KR101208193B1

KR101208193B1 - 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 3차 아민 유도체

Info

Publication number: KR101208193B1
Application number: KR1020107023045A
Authority: KR
Inventors: 안드레아 리찌; 엘리자베타 아르마니; 이라리아 페레또; 에레나 라 포르타
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2008-04-14
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2012-12-04
Also published as: EA201001481A1; AU2009238014A1; EP2110375A1; ZA201007317B; CN102007117A; JP5492190B2; BRPI0907267A2; AU2009238014B2; CA2721240A1; US7820698B2; KR20100128330A; HK1155450A1; JP2011517687A; EA018069B1; CN102007117B; EP2268632A1; MX2010011016A; US20090258905A1; WO2009127320A1; EP2268632B1

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 4(phosphodiesterase 4, PDE4) 효소의 억제제와 관련된다. 더욱 상세하게는 본 발명은 3차 아민 유도체, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료적인 이용에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 4 억제제로서의 3차 아민 유도체{TERTIARY AMINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE-4 INHIBITORS}

사이클릭 뉴클레오티드 스페시픽 포스포디에스테라제(cyclic nucleotide specific phosphodiesterases)는 현재는 다양한 사이클릭 뉴클레오티드 모노포스페이트(cAMP 및 cGMP 포함)의 가수분해 촉매로서 알려져 있는 11개 동위효소(isoenzymes)와 군을 구성하고 있다. 이들 사이클릭 뉴클레오티드는 세포내에서 2차 메신저로서 역할을 하고, 다양한 호르몬과 신경전달물질을 결합하는 세포 표면 수용체로부터 신호를 운전하는 메신저로 작용한다. PDEs는 세포 내의 사이클릭 뉴클레오티드의 레벨을 조절하고, 이들의 메신저 역할을 종료시키는 사이클릭 모노뉴클레오티드를 감소시킴으로서 사이클릭 뉴클레오티드 항상성을 유지한다.

동위효소는 이들의 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절의 민감도 및 다양한 화합물에 의한 이들의 억제 선택도에 따라 분류될 수 있다.

PDE4는 특정 cAMP이고 이의 억제로 기도 완화, 소염, 향상된 인식 및 항우울증 작용을 한다.

그러므로, PDE4 동위효소의 억제제는 천식 또는 관절염과 같은 염증 또는 인지 감쇠 또는 기억 상실과 같은 중추 신경과 관련된 병의 치료에 효과적일 수 있는 치료인자가 될 수 있다.

PDE4 억제제의 다양한 화학 종류가 알려졌다.

특히, 3차 아민과 관련된 PDE4 억제제는 WO 2005/061458 및 WO 2006/135828에 공개되어 있다

IC50값이 1000nM보다 큰 값을 가지는 화합물은 치료 활동이 불만족스럽다는 것은 일반적으로 알려져 있다. 이에 알려진 PDE4 억제제, 특히 3차 아민과 관련된 것들은 더욱 개발될 필요가 있다.

본 발명은 알려진 PDE4 억제제보다 향상된 작용을 가지는 3차 아민과 관련된 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 포스포디에스테라제 4(phosphodiesterase 4, PDE4) 효소의 억제제로 작용하는 화합물, 이의 제조방법,이를 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 이용과 관련된다.

특히, 본 발명은 화학식(I)의 3차 아민 유도체와 관련된다.

여기서,

n = 1 또는 2, 바람직하게는 1 ;

R₁ 및 R₂ 는 동일하거나 상이하며, 아래의 그룹에서 개별적으로 선택된 것이다.

- C₁-C₄ 알킬옥시;

- C₃-C₇ 사이클로알킬옥시; 및

- (C₃-C₇)사이클로알킬-(C₁-C₃)알킬옥시;

및 여기서 최소한 R₁과 R₂ 중의 하나는 C₁-C₄ 알킬옥시;

A는 아릴 또는 헤테로아릴 링 시스템인데, 이는 5-10 링 원자를 가지고, 적어도 하나의 링 원자는 헤테로 원자(예, N,S 또는 O)이고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체가 독립적으로 아래의 그룹에서 선택된 것으로 치환된 것.

- C₁-C₆알킬, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;

- C₂-C₆ 알케닐, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;

- C₂-C₆ 알키닐, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;

- C₃-C₇ 사이클로알킬;

- C₅-C₇ 사이클로알케닐;

- C₃-C₇ 사이클로알킬옥시;

여기서 상기 그룹에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 치환될 수 있음;

- OR₃ 여기서 R₃는 아래의 그룹에서 선택된 것임.

