KR20240057365A - 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 개선된 제조방법 - Google Patents

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주현
신우섭
고경민
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황윤아
김세용
윤현식
신상익
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Abstract

본 발명은 다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체들을 제공한다. 본 발명에 따라 신규의 중간체(들)을 경유하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 제조할 경우, 최종 생성물인 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체에 중금속(Pd)의 잔류량을 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 화학식 1의 화합물의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 높은 광학적 순도로 제조할 수 있다.

Description

다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체의 개선된 제조방법{Improved processes for preparing dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene derivatives}
본 발명은 다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체들에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물을 포함한 다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글루코실세라마이드 합성효소(glucosylceramide synthase, GCS)에 대한 우수한 저해 활성을 갖는 화합물로 알려져 있다(WO 2021/096238).
<화학식 1>
Figure pat00001
WO 2021/096238은 다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 유도체의 제조방법을 개시하고 있으며, 예를 들어 하기 반응식 1과 같은 제조방법을 개시하고 있다.
<반응식 1>
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 최종 단계에서 화학식 5의 화합물(예를 들어, (S)-퀴누클리딘-3-일 (5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트)과 X1, X2, X3, 또는 X4로 치환된 A-W-보론산(예를 들어, 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산)과의 스즈키 커플링 반응을 통하여 생성물(예를 들어, 유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물)을 제조하는 것을 포함한다. 상기 스즈키 커플링 반응은 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2) 등의 팔라듐 촉매의 사용을 포함한다. 그러나, 최종 단계에서 스즈키 커플링 반응을 수행함으로써, 생성물(예를 들어, 유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물)에 팔라듐과 같은 중금속, 스즈키 커플링 반응을 수행하는데 사용되는 리간드 및 유연물질의 잔류 위험성이 높은 문제점이 있다.
본 발명자들은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은, 신규의 중간체(들)을 경유하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 제조할 경우, 최종 생성물(화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체)에 중금속(Pd) 및 유연물질의 잔류 위험성을 최소화할 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 중간체 중 하나인 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 높은 광학적 순도로 (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민으로 전환할 수 있는 방법을 개발하였으며, 얻어진 (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 및 상기 중간체(들)을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조할 경우, 화학식 1의 화합물의 입체이성질체를 높은 광학적 순도로 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 신규의 중간체들의 사용을 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 중간체들을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 높은 광학적 순도를 갖는 (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 화학식 4의 화합물을 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과 반응시킨 후, D-타르타르산을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 3의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 2의 화합물을 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
본 발명의 다른 태양에 따라, (a') 화학식 4a의 화합물을 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과 반응시킨 후, D-타르타르산을 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계; (b') 상기 화학식 3a의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c') 상기 화학식 2a의 화합물을 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
<화학식 1a>
<화학식 2a>
<화학식 3a>
<화학식 4a>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 단계를 포함하는 화학식 4a의 화합물의 제조방법이 제공된다:
(i) 화학식 4의 화합물을 N-아세틸-D-루신과, 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서, 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
<화학식 4>
<화학식 5>
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
<화학식 4a>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 단계를 포함하는 화학식 4a의 화합물의 제조방법이 제공된다:
(p) 화학식 9의 화합물을 아이오도메탄과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
<화학식 8>
<화학식 9>
(q) 상기 화학식 8의 화합물을 (S)-(-)-메틸-2-프로판설핀아마이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
<화학식 7>
(r) 상기 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 6a의 화합물 및 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
<화학식 6a>
<화학식 6b>
Figure pat00018
(s) 상기 화학식 6a의 화합물과 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 산과 반응시켜 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 제조하고, 상기 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 N-아세틸-D-루신과 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시킨 다음, 화학식 5의 화합물을 단리하는 단계; 및
<화학식 4a>
<화학식 4b>
Figure pat00020
<화학식 5>
(t) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
<화학식 4a>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 중간체, 즉 하기 화학식 2의 화합물이 제공된다:
<화학식 2>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 1a의 화합물의 제조에 유용한 중간체, 즉 하기 화학식 2a의 화합물이 제공된다:
<화학식 2a>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 중간체, 즉 하기 화학식 3의 화합물이 제공된다:
<화학식 3>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 1a의 화합물의 제조에 유용한 중간체, 즉 하기 화학식 3a의 화합물이 제공된다:
<화학식 3a>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 1a의 화합물의 제조에 유용한 중간체, 즉 하기 화학식 5의 화합물이 제공된다:
<화학식 5>
본 발명에 따라 신규의 중간체(들)을 경유하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 제조할 경우, 최종 생성물인 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체에 중금속(Pd)의 잔류량을 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민으로 전환한 다음, 상기 신규의 중간체(들)을 경유하여 화학식 1a의 화합물을 제조할 경우, 화학식 1의 화합물의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 높은 광학적 순도로 제조할 수 있다.
본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트, 즉 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (a) 화학식 4의 화합물을 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과 반응시킨 후, D-타르타르산을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 3의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 2의 화합물을 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 입체이성질체 즉, (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (a') 화학식 4a의 화합물을 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과 반응시킨 후, D-타르타르산을 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계; (b') 상기 화학식 3a의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c') 상기 화학식 2a의 화합물을 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1a>
