KR20240057364A - 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법 - Google Patents
다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240057364A KR20240057364A KR1020230141682A KR20230141682A KR20240057364A KR 20240057364 A KR20240057364 A KR 20240057364A KR 1020230141682 A KR1020230141682 A KR 1020230141682A KR 20230141682 A KR20230141682 A KR 20230141682A KR 20240057364 A KR20240057364 A KR 20240057364A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydro
- carbamate
- chloro
- quinuclidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 7
- UTTMVTDJCFSOFF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,2-dihydroindene Chemical class C1=CC=C2C(C)(C)CCC2=C1 UTTMVTDJCFSOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 84
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000003114 inden-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- -1 5-(3-chloro-4-isopropoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MGHNDJJPPOAIHK-UHFFFAOYSA-N 1H-inden-1-yl Chemical group C1=CC=C2[CH]C=CC2=C1 MGHNDJJPPOAIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[4.1.0]heptan-5-one Chemical compound O=C1C(C)CCC2C(C)(C)C12 CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(O)=O XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007434 physicochemical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/19—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 신규 염, 즉 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 및 이의 제조방법을 제공한다. 상기 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 결정형 형태로 얻어지며, 높은 순도, 높은 안정성, 높은 수용해도, 및 낮은 흡습성을 갖는다.
Description
본 발명은 다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 개선된 안정성, 용해도, 및 흡습성을 갖는 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물을 포함한 다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글루코실세라마이드 합성효소(glucosylceramide synthase, GCS)에 대한 우수한 저해 활성을 갖는 화합물로 알려져 있다(WO 2021/096238).
<화학식 1>
WO 2021/096238은 다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체의 제조방법을 개시하고 있으며, 예를 들어 하기 반응식 1과 같은 제조방법을 개시하고 있다.
<반응식 1>
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 최종 단계에서 화학식 5의 화합물(예를 들어, (S)-퀴누클리딘-3-일 (5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트)과 X1, X2, X3, 또는 X4로 치환된 A-W-보론산(예를 들어, 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산)과의 스즈키 커플링 반응을 통하여 생성물(예를 들어, 유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물)을 제조하는 것을 포함한다. 상기 스즈키 커플링 반응은 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2) 등의 팔라듐 촉매의 사용을 포함한다.
본 발명자들은 WO 2021/096238에 개시된 제조방법에 의해 얻어진 유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물이 무정형 형태로 얻어진다는 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 상기 무정형 형태의 화학식 1의 화합물이 낮은 순도로 얻어질 뿐만 아니라, 낮은 수용해도를 나타내고, 가속조건에서 형태의 변화를 나타냄으로써 낮은 안정성을 나타내고, 또한 높은 흡습성을 가지므로, 제제화가 곤란한 문제점이 있는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 무정형 형태의 유리 염기로 얻어지는 화학식 1의 화합물, 특히 무정형 형태의 유리 염기로 얻어지는 화학식 1의 화합물의 입체이성질체의 물성(낮은 안정성, 낮은 수용해도, 및 높은 흡습성)을 개선하기 위하여 다양한 산부가염들을 대상으로 물리화학적 평가를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 입체이성질체(이하, '(R)-화학식 1의 화합물'로도 지칭된다)를 특정 산부가염(즉, (1S)-(+)-10-캄포술폰산염)의 형태로 전환할 경우, 높은 순도로 우수한 안정성, 높은 수용해도, 및 낮은 흡습성을 갖는 결정형 형태로 얻어진다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 (R)-화학식 1의 화합물의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 (R)-화학식 1의 화합물의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을, 가온하에서, 용매 중에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 냉각하여 침전물을 형성하는 단계를 포함하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 5∼30℃에서 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액에 반용매를 첨가하여 침전물을 형성하는 단계를 포함하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (p) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 5∼30℃에서 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 (q) 단계(p)에서 얻어진 용액으로부터 용매를 증발시키는 단계를 포함하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따라 얻어진 (R)-화학식 1의 화합물의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 높은 순도를 갖는 결정형 형태로 얻어진다. 또한, 상기 (R)-화학식 1의 화합물의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 우수한 안정성, 높은 수용해도, 및 낮은 흡습성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 (R)-화학식 1의 화합물의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 효과적인 제제화를 가능하게 한다.
