MX2010011016A - Derivados de amina terciaria como inhibidores de fosfodiesterasa-4. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores (I) de la enzima fosfodiesterasa (PDE4). Más particularmente, la invención se refiere a compuestos que son aminas terciarias, métodos para preparar tales compuestos, composiciones que los contienen y usos terapéuticos de los mismos.

Description

DERIVADOS DE AMINA TERCIARIA COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA-4 Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4, por sus siglas en inglés) . Más particularmente, la invención se refiere a derivados de amina terciaria, los procesos para preparar tales compuestos, composiciones que los contienen y el uso terapéutico de los mismos.

Antecedentes de la Invención Las fosfodiesterasas específicas de nucleótido cíclicas (PDEs) , comprenden una familia con once isoenzimas, conocidas en la actualidad, que catalizan la hidrólisis de varios monofosfatos de nucleósido cíclicos (que incluyen cAMP y cGMP) . Estos nucleótidos cíclicos actúan como segundos mensajeros dentro de las células y como mensajeros, llevan impulsos de los receptores de la superficie celular tienen unidas varias hormonas y neurotransmisores . Las PDE regulan el nivel de nucleótidos cíclicos dentro de las células y mantienen la homeostasis de nucleótido cíclica degradando tales nucleótidos cíclicos que resultan en la terminación de su papel mensajero.

Las isoenzimas pueden ser agrupadas de conformidad con su especificidad hacia la hidrólisis de cAMP o cGMP, y su REF.: 214227 inhibición selectiva por varios compuestos.

La PDE4 es específica de cAMP y su inhibición causa relajación de las vías respiratorias, actividad antiinflamatoria, de cognición intensificada y antidepresiva.

Por lo tanto, inhibidores de isoenzimas PDE4 son agentes terapéuticos los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran inflamación, tales como asma o artritis, o enfermedades del sistema nervioso central tales como decline cognitivo o pérdida de memoria.

Se conocen varias clases químicas de inhibidores de PDE4.

En particular, inhibidores de PDE4 que pertenecen a la clase de amina terciaria han sido descritos en los documentos WO 2005/061458 y WO 2006/135828.

Sin embargo, se sabe en general, que compuestos que tienen valores de IC50 superiores que 1000 nM, pueden mostrar una actividad terapéutica no satisfactoria.

Como una consecuencia, la actividad de inhibidores de PDE4 conocidos, en particular de aquellos que pertenecen a la clase amina terciaria, todavía requieren mejoramiento.

Es por lo tanto objeto de la presente invención, proporcionar compuestos que pertenecen a la clase de amina terciaria, con actividad mejorada sobre los inhibidores de PDE4 conocidos.

Breve Descripción de la Invención La invención se dirige a compuestos que actúan como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) , los procesos para preparar tales compuestos, composiciones que los contienen y el uso terapéutico de los mismos.

En particular, la invención se dirige a derivados de aminas terciarias de la fórmula general (I) (I) en donde: n = 1 o 2, preferiblemente 1 ; Ri y R2 son diferentes o el mismo y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de - alquiloxi Ci-C ; - cicloalquiloxi C3-C7; y - cicloalquil (C3-C7) -alquiloxi (C1-C3) ; y en donde al menos uno de R% y R2 es alquiloxi Ci-C4; A es un sistema de anillo arilo o heteroarilo, que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, S u O) , y el cual es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de: - alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - cicloalquilo C3-C7; - cicloalquenilo C5-C7; - cicloalquiloxi C3-C7; en donde en los grupos uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de halógeno; - 0R3 en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de - H; - alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - cicloalquilo C3-C7( en donde en los grupos uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de halógeno; - fenilo; - bencilo; y - NR4R5-alquilo Ci-C4 en donde R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo C!-C6 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado o parcialmente saturado, preferiblemente un anillo piperidilo; - átomos de halógeno; - C ; - N02; - NR6R7 en donde R6 y R7 son diferentes o el mismo y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de - H; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con fenilo; - alquilsulfonilo C1-C4; - COC6H5; y - COalquilo C!-C4; o junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado o parcialmente saturado, preferiblemente un anillo piperidilo; - CORa en donde R8 es OH, NH2, fenilo o alquilo Ci- ; - oxo ; - HNSO2R9 en donde R9 es alquilo C1-C4 o un fenilo opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o con un grupo alquilo Ci-C ; - S02Rio en donde Rio es alquilo C1-C4, OH o NR6R7 en donde R6 y R7 son como se definen anteriormente ; - SORn en donde Rn es fenilo o alquilo Ci-C ; - SR12 en donde R12 es H, fenilo o alquilo Ci-C4; - C00Ri3 en donde Ri3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, bencilo y - (CH2)qORi4, en donde q=l, 2, 3 o 4 y R14 es H, alquilo Ci-C4 o cicloalquilo Ci-C4 y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula general (I) , solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula general (I), para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad en donde se requiere la inhibición de PDE4.

