JP2008519055A - ミルタザピンと興奮剤複合物の併用投与の相乗効果 - Google Patents

Abstract

本発明は、興奮剤（たとえば、アンフェタミン）とミルタザピンの併用療法と処方及びそれらの使用方法を開示する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ある疾患の治療のためのミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）の組合せの複合物、組成物、方法及び使用に関する。

抗うつ剤あるいは気分昇降としてのミルタザピンの作用は、うつ病のようなさまざまな障害の治療に用いられている。うつ病は、あらゆる年齢の人々に影響を及ぼしている慢性的な疾患である。使用できる有効な抗うつ剤が数多くあるが、現在の治療薬は、治療を受けている患者のおよそ３分の１が十分でないという結果もあり、しばしば十分でない。

ミルタザピンは、四環の化学構造を持ち、ピペラジノアゼピン群の化合物に属する。ミルタザピンとは、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルヒラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］ベンズアゼピンのことであり、Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３の化学式を持つ。ミルタザピンの分子量は２６５．３６である。ミルタザピンは、白色から乳白色の水にわずかに溶解する結晶性粉末である。ミルタザピンは、１５ｍｇあるいは３０ｍｇのミルタザピン含むフィルムコーティングを施した分割錠として、また、４５ｍｇのミルタザピン含むフィルムコーティングを施した非分割錠として、経口投与を目的として供給される。各錠剤は、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、及びほかの不活性添加物も含む。

ミルタザピンは、ノルアドレナリン作動性及びセロトニン作動性神経伝達増加による二重作用を有するシナプス前α−２アンタゴニストである。ミルタザピンは、シナプス後セロトニン作動性５−ＨＴ２及び５−ＨＴ３アンタゴニストであるため、セロトニン作動性神経伝達の増強は、５−ＨＴ１受容体を経て特異的に介在される。加えて、ミルタザピンは、５−ＨＴ１受容体と弱い親和性しかなく、そして、非常に弱いムスカリン性抗コリン作用とヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト特性を持つ。一時的な眠気、過食症及び増量は、もっとも一般的に報告される副作用であり、低用量でのミルタザピンの抗ヒスタミン（Ｈ１）活性に起因する可能性があると考えられる。眠気は、もっとも一般的に報告されるミルタザピンの副作用である。ミルタザピンはまた、その薬理学的特性と関連している可能性のある重要な抗不安作用と睡眠改善効果が実証されている。

アンフェタミンのような興奮剤は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、病的な肥満及びナルコレプシーを含む各種の疾患の治療のために処方される。アンフェタミンや塩酸メタンフェタミンのような興奮剤は、中枢神経系を刺激し、そして、ＡＤＨＤ、ナルコレプシー及び病的な肥満の治療に薬として使用されている。

本発明の一形態において、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）を含む組成物を有する。その組成物は、最適な薬剤活性成分としてミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）を含むことができる。あるいは、ほかの薬剤活性成分をその組成物中に含んでもよい。その組成物は、好ましくは、薬学的に容認できる希釈剤、賦形剤、そのキャリアーを含む。その組成物は、錠剤、カプセル、カプレット、経口液剤、あるいは経口懸濁液のような経口投薬型として提供することができる。もっとも好ましい実施形態において、本発明は眠気と傾眠を防ぎながら、この出願を通して記述された一つ以上の病気の治療の相乗効果を示す。

ほかの実施形態において、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）を含む組成物は、アンフェタミン、塩酸メタフェタミン、メチルフェニデート、又はその混合物から選ばれる興奮剤を有することができる。ほかの実施形態において、その興奮剤は、共有結合しているアミノ酸、又は複合物を含んでいるアミノ酸を含んでもよい。ほかの実施形態において、その興奮剤は、共有結合しているペプチドを含む。好ましくは、その共有結合しているペプチドは、そのペプチドのC末端を通して刺激性を与える。

ほかの実施形態において、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）を含む組成物は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、ナルコレプシー、病的な肥満、及びその併発を治療するために患者に与えられる。ほかの実施形態において、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）を含む組成物は、興奮剤（たとえば、アンフェタミン）による治療を必要としている患者に与えられる。ほかの実施形態において、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）含む組成物は、ミルタザピン治療を必要としている患者に与えられる。

