BG103633A

BG103633A - 2-амино-6-(2-заместени-4-фенокси)-заместени пиридини

Info

Publication number: BG103633A
Application number: BG103633A
Authority: BG
Inventors: John Lowe; Jolanta Nowakowski; Robert VOLKMANN
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1997-02-10
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2000-11-30
Also published as: IS5118A; AU744313B2; CN1246848A; KR20000070803A; PL335161A1; US20010007873A1; CO4920225A1; DE69825147D1; CN1515554A; OA11084A; HUP0000762A2; BR9811093A; DE69825147T2; MY120976A; KR100460399B1; EP0958282A1; DZ2414A1; ES2224354T3; AU5572798A; NZ336623A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която G, R1 и R2 имат значенията, посочени в описанието. Те проявяват активност като инхибитори насинтетазата на азотен оксид(NOS). Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които съдържат такива съединения, и до използването им за лечение и профилактика на заболявания на централната нервна система и на други заболявания.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до някои 2-амино-6(2-заместени-4-фенокси)-заместени-пиридини, които показват активност като инхибитори на синтетазата на азотен оксид (NOS), отнася се до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използуването им при лечението и за предотвратяването на заболявания на централната нервна система, на възпалителни заболявания, на септичен шок и на други заболявания.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНЕУ НА ТЕХНИКАТА

Познати са три изомерни форми на NOS- една индуцируема форма (Ι-NOS) и две конститутивни форми, приети, съответно като невронна NOS (N-NOS) и ендотелна NOS (Е-NOS). Всеки един от тези ензими осъществява конвертиране на аргинина до цитрулин, докато продуцира молекула азотен оксид (NO) в отговор на различни стимули. Предполага се, че продуцираният в излишък азотен оксид (NO) посредством NOS, играе роля в патологията на известен брой заболявания и смущения при бозайниците. Например, смята се, че NO, продуциран от Ι-NOS играе роля в заболявания, които обхващат системна хипотензия, като например токсичен шок

К __ и лечение с някои цитокини. Показано е, че болни от рак * пациенти, лекувани с цитокини, каквито са интерлевкин 1 (IL1), интерлеВкин 2 (IL-2), или тумор некрозис фактор (TNF), страдат от индуциран от цитокини шок и хипотензия, дължаща се на NO, продуциран от макрофаги, тоест, индуцируема форма на NOS (I-NOS), виж Chemical & Engineering News, Dec. 20, p. 33, (1993). Инхибитори на I-NOS могат да върнат в обратна посока този процес. Предполага се още, че INOS играе роля в патологията на заболявания на централната нервна система, каквото е исхемичната болест. Например, инхибирането на I-NOS е показало подобрение на церебралните исхемични увреждания при плъхове, виж Am. J. Physiol., 268, р. R286 (1995)). За супресия на артрит индуциран от спомагателно средство, посредством селективно инхибиране на I-NOS се съобщава в Eur. J. Pharmacol., 273, р. 15-24 (1995).

Смята се, че NO, продуциран от N-NOS играе роля в заболявания, каквито са церебрална исхемия, болка, и поносимост към опиати. Например, инхибирането на N-NOS намалява инфарктния обем след запушване на проксималната централна церебрална артерия при плъхове, виж J. Cerebr. lood Flow Metab., 14, р. 924-929 (1994). Показано е, също така, че инхибирането на N-NOS е ефективно при antinocicepcion, както е очевидно, посредством активност в последната фаза при изследване на индуцирано от формалин близане на задна лапа и индуцирано от оцетна киселина абдоминално свиване, виж Br. J. Pharmacol., 110, р. 219-224 (1993). И на края, съобщава се за намаляване на отдръпване на опиоид при гризачи чрез инхибиране на N-NOS, виж Neuropsychopharmacol., 13, р. 269-293 (1995).

Други инхибитори на NOS и ползата от тях като фармацевтични средства при лечението на ЦНС (централната нервна система) и на други заболявания се споменават в United States Provisional Application 60/032, 793, filed December 6, 1996, u United States Provisional Application 60/014, 343, filed March 29, 1996.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула

където R1 и R2 се избират, незаВисимо един от друг, от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, (СрСб)алкокси, (С1-С7)алкил, (С2-Сб)алкенил и (С2-Сю)алкокси-алкил; и

G се избира от групата, състояща се от водород, (Cj-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси-(С1-Сз)алкил, аминокарбонил-(С1-Сз)-алкил-, (С1-Сз)алкцламинокарбонил -(С1-Сз)алкил-, ди-[(С1-Сз)-алкил]аминокарбонил-(С1-Сз)алкил-, и N(R3)(R4)(Co-C4)aAkuA-, където R3 и R4 се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от водород, (С]-С7)алкил, и тетрахидронафтален и аралкил, където ариловата част на посоченият аралкил е фенил, или нафтил, и алкилната част е с права, или с разклонена верига и съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и където посоченият (С1-С7)алкил и посоченият тетрахидро-

нафтален и ариловата част на посоченият аралкил може при желание да бъде заместен с от един до три заместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от халоген, нитро, хидрокси, циано, амино, (С1-С4)алкокси и (С1-С4)алкиламино;

или R3 и образуВат, заедно с азота, към който са прикрепени, пиперазиноВ, пиперидинов, ацетидиноВ, или пиролидинов пръстен, или наситен, или ненаситен азабициклична пръстенна система, съдържаща от 6 до 14 члена на пръстена, от 1 до 3 от които са азот, от нула до дВе от които са кислород, и останалите от които са Въгларод;

и където посочените пиперазинов, пиперидинов, ацетидиноВ и пиролидинов пръстени и посочените азабициклични пръстенни системи могат, при желание, да бъдат заместени с един, или с няколко заместители, за предпочитане от нула до дба заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от (С}-Сб)алкил, амино, (СрСб)алкиламино, фенил заместени 5 до 6 членни хетероциклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни азотни атоми, бензоил, бензоилметил, бензилкарбонил, фениламинокарбонил, фенилетили феноксикарбонил, и където фенилните части на който и да е от посочените по-горе заместители може при желание да бъде заместен с един, или няколко заместители, за предпочитане от нула до дВа заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от (С}-Сз)алкил,(С1-Сз)алкокси, нитро, амино, циано, CF3 и OCF3;

и където посочените пиперазинов, пиперидинов, ацетидиноВ и пиролидинов пръстени и посочените азаби циклични пръстенни системи могат да бъдат прикрепени към (Со-С4)алкил-0- (където кислородът от посочения (С0-С4)алкил-О- е кислородният атом, показан в структурната формула I) при азотния атом на пръстена NR3r4_? или при който и да е друг атом от такъв пръстен, имащ подходящо свързващо място;

или G е група с формула А

(А) където Z е азот, или СН, п е нула, или едно, q е нула, едно, две, или три и р е нула, едно,или две;

и където 2-амино пиперидиновият пръстен, посочен в структура I по-горе може при желание да бъде заменен с

иЛи

NH и фармацевтично приемливи соли на такива съединения.

Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли на съединения с формула I. Киселините, които се използуват за получаването на фармацевтично приемливите кисели при съединителни соли на посочените по-горе основни съединения съгласно настоящето изобретение са тези, които образуват нетоксични кисели присъединителни соли, тоест, соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, соли такиВа като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метан-сулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат [тоест, 1,1-метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат)].

Терминът алкил, така, както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, Включва наситени едновалентни въглаводородни радикали, имащи прави, разклонени, или циклични части, или комбинации от тях.

Терминът един, или няколко заместители, така, както се използува тук, се отнася до известен брой заместители, които са равни на от един до максималният брой възможни заместители, базиращ се на броя на наличните свързващи краища.

Терминът халоген, така, както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, включва хлоро, флуоро, бромо и йодо.

Примери за съединения съгласно настоящето изобретение са съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи соли, където G е N(R3)(R4)(Cg-C4)aAkuA, a (R3)(r4) е амино, диетиламино, метилбензиламино, (С1-С4)алкиламино, ди[(С1-С4)алкил]амино, или една от следващите групи:

^H3^C

/Ч/^СНзH3C^{Z Х}СН3

Н₃С\ «Л%

СНз uAu

лллл/w

Предпочитаните съединения с формула I Включват тези, в които R2 е Водород, a R1 е (С1-Сз)алкокси и е В орто позиция спрямо пиридиноВия пръстен на формула I.

Други Варианти за изпълнение на изобретението се отнасят до съединения с формула I, където G е група е формула А, съгласно дефинираното по-горе, където Z е азот.

Други Варианти за изпълнение на изобретението се отнасят до съединения с формула I, където R1 и R2 се избират, независимо един от друг, измежду (С1-С2)алкокси.

Други Варианти за изпълнение на изобретението се отнасят до съединения с формула I, където G е група с формула

А, съгласно дефинираното по-горе, където Z е азот, Всеки един от р и п е единица, a q е две.

Други Варианти за изпълнение на изобретението се отнасят до съединения с формула I, където е налице 2-амино пиридиноВият пръстен, посочен 6 структура I по-горе.

Настоящето изобретение се отнася, също така, до фармацевтични състави за лечение, или за предотвратяване на състояния, избрани от групата, състояща се от прояви на мигренозни възпалителни заболявания, (например, астма, псориазис, екзема, артрити), удар, остра и хронична болка, hypovolemic шок, травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания (например зависимост от наркотици, алкохол и никотин), повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, възпалителни заболявания на червата, остеортрити, ревматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична невропатия, диабетична нефропатия и рак при бозайници, включително при човека, включващи определено количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за лечението, или за предотвратяването на такива състояния, и фармацевтично приемлив носител.

Настоящето изобретение се отнася също така до метод за лечение, или за предотвратяване на състояния, избрани от групата, състояща се от прояви на мигренозни възпалителни заболявания, (например, астма, псориазис, екзема, артрити), удар, остра и хронична болка, hypovolemic шок, травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания (например зависимост от наркотици, алкохол и никотин), повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, възпалителни заболявания на червата, остеоартрити, ревматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична невропатия, диабетична нефропатия и рак при бозайници, включително при човека, включващ приложението върху посочения страдащ бозайник на количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за лечението, или за предотвратяването на такива състояния.

Настоящето изобретение се отнася, също така, до фармацевтичен състав за инхибиране синтетзата на азотен оксид (NOS) при бозайници, включително при човек, съдържащ инхибиращо NOS ефективно количество от съединение с формула I, или фармацевтично приемлива негова сол и фармацевтично приемлив носител.

Настоящето изобретение се отнася също така до метод за инхибиране NOS при бозайници, включително при човек, съдържащ приложението върху посочения бозайник на инхибиращо NOS ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол .

Настоящето изобретение се отнася, също така, до фармацевтичен състав за лечение, или за предотвратяване на състояния, избрани от групата, състояща се от мигрена, прояВи на Възпалителни заболявания, (например, астма, * псориазис, екзема, артрити), удар, остра и хронична болка, hypovolemic шок, травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания (например зависимост от наркотици, алкохол и никотин), повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, възпалителни заболявания на червата, остеоартрити, ревматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична невропатия, диабетична нефропатия и рак бозайници, включително при човека, съдържащ инхибиращо NOS ефективно количество от съединение с формула1, или фармацевтично приемлива негова сол и фармацевтично приемлив носител.

Настоящето изобретение се отнася също така до метод за лечение, или за предотвратяване на състояния, избрани от групата, състояща се от мигрена, прояви на възпалителни заболявания, (например, астма, псориазис, екзема, артрити), удар, остра и хронична болка, hypovolemic шок, травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания (например зависимост от наркотици, алкохол и никотин), повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, възпалителни заболявания на червата, остеоартрити, ревматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична невропатия, диабетична нефропатия и рак бозайници, включително при човека, съдържащ инхибиращо NOS ефективно количество от съединение с формула II, или фармацевтично приемлива негова сол.

Съединенията от формула I имат хирални центрове, и поради тази причина могат да съществуват под формата на различни енантиомерни и диастереомерни форми. Настоящето изобретение се отнася до всички изомери и до всички стереоизомери на съединенията от формула I и на техни смеси, и до всички фармацевтически приемливи състави и методи за лечение, дефинирани по-горе, които съответно ги съдържат, или ги използуват.

Посочената по-горе формула I включваа съединения, идентични на тези, които са споменати, но с факта, че един, или няколко водородни, въглеродни, или други атоми са заместени от техни изотопи. Такива съединения могат да бъдат полезни като средства за изследване и диагностициране при изучаване на фармакокинетичния метаболизъм и при изследване на свързването.

