JPH05230044A - ピレタニドの新規な結晶多形 - Google Patents
ピレタニドの新規な結晶多形Info
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- JPH05230044A JPH05230044A JP4070068A JP7006892A JPH05230044A JP H05230044 A JPH05230044 A JP H05230044A JP 4070068 A JP4070068 A JP 4070068A JP 7006892 A JP7006892 A JP 7006892A JP H05230044 A JPH05230044 A JP H05230044A
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- Japan
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- piretanide
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ピレタニドを低級脂肪族アルコールまたは環
状エーテルから結晶させて得られる溶媒和結晶を加熱し
て得られる新規なピレタニド結晶多形。このものは、示
差熱曲線、粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルにおい
て、従来公知のピレタニド結晶とは異なった特長あるピ
ークを示す。 【効果】 従来公知のピレタニド結晶に比較して水に対
する溶解性が優れており、生物学的利用率が高い。
状エーテルから結晶させて得られる溶媒和結晶を加熱し
て得られる新規なピレタニド結晶多形。このものは、示
差熱曲線、粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルにおい
て、従来公知のピレタニド結晶とは異なった特長あるピ
ークを示す。 【効果】 従来公知のピレタニド結晶に比較して水に対
する溶解性が優れており、生物学的利用率が高い。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピレタニドの新規な結晶
多形に関する。ピレタニドは利尿薬として有用な化合物
であり、本発明のピレタニド結晶多形は高い溶解性を有
するので、生物学的利用率が高い。
多形に関する。ピレタニドは利尿薬として有用な化合物
であり、本発明のピレタニド結晶多形は高い溶解性を有
するので、生物学的利用率が高い。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】ピレタニド（化学名
４−フェノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５−スル
ファモイル安息香酸）は、通常メタノール水溶液からの
再結晶によって得られるが、このものの水における溶解
度は7.9mg／100mlと低い。特に酸性領域ではさらに難溶
性である（pH１：7.5mg／100ml、pH３：4.2mg／100ml）
ので、生物学的利用率をより高めることが望ましい。
４−フェノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５−スル
ファモイル安息香酸）は、通常メタノール水溶液からの
再結晶によって得られるが、このものの水における溶解
度は7.9mg／100mlと低い。特に酸性領域ではさらに難溶
性である（pH１：7.5mg／100ml、pH３：4.2mg／100ml）
ので、生物学的利用率をより高めることが望ましい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は水に
高い溶解性を有するピレタニド結晶を提供することを目
的とするものである。
高い溶解性を有するピレタニド結晶を提供することを目
的とするものである。
【課題を解決するための手段】本発明は下記の特性を有
するピレタニド結晶多形からなる。
するピレタニド結晶多形からなる。
【０００４】示差熱曲線 吸熱ピーク：約２１３℃ 発熱ピーク：約２１６℃ 融解ピーク：約２２７℃ 粉末Ｘ線回折（２θの回折ピーク） 20.1、21.3、23.1 および 24.3゜ 赤外吸収スペクトル 1690および3250〜3400cm-1 本発明はさらに、ピレタニドを低級脂肪族アルコールま
たは環状エーテルから結晶させて得られる溶媒和結晶を
加熱して上記のピレタニド結晶多形を製造する方法から
なる。
たは環状エーテルから結晶させて得られる溶媒和結晶を
加熱して上記のピレタニド結晶多形を製造する方法から
なる。
【０００５】本発明のピレタニド結晶多形は、示差熱曲
線、粉末Ｘ線回折および赤外吸収スペクトルにおいて、
従来公知のピレタニドの結晶とは異なった上記の特徴あ
るピークを示す。
線、粉末Ｘ線回折および赤外吸収スペクトルにおいて、
従来公知のピレタニドの結晶とは異なった上記の特徴あ
るピークを示す。
【０００６】このピレタニド結晶多形は、ピレタニドを
低級脂肪族アルコールまたは環状エーテルから結晶させ
て得られる溶媒和結晶を加熱することによって得られ
る。
低級脂肪族アルコールまたは環状エーテルから結晶させ
て得られる溶媒和結晶を加熱することによって得られ
る。
【０００７】溶媒として用いる低級脂肪族アルコールの
例としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、第三ブタノー
ル、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールなどの炭素数