도 1은 WO 2021/096238에 개시된 제조방법에 따라 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(유리 염기 형태)의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 비교예 1 내지 3에서 얻어진 화합물(염산염, 타르타르산염, 및 시트르산염의 형태)의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 5는 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 가속조건에서 보관한 후 측정하여 얻어진 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 가속조건에서 보관한 후 관찰된 성상을 나타낸다.
도 2는 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 비교예 1 내지 3에서 얻어진 화합물(염산염, 타르타르산염, 및 시트르산염의 형태)의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 5는 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 가속조건에서 보관한 후 측정하여 얻어진 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 본 발명(실시예 1)에서 얻어진 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 가속조건에서 보관한 후 관찰된 성상을 나타낸다.
본 발명은 높은 순도, 높은 안정성, 높은 수용해도, 및 낮은 흡습성을 갖는 (R)-화학식 1의 화합물의 신규 염을 제공한다. 즉, 본 발명은, 하기 화학식 1a의 화학구조를 갖는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 제공한다.
<화학식 1a>
상기 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염이 결정형 형태로 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 결정형 형태를 갖는 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 결정형 형태를 갖는 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 8.1, 11.0, 및 16.3°2θ ± 0.2°2θ에서, 바람직하게는 8.1, 9.3, 11.0, 16.3, 및 17.6°2θ ± 0.2°2θ에서, 더욱 바람직하게는 8.1, 9.3, 11.0, 13.0, 13.1, 15.2, 16.3, 17.1, 17.6, 18.4, 18.7, 20.8, 및 22.6°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 결정형 형태를 갖는 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 도 2의 XRD 패턴을 가질 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 결정형 형태를 갖는 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 220∼236℃에서, 바람직하게는 229±2℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 가질 수 있으며, 예를 들어 도 4의 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 가질 수 있다.
본 발명은 상기 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 (a) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을, 가온하에서, 용매 중에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 냉각하여 침전물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 구현예에서, 단계(a)는 35 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 단계(a)에서 사용되는 용매는 단일용매 또는 혼합용매일 수 있다. 예를 들어, 상기 단일용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, C1∼C5 알코올, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들어, 상기 혼합용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물과의 혼합용매일 수 있다. 상기 혼합용매 중 유기용매와 물과의 부피비는 3:0.1 내지 30:0.1 일 수 있다.
상기 구현예에서, 단계(b)의 상기 냉각은 0 내지 30℃, 바람직하게는 5 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 단계(b)에서 생성되는 상기 침전물, 즉 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은 통상의 방법에 따라 단리할 수 있다. 예를 들어, 통상의 방법에 따라 여과(예를 들어, 감압 여과 등)한 후, 건조(예를 들어, 진공 건조 등)함으로써 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염을 단리할 수 있다. 따라서, 상기 제조방법에 있어서, 단계(b)는 형성된 침전물을 여과하고, 건조하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 필요할 경우, 여과 후 건조 전에 습윤 케이크(wet cake) 형태의 생성물을 사용된 용매로 세척하는 공정을 추가로 수행할 수 있다.