ほかの実施形態において、哺乳類の治療のための方法は、ミルタザピンあるいは薬学的に容認できるその酸（たとえば、塩酸塩、メチル酸塩、など）の治療効果のある量、及び興奮剤（たとえば、アンフェタミン）又は薬学的に容認できるその塩（たとえば、塩酸塩、メチル酸塩、など）の治療効果のある量を共同投与を必要とすることを特徴とする。一形態において、その哺乳動物はヒトである。好ましくは、その哺乳動物は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、ナルコレプシー、病的な肥満、及びその併発を患っているヒトである。一形態において、治療方法は、経口投薬型において、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）の複合物の投与を必要とする。その経口投薬型は、錠剤、カプセル、カプレット、経口液剤、又は経口懸濁液であってもよい。

一形態において、薬剤を製造するための方法は、ミルタザピン又は薬学的に容認できるその塩（たとえば、塩酸塩、メチル酸塩、など）、興奮剤（たとえば、アンフェタミン）又は薬学的に容認できるその塩（たとえば、塩酸塩、メチル酸塩、など）、そして薬学的に容認できる添加物の混合より成ることを特徴とする。

本発明は、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）の共同投与を特徴とする。一実施形態において、ミルタザピンと興奮剤（たとえば、アンフェタミン）の共同投与は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、ナルコレプシー、病的な肥満、及びその併発の治療に効果的である。ほかの実施形態において、本発明は、眠気と傾眠を防ぎながら、上記の病気の一つ以上の治療の相乗効果を示している。

以下、アンフェタミン（ｄ−，ｌ−，及びラセミ体）、ベンズフェタミン、カフェイン、ジエチルプロピオン、マジンドール、メチルフェニデート（ｄ−，ｌ−，及びラセミ体）、フェンジメトラジン、フェンテルミン、ペモリン、及びシブトラミンが興奮剤の例である。例となるこれらたくさんの興奮剤化合物は、現在、以下の商標と投与法で市販されている：アデロールオーラル、アデロールＸＲオーラル、アディペックス−Ｐオーラル、アラートネスエイドオーラル、アラートネスオーラル、アンモニアアロマティックインハレーション、アモプライインハレーション、アンフェタミン−デキストロアンフェタミンオーラル、アンフェタミンソルトコンボオーラル、ベンズフェタミンＨＣｌオーラル、ボントリルＰＤＭオーラル、ボントリルスロウリリースオーラル、ボントリルスロウ−リリースオーラル、ボントリルＳＲオーラル、カフェシットインジェクション、カフェシットオーラル、カフェイン（バルク）ミスセル（医薬品；ノンドラッグ）、カフェインサイトレイテッドインジェクション、カフェインサイトレイテッドミスセル（医薬品；ノンドラッグ）、カフェインサイトレイテッドオーラル、カフェインサイトレイトミスセル（医薬品；ノンドラッグ）、カフェイン−エチルアルコールオーラル、カフェインオーラル、カフェイン−ソディウムベンゾエイトインジェクション、コンサータオーラル、サイラートオーラル、Ｄ−アンフェタミンサルフェート（バルク）ミスセル（医薬品；ノンドラッグ）、デゾキシオーラル、デキセドリンオーラル、デキセドリンスパンスレオーラル、デキシメチルフェニデートＨＣｌオーラル、デキストロアンフェタミンサルフェートオーラル、デキストロスタータオーラル、ディドレックスオーラル、ジエチルプロピオンＨＣｌオーラル、ドップラムイントラベニアス、ドキサプラムＨＣｌイントラベニアス、ファースティンオーラル、フォカリンオーラル、イオナミン−１５オーラル、イオナミン−３０オーラル、イオナミンオーラル、キープアラートオーラル、コーラエクストラクトオーラル、コーラワインオーラル、ルシデックスオーラル、メルフィートＣＲオーラル、メリディアオーラル、メタデイトＣＤオーラル、メタデイトＥＲオーラル、塩酸メタンフェタミンＨＣｌオーラル、メチリンＥＲオーラル、メチリンオーラル、メチルフェニデートＨＣｌ ＣＲオーラル、メチルフェニデートＨＣｌオーラル、モダフィニルオーラル、ノードズオーラル、ペモリンオーラル、フェンジメトラジンタートレイトオーラル、フェンテルミンＨＣｌオーラル、フェンテルミンレジンコンプレックスオーラル、ポションジャクー、グランパ’ズオーラル、プレル−２ＴＲオーラル、プロ−ファーストＨＳオーラル、プロ−ファーストＳＡオーラル、プロ−ファーストＳＲオーラル、プロビジルオーラル、リタリンＬＡオーラル、リタリンオーラル、リタリンＳＲオーラル、シブトラミンＨＣｌモノハイドレイトオーラル、ステイアウェイクマキシマムストレングスオーラル、ステイアウェイクオーラル、テニュエイトドスパンオーラル、テニュエイトオーラル、及びビバリンオーラル。

