JP5492190B2 - ホスホジエステラーゼ−4阻害剤としての第3アミン誘導体 - Google Patents
ホスホジエステラーゼ−4阻害剤としての第3アミン誘導体 Download PDFInfo
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Description
n=1または2、好ましくは1;
R1およびR2は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される:
・C1−C4アルキルオキシ、
・C3−C7シクロアルキルオキシ、および
・(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルオキシ
ここで、R1およびR2の少なくとも一方はC1−C4アルキルオキシである;
Aは、5〜10個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール環系であり、その少なくとも一つの環原子はヘテロ原子(例えば、N、SまたはO)であり、下記の基からなる群より独立して選択される1または複数の置換基により置換されていてもよい:
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルケニル、
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルキニル、
・C3−C7シクロアルキル、
・C5−C7シクロアルケニル、
・C3−C7シクロアルキルオキシ、
ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
・OR3、ここで、R3は下記の基からなる群より選択される:
H、
1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
C3−C7シクロアルキル、
ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
・フェニル、
・ベンジル、および
・NR 4 R 5 で置換されているC 1 −C 4 アルキル(NR4R5−C1−C4アルキル)、ここで、R4およびR5は各々独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する、
・ハロゲン原子、
・CN、
・NO2、
・NR6R7(R6およびR7は、同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される):
H、
フェニルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
C1−C4アルキルスルホニル、
COC6H5、および
COC1−C4アルキル、
または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する、
・COR8(R8は、OH、NH2、フェニルまたはC1−C6アルキル)、
・オキソ、
・HNSO2R9(R9は、ハロゲン原子またはC1−C4アルキル基により置換されていてよいC1−C4アルキルまたはフェニルである)、
・SO2R10(R10は、C1−C4アルキル、OHまたはNR6R7であり、R6およびR7は先のように定義される)、
・SOR11(R11は、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
・SR12(R12は、H、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
・COOR13(R13は、H、C1−C4アルキル、フェニルまたはベンジルである)、および
・(CH2)qOR14(q=1、2、3または4、R14は、H、C1−C4アルキルまたはC1−C4シクロアルキルである。))。
ここで用いられる「ハロゲン原子」という用語としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素が挙げられる。
スキーム
中間体(A)の調製(スキーム)
(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(A2)の調製
ステップ1: 2−エトキシ−1−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼンの調製
2−メトキシ−5−ニトロ−フェノール(508mg、3mmol)を窒素雰囲気下にDMF(20mL)に溶解する。K2CO3(900mg、6.5mmol)、KI(490mg、2.95mmol)および臭化エチル(0.250mL、3.3mmol)を加え、懸濁液を40℃で28時間加熱する。混合物をAcOEt(60mL)で希釈し、1N NaOH(40mL)および水(40mL)で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、精製することなく次のステップで用いる。
ステップ1で得られた粗生成物をエタノール(99%、20mL)に溶解する。Pd/C(10%、60mg)および蟻酸アンモニウム(1.71g)を加え、得られる混合物を室温で1時間攪拌する。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=7/3〜5/5)により精製する。表記化合物が325mg得られる。(A2)(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−アミン)の合成のために、適当な試薬を用いて、同じ手順を適用する。
中間体(B)の調製(スキーム)
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(B1)の調製
市販の3,4−ジメトキシ−フェニル−アミン(1.74g、11.3mmol)および3,5−ジクロロ−ピリジン−4−カルバルデヒド(2.0g、11.3mmol)を窒素雰囲気下にトルエン(40mL)に溶解する。分子篩(4A、1g)を加え、混合物を加熱還流する。TLC分析(石油エーテル/AcOEt=7/3)により反応をモニターし、イミン中間体の形成は3時間後に完了する。分子篩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させる。残渣をエタノール(99%、40mL)に溶解する。溶液を0℃に冷却し、NaBH4(559mg、14.7mmol)を加える。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次に、水(50mL)を加え、混合物をAcOEtで抽出(3×60mL)する。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜7/3)で精製する。表記化合物を黄色固形物(3.04g)として得る。
化合物(C)の調製(スキーム)
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(C1)の調製
中間体B1(480mg、1.5mmol)をCH3CN(7.5mL)に溶解する。固形K2CO3(518mg、3.75mmol)、固形KI(250mg、1.5mmol)および純物の4−フルオロ−ベンジル−ブロミド(0.191mL、1.5mmol)を加え、混合物を密封バイアルに入れて電子レンジ中120℃で30+30分間加熱する。反応混合物を、水(40mL)で希釈し、AcOEtで抽出(3×40mL)する。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜7/3)で精製する。表記化合物を、淡黄色固形物として407mg得る。
