичуються або підвищуються або зменшуються, в результаті присутності 2НО, такі
Ко) як глутарат або глутамат, які будуть співвіднесені з 2НО, наприклад, К-2На.
Ілюстративні похідні 280 включають зневоднені похідні, такі як сполуки, такі або його сольові аддукти: - й й В їн
З з ше ШІ з ем о я не я кож КОХ То
В одному втіленні винаходу поширена солідна пухлина, така як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), являє собою пухлину, в якій щонайменш 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90 95 пухлинних клітин несуть мутацію ІОННІ і зокрема ІОНІ К132Н або мутацію К132С, на момент постановки діагнозу або під час проведення лікування.
В іншому втіленні винаходу поширена солідна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою гліому, яка характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В іншому втіленні винаходу гліома є рекурентною після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу гліома прогресувала після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу гліома не реагувала на стандартну терапію.
В іншому втіленні винаходу поширені солідні пухлини, що підлягають лікуванню, є ВПХК, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В іншому втіленні винаходу ВПХК була рекурентною після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу ВПХК прогресувала після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу ВПХК не реагувала на стандартну терапію.
В іншому втіленні винаходу поширена солідна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою хондросаркому, яка характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В іншому втіленні винаходу хондросаркома є рекурентною після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу хондросаркома прогресувала після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу хондросаркома не реагувала на стандартну терапію.
В іншому втіленні винаходу поширена солідна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою рак передміхурової залози, який характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1. В іншому втіленні винаходу рак простати є рекурентним після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу рак простати прогресував після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу рак простати не реагував на стандартну терапію.
В іншому втіленні винаходу поширена солідна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою рак товстої кишки, який характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В іншому втіленні винаходу рак товстої кишки є рекурентним після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу рак товстої кишки прогресував після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу, рак товстої кишки не реагував на стандартну терапію.
В іншому втіленні винаходу поширена солідна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою меланому, яка характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1. В іншому втіленні винаходу меланома є рекурентною після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу меланома прогресувала після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу меланома не реагує на стандартну терапію.
В іншому втіленні винаходу поширена солідна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), характеризується наявністю мутантного алеля ІСНІ1. В іншому втіленні винаходу недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) є рекурентним після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) прогресував після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) не реагував на стандартну терапію.
Способи лікування, описані в цій заявці, можуть додатково включати різні стадії оцінки до та/або після лікування фармацевтичної композицією, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтичних придатній носіїв.
В одному втіленні винаходу, до та/або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, при цьому спосіб додатково включає оцінку зростання, розміру, ваги, інвазивності, стадії та/або іншого фенотипу поширеної солідної пухлини, такий, як гліома, внутрішньопечінкові
Зо холангіокарциноми (ВПХК) хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1.
В одному втіленні винаходу, до та/або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, спосіб додатково включає стадії оцінки ІОНІ генотипу поширених солідних пухлин, таких як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля І0НІ. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних в цій галузі способів, таких як секвенування ДНК, імунологічний аналіз та/або оцінка присутності, розподілу або рівня 2НО.
В одному втіленні винаходу, до та/або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії і необов'язково (б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, спосіб додатково включає визначення рівня 2НО в суб'єкті. Це може бути досягнуто за допомогою спектроскопічного аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, МРТ та/або вимірювання МРС, аналізу зразка біологічної рідини, такої як кров, плазма, сеча або аналіз спинномозкової рідини або аналіз хірургічного матеріал, наприклад, з допомогою мас- спектрометрії (наприклад, РХ- МС, ГХ-МС) або будь-яким із способів, описаних у цьому документі.
Приклади
Загальні методи
У таких прикладах, реагенти можуть бути придбані з комерційних джерел (в тому числі Аїга,
Асго5, бідта Аїйгісй, ТСІ ї Зпапопаії Спетіса! Кеадепі Сотрапу) і їх використовували без додаткового очищення.
Параметри рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО): аналіз ХКРО виконується з використанням РАМаїуйіса! Етругеап рентгенівського порошкового дифрактометра (ХКРО) з 12 стадіями аутосемплінга. Використовувані параметри ХКРО наведені в Таблиці 3.
Таблиця З 11111111 Параметридлярежимувідбитя.д//-://.-:/ССГОІ , , Си, Ка,
Кат (А): 1,540598, Каг (А): 1,544426 випромінювання мае . в
Каг/Ка1 співвідношення інтенсивносте й: 0,50
Параметри диференційної скануючої калориметрії (ДСК) ДСК аналіз виконується за допомогою ТА 0100 або 0200 / 02000 ОС від ТА Іпозігитепів. Температура лінійно зростає від кімнатної температури до бажаної температури при швидкості нагріву 10 "С/хв з використанням
Ма в якості газу для продування, за допомогою гофрованої кювети.
Параметри термогравіметричного аналізу (ТГА): ТГА-аналіз виконується за допомогою ТА 0500 / 05000 ТОА від ТА Іпзігитепів. Температура лінійно зростає від кімнатної температури до бажаної температури при швидкості нагріву 10 "С/хв або 20"С/хв з використанням М2 як продувочного газу.
Приклад 1
Сполука 1 і різні кількості ацетосукцінат гіпромеллозного МГ (гіпромелоза ацетосукцінат, МГ сорти, Зпіп-ЕїБи Спетіса! Со.) полімеру можуть бути використані для одержання аморфної проміжної речовини твердої дисперсії і композиції, представлених в цьому Прикладі 1.
Показники ефективності включати виробництво партій з розумними виходами (» 60 9б5), низькі залишкові розчинники («3000 м.д.), а також відповідність специфікаціям для аналізу і чистоти.
Стадія 1: Одержання аморфної твердої дисперсії Сполуки 1
Форму 1 і ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАБ) (50 95 / 50 95, мас./мас.) зважують і розчиняють в метанолі і висушують розпиленням (Виспі В-290) з одержанням аморфної
Сполуки 1 і твердої дисперсії гіпромелоза ацетат-сукцината (НРМСА5). Параметри сушіння розпиленням включають азот в якості сушильного газу, температуру на вході приблизно від 85 "б до 95 "С, при температурі на виході від приблизно 37 "С до 40 "С, концентрацію спрею в розчині приблизно 5 95 мас./мас., вторинну сушку від 12 до 18 годин при температурі 40 "С.
Отриману аморфну тверду дисперсію додатково сушать у вакуумній печі і потім просівають.
Отримана аморфна тверда дисперсія може бути упакована в подвійні поліетиленові мішки з крученим нейлоновим шнуром і поміщений в контейнер з поліетилену високої щільності (НОРЕ), що містить осушувач, і його зберігають при температурі 2-8 "С до такої стадії обробки.
Стадія 2: Виробництво таблеток Сполуки 1
Сполуку 1 і аморфну проміжну речовину твердої дисперсії ацетат сукцината гіпромелози і
Зо всі інші наповнювачі, описані в таблиці 4, зважують і просівають для змішування.
