JP5492190B2 - ホスホジエステラーゼ−4阻害剤としての第3アミン誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ−4阻害剤としての第3アミン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)酵素の阻害剤に関する。より詳しくは、本発明は、第3アミン誘導体、そのような化合物を調製する方法、それらを含む組成物、およびその治療的使用に関する。
環式ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ(PDE)は、種々の環式ヌクレオシド一リン酸塩(cAMPおよびcGMPを含む)の加水分解を触媒する、現時点で知られている11個のアイソザイムを有するファミリーを含む。これらの環式ヌクレオチドは、細胞内でセカンドメッセンジャーとして作用し、メッセンジャーとして種々のホルモンおよび神経伝達物質を結合している細胞表面受容体からの刺激を運ぶものである。PDEは、そのような環式モノヌクレオチドを分解することにより細胞内の環式ヌクレオチドの濃度を制御すると共に環式ヌクレオチドの恒常性を維持し、それらのメッセンジャーとしての役目を終わらせる。
アイソザイムは、cAMPまたはcGMPの加水分解に対する特異性、カルシウム、カルモジュリンまたはcGMPによる制御に対する感受性、および種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って分類することができる。
PDE4はcAMP特異的であり、その阻害は、気道弛緩、抗炎症性、認知向上および抗鬱活性を引き起こす。
従って、PDE4アイソザイムの阻害剤は、喘息もしくは関節炎のような炎症を含む疾患、または認知衰退もしくは記憶の喪失のような中枢神経の疾患の治療において有用であり得る治療薬である。
PDE4阻害剤の種々の化学的クラスが知られている。
特に、第3アミンクラスに属するPDE4阻害剤が、WO2005/061458(特許文献1)およびWO2006/135828(特許文献2)に開示されている。
国際公開第2005/061458号パンフレット 国際公開第2006/135828号パンフレット
しかしながら、一般的に、IC50値が1000nMを超える化合物は、治療活性が充分でないことがあることが知られている。
その結果、既知のPDE4阻害剤、特に第3アミンクラスに属するものの活性は、なお改良が必要とされている。
従って、既知のPDE4阻害剤よりも改良された活性を有する第3アミンクラスに属する化合物を提供することが本発明の目的である。
本発明は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)酵素の阻害剤として作用する化合物、そのような化合物を調製するための方法、それらを含む組成物、およびそられの治療的使用に関する。
特に、本発明は、一般式(I)で示される第3アミン誘導体、および製薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
Figure 0005492190
(式中:
n=1または2、好ましくは1;
1およびR2は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される:
・C1−C4アルキルオキシ、
・C3−C7シクロアルキルオキシ、および
・(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルオキシ
ここで、R1およびR2の少なくとも一方はC1−C4アルキルオキシである;
Aは、5〜10個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール環系であり、その少なくとも一つの環原子はヘテロ原子(例えば、N、SまたはO)であり、下記の基からなる群より独立して選択される1または複数の置換基により置換されていてもよい:
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルケニル、
・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルキニル、
・C3−C7シクロアルキル、
・C5−C7シクロアルケニル、
・C3−C7シクロアルキルオキシ、
ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
・OR3、ここで、R3は下記の基からなる群より選択される:
H、
1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
3−C7シクロアルキル、
ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
・フェニル、
・ベンジル、および
NR 4 5 で置換されているC 1 −C 4 アルキル(NR45−C1−C4アルキル)、ここで、R4およびR5は各々独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する、
・ハロゲン原子、
・CN、
・NO2
・NR67(R6およびR7は、同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される):
H、
フェニルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
1−C4アルキルスルホニル、
COC65、および
COC1−C4アルキル、
または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する、
・COR8(R8は、OH、NH2、フェニルまたはC1−C6アルキル)、
・オキソ、
・HNSO29(R9は、ハロゲン原子またはC1−C4アルキル基により置換されていてよいC1−C4アルキルまたはフェニルである)、
・SO210(R10は、C1−C4アルキル、OHまたはNR67であり、R6およびR7は先のように定義される)、
・SOR11(R11は、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
・SR12(R12は、H、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
・COOR13(R13は、H、C1−C4アルキル、フェニルまたはベンジルである)、および
・(CH2qOR14(q=1、2、3または4、R14は、H、C1−C4アルキルまたはC1−C4シクロアルキルである。))。
本発明は、一般式(I)で示される化合物を、単独で、または1または複数の薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
