JP2012509321A - 癌および他の疾患または障害の処置のための、4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物 - Google Patents
癌および他の疾患または障害の処置のための、4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、式(I)の4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミドの(L)−乳酸塩:
式(II)の化合物4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミドは、タイプIII受容体チロシンキナーゼ(RTK)の、低分子であるATP競合的および可逆的阻害剤である。インビトロでは、式(II)の化合物は、Flt−3、c−Kit、およびPDGFR−βを阻害し、およそ30nMの中央値IC50を有する。細胞アッセイにおいては、式(II)の化合物は、200nMのIC50でこれらの受容体の自己リン酸化を阻害した(非特許文献1)。
本発明の1つの態様は、式(I)の4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミドの(L)−乳酸塩、またはその結晶形態を提供する。可能な結晶形態が本明細書中に記載される。
(定義および略語)
上記で、そして本明細書を通じて使用される場合は、以下の用語および表現は、特に明記されない限りは、以下の意味を有すると理解されるものとする。
本発明の1つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態(形態1)は、図1に示すX線粉末回折(XRPD)パターンと、CuKα線を使用して得た表1に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態1は、図1から導き出された1つ以上のピークを特徴とし得る。
(I−i)表1に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(I−ii)図1と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(I−iii)約175℃〜約185℃の吸熱範囲を有しており、約177℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。
本発明の1つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態(形態2)は、図4に示すX線粉末回折(XRPD)パターンと、CuKα線を使用して得た表2に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態2は、図4から導き出された1つ以上のピークを特徴とし得る。
(II−i)表2に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(II−ii)図4と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(II−iii)約155.7℃の開始温度を持ち、約150℃〜約160℃の第1の吸熱範囲を含む、示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。
本発明の1つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態(形態3)は、図7に示すX線粉末回折(XRPD)パターンと、CuKα線を使用して得た表3に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態3は、図7から導き出された1つ以上のピークを特徴とし得る。
(III−i)表3に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(III−ii)図7と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(III−iii)図8と実質的に類似する示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。
本発明の1つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態(形態4)は、図10に示すX線粉末回折(XRPD)パターンと、CuKα線を使用して得た表4に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態4は、図10から導き出された1つ以上のピークを特徴とし得る。
(IV−i)表4に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(IV−ii)図10と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(IV−iii)図11と実質的に類似する示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。
(a−1)式(I)の化合物またはその結晶形態と、篩にかけた第1の滑沢剤を混ぜ合わせる工程;
(a−2)工程(a−1)により得られた混合物を、篩にかけた第1の崩壊剤および篩にかけた増量剤と混ぜ合わせる工程;
(a−3)工程(a−2)により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程;
(a−4)工程(a−3)により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程;
(a−5)工程(a−4)により得られたリボンを粉砕する(mill)工程;
(a−6)工程(a−5)により得られた顆粒を、篩にかけた流動促進剤および篩にかけた第2の崩壊剤と混ぜ合わせる工程;