上述のように、典型的な興奮剤は、以下にさらに詳細に論じるアンフェタミンである。それら上記に掲載されたようなほかの興奮剤が高く評価されるけれども、ここに開示された実施形態のいずれかを組み合わせて使用することができる。ここで用いられるように「アンフェタミン」は、制限されないが、アンフェタミン（ｄ−，ｌ−，及びラセミ体）、フェンテルミン、塩酸メタフェタミン、ｐ−メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン、２，４，５−トリメトキシアンフェタミン及び３，４−メチレンジオキシ塩酸メタフェタミンのような中枢神経系刺激作用を持つ交感神経興奮剤のフェネチルアミン誘導体のいずれかを意味するものとする。同様に、アンフェタミンはまた光学異性体、ラセミ混合物、及び塩、プロドラッグ、及びその代謝産物のような誘導体も含む。適切な塩としては、酸付加塩、たとえば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メシラート又はコハク酸、を含むが、それらの酸は、説明のためにのみ言及したものであり、これらに制限されるものではない。

ここで用いられる「アンフェタミン」は、化学的部分が共有結合しているアンフェタミンである修飾されたアンフェタミン複合物を含む。このように、本発明の組成物は、
Ｌｙｓ−Ａｍｐ＝Ｌ−リジン−ｄ−アンフェタミン、Ｌｙｓ−Ａｍｐｈ、リジン−アンフェタミン、ＫＡＭＰ、Ｋ−アンフェタミン、又は２，６−ジアミノヘキサン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド、
Ｐｈｅ−Ａｍｐ＝フェニルアラニン−アンフェタミン、ＦＡＭＰ、又は２−アミノ−３−フェニルプロパン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド、
Ｓｅｒ−Ａｍｐ＝セリン−アンフェタミン、ＳＡＭＰ、又は２−アミノ−３−ヒドロキシルプロパン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド、Ｇｌｙ_３−Ａｍｐ＝ＧＧＧ−アンフェタミン、ＧＧＧＡＭＰ、又は２−アミノ−Ｎ−（{［（１−メチル−２−フェニル−エチルカルボニル）−メチル］−カルボニル}−メチル）−アセトアミドのようなアンフェタミン複合物を用いて調合することができる。

（プロドラッグ型アンフェタミン）
本発明の一部として用いることができるアンフェタミン複合物の可能なさらなる記述は、それぞれ２００４年６月１日に出願された、U.S.10/857,619；U.S.10/858,526及びPCT/US04/17204において説明されており、その各々はその全体が参照されることにより、組み込まれている。

アンフェタミンは化学的な部分が付着していてもよい。このプロドラッグ化学的部分はその後、ミルタザピン又はその誘導体、類似体、その塩又はその組合せと共に混合又は投与される。その化学的部分は、プロドラッグ型となるいくつかの基質、すなわち、体内で通常の代謝過程により活性型に転換する分子を含んでもよい。その化学的部分は、たとえば、アミノ酸、ペプチド、グリコペプチド、炭水化物、ヌクレオシド、又はビタミンであってもよい。その化学的部分は、アンフェタミンへのリンカーを通して直接又は間接的に共有結合している。その結合側は一般的に、アンフェタミンの有効な官能基により決定される。