さらなる局面において、本発明は、PDE4阻害が必要とされる疾患の予防および/または治療用の薬剤の調製のための一般式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明は、薬剤を調製するための一般式(I)の化合物の使用も提供する。
さらなる局面において、本発明は、望ましくない炎症性免疫反応を特徴とするまたはそれに係わる、あるいはTNF−αおよびPDE4の過剰分泌により誘発されるまたはそれに係わる炎症性の疾患、障害または状態の予防および/または治療用の薬剤の調製のための一般式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、脳卒中および脊髄損傷のような神経および精神疾患の治療において用いるための化合物も提供する。
さらに、本発明は、望ましくない炎症性免疫反応を特徴とするまたはそれに係わる、あるいはTNF−αおよびPDE4の過剰分泌により誘発されるまたはそれに係わる炎症性の疾患、障害または状態の予防および/または治療の方法であって、治療有効量の一般式(I)で示される化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んでなる方法を提供する。
(定義)
ここで用いられる「ハロゲン原子」という用語としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素が挙げられる。
ここで用いられる「直鎖または分岐C1−Cxアルキル」(ここで、xは1より大きな整数)という表現は、炭素原子の数が1〜xの範囲である直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルである。
任意に、前記基中の1または複数の水素原子を、ハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で置換することができる。
派生する表現「C2−C6アルケニル」および「C2−C6アルキニル」は、同様に解釈すべきである。
ここで用いられる「C3−Cxシクロアルキル」(xは3より大きな整数)という表現は、3〜x個の環炭素原子を含む環式非芳香族炭化水素基を意味する。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
任意に、前基中の1または複数の水素原子を、ハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で置換することができる。
派生する表現「C5−Cxシクロアルケニル」(xは5より大きな整数)は、同様に解釈すべきである。
ここで用いられる「環系」という表現は、飽和、部分的不飽和または不飽和であってよい単環式または二環式環系を意味し、例えば、アリール、C3−C8シクロアルキルまたはヘテロアリールであって、5〜10個の環原子を有し、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子(例えばN、SまたはO)であるものである。
適当な単環式系としては、例えば、チオフェン、フェニルおよびフランが挙げられる。適当な二環式系としては、例えば、ナフチルおよびベンゾチオフェンが挙げられる。
本発明は、置換基が、二つのアルキルオキシ基で置換されている芳香環、アリールメチル基およびピリジニルメチル基である第3アミン誘導体に関する。
より詳しくは、本発明は一般式(I)で示される第3アミン誘導体に関する。
Figure 0005492190
薬学的に許容される塩としては、この化合物と、無機または有機酸とを反応させて形成される塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、存在する場合、酸性官能基が適当な塩基と反応して形成される、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび塩化物塩も挙げられる。
A中のフェニル基がシクロアルキル基で置換された場合、活性が低下、特にセルベースアッセイにおいて低下することが発見された。
さらに、スクリーニング結果の分析から、A中のフェニル環上の水素結合供与または受容置換基が好ましいようであり、実際、セルフリーアッセイにおいて向上した阻害活性を示す化合物が得られる。
Aがアミノ窒素に直接結合された化合物が、IC50 PBMCアッセイにおいて1000nMを超える活性を示すことも分かった。
一つの好ましい態様において、R1およびR2はC1−C4アルキルオキシである。
本発明の特定の態様において、Aは、フランまたはベンゾチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環である。
本発明のもう一つの特定の態様において、Aはナフチルである。
本発明の一つの好ましい態様において、Aはフェニルである。
一つの好ましい態様において、環系Aの任意の置換基Rxは、C1−C6アルキル、ハロゲン原子、好ましくはフッ素;SO210(R10はC1−C4アルキル、好ましくはメチルまたはNH2);CN;OH;COR8(R8は好ましくはOH);HNSO29(R9はC1−C4アルキル、好ましくはメチル)からなる群より選択される。
本発明の一つの好ましい態様において、Rxは、OR3(R3はC1−C6アルキル、好ましくはメチル)またはR67からなる群より選択される水素結合供与または受容置換基である。
好ましい態様によれば、本発明は以下の化合物を提供する。
Figure 0005492190
一般式(I)で示される化合物は、従来法に従って調製することができる。用いることができるプロセスの例を、以下に記載すると共にスキームに報告する。
スキーム
Figure 0005492190
前記スキームに報告されているように、一般式(I)の化合物は、以下のステップを含むプロセスに従って調製され、式(A)で示されるアミンの調製のための手順は良く知られている。
第一ステップ:適当なアルデヒド(PhCl2)−CHOを用いる還元的アミノ化により式(A)のアミンを官能化して、一般式(B)の第2アミンを与える。
反応は、例えば、分子篩を用いてトルエン中でイミン中間体を形成し、続いて、溶媒を蒸発させ、続いて、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を用いてイミン誘導体を還元することにより行うことができる。
第二ステップ:還元的アミノ化または第一アルキル化剤を用いるアルキル化により一般式(B)の第2アミンをさらに官能化して、一般式(C)の最終的化合物を得る。