La presente invención también proporciona el uso de compuestos de la fórmula general (I), para preparar un medicamento .

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula general (I) , para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición inflamatoria, caracterizada por o asociada con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable o inducida por o asociada con una secreción excesiva de TNF-a y PDE4.

La presente invención también proporciona compuestos para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosclerosis (ALS) , atrofia de sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Pick, depresión, apoplejía, y lesión de la médula espinal.

Sin embargo, la presente invención proporciona un método de prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición inflamatoria caracterizada por o asociada con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable o inducida por o asociada con una secreción excesiva de TNF-a y PDE4, el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula general (I).

DEFINICIONES El término "átomos de halógeno" como se usa en la presente incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro .

Como se usa en la presente, la expresión "alquilo Ci-Cx lineal o ramificado", en donde x es un número entero mayor de 1, se refiere a grupos alquilo de cadena recta o ramificada en donde el número de átomos de carbono está en el intervalo de 1 a x. Grupos alquilo particularmente preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

Opcionalmente , uno o más átomos de hidrógeno en los grupos pueden ser reemplazados por átomos de halógeno, preferiblemente cloro o fluoro.

Las expresiones derivadas "alquenilo C2-C6" y "alquinilo C2-C6" , son construidas en una manera análoga.

Como se usa en la presente, la expresión "cicloalquilo C3-Cx" , en donde x es un número entero mayor de 3, se refiere a grupos hidrocarburos no aromáticos cíclicos, que contienen desde 3 hasta x átomos de carbono en el anillo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo .

Opciónalmente , uno o más átomos de hidrógeno en los grupos pueden ser reemplazados por átomos de halógeno, preferiblemente cloro o fluoro.

La expresión derivad "cicloalquenilo C5-Cx" , en donde x es un número entero mayor de 5, se construye en una manera análoga .

Como se usa en la presente, la expresión "sistema de anillo", se refiere a sistemas de anillo mono o bicíclicos los cuales pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados, tales como arilo, cicloalquilo C3-C8 o heteroarilo, que tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, S u 0) .

Ejemplos de sistemas monocíclicos adecuados incluyen tiofeno, fenilo y furano. Ejemplos de sistemas bicíclicos adecuados incluyen naftilo y benzotiofeno.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a derivados de amina terciaria en los cuales los sustituyentes son un anillo aromático sustituido con dos grupos alquiloxi, un grupo arilmetilo y un grupo piridinilmetilo .

Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de amina terciaria de la fórmula general (I) : Sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas haciendo reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales las funciones acídicas, cuando se presentan, se hacen reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y cloruro.

Se ha encontrado que cuando el grupo fenilo en A se reemplaza por la porción cicloalquilo, la actividad falla, en particular en el ensayo a base de célula.

Sin embargo, a partir del análisis de los resultados de selección, se desprende que los sustituyentes donadores o aceptores del enlace de hidrógeno en el anillo fenilo en la región A, parecen ser preferidos, en efecto, dan origen a compuestos que muestran una actividad inhibidora mejorada en el ensayo libre de célula.