Това изобретение се отнася сащо така до съединения с формула

Η NP

VIIA където Ц R2 u G са съгласно дадените по-горе дефиниции за съединения с формула I, а Р е азот защитна група, такава като тритил, ацетил, бензоил, триметилацетил, t-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, или друга подходяща азот защитна група, и където Р може да образува пръстен със защитения азот, като в този случай посоченият по-горе водород като свързан с такъв азот, липсва.

Такива съединения са полезни като междинни съединения при синтезата на фармацевтично активни съединения с формула I.

където Rl, и Р са съгласно дадените по-горе дефиниции и Y е флуоро, или бензилокси.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съединенията с формула I могат да се получат съгласно описаните по-нататък реакционни схеми и дискусии. С изключениена случаите, когато се посочва друго, Rl, R^, r3, r4 r5, r6_? r7_? r8 u r9 и структурна формула I в реакционните схеми и дискусии, които следват, се дефинират съгласно дадените по-горе дефиниции.

СХЕМА 1

KOH/EtOH

H₂O

К₂СО₃/ВпВг ацетон/нагр.

1) K₂CO₃/TsCI ацетон

2) RX

IV

BuLi/THF

----------►

В(ОСН₂СН₃)₃

V

СХЕМА 1 продължение

VII

VIII

СХЕМА 2

nh₂

кро_з /Harp.

DMFuAu ацетон

^В r^R³ (G=CHC(=O)NFi?R⁴)

(G=CI-bCH>NR³R⁴)

СХЕМА 3

X (ВП= ЬеНЗиЛ)

V

ВпСГ^^^СНз

VIB

Продължава така, както със съединение VI всхема 1

СХЕМА 4

СХЕМА 5

NH₂

IG

СХЕМА 6

XIII

• Mg, Etp, НаГРc оьрате H x AagHuk

EtOH

10%Pd/C,

H₂

XIV

СХЕМА 6 - продължение

J

XV

К₂СО₃,

Μθ₂θ

PhCH₂Br

XVI сиЛи k a ГеЛ

NBS,

CCI₄ v

СХЕМА 6-продължение

XVII

2. В(ОН)_з

1. n-BuLi

XVIII

СХЕМА 7

U

10%Pd/C 22РС

PSI H₂/EtOH ▼

10% Pd/C 23°C

PSI Н₂/ЕЮН v

IL

СХЕМА 7-продължение

IM

СХЕМА 8

t

XIX

2. BuLi, B(OEt)₃

1. Br₂, HOAc ^R>4Z^B(0H^ _FjQ;

^h R¹

СХЕМА 8 - продължение

2. ΝΗΡΗΉΟΙ

1. F^NCH^HpH,

NaH, DMF

СХЕМА 9

IP

II

LiAIH₄

THF

PPha/DEAD/THF

XXII

NH₂

IA

Схема 1 илюстрира метод за получаване на съединения с формула I, където G е водород, Rl е -OR, където R е (С1-Сб)алкил, a R^ е водород. Тези съединения се отнасят към схема 1 като съединения с формула ”1А.

Съгласно схема 1, съединение с формула II взаимодействува с излишък от калиев карбонат и един еквивалент тозил хлорид в ацетон, при температура от около 0°С до около 800°С, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. След това към реакционната смес се прибавя съединение с формула RX, където R е (С1-Сб)алкил, a X е йодо, хлоро, или бромо, и сместа се оставя да взаимодействува при температура в границите от около 0°С до около 80°С, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. Тази реакция води до получаването на съединение с формула III. След това съединението с формула III в съответното съединение с формула IV, като то взаимодействува с калиев хидроксид в етанол, използувайки вода като разтворител. Тази реакция може да се осъществи при температура от близка до стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. За предпочитане реакционната смес се нагрява до температурата на кипене под обратен хладник и се оставя да реагира при тази температура.

След това съединението с формула IV взаимодействува с калиев карбонат и бензил бромид в ацетон, при температура от близка до стайна температура, до около 80°С, като се получава съответното съединение с формула V. За предпочитане, реакцията се провежда при температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. След взаимодействие на полученото съединение с формула V с бутил литий в тетрахидрофуран (THF) при около -78°С, последвано от прибавяне на триетил борат и оставяне на реакционната смес да се загрее до обикновенна температура, се получава съответното производно на фенилборна киселина с формула VI.

Взаимодействието на производното на фенилборна t киселина с формула VI с 2-бромо-6-(2,5-диметил-пиро-1-ил)пиридин (VII), натриев карбонат и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) в етанол/вода, или THF/вода, от температура близка до стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник, за предпочитане при температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник, води до получаването на съответното съединение с формула VIII. Алтернативно, реагентът с формула VII може да бъде заместен с друго съединение с формула

Вг

Н NP

VIIA

където Р е азот защитна група, такава като тритил, ацетил, бензоил, триметилацетил, t-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, или друга подходяща азот защитна група, и където водородът, който е свързан със защитения азот липсва, когато Р е защитна група, която може да образува пръстен със защитения азот, както в случаят, когато Р=2,5-диметилпиролил. Такива защитни групи са добре познати на специалистите в областта на техниката. Горните съединения с формула VIIA са или достъпни посредством търговската

мрежа, познати 8 научната литература, или се получават лесно, като се използуват добре познати методи, или реактиви.

Бензиловият заместител може да се отнеме от съединението с формула VIII, като това съединение взаимодействува с амониев формиат в разтворител вода, или нисш алкохол, или в смес от един, или няколко от тези разтворители, при температура от близка до стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. За предпочитане тази реакция се осъществява при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник, в присъствие на около 20% паладиев хидроксид върху въглен. Полученото съединение с формула IX след това се конвертира в желаното съединение с формула IA посредством взаимодействието му с хидроксиламин в разтворител, избран от групата, състояща се от вода, ниш алкохол и смеси от тези разтворители, при температура от близка до стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, за предпочитане при температура близка до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник.

Технологичният процес на схема 1 също така може да се използува за получаване на съединения с формула I, където R1 и R2 са различни от тези, съгласно посоченото по-горе и обозначеното в схемата. Това може да се осъществи, като се използува съединение с формула

като изходен продукт, и след тоВа се проведат сериите от реакции, съгласно по-горното описание, които са представени в схема 1 като реакции IV->V->VI->VII->VIII^IX->IA.

Схема 2 илюстрира метод за получаване на съединения с формула I, където G е водород, в съответните съединения с формула I, където G е различно от водород.

По отношение на схема 2, ^съединения с формула IA може да се конвертира в съответното съединение с формула IC посредством взаимодействието му с със съединението с формула GX, където X е йодо, хлоро, или бромо, a G е CH2CH2NR3r4 _и калиев карбонат, или в диметилформамид (DMF), или в ацетон при температура от близка до стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на сместа под обратен хладник, за предпочитане при температура близка до температурата на кипене на сместа под обратен хладник. Съединения с формула IC могат също така да се получат, както се илюстрира от схема 2, като найнапред се получат съответните съединения с формула IB и след това те се конвертират, ако е необходимо, в съответните съединения с формула IC. Съединения с формула IB могат да се получат, като съответното съединение с формула IA взаимодействува със съединение с формула GX, където X е съгласно по-горе дадената дефиниция, a G е CH2C(=O)NR^r4, и калиев карбонат, в етер DMF, или ацетон при температура от близка до стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. За предпочитане реакцията се провежда също така при температура близка до температурата на кипене на сместа под обратен хладник.

Получените съединения с формула IB могат да се конвертират в съответните съединения с формула IC, като си взаимодействуват с литиево алуминиев хидрид и алуминиев хлорид в разтворител THF, или с боран в THF. Могат да се използуват също така и други редуциращи средства от рода на алуминиевите хидриди, като например диизобутил алуминиев хидрид. Може да се използува също така и диборан. Тази реакция обикновенно се провежда в температурни граници от стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник, и за предпочитане реакцията се провежда при температурата на кипене на сместа под обратен хладник. Други подходящи разтворители включват други органични етери, такива като етилов етер, диоксан и глим, THF е предпочитаният разтворител.

Схема 3 илюстрира как могат да бъдат получени някои съединения с формула I, имащи заместители Rl и R2 различни от посочените в метода съгласно схема 1. Такива съединения се получават посредством метод, подобен на този, посочен в схема 1, с изключение на това, че методите съгласно схема 1, включени в синтеза на съединение VI са заместени с тези, посочени в схема 3. По-специално, когато R2 е водород, a R1 е флуор на орто място, съединението с формула X се конвертира в съответната фенилборна киселина по начин, аналогичен на конвертирането на съединения с формула V в тези с формула VI на схема 1. Полученото производно на фенилборна киселина се посочва в схема 3 като съединение VIA. По подобен начин, както е показано в схема 3, съединения с формула I, където и Rl, и R2, и двата са метил и са и двата на орто място спрямо пиридиновия пръстен, могат да се получат, ййМий като се конвертира съединението с формула XI, както е показано в Схема 3, в съответното производно на фенилборна киселина, посочено в схема 3 като съединение VIB, по същество аналогично на конвертирането на съединения с формула V в тези с формула VI на схема 1. Съединенията тези с формула VIA и VIB могат да се трансформират в съответното желано съединение с формула I, като, се използуват технологични процеси, аналогични на тези, показани в схема 1.

Схема 4 посочва примери на методи за получаване на съединения с формула I, където G е NR3r4, и NR3r4 образува N-MemuAnupOAUH-2-UA пръстен. Съединения с формула I, където G е NR3r4, и NR3r4 образува други азот съдържащи пръстени могат да се получат по аналогичен начин. Съгласно схема 4, съединението с формула ID се оставя да взаимодействува с трет.-бутилов естер на З-метансулфонилокси-пиролидин-1карбоксилна киселина, като се получава съединението с формула XII. Други азот защитни групи, такива като -С(=О)ОСН2СбН2 и COOR (където R е бензил, фенил, t-бутил, или подобнагрупа) могат да се използуват за защита на пиролидиновия азот. Също така, мезилатната напускаща група може да се замести с друга одходяща напускаща група. За предпочитане към реакционната смес се прибавя каталитично количество тетрабутиламониев йодид (ТВAI) .Тази реакция на алкилиране се провежда характерно в присъствие на алкоксид на алкален метал, за предпочитане калиев трет.-бутоксид, в кипящ при висока температура полярен органичен разтворител, какъвто е диметилсулфоксид (DMSO), или DMF за предпочитане DMSO. Реакционната температура е в границите от около 50°С до около 100°С, и за предпочитане е около 100°С.

Редуцирането на съединение с формула XII води до получаването на съединение с формула IF. За предпочитане това редуциране се провежда, като се използува литиев алуминиев хидрид като редуциращо средство и тетрахидрофуран (THF), или друг органичен етер (например етиловетер,или глим) като разтворител. Други редуциращи средства от рода на алуминиевите хидриди могат също .така да се използуват, като например диизобутил алуминиев хидрид. Може да се използува също така и диборан. Горе посочената реакция обикновенно се провежда при температуа от стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник, за предпочитане при температурата на кипене на сместа под обратен хладник.

Съгласно илюстрацията на схема 5, алкилирането на съединение с формула ID с 1-(2-хлоретил)-пиролидин води до получаването на съединение с формула IE. Тази реакция обикновенно се провежда в присъствието на основа, като например цезиев карбонат, калиев карбонат, или натриев карбонат, за предпочитане цезиев карбонат, в разтворител като ацетон, DMSO, или ацетонитрил, за предпочитане ацетон при температуа от стайна температура, до температура близка до температурата на кипене под обратен хладник, за предпочитане при температурата на кипене под обратен хладник.

Съединения с формула I, където NR.3R4 _не образува пръстен могат също така да се получат съгласно метода, илюстриран на схема 5 и описан по-горе за формирането на съединение с формула IE. Структурната формула IG, показана на схема 5, включва такива съединения.

Схема 6 илюстрира метод за получаване на междинните съединения на фенилборна киселина, използувани при синтезата, описана В схеми 1 и 3 по-горе, където бензолоВият пръстен на фенилборната киселина съдържа циклоалкилоб заместител. ТакиВа междинни съединения могат да се използуват при методите на схеми 1 и 3 за получаването на съединения с формула I, където единият от Rl и R2, или и двата, са циклоалкилоВи групи. Съгласно схема 6, съединението с формула XIII се нагрява при температура на кипене под обратен хладник В присъствие на метален магнезий, В THF, или етилов етер В продължение на приблизително 8 часа, след което към реакционната смес се прибавя циклобутанон. Тази реакция Води до получаването на съединение с формула XIV. Редуцирането на съединението с формула XIV, като се използува например газ Водород и 10% паладий Върху Въглен, В разтворител ниш алкохол, като например етанол, при температура близка до стайна температура, Води до получаването на съответното съединение с формула XV.