(a−7)工程(a−6)により得られた混合物を、篩にかけた第2の滑沢剤と混ぜ合わせる工程;
(a−8)工程(a−7)により得られた混合物を錠剤化する工程;ならびに、
(a−9)必要に応じて、工程(a−8)により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程。
(b−1)式(I)の化合物またはその結晶形態を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程;
(b−2)工程(b−1)により得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドンおよび篩にかけたマンニトールと混ぜ合わせる工程;
(b−3)工程(b−2)により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程;
(b−4)工程(b−3)により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程;
(b−5)工程(b−4)により得られたリボンを粉砕する工程;
(b−6)工程(b−5)により得られた顆粒を、篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素および篩にかけたクロスポビドンと混ぜ合わせる工程;
(b−7)工程(b−6)により得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程;
(b−8)工程(b−7)により得られた混合物を錠剤化する工程;ならびに、
(b−9)必要に応じて、工程(b−8)により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程。
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
iPrOAc 酢酸イソプロピル
MeOH メタノール
RO/DI 逆浸透/脱イオン(reverse osmosis/deionized)
THF テトラヒドロフラン
hr 時間
min 分
m/z 質量電荷比
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
AUC 曲線下面積
NMR 核磁気共鳴
核磁気共鳴(NMR):プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Varian Mercury 300分光計で300MHzで、Bruker AVANCE 300分光計で300MHzで、またはBruker AVANCE 500分光計で500MHzで得る。
フェニルクロロホルメート(15.2kg、97.1mol)を、トルエン(115.7kg)中に溶解し、3℃に冷却した。4−イソプロポキシアニリン(III)(13.3kg、88.0mol)をアセトニトリル(43.4kg)と混合し、クロロギ酸フェニル溶液に対して、1時間40分間かけてゆっくりと添加し、続いて、トリエチルアミン(9.8kg、96.8mol)を46分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を17.5℃に加熱し、HPLCにより反応が完了したと考えられるまで、3時間30分間撹拌した。生成物の溶液を、1NのHClで洗浄し、続いて、さらなるトルエン(52.3kg)を用いた共沸蒸留によりアセトニトリルを除去した。この溶液を58℃に加熱し、その後、ヘプタン(43.7kg)を1時間2分間かけてゆっくりと添加し、その後、スラリーを23.5℃に、2時間35分間かけて冷却し、さらに2時間51分間撹拌した。この物質を単離し、ヘプタンで2回洗浄し、≦40℃で3時間49分間乾燥させた。生成物を取り出し(discharge)、19.1kgの表題化合物(IIIa)を得た(80%の収率、100%の純度、HPLC AUC)。1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 7.38 (m, 4H), 7.19 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9Hz 2H), 4.52 (sept, J = 6Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6Hz, 6H)。
フェニル4−イソプロポキシフェニルカルバメート(IIIa)(19.1kg、70.4mol)とピペラジン(30.2kg、350.6mol)を、酢酸エチル(256.7kg)に添加し、38.8℃に加熱した。この反応物を、HPLCにより完了したと考えられるまで、4時間15分間撹拌した。この反応混合物を23.3℃に冷却し、18時間6分間撹拌し、その後、濾過して固体を取り出し、この固体を酢酸エチル(15.5kg)で洗浄した。濾液を10%の食塩水溶液(aqueous brine solution)で洗浄し、水層を酢酸エチル(86.3kg)で逆抽出し、そしてこれを有機物に添加した。その後、この有機物を、10%の食塩溶液でさらに2回洗浄した。イソプロパノール中の1.25MのHClの、78分間にわたるゆっくりとした添加、それに続くさらに3時間56分間の撹拌により、生成物の沈殿が生じた。固体を単離し、イソプロパノールで洗浄し、そして≦40℃で、71時間37分間乾燥させた。生成物を取り出し、17.0kgの表題化合物(IV)を得た(81%の収率、99.9%の純度、HPLC AUC)。1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 7.23 (d, J = 9Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9Hz, 2H), 4.52 (sept, J = 6Hz, 1H), 3.77 (m, 4 H), 3.29 (m, 4 H), 1.28 (d, J = 6Hz, 6H)。