<화학식 2a>
<화학식 3a>
<화학식 4a>
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물(5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민)은 상업적으로 구입하거나, 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하여 사용할 수 있다.
특정 광학분할제 즉, N-아세틸-D-루신을 사용하여 상기 화학식 4의 화합물을 광학분할할 경우, (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 높은 광학적 순도로 제조할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 4의 화합물을 N-아세틸-D-루신과, 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서, 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
<화학식 4>
<화학식 5>
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
단계(i)에 있어서, 상기 광학분할제 즉, N-아세틸-D-루신은 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 0.3 ∼ 10 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 수혼화성 유기용매는 아세톤, 아세토니트릴, C1∼C5 알코올, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 및 다이클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아세톤 또는 아세토니트릴일 수 있다. 상기 혼합용매 중 수혼화성 유기용매와 물의 부피비는 3:1 ∼ 20:1의 범위일 수 있으며, 예를 들어 약 9:1의 범위일 수 있다. 단계(i)의 반응은 0 ∼ 70 ℃의 온도(예를 들어, 약 35 ℃)에서 1 ∼ 24 시간 동안 수행될 수 있다. 단계(i)에서 생성된 고체, 즉 화학식 5의 (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 아세틸-D-루시네이트는 통상의 방법에 따라 여과 및 건조(예를 들어, 진공 건조)함으로써 단리할 수 있다.
단계(ii)에 있어서, 상기 염기는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 및 포타슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드를 사용할 수 있다. 상기 염기는 화학식 5의 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계(ii)의 반응은 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 등의 유기용매와 물과의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 혼합용매 중 유기용매와 물의 부피비는 1:1 ∼10:1의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생성물 즉, (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민은 통상의 방법에 따라 세척, 건조, 농축 등의 방법으로 단리할 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 4a의 화합물은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
(p) 화학식 9의 화합물을 아이오도메탄과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
<화학식 8>
<화학식 9>
(q) 상기 화학식 8의 화합물을 (S)-(-)-메틸-2-프로판설핀아마이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
<화학식 7>
(r) 상기 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 6a의 화합물 및 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
<화학식 6a>
<화학식 6b>
(s) 상기 화학식 6a의 화합물과 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 산과 반응시켜 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 제조하고, 상기 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 N-아세틸-D-루신과 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시킨 다음, 화학식 5의 화합물을 단리하는 단계; 및
<화학식 4a>
<화학식 4b>
<화학식 5>
(t) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
<화학식 4a>
단계(p)에 있어서, 아이오도메탄은 화학식 9의 화합물(5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온) 1 당량에 대하여 2.0∼3.0 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계(p)의 반응은 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 수혼화성 유기용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 혼합용매 중 수혼화성 유기용매와 물의 부피비는 1:1 ∼ 10:1의 범위일 수 있으며, 예를 들어 약 6:1의 범위일 수 있다. 상기 염기는 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 포스페이트(K3PO4), 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 아세테이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드리드, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 염기는 화학식 9의 화합물 1 당량에 대하여 2.0∼3.0 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계(p)의 반응은 0∼40 ℃의 온도에서 1∼20 시간 동안 수행될 수 있다. 단계(p)의 생성물, 즉 화학식 8의 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온은 통상의 방법에 따라 추출, 여과, 농축함으로써 단리할 수 있다.
단계(q)에 있어서, (S)-(-)-메틸-2-프로판설핀아마이드는 화학식 8의 화합물 1 당량에 대하여 1.0∼2.0 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계(q)의 반응은 바람직하게는 타이타늄 에톡사이드, 타이타늄 아이소프로폭사이드 등과 같은 타이타늄 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 타이타늄 촉매는 화학식 8의 화합물 1 당량에 대하여 2.0∼3.0 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계(q)의 반응은 용매 존재하에서 혹은 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 용매 존재하에서 반응을 수행하는 경우, 상기 용매는 톨루엔, C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아마이드, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 및 1,4-다이옥산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 단계(q)의 반응은 고온에서 질소 분위기하에서 특히 바람직하게 수행될 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 단계(q)의 반응은 질소 분위기하에서(예를 들어, 질소 가스를 퍼지하면서) 70∼100 ℃의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 단계(q)의 생성물, 즉 화학식 7의 (S,Z)-N-(5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드는 통상의 방법에 따라 농축함으로써 단리하거나 또는 농축하여 얻어진 잔사를 단리하지 않고 다음 반응에 이용할 수 있다.
단계(r)에 있어서, 상기 환원은 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 환원제는 화학식 7의 화합물 1 당량에 대하여 1.0∼2.0 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계(r)의 반응은 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아마이드, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥산 등의 유기용매 중에서 0∼50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 단계(r)의 생성물, 즉 화학식 6a의 (S)-N-((R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 및 화학식 6b의 (S)-N-((S)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드의 혼합물은 통상의 방법에 따라 추출, 농축하여 얻어진 잔사를 단리하지 않고 다음 반응에 이용할 수 있다.
단계(s)에 있어서, 상기 산은 염산, 황산, 질산 등의 무기산일 수 있다. 상기 산은 화학식 6의 화합물 1 당량에 대하여 2.0∼10.0 당량의 비율로 사용될 수 있다. 화학식 6a의 화합물과 화학식 6b의 화합물의 혼합물과 산과의 반응은 에틸 아세테이트, 톨루엔, C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아마이드, 2-메틸테트라하이드로퓨란 등의 유기용매 중에서 0∼50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 6a의 화합물과 화학식 6b의 화합물의 혼합물과 산과의 반응으로부터 화학식 4a의 (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민과 화학식 4b의 (S)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민의 혼합물이 얻어지며, 바람직하게는 7:3 ∼ 6:4의 중량비의 혼합물이 얻어진다. 얻어진 혼합물은 통상의 방법에 따라, 중화, 추출, 농축함으로써 단리하거나 또는 농축하여 얻어진 잔사를 단리하지 않고 다음 반응에 이용할 수 있다. 상기 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물과 N-아세틸-D-루신과의 반응은 상기 단계(i)와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