Зважування і скринінг інтрагранульованих інгредієнтів
Сполуки 1 ії аморфну тверду дисперсію ацетат сукцината гіпромелози змішують з мікрокристалічною целюлозою, кроскармелозою натрію, лаурилсульфатом натрію, колоїдним діоксидом кремнію і стеаратом магнію в потрібному змішувачі.
Таблиця 4
Склад композиції партії
Кількість на партію (г) таблетка ж Терапевтично гіпромелози
Інтрагранульовано Мікрокристалічна целюлоза
Натрій кроскармелоза 32,23 160,53
Натрій лаурилсульфат Зволожуючийагент|! 8,06 | 4013 кремнію . Змащувальна целюлоза
Натрій кроскармелоза 16,12 80,27
Екстрагранульовано Колоїдний діоксид 4013 кремнію . Змащувальна 805,85 4013,36 4835 6020 х Сполука 1 і гіпромелоза ацетат сукцинат аморфний проміжний продукт твердої дисперсії
Інтрагрануліроване змішування
Інтрагранульовану суміш загущували валиком і спресований матеріал має такий розмір, щоб виробляти гранули.
Сухе гранулювання/розподіл за розмірами
Екстрагранульовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію зважують і просівають для змішування.
Зважування і скринінг екстрагранульованих інгредієнтів
Просіяні гранули і екстрагранульовані наповнювачі додають у відповідний змішувач і змішують.
Екстрагранульоване змішування
Суміш пресують з використанням роторного таблеткового преса, встановленого для виготовлення таблеток відповідної форми/розміру і необхідної маси, товщини і твердості.
Пресування
Сухі таблетки Сполуки 1 упаковані в подвійні герметичні поліетиленові мішки, що містять 30 г силікагелеві пакети, які поміщені в ламіновані барабани і їх зберігають при температурі 2 - 8 "б. Таблетки потім упаковують.
Таблиця 5
Композиція таблетки таблетку (мг) Фо таблетку (мг) Фо ж Терапевтично сукцинат
Мікрокристалічна (Натрійкроскармелоза | Розпушувач. | 100 | 6 | 400 / 6 (Натрійлаурилсульфат| Зволожуючийагент| 1,7 | 1 | 68 / 1 кремнію
Приклад 2 Синтез Форми 1
Суміш Сполуки 1 (3,5 кг, 7,28 моль) в 1,4-діоксані (35 л) дегазують М2 шляхом барботування протягом максимум 20 хв. 2-хлор-4-ціанопіридин (1,21 кг, 8,73 моль), трис (дибензиліденацетон)- дипаладій (0) (167 г, 0,18 моль) і 4,5-біс(ідифенілфосфіно)-9,9- диметілксантен (ксантфос) (211 г, 0,36 моль) і реакційну суміш дегазують М2 шляхом барботування протягом максимум 10 хв.
КСО» (1,21 кг, 8,73 моль) додають і реакційну суміш дегазують М2 шляхом барботування протягом максимум 30 хв. Реакційну суміш нагрівають при температурі 90-100 "С протягом від 4 до 24 годин до тих пір, поки реакція не завершиться. Реакційну суміш потім охолоджують до 15- 25 "С і фільтрують через целіт і промивають етилацетатом, а об'єднаний фільтрат і промивну рідину концентрують. 1,4-діоксан видаляють і залишкову тверду речовину розчиняють в етилацетаті (77,5 л).
Етилацетатний розчин промивають послідовно 5 95 водним розчином МанНзоЗз, 2 95 водним розчином ЕДТА динатрію і 1 96 водним розчином ЕДТА динатрієвої солі. Органічну фазу обробляють активованим вугіллям при 55-65 "С протягом не більш ніж 2 г ії очищають за допомогою хроматографії на силікагелі. Після хроматографії, отриманий продукт очищають за допомогою двох перекристалізацій: спочатку Сполуку 1 розчиняють в етилацетаті і нагрівають до 60-70 "С і додають гептан. Реакційну суміш охолоджують до 15-25 "С і перемішують протягом 1-3 ч. Продукт відфільтровують і розчиняють в дихлорметані, потім фільтрують і осаджують гептаном, фільтрують і сушать з одержанням Форми 1.
Приклад З Синтез Форми 2
Метод А:
Приблизно 100 мг Сполуки 1 змішують з 0,4 мл МеонН і перемішують при кімнатній температурі протягом 12 год. Суспензію потім центрифугують і білу тверду речовина виділяють.
Метод В:
Приблизно 10 мг Сполуки 1 в 0,2-0,4 мл суміші МеОнН: Н2О (9:1) в скляній віалі на З мл.
Отриманий в результаті візуально прозорий розчин закривають ковпачком і піддають повільному випаровуванню, щоб викликати осадження. Тверду речовину виділяють.
Метод С:
Приблизно 15 мг Сполуки 1 розчиняють в суміші ЕН: НгО (8:7 об./06.) або метилетилкетоні (МЕ) при 50 "С і перемішують при 50 "С протягом 30 хв. Потім розчин повільно охолоджують до 5 "С зі швидкістю 0,1 "С/хв і перемішують при 5 "С протягом ночі. Тверду речовину виділяють.
Приклад 4
Передбачено три такі гомогенні суспензії Сполуки 1:
Форма 2 в основі (1 95 а-альфа-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат (ТРОБ): 1 95
НРМСАЗ в воді), аморфна тверда дисперсія 25 95 мас./мас. Форми 2 і 75 95 мас./мас. НРМСА5-
М (Тверда дисперсія А) в основі до аморфної твердої дисперсії 25 95 мас./мас. Форми 2 і 75 95 мас./мас. РМАР (Тверда дисперсія В) в основі (200 мг/кг в 10 мг/кг).
Кожну суспензію готують в день введення дози, і щурів Спрег-Доулі дозують перорально.
Серійні зразки плазми беруть в різні моменти часу після дозування. Концентрацію Сполуки 1 в плазмі визначають за допомогою чутливого і специфічного методу РХ/МС. ФК параметри, включаючи АШСО-72г і Смакс розраховують з використанням програмного забезпечення
МміпМопіїп.
Для одержання Форми 2, Смакс становить 1600 нг/мл і АОСО-72г становить 21700 год" нг/мл. Для твердої дисперсії А, Смакс - 6820 нг/мл ії АОСО-72г становить 105635 год"нг/мл. Для твердої дисперсії В, Смакс становить 30467 нг/мл; АОСО-72г становить 406841 год" нг/мл.
Співвідношення АОСО-72г твердої дисперсії В і Форми 2 становить 19.
Співвідношення АОСО-72г твердої дисперсії А і Форми 2 становить 5.
Приклад 5
Безпеку, ФК/ФД і оцінку клінічної активності Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі оцінюють у суб'єктів з поширеними солідними пухлинами, такими як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), які несуть мутацію ІЮОНІ. Основні завдання дослідження включають: 1) оцінку безпеки та переносимості лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю, при безперервному введенні в якості єдиного агента, який вводили перорально двічі на день (приблизно кожні 12 годин) в дні з 1 по 28 28-денного циклу і 2) визначення максимальної переносимої дози (ППД) та/або рекомендованої Фази 2 дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі у суб'єктів.