が１〜６の直鎖状又は分岐状の低級脂肪族アルコールが
あげられる。環状エーテルの例としてはジオキサン、テ
トラヒドロフランなどがあげられる。溶媒は沸点が200
℃以下であることが好ましい。ピレタニドをこれらの溶
媒に加え、室温から溶媒の沸点までの温度で加温してピ
レタニドを溶解する。溶解液を−20℃から各溶媒の沸点
までの温度、好ましくは−５℃から室温で放置し、瞬時
あるいは長時間かけて結晶を析出させる。結晶をろ取し
た後、減圧下、室温で12時間以上乾燥を行い、結晶を得
る。
例としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、第三ブタノー
ル、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールなどの炭素数
が１〜６の直鎖状又は分岐状の低級脂肪族アルコールが
あげられる。環状エーテルの例としてはジオキサン、テ
トラヒドロフランなどがあげられる。溶媒は沸点が200
℃以下であることが好ましい。ピレタニドをこれらの溶
媒に加え、室温から溶媒の沸点までの温度で加温してピ
レタニドを溶解する。溶解液を−20℃から各溶媒の沸点
までの温度、好ましくは−５℃から室温で放置し、瞬時
あるいは長時間かけて結晶を析出させる。結晶をろ取し
た後、減圧下、室温で12時間以上乾燥を行い、結晶を得
る。
【０００８】この製造法により得た結晶、例えば、第三
ブタノールから再結晶した結晶は熱重量曲線と示差熱曲
線において、それぞれ112〜130℃に第三ブタノールの脱
離による重量減少と吸熱ピークを示したことよりピレタ
ニドの溶媒和結晶であることが明らかである。このピレ
タニドの溶媒和結晶は核磁気共鳴スペクトル及び元素分
析からピレタニドと溶媒の組成割合が再結晶に使用した
溶媒により異なり、ピレタニド１に対して使用した溶媒
を１〜４含んでいる。
ブタノールから再結晶した結晶は熱重量曲線と示差熱曲
線において、それぞれ112〜130℃に第三ブタノールの脱
離による重量減少と吸熱ピークを示したことよりピレタ
ニドの溶媒和結晶であることが明らかである。このピレ
タニドの溶媒和結晶は核磁気共鳴スペクトル及び元素分
析からピレタニドと溶媒の組成割合が再結晶に使用した
溶媒により異なり、ピレタニド１に対して使用した溶媒
を１〜４含んでいる。
【０００９】ピレタニド溶媒和結晶は既存のピレタニド
（メタノール水溶液から再結晶したもの）とは異なっ
て、示差熱曲線で溶媒の脱離による吸熱ピーク及び約21
3℃、約216℃に吸熱、発熱の連続ピークを示した後、約
227℃に融解ピークを示すこと、粉末Ｘ線回折では、新
たに回折ピークが出現することを特徴とする。
（メタノール水溶液から再結晶したもの）とは異なっ
て、示差熱曲線で溶媒の脱離による吸熱ピーク及び約21
3℃、約216℃に吸熱、発熱の連続ピークを示した後、約
227℃に融解ピークを示すこと、粉末Ｘ線回折では、新
たに回折ピークが出現することを特徴とする。
【００１０】ピレタニド溶媒和結晶は、室温から使用し
た溶媒の沸点付近の温度、好ましくは示差熱曲線上で溶
媒が離脱する温度で、減圧下あるいは常圧下1時間以上
加熱することにより、本発明の結晶多形となる。
た溶媒の沸点付近の温度、好ましくは示差熱曲線上で溶
媒が離脱する温度で、減圧下あるいは常圧下1時間以上
加熱することにより、本発明の結晶多形となる。
【００１１】以下に本発明のピレタニド結晶多形と既存
のピレタニドの特性の相違について説明する。
のピレタニドの特性の相違について説明する。
【００１２】本発明のピレタニド結晶多形の示差熱曲線
（図１）と既存のピレタニドのそれ（図２）を比較する
と、本発明のものは、約213℃と約216℃に吸熱と発熱ピ
ークを示した後、227℃で融解ピークを示す特徴を有す
る。また、本発明品の粉末Ｘ線回折（図３）を既存ピレ
タニドのそれ（図４）と比較すると、既存のピレタニド
の特徴的な回折ピーク（2θ＝8.3、10.3、13.2、20.7、
21.7゜）の一部が消失し、20.1、21.3、23.1及び24.3°
に新たな回折ピークが出現する。赤外吸収スペクトルで
は1690cm-1付近及び3250〜3400cm-1に特徴ある吸収スペ
クトルを有している。本発明品の赤外吸収スペクトルと
既存のピレタニドのそれを図５及び図６に示す。
（図１）と既存のピレタニドのそれ（図２）を比較する
と、本発明のものは、約213℃と約216℃に吸熱と発熱ピ
ークを示した後、227℃で融解ピークを示す特徴を有す
る。また、本発明品の粉末Ｘ線回折（図３）を既存ピレ
タニドのそれ（図４）と比較すると、既存のピレタニド
の特徴的な回折ピーク（2θ＝8.3、10.3、13.2、20.7、
21.7゜）の一部が消失し、20.1、21.3、23.1及び24.3°
に新たな回折ピークが出現する。赤外吸収スペクトルで
は1690cm-1付近及び3250〜3400cm-1に特徴ある吸収スペ
クトルを有している。本発明品の赤外吸収スペクトルと
既存のピレタニドのそれを図５及び図６に示す。
【００１３】更に、新規ピレタニド結晶多形は、pH１及
びpH３の緩衝液100ml中でそれぞれ12.4mg、6.4mgの溶解
を示し、溶解度が既存のピレタニドの1.5〜1.7倍であ
る。
びpH３の緩衝液100ml中でそれぞれ12.4mg、6.4mgの溶解
を示し、溶解度が既存のピレタニドの1.5〜1.7倍であ
る。
【００１４】また、新規ピレタニド結晶多形は、40℃、
相対湿度90％で６箇月間安定であり、既存のピレタニド
と同等の安定性を有する。
相対湿度90％で６箇月間安定であり、既存のピレタニド
と同等の安定性を有する。
【００１５】