단계(t)의 반응은 상기 단계(ii)와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
예를 들어, 화학식 1의 화합물의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2 또는 반응식 3과 같다.
<반응식 2>
Figure pat00047
<반응식 3>
Figure pat00048
본 발명의 제조방법은 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물을 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과 반응시킨 후, D-타르타르산을 반응시켜 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계[단계(a) 또는 단계(a')]를 포함한다.
상기 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물과 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과의 반응은 스즈키(Suzuki) 반응을 통하여 수행될 수 있다. 즉, 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물과 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과의 반응은 금속 촉매 및 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물과 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과의 반응은, 상기한 금속 촉매 및 염기에 추가하여, 리간드의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 금속 촉매는 팔라듐, 구리, 철, 카드뮴, 아연, 및 니켈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 염기는 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 포스페이트(K3PO4), 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 아세테이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드리드, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 리간드는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(XPhos), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔센(Xantphos), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(DPPF)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물과 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과의 반응은 물, C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아마이드, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 및 1,4-다이옥산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 반응은 C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로퓨란 등의 유기용매와 물과의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 혼합용매 중 유기용매와 물의 부피비는 1:1 ∼ 20:1의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 반응은 50℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 범위에서 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기의 사용량을 포함한 기타 반응 조건은 스즈키 반응에 대한 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 스즈키 반응에 따라 얻어진 생성물은 D-타르타르산과의 반응에 의해 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물의 형태로 결정화된다. 상기 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물은 우수한 여과성으로 대량생산에 적합하고, 규모확대(스케일업)에 용이하다. 상기 D-타르타르산은 상기 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물 1 당량에 대하여 0.4 ∼ 2.0 당량의 비율로 사용될 수 있다. 상기 반응은 아세톤, C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 및 에틸 아세테이트 등의 유기용매와 물과의 혼합용매 중에서 또는 아세톤 등의 유기용매 중에서, 0 ∼ 70 ℃(예를 들어, 약 50 ℃)에서, 0 ∼ 3 시간 동안(예를 들어, 약 30분 동안) 수행될 수 있다. 상기 혼합용매 중 유기용매와 물의 부피비는 5:1 ∼ 30:1의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 생성물 즉, 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물은 통상의 방법에 따라 여과, 건조(예를 들어, 진공 건조) 등의 방법으로 단리할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물을 제조하는 단계[단계(b) 또는 단계(b')]를 포함한다.
단계(b) 또는 단계(b')에서 사용되는 염기는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 및 소듐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 염기는 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 5 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물과 염기와의 반응은 아이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로퓨란 등의 유기용매와 물과의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 혼합용매 중 유기용매와 물의 부피비는 1:1 ∼ 10:1의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 생성물 즉, 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물은 통상의 방법에 따라 세척, 농축(예를 들어, 감압 농축) 등의 방법으로 단리할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물을 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계[단계(c) 또는 단계(c')]를 포함한다.
상기 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트는 공지의 방법(예를 들어, WO 2021/096238)에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트는, 염기 존재하에서 또는 염기 비존재하에서, (S)-(+)-3-퀴누클리딘올을 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트와 반응시켜 얻어질 수 있다. 염기 존재하에서 반응을 수행하는 경우, 염기는 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 염기는 (S)-(+)-3-퀴누클리딘올 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 의해, 상기 (S)-(+)-3-퀴누클리딘올과 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트와의 반응; 및 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응이 단일 용기 반응(one-pot reaction)으로 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 (S)-(+)-3-퀴누클리딘올과 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트와의 반응; 및 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응은 단일 용기 반응으로 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와의 반응은 염기 존재하에서 또는 염기 비존재하에서 수행될 수 있다. 염기 존재하에서 반응을 수행하는 경우, 염기는 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와의 반응은 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아이소프로필 아세테이트, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 얻어지는 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a의 화합물은 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 염의 형태, 예를 들어 캄포술폰산염의 형태로 단리할 수 있다.
본 발명은 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 있어서, 출발물질로 사용되는 화학식 4a의 화합물의 제조방법을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 4a의 화합물의 제조방법을 포함한다:
(i) 화학식 4의 화합물을 N-아세틸-D-루신과, 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서, 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
<화학식 4>
<화학식 5>
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
<화학식 4a>
단계(i) 및 단계(ii)의 반응은 상기에서 설명한 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 4a의 화합물의 제조방법을 포함한다:
(p) 화학식 9의 화합물을 아이오도메탄과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
<화학식 8>
<화학식 9>
(q) 상기 화학식 8의 화합물을 (S)-(-)-메틸-2-프로판설핀아마이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
<화학식 7>
(r) 상기 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 6a의 화합물 및 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
<화학식 6a>
<화학식 6b>