Додаткові цілі дослідження включають: 1) опис дозообмежуючих токсичностей (ДОТ)
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами, такими як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), які несуть мутацію ІЮОНІ, характеристику фармакокінетики (ФК) Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами, такими як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), які несуть мутацію ІОНІ, 3) оцінку ФК/фармакодинамічного (ФД) співвідношення Сполуки 1 або її
Зо фармацевтично прийнятної солі і 2-гідроксіглутарата (2-НО) та 4) характеристику клінічної активності, пов'язаної зі Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю, у суб'єктів з поширеними солідними пухлинами, такими як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), які несуть мутацію ІОНІ1.
Цілі пошукового дослідження включають: 1) оцінку змін рівнів Кіб/ в зразках пухлин, 2) характеристику ФД ефектів Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у суб'єктів з поширеними солідними пухлинами, такими як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркома, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), які несуть мутацію ІОНІ, по оцінці змін в характері клітинної диференціації ізоцитрат дегідрогеназа-1ї (ІОНТІ)- мутованих пухлинних клітин і змін профілів метилювання гістону і дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в ІОЮОНІ-мутованих пухлинних клітинах, а також зміни 2-НО концентрації, за результатами детекції протонної магнітно-резонансної спектроскопії "Н-МРС) на З тесла (3Т) магнітно-резонансних зображеннях (МРТ) у суб'єктів з гліомою, 3) оцінку статусу мутації гена, глобальних профілів експресії генів і інших потенційних прогностичних маркерів (цитогенетиків) в ІЮОНІ-мутованих пухлинних клітинах, а також субклональних популяцій не-ІЮНІ мутованих пухлинних клітинах, щоб дослідити предиктори протипухлинної активності та/або стійкості і 4) контроль холестерину в плазмі і 48-ОН-рівнів холестерину в якості потенційного маркера СУРЗАА індукції.
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально двічі на день (приблизно через кожні 12 годин) в дні з 1 по 28 в 28-денних циклах. Якщо свідоцтва засновані на даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз в день або тричі на день), включаючи введення рівної загальної добової дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. Починаючи з С10О1, дозування є безперервним; періоди відпочинку між циклами відсутні.
Суб'єкти, які не відповідають жодному зі стандартних клінічних критеріїв лікування синдрому відміни, можуть продовжити лікування поза Циклу 1.
Суб'єктам буде розподілено відповідну кількість таблеток протягом 28 днів після введення дози (плюс додатковий 2-денний запас, щоб дозволити планування відвідувань) в 1-й День кожного циклу. Суб'єкти повинні повернути всі невикористані таблетки (або порожні пляшки) в 1- бо й День кожного циклу лікування. Суб'єктам буде надано щоденник дозування для кожного циклу лікування. Вони повинні записати відповідну інформацію, що стосується їх досліджуваного препарату в щоденнику (наприклад, підтвердження того, що була прийнята кожна добова доза, причини пропущених доз). Додержання режиму лікування буде оцінюватися на основі повернення невикористаного препарату та щоденника дозування.
Суб'єкти повинні бути проінструктовані приймати їх щоденну дозу приблизно в один і той же час кожен день. Кожну дозу слід приймати зі склянкою води і споживати протягом настільки короткого часу, наскільки це можливо. Суб'єкти повинні бути проінструктовані ковтати таблетки цілююом і не жувати таблетки. Суб'єкти можуть приймати Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль з їжею або без. Якщо суб'єкт забуває прийняти дозу щодня вранці (або ввечері), то він повинен прийняти Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль протягом 6 годин після пропущеної дози. Якщо пройшло більше ніж 6 годин, то доза повинна бути пропущена, а суб'єкт повинен відновити лікування такої дозою за графіком.
Дослідження включає фазу ескалації дози для визначення МПД з подальшим розширенням когорт для подальшої оцінки безпеки і переносимості МПД. Фаза ескалації дози буде використовувати стандарт "З ї 3" дизайн. Під час фази ескалації дози, правомочні суб'єкти, що дали згоду, будуть включені в послідовні когорти ескалації доз Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. У кожну когорту дозування планується зареєструвати як мінімум З суб'єкта.
Перші З суб'єкта, зареєстровані в кожну когорту дозування під час фази ескалації доз дослідження, спочатку будуть отримувати одну дозу досліджуваного препарату в День 3 (тобто, за З дні до початку добової дози) і проходити оцінку ФК/ФД через 72 години для оцінки концентрацій лікарського засобу і рівнів 2-НО. Така доза досліджуваного препарату буде в День 1 Циклу 1 (С101) і в цей час почнеться щоденне дозування. Початковий режим дозування буде двічі в день (приблизно через кожні 12 годин). Якщо свідоцтва засновані даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз в день або тричі на день), включаючи введення рівної загальної добової дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. Якщо в процесі скринінгу присутні кілька суб'єктів, в той час як третій суб'єкт в когорті починає лікування, аж до 2-х додаткових суб'єктів можуть бути зараховані після затвердження медичного монітора. Для даних додаткових суб'єктів, оцінки на
День З - День 1 ФК/ФД не є обов'язковими після обговорення з медичним монітором. Планована
Зо схема ескалації доз показана в Таблиці 6.
Таблиця 6
Схема ескалації доз 1 Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводить двічі на день (приблизно через кожні 12 годин). Якщо свідоцтва засновані на даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз на день або тричі на день), включаючи введення аналогічної загальної щоденної дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. 2 Якщо ДЛТ (спостерігаються при Рівні 17 Дози (100 мг), доза для другої когорти буде знижена до 50 мг (Рівень Дози - 1). з Продовження подвоєння дози. Поки не буде спостерігатися пов'язана зі Сполукою 1 МС
СТСАЕ версія 4.03 » клас 2 токсичності. Після оцінки подіїйій) за допомогою Групи клінічного дослідження, такі збільшення дози будуть визначатися токсичністю, що спостерігається, і потенційно ФК і ФК/ФД даними, доки МТД не буде визначений.
Абсолютне відсоткове збільшення у дозі буде визначатися групою клінічного дослідження, на основі прогнозування типу й тяжкості будь-якої токсичності, що спостерігалася у попередніх когортах дозувань. Ескалація дози ніколи не буде перевищувати 100 95. я Визначається як найбільша доза, що викликає ДТЛ у «1 з З або «2 з 6 суб'єктів. Якщо жодні
ДТЛ не ідентифіковані, дозування буде продовжене для щонайменше 2-х рівнів доз вище прогностичного максимуму біологічно ефективного впливу, як визначено за допомогою поточної оцінки ФК/ФД та будь-якої клінічної активності, що спостерігається. Для визначення рекомендованої Фази 2 дози. » Щоб включити З когорти по приблизно 12 суб'єктів кожна.
Тяжкість токсичності буде класифікована відповідно до критеріїв загальної термінології
Національного інституту раку для несприятливих подій (НС) (МСІ СТСАЕ) версія 4.03. ДЛТ визначається таким чином. Не-гематологічні включають всі клінічно значущі не-гематологічні токсичності СТСАЕ ступінь 3. Всі НС, які не можуть бути чітко визначені як не мають відношення до сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, будуть вважатися такими, що належать до визначення ДЛТ.