다른 구현예에서, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은, 가온 공정 없이 실온을 포함한 온도(예를 들어, 약 5∼30℃)에서, 용매/반용매를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 (i) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 5∼30℃에서 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액에 반용매를 첨가하여 침전물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 단계(i)에서 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필알콜, 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 단계(ii)에서 사용되는 반용매는 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 구현예에서, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염은, 가온 공정 없이 실온을 포함한 온도(예를 들어, 약 5∼30℃)에서, 용해/증발결정화법에 의해 제조할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명은 (p) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 5∼30℃에서 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 (q) 단계(p)에서 얻어진 용액으로부터 용매를 증발시키는 단계를 포함할 수 있다. 단계(p)에서 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필알콜, 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 단계(q)의 상기 증발은 통상의 용매 증발 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 5∼30℃, 바람직하게는 약 20∼25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(1 g, 2.07 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(0.48 g, 2.07 mmol)을 정제수(0.2 mL)에 녹인 후 가하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃로 가온하여 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 에틸 아세테이트(3 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.2 g을 얻었다. (수율: 81%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H), 7.68-7.67(d, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.57-7.54(m, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.82-4.66(m, 2H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.28-3.19(m, 5H), 2.89-2.85(d, 1H), 2.80-2.64(m, 3H), 2.39-2.36(d, 1H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.08-2.03(m, 1H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.33-1.31(d, 6H), 1.30-1.26(m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.74(s, 3H)
실시예 2: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(500 mg, 1.04 mmol)를 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시킨 후, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(0.24 g, 1.04 mmol)을 정제수(0.04 mL)에 용해한 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 약 45 ℃로 가온하여 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 에틸 아세테이트(0.6 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 470 mg을 얻었다. (수율: 63%)
실시예 3: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(200 mg, 0.41 mmol)를 아세톤(2 mL)에 용해시킨 후, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(100 mg, 0.41 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 45 ℃로 가온하여 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 아세톤(0.6 mL)으로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 280 mg을 얻었다. (수율: 95%)
실시예 4: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(200 mg, 0.41 mmol)를 2-메틸테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시킨 후, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(100 mg, 0.41 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 45 ℃로 가온하여 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 2-메틸테트라하이드로퓨란(0.6 mL)으로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 206 mg을 얻었다. (수율: 70%)
실시예 5: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(2.9 g, 0.006 mol)를 에틸 아세테이트(58 mL)에 용해시킨 후, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(1.4 g, 0.006 mol)을 정제수(0.6 mL)에 용해한 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃로 가온하여 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 3.4 g을 얻었다. (수율: 79%)
실시예 6: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(200 mg, 0.41 mmol)를 n-부탄올(2 mL)에 용해시킨 후, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(96 mg, 0.41 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 45 ℃로 가온하여 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 n-부탄올(0.6 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 178 mg을 얻었다. (수율: 60%)
실시예 7: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(500 mg, 1.04 mmol)를 메틸에틸케톤(7.5 mL)에 용해시킨 후 약 55 ℃로 가온하였다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산(240 mg, 1.04 mmol)을 메틸에틸케톤 2.5 mL에 용해 후 상기 반응액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 메틸에틸케톤(1.5 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 510 mg을 얻었다. (수율: 69%)
실시예 8: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(500 mg, 1.04 mmol)를 2-프로판올(10 mL)에 용해시킨 후, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(240 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 55 ℃로 가온하여 약 2시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 2-프로판올(1.5 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.51 g을 얻었다. (수율: 69%)
실시예 9: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(1) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 농축 잔사
(S)-3-퀴누클리디놀(4.6 g, 0.036 mol), 테트라하이드로퓨란(120 mL), 및 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(11.5 g, 0.038 mol)의 혼합물을 30 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(10.0 g, 0.03 mol) 및 테트라하이드로퓨란(30 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 15시간 동안 환류 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 정제수(80 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 50% 가성소다(6.1 g, 0.076 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 상온에서 교반하고, 감압농축한 다음, 정제수(120 mL) 및 에틸 아세테이트(170 mL)를 가하였다. 유기층을 분리한 후, 5%소듐카보네이트 (100 mL) 로 2회 세척한 후, 감압농축하여 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 농축 잔사 13.5 g을 얻었다. (수율: 92%)