(s) 상기 화학식 6a의 화합물과 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 산과 반응시켜 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 제조하고, 상기 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 N-아세틸-D-루신과 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시킨 다음, 화학식 5의 화합물을 단리하는 단계; 및
<화학식 4a>
<화학식 4b>
<화학식 5>
(t) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
<화학식 4a>
단계(p) 내지 단계(t)의 반응은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 1 또는 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용한 신규의 중간체들을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용한 하기 화학식 2의 화합물을 포함한다:
<화학식 2>
다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용한 하기 화학식 2a의 화합물을 포함한다:
<화학식 2a>
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용한 하기 화학식 3의 화합물을 포함한다:
<화학식 3>
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용한 하기 화학식 3a의 화합물을 포함한다:
<화학식 3a>
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화학식 1a의 화합물의 제조에 유용한 하기 화학식 5의 화합물을 포함한다:
<화학식 5>
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 아세틸-D-루시네이트(화합물 5)
5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(44 g, 183.2 mmol)을 아세톤(792 mL) 및 정제수(88 mL)의 혼합용매에 상온에서 용해시킨 다음, N-아세틸-D-루신(14.3 g, 82.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 약 19시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 24.0 g을 얻었다. (수율: 31.7%, 광학순도: 99.5%)
실시예 2: (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 아세틸-D-루시네이트(화합물 5)
5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3 g, 12.5 mmol)을 아세토니트릴(54 mL) 및 정제수(6 mL)의 혼합용매에 상온에서 용해시킨 다음, N-아세틸-D-루신(1.0 g, 5.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 20시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 1.9 g을 얻었다. (수율: 36.8%, 광학순도: 93.0%)
실시예 3: (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(화합물 4a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 아세틸-D-루시네이트(44 g, 0.106 mol), 이소프로필 아세테이트(220 mL), 및 정제수(220 mL)의 혼합물을 상온에서 교반하면서, 50% 소듐 하이드록사이드(14.5 g, 0.181 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 층분리를 하였다. 수층을 이소프로필 아세테이트(132 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 정제수(88 mL)로 세척하고, 황산마그네슘(22 g)을 사용하여 탈수한 다음, 감압농축하여 표제 화합물 25.5 g 을 수득하였다. (수율: 100%, 광학순도 : 99.5%)
실시예 4: 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-온(화합물 8)
85% 포타슘 하이드록사이드(3.9 g, 59.2 mmol)를 정제수(5 mL)에 용해시킨 다음, 0-5℃로 냉각하였다. 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(5 g, 23.7 mmol), N-메틸-2-피롤리돈(30 mL), 및 아이오도메탄(7.1 g, 49.8 mmol)의 혼합물을 상기 포타슘 하이드록사이드 용액에 30℃ 이하를 유지하여 투입하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아이소프로필 아세테이트(20 mL) 및 톨루엔(10 mL)을 투입한 후 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 아이소프로필 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 정제수(30 mL)로 세척한 다음, 농축하여 표제 화합물 4.8 g을 얻었다. (수율: 84.7%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)
실시예 5: 5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-온(화합물 8)
85% 포타슘 하이드록사이드(23.5 g, 355.4 mmol)를 정제수(30 mL)에 용해시킨 다음, 0-5℃로 냉각하였다. 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(30 g, 142.1 mmol), N-메틸-2-피롤리돈(180 mL), 및 아이오도메탄(44.4 g, 312.8 mmol)의 혼합물을 상기 포타슘 하이드록사이드 용액에 30℃ 이하를 유지하여 투입하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(450 mL)를 천천히 투입한 후, 톨루엔(300 mL)를 투입한 후 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 이용하여 여과하였다. 여액으로부터 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔(300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 10% 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 다음, 농축하여 표제 화합물 30.8 g을 얻었다. (수율: 90.6%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)
실시예 6: (S,Z)-N-(5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(화합물 7)
5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(10 g, 41.8 mmol), 타이타늄(IV) 에톡사이드(19.1 g 83.6 mmol), 및 톨루엔(100 mL)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. (S)-(-)-2-메틸프로판설핀아마이드(10.1 g, 83.6 mmol)을 상기 혼합물에 투입하고, 질소 가스를 불어주며 85℃에서 약 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.0 (s, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.0 (s, 6H)
실시예 7: (S,Z)-N-(5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(화합물 7)
5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(27 g, 112.9 mmol) 및 타이타늄(IV) 에톡사이드(51.5 g, 225.8 mmol)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. (S)-(-)-2-메틸프로판설핀아마이드(27.4 g, 225.8 mmol)을 상기 혼합물에 투입하고, 질소 가스를 불어주며 85℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.0 (s, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.0 (s, 6H)
실시예 8: (S)-N-((R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(화학식 6a의 화합물) 및 (S)-N-((S)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(화학식 6b의 화합물)의 혼합물
(S,Z)-N-(5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(192.8 g, 563.3 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(1.35 L)의 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드(23.4 g, 619.6 mmol)를 상기 반응 혼합물에 투입하고, 천천히 상온까지 온도를 상승시켜 주며 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 뒤, 시트르산 용액(2.9 L)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(965 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 10% 소듐 클로라이드 수용액(965 mL)으로 세척한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 잔사는 화학식 6a의 화합물 및 화학식 6b의 화합물의 혼합물로 확인되었으며, 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트)를 사용하여 분리한 후 측정한 NMR 데이터는 다음과 같다.
<화학식 6a의 화합물>
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 2.8 (q, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 0.96 (s, 3H)
<화학식 6b의 화합물>
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.4 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 2.8 (q, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.2 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)
실시예 9: (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 아세틸-D-루시네이트(화합물 5)