También se ha encontrado que compuestos en los cuales A es directamente ligado al nitrógeno amino, muestran una actividad superior de 1000 nM en el ensayo de PBMC de IC50.

En una de las modalidades preferidas, Ri y R2 son alqüiloxi C1-C4.

En una modalidad particular de la invención, A es un anillo heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste de furano o benzotiofeno .

En otra modalidad particular de la invención, A es naftilo.

En una de las modalidades preferidas de la invención, A es fenilo.

En una de la modalidad preferida, el sustituyente opcional Rx del sistema de anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C6, átomo de halógeno, preferiblemente fluoro; S02Rio en donde Ri0 es alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o NH2; CN; OH; COR8 en donde R8 es preferiblemente OH; HNSO2R9 en donde R9 es alquilo C1-C4, preferiblemente metilo.

En una de las modalidades preferidas de la presente invención, Rx es un sustituyente donador o aceptor de hidrógeno, seleccionado a partir del grupo que consiste de 0R3 en donde R3 es alquilo Ci-C6, preferiblemente metilo o R6R7.

De conformidad con una modalidad preferida, la presente invención proporciona los siguientes compuestos: Compuesto Nombre Químico Cll Ester metílico del ácido 4- { [ (3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amino] -metil} -benzoico C12 N- (3 - { [ (3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi- fenil) -amino] -metil-f enil) -metansulf onamida C13 (3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (4-metoxi-bencil) -amina C14 (3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil) - (3-etoxi-4-metoxi- fenil) - (4-metoxi-bencil) -amina C15 (3 , 5 - dicloro -piridin- 4 - ilmetil ) - (3 - isopropoxi-4 - metoxi-f enil) - (4-metoxi-bencil) -amina C16 Ácido 4- { [ (3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4- dimetoxi-f enil) -amino] -metil } -benzoico C17 (3 , 5 -dicloro -piridi -4 - ilmetil ) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) - tiof en- 2 -ilmetil -amina C18 Benzo [b] tiof en-2-ilmetil- (3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina C19 3 - { [ (3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi- fenil) -amino] -metil-fenol Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de conformidad con los métodos convencionales. Ejemplos de los procesos los cuales se pueden usar se describen abajo y se reportan en el Esquema de Reacción.

Esquema de Reacción Como se reporta en el Esquema de Reacción anterior, los compuestos de la fórmula general (I) se preparan de conformidad con un proceso el cual incluye las siguientes etapas, el procedimiento para la preparación de amina de fórmula (A) es bien conocido: Ira. Etapa - funcionalización de una amina de fórmula (A) por aminación reductiva con un aldehido apropiado (PhCl2) -CHO para dar una amina secundaria de la . fórmula general (B) .

La reacción se puede llevar a cabo por ejemplo, por formación del intermediario imina en tolueno con tamices moleculares, seguido por evaporación del solvente y reducción subsecuente del derivado imina con hidruro de boro y sodio (NaBH4) en etanol . 2da. Etapa - funcionalización adicional de la amina secundaria de la fórmula general (B) , por medio de ya sea aminación reductiva o alquilación con agentes alquilantes primarios para dar compuestos finales de la fórmula general (C) .

La presente invención también proporciona composiciones . farmacéuticas de compuestos de la fórmula general (I) , en mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed. , Mack Pub. , N. Y. , U.S.A.

La administración de los compuestos of la presente invención se puede realizar de conformidad con las necesidades del paciente, por ejemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente , intrasternalmente y por infusión) , por inahalación, rectalmente, vaginalmente , tópicamente, localmente, transdermalmente y por administración ocular. Varias formas de dosificación oral sólida se pueden usar para administrar compuestos de la invención, que incluyen tales formas sólidas como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, capletas, gránulos, grageas y polvos a volumen. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con varios portadores, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a agentes de suspensión, solubilizadores , agentes amortiguadores, aglutinantes, desintegrantes, preservativos, colorantes, saborizantes , lubricantes y similares. Cápsulas de liberación con el tiempo, tabletas y geles también son venta osos .