(2) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-
2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염
상기 (1)에서 얻어진 농축 잔사(13.5 g, 27.9 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후 (1S)-(+)-10-캄포술폰산(6.5 g, 27.9 mmol)을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 18.3 g을 얻었다. (수율: 92%)
실시예 10: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(1.0 g, 2.07 mmol)를 에틸아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후, 50℃로 가온하였다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산(0.48 g, 2.07 mmol)을 정제수(0.2 ml)에 용해한 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 45 ℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 에틸아세테이트 (3 mL)으로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.19 g을 얻었다. (수율: 80%)
실시예 11: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(2.9 g, 0.006 mol)를 이소프로필 아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후, 50℃로 가온하였다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산(1.4 g, 0.006 mol)을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 3.5 g을 얻었다. (수율: 82%)
실시예 12: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(1.0 g, 2.07 mmol)를 이소프로필 아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후, 55℃로 가온하였다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산(0.48 g, 2.07 mmol)을 정제수(0.2 ml)에 용해한 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 45 ℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 이소프로필 아세테이트(3 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.29 g을 얻었다. (수율: 87%)
실시예 13: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(1.0 g, 2.07 mmol)를 메틸에틸케톤(20 mL)에 용해시킨 후, 55℃로 가온하였다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산(0.48 g, 2.07 mmol)을 정제수(0.2 ml)에 용해한 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 55 ℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 5℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 메틸에틸케톤(3 mL)으로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.19 g을 얻었다. (수율: 80%)
실시예 14: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 메탄올(483 mg, 10 mL)에 약 0.1M의 농도로 용해시켰다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 메탄올(232 mg, 1 mL)에 약 1M의 농도로 용해시켜 얻어진 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 24시간 동안 약 20℃에서 용매를 증발시켜 표제 화합물 약 715 mg을 얻었다. (수율: 100%)
실시예 15: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 에탄올(483 mg, 10 mL)에 약 0.1M의 농도로 용해시켰다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 메탄올(348 mg, 1.5 mL)에 약 1M의 농도로 용해시켜 얻어진 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 디이소프로필 에테르(20 mL)를 가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 실온에서 건조하여 표제 화합물 약 600 mg을 얻었다. (수율: 84%)
실시예 16: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 에탄올(483 mg, 10 mL)에 약 0.1M의 농도로 용해시켰다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 메탄올(232 mg, 1 mL)에 약 1M의 농도로 용해시켜 얻어진 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 t-부틸 에테르(30 mL)를 가하고, 실온에서 약 12시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 여과물을 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공건조하여 표제 화합물 약 610 mg을 얻었다. (수율: 85%)
실시예 17: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 아세톤(483 mg, 10 mL)에 약 0.1M의 농도로 용해시켰다. (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 메탄올(232 mg, 1 mL)에 약 1M의 농도로 용해시켜 얻어진 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 t-부틸 에테르(20 mL)를 가하고, 약 5℃에서 약 12시간 동안 교반한 후, 약 5℃를 유지하면서 감압여과하였다. 얻어진 여과물을 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 실온에서 진공건조하여 표제 화합물 약 600 mg을 얻었다. (수율: 84%)
비교예 1: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 염산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 메탄올(483 mg, 10 mL)에 약 0.1M의 농도로 용해시켰다. 1M 염산 용액(36 mg, 1 mL)을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 t-부틸 에테르(40 mL)를 가하고, 약 5시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 여과물(고체)을 실온에서 진공건조하여 표제 화합물 450 mg을 얻었다. (수율: 87%)
비교예 2: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 타르타르산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 메탄올(483 mg, 10 mL)에 약 0.1M의 농도로 용해시켰다. 1M 타르타르산 용액(150 mg, 1 mL)을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 t-부틸 에테르(40 mL)를 가하고, 약 5시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 여과물(고체)을 실온에서 진공건조하여 표제 화합물 505 mg을 얻었다. (수율: 80%)
비교예 3: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 시트르산염의 제조
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 메탄올(483 mg, 1 mL)에 약 1M의 농도로 용해시켰다. 1M 시트르산 용액(192 mg, 1 mL)을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 t-부틸 에테르(20 mL)를 가하고, 약 5시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 여과물(고체)을 실온에서 진공건조하여 표제 화합물 530 mg을 얻었다. (수율: 79%)
시험예 1: 특성분석
(1) XRD 분석
X-선 회절(XRD) 분석은 Bruker사의 D8 Advance X-선 분말 회절기를 사용하여 수행하였으며, 40mA, 40kV에서 조작되는 CuKα1선(λα1=1.54060Å)을 사용하여 4 내지 40˚의 2θ 값 사이를 1 step 당 0.1초의 스캔 속도로 측정하였다.
WO 2021/096238에 개시된 제조방법에 따라 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트('WO 2021/096238의 화합물', 유리 염기 형태)의 XRD 분석 결과는 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터, WO 2021/096238에 개시된 제조방법에 따라 제조한 유리 염기는 무정형 형태를 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 1에서 얻어진 화합물의 XRD 분석 결과는 도 2와 같다. 도 2의 결과로부터, 실시예 1에서 얻어진 화합물은 결정형 형태를 갖는 것을 알 수 있다. 실시예 1에서 얻어진 화합물의 주요 XRD 피크(2θ)는 8.1, 9.3, 11.0, 13.0, 13.1, 15.2, 16.3, 17.1, 17.6, 18.4, 18.7, 20.8, 및 22.6°2θ에서 관찰되었다.