Якщо, після того, як третій суб'єкт завершить 28-денний період оцінки ДЛТ (тобто Цикл 1), не спостерігається ДЛТ, то дослідження триватиме з ескалацією дози для такої групи після розгляду безпеки групою клінічних досліджень. Якщо 1 з З суб'єктів відчуває ДЛТ протягом першого циклу, З додаткових суб'єкта будуть зараховані в цю когорту. Якщо жоден з додаткових 3-х суб'єктів не відчуває ДЛТ, ескалація дози може тривати для такої когорти після огляду безпеки. Якщо 2 або більше суб'єктів в когорті відчувають ДЛТ протягом першого циклу, ескалація дози буде зупинена і такий нижчий рівень дози буде оголошений МТД. В якості альтернативи, рівень дози, проміжний між рівнем дози, що перевищує МТД та попередній рівень дози, може бути вивчений і оголошений МТД, якщо «2 з 6 пацієнтів відчувають ДЛТ при цій дозі. Якщо когорта МТД включає тільки З суб'єкта, додаткові З суб'єкта будуть зараховані при цьому рівні дози, щоб підтвердити, що «2 з 6 суб'єктів відчувають ДЛТ при цій дозі.
Збільшення дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для кожної когорти дозувань не контролюватиметься схемою прискореного титрування, де доза буде подвоєна (100 95 збільшення) від однієї когорти до іншої, поки пов'язана з Сполукою 1 МСІ СТСАЕ версія 4.03 ступінь 2 або велика токсичності не буде спостерігатися у будь- якого суб'єкта в когорті.
Такі збільшення дози буде контролюватися токсичністю, що спостерігається, і потенційними ФК і
ФК/ФД даними, до тих пір, поки МТД не визначиться. Абсолютне відсоткове збільшення добової дози буде визначатися на основі прогнозу типу і тяжкості будь токсичності, що спостерігається в попередніх когортах дозувань (але ніколи не буде перевищувати 100 95). Якщо свідоцтва
Зо засновані на даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз в день або тричі на день), включаючи введення рівної загальної добової дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. МПД є найбільшою дозою, яка викликає ДЛТ у «2 з 6 суб'єктів.
Якщо ДЛТ не визначені під час фази ескалації доз, ескалація доз може тривати для 2 рівнів доз вище прогнозованого максимуму біологічно ефективної дози, як визначено за допомогою поточної оцінки ФК/ФД і будь-якої клінічної активності, що спостерігається, для визначення рекомендованої Фази 2 дози.
Для оптимізації кількості суб'єктів, яких лікують потенційно клінічно значущою дозою, буде дозволена внутрішньосуб'єктна ескалація дози. Після визначення рекомендованої Фази 2 дози,
З або більше когорт розширення (наприклад, з гліомою, внутрішньопечінковою холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркомою, раком передміхурової залози, раком товстої кишки, меланомою або недрібноклітинним раком легені (НДКРЛ)) приблизно 12 суб'єктів кожна, буде проходити лікування при цій дозі. Мета розширення когорт полягає в оцінці і підтвердженні безпеки і переносимості рекомендованої Фази 2 дози при конкретних свідченнях захворювань.
Суб'єкти, зараховані в ці когорти, будуть проходити ті ж процедури, що і суб'єкти в когорті ескалації доз, з тим винятком, що оцінки ФК/ФД в День З - День 1 будуть необов'язковими.
Суб'єкти будуть проходити процедури скринінгу протягом 28 днів до початку дослідження лікарської терапії для визначення прийнятності. Скринінгові процедури включають історії хвороби, історії хірургічних втручань, лікарський анамнез, підтвердження мутації ІОНІ через пухлинні біопсії або лейкозні бласти (якщо не задокументовано раніше), фізичне обстеження, основні показники життєдіяльності, загальний стан (ОС) згідно Східної об'єднаної онкологічної групи (ЕСОС), 12-канальну електрокардіограму (ЕКГ), оцінку фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), клінічні лабораторні оцінки (гематологія, хімія, коагуляція, аналіз сечі і тест сироватки на вагітність), біопсію і аспірат кісткового мозку, а також зразки крові і сечі для вимірювання 2-
НО; і зразки крові для визначення плазмового холестерину і рівнів 48-ОН-холестерину.
За три дні до початку дозування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі (День -3) двічі на день перші З суб'єкта, зареєстровані в кожній групі в фазі з ескалацією дозувань, отримують одноразову дозу Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі в клініці і мають серійні зразки крові і сечі, отримані для визначення концентрації в крові і сечі Сполуки 1 або її бо фармацевтично прийнятної солі, її метаболітів, а також 2-НО. Повний 72-годинний профіль
ФК/ФД буде проведено: суб'єкти повинні будуть залишатися на місці проведення дослідження протягом 10 годин в День -3 і повернути в Дні -2, -1 ії 1 протягом 24, 48 і 72 годин зразки, відповідно.
Щоденне лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю почнеться на С101; суб'єкти, які не пройшли оцінки ФК/ФД в День-3, будуть спостерігатися в клініці протягом 4 годин після дози С101. Початковий режим дозування буде двічі на день (приблизно через кожні 12 годин). Оцінки безпеки, проведені протягом періоду лікування, включають фізичне обстеження, основні показники життєдіяльності, ЕСОС ОС, 12-канальну ЕКГ, ФВЛШ і клінічні лабораторні оцінки (гематологію, хімію, коагуляцію і аналіз сечі).
Всі суб'єкти будуть проходити оцінку ФК/ФД протягом 10-годинного періоду як на С1О15, так і на С201. Додаткові попередні відбори доз сечі та/або забори крові будуть проводитися на сС108, С1022, С2015, С301, С3015 і в День 1 всіх таких циклів. Доступні зразки біопсії кісткового мозку також будуть оцінюватися на рівнях 2-На.
Суб'єкти будуть проходити рентгенографічні оцінки (КТ/МРТ), а також оцінку аспірата і біопсії кісткового мозку і периферичної крові для оцінки ступеня захворювання, при скринінгу, на 15 день, 29 день і 57 день і кожні 56 днів після цього під час дослідження медикаментозного лікування, незалежно від затримок доз та/або перерв доз та/або в будь-який час при підозрі на прогресування захворювання. Дві основні пухлинні біопсії будуть отримані при скринінгу, в момент першої оцінки відповіді і під час прогресування захворювання в межах вікна ж З дні поблизу наміченої точки часу оцінки.
Суб'єкти можуть продовжувати лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю до прогресування захворювання, появи ДЛТ або розвитку іншої неприйнятної токсичності.
Всі суб'єкти повинні дійти до кінця оцінки лікування (протягом приблизно 5 днів після останньої дози досліджуваного препарату); крім того, подальша оцінка повинна бути запланована через 28 днів після останньої дози.