실시예 8에서 얻어진 잔사(즉, 화학식 6a의 화합물 및 화학식 6b의 화합물의 혼합물)(181.4 g, 526.8 mmol) 및 에틸 아세테이트(1.8 L)의 혼합물을 0℃로 냉각 후 교반하였다. 진한 염산(35%)(183 mL)을 반응 혼합물에 투입한 후, 상온으로 가온 후 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(907 mL)를 투입한 다음 0℃로 냉각한 다음, 50% 가성소다를 투입하여 pH 9-11로 조절하였다. 층 분리 후 유기층을 분리한 다음, 10% 소듐 클로라이드 용액(907 mL)으로 세척한 다음, 갑압농축하였다. 아세톤(907 mL)를 투입하여 재농축하였다. 농축잔사에 아세톤(2.27 L) 및 정제수(253 ml)를 가한 후 상온에서 교반하였다. N-아세틸-D-루신(68.4 g, 395.1 mmol)을 투입하고, 35℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공건조하여 표제화합물 84.3 g을 얻었다. (수율: 38.7%, 화학식 8의 화합물로부터 3단계 수율), 광학순도 : 99.2%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 4.1 (q, 1H), 3.9 (s, 1H), 2.7 (q, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.6(m, 1H), 1.5(m, 2H), 1.2 (s, 3H), 0.9 (d, 3H), 0.8 (d, 6H)
실시예 10: (R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(화합물 4a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 아세틸-D-루시네이트(7.5 g, 18.1 mmol), 이소프로필 아세테이트(37 mL), 및 정제수(37 mL)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. 50% 가성소다(2.5 g, 53.0 mmol)를 교반하면서 투입하였다. 층 분리 후 수층을 분리하고 이소프로필 아세테이트(23 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 후. 정제수(20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘(3.8 g)을 사용하여 탈수한 다음, 감압농축하여 표제 화합물 4.5 g을 수득하였다. (수율: 100%, 광학순도: 97.5%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 3.8 (s, 1H), 2.7 (t, 1H), 1.2 (s,3H), 0.88 (s, 3H)
실시예 11: 5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3)
5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(5.0 g, 0.0208 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(5.1 g, 0.0238 mol), 포타슘 카보네이트(5.8 g, 0.042 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.3 g, 0.41 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.4 g, 0.84 mmol), 테트라하이드로퓨란(45 mL), 및 정제수(10 mL)의 혼합물을 7시간 동안 환류교반하였다. 반응혼합물을 감압농축한 다음 정제수(15 mL), 에틸 아세테이트(35 mL), 다이클로로메탄(25 mL)을 투입하여 추출하였다. 층분리하여 얻어진 유기층을 정제수(25 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(45 mL)을 가하고, D-타타르산(1.56 g, 0.0104 mol)를 정제수(5 mL)에 용해시키고 투입하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 7.9 g을 얻었다. (수율: 93.7%, 순도: 94.8%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (s, 1H), 7.69-7.43 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.76 (q, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
실시예 12: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0 g, 0.0125 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(3.1 g, 0.0144 mol), 포타슘 카보네이트(3.5 g, 0.025 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.18 g, 0.25 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.24 g, 0.5 mmol), 테트라하이드로퓨란(27.0 mL), 및 정제수(6 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(15 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(15 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(27 mL)을 가하고, D-타타르산(0.94 g, 0.006 mol) 및 정제수(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 4.4 g을 얻었다. (수율: 87.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 13: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(5.0 g, 0.0208 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(5.13 g, 0.0239 mol), 포타슘 카보네이트(5.76 g, 0.0416 mol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.3 g, 0.416 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.4 g, 0.833 mmol), 아세톤(35 mL), 및 정제수(5 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(25 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(25 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(45 mL)을 가하고, D-타타르산(1.56 g, 10.41 mmol) 및 정제수(5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물　6.7 g을 얻었다. (수율: 79.5%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 14: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(50.0 g, 0.208 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(43.8 g, 0.204 mol), 포타슘 카보네이트(57.6 g, 0.416 mol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(3.0 g, 4.164 mmol), 에탄올(225 mL), 및 정제수(150 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 메틸터트부틸에테르 (500 mL)를 투입하고, 3N 염산 수용액(500 mL)를 서서히 가한 다음 층분리하였다. 정제수 (250 mL)를 가하고, 50% 소듐하이드록사이드를 가하여 반응액을 중화하였다. 반응 혼합물을 층분리한 다음 유기층을 정제수 세척하고 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(250 mL)을 가하여 농축한 다음, 농축잔사에 아세톤 (450 mL)을 다시 가하였다. D-타타르산(15.6 g, 0.104 mol)을 아세톤 (250 mL)을 가하여 녹인 용액을 반응기에 투입하고 반응 혼합물을 30분 동안 환류 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물　71.3 g을 얻었다. (수율: 84.6%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 15 (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(10.0 g, 0.0416 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(10.3 g, 0.0479 mol), 포타슘 카보네이트(11.51 g, 0.0833 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.61 g, 0.0008 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.79 g, 0.002 mol), 테트라하이드로퓨란(90.0 mL), 및 정제수(20 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(50 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(50 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(90 mL)을 가하고, D-타타르산(3.13 g, 0.021 mol) 및 정제수(10 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 13.95 g을 얻었다. (수율: 82.7%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 16: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0 g, 0.0125 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(3.1 g, 0.0144 mol), 포타슘 카보네이트(3.5 g, 0.025 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.18 g, 0.003 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.24 g, 0.005 mol), 테트라하이드로퓨란(27.0 mL), 및 정제수(4.8 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(15 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(15 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(27 mL)을 가하고, D-타타르산(0.94 g, 0.006 mol) 및 정제수(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 4.3 g을 얻었다. (수율: 85.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 17: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0 g, 0.0125 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(3.1 g, 0.0144 mol), 포타슘 카보네이트(3.5 g, 0.025 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.18 g, 0.003 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.24 g, 0.005 mol), 테트라하이드로퓨란(27.0 mL), 및 정제수(3.9 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(15 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(15 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(27 mL)을 가하고, D-타타르산(0.94 g, 0.006 mol) 및 정제수(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 4.3 g을 얻었다. (수율: 85.