本発明の一実施形態において、その化学的部分はここに定義されているキャリアーペプチドである。このキャリアーペプチドは、単一アミノ酸又は長鎖配列の一部（すなわち、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチド）であってもよく、キャリアーのＮ末端、Ｃ末端又はアミノ酸の側鎖を通してアンフェタミンに結合してもよい。好ましくは、キャリアーペプチドは、（Ｉ）アミノ酸、（II）ジペプチド、（III）トリペプチド、（IV）オリゴペプチド、又は（Ｖ）ポリペプチドである。そのキャリアーペプチドはまた（Ｉ）天然アミノ酸のホモポリマー、（II）二つ以上の天然アミノ酸のヘテロポリマー、（III）合成アミノ酸のホモポリマー、（IV）二つ以上の合成アミノ酸のヘテロポリマー、又は（Ｖ）一つ以上の天然アミノ酸と一つ以上の合成アミノ酸のヘテロポリマーであってもよい。キャリアー及び／又は複合物のさらなる実施形態は、キャリアー／複合物の非結合部分は遊離していても保護されていない状態でもよい。好ましくは、合成アミノ酸のアルキル側鎖はＣ_１−Ｃ_１７の長さ、そして、より好ましくはＣ_１−Ｃ_６の長さのアルキル基から選ばれる。

一実施形態において、アンフェタミンは、天然又は合成アミノ酸のいずれかである単一アミノ酸に結合される。ほかの実施形態において、アンフェタミンは、天然アミノ酸及び合成アミノ酸のいずれの組合せであってもよいジペプチド又はトリペプチドに結合される。

ほかの実施形態において、ポリペプチド又はアミノ酸へのアンフェタミンの側鎖結合物は、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、リジン、システイン、スレオニン、アスパラギン、アルギニン、チロシン、及びグルタミンのホモポリマー又はヘテロポリマーより選ばれる。ペプチドの例として、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ、ＧｌｕとＬｅｕのホモポリマー、及び（Ｇｌｕ）_ｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒのヘテロポリマーを含む。好ましい実施形態において、組成物はＬｓｙ−Ａｍｐ、Ｓｅｒ−Ａｍｐ、Ｐｈｅ−Ａｍｐ、及びＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｍｐから選ばれる。

ほかの実施形態において、本発明は、構造においてほかに修飾されていないが互いに結合したキャリアーとアンフェタミンを有する。この実施形態はさらにアンフェタミンへの結合の位置以外に遊離型カルボキシル及び／又はアミノ末端及び／又は側鎖基を持つキャリアーとして記述してもよい。好ましい実施形態において、キャリアーは、単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチドにかかわらず天然アミノ酸のみ含む。アンフェタミンへのキャリアーのさらなる結合方法のために、出願番号U.S.10/156,527、及び／又はPCT/US03/05524及び／又はPCT/US03/05525の各々はその全体が参照されることにより本書に含まれる。

ここで用いられる「ミルタザピン」の用語は、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］ベンズアゼピン化合物、そのエナンチオマー、そのラセミ混合物、塩、プロドラッグ及びその代謝産物のような誘導体を含む制限されないが、適した塩は酸付加塩、たとえば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、例として言及されるそれらの酸を含む。用語「ミルタザピン」は特定の関連した化合物である１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］ベンズアゼピン化合物を常に含む。ミルタザピンは以下の化学構造を持つ。

ミルタザピンは、米国特許番号４，０６２，８４８、バン デア ブルグに開示されたように作製することができる。ミルタザピンはキラル中心を含むことがわかるだろう。本発明は、ほかのエナンチオマーから実質的に影響されない形態（すなわち、９５％より大きく、そして好ましくは９９％より大きい鏡像異性純度を有する）の、ミルタザピンのそれぞれ個々の（Ｒ）と（Ｓ）エナンチオマーと、その塩を含む。

さらに、ミルタザピンはその類似体とその用途はたとえば、米国特許6,667,297；6,780,860；6,774,230；6,723,845；6,667,297；6,660,730；6,649,605；6,627,653；6,589,556；6,576,764；6,552,189；6,552,014；6,545,149；6,541,043；6,495,154；6,489,341；6,482,440；6,437,120；6,420,351；6,403,597；6,399,310；6,303,595；6,281,207；6,228,875；6,211,171；6,150,353；6,114,324；6,040,301；5,977,099；5,922,341；5,208,261；5,082,864；4,062,848に記載され、各々は、ミルタザピン類似体とミルタザピンの用途のそれらの開示の両方にそれらの全体において言及することにより組み込まれる。一般に、ヒトへの投与のためのミルタザピン又は薬学的に容認されているその塩の適した投与量は、一日当たり服用者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜３０ｍｇの範囲、好ましくは、一日当たり体重１ｋｇ当たり０．１〜５ｍｇの範囲、そして、もっとも好ましくは一日当たり体重１ｋｇ当たり０．３〜１．０ｍｇの範囲である。一実施形態において、ミルタザピンの標準投与量はアンフェタミンとともに共同投与の相乗効果により通常の投与より少なくてよい。