- H;

- C₁-C₆ 알킬, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;

- C₃-C₇ 사이클로알킬,

- 페닐;

- 벤질; 및

- NR₄R₅-C₁-C₄ 알킬 여기서 R₄ 및 R₅ 는 각각 개별적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬 또는 질소 원자와 연결되어서 이들은 포화 또는 부분적으로 포화된 링, 바람직하게는 피페리딜 링을 형성함;

- 할로겐 원자;

- CN;

- NO₂

- NR₆R₇ 여기서 R₆ 및 R₇ 는 동일하거나 상이하며, 아래의 그룹에서 개별적으로 선택된 것임

- H;

- C₁-C₆ 알킬, 선택적으로 페닐로 치환;

- C₁-C₄ 알킬설포닐;

- COC₆H₅ 및

- COC₁-C₄ 알킬;

또는 질소원자와 연결되어서 포화 또는 불포화 링, 바람직하게는 피페리딜 링을 형성;

- COR₈ 여기서 R₈ 는 OH, NH₂, 페닐 또는 C₁-C₆ 알킬;

- 옥소;

- HNSO₂R₉ 여기서 R₉ 는 C₁-C₄ 알킬 또는 페닐 선택적으로 할로겐 원자 또는 C₁-C₄ 알킬 그룹에 의해 치환;

- SO₂R₁₀ 여기서 R₁₀ 은 C₁-C₄ 알킬, OH 또는 NR₆R₇ 여기서 R₆ 및 R₇ 는 상기에 정의와 동일;

- SOR₁₁ 여기서 R₁₁ 는 페닐 또는 C₁-C₄ 알킬;

- SR₁₂ 여기서 R₁₂ 는 H, 페닐 또는 C₁-C₄ 알킬;

- COOR₁₃ 여기서 R₁₃ 는 H, C₁-C₄ 알킬, 페닐, 벤질 및

- (CH₂)_qOR₁₄, 여기서 q=l, 2, 3 또는 4 및 R₁₄ 는 H, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁ -C₄ 사이클로알킬

및 이들의 약학적으로 수용가능한 염과 관련된다.

본 발명은 단독 또는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 담체와 결합한 화학식 (I) 화합물의 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서 본 발명은 PDE4억제가 필요로 하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제로서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것을 제공한다.

본 발명은 약제의 제조를 위하여 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 원치않는 염증 면역 반응 또는 TNF-α 및 PDE4의 과도한 분비에 기인하거나 초래되는 염증성 질병, 장애 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 약품의 제조를 위한 화학식 (I) 화합물을 사용하는 것을 제공한다.

본 발명은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 루게릭병, 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 정신분열증, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 픽병(Pick's disease), 우울장애, 뇌졸중, 척수손상과 같은 신경 또는 정신 질환의 치료용으로 사용될 수 있는 화합물을 제공한다.

나아가 본 발명은 화학식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 양을 필요한 객체에 투여함으로서, 원치않는 염증성 면역 반응 또는 TNF-α 및 PDE4의 과도한 분배에 기인하거나 초래되는 염증성 질병, 장애 또는 증상의 예방 및/또는 치료의 방법을 제공한다.

본 발명에 의하여 보다 향상된 작용을 가는 3차 아민 유도체가 제공될 수 있으며, 아울러 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료적인 이용이 제공될 수 있다.

정의

“할로겐 원자”는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함하며, 바람직하게는 염소이다.

“직쇄 또는 분기된 C₁-C_x알킬”, 여기서 x는 1보다 큰 정수,는 탄소 원자의 개수가 1 ~ x인 직쇄 또는 분지쇄인 알킬 그룹을 의미한다. 특히 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필과 t-부틸이다.

선택적으로 상기 그룹에서의 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자로 대체될 수 있다.

파생된 표현인 “C₂-C₆ 알케닐" 및 "C₂-C₆ 알키닐" 은 유사한 방법으로 정의될 수 있다.

“C₃-C_x 사이클로알킬", 여기서 x는 3보다 큰 정수,는 3 ~ x 링 탄소원자를 포함하는 사이클릭 비방향족(non-aromatic) 탄화수소 그룹을 의미한다. 예시로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 사이클로펩틸을 포함한다.

선택적으로 상기 그룹에서의 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소에 의해 치환될 수 있다.

“C₅-C_x 사이클로알케닐", 여기서 x는 5보다 큰 정수,는 유사한 방법으로 정의될 수 있다.

“링 시스템”은 적어도 하나의 링 원자가 헤테로 원자(예, N,S 또는 O)인 5~10 링원자를 가지는 아릴, C₃-C₈ 사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 링 시스템을 의미한다.

적당한 모노 사이클릭 시스템의 예시로서는 티오펜(thiophene), 페닐 및 푸란(furan)을 포함한다. 적당한 비사이클릭 시스템이 예시로서는 나프틸과 벤조티오펜을 들 수 있다.

상세한 설명

본 발명은 3차 아민 유도체와 관련되며, 여기서 치환체는 2개의 알킬옥시 그룹, 아릴메틸 그룹 및 피리디닐메틸 그룹으로 치환된 방향족 링이다.

더욱 상세하게는 본 발명은 화학식(I)의 3차 아민과 관련된다.

약학적으로 수용 가능한 염은 화합물과 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 생성되는 염, 예를들어 염산, 황산, 인산, 메탄 설포닉 엑시드(methane sulfonic acid), 캄포 설포닉 엑시드, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 들 수 있다.

약학적으로 수용 가능한 염은 또한 산성기가 있으면 적당한 염기성기와 반응하여 형성되는 소디움, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 염화물 염을 포함한다.