За оцінками, приблизно 51 суб'єкт буде включений в дослідження. Якщо припустити, що ідентифікація МТД вимагає оцінки 4 рівнів доз Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, з тільки З суб'єктами на рівень доз, за винятком того, що МТД вимагає 6 суб'єктів, то 15 суб'єктів будуть зареєстровані для частини дослідження ескалації дози. Три когорти з приблизно 12
Зо додатковими суб'єктами кожна з ВПХК, хондросаркомою і гліомою, які були рецидивуючими або прогресували після проведення стандартної терапії (всього 36 осіб) будуть зараховані в частину дослідження збільшення когорти. Додаткові суб'єкти можуть бути необхідні для розширення когорти під час ескалації дози, для заміни суб'єктів, що не піддаються оцінці, або для оцінки альтернативних режимів дозувань, крім запланованої схеми ескалації або МТД, для оптимізації рекомендованої Фази 2 дози.
Пацієнт повинен відповідати всім таким критеріям включення, щоб бути зарахованим в клінічне дослідження. 1) Суб'єкт повинен мати 2 18 років; 2) Суб'єкт повинен мати гістологічно або цитологічно підтверджену солідну пухлину, включаючи гліому, яка була рецидивуючою або прогресувала після проведення стандартної терапії або яка не відповіла на стандартну терапію; 3) суб'єкти повинні мати документально підтверджені захворювання з ІОНІ1 генними мутаціями на основі місцевої оцінки. Аналіз пухлинних клітин для генної мутації ІОНІ повинен бути оцінений при скринінгу (якщо не були оцінені раніше) в місцевій лабораторії на місці щоб визначити суб'єкт, прийнятний для дослідження. Якщо на місці відсутній локальний доступ до лабораторії для аналізу мутацій гена ІОНІ, оцінка, вироблена центральною лабораторією, є прийнятною. Зразок пухлини до лікування буде вимагатися для всіх суб'єктів для скринінгу для аналізу біомаркерів центральної лабораторії. Аналіз генної мутації зразка пухлини (з крові або кісткового мозку) необхідно повторити в кінці лікування і представити в центральну лабораторію для аналізу біомаркерів; 4) суб'єкти повинні мати захворювання, яке оцінюється по КЕСІБТ м!1.1 для суб'єктів без гліоми або за критеріями КАМО для суб'єктів з гліомою; 5) Суб'єкти повинні бути прийнятні для серійного периферійного забору крові, сечі, відбору проб і біопсій в ході дослідження; б) суб'єкти або їх законні представники повинні бути в змозі зрозуміти і підписати інформовану згоду; 7) суб'єкти повинні мати ЕСОС ОС від 0 до 1 і очікуване виживання щонайменш З місяці; 8) суб'єкти повинні мати адекватну функцію кісткового мозку (абсолютна кількість нейтрофілів 2 1,5 х 105/л; гемоглобін» 9 г/дл; тромбоцити 2 75 х 105/л (трансфузії для досягнення цих рівнів дозволені)); 9) суб'єкти повинні мати адекватну функцію кісткового мозку, про що свідчить: а) абсолютна кількість нейтрофілів 2 1,5 х109/л; Б) гемоглобін» 9 г/дл (суб'єктам дозволені трансфузії до цих рівнів) і с) тромбоцити 2 75 х 105/л; 10) Суб'єкти повинні мати адекватну функцію печінки, про що свідчить: а) рівень загального білірубіну «1,5 х верхня межа норми (ШІ! М), якщо не розглядати в зв'язку з хворобою Гілберта або лейкозними бо ураженнями органів, а також Б) аспартатамінотрансферазу, АТ і лужну фосфатазу (АГ Р) «3,0 х
Зо
ОМ, якщо не розглядати в зв'язку з лейкозним ураженням органів; 11) суб'єкти повинні мати адекватну функцію нирок, про що свідчить креатинін х2,0 х ЇМ або кліренс креатиніну» 40 мл/хв на основі оцінки швидкості клубенькової фільтрації Кокрофт-Голта (СКФ): (140 - вік) х (вага в кг) х (0,85, якщо жінка)/72 х креатинін в сироватці крові; 12) суб'єкти повинні бути відновлені з будь-яких клінічно значущих токсичних ефектів будь-якої попередньої хірургії, променевої терапії або іншої терапії, призначеної для лікування раку. (Суб'єкти із залишковою токсичністю 1 класу, наприклад, периферичною невропатією або залишковою алопецією 1 класу, допускаються з дозволу медичного монітора); і 13) жіночі суб'єкти з репродуктивним потенціалом повинні мати негативний тест на вагітність в сироватці крові протягом 7 днів до початку терапії. Суб'єкти з репродуктивним потенціалом визначаються як такі, які біологічно здатні стати вагітними. Жінки дітородного потенціалу, а також родючі чоловіки і їх партнери повинні погодитися утримуватися від статевих зносин або використовувати ефективні форми контрацепції під час дослідження і протягом 90 днів (жінки і чоловіки) після останньої дози
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль буде представлена як таблетки 50 і 200 мг концентрації, для перорального введення, двічі на день або один раз в день.
Перші З суб'єкта в кожній когорті в частині дослідження ескалації дози отримуватимуть одну дозу досліджуваного препарату в День -3; їх така доза досліджуваного препарату буде вводитися на С1О1, в цей час суб'єкти будуть починати дозування двічі на день (приблизно через кожні 12 годин) в дні 3 1 по 28 в 28 денних циклах. Починаючи з С101, дозування безперервно; відсутні періоди відпочинку між циклами. Суб'єкти, які не повинні піддаватися оцінками ФК/ФД на День 3, ініціюватимуть дозування двічі на день (приблизно через кожні 12 годин) зі Сполукою 1 або фармацевтично прийнятною Сіллю на С101.
Доза Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, яку вводять суб'єкту, буде залежати від того, яка когорта доз відкрита для прийому, коли суб'єкт кваліфікований для проведення дослідження. Початкова доза Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для введення першої когорти пацієнтів становить 100 мг концентрацію, яку вводять перорально двічі на день (200 мг/день).
Суб'єкти можуть продовжувати лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної
Зо сіллю до прогресування захворювання, появи ДЛТ або розвитку іншої неприйнятної токсичності.
Критерії оцінки
Безпека:
ПЕ, в тому числі визначення ДЛТ, серйозних побічних ефектів (СПЕ) і ПЕ, що призводять до припинення; лабораторні параметри безпеки; дані фізичного обстеження; основні показники життєдіяльності; 12-канальні ЕКГ; ФВЛШ; ії ЕСОС ОС буде контролюватися в ході клінічного дослідження. Тяжкість ПЕ буде оцінюватися по МСІ СТСАЕ, версія 4.03.
Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль може викликати чутливість до прямого і непрямого сонячного світла. Суб'єкти повинні бути попереджені, щоб уникнути прямого впливу сонця. Коли очікується вплив сонячного світла довше 15 хвилин, пацієнт повинен бути проінструктований застосовувати сонцезахисний крем з фактором 30 або вище на відкриті ділянки шкіри і носити захисний одяг і сонцезахисні окуляри.