本発明のほかの実施形態において、アンフェタミンとミルタザピンを含む組成物は、経口投与に適している。任意的に、前記組成物は、錠剤、カプセル、経口液剤、経口懸濁液、又はここに論じられるほかの経口投薬型の形としてもよい。本発明の方法において、アンフェタミンとミルタザピンの組成物は、好ましくは、経口で投与される。

ほかの実施形態において薬剤の影響力（たとえば、アンフェタミンとミルタザピン）の少なくとも一つは、親水性ポリマー及び／又は不水溶性ポリマーを含むポリマーブレンドをさらに含んでもよい。そのポリマーは、工業規格に準じて、乱用抵抗性を減らすことなしにアンフェタミン複合体の徐放性／抵抗性をさらに強化するために使用することができる。たとえば、組成物は、約７０重量％〜約１００重量％のアンフェタミン複合物、約０．０１重量％〜約１０重量％の親水性ポリマー（たとえば、ヒドロキシプロピル メチルセルロース）、約０．０１重量％〜約２．５重量％の不溶水性ポリマー（たとえば、アクリル樹脂）、約０．０１重量％〜約１．５重量％の添加物（たとえば、ステアリン酸マグネシウム）、及び約０．０１重量％〜約１重量％の着色剤を含んでもよい。上記の量は最適な例である。たとえば、ほかの処方は、クエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウム又は（ａ）充填剤又は増量剤、例として、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例として、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア；（ｃ）保湿剤、例として、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例として、寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩複合体、及び炭酸ナトリウム；（ｅ）抑制剤溶液、例として、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例として、第４アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例として、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸収剤、例として、カオリン及びベントナイト；及び（ｉ）潤滑油、例として、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような少なくとも一つの不活性の通例の賦形剤（又はキャリアー）と混合された活性のある化合物を含んでもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合は、剤形もまた緩衝剤を含んでもよい。

親水性ポリマーは、アカシア、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、又はカラカガムのような一つ以上の天然又は部分的又は全体的な合成親水性増粘剤、メチルセルロース、ヒドロキソメチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのような修飾されたセルロース基質；寒天、ペクチン、カラギーン、及びアルギン酸塩のようなタンパク性物質；及びカルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類、修飾されたスターチ誘導体、及び当該技術分野において公知のほかの親水性ポリマー、又はそのようなポリマーの組合せのようなほかの親水性ポリマー、を含む徐放性製剤に使用することが好ましい。それらの親水性ポリマーはゲルになり、そして、水性の酸性媒質中でゆっくり溶解し、それにより、アンフェタミン複合物が胃の中でゲルから拡散することを可能にする。そのゲルが腸に達すると、それは高いｐＨ媒質中で制御された量に拡散し、さらに徐放を可能とする。好ましい親水性ポリマーは、ザダウケミカルカンパニーにより製造され、メソセルＥ１０Ｍのような、メソセルイーザーとして知られているようなヒドロキシプロピル メチルセルロースである。

ほかの処方は、制限されないが、さらに医薬品添加物；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸粉末、硬化植物油、タルク、ポリエチレングリコール、及び鉱油のような潤滑油；エメラルドグリーンライク、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０、又はＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、及びほかの様々な認定された着色添加物（シー２１ＣＦＲ，パート７４）のような着色剤；スクロース、ラクトース、ゼラチン、スターチペースト、アカシア、トラガカント、ポビドン、ポリエチレングリコール、プルラン及びコーンシロップのような結合剤：コロイド状二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコル、及び第四アンモニウム塩のような界面活性剤；保存料及び安定剤；ラクトース、マンニトール、グルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、塩化物、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムの硫酸塩及びリン酸塩のような賦形剤；及び／又は当該技術分野において公知のほかのいくらかの医薬品添加物を含む構成から成ってもよい。好ましい一実施形態において、徐放性製剤はさらにステアリン酸マグネシウム及びエメラルドグリーンライクを含む
。