A의 페닐 그룹이 사이클로알킬 일부에 의해 치환되었을 때, 특히 세포 기반 실험에서 활성이 저하되는 것을 알게 되었다.

나아가, 결과를 분석해보면, A의 페닐 링에 수소 결합 제공 또는 수용 치환체가 바람직한데, 이는 무세포 실험(the cell-free assay)에서 향상된 억제력을 보여주는 화합물을 생성한다는 사실을 알게 되었다.

A가 직접 아미노 나이트로겐에 연결된 화합물은 IC₅₀ PBMCs 실험에서 1000 nM 보다 높은 활성을 보여준다.

바람직한 실시예로서, R₁ 및 R₂ 는 C₁-C₄ 알킬옥시이다.

본 발명의 특정 실시예에서, A는 푸란 또는 벤조티오펜을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 링 이다.

본 발명의 특정한 다른 실시예에서는 A는 나프틸이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서의 A는 페닐이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 링 시스템 A의 선택적인 치환체 Rx는 C₁-C₆ 알킬, 할로겐 원자, 바람직하게는 불소; SO₂R₁₀ 여기서 R₁₀는 C₁-C₄ 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 NH₂; CN; OH; COR₈ 여기서 R₈는 바람직하게는 OH; HNSO₂R₉ 여기서 R₉ 는 C₁-C₄ 알킬, 바람직하게는 메틸을 포함하는 그룹에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, Rx는 OR₃ 여기서 R₃ 는 C₁-C₆ 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 NR₆R₇에서 선택된 수소 결합 제공 또는 수용 치환체이다.

바람직한 실시예에 의하면, 본 발명은 아래의 화합물을 제공한다.

화합물	화학식명
C1	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-플루오로-벤질)-아민 3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-(4-fluoro- benzyl)-amine
C2	3-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤조니트릴 3-{[(3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amino]- methyl }-benzonitrile
C3	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(3-메톡시-벤질)-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-(3-methoxy- benzyl)-amine
C4	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-메탄설포닐-벤질)-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-(4- methanesulfonyl-benzyl)-amine
C5	벤질-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민 Benzyl-(3,5-dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)- amine
C6	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-페네틸-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-phenethyl- amine;
C7	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-벤질)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-benzyl)-(3,4- dimethoxy-phenyl)-amine
C8	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-(3-fluoro-4- methoxy-benzyl)-amine
C9	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-푸란-2-일메틸-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-furan-2- ylmethyl-amine
C10	4-{[(3,5디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드 4-{[(3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amino]- methyl} -benzenesulfonamide
C11	4-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤조 엑시드 메틸 에스테르 4-{[(3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amino]- methyl} -benzoic acid methyl ester
C12	N-(3-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드 N-(3-{[(3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)- amino] -methyl }-phenyl)-methanesulfonamide;
C13	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-(4-methoxy- benzyl)-amine
C14	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-(4- methoxy-benzyl)-amine
C15	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)- (4-methoxy-benzyl)-amine
C16	4-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤조익 엑시드 4-{[(3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amino]- methyl} -benzoic acid
C17	(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-티오펜-2-일메틸-아민 (3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-thiophen-2- ylmethyl-amine
C18	벤조[b]티오펜-2-일메틸-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민 Benzo[b]thiophen-2-ylmethyl-(3,5-dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4- dimethoxy-phenyl)-amine
C19	3-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-페놀 3-{[(3,5-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amino]- methyl} -phenol

화학식 (I)의 화합물은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제조공정의 예시로서 아래의 스케임(Scheme)에 기재된 방법이 사용될 수 있다.

스케임

상기 스케임에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 잘 알려진 화학식 (A)의 아민의 제조를 위한 공정인 아래의 단계를 포함하는 방법에 의해 준비될 수 있다.

1단계 - 적당한 알데히드 (PhCl₂)-CHO와 환원 아미노화(reductive amination) 반응에 의해 화학식(A)의 아민의 기능화(functionalization)로 일반식 (B)의 2차 아민을 생성한다.

예를들어, 이 반응은 분자체로 톨루엔에서 이민 중간체의 형성, 이어서 용매를 증발시키고, 에탄올에서 소디움 브론 하이드라이드(NaBH₄)와 함께 이민 유도체의 환원에 의해 실시된다.

2단계 - 화학식(B)의 2차 아민의 추가적인 기능화, 이는 1차 알킬화제로 환원적인 아미네이션 또는 알킬레이션에 의해 화학식 (C)의 최종 혼합물을 얻는다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물이 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 담체, 예를들어 미국, 뉴욕, 마크 퍼브., XVII판, 게밍톤스 약학 핸드북에 묘사된 것,와의 약학적인 조성물을 제공한다.

본 발명에 의한 화합물의 투여는 환자의 필요, 예를들어 구강, 코, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골안쪽(intrasternally) 및 주입) 흡입, 직장, 질, 표피, 국부, 경피(transdermally), 및 눈 투여와 같은 방법으로 실시될 수 있다.