Фармакокінетика і фармакодинаміка:
Серійні зразки крові будуть оцінені для визначення профілів концентрація-час Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Зразки сечі будуть оцінені для визначення екскреції Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Кров, кістковий мозок і зразки сечі будуть оцінені для визначення рівнів 2-НоО. Біопсії пухлини будуть прийняті для оцінки 2-НО і Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Фармакокінетичні оцінки:
Серійні зразки крові будуть відібрані до і після введення дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, для того, щоб визначити циркулюючі в плазмі крові концентрації Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Зразки крові також будуть використовуватися для визначення 2-НО концентрацій і для оцінки рівнів холестерину і 48-ОН- холестерину.
Для перших З суб'єктів, включених до когорти в фазі ескалації дозування, одноразову дозу
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі вводять в День -3 (тобто, за З дні до їх запланованої дози С1О1). Зразки крові будуть взяті до введення одноразової дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі і в такі моменти часу після введення: через 30 хвилин і 1, 2,3, 4,6, 8, 10, 24, 48 та 72 години. Через 72 години після забору зразка крові випробовувані почнуть пероральне дозування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі (тобто, С10О1) 60 двічі на день. Профіль ФК / ФД за День -3 - День-1 не є обов'язковим для додаткових суб'єктів,
включених в фазу ескалації дози (тобто, для будь-яких суб'єктів, крім З початкових суб'єктів, включених до когорти) і не є обов'язковим для суб'єктів, включених в програму розширення когорт.
Всі суб'єкти будуть проходити 10-годинний відбір проб ФК/ФД на С1015 і С201 (тобто, в дні 15 ї 29 дозування двічі на день) Для цього профілю, один зразок крові буде взятий безпосередньо перед першою денної дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі (тобто дозування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі відбуватиметься на клінічному ділянці); такі зразки крові будуть взяті в такі моменти часу після введення дози: 30 хвилин і 1, 2, 3, 4,6, 8 і 10 годин. Зразки крові також будуть взяті в дні 8 та 22 Циклу 1, День 15 Циклу 2, дні 1 та 15 Циклу З і День 1 кожного циклу після цього; всі зразки будуть отримані до дозування. Додатково, один зразок крові буде взятий в кінці візиту під час лікування.
Часовий режим відбору проб крові для Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для визначення концентрації може бути змінений, якщо ці дані вказують на необхідність зміни в схемі відбору, щоб краще охарактеризувати профіль ФК Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Фармакодинамічні оцінки:
Серійні зразки крові будуть відібрані до і після введення дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, для того, щоб визначити концентрації 2-НО, що рециркулюють.
Зразки, зібрані для оцінки ФК, будуть також використані для оцінки рівнів 2-НО. Додатково, у суб'єктів будуть відібрані зразки крові для визначення 2-НО рівнів при скринінговій оцінці.
Часовий режим відбору зразків крові, відібраних для визначення концентрації 2- НО, може бути змінений, якщо ці дані вказують на необхідність зміни в схемі відбору проб, щоб краще охарактеризувати відповідь 2-НО на лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю.
Зразки збиратимуть для визначення концентрацій 2-НО рівнів при скринінговій оцінці та до дозування в День 15 Циклу 1 і в День 1 Циклу 2 і кожен цикл у наступний період. Щонайменш 20 мл сечі будуть зібрані для кожного зразка.
Обсяг кожного відбору зразків буде виміряно і зареєстровано і направлено в центральну
Зо лабораторію для визначення концентрації 2-НО в сечі. Аліквота кожного відбору зразків буде проаналізована для визначення концентрації креатиніну в сечі.
Зразки біопсій пухлини будуть відібрані і оцінені на 2-НеО рівні, при скринінговій оцінці, під час першої оцінки захворювання, а також у будь-який час при підозрі на прогресування захворювання. Вікно ж З дні близько запланованого моменту часу оцінки є прийнятним для всіх зразків біопсії. Біопсії пухлин будуть оцінені на морфологію і клітинну диференціацію шляхом фарбування гематоксиліном і еозином (НеЕ) і ІСН для специфічних маркерів клітинного типу.
Зразки пухлин також можуть бути оцінені на рівні 2-НО, рівні Кіб7 і, якщо це прийнятно, внутрішньо-пухлинні рівні Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Серійні зразки крові будуть відібрані для одержання рівнів холестерину і 4рфВ-ОН- холестерину в плазмі в якості потенційного маркера СУРЗАА4 індукції. Зразки, отримані в День -3 (протягом 30 хвилин), через 24, 48 і 72 години (5 1 година), а також в Дні 8, 15 і 22
Циклу 1, Дні 1 їі 15 циклів 2 і З і День 1 кожного циклу після цього.
Клінічна активність:
Рентгенографічні оцінки (КТ або МРТ) для отримання розмірів пухлини будуть оцінені в ході клінічного дослідження, щоб визначити реакцію на лікування відповідно до оцінки відповіді на лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю відповідно до КЕСІБТ м!1.1 (Еізеппацег, еї аі. Еиг У Сапсег. 2009 року; 45 (2): 228-47) для суб'єктів без гліоми або за допомогою модифікованих критеріїв КАМО для пацієнтів з гліомою (Умеп, еї аї. У Сііп Опсої. 2010 року; 28 (11): 1963-72).
Рентгенографічні оцінки (КТ або МРТ) для одержання вимірювання пухлини будуть проводитися при скринінгу і через кожні 56 днів після цього під час лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю, незалежно від затримки дози та/або перерв в дозуваннях та/або в будь-який час при підозрі на прогресування хвороби. Оцінка також буде проводитися в кінці лікувального візиту для суб'єктів, які припиняють дослідження з причин, відмінних від прогресування захворювання. Для пацієнтів з гліомою, 1Н-МРС також буде здійснюватися в рамках пошукового аналізу по тій же схемі, що і КТ/МРТ з додатковим скануванням на 29-й день; результати 1Н-МРС сканування не використовуватимуться для прийняття рішень щодо статусу продовження лікування.
Статистичний аналіз 60 Статистичний аналіз матиме в основному описовий характер, так як мета дослідження полягає в тому, щоб визначити максимально переносиму дозу Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Табулювання буде проводитися для належного розташування, демографічної, базової лінії, безпеки, ПК, ФД і параметрів клінічної активності і буде представлений рівень дози і загальний. Категоріальні змінні будуть підсумовані за відділами ймовірності (кількості і відсотки суб'єктів) і безперервні змінні будуть узагальнені за допомогою описової статистики (середнє відхилення, стандартне відхилення, серединне відхилення, мінімум і максимум).
Побічні ефекти будуть узагальнені по системно-органному класу Меаїса! Оісіопагу їТог
Веашайюгу Асіїміез (МедОВА) системи і кращим умовам. Окремі табуляції будуть проведені для всіх ПЕ (ТЕАЕЗ), які з'явилися під час лікування, пов'язаних з лікуванням ПЕ (ті, які вважаються дослідником щонайменш можливо пов'язаними з лікарськими засобами), ЗАЕ5, припинення лікування через ПЕ щонайменш З ступеня тяжкості. Як і суб'єктні списки будуть надані для смертей, ЗАЕ5, ДЛТ і ПЕ, що призводять до припинення лікування.