2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)安息香酸エチル(V)(1.0kg、2.97mol)および酢酸ホルムアミジン(0.464kg、4.46mol)を、1−メチル−2−ピロリジノン(5L)に添加し、130℃に加熱した。この混合物を、HPLCにより反応が完了したと考えられるまで、6時間撹拌した。生成物の溶液を100℃に冷却し、この時点で、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(1.04L、5.94mol)およびRO/DI水(0.107L)を添加した。この溶液を90分間撹拌し、その後、80℃に冷却し、6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−オール(0.01kg、0.003mol)をシーディングした。次いで、生成物の混合物を、25℃に3時間かけて冷却し、さらに12時間撹拌した。この生成物を、1時間かけてアセトニトリル(10L)をゆっくりと添加し、1時間撹拌し、1時間かけて5℃までゆっくり冷却し、そして2時間撹拌することによりさらに結晶化した。固体を単離し、アセトニトリルで2回洗浄し、そして≦40℃で3日間乾燥させた。生成物を取り出し、0.822kgの表題化合物を得た(87%の収率、99.74%の純度、HPLC AUC)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ): 7.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.30 (m, 2H)。
6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−オール(VI)(17.2kg、54.2mol)をトルエン(88.1kg)に添加し、次いで、アセトニトリル(20.5kg)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(8.9kg、68.9mol)と混合し、その後、9分間かけてオキシ塩化リン(12.3kg、80.2mol)を制御添加した。この反応溶液を42℃に加熱し、HPLCにより反応が完了したと考えられるまで、19時間撹拌した。生成物の溶液を、水酸化アンモニウム溶液を39分間かけて添加することによりクエンチした。クエンチの完了後、この溶液は、pH 11であった。その後、この溶液を35℃に加熱し、47分間撹拌し、57℃までさらに加熱した。水層を除去し、有機物を、RO/DI水で2回洗浄した。2回目の水での洗浄の間に、エマルジョンが生じた。このエマルジョンの層を、残りの有機物と合わせて1つにし、水での2回の洗浄を繰り返した。最後に、この有機物を、飽和食塩溶液で洗浄し、その後、さらなるアセトニトリル(121.4kg)を用いた共沸蒸留によりトルエンの除去を行った。生成物を、完全な溶解のため最初に78℃に加熱し、その後、52℃に冷却し、1時間40分間撹拌し、25℃に冷却し、2時間撹拌し、5℃に冷却し、最後に2時間25分間撹拌することにより結晶化した。この固体を単離し、冷アセトニトリル(4.5℃)で2回洗浄し、≦40℃で41時間40分間乾燥させた。生成物を取り出し、13.2kgの表題化合物(VII)を得た(73%の収率、98.7%の純度、HPLC AUC)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ): 7.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.30 (m, 2H)。
4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン(VII)(12.9kg、38.4mol)、N−(4−イソプロポキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド塩酸塩(IV)(12.2kg、40.7mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(12.9kg、99.8mol)を、エタノール(81.4kg)に添加した。この混合物を、HPLCにより反応が完了したと考えられるまで、21時間54分間撹拌した。生成物の混合物を49℃に加熱し、35分間撹拌し、その後、混合物に添加されるエタノール(13.4kg)リンスを用いて10μmの清澄濾過(polish filtration)を行った。RO/DI水(75.9L)を添加し、その後、この溶液を42℃に冷却し、4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(II)三水和物(13.04g、0.02mol)をシーディングした。4時間6分間の撹拌の後、さらなるRO/DI水(53.1L)を、1時間36分間かけてゆっくりと添加した。スラリーを、5時間36分間かけて22℃に冷却し、さらに94分間かけてさらに7℃に冷却し、2時間12分間撹拌した。固体を単離し、4:5のエタノール:水溶液で2回洗浄し、≦30℃、その後、≦40℃で、合計で5日と21時間21分間乾燥させて、Karl Fisher分析により8%の水分含量となるまでにした。生成物を取り出し、21.3kgの表題化合物(II)を三水和物として得た。(90%の収率、97.1%の純度、HPLC AUC)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ): 8.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.39 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.39 (m, 2H)。