정제,겔캡, 캡슐, 당의정, 입자, 캔디 및 분말을 포함하는 본 발명의 화합물의 투여를 위한 다양한 고형 구강 복용 형태가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 약학적으로 수용가능한 담체, 희석제(예, 자당, 마니톨, 유당, 전분) 및 현탁화제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 색소, 향료, 유활제와 같은 것을 포함하나 이에 한정하지 않는 알려진 첨가제와 함께 또는 단독으로 투여될 수 있다.

수용액 및 비수용액, 에멀젼, 서스펜전, 시럽 및 엘릭시르제를 포함하는 다양한 액상 구강 복용 형태가 본 발명의 투여에 사용될 수 있다. 이러한 복용 형태는 물과 같은 이 분야에 잘 알려진 적당한 불활성 희석제와 본 발명의 화합물의 에멀전 및/또는 서스펜전을 위한 물질뿐 아니라, 방부제, 습윤제, 감미료, 향료와 같은 이 분야에 잘 알려진 적당한 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 혼합물은 예를들어 등침투성 살균 용액(isotonic sterile solution)의 형태로서 정맥주사로서 투여될 수 있다. 다른 제재도 또한 가능하다.

본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약은 혼합물을 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 첨가제와의 혼합에 의해 제조될 수도 있다.

질로의 투여를 위한 제재는 활성 성분이 추가된 적당한 담체를 포함하는 크림, 겔, 페이스트(paste), 거품 또는 스프레이 제재로서 제조될 수 있다.

국부 투여를 위하여, 약학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 크림, 연고, 도포약, 로션, 유화액, 현탁액, 젤, 수용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 방울의 형태가 될 수 있다. 국부 투여는 경피성 패치와 같은 수단에 의해 경피 투여를 포함할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물의 복용은 치료되어야 하는 질병, 증상의 심각성, 투여 경로, 복용 주기 빈도, 사용되어지는 특정 화합물, 효율, 독성 프로파일 및 화합물의 약물동태학적 프로파일을 포함하는 다양한 변수에 달려있다.

바람직하게, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 0.001 ~ 1000mg/일, 바람직하게는 0.1 ~ 500mg/일의 용량으로 투여될 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 PDE4 억제가 필요로 하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다. 상기 질병에는 천식과 COPD와 같은 염증, 아토피성 피부염과 같은 알러지 질환, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄 결막염, 호산성 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류머티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근과 뇌의 재관류 손상(reperfusion injury), 만성 사구체 신염, 내독소 충격, 낭포성 섬유증, 동맥 재협착, 죽상 경화증(artherosclerosis), 각화증, 류머티스성 척추염, 골관절염, 피레시스(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독성 및 알러지 접촉 습진, 아토피 습진, 지루성 습진, 단순 태선(lichen simplex), 화상, 항문성기 주변의 가려움증, 원형탈모증, 비후성 반흔(hypertrophic scars), 원판상 홍반성 루프스(discoid lupus erythematosus), 전신성 홍반성 루프스, 소포성 및 광범위성 진피증(follicular and wide-area pyodermias), 내인성 및 외인성 여드름(endogenous and exogenous acne), 여드름장미증, 베체트병(Behcet's disease), 아나필락시양자반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 대장염, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자기면역질환과 같은 질병을 들 수 있다.

이들은 또한 알츠하이머병, 다발성 경화증, 루게릭병, 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 정신분열증, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 픽병(Pick's disease), 우울장애, 뇌졸중, 척수손상과 같은 신경 또는 정신 질환을 포함한다.

본 발명은 아래의 실시예에 의해 더욱 자세히 설명한다.

실시예 1

중간체 (A)의 제조(스케임)

(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아민의 제조(A2)

1단계 : 2-에톡시-1-메톡시-4-니트로-벤젠의 제조

2-메톡시-5-니트로-페놀(508mg, 3 mmoles)이 질소환경하에서 DMF(20ml)에 용해된다. K₂CO₃ (900 mg, 6.5 mmoles), KI (490 mg, 2.95 mmol) 및 에틸 브로마이드(0.250 mL, 3.3 mmoles)이 첨가되고, 이 서스펜션은 40⁰C에서 28시간동안 가열된다. 혼합물은 AcOEt (60 mL)로 희석되고, 1N NaOH (40 mL)와 물(40 mL)로 추출한다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조하고 증발시켜서 건조한다. 미정제품(crude)은 정제없이 다음 단계에서 사용한다.

2단계 : 3-에톡시-4-메톡시-아닐린의 제조

1단계에서 얻은 미정제품은 에탄올(99%, 20mL)에 용해된다. Pd/C (10%, 60 mg) 및 포름산 암모늄(1.71 g)이 첨가되고, 얻은 혼합물은 실온에서 1시간 동안 젓는다. 촉매는 여과에 의해 제거되고 용매는 감압하에 증발된다. 미정제품은 플레쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤륨 에테르/AcOEt 7/3 - 5/5)에 의해 정제된다. 제목의 화합물 325mg얻는다. 동일한 절차가 적당한 시약을 사용하여 (A2)(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-아민)의 합성에 적용될 수 있다.