【実施例】次に実施例を示して本発明をさらに具体的に
説明する。
説明する。
【００１６】実施例 １ ピレタニド0.50ｇに第三ブタノール10mlを加えて70℃で
溶解し、５℃に冷却後、室温で１時間放置した。析出し
たピレタニドの結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間
乾燥を行った。この溶媒和結晶（0.40ｇ）を減圧下、14
0℃で１時間加熱して脱溶媒し、結晶多形0.33ｇを得
た。
溶解し、５℃に冷却後、室温で１時間放置した。析出し
たピレタニドの結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間
乾燥を行った。この溶媒和結晶（0.40ｇ）を減圧下、14
0℃で１時間加熱して脱溶媒し、結晶多形0.33ｇを得
た。
【００１７】実施例 ２ ピレタニド0.50ｇに第三ブタノール10mlを加えて70℃で
溶解し、室温で12時間放置した。析出したピレタニドの
結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行った。
この溶媒和結晶（0.35ｇ）を減圧下、140℃で１時間加
熱して脱溶媒し、結晶多形0.29ｇを得た。
溶解し、室温で12時間放置した。析出したピレタニドの
結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行った。
この溶媒和結晶（0.35ｇ）を減圧下、140℃で１時間加
熱して脱溶媒し、結晶多形0.29ｇを得た。
【００１８】実施例 ３ ピレタニド0.50ｇにイソプロパノール10mlを加えて室温
で溶解し、−５℃で12時間放置した。析出したピレタニ
ドの結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行っ
た。この溶媒和結晶（0.30ｇ）を常圧下、130℃で１時
間加熱して脱溶媒し、結晶多形0.25ｇを得た。
で溶解し、−５℃で12時間放置した。析出したピレタニ
ドの結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行っ
た。この溶媒和結晶（0.30ｇ）を常圧下、130℃で１時
間加熱して脱溶媒し、結晶多形0.25ｇを得た。
【００１９】実施例 ４ ピレタニド0.50ｇにｎ−プロパノール10mlを加えて50℃
で溶解し、５℃で１時間放置した。析出したピレタニド
の結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行っ
た。この溶媒和結晶（0.42ｇ）を常圧下、110℃で１時
間加熱して脱溶媒し、結晶多形0.33ｇを得た。
で溶解し、５℃で１時間放置した。析出したピレタニド
の結晶をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行っ
た。この溶媒和結晶（0.42ｇ）を常圧下、110℃で１時
間加熱して脱溶媒し、結晶多形0.33ｇを得た。
【００２０】実施例 ５ ピレタニド0.50ｇにジオキサン3mlを加えて80℃で溶解
し、室温で12時間放置した。析出したピレタニドの結晶
をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行った。この
溶媒和結晶（0.48ｇ）を常圧下、180℃で１時間加熱し
て脱溶媒し、結晶多形0.25ｇを得た。
し、室温で12時間放置した。析出したピレタニドの結晶
をろ取して、減圧下、室温で12時間乾燥を行った。この
溶媒和結晶（0.48ｇ）を常圧下、180℃で１時間加熱し
て脱溶媒し、結晶多形0.25ｇを得た。
【００２１】実施例 ６ 実施例１により得られたピレタニド結晶多形を、従来の
ピレタニドを対照にして、示差熱曲線、粉末Ｘ線回折及
び赤外吸収スペクトルにより分析した（図１〜６）。実
施例２〜５により得られたピレタニド結晶多形も同様の
分析パターンを示した。
ピレタニドを対照にして、示差熱曲線、粉末Ｘ線回折及
び赤外吸収スペクトルにより分析した（図１〜６）。実
施例２〜５により得られたピレタニド結晶多形も同様の
分析パターンを示した。
【００２２】
【発明の効果】本発明のピレタニドの新規な結晶多形
は、高温高湿下で安定であり、従来のピレタニドより溶
解度に優れることから生物学的利用率が向上する。
は、高温高湿下で安定であり、従来のピレタニドより溶
解度に優れることから生物学的利用率が向上する。
【図１】ピレタニド結晶多形の熱量測定によるチャート
である。
である。
【図２】結晶多形でない従来のピレタニドの熱量測定に
よるチャートである。
よるチャートである。
【図３】ピレタニド結晶多形のＸ線回折図である。
【図４】結晶多形でない従来のピレタニドのＸ線回折図
である。
である。
【図５】ピレタニド結晶多形の赤外吸収スペクトル図で
ある。
ある。
【図６】結晶多形でない従来のピレタニドの赤外吸収ス
ペクトル図である。
ペクトル図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年４月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】示差熱曲線において 吸熱ピーク：約２１３℃ 発熱ピーク：約２１６℃ 融解ピーク：約２２７℃を有し、 粉末Ｘ線回折において２θの回折ピークを２
０．１、２１．３、２３．１および２４．３゜に示し、
赤外吸収スペクトルにおいて１６９０ｃｍ −１付近およ
び３２５０〜３４００ｃｍ −１に特徴ある吸収を有す
る。本発明はさらに、ピレタニドを低級脂肪族アルコー
ルまたは環状エーテルから結晶させて得られる溶媒和結