Взаимодействието на съединението с формула XV с бензилбромид В присъствието на основа като калиев, цезиеВ, или натриев карбонат В разтворител като например ацетон, дихлоретан, хлороформ, или метилен хлорид при температуа от близка до стайна температура, до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник, за предпочитане при температурата на кипене под обратен хладник, Води до получаването на съответното съединение е формула XVI.

Съединение с формула XVI, което се получава В горния етап след това се бромира посредством взаимодействие с Nбромсукцинамид (NBS) и силика гел в разтворител хлориран въглеводород, като например тетрахлорметан, метиленхлорид, или хлороформ. Тази реакция се провежда характерно при стайна температура. Съединението с формула XVII, което се полу-чава при тази реакция след това може да се конвертира в производно на фенилборна киселина с формула XVIII по следния начин. Най-напред съединението с формула XVII, в разтворител като THF, се охлажда до температура от около -78° С до около -70°С, след което се прибавя п-бутил литий. След разбъркване на реакционната смес в продължение на около 1 час, се прибавя триетил борат и сместа се разбърква допълнително в продължение на още 1-3 часа. Междинното съединение на фенилборната киселина след това може да се изолира посредством методи, добре познати в тази област на техниката (например, потушаване на реакцията с амониев хлорид, прибавяйки вода, последвана от концентрирана солна киселина, и след това екстрахиране с етил ацетат).

Схема 7 е пример на метод за получаване на съединения с формула I, кдето G е алкенил, така както и съединения с формула I, кдето G е водород, a R2 е алкилова, или алкенилова група. Съгласно схема 7, съединенията с формула IA се конвертират в съответните съединения с формула IH, като се използува реакция на алкилиране, аналогична на тази, използувана за конвертирането на съединение с формула ID в такова с формула IG в схема 5. При нагряването на полученото съединение с формула IH до около 230°С се получават съответните съединения с формули IJ и IK. Хидрогенирането на съединенията с формули IJ и IK, при използуването на методи, които са добре познати в тази област на техниката (например, използувайки газ водород в етанол от около 50 pounds на квадратен инч, & присъствие на 10% паладий върху въглен при температура около стайнатата тмпература) води до получаването на съответните алкилови производни, или, съот38 ветно, съединения с формули IL и IM. Алкилирането на съединенията с формули IL и IM (където G е водород), като се използува който и да е от методите за алкилиране, описани в схеми 2, 3 и 5, и подходящото алкилиращо средство, води до получаването на съответните желани съединения, в които G е различен от водород.

Схема 8 илюстрира пореден метод за получаване на съединенията с формула I, в които G е NR^R4(Q)-C4)aAkuA. Съгласно схема 8, съединение с формула XIX взаимодействува с бром в оцетна киселина при температура от около 0°С до около 60°С, за предпочитане около стайна температура. Тази реакция води до получаването на съответното съединение, имащо заместител бром на пара място спрямо заместителят флуор, което след това може да се конвертира в съответното производно на борна киселина с формула XX, съгласно описаното по-горе за синтезирането на съединенията с формула VI ( в схема 1) и с формула XVIII ( в схема 6).

Прибавянето на 2,5-диметилпироил защитна група, съгласно описаното по-горе за синтезирането на съединенията с формула VIII (в схема 1) води до получаването на съответното съединение с формула XXI. След това съединението с формула XXI взаимодействува със съединение с формула R3R4NOH и хидрид на алкален метал, за предпочитане натриев хидрид, в полярен разтворител, такъв като DMF, или DMFSO, за предпочитане DMF, при температура между приблизително 50°С и приблизително 100°С, за предпочитане при приблизително 100°С, за да се получи съединение, което е идентично със съответното желано съединение с формула IN, но с присъствието на 2,5-диметилпиролил защитната група. Отнемането на защитната група, съгласно по-горе описаното за получа39 ването на съединения с формула IA (в схема 1) води до получаването на желаното съединение с формула IN.

Схема 9 илюстрира метод за синтезиране на съединения с формула I, в които G е по избор пиролидин-2-ил, или пиролидин-

3-ил заместена група. Съгласно схема 9, съединение с формула IA взаимодействува със съединение с формула

ВОС

XXIII

трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат, или друг водноразтворим азодикарбоксилат в THF при стандартни реакционни условия на Mitsunobo. Характерно, реактивите се комбинират при около 0°С и след тоВа се оставят да се загреят до стайна температура. (Ако е желателно в крайния продукт с формула IP при пиролидиновия азот да има алкилов заместител, който да е различен от метил, тоВа може да се осъществи посредством заместване на ВОС-групата във формула XXII с група от формулата -C(=O)R, където R е желаната алкилова група).

Съединението с формула XXII, което се образува съгласно горната реакция (или съответното -C(=O)R защитено съединение) може да се конвертира в желаният прродукт, имащ формула IP (или подобно съединение, в което заместителят метил, показан в структурата IP е заместен с друга алкилова група) посредством неговото редуциране. Тази реакция може да се осъществи посредством взаимодействие на продукта, получен в предшествуващата реакция с литиев алуминиев хидрид и алуминиев хлорид в THF или боран в THF, съгласно по-горното описание за получаването на съединения с формула IC.

Съответното съединение с формула I, в което алкиловият заместител при IP при пиролидиновия азот с формула IP е заместен с водород може да се получи като съединението с формула XXII взаимодействува с (или алкилов аналог на XXII, съгласно посоченото по-горе) трифлуороцетна киселина, или със солна киселина в разтворител като диоксан, или етер, за предпочитане диоксан, при температура от около 0°С до температура близка до температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник, за предпочитане при температурата на кипене под обратен хладник.

Изходните суровини, използувани в технологичните процеси на схеми 1-9 са, синтези, които не са описани по-горе, или достъпни посредством търговската мрежа, познати в областта на техниката, или се получават лесно от познати съединения, използувайки метод, който е очевидно известен на специалистите в областта на техниката.

Получаването на други съединения с формула I, без специфично описание в предишната експериментална секция може да се осъществи, като се използуват комбинации от реакциите, описани по-горе, които са известни на специалистите в областта на техниката.

При всичките реакции, разгледани, или илюстрирани погоре, налягането не е критично, освен ако не се посочва друго.

По принцип налягания от около 0,5 атмосфери до около 5 атмосфери са приемливи, а обикновенно налягане, тоест около атмосфера, е за предпочитане като особено удобно.

Съединенията с формула I (активните съединения съгласно настоящето изобретение), които са основни по природа са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни минерални и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да са фармацевтично приемливи за приложение върху животни, често в практиката е желателно първоначално да се изолира съединение с формула I от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол, и след това просто да се конвертира последната обратно до съединението свободна основа, като му се действува с алкален реактив и последователно да се конвертира последната свободна основа във фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол. Киселите присъединителни соли на активните основни съединения съгласно настоящето изобретение лесно се получават, като на основното съединение се действува с в общи линии еквивалентно количество от избраната минерална, или органична киселина в среда на воден разтворител, или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол, или етанол. След внимателното изпаряване на разтворителя се получава лесно желаната твърда сол.

Активните съединения съгласно настоящето изобретение и техните фармацевтично приемливи соли са полезни като NOS инхибитори, тоест, те имат способността да инхибират NOS-ензимите при бозайници, и поради това те са способни да функционират като терапевтични средства при лечението на посочените преди това нарушения и заболявания при страдащия бозайник.

Активните съединения съгласно настоящето изобретение и техните фармацевтично приемливи соли могат да се прилагат било по орален, по парентерален, или по локален начини. Най-общо, най-добре е тези съединения да се прилагат в дози в границите от около 0,01 до около 250 mg на ден, в еднократни, или разделени дози (тоест, от 1 до 4 дози на ден), въпреки че трябва да съществуват различни варианти, в зависимост от породата, теглото и състоянието на субекта, който се лекува, и от избрания специалния начин на приложение. Обаче най-желателно е да се използува ниво на дозиране в границите от около 0,07 mg до около 21 mg на kg телесно тегло на ден. Независимо от това могат да съществуват различни варианти, в зависимост от породата на животното, което се лекува и от неговия индивидуален отговор към посочения медикамент, така както и от избраната фармацевтична лекарствена форма и от периода от време и от интервалите, на които се осъществява такова приложение. В някои случаи нивата на дозиране под долната граница на току-що посочения обхват могат да са повече от адекватно, докато в други случаи могат да се използуват още по-голями дози без да се предизвиква вреден страничен ефект, при условие, че такива големи дози най-напред са разделени на няколко малки дози за приложение през деня.

Активните съединения съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно, както и в комбинация с фармацевтично приемливи носители, или разредители, било посредством който и да е от трите начина, посочени преди това, и такова приложение може да се осъществи в еднократна, или в мултиплени дози. По-специално, новите терапевтични средства съгласно това изобретение могат да се прилагат в голямо разнообразие от различни форми за дозиране, тоест, те могат да се коминират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, на капсули, на пастили, на свещички, на твърди бонбони, на пудри, на спрейове, на кремове, на мехлеми, на супозитории, на желета, на гелове, на пасти, на

лосиони, на помади, на Водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и подобни на тях. Такива носители включват твърди разредители, или пълнители, стерилна водна среда и различни не-токсични органични разтворители, и т.н. Освен това, оралните фармацевтични състави могат да бъдат подходящо подсладени и/или с подобрени вкусови качествя. Найобщо, терапевтично-ефективните съединения съгласно настоящето изобретение присъствуват в такива форми за дозиране в концентрационни нива в границите от около 5,0% до около 70% тегловно.

При орално приложение, таблетките, съдържащи различни инертни пълнители, като например микро-кристалинна целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, могатда се използуват самостоятелно с различни дезинтегриращи средства, като например нишесте (и за предпочитане царевично нишесте, картофено нишесте, или от тапиока), алгинова киселина и някои сложни силикати, заедно с гранулирани свързващи средства като поливинил-пиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това, смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк често са много полезни при изготвянето на таблетките. Твърди състави от подобен вид също така могат да се използуват като пълнители в желатинови капсули; предпочитаните продукти в това отношение включват също лактоза, или млечна захар, така както и високо молекулни полиетилен гликоли. Когато се приготвят водни суспензии и/или еликсири за орално приложение, активната съставна част може да се комбинира с различни подсладители, или средства, подобряващи вкусовите качества, оцветяващи средства и багрила, и, при желание, емулгиращи и/или суспендиращи средства, а така както и с такива разредители като вода, етанол, пропилей гликол, глицерин и различни подобни техни комбинации.

При парентерално приложение, могат да се използуват разтвори на активното съединение съгласно настоящето изобретение било в сусамово масло, било в фъстъчено масло, или във воден пропилей гликол. Водните разтвори трябва да са подходящо буферирани (за предпочитане pH по-голямо от 8), ако е необходимо, и течният разредител най-напред да се направи изитоничен. Такива водни разтвори са подходящи за венозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларно, интрамускулно и подкожно инжектиране. Съставите от всички тези разтвори при стерилни условия се осъществяват лесно посредством стандартни фармацевтични техники, добре познати на специалистите в тази област на техниката.

Освен това, възможно е също така да се прилагат активните съединения съгласно настоящето изобретение типично при лечение на възпалителни процеси на кожата и това може да се осъществи като се използуват кремове, мехлеми, желета, гелове, пластири, пасти, помади и подобни на тях, съгласно стандартната фармацевтична практика.

Способността на съединенията с формула I да инхибират NOS може да се определи, като се използуват процедури, описани в литературата. Способността на съединенията с формула I да инхибират ендотелни NOS може да се определи, като се използуват процедури, описани от Schmidt et al. в Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 88, pp. 365-369 (1991) u om Pollock et al. в Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 88, pp. 10480-10484 )1991). Способността на съединенията c формула I да инхибират индуцирани NOS може да се определи, като се използуват ί

процедури, описани om Schmidt et al. 6 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.

A., 88, pp. 365-369 (1991) u om Garvey et al. B J.Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994). Способността на съединенията c формула I да инхибират невронни NOS може да се определи, като се използуват процедури, описани от Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 87, 682-685 (1990).

Съединенията съгласно заглавията на примери 1 и 2 поt долу са изпитвани съгласно посочените по-горе процедури, и всяко едно от тях показва IC50 < 10 μΜ за инхибиране било на индуцирани, било на невронни NOS.