アルキル化剤(K)の調製(スキーム)
4−ブロモメチル−ベンゼン−スルホンアミド(K1)の調製
ステップ1: 4−ヒドロキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド
LiAlH4(235mg、6.2mmol)を窒素雰囲気下に無水THF(10mL)中に懸濁させる。懸濁液を0℃に冷却し、4−スルファモイル−安息香酸(500mg、2.48mmol、無水THF10mL中の懸濁液)を加える。得られる混合物を、次に、18時間還流する。反応液を0℃で3N HClを加えることによりクエンチする。クエンチされた混合物をAcOEtで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜1/1)により精製して、表記化合物を105mg得る。
4−ヒドロキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド(0.105mg、0.56mmol)をDCM(5mL)に溶解する。ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン(294mg、2.4mmol/g、1.12mmol)を加え、混合物をシェーカーを用いて室温で10分間攪拌する。次に、CBr4(557mg、1.68mmol)を加え、攪拌を3時間続ける。支持された試薬を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1)により精製して、表記化合物を淡黄色固形物(70mg)として得る。
メタンスルホン酸フラン−2−イルメチルエステル(K2)の調製
フラン−2−イル−メタノール(0.477mL、5.5mmol)を無水DCM(10mL)に溶解する。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.16mL、8.25mmol)および塩化メタンスルホン酸(0.554mL、7.15mmol)を滴下する。得られる混合物を室温で3時間攪拌する。懸濁した固形物(トリエチルアミン塩酸塩)を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、精製することなく次のステップで用いる。
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(918mg、5.15mmol)を無水DCM(25mL)に溶解する。トリフェニルホスフィン(2.70g、10.3mmol)を加え、混合物を室温で10分間攪拌する。次に、溶液を0℃に冷却し、CBr4(5.12g、15.4mmol)を加える。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=95/5)により精製して表記化合物850mgを得る。
N−(3−クロロメチル−フェニル)−メタン−スルホンアミド(K5)の調製
ステップ1: (3−アミノ−フェニル)−メタノール
3−アミノ安息香酸(1.05g、7.65mmol)を窒素雰囲気下にTHF(30mL)に溶解する。ボラン(THF中のBH3 1M溶液、24mL、24mmol)を加え、得られる溶液を室温で20時間攪拌する。次に、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(100mL)中に注ぎ、AcOEtで抽出(3×100mL)する。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して表記化合物388mgを得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて用いる。
(3−アミノ−フェニル)−メタノール(388mg、3.15mmol)、塩化リチウム(270mg、6.3mmol)および2,6−ルチジン(0.821mL、6.93mmol)をDMF(10mL)中に含む溶液を、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(0.536mL、6.93mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌する。次に、水(30mL)を加え、混合物をAcOEtで抽出(3×40mL)する。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=10/0〜8/2)により精製して表記化合物330mgを得る。
4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸(C16)
化合物C11(350mg、0.75mmol)をMeOH(14mL)に溶解する。1N KOH(3mL、3mmol)を加え、混合物を1時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を水(15mL)に溶解し、3N HClで処理してpH=1とする。次に、溶液をAcOEtで抽出(3x40mL)し、有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/石油エーテル=1/1〜1/0)により精製して表記化合物を230mg得る。
最終化合物(C)の調製(スキーム)
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオフェン−3−イルメチル−アミンの合成
中間体B1(200mg、0.64mmol)をMeOH(10mL)に溶解する。分子篩(4A、200mg)を加え、次に、チオフェン−3−カルバルデヒド(0.056mL、0.64mmol)を加える。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、NaBH3CN(121mg、1.9mmol)を加える。AcOHを滴下して、pH=5とする。48時間後、分子篩を濾過により除去し、水を加える(20mL)。混合物をAcOEtで抽出(3×50mL)し、有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜7/3)により精製して表記化合物を173mg得る。
* NMR
s:一重
d:二重
t:三重
q:四重
dd:二重の二重
m:多重
br:ブロード
ESI=エレクトロスプレー。
実施例9
セルフリーアッセイにおけるPDE4阻害活性の試験官内(インビトロ)決定
U937ヒト単球性細胞系を、PDE4酵素の供給源として用いる。本質的にTorphy TJらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.1992;263:1195−1205に記載のようにして、細胞を培養し、収穫し、上澄みフラクションを調製する。
末梢血単核細胞(PBMC)アッセイにおけるPDE4阻害活性の試験官内(インビトロ)決定
末梢血単核細胞(PBMC)中でのリポ多糖類(LPS)−誘発腫瘍壊死因子−α(TNF−α)放出に対してPDE4阻害剤により発揮される既知の阻害活性に基づくアッセイは、Hatzelmann AらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.2001;297:267−279およびDraheim RらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.2004;308:555−563に記載された方法に従って行われる。