실시예 2

중간체(B)의 제조(스케임)

(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민(B1)의 제조

상업적으로 활용가능한 3,4-디메톡시-페닐-아민(1.74 g, 11.3 mmoles) 및 3,5-디클로로-피리딘-4-카브알데히드(2.0 g,11.3 mmoles)이 질소 환경하에서 톨루엔(40 mL)에 용해된다. 분자체(4 A, 1g)가 첨가되고, 혼합물은 환류되면서 가열된다. 반응 모니터링은 TLC 분석(페트롤늄 에테르/AcOEt 7/3)에 의해 행해진다: 이민 중간체의 제조는 3시간후에 완성된다. 분자체는 여과에 의해 제거되고 용매는 증발된다. 잔류물은 에탄올(99%, 40 mL)에 용해된다. 용액은 0⁰C로 냉각되고 NaBH₄(559 mg, 14.7 mmol)가 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 18시간동안 젓어지고, 물(50 mL) 가 첨가되고, 혼합물은 AcOEt (3x60 mL)에 의해 추출된다. 유기층은 소금물로 씻고, Na₂SO₄에 의해 건조되고, 증발시켜서 건조한다. 미정제품은 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤륨 에테르/AcOEt 9/1 ~ 7/3)에 의해 정제된다. 제목의 혼합물은 노란 고체(3.04 g)로서 얻어진다.

아래의 혼합물은 적당한 시약을 이용하여 동일한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.

실시예 3

화합물(C)의 제조( 스케임 )

(3,5- 디클로로 -피리딘-4- 일메틸 )-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-(4- 플루로 -벤질)- 아민(C1)의 제조

중간체 B1(480 mg, 1.5 mmoles)이 CH₃CN (7.5 mL)에 용해된다. 고체 K₂CO₃(518 mg, 3.75 mmoles), 고체 KI (250 mg, 1.5 mmoles) 및 4-플루오로-벤질-브로마이드(0.191 mL, 1.5 mmoles)가 첨가되고, 혼합물은 밀봉된 비알에서 마이크로 웨이브 오븐에서 120⁰C로 30+30분 동안 가열된다. 반응 혼합물은 물(40 mL)로 희석되고, AcOEt(3x40 mL)로 추출된다. 유기층은 소금물로 씻고, Na₂SO₄건조 및 증발시켜서 건조한다. 제목 화합물은 밝은 노란색 고체로서 407mg 얻었다.

아래의 표3에 기재된 최종 혼합물은 중간체 B1 또는 B2, B3, B4 및 적당한 알킬화제를 이용하여 동일한 방법으로 제조될 수 있다.

아래의 화합물은 적당한 시약을 이용하여 동일한 합성 절차에 따라 제조될 수 있다.

상기된 최종 화합물의 합성을 위하여 사용되는 아래의 알킬화제(표 4에 기재됨)는 통상적으로 사용되는 것이 아니고, 아래의 실시예 4,5,6에 따라 합성된다.

실시예 4

알킬화제(K)의 제조( 스케임 )

4- 브로모메틸 -벤젠- 설폰아마이드(K1)의 제조

1단계 : 4-하이드록시메틸-벤젠-설폰아마이드

LiAlH₄(235 mg, 6.2 mmoles)이 질소환경하에 드라이 THF (10 mL)에 분산된다. 서스펜전은 0⁰C로 냉각되고, 4-술파모일-벤조익 엑시드(500 mg, 2.48 mmoles,드라이 THF 10mL에서 서스펜전)가 첨가된다. 얻은 혼합물은 18시간동안 환류된다. 반응은 0⁰C에서 3N HCl의 첨가에 의해 중지된다. 혼합물은 AcOEt로 추출하고, 유기층은 Na₂SO₄ 건조 및 증발시켜서 건조한다. 미정제품은 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤륨 에테르/ AcOEt 9/1 ~ 1/1)로 정제되어서, 제목의 화합물 105mg을 얻었다.

삭제

2단계 : 4-브로모메틸-벤젠-설폰아마이드

4-하이드록시메틸-벤젠-설폰아마이드(0.105 mg, 0.56 mmoles)이 DCM (5 mL)에 용해된다. 폴리머 서포티드 트리페닐포스핀(294 mg, 2.4 mmoles/g, 1.12 mmoles)이 첨가되고, 혼합물은 실온에서 10분동안 쉐이커로 젓는다. CBr₄ (557 mg, 1.68 mmoles)이 첨가되고 3시간동안 계속해서 저어진다. 서포티드 시약(supported reagent )은 여과에 의해 제거되고, 용매는 증발되고, 미정제품은 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, petroleum ether/AcOEt 9/1)에 의해 정제되어서 밝은 노란 고체로서의 제목 화합물(70 mg)을 얻었다.

알킬화제 K3와 K4는 대응하는 상업적으로 가능한 알콜 유도체로부터 시작해서, 실시예 4의 2단계에 기술된 방법으로 합성된다.

실시예 5

메탈설포닉 엑시드 푸란-2- 일메틸 에스테르( K2 )의 제조

푸란-2-일-메탄올(0.477 mL, 5.5 mmoles)이 드라이DCM (10 mL)에 용해된다. 용액은 0⁰C로 냉각되고, 트리에틸아민(1.16 mL, 8.25 mmoles)과 메탄설포닉 클로라이드(0.554 mL, 7.15 mmoles)가 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 3시간동안 저어진다. 분산된 고체(트리에틸아민 하이드로클로라이드)는 여과에 의해 제거된다. 걸러진 것은 증발시켜서 건조하고, 미정제품은 정제 없이 다음단계에서 사용된다.