Настоящето изобретение се илюстрира от следващите примери.Трябвада се разбере, обаче, че изобретението не се ограничава от специфичните подробности на тези примери. Точките на топене са без корекция. Спектрите от ядрено магнитния резонанс на протона и спектрите от ядрено магнитния резонанс на С& са измерени за разтвори в деутерийслороформ (CDCI3), или в CD3, или CD3SOCD3 и местата на пиковете са изразени в части на хиляда (ррт) надолу от тетраметилсилан (TMS). Пиковите форми саобозначени, както следва: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; т, мултиплет; Ь, разширен.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

ПРИМЕР 1

4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метоксифенол

А. 4-бромо-З-метокси-фенилов естер на толуен4-сулфонова киселина

В атмосфера на азот (N2) в 300 mis ацетон се смесват 7 грама (g) (37>,04 mmol) 4-бромррзорцинол и 32,76 g (237,0 mmol) калиев карбонат, и след това се прибавят 6,246 g (37,04 mmol) р-толуенсулфонил хлорид. Реакцията се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа и тогава се прибавят 5,96 mis (96,29 mmol) метил йодид. Разтворът се нагрява при 45°С в продължение на 48 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с 300 mis диетилов етер, филтрира се през Целит® и се концентрира във вакуум, като се получава добив от13,0 g суров продукт, под формата на оранжево масло, което се хроматографира със 400 g силика гел 60 (EM Science), като се използува 4:1 хексан/етил ацетат, и се получават 10,10 g (76%) добив от съединението съгласно заглавието.

1н NMR ( CDC13) δ: 1,93 (s-6H), 2,30 (s-3H), 3,57 (s-3H),

6,88 (т-2Н), 7,47 (d-lH), 7,62 (dd,-lH), 8,17 (d-ΙΗ).

В. 4-бромо-З-метоксифенол

В атмосфера на азот (N2) се разтварят 10,0 g (27,99 mmol) от съединението съгласно заглавието на етап А в 300 mis вода. Към този разтвор се прибавят 21,0 g (318 mmol) калиева основа и полученият разтвор се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакцията се охлажда, концентрира се във вакуум до около 150 mis и се неутрализира с оцетна киселина. Разтворът се екстрахира с етилов етер (3 х 200 mis). Смесените екстрак47 mu се промиват c наситен NaCC>3 (2 x 400 mis), и след това c 3 процентна калиева основа (КОН) (4 х 100 mis). Водният разтвор се подкислява с концентрирана солна киселина (НС1) и водният разтвор се се екстрахира с етилов етер (3 х 200 mis). Органичните екстракти се промиват със солна луга (1 х 200 mis), сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, kamq се получават 4,60 g (81 %) от желания фенол, който при стоене изкристализира. Прекристализирането му из хексан/етилов етер води до получаването на 3,7 g от съединението съгласно заглавието, под формата на бял кристален продукт.

• 'Н NMR ( CDCI3) δ: 1,92 (s-6H), 2,31 (s-3H), 6,89 (т-2Н),

7,47 (d-lH), 7,63 (dd,-lH), 8,18 (d-ΙΗ).

C. 4-бензилокси- 1-бромо-2-метоксибензен

В атмосфера на азот (N2) в 50 mis ацетон се смесват 3,689 g (18,17 mmol) 4-бромо-З-метоксифенол и 7,533 g (54,51 mmol) калиев карбонат, и след това се прибавят 2,38 mis (19,99 mmol) бензил бромид. След това реакцията се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Твърдият остатък се разделя между етил ацетат и вода. Водният слой се екстрахира с етил ацетат (1 х 200 mis) и смесените органични екстракО ти се промиват с 1М натриева основа (NaOH) (2 х 200 mis) и със солна луга (1 х 100 mis), сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получават 5,38 g (100 %) добив от суров продукт, под формата на безцветно масло.

1Н NMR ( CDCI3) δ: 1,37 (s-9H), 1,93 (s-6H), 2,32 (s-3H), 6,08 (bs-ΙΗ), 6,96 (m-2H), 7,31 (m-2H), 7,89 (т-1Н).

D. 4-бензилокси-2-метокси-фенилборна киселина

В атмосфера на азот (N2) в 75 mis безводен THF се * прибавят 5,38 g (18,35 mmol) 4-бензилокси-1-бромо2-метоксибензен. Разтворът се охлажда до -78°С и се прибавят на капки 8,07 mis (20,19 mmol) 2,5 М разтвор на бутил литий и температурата се поддържа под -78°С. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1,5 часа, и тогава се прибавят 4,43 mis (20,19 mmol) триетил борат. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на още 2,5 часа. Реакцията се погасява с 50 mis наситен амониев хлорид (NH4CI) и се оставя да се загрее до обикновенна температура. Към ф този разтвор се прибавя вода (100 mis), pH се регулира на 5,0 с

IM НС1 и полученият разтвор се екстраахира с етил ацетат (2 х 200 mis). Смесените екстракти се промиват със солна луга (1 х 100 mis), сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава суров продукт под формата на розов твърд продукт, който изкристализира из етил ацетат/хексан, като се получават 2,69 g (57 %) добив от

4-бензилокси-2-метокси-фенилборна киселина под формата на почти бял твърд продукт.

1н NMR ( CDC13) δ: 1,38 (s-9H), 1,93 (s-6H), 2,31 (s-3H),

4,10 (bs-2H), 5,57 (bs-ΙΗ), 6,50 (d-lH), 6,77 (d-lH), 6,92 (s-2H), 7,10 Φ (dd-lH).

Е. 2-(4-бензилокси-2-метокси-фенил)-6-(2,5-диметилпирол- 1-ил)-пиридин

В атмосфера на азот се смесват 2,53 g (10,07 mmol) 2-бромо-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин, 2,60 g (10,07 mmol) бензилокси-2-метокси-фенилборна киселина, 4,27 g (40,30 mmol) натриев карбонат и 292 mg тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0,25 mmol) в 27 mis етанол и 3 mis вода. Рразтворът се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа и тогава реакционната смес се концентрира във вакуум. Полученият жълт остатък се разделя между етил ацетат (200 mis) и вода (200 mis). Водният слой се екстрахира отново с етил ацетат (200 mis) и смесените органични екстракти се промиват със солна луга (1 х 200 mis), сушат се над натриев сулфат, (филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава суров продукт под формата на жълто масло, което при стоене изкристализира. Прекристализирането на този твърд продукт из абсолютен етанол води до получаването на 3,10 g (80 %) добив от желаното съединение, под формата на жълтокафяв твърд продукт.

1Н NMR ( CDCI3) δ: 0,98 (t-6H), 1,33 (s-9H), 1,57 (т-4Н),

1,98 (s-6H), 2,32 (s-3H), 3,30 (т-1Н), 4,18 (bs-ΙΗ), 5,30 (bs-ΙΗ), 6,39 (d-lH), 6,68 (d-lH), 6,92 (s-2H), 7,20 (dd-lH).

13C-NMR (CDCI3): 10,13, 20,25, 21,05, 26,61, 28,03, 55,29, 80,03, 112,2, 110,77, 117,19, 127,69, 128,11, 120,80, 135,79, 136,09, 144,30,15,60.

F. 4-(6-(2,5-диметил-пирол- 1-ил)-пиридин-2-ил]-3- метоксифенол

В атмосфера на азот се смесват 3,10 g (8,063 mmol) 2-(4-бензилокси-2-метокси-фенил)-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)пиридин и 15,29 g (241,9 mmol) амониев формиат в 100 mis метанол. Получената суспензия се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа и след това реакционната смес се оставя да се охлади до обикновенна температура и се пропуска през 0,2 иМ найлонова мембрана и остатъкът се помива с допълнителноколичество метанол. Органичният разтвор се концентрира под вакуум и полученият жълт остатък се разделя между етил ацетат (200 mis) и вода (200 mis). Водният слой се екстрахира отново с етил ацетат (200 mis) и смесените органични екстракти се промиват със солна луга (1 х 200 mis), сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава 2,011 g (85%) добив от желания фенол, под формата на жълтокафяв твърд продукт.

1н NMR ( CDC13) 8: 0,93 '(t-6H), 1,60 (т-4Н), 1,98 (s-6H),

2,30 (s-3H), 3,08 (т-ЗН), 3,22 (т-1Н), 6,39 (d-lH), 6,61 (d-lH), 6,82 (dd-Ш), 6,95 (s-2H).

G. 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метоксифенол

В атмосфера на азот се смесват 5,92 g (20,11 mmol) фенол и 16,77 g (241,3 mmol) хидроксиламин хидроклорид в 120 mis етанол и 20 mis вода. Получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа и след това реакционната смес се оставя да се охлади до обикновенна температура и се концентрира под вакуум. Полученият жълт остатък се разделя между етил ацетат (200 mis) и разреден разтвор на натриев бикарбонат (200 mis). Водният слой се екстрахира отново с етил ацетат (2 х 200 mis) и смесените органични екстракти се промиват със солна луга (1 х 200 mis), сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава суров продукт под формата на кафяво масло, което се хроматографира с 300 g силика гел (EM Science), като се използува 4:1 хексан:етил ацетат, и се получават 4,20 g (97 %) добив от продукти, под формата на жълта пяна, която изкристализира из етил ацетат/хексан, и се получава съединението съгласно заглавието, под формата на бял твърд продукт.

lH NMR ( CDCI3) δ: 0,83 (t-6H), 1,33 (t-3H), 1,98 (s-6H),

2,00 (m-4H), 2,20 (m-2H), 2,32 (s-3H), 2,88 (q-2H), 4,08 (m-lH), ' 6,93 (m-2H), 7,18 (dd-lH), 7,42 (d-lH).

ПРИМЕР 2

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-метокси-фенил]-пиридин2-и^амин

В атмосфера на азот (N2) в 30 mis ацетон се смесват

200 mg (0,92 mmol) фенол и 383 mg (2,78 mmol) калиев карбонат, и след това се прибавят 146 mg (1,017 mmol) М-(2-хлоретил)диметиламин хидрохлорид. Реакцията се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Твърдият остатък се разделя между етил ацетат и 1М натриева основа (NaOH).

Водният слой се екстрахира с етил ацетат (1 х 200 mis) и комбинираните органични екстракти се промиват с 1М натриева основа (NaOH) (2 х 100 mis) и със солна луга (1 х 100 mis), сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава суров продукт който се хроматографира с 75 g силикагел 60 (EM Science), като се използува 9:1:0,1 дихлорметан:метанол:амониев хидроксид, за да се получат 165 mg (62%) от съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество. Петдесет милиграма от съответната сол хидрохлорид на съединението съгласно заглавието се получават, като се разтвори част от съединението съгласно заглавието в етил ацетат и се прибави разтвор на етил ацетат, наситен с НС1.

ПРИМЕР 3

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2,3-диметил-фенил]пиридин-2-иламин

A. З-флуоро-6-бромо-о-ксилен

Към 100 mL облодънна колба, снабдена с тръба за вкарване на N2 се прибавят 2,50 ml (20 mmol) 3-флуоро-о-ксилен, 10 mL оцетна киселина и 1,03 mL (20 mmol) бром. След престояване 12 часа при стайна Температура разтворът става безцветен и се излива във вода и се екстрахира с петролеев етер. Органичният слой се промива с вода и 1N разтвор на натриева основа, суши се над натриев сулфат и се изпарява до течност, 4 g (100%), като смес от изомери.

1н NMR (δ, CDC13): 2,20, 2,25,2,30, 2,38 (синглети, 6Н) 6,78 (t, J=9), 6,8-7,4 (т-1Н).

13C-NMR (δ, CDCI3): 10,6,10,7, 19,5,19,6, 112,2, 112,5,113,9, 125,0,126,1,130,2,138,2,158,9,160,0,161,4,162,4.

B. 3-флуоро-о-ксилен-6-борна киселина

Към 125 mL тригърлена колба, снабдена с преградка и с тръба за вкарване на N2 се прибавят 4,08 g (20 mmol) 3-флуоро6-бромо-о-ксилен и 20 mL сух тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до -70°С и се прибавят 9,6 mL (24 mmol) 2,5 М разтвор на бутил литий в хексан бавно, в продължение на 5 минути. Реакцията се разбърква в продължение на 5 минути при -70°С, след това се прибавят 4,08 mL (24 mmol) триетил борат, и разбъркването продължава при -70°С в продължение на 5 минути. След това реакцията се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа, след това се излива в разредена солна киселина и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разпрашава с хексан, до твърдо бяло вещество, 2,06 g (64%).

1н NMR (δ, CDC13): 2,20, (s-3H), 2,30, (s-3H), 6,7-7,3 (т-2Н). 13C-NMR (δ, CDCI3): 25,4, 26,3, 111,5 111,7 112,1, 112,3, 124,9,126,0,126,1,130,8,130,9,159,9,160,6,162,3,163,0.