賦形剤が明確に説明されたアンフェタミン複合物は、製薬業者の技術分野に公知のいくつかの適した方法により製造することができる。たとえば、アンフェタミン複合物と親水性ポリマーは、湿式造粒を形成するために一定量の水とともにミキサーにより混合してもよい。その造粒は、アンフェタミン複合物の粒子をカプセルに包まれた親水性ポリマーとして得るために乾かしてもよい。その得られた粒子は挽いても、ふるいにかけてもよく、その後、水、不溶性ポリマー、及び／又は付加的な親水性ポリマーのような様々な医薬品添加物と混合してもよい。剤刑は、打錠後、さらに、胃液の中で急速に溶解又は分散する保護膜でフィルムコートしてもよい。

しかしながら、組合せの迅速な放出と比較した場合、アンフェタミン複合物が、プロファイルの改良の結果延長した消化管へのアンフェタミンの放出を制御することは、注目に値する。そして、そのために添加物の基質の放出は要求されない。工業規格によりミルタザピンを混合することが可能であり、アンフェタミン複合物をミルタザピンと共同投与すること又はアンフェタミン複合物を、遅延型及び／又は即時に放出するミルタザピンとともに混合の最終段階に混合または固めることも可能である。好ましい実施形態において、薬物動態曲線を鈍くする又は減らす（たとえば、麻薬による陶酔感を減らす）ために、さらなる遅延型の徐放性添加物が不要であり、経口摂取された際に、薬物学的効果量のアンフェタミンの放出が得られる。

本発明の複合物は、さまざまな剤形により投与することができる。当業者に公知のいくつかの生物学的に容認できる剤形、及びその組み合わせが検討されている。好ましい剤形のたとえは、制限されないが、チュアブル錠、早く溶解する錠剤、発泡剤。再構成パウダー、エリキシル剤、液体、液剤、懸濁液、乳剤、錠剤、多層錠、二層錠、カプセル、ソフトゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、カプレット、トローチ剤、チュアブルトローチ剤、ビーズ、パウダー、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、カプセル（cachets）及びその組合せを含む。

本発明の乱用耐性化合物を送達するために最も効果的な方法は、経口であり、アンフェタミンの最大放出を可能とし、乱用耐性を維持しながら治療的有効性及び／又は徐放性を与える。経口経路により送達されたアンフェタミンは、アンフェタミン単独と比較して長期間に渡って、血液循環中に放出される。

本発明に適した経口投与の剤形は、カプセル、カプレット又は錠剤のような別個の構成単位とすることができる。それらの経口製剤は、水溶液体又は非水溶液体の液剤又は懸濁液を含むこともできる。その製剤は、水中油型乳剤又は油中水型乳剤のような乳剤とすることができる。精製され滅菌された液体を調合された腸溶性の処方に加えることによって、投与することができ、それはつぎに嚥下することができない患者の栄養チューブに配置される。

ソフトゲル又はソフトゼラチンカプセルは、高い粘度の混合物を形成するために、たとえば、適切な賦形剤（植物性油脂が一般に用いられる）の剤形を分散させることにより、準備してもよい。この混合物は、その後、ソフトゲル業界において公知の技術及び機械を用いてゼラチンベースのフィルムに封入する。そのように形成したその産業単位はその後、恒量まで乾燥させる。

チュアブル錠は、たとえば、製剤と比較的柔らかく形成するために設計された賦形剤を混合すること、風味を添えること、飲み込むよりも噛むことを意図した剤形の打錠により作製することができる。従来の打錠機械と手順としては、直接圧縮及び、圧縮前に造粒、すなわち、又はスラッグ（slugging）の両方を用いることができる。薬学的固体製剤剤形製品に含まれる個々のものは、チュアブル剤形は、医薬品業界においてとても一般的な剤形であるため、製薬の固体剤形の製造に携わる者は、使用される方法と装置に精通している。

フィルムコートされた錠剤、たとえば、鍋を回転させるような技術を用いて錠剤コーティングにより準備してもよい。錠剤に接触するフィルム層を堆積するためのコーティング方法又は空気サスペンション方法を用いて錠剤コーティングにより製造してもよい。

圧縮錠は、たとえば、製剤と崩壊特性への結合特性を付加することを意図した賦形剤の混合により作製することができる。その混合物は、当業者に公知の方法及び機械を用いて、直接圧縮又は造粒その後圧縮してもよい。その得られた圧縮錠投与量単位はその後、市場ニーズにより、すなわち投与量単位、ロール、容量瓶、ブリスターパックなどに包装される。