또한, 비교예 1 내지 3에서 얻어진 화합물의 XRD 분석 결과는 도 3과 같다. 도 3의 결과로부터, 염산염, 타르타르산염, 및 시트르산염 형태의 화합물은 무정형 형태로 얻어짐을 알 수 있다.
(2) 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램 분석
시차 주사 열량계(DSC) 분석은 Mettler Toledo사의 DSC1 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였으며, 시작온도 30℃, 종료온도 300℃, 승온속도 10℃/분, 질소기체 공급속도 50 mL/분의 조건으로 측정하였다.
실시예 1에서 얻어진 화합물의 DSC 분석 결과는 도 4와 같다. 도 4의 결과로부터, 실시예 1에서 얻어진 화합물은 229±2℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 나타냄을 알 수 있다.
(3) 수분함량 분석
칼피셔법(Karl fischer titration)으로 실시예 1에서 얻어진 화합물의 수분 함량을 측정한 결과, 약 0.3∼0.5 %의 범위의 낮은 수분을 갖는다는 것을 확인하였다.
시험예 2: 안정성 평가
(1) 안정성 시험(가속조건)
실시예 1에서 얻어진 화합물을 안정성 시험 챔버((Stability test chamber, CARON)에서 가속조건(40±2 ℃, 75±5% RH) 하에서 0, 1, 3개월 동안 보관하면서, 안정성 시험을 수행하였다. 순도(HPLC 순도) 및 수분함량(칼피셔법으로 측정)을 측정한 결과는 다음 표 1과 같다.
초기 | 1개월 | 3개월 | |
HPLC 순도 | 98.6% | 98.6% | 98.6% |
수분 | 0.48% | 0.32% | 1.28% |
상기 표 1의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 형태의 화합물은 가속조건에서 순도의 변화가 발생하지 않고 안정한 상태를 유지하였으며, 수분 함량의 변화도 유의성 있는 차이를 나타내지 않음(1.0 % 이내)을 알 수 있다.
또한, 상기한 바와 같이 가속조건에서 실시예 1에서 얻어진 화합물에 대한 XRD 분석 결과(시험예 1과 동일한 방법으로 측정)는 도 5와 같으며, 성상을 측정한 결과는 도 6과 같다. 도 5 및 도 6의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 형태의 화합물은 가속조건에서 우수한 안정성을 가짐을 확인할 수 있다.
(2) 광안정성 시험
ICH 가이드라인 Q1B에 근거하여 광안정성 시험을 수행하였다. 즉, 실시예 1에서 얻어진 화합물을 각각 UV 10시간 (20 W/m2) 및 가시광선 40 시간 (30,000 lux) 동안 빛에 노출시켜 안정성 시험을 수행하였다. 순도(HPLC 순도) 및 수분함량(칼피셔법으로 측정)을 측정한 결과는 다음 표 2와 같다.
초기 | 빛 노출 (UV 10시간 / 가시광선 40 시간) |
|
HPLC 순도 | 98.6% | 98.6% |
수분 | 0.48% | 0.31% |
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 형태의 화합물은 우수한 광안정성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 3: 흡습성 평가
실시예 1에서 얻어진 화합물 및 비교예 1 내지 3에서 얻어진 화합물에 대한 흡습성을 수분흡착분석기(Dynamic Vapor Sorption, DVS)를 사용하여 측정하였다. 구체적으로, 수분흡착분석기(Surface Measurement System, DVS intrinsic)에서, WO 2021/096238의 화합물, 실시예 1에서 얻어진 화합물, 및 비교예 1 내지 3에서 얻어진 화합물을 각각 실온(약 25℃), RH 80%에서 24시간 동안 노출시킨 뒤, 무게변화를 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 3과 같다.
수분 흡수율(%) | |
비교예 1 (염산염) | 15.6 |
비교예 2 (타르타르산염) | 11.6 |
비교예 3 (시트르산염) | 12.2 |
실시예 1 ((1S)-(+)-10-캄포술폰산염) | 2.3 |
상기 표 3의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 형태의 화합물은 현저하게 낮은 흡습성을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 4: 용해도 평가
WO 2021/096238에 개시된 제조방법에 따라 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트('WO 2021/096238의 화합물', 유리 염기 형태) 및 실시예 1에서 얻어진 화합물에 대한 20℃에서의 수용해도를 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 4와 같다.