Varias formas de dosificación oral líquida también se pueden usar para administrar compuestos de la invención, que incluyen soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Tales formas de dosificación también contienen diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica tales como agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tales como preservativos, agentes humectantes, endulzantes, saborizantes, así como también agentes para emulsificar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser inyectados, por ejemplo, intravenosamente, en la forma de solución estéril isotónica. Otras preparaciones también son posibles .

Supositorios para administración rectal de los compuestos of la presente invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles .

Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en la forma de fórmula en crema, gel, pasta, espuma o atomizadora que contiene, además del ingrediente activo, portadores adecuados conocidos.

Para administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, atomizadores y gotas adecuadas para administración a la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede involucrar administración transdermal vía medios tales como parches transdérmicos .

Las dosificaciones de los compuestos of la presente invención dependen de una variedad de factores que incluyen, la enfermedad particular a ser tratada, la severidad de los síntomas, la ruta de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, perfil de toxicología y perfil de farmacocinética del compuesto.

Ventajosamente, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden administrar por ejemplo, a una dosificación ' comprendida entre 0.001 y 1000 mg/día, preferiblemente entre 0.1 y 500 mg/día.

Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser administrados para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad en donde se requiere la inhibición de PDE4. Las enfermedades incluyen: enfermedades que involucran inflamación tales como asma y COPD, estados de enfermedad alérgica tales como dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, golpe séptico, colitis, ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, fibrosis quística, restenosis arterial, arterosclerosis , queratosis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, pirésis, diabetes mellitus, neumoconiosis , eczema de contacto alérgico y tóxico, eczema atópico, eczema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, piodermias de área amplia y folicular, acné exógeno y endógeno, acné rosácea, enfermedad de Beghet, nefritis púrpura nafilactoide , enfermedad inflamatoria del intestino, leucemia, esclerosis múltiple, enfermedades gastrointestinales, enfermedades autoinmunes y similares .

También incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosclerosis (ALS), atrofia de sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Pick, depresión, apoplejía, y lesión de la médula espinal .

La presente invención será ahora además descrita por medio de los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Preparación de intermediarios (A) (Esquema de reacción) Preparación de (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -amina (A2) Etapa 1: preparación de 2-etoxi-l-metoxi-4-nitro-benceno 2-Metoxi-5-nitro-fenol (508 mg, 3 mmoles) se disolvió en DMF (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron K2C03 (900 mg, 6.5 mmoles), KI (490 mg, 2.95 mmol) y bromuro de etilo (0.250 mL, 3.3 mmoles) y la suspensión se calentó a 40°C por 28 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt (60 mL) y se extrajo con NaOH 1N (40 mL) y agua (40 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó a sequedad. Lo crudo se empleó en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 2: preparación de 3-etoxi-4-metoxi-anilina El crudo obtenido en la Etapa 1 se disolvió en etanol (99%, 20 mL) . Se agregaron Pd/C (10%, 60 mg) y formiato de amonio (1.71 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El catalizador se removió por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/AcOEt de 7/3 a 5/5) . El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 325 mg. Se aplicó el mismo procedimiento para la síntesis de (A2) (3 -isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -amina) , usando reactivos adecuados.

Tabla 1 EJEMPLO 2 Preparación de intermediarios (B) (Esquema de reacción) Preparación de (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina (Bl) 3 , 4-dimetoxi-fenil-amina (1.74 g, 11.3 mmoles) y 3 , 5-dicloro-piridin-4-carbaldehído (2.0 g, 11.3 mmoles) Comercialmente disponible se disolvieron en tolueno (40 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron tamices moleculares (4A, lg) y la mezcla se calentó a reflujo. El monitoreo de la reacción se realizó por análisis de TLC (éter de petróleo/AcOEt 7/3) : la formación del intermediario imina se completó después de 3 horas. Se removieron tamices moleculares por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (99%, 40 mL) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó NaBH4 (559 mg, 14.7 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, después se agregó agua (50 mL) y la mezcla se extrajo AcOEt (3x60 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y evaporó a sequedad. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/AcOEt de 9/1 a 7/3) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (3.04 g) .