2단계 : 4-브로모메틸-3,5-디클로로-피리딘

(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-메탄올(918 mg, 5.15 mmol)이 드라이 DCM (25 mL)에 용해된다. 트리페닐포스핀(2.70 g, 10.3 mmoles)이 첨가되고 혼합물은 실온에서 10분동안 저어진다. 용액은 0⁰C로 냉각되고, CBr₄ (5.12 g, 15.4 mmoles)가 첨가된다. 혼합물은 실온에서 30분동안 저어지고, 용매는 증발되고 미정제품은 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, petroleum ether/AcOEt 95/5)에 의해 정제되어서 제목 화합물 850mg을 얻었다.

실시예 6.

N-(3- 클로로메틸 - 페닐 )-메탄- 설폰아마이드(K5)의 제조

1단계 : (3-아미노- 페닐 )-메탄올

3-아미노 벤조익 엑시드(1.05 g, 7.65 mmoles)가 질소환경에서 THF (30 mL)에 용해된다. 보레인(THF에서의 BH₃ 1M 용액, 24 ml, 24 mmoles)이 첨가되고, 얻은 용액은 실온에서 20시간동안 저어진다. 반응 혼합물은 포화된 NH₄Cl 용액(100 mL)에 투여되고, AcOEt (3x100 mL)으로 추출한다. 유기층은 Na₂SO₄건조, 증발하여 건조시켜서 제목화합물 388mg을 얻었는데, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용된다.

2단계: N-(3-클로로메틸-페닐)-메탄-설폰아마이드

DMF (10 mL)에서의 (3-아미노-페닐)-메탄올(388 mg, 3.15 mmoles), 리튬 클로라이드(270 mg, 6.3 mmoles) 및 2,6-루티딘(0.821 mL, 6.93 mmoles) 용액이 질소환경하의 0⁰C에서 냉각된다. 메탄설포닐 클로라이드(0.536 mL, 6.93 mmoles)가 방울방울 첨가되고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 저어진다. 물(30 mL)이 첨가되고, 혼합물은 AcOEt (3x 40 mL)로 추출한다. 유기층은 소금물로 씻고, Na₂SO₄ 건조, 증발로 건조시킨다. 미정제품은 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, petroleum ether/AcOEt 10/0 - 8/2)로 정제하여 제목의 화합물 330mg을 얻는다.

실시예 7

4-{[(3,5- 디클로로 -피리딘-4- 일메틸 )-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }- 벤조익 엑시드( C16 )

화합물 C11(350 mg, 0.75 mmol)이 MeOH (14 mL)에 용해된다. 1N KOH (3 mL, 3 mmoles)이 첨가되고 혼합물은 1시간동안 환류된다. 용매는 증발되고, 잔류물은 물(15 mL)에 용해되고, 3N HCl로 pH=1까지 처리된다. 용액은 AcOEt (3x40 mL)로 추출되고, 유기층은 Na₂SO₄ 건조, 증발시켜서 건조시킨다. 미정제품은 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, AcOEt/petroleum ether 1/1 - 1/0)로 정제되어서 제목 화합물 230mg을 얻었다.

실시예 8

최종 화합물(c)의 제조( 스케임 )

(3,5- 디클로로 -피리딘-4- 일메틸 )-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-티오펜-3- 일메틸 - 아민의 합성

중간체 B1(200 mg, 0.64 mmoles)이 MeOH (10 mL)에 용해된다. 분자체(4A, 200 mg)가 첨가되고, 티오펜-3-카브알데히드(thiophene-3-carbaldehyde, 0.056 mL, 0.64 mmoles)가 첨가된다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 저어지고, NaBH₃CN (121 mg, 1.9mmoles)가 첨가된다. AcOH가 pH=5까지 방울방울 첨가된다. 48시간 후에 분자체는 여과에 의해 제거되고 물(20 mL)이 첨가된다. 혼합물은 AcOEt (3x50 mL)로 추출하고, 유기층은 소금물로 씻고, Na₂SO₄건조 및 증발로 건조시킨다. 미정제품은 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, petroleum ether/AcOEt 9/1 - 7/3)에 의해 정제되어서, 제목 화합물 173mg을 얻었다. 화합물 C17, C18, C19는 중간체 B1과 적당한 알데히드를 채용하여 적당한 시약을 사용하여 동일한 합성 절차를 거치면서 제조된다.

범례

* NMR

s = 싱글렛

d= 더블렛

t= 트리플렛

q= 쿼텃

dd= 더블렛의 더블렛

m= 멀티플렛

br= 브로드

ESI= 일렉트로 스프레이

약리작용

실시예 9

무세포 어세이(cell free assay)에서 PDE4 억제력의 시험관내 결정

U937 인간 단핵구성 세포주는 PDE4 효소의 소스로서 사용된다. 세포는 토피 티제이 외 제이. 파마콜. 엑스피. 테르 1992 263:1195-1205에 기재된 대로 배양, 채취 및 상청액이 준비된다.