WO2005/061458およびWO2006/135828の教示に従って、発明者らは、アミノ窒素とアリール部分との間のメチレン橋が欠如していることのみが異なって、本発明の化合物1に対応する比較分子と、アミノ窒素とシクロプロピルメチル基であるアリール部分との間のメチレン橋が欠如していることが異なって、本発明の化合物5に類似している比較分子を合成した。両化合物が、IC50 PBMCの値が1000 nMより高い。
Claims (12)
- 一般式(I)で示される化合物、および製薬学的に許容されるそれらの塩:
n=1または2、
R1およびR2は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される:
・C1−C4アルキルオキシ、
・C3−C7シクロアルキルオキシ、および
・(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルオキシ
ここで、R1およびR2の少なくとも一方はC1−C4アルキルオキシである;
Aは、5〜10個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール環系であり、その少なくとも一つの環原子は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、下記の基からなる群より独立して選択される1または複数の置換基により置換されていてもよい:
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルケニル、
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルキニル、
・C3−C7シクロアルキル、
・C5−C7シクロアルケニル、
・C3−C7シクロアルキルオキシ、
ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
・OR3、ここで、R3は下記の基からなる群より選択される:
H、
1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
C3−C7シクロアルキル、
ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
・フェニル、
・ベンジル、および
・NR4R5 で置換されているC1−C4アルキル、ここで、R4およびR5は各々独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環を形成する、
・ハロゲン原子、
・CN、
・NO2、
・NR6R7(R6およびR7は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される):
H、
フェニルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
C1−C4アルキルスルホニル、
COC6H5、および
COC1−C4アルキル、
または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環を形成する、
・COR8(R8は、OH、NH2、フェニルまたはC1−C6アルキル)、
・オキソ、
・HNSO2R9(R9は、ハロゲン原子またはC1−C4アルキル基により置換されていてよいC1−C4アルキルまたはフェニルである)、
・SO2R10(R10は、C1−C4アルキル、OHまたはNR6R7であり、R6およびR7は先のように定義される)、
・SOR11(R11は、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
・SR12(R12は、H、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
・COOR13(R13は、H、C1−C4アルキル、フェニルまたはベンジルである)、および
・(CH2)qOR14(q=1、2、3または4、R14は、H、C1−C4アルキルまたはC1−C4シクロアルキルである。))。 - Aが置換されてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aがフランおよびベンゾチオフェンからなる群より選択される置換されてもよいヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン;
3−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アミン;
ベンジル−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−フェネチル−アミン;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−フラン−2−イルメチル−アミン;
4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド
4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
N−(3−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸;
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;および
3−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェノール
から選択される請求項1に記載の化合物。 - (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(化合物1)である請求項4に記載の化合物。
- (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−フラン−2−イルメチル−アミン(化合物9)である請求項4に記載の化合物。
- (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(化合物13)である請求項4に記載の化合物。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物を、1または複数種の製薬学的に許容されるキャリアおよび/または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
- 薬剤としての請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 望ましくない炎症性免疫反応を特徴とするまたはそれに係わるまたはTNF−αおよびPDE4の過剰分泌により誘発されるまたはそれに係わる炎症性の疾患、障害または状態の予防および/または治療用の薬剤の調製のための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物を、1または複数種の製薬学的に許容されるキャリアおよび/または賦形剤と混合して含む、神経および精神疾患の治療用医薬組成物。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、脳卒中および脊髄損傷からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
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