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el mismo procedimiento sintético, usando reactivos adecuados: Tabla 2 EJEMPLO 3 Preparación de compuestos (C) (Esquema de reacción) Preparación de ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) - ( 3 , 4 -dimetoxi- fenil) - (4- fluoro-bencil) -amina (Cl) El intermediario Bl (480 mg, 1.5 mmoles) se disolvió en CH3CN (7.5 mL) , se agregaron K2C03 sólido (518 mg, 3.75 mmoles), KI sólido (250 mg, 1.5 mmoles) y 4-fluoro-bencil -bromuro puro (0.191 mL, 1.5 mmoles) y la mezcla se calentó en un vial sellado en un horno de microondas a 120 °C por 30+30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con AcOEt (3x40 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y evaporó a sequedad. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/AcOEt de 9/1 a 7/3) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo en una cantidad de 407 mg.

Los compuestos finales listados abajo y reportados en la Tabla 3 se prepararon de conformidad con el mismo procedimiento, empleando ya sea el intermediario Bl o B2, B3, B4 y los agentes de alquilación apropiados.

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el mismo procedimiento sintético, usando reactivos adecuados: Tabla 3 Tabla 3 (continuación) Tabla 3 (continuación) Tabla 3 (continuación) Los siguientes agentes de alquilación (como se listan en la Tabla 4) empleados para la síntesis de los compuestos finales listados anteriormente, no son comercialmente disponibles y son sintetizados, de conformidad con los siguientes Ejemplos 4, 5, 6.

Tabla 4 EJEMPLO 4 Preparación de agentes de alguilación (K) (Esquema de reacción) Preparación de 4 -bromometil -bencen- sulfonamida (Kl) Etapa 1: 4 -hidroximetil-bencen-sulfonamida LiAlH4 (235 mg, 6.2 mmoles) se suspendió en THF seco (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0°C y se agregó ácido 4-sulfamoil-benzoico (500 mg, 2.48 mmoles, como una suspensión en 10 mL de THF seco) . La mezcla resultante entonces se sometió a reflujo por 18 horas. La reacción se apagó por adición de HCl 3N a 0°C. La mezcla apagada se extrajo con AcOEt, la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó a sequedad. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/ AcOEt de 9/1 a l/l) para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 105 mg.

Etapa 2: 4 -bromometil-bencen- sulfonamida 4 -Hidroximetil-bencen-sulfonamida (0.105 mg, 0.56 mmoles) se disolvió en DCM (5 mL) . Se agregó Polímero soportado por trifenilfosfina (294 mg, 2.4 mmoles/g, 1.12 mmoles) y la mezcla se agitó con un sacudidor a temperatura ambiente por 10 minutes. Después se agregó CBr4 (557 mg, 1.68 mmoles) y la agitación se continuó por 3 horas. El reactivo soportado se removió por filtración, el solvente se evaporó y lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/AcOEt 9/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo (70 mg) .

Los agentes de alquilación K3 y K4 se sintetizaron como se describe en la etapa 2 de este mismo Ejemplo 4, partiendo de los derivados de alcohol comercialmente disponibles correspondientes.

EJEMPLO 5 Preparación de áster furan-2-ilmetílico del ácido metansulfónico (K2) Se disolvió furan-2-il-metanol (0.477 mL, 5.5 mmoles) en DCM seco (10 mL) . La solución se enfrió a 0°C y se agregaron trietilamina (1.16 mL, 8.25 mmoles) y cloruro metansulfónico (0.554 mL, 7.15 mmoles) por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El sólido suspendido (clorhidrato de trietilamina) se removió por filtración, lo filtrado se evaporó a sequedad y lo crudo se empleó en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 2: 4 -Bromometil-3 , 5-dicloro-piridina Se disolvió (3 , 5-Dicloro-piridin-4-il) -metanol (918 mg, 5.15 mmol) en DCM seco (25 mL) . Se agregó trifenilfosfina (2.70 g, 10.3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutes. La solución después se enfrió a 0°C y se agregó CBr4 (5.12 g, 15.4 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutes, después el solvente se evaporó y lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/AcOEt 95/5) para proporcionar 850 mg del compuesto del título.