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 18: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0 g, 0.0125 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(3.1 g, 0.0144 mol), 포타슘 카보네이트(3.5 g, 0.025 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.18 g, 0.003 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.24 g, 0.005 mol), 테트라하이드로퓨란(27.0 mL), 및 정제수(3.0 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(15 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(15 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(27 mL)을 가하고, D-타타르산(0.94 g, 0.006 mol) 및 정제수(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 4.2 g을 얻었다. (수율: 83.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 19: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0 g, 0.0125 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(3.1 g, 0.0144 mol), 포타슘 카보네이트(3.5 g, 0.025 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.18 g, 0.003 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.24 g, 0.005 mol), 테트라하이드로퓨란(27.0 mL), 및 정제수(2.1 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(15 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(15 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(27 mL)을 가하고, D-타타르산(0.94 g, 0.006 mol) 및 정제수(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 4.4 g을 얻었다. (수율: 87.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 20: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(10.0 g, 0.0416 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(10.3 g, 0.0479 mol), 포타슘 카보네이트(11.51 g, 0.0833 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.61 g, 0.0008 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.79 g, 0.002 mol), 테트라하이드로퓨란(90.0 mL), 및 정제수(20 mL)의 혼합물을 55 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(50 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(50 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(90 mL)을 가하고, D-타타르산(3.13 g, 0.021 mol) 및 정제수(10 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 13.95 g을 얻었다. (수율: 82.7%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 21: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0 g, 0.0125 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(3.1 g, 0.0144 mol), 포타슘 카보네이트(3.5 g, 0.025 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.18 g, 0.003 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(0.24 g, 0.005 mol), 아세톤(27.0 mL), 및 정제수(3 mL)의 혼합물을 7시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(15 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(15 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(27 mL)을 가하고, D-타타르산(0.94 g, 0.006 mol) 및 정제수(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 4.1 g을 얻었다. (수율: 81.1%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 22: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(화합물 3a)
(R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(5.0 g, 0.0208 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(5.13 g, 0.0239 mol), 포타슘 카보네이트(5.76 g, 0.0416 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.29 g, 0.0004 mol), 아세톤(27.0 mL), 및 정제수(6 mL)의 혼합물을 24시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(25 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 정제수(25 mL)로 세척한 후, 감압농축하였다. 얻어진 농축잔사에 아세톤(45 mL)을 가하고, D-타타르산(1.56 g, 0.0104 mol) 및 정제수(3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 30분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 7.0 g을 얻었다. (수율: 83.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59-7.5 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 3H), 7.14-7.12 (d, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.27-1.23 (d, 6H)
실시예 23: 5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(화합물 2)
5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(7.3 g, 0.018 mol), 디클로로메탄(73 mL), 및 정제수(51 mL)의 혼합물을 교반하면서, 50% 소듐 하이드록사이드(1.7 g, 0.022 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 상온에서 교반한 다음, 층분리를 하였다. 유기층을 정제수(37 mL)로 세척하고, 감압농축하여 표제 화합물　6.0 g을 얻었다. (수율: 100.0%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60(s, 1H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.00(d, 1H), 4.59(m,1H), 3.94(s,1H), 2.74(s,2H), 1.41(d,6H), 1.24(s,3H), 0.91(s,3H)
실시예 24: (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(화합물 2a)
(R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시써시네이트(20.0 g, 0.049 mol), 디클로로메탄(200 mL), 및 정제수(140 mL)의 혼합물을 교반하면서, 50% 소듐 하이드록사이드(4.8 g, 0.059 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 상온에서 교반한 다음, 층분리를 하였다. 유기층을 정제수(75 mL)로 세척하고, 감압농축하여 표제 화합물　16.3 g을 얻었다. (수율: 100.0%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.41 (d, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)
실시예 25: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(화합물 1a)
(S)-3-퀴누클리디놀(50.9 g, 0.400 mol), 테트라하이드로퓨란(1320 mL), 및 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(126.8 g, 0.417 mol)의 혼합물을 40-45 ℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(110.0 g, 0.335 mol) 및 테트라하이드로퓨란(330 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 15시간 동안 환류 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 정제수(880 mL)를 가하고 15 ℃로 냉각 후, 50% 소듐 하이드록사이드(66.7 g, 0.834 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 다음, 정제수(1320 mL) 및 아이소프로필 아세테이트(1650 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 2N 소듐 하이드록사이드 용액(1100 mL), 정제수(550 mL)로 차례로 세척한 후, 감압농축하여 표제 화합물 148.5 g을 얻었다. (수율: 92.2%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.00(d, 1H), 4.98(d, 1H), 4.84-4.67(m, 2H), 4.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.09(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.41(d, 6H), 1.30(s, 3H), 0.98(s, 3H)