С. 2-(2,5-диметилпиролил)-6-[4-флуоро-2,3-диметилфенил]-пиридин *

Към 100 mL облодънна колба, снабдена с кондензор и с тръба за вкарване на N2 се прибавят 3,08 g (12,27 mmol) 6-бромо-2-(2,5-диметилпиролил)пиридин, 2,06 g (12,27 mmol)

3-флуоро-о-ксилен-6-борна киселина, 5,02 g (49,1 mmol) натриев карбонат, 140 mg тетракистрифенилфосфинпаладий, 36 mL етанол и 4 mL вода. Реакцията се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа, след това се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира със силика гел, като се използува хексан/етил ацетат като елуент, и се получават 3,2 g (89%) твърд продукт.

1н NMR (δ, CDC13): 2,16 (s-6H), 2,23 (s-3H), 2,25 (s-3H),

5,88 (s-2H), 6,94 (т-1Н), 7,16 (m-2H), 7,33 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=8,1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 11,3, 13,8, 17,31, 106,80, 107,57, 112,15, 112,39, 119,92, 122,96, 123,70, 126,05 126,42, 128,34, 136,95, 138,10, 139,81,151,48,159,99,162,32.

MS(%): 295 (parent + 1,100).

D. 2-(2,5-диметилпиролил)-6-[4-(2-диметиламино- emokcu) -2,3-диметил-фенил] -пирид ин

Към 100 mL облодънна колба, снабдена с преградка и с тръба за вкарване на N2 се прибавят 0,121 mL (1,2 mmol)

2-димешиламиноетанол, 4 mL сух диметилформамид и 115 mg (2,4 mol) натриев хидрид (60% в масло). Реакцията се нагрява в продължение на 30 минути, за да се гарантира пълно формиране на алкоксид, охлажда се, и се прибавят 294 mg (1,0 mmol) 2-(2,5диметилпиролил)-6-[4-флуоро-2,3-диметил-фенил]-пиридин. Реакцията се нагрява при 100°С в продължение на 18 часа, охлажда се, и се излива във вода, след · това се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира със силика гел, като се използува метанол/метилен хлорид като елуент, и се получават 260 mg (72%) продукт под формата на масло.

1н NMR (δ, CDC13): 2,18 (s-6H), 2,22 (s-ЗН), 2,27 (s-3H),

2,37 (s-6H), 2,79 (t, J=6, 2H), 4,11 (t, J=6, 2H), 5,88 (s-2H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,22 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8,1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 12,19, 13,41, 17,61, 45,81, 46,10, 58,39, 66,92, 106,65, 108,81, 119,46, 122,96, 123,05, 125,98 127,97, 128,57, 133,22,135,68,137,90, 151,34,156,84,160,71.

MS(%): 364 (parent + 1,100).

Е. 6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2,3-диметил-фенил]пиридин-2-иламин

Към 100 mL облодънна колба, снабдена с кондензор и с тръба за вкарване на N2 се прибавят 260 mg (0,716 mmol) 2-(2,5диметилпиролил)-6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2,3-диметилфенил]-пиридин, 500 mg хидроксиламин хидрохлорид, 9 mL етанол и 1 mL вода. Реакцията се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 40 часа, охлажда се, излива се в разредена солна киселина, промива се с етил ацетат, pH се регулира на 12 с 6 N разтвор на натриева осноВа и се екстрахира двукратно с метилен хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява, използувайки НС1 в етер, като се получават 182 mg (71%) хигроскопичен твърд продукт.

!Н NMR (δ, CDCI3): 2,16 (s-3H), 2,18 (s-3H), 2,32 (s-6H),

2,73 (d, J=7, 2H), 4,05 (t, J=7, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,33 (d, J=8, 1H),

6,59 (d, J=7,1H), 6,71 (d, 1=8, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,37 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8,1H). '

13C-NMR (δ, CDC13): 12,13, 17,25, 46,07, 58,39, 66,92, 106,08, 108,75, 114,40, 125,79 127,24, 134,23, 135,53, 137,68, 156,39, 157,91 159,19.

MS(%): 286 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за C17H23N3O2HO5/4H2O: C 53,62, H 7,28, N 11,03. Намерено:С 53,68, H 7,12, N 10,86.

ПРИМЕР 4

6-[4-(2-пиролидинил-етокси)-2,3-диметил-фенил]-пиридин2-иламин

Получава се както в пример 3, като се използува 2пиролидинил-етанол, при добив 57%, като хигроскопичен твърд продукт.

1Н NMR (δ, CDCI3): 1,76 (т, 4Н), 2,16 (s-3H), 2,17 (s-3H), 2,61 (т, 4Н), 2,89 (t, J=6, 2Н), 4,62 (bs, 2Н), 6,34 (d, J=8,1Н), 6,59 (d, J=7,1H), 6,71 (d, J=8,1H), 7,09 (d, J=8,1H), 7,38 (t, J=8,1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 12,13, 17,25, 23,52, 54,85, 55,07, 67,78,

106,05, 106,62, 108,73, 114,44, 125,73, 127,24, 134,14, 135,49, 137,68,

156,39,157,85,159,22.

MS(%): 312 (parent + 1, 100).

Анал. изчисл. за Ci9H25N3O*2HCl*2H2O: C 54,29, H 7,43,

N 10,00. Намерено:С 54,48, H 7,60, N 9,64.

ПРИМЕР 5

6-[4-(4-(П-метил)пиперидинилокси)-2,3-диметил-фенил]nupug ин-2-иламин

Получава се както в пример 3, като се използува

4-хидрокси-П-метилпиперидин, при добив 56%, тр 110-130°С, като хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDCI3): 1,8-2,(] (т, 4Н), 2,16 (s-6H), 2,24 (s-3H),

2,6 (т, 4Н), 4,3 (т, 1Н), 4,62 (bs^;, 2Н), 6,33 (d, J=8, 1Н), 6,58 (d, J=8,1H), 6,71 (d, J=8,1H), 7,06 (d, J=8,1H), 7,37 (t, J=8, 1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 12,2, 17,2, 20,9, 30,7, 46,2, 52,4, 106,00,

110,9, 114,3,127,0,135,7,137,6,140,1,154,7,157,8,159,1.

MS(%): 312 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за C19H25N3O*2HC1*3/2H2O: C 55,48, H 7,35, N 10,21. Намерено: C 55,72, H 7,32, N 10,66.

ПРИМЕР 6

6-[4-(2-диметиамино-етокси)-3-метокси-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 2, като се използува 2метокси-4-бромфенол, при добив 68%, тр 225-228°С, като хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDC13): 2,29 (s-6H), 2,74 (t, J=6, 2H), 3,87 (sЗН), 4,10 (t, J=6, 2H), 4,67 (bs, 2H), 6,32 (d, J=8, 1H), 6,88 (d, J=8, 1H), 6,95 (d, J=8,1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 45,96, 55,86, 58,02, 67,15, 106,54,

110,15, 110,38,(t, J=6, 2H), 113,04, 119,23, 132,99, 138,27, 148,83,

149,49,155,66,158,33.

MS(%): 288 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за (216¾ 1Ν3θ2·2ΗΠ·Η2θ· 1/2 (СфНюО):

С 52,05, Η 7,28, Ν 10,12. Намерено: С 51,80, Η 6,93, Ν 10,44.

ПРИМЕР 7

6-[4-(2-пиролидинил-етокси)-3-метокси-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 2, при добив 65,5%, тр 202-210°С, като хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDC13): 1,75 (т, 4Н), 2,59 (т, 4Н), 2,92 (t, J=6, 2Н), 3,88 (s-3H), 4,15 (t, J=6, 2Н)^ 4,62 (bs, 2Н), 6,33 (d, J=8, 1H),

6,89 (d, J=8,1H), 6,97 (d, J=8,1H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 23,49,-54,69, 54,78, 55,91, 67,99, 106,50, 110,18, 110,38, 112,98, 119,26, 132,92, 138,27, 148,86, 149,46, 155,69,

158,27.

MS(%): 314 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за CigH23N3O2*2HCl*l/2H2O: C 54,69, H 6,63, N 10,63. Намерено: C 54,88, H 6,88, N 10,01.

ПРИМЕР 8

6-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)етокси]-3-метокси-фенил}-пиридин-2-иламин

Получава се както в пример 2, при добив 79%, тр 90-100°С, като хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDCI3): 2,80 (т, 4Н), 2,98 (t, J=6, 2Н), 3,66 (s2Н), 3,77 (s-3H), 3,78 (s-3H), 3,89 (s-3H), 4,23 (t, J=8, 2Н), 4,66 (bs, 2Н), 6,31 (d, J=8, 1H), 6,47 (s-ΙΗ), 6,535 (s-lH), 6,91 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, J=8,1H), 7,37 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 28,50, 51,54, 55,84, 55,91, 56,04, 56,57,

67,30, 106,58, 109,42, 110,14, 110,41, 111,33, 113,07, 119,29, 125,95,

126,39, 133,04,138,29,147,15,147,48, 148,80,149,48,155,60,158,34.

MS(%): 436 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за C25H29N3O4*2HC1«5/4H2O: С 56,55,

Η 6,36, N 7,91. Намерено: С 56,59, Η 6,19, N 7,70.

ПРИМЕР 9

6- {-3-метокси-4-[2-(4-фенетил-пиперазин-1 -ил)-етокси] * фенил}-пиридин-2-иламин

Получава се както в пример 2, при добив 78%, тр 167-182°С, като хидрохлоридна сол.

1н NMR (δ, CDC13): 2,4-2,6 (т, 10Н), 2,75 (т, 2Н), 2,825 (t, J=6, 2Н), 3,86 (s-ЗН), 4,13 (t, J=6, 2Н), 4,70 (bs, 2Н), 6,32 (d, J=8, 1H), 6,87 (d, J=8,1H), 6,95 (d, J=8,1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 2H),

7,37 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

13C-NMR (δ, C.DCI3): 32,56, 33,46, 52,98, 53,52, 55,82, 56,91, _ 60,37, 66,78, 106,47, 110,01, 110,39, 113,04, 119,21, 125,90, 128,25, • 128,51,128,58,132,96,138,18,140,17,148,73, 149,39,155,52,158,29.

MS(%): 433 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за С2бНз2^О2*ЗНС1*Н2О: С 55,77, Н 6,66, N 10,01. Намерено: С 55,80, Н 6,56, N 9,59.

ПРИМЕР 10

6-{-3-метокси-4-[2-(4-метил-пиперазин- 1-ил)-етокси]фенил}-пиридин-2-иламин

Получава се както в пример 2, при добив 71%, тр 75-95°С, като хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDC13): 2,19 (s-ЗН), 2,4 (т, 4Н), 2,6 (т, 4Н), О 2,78 (t, J=6, 2Н), 3,83 (s-ЗН), 4,10 (t, J=6, 2Н), 4,66 (bs, 2Н), 6,295 (d, J=8,1H), 6,84 (d, J=8,1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 45,97, 53,56, 54,98, 55,88, 56,92, 66,93,

106,51, 110,07, 110,43, 113,14, 119,23, 133,02, 138,23, 148,77, 149,46,

155,59,158,31.

MS(%): 343 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за (?49Η26Ν4θ2·3Η€1·2Η2θ·1/2(0411} ()O):

C 48,05, Η 7,30, N 10,67. Намерено: С 47,85, Н 6,98, N 11,01.

ПРИМЕР 11

6- {-4-[2-(4-диметиламино-пиперидин- 1-ил) -етокси] -3метокси-фенил} -пиридин-2-иламин

Получава се както в пример 2, при добив 61%, тр 215-221°С, като хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDC13): 1,5 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 2,215 (s-3H), 2,79 (t, J=6, 2Н), 3,Cj (s-3H), 3,87 (s-3H), 4,13 (t, J=6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J=8, 1H), 6,88 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, J=8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (s, 1H). ·

13C-NMR (δ, CDCI3): 28,17, 30,28, 41,57, 53,69, 55,94, 56,90, 62,04, 67,07, 106,52, 110,18, 110,40,-113,05, 119,26, 132,96, 138,29,

148,80,149,45,155,66,158,27.

MS(%): 371 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за C21H3()N4O2*3HC1*5/2H2O: С 48,05, Η 7,30, N 10,67. Намерено: С 48,34, Η 7,28, N 10,66.