処理を開始する前に、86%のL−乳酸溶液を、(L)−乳酸(5.339kg、59.3mol)をRO/DI水(0.835L)中に溶解することにより調製した。4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(II)三水和物(21.1kg、34.2mol)を、テトラヒドロフラン(93.1kg)に添加し、39℃に加熱した。この溶液の水分含量を、RO/DI水(2.64L)を添加することにより3.8%に調整し、その後、この溶液を、テトラヒドロフラン(8.2kg)リンスを用いて10μmのフィルターに通すことにより清澄濾過し、その後、水分含量を、さらなるRO/DI水(0.342L)を添加することにより、3.8%に再度調整した。(L)−乳酸溶液(4.782kg、45.6mol)を充填し、これに続いて、形態1(211.8g、0.32mol)をシーディングし、65分間撹拌した。結晶化を、4時間5分間かけて酢酸イソプロピル(29.3kg)を、続いて、さらなる酢酸イソプロピル(62.0kg)を5時間49分かけてゆっくりと添加することにより継続した。この結晶化は、以下の冷却プロフィールを用いて行った:62分間の撹拌、125分間かけた32℃への冷却、60分間の撹拌、121分間かけた22℃への冷却、および106分間の撹拌。固体を単離し、酢酸イソプロピルで2回洗浄し、そして≦45℃で3日と19時間2分間乾燥させた。生成物を取り出し、20.2kgの表題化合物を得た(90%の収率、99.5%の純度、HPLC AUC)。1H NMR (300 MHz, MeOD, δ): 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9Hz, 2 H), 4.50 (sept, J = 6Hz, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (m, 8 H), 2.38 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.38 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H)。
4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(II)三水和物(250g、0.405mol)を、室温で、エタノール(750ml)に添加した。この混合物を55℃にあたため、水中の85%の(L)−乳酸溶液(46ml、0.52mol)を添加した。この溶液を40℃に冷却し、形態1をシーディングした。40℃で1時間30分間の撹拌の後、酢酸エチル(750ml)を、およそ3時間かけて添加し、その後、この溶液を、40℃でさらに2時間保持し、7時間かけて0℃に冷却し、この温度で一晩保った。この懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて恒量として、157g(59%の収率)の表題化合物を得た。
4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(II)三水和物(4.0g、6.49mmol)に対して、THF(20ml)を添加した。この混合物をあたためて溶液を得、Karl Fischer分析を行った。水分レベルを2.1%に調整した。60℃で、水中の85%の(L)−乳酸溶液(0.74ml、8.45mmol)を添加し、この溶液に形態1をシーディングした。この溶液を60℃で2時間保持し、酢酸イソプロピル(28ml)を、10時間かけて添加した。この懸濁液を、全部で9時間かけて、10℃の間隔で冷却し、その後、20℃で2時間保持し、この時点で懸濁液を濾過した。固体を酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させて恒量として、3.63g(86%の収率)の表題化合物を得た。
107.8mgの4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(L)−乳酸塩(I)(形態1)を、20mlのバイアルの中で、200μlの水中に溶解し、形態2のシードを添加した。10mlのiPrOAc:THF(4A分子篩上で乾燥させた)を添加し、さらなる形態2のシードを添加した。1時間後、シード物質だけが、懸濁液の中でなおも観察された。その後、476.1mgの形態1+20.2mgの形態2をこの懸濁液に添加した。その後、バイアルを、室温の振盪機に移した。1日後のXRPD分析は、形態1および形態2の混合物を示した。室温でさらに4日間の振盪の後、XRPD分析は、形態2だけを示した。室温で3時間の減圧下での乾燥後、表題化合物の収量は458mgであった。
600mgの4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(L)−乳酸塩(I)(形態1)を、0℃に予め冷却し、その後、6mlの予め冷却したiPrOAc:THF(1:1)+2.5%の水を0℃で添加した。この懸濁液を0℃で24時間撹拌した。24時間後、アリコートをXRPDにより分析した。XRPDは形態3を示した。この懸濁液を、吸引濾過し、得られた固体を一晩風乾させて、543mgの表題化合物を得た。
4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(II)三水和物(4.0g、6.49mmol)に対して、THF(20ml)を添加した。この混合物を40℃にあたため、水分含量を3.2%に調整した。水中の85%の(L)−乳酸(0.74ml、8.45mmol)を添加し、この溶液に形態4(40mg)をシーディングした。酢酸イソプロピル(20ml)を10時間かけて添加し、この懸濁液を40℃で1時間保持し、2時間かけて30℃に冷却し、30℃で1時間保持し、2時間かけて20℃に冷却し、そして短時間保持し、その後、この懸濁液を濾過し、固体を酢酸イソプロピルで洗浄した。これにより、表題化合物を90%の収率で得た。
形態1の平衡水溶解度をpH制御条件下で調べ、結果を以下の表5に示す。溶解性溶液(solubility solution)の安定性を評価し、親ピークの純度は、HPLC分析により試験した全ての試料において、周囲温度で12日後に、>99%であった。