상청액에서 PDE4 활성은 배양 혼합물로부터 cAMP가 사라지는 것을 분석실험하여 결정한다. 50㎕의 상청액은 1.6 μM cAMP의 존재하에 테스트 화합물(50㎕)이 없거나 또는 함께 최종 부피 200㎕가 되도록 30⁰C에서 30분간 배양된다.

테스트 화합물의 온도는 10^-12 M ~ 10^-6 M이다. 반응은 열불활성화(100⁰C에서 2.5분)에 의해 중단되고, 잔류 cAMP는 전기화학발광면역분석법(electrochemiluminescence (ECL) -based immunoassay)을 이용하여 측정한다.

결과는 cAMP 소멸의 50% 억제력이 생성되는 테스트 화합물의 몰농도(IC₅₀)를 평균 95% 신뢰한계로서 표시한다. 화합물 C1-C14가 실험되었고 무세포 어세이에서 IC₅₀ 수치는 27-807 nM의 값을 구성함을 알게 되었다.

억제제의 부존재하에서 cAMP 소멸을 100%, 열불활성화된 샘플에서의 cAMP 소멸을 0%로 가정하고, PDE4 활성의 억제 퍼센트는 계산된다.

본 발명의 대표적인 테스트된 화합물의 모든 IC₅₀ 값은 0.2microM보다 적었다.

실시예 10

백혈구( PBMCs ) 어세이(assay)에서 PDE4 억제력의 시험관내 결정

지질다당류-유발 종양괴사인자(lipopolysaccharides (LPS))-종양 괴사인자-알파(induced tumour necrosis factor-alpha (TNF-α 백혈구 세포(PBMCs)에 방출)에서 PDE4 억제제에 의해 발휘되는 알려진 억제 작용에 근거한 어세이는 하트젤만 에이 외 제이. 파마콜. 엑스피. 테르.(Hatzelmann A et al J. Pharmacol. Exp. Ther.) 2001; 297:267-279 및 드라헤임 알 외 제이. 파마콜. 엑스피. 테르.(Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther.) 2004; 308:555-563에 기재된 방법에 따라 행해진다.

냉동보존된 인간 백혈구(100 ㎕/웰(well))이 96-웰 플레이트(10⁵셀/웰)에서 30분동안, 테스트 화합물이 없거나 또는 테스트 화합물 10^-12 M to 10^-6 M의 농도범위에서 배양된다. 계속해서 LPS(3 ng/ml)이 첨가된다.

95% 공기와 5% CO2의 존재하의 습기찬 인큐베이터의 37⁰C에서 18시간 배양된 후에, 배지는 모아지고 TNF-α는 ELISA에 의해 측정된다. 결과는 LPS-유발 TNF-α 방출(LPS-induced TNF-α release)(IC50)의 50% 억제력을 발휘하는 테스트 화합물의 몰농도의 평균± 95% 신뢰한계로 표시된다.

테스트 화합물의 효과는 TNF-α 방출의 억제 퍼센트로서 계산되는데, 억제 화합물이 없는 경우의 LPS-유발 TNF-α 방출을 100%로, LPS 없는 경우의 PBMCs의 기저 TNF-α 방출을 0%로 가정한다.

비교 실시예

WO 2005/061458과 WO 2006/135828으로부터, 우리는 오로지 아미노 나이트로겐 과 아릴 부분 사이에 메틸렌 브릿지가 없는 것만 차이가 있는 본 발명의 화학식 (I)에 대응하는 비교될 수 있는 분자 및 아미노 나이트로겐과 아릴 부분, 사이틀로프로필메틸 부분, 사이에 메틸렌 브릿지가 없는 것만 차이가 있는 본 발명의 화학식 (5)에 대응하는 비교될 수 있는 분자를 각각 합성하였다.

양 화합물은 IC50 PBMCs 수치가 1000nM보다 높았다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 수용가능한 염.