Буде представлена описова статистика для клінічної лабораторії, ЕКГ інтервалу, ФВЛШ, а також показники життєво-важливих функцій, у вигляді як фактичних значень, так і змін від вихідного рівня по відношенню до кожної оцінці під час дослідження і останньої оцінки при дослідженні. Аналіз зсувів буде проводитися для лабораторних параметрів і ЕСОС ОС.
Описова статистика буде використовуватися для узагальнення параметрів ФК для кожної групи дозування і, в разі необхідності, для всієї популяції. Потенційний взаємозв'язок між рівнями в плазмі Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі і 2- НО рівнями в крові, плазмі або сечі, буде вивчений за допомогою описових і графічних методів.
Відповідь на лікування за оцінкою місцевих дослідників, КЕСІЗТ (для суб'єктів без гліоми) або модифікованих критеріїв КАМО (для суб'єктів з гліомою) будуть зведені в таблицю.
Двосторонні 90 95 довірчі інтервали на швидкості відповідей будуть розраховуватися для кожного рівня дози та в цілому. Дані будуть також коротко підсумовані по типу злоякісності для суб'єктів в фазі розширення когорти. Описова статистика буде використовуватися для узагальнення рівнів Кіб7 з пухлинних біопсій.
Хоча описаний вище винахід було описано більш докладно для цілей ясності і розуміння, ці конкретні втілення винаходу слід розглядати як ілюстративні, а не обмежуючі. Фахівцю в цій галузі слід взяти до уваги при читанні даного опису, що різні зміни в формі і деталях можуть
Зо бути виконані, не виходячи за межі обсягу даного винаходу, яке повинно бути визначено в поданій формулі винаходу, а не конкретними втіленнями винаходу.
Патентна та наукова література, наведена в цій заявці, встановлює знання, які доступні фахівцям в цій галузі Якщо інше не визначено, то всі технічні та наукові терміни, які використовуються в цій заявці, мають таке ж значення, як зазвичай розуміє середній фахівець у даній галузі, до якої відноситься даний винахід. Видані патенти, заявки і посилання, які процитовані в цій заявці, включені в цю заявку в якості посилання тією ж мірою, як якщо б кожен з них був конкретно і окремо зазначений для включення в якості посилання. У разі розбіжностей, даний опис, включаючи визначення, буде превалювати.

Claims (39)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування поширених солідних пухлин, які характеризуються наявністю мутантного алеля ІОНІ, у суб'єкта-людини, який потребує цього, який включає пероральне введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції, що містить тверду дисперсію, де вказана тверда дисперсія містить 25-75 95 маб./мас. (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміду (Сполука 1) або його фармацевтично прийнятної солі і полімер, вибраний З ацетату-сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАБ) і гідроксипропілметилцелюлози (НРМС).
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що поширені солідні пухлини вибирають з гліоми, внутрішньопечінкової холангіокарциноми (ВПХК), хондросаркоми, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, меланоми і недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ).
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що ефективність лікування поширених солідних пухлин контролюють шляхом вимірювання рівнів 2НО у суб'єкта.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що суб'єкта оцінюють до і/або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції шляхом визначення рівня 2НО у суб'єкта.
Б. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що рівень 2НО визначають за допомогою спектроскопічного аналізу.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що спектроскопічний аналіз включає аналіз на основі бо магнітного резонансу.
7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що спектроскопічний аналіз включає МРТ- і/або МРС-вимірювання; аналіз зразків рідин тіла або аналіз хірургічного матеріалу.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що рідина тіла включає кров, плазму, сечу або спинномозкову рідину.
9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хірургічний матеріал аналізують за допомогою мас-спектроскопії.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що мас-спектроскопія включає РХ-МС або ГХ-МС.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що поширені солідні пухлини характеризуються мутантним алелем ІСНІ, причому ІЮОНІ-мутація приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАЮРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до К(-)-2- гідроксиглутарату (2НО) у пацієнта.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що мутант ІОНІ має мутацію К132Х.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що мутація КІ32Х вибрана з А1З32Н, В132С, Р132І, КЕ132М, Б1325 і 21320.
14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що мутація К132Х являє собою К132Н або К132С.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що полімер являє собою НРМСАФЗ.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, який відрізняється тим, що тверда дисперсія являє собою дисперсію, висушену розпиленням.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, який відрізняється тим, що тверда дисперсія містить від приблизно 30 до приблизно 70 95 мас./мас. Сполуки 1.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, який відрізняється тим, що тверда дисперсія містить від приблизно 40 до приблизно 60 95 мас./мас. Сполуки 1.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що тверда дисперсія містить приблизно 50 95 мас./мас. Сполуки 1.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, який відрізняється тим, що тверда дисперсія містить приблизно 25 95 мас./мас. Сполуки 1.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що дисперсія являє собою аморфну дисперсію.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, який відрізняється тим, що дисперсія додатково містить Зо поверхнево-активну речовину.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина являє собою вітаміну Е токоферилполієтиленглікольсукцинат (вітамін Е ТРО5).
24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що композиція додатково містить наповнювач.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 1-25, який відрізняється тим, що композиція додатково містить розпушувач.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що розпушувач являє собою кроскармелозу натрію.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 1-27, який відрізняється тим, що композиція додатково містить змочувальний агент.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що змочувальний агент являє собою лаурилсульфат натрію.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 1-29, який відрізняється тим, що композиція додатково містить ковзну речовину.
З1. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що ковзна речовина являє собою колоїдний діоксид кремнію.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 1-31, який відрізняється тим, що композиція додатково містить мастильну речовину.
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що мастильна речовина являє собою стеарат магнію.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19 і 21-33, який відрізняється тим, що композиція містить від приблизно 25 до приблизно 35 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 25 до приблизно 35 Фо мас./мас. ацетату-сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАЗ), від приблизно 25 до приблизно 35 95 мабс./мас. мікрокристалічної целюлози, від приблизно 5 до приблизно 7 95 мас./мас. кроскармелози натрію, від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, від приблизно 1 до приблизно З 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 бо Уо мас./мас. стеарату магнію, таким чином, становлячи 100 95 по масі композиції.
35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що композиція містить приблизно 30 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, приблизно 30 95 мас./мас. ацетату-сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАЗ), приблизно 29,5 95 мабс./мас. мікрокристалічної целюлози, приблизно б 95 мас./мас. кроскармелози натрію, приблизно 1 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 1,5 Уо мас./мас. стеарату магнію.
36. Спосіб за будь-яким з пп. 1-35, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція являє собою таблетку.
37. Спосіб за будь-яким з пп. 1-36, який відрізняється тим, що солідна пухлина являє собою внутрішньопечінкову холангіокарциному.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 1-36, який відрізняється тим, що солідна пухлина являє собою хондросаркому.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 1-36, який відрізняється тим, що солідна пухлина являє собою гліому.