실시예 26: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(화합물 1a)
(S)-3-퀴누클리디놀(1.39 g, 10.91 mmol), 아세토니트릴(36 mL), 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(3.32 g, 10.91 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(3.0 g, 9.09 mmol) 및 아세토니트릴(9 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 15시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 정제수(24 mL) 및 50% 소듐 하이드록사이드를 가하고, 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(12 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 에틸 아세테이트(51 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 5% 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 탈수한 후, 감압농축하여 표제 화합물 3.8 g을 얻었다. (수율: 86.5%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.00(d, 1H), 4.98(d, 1H), 4.84-4.67(m, 2H), 4.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.09(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.41(d, 6H), 1.30(s, 3H), 0.98(s, 3H)
실시예 27: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(화합물 1a)
(S)-3-퀴누클리디놀(4.6 g, 0.036 mol), 아세토니트릴(120 mL), 다이아이소프로필에틸아민(7.8 g, 0.06 mol), 및 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(11.5 g, 0.038 mol)의 혼합물을 40 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(10.0 g, 0.03 mol) 및 아세토니트릴(30 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 15시간 동안 환류 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 정제수(80 mL)를 가하고, 감압농축한 후, 50% 소듐 하이드록사이드(6.1 g, 0.076 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 상온에서 교반하고, 감압농축한 다음, 정제수(120 mL) 및 아이소프로필 아세테이트(150 mL)를 가하였다. 유기층을 분리한 후, 2N 소듐 하이드록사이드(100 mL) 및 정제수(50 mL)로 차례로 세척한 후, 감압농축하여 표제 화합물 13.0 g을 얻었다. (수율: 88.8%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.00(d, 1H), 4.98(d, 1H), 4.84-4.67(m, 2H), 4.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.09(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.41(d, 6H), 1.30(s, 3H), 0.98(s, 3H)
실시예 28: (S)-퀴누클리딘-3-일 (5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염(화합물 1의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염)
(S)-3-퀴누클리디놀(2.8 g, 0.022 mol), 테트라하이드로퓨란(72 mL), 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(6.9 g, 0.023 mol)의 혼합물을 40 - 45 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(6.0 g, 0.018 mol) 및 테트라하이드로퓨란(18 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 15시간 동안 환류 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 정제수(48 mL)를 가하고, 50% 소듐 하이드록사이드(3.6 g, 0.045 mol)를 가한다음 감압농축하고, 정제수(72 mL) 및 아이소프로필 아세테이트(105 mL)를 가하였다. 유기층을 분리한 후, 2N 소듐 하이드록사이드(60 mL) 및 정제수(30 mL)로 차례로 세척한 후, 감압농축한 다음 메틸에틸케톤(78 mL)에 용해시킨 후, 50 ℃로 가온한 다음 (1S)-(+)-10-캄포술폰산(4.2 g, 0.018 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 메틸에틸케톤(18 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 4.0 g을 얻었다. (수율: 30.7%, 순도: 93.6%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H), 7.68-7.67(d, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.57-7.54(m, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.82-4.66(m, 2H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.28-3.19(m, 5H), 2.89-2.85(d, 1H), 2.80-2.64(m, 3H), 2.39-2.36(d, 1H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.08-2.03(m, 1H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.33-1.31(d, 6H), 1.30-1.26(m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.74(s, 3H)
실시예 29: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산염(화합물 1a의 (1S)-(+)-10-캄포술폰산염)
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(148.5 g, 0.307 mol)를 메틸에틸케톤(1430 mL)에 용해시킨 후 약 50 ℃로 가온한 다음, (1S)-(+)-10-캄포술폰산(77.5 g, 0.334 mol)을 정제수(33 mL)에 용해시킨 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각 후 약 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 습윤 케이크(wet cake)를 메틸 에틸 케톤(330 mL)으로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 178.0 g을 얻었다. (수율: 80.9%, 광학순도: 99.5%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H), 7.68-7.67(d, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.57-7.54(m, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.82-4.66(m, 2H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.28-3.19(m, 5H), 2.89-2.85(d, 1H), 2.80-2.64(m, 3H), 2.39-2.36(d, 1H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.08-2.03(m, 1H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.33-1.31(d, 6H), 1.30-1.26(m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.74(s, 3H)
비교예: (S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(화합물 1a)
(S)-퀴누클리딘-3-일 ((R)-5-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(20.0 g, 0.050 mol), 세슘 카보네이트(33.1 g, 0.102 mol), 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산(12.0 g, 0.0056 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.86 g, 0.0025 mol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(2.42 g, 0.0051 mol), 테트라하이드로퓨란(180 mL), 및 정제수(20 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 정제수(100 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)를 가하였다. 분리된 유기층에 정제수(100 mL)를 가하고, 진한 염산을 사용하여 pH를 pH 1-2로 조절하였다. 분리된 유기층을 감압농축하여 표제 화합물 20.0 g을 얻었다. (수율: 81.4%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.00(d, 1H), 4.98(d, 1H), 4.84-4.67(m, 2H), 4.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.09(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.41(d, 6H), 1.30(s, 3H), 0.98(s, 3H)
시험예: 팔라듐 잔류량 측정
비교예, 실시예 25, 및 실시예 29에서 제조한 생성물 중의 팔라듐 잔류량을 측정하였다. 구체적으로, 헬륨 가스를 주입하여 이온화된 원자에 충돌을 주어 간섭현상을 감소시키는 ORS(Octopole Reaction system)를 사용하였으며, 기기는 Agilent사의 7800 ICP-MS 모델을 사용하였다. 다원소 스톡 용액(Stock solution, Agilent사) 제품을 사용하여 캘리브레이션 곡선(Calibration curve)을 작성하고, 희석된 염산 용액으로 전처리된 시료를 정량 분석하여 팔라듐 잔류량을 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1과 같다.
Pd 잔류량
비교예 1417 ppm
실시예 25 380 ppm
실시예 29 9 ppm
상기 표 1의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 화합물 1을 제조할 경우, 생성물 중의 팔라듐 잔류량을 현저하게 낮출 수 있다.