EJEMPLO 6 Preparación de N- (3-clorometil-fenil) -metan-sulfonamida (K5) Etapa 1: (3-Amino-fenil) -metanol Se disolvió ácido 3-amino benzoico (1.05 g, 7.65 mmoles) en THF (30 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó borano (solución de BH3 1M en THF, 24 mi, 24 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción después se vertió en una solución saturada de NH4C1 (100 mL) y se extrajo con AcOEt (3x100 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó a sequedad para proporcionar 388 mg del compuesto del título, el cual se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional .

Etapa 2: N- (3-clorometil-fenil) -metan- sulfonamida Una solución de (3-amino-fenil) -metanol (388 mg, 3.15 mmoles), cloruro de litio (270 mg, 6.3 mmoles) y 2,6-lutidina (0.821 mL, 6.93 mmoles) en DMF (10 mL) se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno.

Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.536 mL, 6.93 mmoles) por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después se agregó agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt (3x 40 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y evaporó a sequedad. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/AcOEt de 10/0 a 8/2) para proporcionar 330 mg del compuesto del título.

EJEMPLO 7 Ácido 4- { [ (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3,4-dimetoxi-fenil) -amino] -metil} -benzoico (C16) El compuesto Cll (350 mg, 0.75 mmol) se disolvió en MeOH (14 mL) . Se agregó KOH 1N (3 mL, 3 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo por 1 hora. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua (15 mL) y se trató con HCl 3N a pH=l. La solución después se extrajo con AcOEt (3x40 mL) , la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó a sequedad. L< crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02 AcOEt/éter de petróleo de 1/1 a 1/0) para proporcionar e compuesto del título en una cantidad de 230 mg.

Tabla 5 EJEMPLO 8 Preparación de los compuestos f inales (C) (Esquema de reacción) Síntesis de (3 , 5 - dicloro-piridin- 4 - ilmetil ) - ( 3 , 4 -dimetoxi - f enil ) - tiof en-3 - ilmetil -amina El intermediario Bl (200 mg, 0.64 mmoles) se disolvió en MeOH (10 mL) . Se agregaron tamices moleculares (4A, 200 mg) y después tiofen-3 -carbaldehído (0.056 mL, 0.64 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, después se agregó NaBH3CN (121 mg, 1.9 mmoles). AcOH se agregó por goteo a pH=5. Después de 48 horas, se removieron tamices moleculares por filtración y se agregó agua (20 mL) . La mezcla se extrajo con AcOEt (3x50 mL) , la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y evaporó a sequedad. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, éter de petróleo/AcOEt de 9/1 a 7/3) para proporcionar el compuesto del título en una cantidad de 173 mg.

Los compuestos C17, C18 y C19 se prepararon siguiendo el mismo procedimiento sintético, empleando el intermediario Bl y aldehidos apropiados, usando reactivos adecuados : Taj la 6 Leyenda *NMR s = singlete d = doblete t = triplete q = cuartete dd = doblete de dobletes m = multiplete br = amplio ESI=eleetro-rocío ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA EJEMPLO 9 Determinación in vitro de la actividad inhibidora de PDE4 en el ensayo libre de célula Se usó la línea de células monocíticas humanas U937 como fuente de la enzima PDE4. Las células se cultiváron, cosecharon y la fracción sobrenadante se preparó esencialmente como se describe en Torphy TJ et al J. Pharmacol . Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205.