本発明は、様々な物質により製造されることが可能な、生物学的に容認されたキャリアーの使用もまた意図する。そのことに制限されることなく、希釈剤、結合剤及び接着剤、潤滑油、可塑剤、崩壊剤、着色剤、膨化物質、調味料のような物質、甘味料及び特定の薬用組成物を作製するための緩衝液、吸着剤のような各種材料を含む。

結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はほかの適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、製薬用の光沢剤、ガム、乳清のような乳派生物、スターチ、及び派生物のような様々な物質、また当業者に公知のほかの標準的な結合剤からも選択してよい。例となる限定されない溶媒は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン又は混合物及びその組合せである。例となる限定されない膨化物質は、砂糖、ラクトース、ゼラチン、スターチ、及び二酸化ケイ素を含む。

好ましい可塑剤は、制限なく、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クロノチック酸（cronotic acid）、プロピレングリコール、フタル酸ブチル（butyl phthalate）、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油及びその混合物から成る群より選択することができる。明白にわかるように、その可塑剤は実際、疎水性であっても親水性であってもよい。フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル及びヒマシ油のような不水溶性の疎水性物質は、ビタミンＢ６及びビタミンＣのような水溶性ビタミンの放出を遅くするために用いる。その一方、親水性の可塑剤は、不水溶性ビタミンを使用するときに用いられ、栄養組成に役立つ表面の通路を作るカプセルフィルムの溶解に役立つ。

とくに以上の原料に加えて本発明の剤形は、香料添加剤、保存料及び酸化防止剤のようなほかの適切な薬剤を含んでもよいことが理解されるだろう。そのような酸化防止剤は、条件に適合した食物であり、そして、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ又は当該技術分野に公知のほかの酸化防止剤を含んでもよい。

混合により含んでもよいほかの複合物は、たとえば、医学的な不活性成分、たとえば、錠剤又はカプセルのためのラクトース、Ｄ型グルコース、サッカロース、セルロース、スターチ又はリン酸カルシウムのような固体及び液体の希釈剤、ソフトカプセルのためのオリーブオイル又はオレイン酸エチル、懸濁液又は乳液のための水又は植物製油脂；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコールのような平滑剤；コロイド粘土のようなゲル化剤；トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムのような増粘剤、スターチ、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤；スターチ、アルギニン酸、アルギン酸塩又はナトリウムスターチグリコール酸塩のような崩壊剤、発泡混合物；染料、甘味料；レシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸のような湿潤剤；及びそのような製剤のための公知の添加物である保湿剤、保存料、緩衝液及び酸化防止剤のようなほかの治療効果のある容認できる副成分である。

経口投与のために、希釈物、分散剤、及び／又は界面活性剤を含む微粉末又は顆粒は、ドラフト中、水中、又はシロップ剤中、乾燥状態のカプセル内又はサシェ内において、懸濁化剤を含んでもよい不水溶性懸濁液中、水又はシロップにおける懸濁において存在してもよい。望ましい又は必要な場合は、調味料、保存料、懸濁化、増粘化又は乳化剤を含んでもよい。

経口投与のための、液分布はシロップ、乳液又は懸濁液でもよい。そのシロップはキャリアー、たとえば、サッカロース又はサッカロースとグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールとして含んでもよい。その懸濁液及びその乳液は、キャリアー、たとえば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含んでもよい。

大人の人間の用量範囲は、年齢、体重及び患者の状態を含む多くの要因によって決まる。錠剤及び個別の単位を与えられたほかの提示型は、都合よく、本発明の一つ以上の組成物の一日量、又はその適した割合を含む。たとえば、一錠に、本発明の一つ以上の複合物は５ｍｇ〜５００ｍｇ、より通常は１０ｍｇ〜２５０ｍｇ含まれてもよい。一つ又は両方の低投与量を使用することができるミルタザピンとアンフェタミンの相乗効果のために、また正しく理解されるべきである。

当業者に公知の放出のいくつかの剤形を組み合わせる剤形もまた可能である。
それらは、迅速な放出、放出の延長、パルス放出、可変的な放出、制御された放出、時間を計測された放出、持続される放出、遅延させる放出、長時間作用型、及びその組合せを含む。迅速な放出、放出の延長、パルス放出、可変的な放出、制御された放出、時間を計測された放出、持続される放出、遅延させる放出、長時間作用型特性、及びその組合せを含むそれらは、当該技術分野において公知である。