ПРИМЕР 12

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-3-етокси-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 2, (като се използува 2етокси-4-бромфенол), при добив 72%, тр 210-216°С, като хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDC13): 1,40 (t, J=7, ЗН), 2,31 (s-6H), 2,74 (t, J=6, 2H), 4,10 (M,4H), 4,64 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8, 1H), 6,89 (d, J=8,1H), 6,96 (d, J=8,1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 14,88, 46,04, 58,06, 63,99, 64,43, 67,65, 106,50, 110,21, 112,10, 113,81, 119,38, 133,12, 138,27, 149,02, 155,74, 158,28.

MS(%): 302 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за C17H23N3O2*2HC1*1/2H2O): С 53,27,

Н 7,84, N 10,96. Намерено: С 53,57, Н 7,16, N 10,71.

ПРИМЕР 13

6-[4-(2-пиролидинил-ешокси)-3-етокси-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 2, (като се използува 2етокси-4-бромфенол), при добив 69%, тр 190-198°С, като

хидрохлоридна сол.

1Н NMR (δ, CDCI3): 1,415 (t, J=7, ЗН), 1,77 (т, 4Н), 2,92 (t, J=6, 2Н), 4,15 (т, 4Н), 4,59 (bs, 2Н), 6,35 (d, J=8, 1Н), 6,91 (d, J=8,1H), 6,97 (d, J=8,1H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

13C-NMR (δ, CDCI3): 14,91, 23,49, 54,75, 54,79, 64,48, 68,36, 106,47, 110,27, 112,15, 113,65, 119,42, 132,99, 138,29, 148,94, 149,29, 155,80,158,21.

MS(%): 328 (parent + 1,100).

Анал. изчисл. за C19H25N3O2*2HC1*11/2H2O*1/2(C4Hi()O): C 54,31, H 7,60, N 9,05. Намерено: C 54,41, H 7,37, N 9,41.

ПРИМЕР 14

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-3-изопропил-фенил]пиридин-2-иламин

А. 1-изопропил-З-бензилокси-бензен

В атмосфера на N2 в 300 mL ацетон се смесват 20.0 ml (146,0 mmol) 3-изопропилфенол и 40,35 g (291,9 mmol) калиев карбонат, и след това се прибавят 17,36 mL (146,0 mmol) бензил бромид. Реакцията се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Прибавят се още (5 ml) бензил бромид и нагряването продължава в продължение на още 24 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и твърдите продукти се отстраняват чрез филтриране, и се промиване с ацетон, филтратът се концентрира във вакуум. Твърдият остатък се разделя между етил ацетат и вода. Водният слой се екстрахира с етил ацетат (1 х 300 mL) и комбинираните органични екстракти се промиват с IM NaOH (lx 200 mL) и със солна луга (1 х 150 mL) и се сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум (100°С при 1 mm Hg), като се получава 33,8 g (100%) суров продукт (съединението съгласно заглавието) като жълто масло.

1н NMR (CDCI3) 51,23 (d-6H; J=7,06 Hz), 2,87 (т-1Н), 5,05 (s-2H), 6,78-6,88 (m-2H), 7,21 (t-ΙΗ; J=7,88 Hz), 7,30-7,45 (m-6H).

В. 1-бромо-2-изопропил-4-бензилокси-бензен

В атмосфера на N2 в 400 mL тетрахлорметан се смесват 33,50 g (148,0 mmol) 1-изопропил-З-бензилокси-бензен, 27,66 g (155,4 mmol) NBS (прекристализиран из вода), и след това се прибавят 60,0 g силика гел 60 (EM Science). Реакцията се разбърква в отсъствие на светлина в продължение на 48 часа. След това силика гелът се отстранява чрез филтриране и се промива с дихлорметан. Комбинираните филтрати се промиват с IM NaOH (2 х 200 mL) и със солна луга (1 х 200 mL) и се сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получават 44,46 g (98%) суров продукт (съединението съгласно заглавието) под формата на жълта течност.

1Н NMR (CDCI3) δ 1,23 (d-6H; J=6,84 Hz), 3,28-3,35 (т-1Н), 5,02 (s-2H), 6,64 (dd-Ш; J=3,12 Hz; J=8,72 Hz), 6,89 (d-ΙΗ; J=2,91 Hz, 7,30-7,42 (m-6H).

C. 4-бензилокси-2-изопропил-бензенборна киселина

В атмосфера на N2 В 300 mL безводен THF се прибавят 44,46 g (145,7 mmol) 1-бромо-2-изопропил-4-бензилокси-бензен. Разтворът се охлажда до -78°С и се прибавят на капки 64,1 mL (160,2 mmol) 2,5 М разтвор на бутил литий, като в това време температурата се поддържа под -78°С. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1,0 час, и тогава се прибавят 27,26 mL (160,2 mmol) триетил борат. Реакцията се разбърква при температура под -60°С в продължение на още 2,0 часа. Реакционната смес се оставя да се загрее до температурата на околната среда и се спира с 200 mL наситен NH4CI. Прибавя се вода (100 mL) към този разтвор, pH се регулира на 3,0 с концентрирана НС1 и полученият разтвор се екстрахира с етил ацетат (1 х 200 mL). Етил ацетатният екстракт се промива със солна луга (1 х 100 mL), суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум, като се получават суров продукт под формата на розов твърд продукт, който се превръща в прахообразно състояние с етил ацетат/хексан, като се получава 16,80 g (43%) от съединението съгласно заглавието под формата на жълтокафяво твърдо вещество.

1н NMR (CDC13) 8 1,31 (d-6H; J=6,85 Hz), 4,12418 (т-1Н), 5,13 (s-2H), 6,89 (dd-ΙΗ; J=2,28 Hz; J=8,50 Hz), 7,05 (d-ΙΗ; J=2,28 Hz), 7,32-7,48 (m-5H), 8,15 (d-ΙΗ; J=8,30 Hz) .

D. 2-(4-бензилокси-2-изопропил-фенил)-6-(2,5-диметил- пирол-1 -ил)-пиридин

В атмосфера на N2 се смесват 15,58 g (62,04 mmol) 2бромо-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин, 16,76 g (62,04 mmol) 4-бензилокси-2-изопропилборна киселина, 26,31 g (248,2 mmol) натриев карбонат и 1,80 g тетракис(трифенилфосфин)63 паладий(О) 1,55 mmol) 6242 mL етанол и 27 mL вода. Разтворът се нагрява при температурата на кипене под .обратен хладник в продължение на 72 часа и след това реакционната смес се концентрира във вакуум. Полученият остатък се разделя между етил ацетат (300 mL) и вода (300 mL). Водният слой се екстрахира още веднъж с етил ацетат (200 mL) и комбинираните органични екстракции се промиват със солна луга (1 х 200 mL) и се сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава суров продукт под формата на кехлибарен твърд продукт, който при стоене изкристализира. Прекристализирането на този твърд продукт из абсолютен алкохол/хексан дава 21,35 g (87%) от съединението съгласно заглавието, като жълтокафяв твърд продукт.

1н NMR (CDCI3) δ 1,16 (d-6H; J=6,85 Hz), 2,16 (s-6H), 3,28-

3,31 (m-lH), 5,10 (s-2H), 6,85 (dd-ΙΗ; J=2,70; J=8,51 Hz), 7,00 (d1H; J=2,49 Hz), 7,15 (d-ΙΗ; 1=7,89 Hz), 7,27 (d-ΙΗ; J=8,51 Hz),

7,33 (dd-ΙΗ; J=l,66; J=7,06 Hz), 7,39 (dd-2H; J=6,23 Hz; J=7,68 Hz), 7,45 (d-2H; J=7,27 Hz), 7,84 (dd-Ш; J=7,68 HzJ=7,89 Hz;).

E. 4-(6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин-2-ил]-3- изопропил-фенол

В азотна атмосфера се смесват 21,20 g (53,46 mmol) 2-(4бензилокси-2-изопропилфенил)-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин и 67,42 g (1,06.9 mol) амониев формиат и 2,00 g паладиев ходроксид в 300 mL метанол. Получената суспензия се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник. След период от осем часа се прибавят 10,0 g катализатор. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се филтрира през целит, за да се отстрани катализаторът. Целитът се промива с метанол. филтратът се концентрира Във вакуум и полученият жълт остатък се разделя между етил ацетат (200 mL) и вода (200 mL). Водният * слой се екстрахира още веднъж с етил ацетат (200 mL) и комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга (1 х 200 mL) и се сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получават 15,58 g (95%) от желания фенол под , формата жълтокафяв твърд продукт.

1Н NMR (CDCI3) δ 1,14 (d-6H; J=6,85 Hz), 2,15 (s-6H), 3,21-

3,24 (m-lH), 5,50 (bs-lH), 5,88 (s-2H), 6,61 (dd-ΙΗ; J=2,49; J=8,30 Hz), 6,80 (d-ΙΗ; J=2,49 Hz), 7Д4-7Д7 (m-2H), 7,24 (d-ΙΗ; J=0,83 Φ Hz), 7,32 (d-ΙΗ; J=7,68 Hz), 7,84 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=8,51 Hz), 7,39 (dd-2H; J=6,23 Hz; J=7,68 Hz), 7,45 (d-2H; J=7,27 Hz), 7,84 (dd-ΙΗ; J=7,68 HzJ=7,89 Hz;).

F. 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-изопропилфенол

В азотна атмосфера се смесват 15,55 g (50,75 mmol) фенол и 42,32 g (609,0 mmol) хидроксиламин хидрохлорид в 180 mL етанол и 30 mL вода. Получената смес се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа, и тогава реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се концентрира под вакуум. Полученият кафяв остатък се разделя между етил ацетат (300 mL) и разреден натриев бикарбонат (300 mL). Водният слой се екстрахира още веднъж с етил ацетат (4 х 100 mL) и комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга (1 х 400 mL) и се сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава суров продукт под формата на кафява смола. След хроматографиране с 300 g силика гел 60 (EM Science), започвайки с 3:2 хексан: етил ацетат и увеличавайки концентрацията на етил галила..

ацетат се получават 10,0 g (86%) аминопиридин под формата на розов твърд продукт, който се прекристализира из етил ацетат/хексан, катосе получава съединението съгласно заглавието, под формата на жълтокафяв твърд продукт.

1н NMR (CDCI3) δ 1,11 (d-6H; J=6,85 Hz), 3,03-3,10 (т-1Н), 4,87 (bs-lH), 6,48-6,53 (m-lH), 6,78 (d-Ш; J=2,28 Hz), 7,01 (d-lH; J=8,30 Hz), 7,43-7,45 (т-ΙΗ). j

G. 6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-изопропил-фенил]пиридин-2-иламин

В атмосфера на N2 6175 mL ацетон се смесват 3,0 g (13,14 mmol) фенол и 17,13 g (52,56 mmol) цезиев карбонат, и след това се прибавят 2,83 g (19,71 mmol) К-(2-хлоретил)диметиламин хидрохлорид. Реакцията се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Твърдият остатък се разделя между етил ацетат и вода (Н2О). Водният слой се екстрахира с етил ацетат (1 х 200 mL) и комбинираните органични екстракти се промиват с IM NaOH (2 х 200 mL) и със солна луга (1 х 100 mL) и се сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава суров продукт, който се хроматографира с 80 g силика гел 60 (EM Science), като се използуват 95:5:.05 дихлорметан: метанол:амониев хидроксид, като се получават 3 g (76%) аминопиридин, под формата на безцветно масло. Съответната хидрохлоридна сол на съединението съгласно заглавието (2,95 g) се получава, като съедине-нието съгласно заглавието се разтвори в дихлорветан (20 mL) и се прибави диетилов етер (3 mL), наситен с НС1. Сместа се разбърква в продължение на една нощ и бялата утайка се филтрира и се изсушава.

1н NMR (CDC13) δ 1,19 (d-6H; J=6,85 Hz), 2,99 (s-6H), 2,983,92 (m-lH), 3,61 (t-2H; J=4,98 Hz), 4,41 (t-2H; J=4,77 Hz), 6,68 (d1H; J=8,26 Hz), 6,81 (d-ΙΗ; J=8,72 Hz), 6,97 (dd-Ш; J=8,51 Hz; 1=2,49 Hz), 7,09 (d-ΙΗ; J=2,49 Hz), 7,26 (d-Ш; J=8,51 Hz), 7,747,78 (m-lH).

ПРИМЕР 15

I

4-(.6-амино-пиридш1-ил)-3-циклопропил-фенол

A. 1-циклопропил-З-бензилокси-бензен

Циклопропилмагнезиев бромид (J. O.C., 57,3499-3503, 1992) (получен in situ, 50 mmol в 35 ml THF) се прибавя към разбърквана смес от 2-бромо-З-бензилокси-бензен (7,9 g, 30 mmol), [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никел (II) дихлорид (70 mg) и THF (35 ml). След като прибавянетозавърши напълно, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 72 часа. Реакционнатасмес се охлажда до стайна температура и се разрежда със 100 ml етилов етер (Et2O). Получената смес се промива с 5% солна киселина (НС1), със солна луга, и след това се суши с магнезиев сулфат (MgSC>4) и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се хроматографира със силика гел, използувайки хексан:метилен хлорид (5:1), като се получават 4 g (36%) от съединението съгласно заглавието.