形態4の平衡水溶解度をpH制御条件下で調べ、結果を以下の表6に示す。溶解性溶液の安定性を評価し、親ピークの純度は、HPLC分析により試験した全ての試料において、周囲温度で12日後に、>99%であった。
本発明の化合物は、PDGFR、Flt−3、およびc−Kitの阻害剤である。キナーゼリン酸化アッセイは、Pandeyら、J.Med.Chem.2002,45:3772−3793に記載されているように行うことができる。本発明の化合物が示すキナーゼに対する強力な親和性は、IC50値(nM)として測定することができる。IC50値は、キナーゼの50%の阻害を提供するために必要な化合物の濃度(nM)である。
およそ5×106個の細胞を10cmのペトリ皿に置くか、または1×106個の細胞を6ウェルプレートの各ウェルにシーディングする。細胞を37℃で一晩インキュベートする。使用前に、細胞をPBSで2回洗浄し、4時間血清飢餓状態にし、0μM〜100μMの化合物で1時間、前処理し、その後、50ng/mLのPDGF−BB(Cell Signaling,Beverly,MA)で5分間刺激する。PDGF刺激を氷冷したPBSで終わらせ、全タンパク質溶解物を、1mMのPMSF、1mMのNa3VO4、1mMのNaF、1μg/mLのロイペプチン、1μg/mLのアプロチニン、および1μg/mLのペプスタチン(Upstate,Charlottesville,VA)を補充したMPERバッファー(Pierce)で抽出する。全タンパク質溶解物をプロセシングし、ゲル上で分離し、PVDF Immobilon−FLトランスファーメンブレン(Millipore、カタログ番号IPFL00010)に移し、anti−phospho−PDGFR−β(Y751)(Cell Signaling,カタログ番号3161L)、anti−phospho−PDGFR−β(Y857)(Santa Cruz Biotech,カタログ番号sc−12907−R)、およびanti−全PDGFR−β(Santa Cruz Biotech,カタログ番号sc−432)で免疫ブロットする。phosphor−PDGFR−β阻害の百分率を決定するために、全PDGFR−βレベルとphospho−PDGFR−βレベルを、Odyssey Infrared Imaging System(LI−COR Biosciences,Lincoln,NB)を使用して線形標準に対して定量化し、0時点で採取した試料から得たレベルに対して比較する。
C6ラット神経膠腫細胞(ATCC,Rockville MD)を、15%のウマの血清(GIBCO)、2.5%のFBS(Hyclone,Logan UT)、1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム、および2mMのL−グルタミンを補充したF12K(Kaighn’s改変)培地(Gibco,Grand Island NY)中で増殖させ、37℃、5%のCO2の中で維持する。4週齢〜9週齢のNCr nu/nu免疫無防備状態マウス(immunocompromised mice)(Taconic,Germanstown,NY)に、0.1mLのHank’s平衡化塩溶液(GIBCO)中に懸濁した1×106個のC6神経膠腫細胞を、右脇腹に皮下注射する。腫瘍の大きさを、計測器を使用して2〜3日ごとに評価し、腫瘍の平均容積を、式V=LW2/2を使用して計算する。400mm3前後の腫瘍を持つマウスを、薬物動態実験/薬力学的実験のために3〜5匹の動物/グループに無作為に分ける。動物に、化合物の単回用量を投与し、安楽死させ、腫瘍を取り出し、−80℃で凍結保存し、そして血液を、時系列で採取する。血液は、EDTA(Microtainer)を含む試験管の中に採取し、試料を10,000rpmで10分間遠心分離する。血漿(透明な上層)を別の試験管に移し、−80℃で保存する。化合物の血漿濃度を、robust LC/MS/MS法を使用して測定する。腫瘍試料を、定量的ウェスタンブロッティング手順を使用して、PDGFR−βのリン酸化について分析することができる。例えば、腫瘍ホモジネートをCovaris超音波処理装置を使用して調製する。腫瘍試料を粉砕し、M−PER溶解バッファー(Pierce)のような適切なバッファー中に溶解させ、その後、Covaris超音波処理装置を使用してホモジナイズする。溶解物を、7%のTris−Acetateゲル(Invitrogen)上で泳動させ、PVDF Immobilon−FLトランスファーメンブレン(Millipore、カタログ番号IPFL00010)上にブロットする。メンブレンを、anti−phospho−PDGFR−β(Y751)(Cell Signaling カタログ番号3161L)、anti−phospho−PDGFR−β(Y857)(Santa Cruz Biotech,カタログ番号sc−12907−R)、およびanti−全PDGFR−β(Santa Cruz Biotech,カタログ番号sc−432)で免疫ブロットする。phosphor−PDGFR−β阻害の百分率を決定するために、全PDGFR−βレベルとphospho−PDGFR−βレベルを、Odyssey Infrared Imaging System(LI−COR Biosciences,Lincoln,NB)を使用して線形標準に対して定量化し、0時点で採取した試料から得たレベルに対して比較する。
C6ラット神経膠腫細胞(1×106個)を0.1mLのHank’s平衡化塩溶液(GIBCO)中に懸濁し、4週齢〜9週齢のNCr nu/nu免疫無防備状態のマウス(Taconic,Germanstown,NY)の右脇腹に皮下注射する。腫瘍の大きさを、計測器を使用して2〜3日ごとに評価し、腫瘍の平均容積を、式V=LW2/2を使用して計算する。200mm3前後の腫瘍を持つマウスを、有効性についての実験のために10匹の動物のグループに無作為に分ける。試験化合物を、5%のデキストロースのようなビヒクル中に調製し、1日1回または1日2回のスケジュールでの強制経口投与により投与するか、あるいは、1日1回または1日2回の皮下注射により投与することもできる。数種類の用量レベルを、1回の実験で試験することができる。腫瘍増殖の阻害を、式TGI%=100(Vc−Vt)/Vc(式中、VcおよびVtは、それぞれ、処置の最終日の対照および処置した腫瘍の腫瘍平均容積である)を使用して計算する。