本発明は、一般式(I)の化合物と、1または複数の薬学的に許容されるキャリア、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.に記載されているキャリアと、を混合して含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物の投与は、患者の要望に応じて、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および輸液)、吸入、直腸投与、膣投与、局所投与、局部投与、経皮的、および眼球投与により行うことができる。本発明の化合物を投与するために、種々の固形経口投与形を用いることができ、錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよび原料粉末のような固形が挙げられる。本発明の化合物は、単独で、または種々の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、澱粉)および既知の賦形剤(限定はされないが、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味料、潤滑剤等)と組み合わせて投与することができる。徐放性のカプセル、錠剤およびゲルも有利である。
本発明の化合物を投与するために、種々の液状経口投与形も用いることができ、水性および非水性溶液、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような投与形は、当該分野で知られている適当な不活性希釈剤、例えば、水および、当該分野で知られている適当な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、甘味料、風味料、および、本発明の化合物を乳化および/または懸濁するための剤も含むことができる。本発明の化合物は、例えば、等張滅菌溶液として静脈内投与することができる。他の製剤も可能である。
本発明の化合物を直腸投与するための座剤は、本発明の化合物を、ココアバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような適当な賦形剤と混合することにより調製することができる。
膣投与するための製剤は、有効成分に加えて、適当な既知のキャリアを含む、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーの状態であり得る。
局所投与のためには、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳剤、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよびドロップの状態であり得る。局所投与は、経皮パッチのような手段を介する経皮投与も含み得る。
本発明の化合物の投与量は、治療すべき特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、効能、毒性プロフィールおよび化合物の薬物動態プロフィールを含む種々の因子に依存する。
有利には、一般式(I)の化合物は、例えば、0.001〜1000mg/日、好ましくは0.1〜500mg/日の投与量で投与することができる。
一般式(I)の化合物は、PDE4阻害剤が必要とされる疾患の予防および/または治療のために投与することができる。そのような疾患としては次のものが挙げられる:喘息およびCOPDのような炎症を含む疾患、アレルギー性病状、例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、角化症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、発熱、糖尿病、塵肺、中毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日光皮膚炎、肛門性器部掻痒症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円盤状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、濾胞性および広範膿皮症、外因性および内因性座瘡、酒さ性座瘡、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患および自己免疫疾患等。
これらは、神経および精神疾患、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、脳卒中および脊髄損傷も含む。
本発明を、ここで、以下の実施例により、さらに説明する。
実施例1
中間体(A)の調製(スキーム)
(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(A2)の調製
ステップ1: 2−エトキシ−1−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼンの調製
2−メトキシ−5−ニトロ−フェノール(508mg、3mmol)を窒素雰囲気下にDMF(20mL)に溶解する。K2CO3(900mg、6.5mmol)、KI(490mg、2.95mmol)および臭化エチル(0.250mL、3.3mmol)を加え、懸濁液を40℃で28時間加熱する。混合物をAcOEt(60mL)で希釈し、1N NaOH(40mL)および水(40mL)で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、精製することなく次のステップで用いる。
ステップ2: 3−エトキシ−4−メトキシ−アニリンの調製
ステップ1で得られた粗生成物をエタノール(99%、20mL)に溶解する。Pd/C(10%、60mg)および蟻酸アンモニウム(1.71g)を加え、得られる混合物を室温で1時間攪拌する。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=7/3〜5/5)により精製する。表記化合物が325mg得られる。(A2)(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−アミン)の合成のために、適当な試薬を用いて、同じ手順を適用する。
Figure 0005492190
実施例2
中間体(B)の調製(スキーム)
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(B1)の調製
市販の3,4−ジメトキシ−フェニル−アミン(1.74g、11.3mmol)および3,5−ジクロロ−ピリジン−4−カルバルデヒド(2.0g、11.3mmol)を窒素雰囲気下にトルエン(40mL)に溶解する。分子篩(4A、1g)を加え、混合物を加熱還流する。TLC分析(石油エーテル/AcOEt=7/3)により反応をモニターし、イミン中間体の形成は3時間後に完了する。分子篩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させる。残渣をエタノール(99%、40mL)に溶解する。溶液を0℃に冷却し、NaBH4(559mg、14.7mmol)を加える。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次に、水(50mL)を加え、混合物をAcOEtで抽出(3×60mL)する。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜7/3)で精製する。表記化合物を黄色固形物(3.04g)として得る。