本発明の組成物は、部分的に、すなわち、１回分の一部を２４時間内に一回以上、２４時間内に１回投与、２４時間内に倍量投与、又は２４時間内に倍量より多く投与してもよい。一部、倍量、又はほかの複数投与は、２４時間内に、同時に又は別の時間に摂取してよい。前記投与量は、互いについて均等な投与量ではない場合があり、異なる投与回での個々の成分について均等な投与量ではない場合がある。

同様に、本発明の組成物は、ブリスターパック又はほかのそのような医薬品パッケージとして提供されてもよい。さらに、本発明の組成物は、個人がその組成物を処方された治療のための製品として特定することを可能にする病気の兆候によって、さらに含んでいてもよく、添加されてもよい。その病気の兆候は、さらに組成物の投与のための上記に明記された時間の支持を含んでもよい。たとえば、その病気の兆候は、組成物の投与のための特定の又は一般的な時刻を指し示す時刻を決めてもよい。そのブリスターパック又はほかのパッケージの組合せは、第二の医薬品を含んでもよい。

上記に列挙した実施形態の各々は、個別に、又は相乗的治療と剤形をもたらすためにアンフェタミン又はミルタザピンとの組み合わせにおいて使用されてもよいことを理解しなくてはならない。

Claims (20)

1. 興奮剤又は誘導体又はその類似体及びミルタザピン又は誘導体又はその類似体からなるものであることを特徴とする組成物。
2. 興奮剤又は誘導体又はその類似体及びミルタザピン又は誘導体又はその類似体から主になるものであることを特徴とする組成物。
3. さらに薬学的に容認できる希釈剤、賦形剤、又はそのキャリアーからなるものであることを特徴とする請求項１又は２記載の組成物。
4. 経口投薬型であることを特徴とする請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
5. 前記経口投薬型が錠剤、カプセル、カプレット、経口液剤、又は経口懸濁液であることを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載の組成物。
6. 前記興奮剤が共有結合しているアミノ酸又は合成物を含むアミノ酸を含むことを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
7. 前記興奮剤が共有結合しているペプチドを含むことを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
8. 前記ペプチドはペプチドのＣ末端を通して興奮剤複合物と結合していることを特徴とする請求項１〜７いずれかに記載の組成物。
9. 前記興奮剤はリジンと共有結合しているアンフェタミンであることを特徴とする請求項１〜８いずれかに記載の組成物。
10. 前記興奮剤は、アンフェタミン、フェンテルミン、塩酸メタンフェタミン、メチルフェニデート、又はその混合物であることを特徴とする請求項１〜９いずれかに記載の組成物。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物を患者に与えることを特徴とする注意欠陥多動性障害の治療方法。
12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物を患者に与えることを特徴とするうつ病の治療方法。
13. 請求項１〜１０いずれか１項記載の組成物を患者に与えることを特徴とする興奮剤を必要としている患者の治療方法。
14. 請求項１〜１０いずれか１項記載の組成物を患者に与えることを特徴とするミルタザピンを必要としている患者の治療方法。
15. ミルタザピン又は誘導体又はその類似体又は薬学的に容認できるその塩の治療効果のある量及び興奮剤又は誘導体又はその類似体、又は薬学的に容認できるその塩の治療効果のある量の共同投与を含むことを特徴とする動物の治療方法。
16. 前記動物がヒトであることを特徴とする請求項１５記載の動物の治療方法。
17. 前記患者がうつ病、注意欠陥多動性障害、注意力欠如障害、ナルコレプシー、病的な肥満、及びその併発を患っていることを特徴とする請求項１１〜１４記載の治療方法。
18. うつ病、注意欠陥多動性障害、注意力欠如障害、ナルコレプシー、病的な肥満、及びその併発を患っているヒトに行う治療であることを特徴とする請求項１６記載の動物の治療方法。
19. ミルタザピン又は誘導体又はその類似体又は薬学的に容認できるその塩、興奮剤又は誘導体又はその類似体又は薬学的に容認できるその塩、及び薬学的に容認できる添加物を混合することを特徴とする薬剤の製造方法。
20. 前記興奮剤がアンフェタミン、フェンテルミン、塩酸メタンフェタミン、メチルフェニデート、又はその混合物であることを特徴とする構築したいずれかの方法。