1Н NMR (CDCI3) δ: 0,67-0,70 (т, 2Н), 0,93-0,96 (т, 2Н), 1,87-1,90 (т, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 6,69-6,71 (т-2Н), 6,77 (d, J=6 Hz, 1Н), 7,17 (t, J=8 Hz 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).

B. 1-бромо-2-циклопропил-4-бензилокси-бензен

Получава се както в пример 14 В, като се използува 1-циклопропил-З-бензилокси-бензен, при добив 84%.

1Н NMR (CDCI3) δ: 0,62-0,66 (m, 2Η), 0,97-1,00 (m, 2Н), 2,10-2,14 (m, 1Н), 4,99 (s, 2H), 6,54 (d, J=3 Hz, 1H), 6,65 (t,

,. ' J=4 Hz, 1H), 7,32-7,46 (m, 6H).

C. 2-циклопропил-4-бензилокси-бензенборна киселина

Получава се както в пример 1D, като се използува 1-бромо-2-циклопрот1л-4-бензилокси-бензен, при добив 98%, под формата на розово масло. Суровият продукт не се пречиства, а f директно се конвертира в 2-(2-циклопропил-4-бензилоксифенил)-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин.

1н NMR (CDC13) δ: 0,68-0,75 (т, 2Н), 0,92-0,98 (т, 2Н), 2,09-2,13 (т, 1Н), 5,08 (s, 2Н), 6,69-6,84 (т, 2Н), 7,39-7,45 (т, 5Н), V 8,08 (d, J=8 Hz, 1Н).

D. 2-(2-циклопропил-4-бензилокси-фенил)-6-(2,5-диметил- пирол- 1-ил)-пиридин

Получава се както в пример 1Е, като се използуват 2циклопропил-4-бензилокси-бензенборна киселина и 2-бромо-6(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин, при добив 50%.

1н NMR (CDC13) δ: 0,65-0,67 (т, 2Н), 0,82-0,86 (т, 2Н), 2,04-2,11 (т, 1Н), 2,17 (s, 6Н), 5,88 (s, 2Н), 6,62 (s, 1Н), 6,84 (d, J=4 Hz, 1Н), 7,14 (d, J=8 Hz, 1H), 7,32-7,44 (m, 6H), 7,54 (d, J=8 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 395 (parent+ 1,100).

Е. 3-циклопропил-4-[-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)пиридин-2-ил]-фенол

Получава се както в пример 1F, като се използуват 2-(2циклопропил-4-бензилокси-фенил)-6-(2,5-диметил-пирол-1 -ил)пиридин и амониев формиат и 20% Pd(OH)2, при добив 97%.

1Н NMR (CDCI3) δ: 0,60-0,62 (т, 2Н), 0,79-0,81 (т, 2Н), 1,98-2,00 (т, 1Н), 2,11 (s, 6Н), 5,83 (s, 2Н), 6,42 (s, 1Н), 6,65 (d,

J=6 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8 Hz, 1H), 7,80 (t, J=8 Hz, 1H).

F. 4-(6-амино-пиридин-ил)-3-циклопропил-фенол

Получава се както в пример 1G, като се използуват

3-циклопропил-4-[-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин-2-ил]фенол и ΝΗ2θΗ·ΗΟ във воден EtOH, при добив 67%.

1Н NMR (CDCI3) δ: 0,47-(),51 (т, 2Н), 0,73-0,77 (т, 2Н),

1,90-1,94 (т, 1Н), 6,16 (s, 1Н), 6,31 (dd, Ji=8 Hz, 12=2,5 Hz, Ш),

6,41 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8 Hz, 1H).

13c NMR (CDCI3) δ: 9,57, 13,18, 106,57, 111,21, 112,89, © 115,14, 130,46,138,19,157,80.

MS(%): 227 (parent + 1,100).

ПРИМЕР 16 6-[2-циклопропил-4-(2-диметиламино-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 14G, като се използуват 4-(6амино-пиридин-ил)-3-циклопропил-фенол и 2-диметиламино-етил хлорид в присъствие на CS2CO3 в кипящ ацетон, при добив 67%.

1н NMR (CDC13) δ: 0,64-0,67 (т, 2Н), 0,81-0,83 (т, 2Н), 2,06-2,09 (т, 1Н), 2,33 (s, 6Н), 2,71 (t, J=6 Hz, 2Н) 4,05 (t, J=6 Hz, 2H) 6,42 (d, J=8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 7,44 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 298 (parent+ 1,100).

ПРИМЕР 17

6-[2-циклопропил-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 14G, като се използуват 4-(6амино-пиридин-ил)-3-циклопропил-фенол и 1-(2-хлоретил)69 пиролидин в присъствие на CS2CO3 в кипящ ацетон, при добив

84%.

1н NMR (CDC13) δ: 0,63-0,66 (т, 2Н), 0,80-0,84 (т, 2Н), 1,77-1,81 (т, 4Н), 2,07-2,10 (т, 1Н), 2,59-2,62 (т, 4Н), 4,10 (bs, 2Н), 2,71 (t, J=6 Hz, 2Н) 4,05 (t, J=6 Hz, 2H) 6,42 (d, J=8 Hz, 1H),

6,47 (s, 1H), 6,44 (d, J=8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 324 (parent-I- 1,100).

ПРИМЕР 18 трет-бутилов естер на 3-[3-(6-амино-пиридин-2ил)-

4-циклопропил-фенокси]-пиролидин-1-карбоксилна киселина Получава се както в пример 29, като се използуват 4-(6амино-пиридин-ил)-3-циклопропил-фенол и трет-бутилов естер на З-метансулфонилокси-пиролидин-1-карбоксилна киселина в присъствие на KOt-Bu в DMSO (добив 84%).

1н NMR (CDCI3) δ: 0,63-0,67 (т, 2Н), 0,82-0,86 (т, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 2,02-2,15 (т, ЗН), 3,45-3,60 (т, 4Н), 4,49 (bs, 2Н), 4,87 (bs, 2Н), 6,42-6,44 (т, 2Н), 6,67 (d, J=8 Hz, 1Н), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 396 (parent+ 1, 100).

ПРИМЕР 19

6-[2-циклопропил-4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-фенил]пиридин-2-иламин

Получава се посредством редуциране на трет-бутилов естер на 3-[3-(6-амино-пиридин-2ил)-4-циклопропил-фенокси]пиролидин-1-карбоксилна киселина с литиево алуминиев хидрид (LiAlH4), съгласно описанието в пример 28, при добив 50%.

1Н NMR (CDCI3) δ: 0,62-0,64 (m, 2H), 0,81-0,85 (m, 2H),

1,95-2,09 (m, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 2,77-3,18 (m, 4H), 4,48 (bs, 2H), 4,81 ‘ (bs, 1H), 6,40-6,44 (m, 2H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz,

1H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

ΊΟ

ПРИМЕР 20

4-(6-амино-пиридин-2-ид)-3-циклобутил-фенол

I

A. 2-(3-бензилокси-фенил)циклобутанол

В колба, затворена на пламък, се поставя магнезий, и в атмосфера от N2 се прибавя разтвор на 1-бромо-З-бензилоксибензен (10,53 g 40 mmol) в 30 ml безводен етилов етер. Получената смес се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 8 часа. След това реакционната смес се охлажда до 0°С, а след това се прибавя на капки циклобутанон (J. A. С. S., 90, 2404-3415, 1968) (2,96 ml, 40 mmol) в 30 ml безводен етилов етер. Реакцията се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, и след това се охлажда до 0°С и се хидролизира с воден амониев хлорид (NH4CI) (20 ml). Органичният екстракт се суши (MgSO4) и се концентрира във вакуум. Суровият продукт, се хроматографира с 300 g силика гел, използувайки хексан:етил ацетат 3:1, като се получават 8,5 g (84%) от съединението съгласно заглавието, под формата на жълто масло.

1н NMR (CDC13) δ: 1,60-0,66 (т, 1Н), 2,03-2,11 (т, 1Н), 2,33-2,36 (т, 2Н), 2,50-2,54 (т, 2Н), 5,07 (s, 2Н), 6,88 (d, J=8 Hz, ΙΗ), 7,09 (d, J=8 Hz, 1H), 713 (bs, 1H), 7,28-7,45 (m, 3H).

B. 3-циклобутил-фенол

В атмосфера на N2 в 50 ml етанол (EtOH) се смесват 1(З-бензилокси-фенил)-циклобутанол (6 g 23,6 mmol) и 10% паладий върху въглен (Pd/C) (1,5 g). Получената смес се хидрогенира (J. A. C. S., 90, 3404-3415, 1968) npu 40 psi в продължение на 24часа. Реакционната смес се филтрира през целиш и се концентрира във вакуум. Суровият продукт, се хроматографира с 120 g силика гел, използувайки хексан:етил ацетат 3:1, като се получават 2,9 g (83%) от съединението съгласно заглавието, под формата на безцветно масло.

1Н NMR (CDC13) δ: 1,8Ц,86 (т, 1Н), 1,95-2,02 (т, 1Н), 2,08-2,14 (т, 2Н), 2,29-2,34 (т, 2Н), 3,49 (q, J=8 Hz, 1Н), 6,69 (bs, 1H), 6,77 (d, J=6 Hz, 1H), 7,1 (t, J=8 Hz, 1H).

C. 1-циклобутил-З-бензилокси-бензен

Получава се както в пример 1С, като се използува

3-циклобутил-фенол, при добив 98 %.

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,81-1,86 (т, 1Н), 1,98-2,02 (т, 1Н), 2,11-2,15 (т, 2Н), 2,30-2,34 (т, 2Н), 3,52 (q, J=8 Hz, 2Н), 5,05 (s2Н), 6,78-6,86 (т, ЗН), 7,21 (t, J=8 Hz, 1Н), 7,32-7,45 (m, 5H).

D. 1-бромо-2-циклобутил-4-бензилокси-бензен

Получава се както в пример 14В, като се използува 1-циклобутил-З-бензилокси-бензен, при добив 97 %.

1н NMR (CDCI3) δ: 1,81-1,85 (т, 1Н), 2,04-2,11 (т, ЗН),

3,73 (q, J=8 Hz, 1Н), 5,05 (s-2H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (bs1H), 7,35-7,46 (m, 6H).

13C-NMR ( CDCI3) δ: 17,84, 28,60, 40,64, 70,19, 113,09, 114,45,114,85,127,45,127,99,128,55,133,02,136,68,145,51,158,17.

E. 2-циклобутил-4-бензилокси-бензенборна киселина Получава се както в пример 1D, като се използува

1-бромо-2-циклобутил-4-бензилокси-бензен, при добив 58 %.

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,81-1,85 (т, 1Н), 1,98-2,03 (т, 1Н), 2,10-2,15 (т, 2Н), 2,33-2,36 (т, 2Н), 3,86 (q, J=8 Hz, 1Н), 6,78 (d, J=8 Hz, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,38-7,74 (m, 6H).

F. 2-(2-циклобутил-4-бензинокси-фенил)-6-(2,5-диметил- пирол-1 -ил) -пиридин

Получава се както в пример 1D, като се използува 2-циклобутил-4-бензилокси-бензенборна киселина и 2-бромо-6(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин, при добив 78 %.

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,69-1,74 (т, 1Н), 1,77-1,82 (т, 1Н), 1,96-2,01 (т, 4), 2,16 (s, 6Н), 3,91 £q, J=8 Hz, 1Н), 5,11 (s, 2H), 6,84 (d, J=8 Hz, 1H), 7,02 (bs-lH), 7,13 (d, J=8 Hz, 1H), 7,24-7,46 (m, 7H), 7,81 (t, J=8 Hz, 1H),.

MS(%): 409 (parent+ 1,100).

G. 3-циклобутил-4-[6-(2,5-диметил-пирол- 1-ил)-пиридин-

2-ил]-фенол

Получава се както в пример 1F, като се използува 2-(2циклобутил-4-бензилокси-фенил)-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)пиридин, при добив 97 %.

1н NMR (CDCI3) δ: 1,71-1,79 (т, 1Н), 1,79-1,84 (т, 1Н), 1,95-1,99 (т, 4Н), 2,16 (s, 6Н), 5,88 (s, 2Н), 6,75 (d, J=8 Hz, 1Н), 6,84 (bs, 1H), 7,13 (d, J=8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 319 (parent+ 1,100).