以下の化合物を、適当な試薬を用いて同じ合成手順により調製する。
Figure 0005492190
実施例3
化合物(C)の調製(スキーム)
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(C1)の調製
中間体B1(480mg、1.5mmol)をCH3CN(7.5mL)に溶解する。固形K2CO3(518mg、3.75mmol)、固形KI(250mg、1.5mmol)および純物の4−フルオロ−ベンジル−ブロミド(0.191mL、1.5mmol)を加え、混合物を密封バイアルに入れて電子レンジ中120℃で30+30分間加熱する。反応混合物を、水(40mL)で希釈し、AcOEtで抽出(3×40mL)する。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜7/3)で精製する。表記化合物を、淡黄色固形物として407mg得る。
以下に列挙され表3中に報告されている最終的化合物を、いずれかの中間体B1、B2、B3またはB4と適当なアルキル化剤とを用いて、同じ手順に従って調製する。
以下の化合物を、適当な試薬を用いて同じ合成手順に従って調製する。
Figure 0005492190
Figure 0005492190
Figure 0005492190
前記列挙した最終化合物の合成のために用いられる以下のアルキル化剤(表4に列挙)は市販されておらず、以下の実施例4,5及び6に従って合成する。
Figure 0005492190
実施例4
アルキル化剤(K)の調製(スキーム)
4−ブロモメチル−ベンゼン−スルホンアミド(K1)の調製
ステップ1: 4−ヒドロキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド
LiAlH4(235mg、6.2mmol)を窒素雰囲気下に無水THF(10mL)中に懸濁させる。懸濁液を0℃に冷却し、4−スルファモイル−安息香酸(500mg、2.48mmol、無水THF10mL中の懸濁液)を加える。得られる混合物を、次に、18時間還流する。反応液を0℃で3N HClを加えることによりクエンチする。クエンチされた混合物をAcOEtで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜1/1)により精製して、表記化合物を105mg得る。
ステップ2: 4−ブロモメチル−ベンゼン−スルホンアミド
4−ヒドロキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド(0.105mg、0.56mmol)をDCM(5mL)に溶解する。ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン(294mg、2.4mmol/g、1.12mmol)を加え、混合物をシェーカーを用いて室温で10分間攪拌する。次に、CBr4(557mg、1.68mmol)を加え、攪拌を3時間続ける。支持された試薬を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1)により精製して、表記化合物を淡黄色固形物(70mg)として得る。
この同じ実施例4のステップ2に記載のようにして、対応する市販のアルコール誘導体から出発して、アルキル化剤K3およびK4を合成する。
実施例5
メタンスルホン酸フラン−2−イルメチルエステル(K2)の調製
フラン−2−イル−メタノール(0.477mL、5.5mmol)を無水DCM(10mL)に溶解する。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.16mL、8.25mmol)および塩化メタンスルホン酸(0.554mL、7.15mmol)を滴下する。得られる混合物を室温で3時間攪拌する。懸濁した固形物(トリエチルアミン塩酸塩)を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、精製することなく次のステップで用いる。
ステップ2: 4−ブロモメチル−3,5−ジクロロ−ピリジン
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(918mg、5.15mmol)を無水DCM(25mL)に溶解する。トリフェニルホスフィン(2.70g、10.3mmol)を加え、混合物を室温で10分間攪拌する。次に、溶液を0℃に冷却し、CBr4(5.12g、15.4mmol)を加える。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=95/5)により精製して表記化合物850mgを得る。
実施例6
N−(3−クロロメチル−フェニル)−メタン−スルホンアミド(K5)の調製
ステップ1: (3−アミノ−フェニル)−メタノール
3−アミノ安息香酸(1.05g、7.65mmol)を窒素雰囲気下にTHF(30mL)に溶解する。ボラン(THF中のBH3 1M溶液、24mL、24mmol)を加え、得られる溶液を室温で20時間攪拌する。次に、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(100mL)中に注ぎ、AcOEtで抽出(3×100mL)する。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して表記化合物388mgを得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて用いる。
ステップ2: N−(3−クロロメチル−フェニル)−メタン−スルホンアミド
(3−アミノ−フェニル)−メタノール(388mg、3.15mmol)、塩化リチウム(270mg、6.3mmol)および2,6−ルチジン(0.821mL、6.93mmol)をDMF(10mL)中に含む溶液を、窒素雰囲気下に0℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(0.536mL、6.93mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌する。次に、水(30mL)を加え、混合物をAcOEtで抽出(3×40mL)する。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=10/0〜8/2)により精製して表記化合物330mgを得る。