La actividad de PDE4 se determinó en sobrendantes celulares sometiendo a ensayo la desaparición de cA P a partir de las mezclas de incubación. Se incubaron 50 µ? de sobrenadante celular a 30 °C por 30 minutos en un volumen final de 200 µ? en la presencia de 1.6 µ? de cAMP con o sin el compuesto de prueba (50 µ?) .

La concentración de los compuestos de prueba varía entre 10"12 M y 10"6 M. Las reacciones se detuvieron por inactivación por calor (2.5 minutos a 100 °C) y el cAMP residual se midió usando un ensayo a base de electroquimioluminiscencia (ECL) .

Los resultados, expresados como media + 95% de límites de confidencia de la concentración molar del compuesto de prueba que produce 50% de inhibición de desaparición de cAMP (IC50) . Los compuestos C1-C14 se probaron y sus valores de IC50 en el ensayo libre de células se cambiaron para estar comprendidos entre 27 y 807 nM.

El porcentaje de inhibición de la actividad de PDE4 se calcula, asumiendo la desaparición de cAMP en la ausencia de inhibidores como 100% y la desaparición de CAMP en muestras inactivadas por calor como 0%.

Todos los valores IC50 de los compuestos probados, representativos de la invención, fueron menos de 0.2 microM.

EJEMPLO 10 Determinación in vitro de la actividad inhibidora de PDE4 en el ensayo de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) El ensayo, el cual se basa en la actividad inhibidora ejercida conocida por los inhibidores de PDE4 en el factor alfa de necrosis del tumor inducidos por lipopolisacáridos (LPS) (liberación de TNF-a en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) , se realiza de conformidad con el método descrito por Hatzelmann A et al J. Pharmacol . Exp. Ther. 2001; 297:267-279 y por Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308:555-563.

PBMC humanas criopreservadas (100 µ?/cavidad) , se incubaron en placas de 96 cavidades (105 células/cavidad) , por 30 min, en la presencia o ausencia (50 microl) de los compuestos de prueba cuyas concentraciones variaron desde 10"12 M hasta 10"6 M. Subsecuentemente, se agregó LPS (3 ng/ml) .

Después de 18 h de incubación a 37 °C en un incubador humidificado bajo una atmósfera de 95% de aire y 5% de C02, se recolectó el medio de cultivo y se midió el TNF-a por ELISA. Los resultados son expresados como media ± 95% de límites de confidencia de la concentración molar del compuesto de prueba que produce 50% de inhibición de liberación de TNF-a producido por LPS.

Los efectos de los compuestos probados son calculados como porcentaje de inhibición de la liberación de TNF-a, asumiendo producción de TNF-a inducida por LPS en la ausencia del compuesto inhibidor como 100% y producción de TNF-a basal de PBMC en la ausencia de LPS como 0%.

Compuesto IC50 libre de célula ICS0 PBMCS (nM) (nM) Cl 81 661 C3 140 184 C4 60 198 C9 66 47.8 CIO 38 38 C12 54 - C13 97.1 9.85 C14 27 1 17 Ejemplos Comparativos Siguiendo las enseñanzas de los documentos WO 2005/061458 y WO 2006/135828, se ha sintetizado una molécula comparativa que corresponde respectivamente al compuesto 1 de la invención, del cual difiere solamente en la carencia de un puente metileno entre el nitrógeno amino y la porción arilo y una molécula comparativa similar al compuesto 5 a partir del cual difiere en la carencia de un puente de metileno entre el nitrógeno amino y la porción arilo, la cual es una porción de ciclopropilmetilo . Ambos compuestos muestran valores de PBMC de IC50 superiores de 1000 nM.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de fórmula general (I) (I) caracterizado porque: n = 1 O 2; i y R2 son diferentes o el mismo y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de - alquiloxi Ci-C4; - cicloalquiloxi C3-C7; y - cicloalquil (C3-C7) -alquiloxi (C1-C3) ; y en donde al menos uno de Ri y R2 es alquiloxi C1-C4 ;