4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(II)三水和物(600g、0.973mol)を、室温でエタノール(2400ml)に添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。炭(60g、5mol)を添加し、この混合物を60℃で1時間加熱した。この混合物をセライトを通して濾過し、セライトをエタノール(300ml)で洗浄した。このエタノール性混合物をジャケットリアクター(jacketed reactor)に移し、第1の容器をエタノールでリンスし、さらにエタノールを添加し(添加したさらなるエタノールの全量はおよそ1500ml)、続いて水中の85%(L)−乳酸(100ml、1.14mol)を添加した。この混合物を70℃にあたため、別のジャケットリアクターに移した。この溶液を57℃に冷却し、形態1をシーディングした。60℃に設定したジャケット温度での1時間の後、酢酸エチル(6000ml)をゆっくりと添加した。添加が完了したら、この懸濁液を1時間撹拌し、5時間かけて20℃に冷却し、その後、20℃で一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧オーブンの中で、室温でおよそ40時間乾燥させて恒量として、419g(64%の収率)の表題化合物を得た。
およそ500mgの4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(L)−乳酸塩(I)(形態1)をガラスバイアルに入れ、5mlのiPrOAc:THF混合物(1:1)を添加した。この懸濁液を、周囲条件下で1時間スラリーにし、その後、およそ50mgの4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(L)−乳酸塩(I)(形態2)(少量の形態1を含有する)を添加した。その後、この試料を5℃に冷却し、この温度で3日間保持した。1日後および3日後のXRPD分析は、形態1と形態2の混合物を示した。全体を通じて撹拌を維持した。その後、この試料を室温にし、振盪機の中に置いた。さらに3日後のXRPD分析は、形態1および形態2の混合物を示した。その後、1%の水をこの懸濁液に添加し、次いでこれを、1日以上かけてスラリーにした。少量のアリコートのXRPD分析は、この物質が形態2であることを示した。残りの懸濁液を5ミクロンのWhatmanフィルターカップを通して濾過した。この物質を25℃で18時間、減圧下で乾燥させて、400mgの形態2を得た。
200mgの4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(L)−乳酸塩(I)(形態1)を、2mlのiPrOAc:THF(1:1)+2.5%の水で0℃で処理し、3.5日間撹拌した。XRPD分析は、形態3を示した。
4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミド(II)三水和物(4.0g、6.49mmol)とテトラヒドロフラン(17.78g)を合わせて1つにし、40℃にあたためた。この溶液の水分含量をKarl−Fischerにより測定し、水(0.34ml)を添加して、3.2%の水分含量とした。水中の85%の(L)−乳酸溶液(0.741ml、8.45mmol)を添加した。この溶液に形態4をシーディングした。40℃で1時間の撹拌の後、酢酸イソプロピル(20ml)を10時間かけて添加し、その後、この溶液を、40℃でさらに1時間保持し、2時間かけて30℃に冷却し、1時間保持し、2時間かけて20℃に冷却し、この温度で一晩保持した。この懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて恒量として、3.82g(90%の収率)の表題化合物を得た。
錠剤の組成を、以下の表7に示す。
錠剤の組成を、以下の表8に示す。
錠剤の組成を、以下の表9に示す。
錠剤の組成を、以下の表10に示す。
錠剤の組成を、以下の表11に示す。
錠剤の組成を、以下の表12に示す。
式(I)の化合物(形態1)(9.75kg)を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウム(1.0kg)と混ぜ合わせた。得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドン(1.00kg)および篩にかけたマンニトール(6.25kg)と混ぜ合わせた。得られた混合物を篩にかけ、さらに混ぜ合わせ、その後、ローラー圧縮機を通過させてリボンを作製し、これを粉砕した。得られた顆粒を、篩にかけたクロスポビドン(0.80kg)および篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素(0.20kg)と混ぜ合わせ、得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウム(1.00kg)と混ぜ合わせて、表13に示す組成を持つバッチを得た。
Claims (44)
- 式(I)の化合物:
またはその結晶形態。 - 少なくとも95重量%が結晶である、請求項1に記載の化合物。
- 前記結晶形態が形態1である、請求項1に記載の化合物。
- 前記形態1が、5.50°、10.98°、19.65°、19.97°、および21.83°の2θ角における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 前記形態1が、5.50°、19.65°、および19.97°の2θ角における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 前記形態1が、以下の特性(I−i)〜(I−iii)の少なくとも1つを特徴とする、請求項3に記載の化合物:
(I−i)表1に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(I−ii)図1と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(I−iii)約175℃〜約185℃の吸熱範囲を有しており、約177℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。 - 前記結晶形態が形態2である、請求項1に記載の化合物。
- 前記形態2が、6.38°、7.98°、11.19°、14.12°、19.39°、20.41°、20.68°、21.44°、および27.65°の2θ角における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- 前記形態2が、11.19°、19.39°、20.41°、および21.44°の2θ角における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- 前記形態2が、以下の特性(II−i)〜(II−iii)の少なくとも1つを特徴とする、請求項7に記載の化合物:
(II−i)表2に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(II−ii)図4と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(II−iii)約150℃〜約160℃に第1の吸熱範囲を含み、約155.7℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。 - 前記結晶形態が形態3である、請求項1に記載の化合物。
- 前記形態3が、3.66°、11.04°、19.93°、および23.98°の2θ角における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項11に記載の化合物。
- 前記形態3が、以下の特性(III−i)〜(III−iii)の少なくとも1つを特徴とする、請求項11に記載の化合物:
(III−i)表3に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(III−ii)図7と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(III−iii)図8と実質的に類似する示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。 - 前記結晶形態が形態4である、請求項1に記載の化合物。
- 前記形態4が、11.30°、12.71°、15.15°、16.02°、20.03°、24.15°、および24.66°の2θ角における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項14に記載の化合物。
- 前記形態4が、11.30°、16.02°、20.03°、および24.15°の2θ角における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項14に記載の化合物。
- 前記形態4が、以下の特性(IV−i)〜(IV−iii)の少なくとも1つを特徴とする、請求項14に記載の化合物:
(IV−i)表4に示すX線粉末回折ピークの少なくとも1つ;
(IV−ii)図10と実質的に類似するX線粉末回折パターン;および
(IV−iii)図11と実質的に類似する示差走査熱量測定(DSC)プロフィール。 - 式(I)の化合物:
またはその結晶形態、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、および流動促進剤を含有する、薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約30%〜約60%の式(I)の化合物またはその結晶形態;約6%〜約12%の滑沢剤;約6%〜約12%の崩壊剤;約15%〜約50%の増量剤;および約0.3%〜約2%の流動促進剤を含有する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約45%〜約55%の式(I)の化合物またはその結晶形態;約9%〜約11%の滑沢剤;約8%〜約10%の崩壊剤;約20%〜約40%の増量剤;および約0.8%〜約1.5%の流動促進剤を含有する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が薬学的経口投薬形態である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的経口投薬形態が錠剤である、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態が形態1である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約30%〜約60%の量で存在する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約44%〜約55%の量で存在する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記滑沢剤が、総重量の重量百分率として約6%〜約12%の間の量で存在する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記滑沢剤が、第1の滑沢剤と第2の滑沢剤を含有し、ここでは、前記第1滑沢剤と前記第2の滑沢剤は、独立して、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