実施例7
4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸(C16)
化合物C11(350mg、0.75mmol)をMeOH(14mL)に溶解する。1N KOH(3mL、3mmol)を加え、混合物を1時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を水(15mL)に溶解し、3N HClで処理してpH=1とする。次に、溶液をAcOEtで抽出(3x40mL)し、有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/石油エーテル=1/1〜1/0)により精製して表記化合物を230mg得る。
Figure 0005492190
実施例8
最終化合物(C)の調製(スキーム)
(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオフェン−3−イルメチル−アミンの合成
中間体B1(200mg、0.64mmol)をMeOH(10mL)に溶解する。分子篩(4A、200mg)を加え、次に、チオフェン−3−カルバルデヒド(0.056mL、0.64mmol)を加える。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、NaBH3CN(121mg、1.9mmol)を加える。AcOHを滴下して、pH=5とする。48時間後、分子篩を濾過により除去し、水を加える(20mL)。混合物をAcOEtで抽出(3×50mL)し、有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/AcOEt=9/1〜7/3)により精製して表記化合物を173mg得る。
化合物C17、C18およびC19を、同じ合成手順に従って、中間体B1および適当なアルデヒドを使用し、適当な試薬を用いて調製する。
Figure 0005492190
説明
* NMR
s:一重
d:二重
t:三重
q:四重
dd:二重の二重
m:多重
br:ブロード
ESI=エレクトロスプレー。
薬理活性
実施例9
セルフリーアッセイにおけるPDE4阻害活性の試験官内(インビトロ)決定
U937ヒト単球性細胞系を、PDE4酵素の供給源として用いる。本質的にTorphy TJらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.1992;263:1195−1205に記載のようにして、細胞を培養し、収穫し、上澄みフラクションを調製する。
培養混合物からのcAMPの消失を調べることにより、細胞上澄みにおけるPDE4活性を決める。試験化合物(50μl)を用いてまたは用いずに、1.6μM cAMPの存在下に、細胞上澄み50μlを30℃で30分間培養して、最終体積200μlとする。
試験化合物の濃度は10-12M〜10-6Mの範囲である。反応は、熱不活化(100℃で2.5分間)により停止し、残留cAMPは、電気化学ルミネセンス(ECL)に基づく免疫アッセイを用いて測定する。
結果は、cAMPの消失を50%阻害する試験化合物のモル濃度(IC50)の平均±95%信頼限界として表わされる。化合物C1〜C14を試験すると、セルフリーアッセイにおけるIC50の値は、27〜807nMであると判明した。
阻害剤の不存在下におけるcAMP消失を100%とし、熱不活化サンプルにおけるcAMP消失を0%として、PDE4活性の阻害の百分率を計算する。
本発明を代表する試験化合物の全てのIC50値は、0.2μM未満であった。
実施例10
末梢血単核細胞(PBMC)アッセイにおけるPDE4阻害活性の試験官内(インビトロ)決定
末梢血単核細胞(PBMC)中でのリポ多糖類(LPS)−誘発腫瘍壊死因子−α(TNF−α)放出に対してPDE4阻害剤により発揮される既知の阻害活性に基づくアッセイは、Hatzelmann AらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.2001;297:267−279およびDraheim RらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.2004;308:555−563に記載された方法に従って行われる。
凍結保存ヒトPBMC(100μl/ウエル)を、その濃度が10-12M〜10-6Mである試験化合物の存在(50μL)または不存在下において、96−ウエルプレート(細胞105個/ウエル)において30分間培養する。続いて、LPS(3ng/ml)を加える。
95%空気および5%CO2の雰囲気下に加湿インキュベーターにおいて37℃で18時間培養後、培地を集め、TNF−αをELISAにより測定する。
結果は、LPS−誘発TNF−α放出を50%阻害する試験化合物のモル濃度(IC50)の平均±95%信頼限界として表わされる。
試験化合物の効果を、阻害化合物の不存在下におけるLPS−誘発TNF−α生成を100%としLPSの不存在下におけるPBMCの基本的TNF−α生成を0%として、TNF−α放出の阻害百分率として計算する。
Figure 0005492190
比較例
WO2005/061458およびWO2006/135828の教示に従って、発明者らは、アミノ窒素とアリール部分との間のメチレン橋が欠如していることのみが異なって、本発明の化合物1に対応する比較分子と、アミノ窒素とシクロプロピルメチル基であるアリール部分との間のメチレン橋が欠如していることが異なって、本発明の化合物5に類似している比較分子を合成した。両化合物が、IC50 PBMCの値が1000 nMより高い。

Claims (12)

  1. 一般式(I)で示される化合物、および製薬学的に許容されるそれらの塩:
    Figure 0005492190
    (式中:
    n=1または2、
    1およびR2は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される:
    ・C1−C4アルキルオキシ、
    ・C3−C7シクロアルキルオキシ、および
    ・(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルオキシ
    ここで、R1およびR2の少なくとも一方はC1−C4アルキルオキシである;
    Aは、5〜10個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール環系であり、その少なくとも一つの環原子は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、下記の基からなる群より独立して選択される1または複数の置換基により置換されていてもよい:
    ・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