여기서,
n = 1 또는 2;
R₁ 및 R₂ 는 동일하거나 상이하며, 아래의 그룹에서 개별적으로 선택된 것
- C₁-C₄ 알킬옥시;
- C₃-C₇ 사이클로알킬옥시; 및
- (C₃-C₇)사이클로알킬-(C₁-C₃)알킬옥시;
및 여기서 최소한 R₁과 R₂ 중의 하나는 C₁-C₄ 알킬옥시.
A는 아릴 또는 헤테로아릴 링 시스템인데, 이는 5-10 링 원자를 가지고, 적어도 하나의 링 원자는 N,S 또는 O로부터 선택된 헤테로 원자이고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체가 독립적으로 아래의 그룹에서 선택된 것으로 치환된 것.
- C₁-C₆알킬, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;
- C₂-C₆ 알케닐, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;
- C₂-C₆ 알키닐, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;
- C₃-C₇ 사이클로알킬;
- C₅-C₇ 사이클로알케닐;
- C₃-C₇ 사이클로알킬옥시;
여기서 상기 그룹에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 치환될 수 있음;
- OR₃여기서 R₃는 아래의 그룹에서 선택된 것임.
- H;
- C₁-C₆ 알킬, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 C₃-C₇ 사이클로알킬로 치환됨;
- C₃-C₇ 사이클로알킬;
여기서 상기 그룹에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 치환될 수 있음;
- 페닐;
- 벤질; 및
- NR₄R₅-C₁-C₄ 알킬 여기서 R₄ 및 R₅ 는 각각 개별적으로 H 또는 C₁-C₆알킬 또는 동시에 질소 원자와 연결되어서 이들은 포화 또는 부분적으로 포화된 링을 형성함;
- 할로겐 원자;
- CN;
- NO₂
- NR₆R₇ 여기서 R₆ 및 R₇는 동일하거나 상이하며, 아래의 그룹에서 개별적으로 선택된 것임
- H;
- C₁-C₆ 알킬, 선택적으로 페닐로 치환;
- C₁-C₄ 알킬설포닐;
- COC₆H₅ 및
- COC₁-C₄알킬;
또는 질소원자와 연결되어서 포화 또는 불포화 링을 형성;
- COR₈ 여기서 R₈ 는 OH, NH₂, 페닐 또는 C₁-C₆ 알킬;
- 옥소;
- HNSO₂R₉ 여기서 R₉ 는 C₁-C₄ 알킬 또는 페닐, 선택적으로 할로겐 원자 또는 C₁-C₄ 알킬 그룹에 의해 치환;
- SO₂R₁₀ 여기서 R₁₀ 은 C₁-C₄ 알킬, OH 또는 NR₆R₇ 여기서 R₆ 및 R₇ 는 상기에 정의와 동일;
- SOR₁₁ 여기서 R₁₁ 는 페닐 또는 C₁-C₄ 알킬;
- SR₁₂ 여기서 R₁₂ 는 H, 페닐 또는 C₁-C₄ 알킬;
- COOR₁₃ 여기서 R₁₃ 는 H, C₁-C₄ 알킬, 페닐, 벤질 및
- (CH₂)_qOR₁₄, 여기서 q=l, 2, 3 또는 4 및 R₁₄ 는 H, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁ -C₄사이클로알킬.
제1항에 있어서, A는 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, A는 푸란 또는 벤조티오펜(benzothiophene)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 선택적으로 치환된 헤테로아릴 링인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 아래의 그룹에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-플루오로-벤질)-아민;
3-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤조니트릴;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(3-메톡시-벤질)-아민;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-메탄설포닐-벤질)-아민;
벤질-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-페네틸-아민;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-벤질)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-아민;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-푸란-2-일메틸-아민;
4-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤젠설폰아미드;
4-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤조 엑시드 메틸 에스테르
N-(3-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-페닐)-메탄설폰아미드
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민;
4-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-벤조익 엑시드;
(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-티오펜-2-일메틸-아민;
벤조[b]티오펜-2-일메틸-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민;
3-{[(3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-페놀.
제4항에 있어서, 상기 화합물은 (3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-플루오로-벤질)-아민(화합물1)인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 상기 화합물은 (3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-푸란-2-일메틸-아민(화합물9)인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 상기 화합물은 (3,5-디클로로-피리딘-4-일메틸)-(3,4-디메톡시-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민(화합물 13)인 것을 특징으로 하는 화합물.
하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 담체 및/또는 첨가제와 혼합된 제1항 내지 제7항 중에서 선택된 어느 하나의 항의 화합물을 포함하는, 천식과 COPD를 포함한 염증질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 호산성 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류머티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근과 뇌의 재관류 손상(reperfusion injury), 만성 사구체 신염, 내독소 충격, 낭포성 섬유증, 동맥 재협착, 죽상 경화증(artherosclerosis), 각화증, 류머티스성 척추염, 골관절염, 피레시스(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독성 및 알러지 접촉 습진, 아토피 습진, 지루성 습진, 단순 태선(lichen simplex), 화상, 항문성기 주변의 가려움증, 원형탈모증, 비후성 반흔(hypertrophic scars), 원판상 홍반성 루프스(discoid lupus erythematosus), 전신성 홍반성 루프스, 소포성 및 광범위성 농피증(follicular and wide-area pyodermias), 내인성 및 외인성 여드름(endogenous and exogenous acne), 여드름장미증, 베체트병(Behcet's disease), 아나필락시양자반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 대장염, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자기면역질환, 알츠하이머병, 루게릭병, 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 정신분열증, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 픽병(Pick's disease), 우울장애, 뇌졸중, 또는 척수손상의 치료, 또는 예방, 또는 치료 및 예방용 약학 조성물.
약제로 사용되는 제1항 내지 제7항 중에서 선택된 어느 하나의 항의 화합물.
원치않는 염증 면역 반응 또는 TNF-α 및 PDE4의 과도한 분배에 기인하거나 관련되는 염증성 질병, 장애 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 약품의 제조에 사용되는 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나의 항의 화합물.
알츠하이머병, 다발성 경화증, 루게릭병, 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 정신분열증, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 픽병(Pick's disease), 우울장애, 뇌졸중, 척수손상과 같은 신경 또는 정신 질환의 치료에 사용되는 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나의 항의 화합물.