記第1の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムであり、前記第2の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記崩壊剤が、総重量の重量百分率として約6%〜約12%の量で存在する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記崩壊剤が、第1の崩壊剤と第2の崩壊剤を含有し、ここでは、前記第1の崩壊剤と前記第2の崩壊剤は、独立して、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記第1の崩壊剤がクロスポビドンであり、前記第2の崩壊剤がクロスポビドンである、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記増量剤が、総重量の重量百分率として約15%〜約50%の量で存在する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記増量剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、マンニトール、またはそれらの混合物である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記増量剤がマンニトールである、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記流動促進剤が、総重量の重量百分率として約0.3%〜約2%の量で存在する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記流動促進剤が、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、デンプン、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、またはそれらの混合物である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約45%〜約55%の式(I)形態1の化合物;約9%〜約11%のフマル酸ステアリルナトリウム;約8%〜約10%のクロスポビドン;約20%〜約40%のマンニトール;および約0.8%〜約1.5%のコロイド状二酸化ケイ素を含有する、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 式(I)の化合物またはその結晶形態の薬学的経口投薬形態の大量生産のためのプロセスであって、ここでは、前記薬学的経口投薬形態が錠剤であり、以下の工程:
(a−1)式(I)の化合物またはその結晶形態と、篩にかけた第1の滑沢剤を混ぜ合わせる工程;
(a−2)工程(a−1)により得られた混合物を、篩にかけた第1の崩壊剤および篩にかけた増量剤と混ぜ合わせる工程;
(a−3)工程(a−2)により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程;
(a−4)工程(a−3)により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程;
(a−5)工程(a−4)により得られたリボンを粉砕する工程;
(a−6)工程(a−5)により得られた顆粒を、篩にかけた流動促進剤および篩にかけた第2の崩壊剤と混ぜ合わせる工程;
(a−7)工程(a−6)により得られた混合物を、篩にかけた第2の滑沢剤と混ぜ合わせる工程;
(a−8)工程(a−7)により得られた混合物を錠剤化する工程;ならびに
(a−9)必要に応じて、工程(a−8)により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む、プロセス。 - 以下の工程:
(b−1)式(I)の化合物またはその結晶形態を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程;
(b−2)工程(b−1)により得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドンおよび篩にかけたマンニトールと混ぜ合わせる工程;
(b−3)工程(b−2)により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程;
(b−4)工程(b−3)により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程;
(b−5)工程(b−4)により得られたリボンを粉砕する工程;
(b−6)工程(b−5)により得られた顆粒を、篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素および篩にかけたクロスポビドンと混ぜ合わせる工程;
(b−7)工程(b−6)により得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程;
(b−8)工程(b−7)により得られた混合物を錠剤化する工程;ならびに
(b−9)必要に応じて、工程(b−8)により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む、請求項39に記載のプロセス。 - 治療有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または希釈剤の投与を含む、癌を処置するための方法。
- 治療有効量の請求項18〜38のいずれかに記載の薬学的組成物の投与を含む、癌を処置するための方法。
- 前記癌がAMLまたは悪性神経膠腫である、請求項41または42に記載の方法。
- 前記癌が多形性膠芽腫である、請求項43に記載の方法。
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