    ・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルケニル、
    ・1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC2−C6アルキニル、
    ・C3−C7シクロアルキル、
    ・C5−C7シクロアルケニル、
    ・C3−C7シクロアルキルオキシ、
    ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
    ・OR3、ここで、R3は下記の基からなる群より選択される:
    H、
    1または複数のC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
    3−C7シクロアルキル、
    ここで、これらの基において、1または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる;
    ・フェニル、
    ・ベンジル、および
    ・NR45 で置換されている1−C4アルキル、ここで、R4およびR5は各々独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環を形成する、
    ・ハロゲン原子、
    ・CN、
    ・NO2
    ・NR67(R6およびR7は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される):
    H、
    フェニルで置換されていてよいC1−C6アルキル、
    1−C4アルキルスルホニル、
    COC65、および
    COC1−C4アルキル、
    または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環を形成する、
    ・COR8(R8は、OH、NH2、フェニルまたはC1−C6アルキル)、
    ・オキソ、
    ・HNSO29(R9は、ハロゲン原子またはC1−C4アルキル基により置換されていてよいC1−C4アルキルまたはフェニルである)、
    ・SO210(R10は、C1−C4アルキル、OHまたはNR67であり、R6およびR7は先のように定義される)、
    ・SOR11(R11は、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
    ・SR12(R12は、H、フェニルまたはC1−C4アルキルである)、
    ・COOR13(R13は、H、C1−C4アルキル、フェニルまたはベンジルである)、および
    ・(CH2qOR14(q=1、2、3または4、R14は、H、C1−C4アルキルまたはC1−C4シクロアルキルである。))。
  2. Aが置換されてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
  3. Aがフランおよびベンゾチオフェンからなる群より選択される置換されてもよいヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
  4. (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン;
    3−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アミン;
    ベンジル−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−フェネチル−アミン;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−フラン−2−イルメチル−アミン;
    4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド
    4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
    N−(3−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
    4−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸;
    (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
    ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;および
    3−{[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェノール
    から選択される請求項1に記載の化合物。
  5. (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(化合物1)である請求項4に記載の化合物。
  6. (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−フラン−2−イルメチル−アミン(化合物9)である請求項4に記載の化合物。
  7. (3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(化合物13)である請求項4に記載の化合物。
  8. 請求項1から7のいずれかに記載の化合物を、1または複数種の製薬学的に許容されるキャリアおよび/または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  9. 薬剤としての請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
  10. 望ましくない炎症性免疫反応を特徴とするまたはそれに係わるまたはTNF−αおよびPDE4の過剰分泌により誘発されるまたはそれに係わる炎症性の疾患、障害または状態の予防および/または治療用の薬剤の調製のための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 請求項1から7のいずれかに記載の化合物を、1または複数種の製薬学的に許容されるキャリアおよび/または賦形剤と混合して含む、神経および精神疾患の治療用医薬組成物
  12. 前記疾患が、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、脳卒中および脊髄損傷からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
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