용해도 (20℃) | |
실시예 1 ((1S)-(+)-10-캄포술폰산염) | 1.7 mg/mL |
WO 2021/096238의 화합물(유리 염기 형태) | < 0.01 mg/mL |
상기 표 4의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염 형태의 화합물은 현저하게 우수한 수용해도를 나타냄을 알 수 있다.
Claims (20)
- (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염.
- 제1항에 있어서, 결정형 형태를 갖는 (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염.
- 제2항에 있어서, 상기 결정형이 8.1, 11.0, 및 16.3°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염.
- 제3항에 있어서, 상기 결정형이 도 2의 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염.
- 제2항에 있어서, 상기 결정형이 220∼236℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 것을 특징으로 하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염.
- 제5항에 있어서, 상기 결정형이 도 4의 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 것을 특징으로 하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염.
- (a) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을, 가온하에서, 용매 중에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및
(b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 냉각하여 침전물을 형성하는 단계
를 포함하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법. - 제7항에 있어서, 단계(a)가 35 내지 70℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 단계(a)가 40 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 용매가 아세톤, 메틸에틸케톤, C1∼C5 알코올, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 용매가 아세톤, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물과의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제11항에 있어서, 상기 유기용매와 물과의 부피비가 3:0.1 내지 30:0.1 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 냉각이 0 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 냉각이 5 내지 25℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 단계(b)가 형성된 침전물을 여과하고, 건조하는 공정을 추가로 포함하는 제조방법.
- (i) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 5∼30℃에서 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및
(ii) 단계(i)에서 얻어진 용액에 반용매를 첨가하여 침전물을 형성하는 단계
를 포함하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법. - 제16항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 아이소프로필알콜, 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제16항에 있어서, 상기 반용매가 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- (p) (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (1S)-(+)-10-캄포술폰산을 5∼30℃에서 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및
(q) 단계(p)에서 얻어진 용액으로부터 용매를 증발시키는 단계
를 포함하는, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염의 제조방법. - 제19항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 아이소프로필알콜, 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20220137675 | 2022-10-24 | ||
KR1020220137675 | 2022-10-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240057364A true KR20240057364A (ko) | 2024-05-02 |
Family
ID=90831267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230141682A KR20240057364A (ko) | 2022-10-24 | 2023-10-23 | 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20240057364A (ko) |
WO (1) | WO2024090917A1 (ko) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
US6953855B2 (en) * | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
WO2012129084A2 (en) * | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
WO2019079626A1 (en) * | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Samumed, Llc | 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
CA3154313A1 (en) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Dong-Hoon Kim | Novel derivatives having 2,3-dihydro-1h-indene or 2,3-dihydrobenzofuran moiety or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
-
2023
- 2023-10-23 WO PCT/KR2023/016439 patent/WO2024090917A1/en unknown
- 2023-10-23 KR KR1020230141682A patent/KR20240057364A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2024090917A1 (en) | 2024-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
US8501753B2 (en) | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3R, 4R)-3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3, 5-dihydro-pyrrolo [3, 2-D] pyrimidin-4-one | |
TW202002969A (zh) | 製備方法 | |
JP2019509308A (ja) | 1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1h−ピロール−3−イル)−n−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
KR20240057364A (ko) | 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법 | |
NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
EP3398946B1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
EP2220082B1 (en) | Stable crystalline salt of (r)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester | |
KR20160078359A (ko) | (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체 | |
AU2007248282B2 (en) | Crystalline (3-cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate | |
BR112018006850B1 (pt) | Forma cristalina a de composto e processos para preparação da mesma | |
KR20240057365A (ko) | 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 개선된 제조방법 | |
TW202313599A (zh) | 式i化合物的晶型及其製備和應用 | |
KR20230062916A (ko) | 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법 | |
KR20230062917A (ko) | 피마살탄 일수화물 b형 결정다형 및 그 제조방법 | |
EP3303329B1 (en) | Processes to make indazole derivatives | |
WO2024088928A1 (en) | Process for manufacturing alogabat | |
CN116745303A (zh) | 盐晶体 | |
Zhang et al. | A new variant of Knorr's pyrrole synthesis | |
KR20190131983A (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
KR20100101051A (ko) | 조피클론 결정성 다형체, 이들의 제조 공정 및 이들의 약제 조성물 | |
KR20190005679A (ko) | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 |