Claims (38)

  1. (a) 화학식 4의 화합물을 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과 반응시킨 후, D-타르타르산을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 화학식 3의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 화학식 2의 화합물을 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00066

    <화학식 2>
    Figure pat00067

    <화학식 3>
    Figure pat00068

    <화학식 4>
    Figure pat00069
  2. (a') 화학식 4a의 화합물을 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과 반응시킨 후, D-타르타르산을 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 제조하는 단계;
    (b') 상기 화학식 3a의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c') 상기 화학식 2a의 화합물을 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1a>
    Figure pat00070

    <화학식 2a>
    Figure pat00071

    <화학식 3a>
    Figure pat00072

    <화학식 4a>
    Figure pat00073
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 4a의 화합물이
    (i) 화학식 4의 화합물을 N-아세틸-D-루신과, 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서, 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
    <화학식 4>

    <화학식 5>
    Figure pat00075

    (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, C1∼C5 알코올, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 및 다이클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 및 포타슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화학식 4a의 화합물이
    (p) 화학식 9의 화합물을 아이오도메탄과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 8>

    <화학식 9>

    (q) 상기 화학식 8의 화합물을 (S)-(-)-메틸-2-프로판설핀아마이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 7>

    (r) 상기 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 6a의 화합물 및 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
    <화학식 6a>

    <화학식 6b>

    (s) 상기 화학식 6a의 화합물과 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 산과 반응시켜 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 제조하고, 상기 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 N-아세틸-D-루신과 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시킨 다음, 화학식 5의 화합물을 단리하는 단계; 및
    <화학식 4a>

    <화학식 4b>

    <화학식 5>

    (t) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계
    <화학식 4a>

    를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계(p)의 반응이 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 포스페이트(K3PO4), 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 아세테이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드리드, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계(q)의 반응이 타이타늄 에톡사이드 및 타이타늄 아이소프로폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 타이타늄 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 단계(r)이 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 단계(s)의 상기 산이 염산, 황산, 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 단계(s)의 상기 수혼화성 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, C1∼C5 알코올, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 및 다이클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제6항에 있어서, 단계(t)의 상기 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 및 포타슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물과 3-클로로-4-아이소프로폭시페닐보론산과의 반응이 금속 촉매 및 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 금속 촉매가 팔라듐, 구리, 철, 카드뮴, 아연, 및 니켈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 염기가 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 포스페이트(K3PO4), 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 아세테이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드리드, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 반응이 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔센, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 리간드의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제13항에 있어서 상기 반응이 물, C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴, 아이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아마이드, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 및 1,4-다이옥산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(b) 또는 단계(b')에서 사용되는 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 및 소듐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트가 (S)-(+)-3-퀴누클리딘올을 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트와 반응시켜 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 (S)-(+)-3-퀴누클리딘올과 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트와의 반응; 및 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와 반응이 단일 용기 반응(one-pot reaction)으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와의 반응이 염기 비존재하에서 수행되는 되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와의 반응이 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물과 (S)-4-니트로페닐 퀴누클리딘-3-일 카보네이트와의 반응이 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아이소프로필 아세테이트, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 하기 단계를 포함하는 화학식 4a의 화합물의 제조방법:
    (i) 화학식 4의 화합물을 N-아세틸-D-루신과, 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서, 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
    <화학식 4>

    <화학식 5>

    (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
    <화학식 4a>
  25. 제24항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, C1∼C5 알코올, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 및 다이클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 및 포타슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 하기 단계를 포함하는 화학식 4a의 화합물의 제조방법:
    (p) 화학식 9의 화합물을 아이오도메탄과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 8>

    <화학식 9>

    (q) 상기 화학식 8의 화합물을 (S)-(-)-메틸-2-프로판설핀아마이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 7>

    (r) 상기 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 6a의 화합물 및 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
    <화학식 6a>

    <화학식 6b>

    (s) 상기 화학식 6a의 화합물과 화학식 6b의 화합물의 혼합물을 산과 반응시켜 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 제조하고, 상기 화학식 4a의 화합물과 화학식 4b의 화합물의 혼합물을 N-아세틸-D-루신과 수혼화성 유기용매 또는 물과 수혼화성 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시킨 다음, 화학식 5의 화합물을 단리하는 단계; 및
    <화학식 4a>

    <화학식 4b>

    <화학식 5>

    (t) 상기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계.
    <화학식 4a>
  28. 제27항에 있어서, 단계(p)의 반응이 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 포스페이트(K3PO4), 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 아세테이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드리드, 소듐 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제27항에 있어서, 단계(q)의 반응이 타이타늄 에톡사이드 및 타이타늄 아이소프로폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 타이타늄 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제27항에 있어서, 단계(r)이 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제27항에 있어서, 단계(s)의 상기 산이 염산, 황산, 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제27항에 있어서, 단계(s)의 상기 수혼화성 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, C1∼C5 알코올, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 및 다이클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제27항에 있어서, 단계(t)의 상기 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 및 포타슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 하기 화학식 2의 화합물:
    <화학식 2>
  35. 하기 화학식 2a의 화합물:
    <화학식 2a>
  36. 하기 화학식 3의 화합물:
    <화학식 3>
  37. 하기 화학식 3a의 화합물:
    <화학식 3a>
  38. 하기 화학식 5의 화합물:
    <화학식 5>
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