晶を加熱して上記のピレタニド結晶多形を製造する方法
からなる。
０．１、２１．３、２３．１および２４．３゜に示し、
赤外吸収スペクトルにおいて１６９０ｃｍ −１付近およ
び３２５０〜３４００ｃｍ −１に特徴ある吸収を有す
る。本発明はさらに、ピレタニドを低級脂肪族アルコー
ルまたは環状エーテルから結晶させて得られる溶媒和結
晶を加熱して上記のピレタニド結晶多形を製造する方法
からなる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正内容】
【図３】
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正内容】
【図４】
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の特性を有するピレタニド結晶多
形。 示差熱曲線 吸熱ピーク：約２１３℃ 発熱ピーク：約２１６℃ 融解ピーク：約２２７℃ 粉末Ｘ線回折（２θの回折ピーク） 20.1、21.3、23.1 および 24.3゜ 赤外吸収スペクトル 1690および3250〜3400cm-1 - 【請求項２】 ピレタニドを低級脂肪族アルコールまた
は環状エーテルから結晶させて得られる溶媒和結晶を加
熱することを特徴とする請求項１記載のピレタニド結晶
多形の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4070068A JPH05230044A (ja) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | ピレタニドの新規な結晶多形 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4070068A JPH05230044A (ja) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | ピレタニドの新規な結晶多形 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05230044A true JPH05230044A (ja) | 1993-09-07 |
Family
ID=13420855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4070068A Pending JPH05230044A (ja) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | ピレタニドの新規な結晶多形 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05230044A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026197A1 (en) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use |
| JP2012509321A (ja) * | 2008-11-21 | 2012-04-19 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 癌および他の疾患または障害の処置のための、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物 |
| US8518987B2 (en) | 2002-05-16 | 2013-08-27 | Janssen R&D Ireland | Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor |
-
1992
- 1992-02-21 JP JP4070068A patent/JPH05230044A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026197A1 (en) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use |
| US6096779A (en) * | 1995-02-22 | 2000-08-01 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use |
| US8518987B2 (en) | 2002-05-16 | 2013-08-27 | Janssen R&D Ireland | Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor |
| US10000504B2 (en) | 2002-05-16 | 2018-06-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor |
| US10858369B2 (en) | 2002-05-16 | 2020-12-08 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor |
| JP2012509321A (ja) * | 2008-11-21 | 2012-04-19 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 癌および他の疾患または障害の処置のための、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物 |
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