A es un sistema de anillo arilo o heteroarilo, que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo (seleccionado de N, S u 0) ,-...y el cual es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de: - alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - cicloalquilo C3-C7; - cicloalquenilo C5-C7; - cicloalquiloxi C3-C7; en donde en los grupos uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de halógeno; - 0R3 en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de - H; - alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo C3-C7; - cicloalquilo C3-C7; en donde en los grupos uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de halógeno; - fenilo; - bencilo; y - NR4R5-alquilo C1-C4 en donde R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado o parcialmente saturado; - átomos de halógeno; - CN; - N02; - NR6R7 en donde R6 y R7 son diferentes o el mismo y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de - H; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con fenilo; - alquilsulfonilo C1-C4; - COC6H5; y - COalquilo Ci-C4; o junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un anillo saturado o parcialmente saturado; - COR8 en donde R8 es OH, NH2 , fenilo o alquilo CI-CÉ ; - oxo ; - HNSO2R9 en donde R9 es alquilo C1-C o un fenilo opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o con un grupo alquilo Ci-C4; - S02Rio en donde Rio es alquilo C1-C4, OH o NR6R7 en donde R6 y R7 son como se definen anteriormente; - SORn en donde Rn es fenilo o alquilo Ci-C4; - SR12 en donde R12 es H, fenilo o alquilo C!-C4; - COOR13 en donde Ri3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, bencilo y - (CH2)qOR14, en donde q= 1, 2, 3 o 4 y Ri4 es H, alquilo Ci-C o cicloalquilo Ci-C4 y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un fenilo opcionalmente sustituido .

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionado a partir del grupo que consiste de furano o benzotiofeno .

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir de: (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (4-fluoro-bencil) -amina; 3- { [ (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amino] -metil } -benzonitrilo; (3 , 5 -Dicloro-piridin-4 - ilmetil ) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (3-metoxi-bencil) -amina; (3 , 5 -Dicloro-piridin-4 -ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi- fenil) - (4-metansulfonil-bencil) -amina; Bencil- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3,4-dimetoxi- fenil) -amina; (3 , 5 -Dicloro-piridin-4 -ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi- fenil) -fenetil-amina; (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) (3 , 4-dimetoxi-bencil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina; (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilraetil) (3 , 4-dimetoxi-fenil).- (3-fluoro-4-metoxi-bencil) -amina; (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) (3 , 4-dimetoxi-fenil) -furan-2-ilmetil-amina; 4- { [ (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amino] -metil } -bencensulfonamida; Ester metílico del ácido 4- { [ (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amino] -metil } -benzoico; N- (3-{ [ (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3,4-dimetoxi-fenil) -amino] -metil} -fenil) -metansulfonamida; (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (4 -metoxi-bencil) -amina; (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (4-metoxi-bencil) -amina; (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - '(3-isopropoxi-4-metoxi - fenil ) - (4-metoxi-bencil) -amina; Ácido 4- { [ (3 , 5-Dicloro-piridin-4- ilmetil) - (3,4-dimetoxi-fenil) -amino] -metil } -benzoico; (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -tiofen-2-ilmetil-amina; Benzo [b] tiofen-2-ilmetil- (3 , 5 -dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina; 3 - { [ ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 - ilmetil ) - (3 , 4 -dimetoxi- fenil) -amino] -metil } -fenol .

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -(3 , 4-dimetoxi-fenil) - (4-fluoro-bencil) -amina (compuesto 1) .

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -(3 , 4-dimetoxi-fenil) -furan-2-ilmetil-amina (compuesto 9).

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es (3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) - (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (4-metoxi-bencil) -amina (compuesto 13) .

8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o excipientes.

9. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es utilizado como un medicamento.

10. Uso de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición inflamatoria distinguida por o asociada con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable o inducida por o asociada con una secreción excesiva de TNF-OÍ y PDE4.

11. Compuestos de la reivindicación 1 a 7, caracterizados porque son para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosclerosis (ALS) , atrofia de sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Pick, depresión, apoplejía, y lesión de la médula espinal.