Щі . | . 1 ї ІН і | й ї В СІ ЕНН ик 1 і А БІ ОО НІ НН НЕ НАВ Е КИШШЕЕЕ і пиши и и НВ ча Її Ат ії у ЧЕ ох і В АК ше 2ое нені в зай жи й «Контент накид п рпнрнннтронни донна ун нннн пн дннн пор ннння ння ХашрьікраАмем
БЕ. Я вочитнкська порекихова дикврек вк аМма (ХМ Чиа ї Е ! ХИХ Де х : вн ! І и ВК : имазмов меоме Темекутдх т
ЧЕ. Х дом обкрюк,
UAA201610408A 2014-03-14 2015-03-13 Спосіб лікування поширених солідних пухлин, які характеризуються наявністю мутантного алеля idh1 UA122962C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461953480P 2014-03-14 2014-03-14
PCT/US2015/020346 WO2015138837A1 (en) 2014-03-14 2015-03-13 Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122962C2 true UA122962C2 (uk) 2021-01-27

Family

ID=54072439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201610408A UA122962C2 (uk) 2014-03-14 2015-03-13 Спосіб лікування поширених солідних пухлин, які характеризуються наявністю мутантного алеля idh1

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20170007661A1 (uk)
EP (1) EP3116491B1 (uk)
JP (3) JP6524119B2 (uk)
KR (1) KR102458157B1 (uk)
CN (2) CN106163507B (uk)
AU (2) AU2015229212B2 (uk)
BR (3) BR122023021440A2 (uk)
CA (1) CA2942070A1 (uk)
CY (1) CY1125205T1 (uk)
DK (1) DK3116491T3 (uk)
EA (2) EA034366B1 (uk)
ES (1) ES2881858T3 (uk)
HR (1) HRP20211233T1 (uk)
HU (1) HUE055209T2 (uk)
IL (1) IL247721B (uk)
LT (1) LT3116491T (uk)
MA (1) MA39725B1 (uk)
MX (2) MX2016011865A (uk)
NZ (1) NZ723860A (uk)
PH (1) PH12016501788A1 (uk)
PL (1) PL3116491T3 (uk)
PT (1) PT3116491T (uk)
RS (1) RS62178B1 (uk)
SI (1) SI3116491T1 (uk)
UA (1) UA122962C2 (uk)
WO (1) WO2015138837A1 (uk)
ZA (1) ZA201606134B (uk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
HRP20211790T1 (hr) 2015-10-15 2022-03-04 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za liječenje maligniteta
PL3362065T3 (pl) 2015-10-15 2024-09-16 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona zawierająca iwosidenib, cytarabinę i daunorubicynę lub idarubicynę do leczenia ostrej białaczki szpikowej
MX2018006745A (es) 2015-12-04 2018-09-05 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos de tratamiento de neoplasias malignas.
WO2017123808A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating disease by metabolic control of t-cell differentiation
US10137130B2 (en) 2016-02-26 2018-11-27 Celgene Corporation Methods of treatment of malignancies
US11179360B2 (en) 2016-11-02 2021-11-23 University Of Cincinnati Compositions and methods for treating patients suffering from glioma or leukemia
JP2020506905A (ja) * 2017-01-20 2020-03-05 コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＣｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． （ｒ）−ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１ｈ−インドール−３−カルボキサミド固体分散液
WO2019057142A1 (zh) * 2017-09-22 2019-03-28 正大天晴药业集团股份有限公司 一种内磺酰胺化合物结晶
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2021000068A (es) * 2018-07-06 2021-03-25 Agios Pharmaceuticals Inc Formas y composiciones farmaceuticas de ivosidenib.
US20210069113A1 (en) * 2019-09-11 2021-03-11 Modavar Pharmaceuticals LLC Solid unit dosage form for dose individualized drug delivery
WO2022036033A2 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Servier Pharmaceuticals, Llc Solid state forms of an organic compound
US20230414515A1 (en) 2020-10-02 2023-12-28 Lonza Bend Inc. Acetic acid as processing aid in spray drying for basic drugs

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343548B2 (en) * 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
MX2009006806A (es) * 2006-12-22 2009-08-27 Vertex Pharma Secado por rocio fluidizado.
JP2012509321A (ja) * 2008-11-21 2012-04-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌および他の疾患または障害の処置のための、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物
US20120121515A1 (en) * 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
JP2012529511A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
US8652534B2 (en) * 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
AR083502A1 (es) * 2010-10-21 2013-02-27 Biomarin Pharm Inc Sal tosilada de (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona cristalina
CN102827170A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN115521264A (zh) * 2012-01-06 2022-12-27 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2014015422A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
NZ723860A (en) 2023-04-28
ES2881858T3 (es) 2021-11-30
US20170007661A1 (en) 2017-01-12
WO2015138837A1 (en) 2015-09-17
PT3116491T (pt) 2021-08-10
MX2021001739A (es) 2021-04-19
KR102458157B1 (ko) 2022-10-24
EP3116491A1 (en) 2017-01-18
DK3116491T3 (da) 2021-08-09
HUE055209T2 (hu) 2021-11-29
EP3116491A4 (en) 2017-11-15
JP2019163278A (ja) 2019-09-26
MX2016011865A (es) 2017-04-13
BR122023021440A2 (pt) 2023-12-12
SI3116491T1 (sl) 2021-12-31
HRP20211233T1 (hr) 2021-10-29
JP2021088605A (ja) 2021-06-10
BR112016021012B1 (pt) 2024-01-23
BR112016021012A2 (pt) 2018-08-07
KR20160124907A (ko) 2016-10-28
EA202090098A1 (ru) 2020-11-30
JP2017508804A (ja) 2017-03-30
MA39725B1 (fr) 2021-09-30
AU2019232825B2 (en) 2021-08-05
LT3116491T (lt) 2021-08-10
AU2015229212A1 (en) 2016-09-22
CY1125205T1 (el) 2023-03-24
CN106163507B (zh) 2020-06-26
ZA201606134B (en) 2024-01-31
BR122023021436A2 (pt) 2023-12-12
AU2015229212B2 (en) 2019-06-20
JP6524119B2 (ja) 2019-06-05
EA034366B1 (ru) 2020-01-31
IL247721B (en) 2020-04-30
CN106163507A (zh) 2016-11-23
PL3116491T3 (pl) 2022-02-07
PH12016501788B1 (en) 2016-12-19
EP3116491B1 (en) 2021-05-05
RS62178B1 (sr) 2021-08-31
AU2019232825A1 (en) 2019-10-10
IL247721A0 (en) 2016-11-30
PH12016501788A1 (en) 2016-12-19
CN112206232A (zh) 2021-01-12
CA2942070A1 (en) 2015-09-17
EA201691844A1 (ru) 2016-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122962C2 (uk) Спосіб лікування поширених солідних пухлин, які характеризуються наявністю мутантного алеля idh1
US11504361B2 (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
BR112016021232B1 (pt) Composição farmacêutica para administração oral compreendendo (s)-n-((s)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino )-2-oxoetil)-1-(4- cianopiridin-2-il)-n-(5-fluoropiridin-3-il)-5- oxopirrolidina-2-carboxamida e uso da referida composição