H. 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-циклобутил-фенол

Получава се, като се нагрява 2-(2-циклобутил-4-бензилокси -фенил)-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин с NH2OH*HC1 във воден EtOH, съгласно описанието в пример 1F, под формата на почти-бял твърд продукт, при добив 61 %.

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,62-1,66 (т, 1Н), 1,72-1,78 (т, 1Н), 1,92-1,97 (т, 4), 3,65 (q, J=8 Hz, 1Н), 6,79 (bs-ΙΗ), 7,03 (d, J=8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8 Hz, 1H),.

MS(%): 241 (parent + 1,100).

Ί3

ПРИМЕР 21

6-[2-циклобутил-4-(2-диметиламино-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

ПолучаВа се както В пример 14G, като се използуват 4(6-амино-пиридин-2-ил)-3-циклобутил-фенол и 2-диметиламиноетил хлорид, под формата на жълто масло, при добив 77 %.

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,69-^86 (т, 2Н), 2,00-2,06 (т, 4Н),

2,33 (bs, 6Н), 2,73 (t, J=6 Hz, 2Н), 3,80 (q, J=8 Hz, 1H), 4,10 (t, J=6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,21 (d, J=8 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8 Hz, 1H).

13C-NMR (CDCI3) δ: 17,91, 29,83, 38,26, 45,83, 58,27, 66,11, 105,95,111,06,113,43, 114,36,130,23,137,45.

MS(%): 312 (parent+ 1,100).

ПРИМЕР 22 6-[2-циклобутил-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 14G, като се използуват 4(6-амино-пиридин-2-ил)-3-циклобутил-фенол и 2-(хлоретил)пиролидин, при добив 69 %.

1н NMR (CDCI3) δ: 1,69-1,86 (т, 5Н), 1,99-2,06 (т, 4Н), 2,61-2,64 (т, 4Н), 2,91 (t, J=6 Hz, 2Н), 3,80 (q, J=8 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,20 (d, J=8 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8 Hz, 1H).

13C-NMR (CDCI3) δ: 17,91, 23,43, 38,27, 54,63, 55,04, 66,81, 106,26,115,12,113,34,114,36,130,24,137,79.

MS(%): 338 (parent-! 1,100).

МММШ

ПРИМЕР 23

6-[2-циклобутил-4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-фенил]пиридин-2-иламин

А. трет.-бутилов естер на 3-[3-(6-амино-пиридин-2-ил)-

4-циклобутил-фенокси] -пиролид ин-1 -карбоксилна киселина

Получава се както в пример 29, като се използуват 4-(6амино-пиридин-2-ил)-3-циклобутил-фенол и трет.-бутилов естер на З-метансулфонилокси-пиролидин-1-карбоксилна киселина, (добив88 %).

1н NMR (CDC13) δ: 1,45 (s, 9Н), 1,70-1,79 (т, 1Н), 1,82-1,87 (т, 1Н), 2,00-2,09 (т, 5Н), 2,17-2,22 (т, 1Н), 3,45-3,60 (т, 4Н), 3,79 (q, J=9 Hz, IH), 4,52 (bs, 2H), 4,92 (bs, IH), 6,43 (d, J=8 Hz, IH), 6,66 (d, J=8 Hz, IH), 6,71 (d, J=8 Hz, IH), 6,90 (bs, IH), 7,20-7,24 (m, IH), 7,44 (t, J=8 Hz, IH).

В. 6-[2-циклобутил-4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)фенил] -пиридин-2-иламин

Получава се посредством редуциране на трет.-бутилов естер на 3-[3-(6-амино-пиридин-2-ил)- 4-циклобутил-фенокси]пиролидин-1-карбоксилна киселина с L1AIH4, съгласно описанието в пример 28, при добив 73 %.

1н NMR (CDCI3) δ: 1,67-1,71 (т, 1Н), 1,78-1,87 (т, 1Н), 1,97-2,04 (т, 4Н), 2,29-2,38 (т, 1Н), 2,39 (s, 9Н), 2,43-2,49 (т, 1Н), 2,79-2,84 (т, 4Н), 3,78 (q, J=9 Hz, IH), 4,43 (bs, 2H), 4,84-4,88 (m, IH), 6,42 (d, J=8 Hz, IH), 6,64-6,68 (m, 2H), 6,90 (sb, IH), 7,19 (d, J=8 Hz, IH), 7,42 (t, J=8 Hz, IH).

13C-NMR (CDCI3) δ: 19,09, 29,93, 32,88, 38,12, 42,15, 55,16, 62,41, 76,81,106,09, 111,68, 114,44,130,29,137,68,145,41.

MS(%): 324 (parent+ 1,100).

ПРИМЕР 24

4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-циклопентил-фенол

A. 1-(3-бензилокси-фенил)-циклопентанол

В колба, затворена на пламък, съдържаща магнезий (Mg) се прибавя разтвор на 1-бромо-З-бензилокси-бензен (10,53 g, 40 mmol) в 40 ml безводен етилов етер. Получената смес се нагрява в атмосфера от N2, при щемпературата на кипене под обратен хладник в продължение на 8 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С, а след това се прибавя на капки циклопентанон (J. A. С. S., 90, 3404-3415, 1968) (3,54 ml, 40 mmol) в 10 ml безводен етилов етер. Реакцията се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, и след това се охлажда до 0°С и се хидролизира с воден амониев хлорид (NH4CI) (20 ml). Органичният екстракт се суши (MgSO4) и се концентрира във вакуум. Суровият продукт, се хроматографира с 300 g силика гел, използувайки хексан-етил ацетат (EtOAc) 3:1, като се получават 4 g (37%) от съединението съгласно заглавието, под формата на бледо жълто масло.

!Н NMR (CDCI3) δ: 1,79-1,84 (т, 2Н), 1,94-2,02 (т, 6Н),

6,85 (d, J=8 Hz, IH), 7,07 (d, J=8 Hz, IH), 7,15 (bs, IH), 7,23-7,44 (m, 6H).

B. 3-циклопентил-фенол

В атмосфера на N26 30 ml етанол EtOAc се смесват 1(3-бензилокси-фенил)-циклопентанол (2,8 g 10,4 mmol), 3 капки концентрирана HCI и 10% Pd/C (1 g). Получената смес се хидрогенира (Tetrahedran Assymetry, 1360, 1993) при 40 psi в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрира през целит и се концентрира във вакуум, като се получават 1,3 g (77%) от съединението съгласно заглавието, под формата на масло.

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,56-1,79 (m, 6Η), 1,99-2,04 (m, 1Н), 2,93 (q, J=8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H), 6,71 (bs, 1H), 6,80 (d, J=8 ' Hz, 1H), 7,13 (d, J=8 Hz, 1H).

C. 1-циклопентил-З-бензилокси-бензен

Получава се като се нагрява 1-циклопентил-З-бензилоксибензен с бензил бромид и калиев карбонат (К2СО3) в ацетон, съгласно описанието в пример ljC, 1-циклопентил-З-бензилоксибензен като се получава съединението съгласно заглавието, при добив 99 %.

1н NMR (CDC13) δ: 1,54-1,79 (т, 6Н), 2,03-2,06 (т, 2Н), 2,96 (q, J=8 Hz, 1Н), 5,04 (s, 2H), 6,78 (d, J=8 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,19 (t, J=8 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).

D. 1-бромо-2-циклопентил-4-бензилокси-бензен

Получава се чрез NBS бромиране на 1-циклопентил-Збензилокси-бензен, съгласно описанието в пример 14В, при добив 76%.

1н NMR (CDC13) δ: 1,49-1,53 (т, 2Н), 1,66-1,80 (т, 4Н), 2,03-2,09 (т, 2Н), 3,34 (q, J=8 Hz, 1Н), 5,01 (s, 2H), 6,65 (d, J=6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,31-7,41 (m, 6H).

E. 2-циклопентил-4-бензилокси-бензенборна киселина

Получава се посредством третиране на 1-бромо2-циклопентил-4-бензилокси-бензен с n-BuLi, и след това прибавяне на B(OEt)3, съгласно описанието в пример 1D, при добив 80%.

1н NMR (CDC13) δ: 1,56-1,80 (т, 6Н), 2,02-2,08 (т, 2Н),

2,91-2,99 (т, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 6,77 (d, J=8 Hz, 1Н), 6,79-6,87 (m, 2H), 7,16-7,46 (m,5H).

I

F. 2-(2-циклопентил-4-бензилокси-фенил)-6-(2,5-диметилпирол- 1-ил)пиридин

Получава се посредством Pd- напречно свързване на 2циклопентил-4-бензилокси-бензенборна киселина с 2-бромо-6(2,5-диметил-пирол-1-ил)пиридин, съгласно описанието в пример 1Е, при добив 58 %.

1н NMR (CDCI3) δ: 1,55-),60 (т, 4Н), 1,74-1,78 (т, 2Н),

1,91-1,95 (т, 2Н), 2,17 (s, 6Н), 3,30 (q, J=8 Hz, 1Н), 5,10 (s, 2Н),

5,89 (s, 2Н), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (d, J=8 Hz, 1H), 7,25-7,47 (m, 7H), 7,84 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 423 (parent + 1,100). '

G. 3-циклопентил-4-[-6-(2,5-диметил-пирол- 1-ил)пиридин-2-ил]-фенол

Получава се чрез редуциране на 2-(2-циклопентил4-бензилокси-фенил)-6-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-пиридин с амониев формиат и 20% паладиев хидроксид върху въглен (Pd(OH)2 върху С), съгласно описанието в пример 1F, при добив 48 %.

1н NMR (CDC13) δ: 1,51-1,55 (т, 4Н), 1,74-1,79 (т, 2Н), 1,88-1,91 (т, 2Н), 2,14 (s, 6Н), 3,27 (q, J=8 Hz, 1Н), 5,87 (s, 2H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,15 (d, J=8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 333 (parent+ 1,100).

H. 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-циклопентил-фенол

Получава се, като се нагрява 3-циклопентил-4-[-6-(2,5диметил-пирол-1-ил)-пиридин-2-ил]-фенол с NH2OH’HC1 във воден етанол, съгласно описанието в пример 1G, при добив 61 %.

1н NMR (CDC13) δ: 1,45-1,53 (т, 4Н), 1,61-1,70 (т, 2Н), 1,86-1,93 (т, 2Н), 3,08 (q, J=8 Hz, 1Н), 4,64 (bs, 2Н), 6,35 (d,

J=8 Hz, 1H), 6,43 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,74 (bs, 1H), 7,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

MS(%): 255 (parent+ 1,100).

ПРИМЕР 25 6-[2-циклопентил-4-(2-димешиламино-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се чрез алкилиране на 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3циклопентил-фенол с 2-диметиламиноетил хлорид в присъствие на CS2CO3 в кипящ ацетон, съгласно описанието в пример 14G, при добив 67 %.

1н NMR (CDC13) δ: 1,53-1,74 (т, 6Н), 1,91-1,95 (т, 2Н), 2,32 (s, 2Н), 2,7 (t, J=6 Hz, 1Н), 3,16 (q, J=8 Hz, 1H), 4,06 (t, J=6 Hz, 1H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,20 (d, J=8 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8 Hz, 1H).

13C-NMR (CDCI3) d 25,98 35,42, 41,66, 45,92, 58,33, 65,82, 106,10,110,86,113,13,114,61,130,36,137,61,146,31,157,92,158,82.

MS(%): 326 (parent+ 1,100).

ПРИМЕР 26

6-[2-циклопентил-4-(2-пиролидин-1ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

Получава се както в пример 14G, като се използуват 4(6-амино-пиридин-2-ил)-3-циклопентил-фенол и 1-(2-хлоретил)пиролидин, при добив 43 %.

!Н NMR (CDCI3) δ: 1,53-1,95 (т, 12Н), 2,63 (bs, 4Н), 2,90 (t, J=6 Hz, 1Н), 3,18 (q, J=8 Hz, 1H), 4,12 (t, J=6 Hz, 2H), 4,45 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7 Hz, 1H), 6,91 (bs, 1H), 7,19 (d, J=8 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8 Hz, 1H).

1³C-NMR (CDC13) δ: 23,24, 25,97 35,43, 41,67, 54,70, 55,09,

66,84, 106,10, 111,05, 112,99, 114,62, 130,39, 137,61, 146,28, 157,87, * 158,77.

MS(%): 352 (parent+ 1,100).

ПРИМЕР 27 mpem.-бутилоВ естер на 3-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метоксифенокси] -пиролидин-1 -карбоксилна киселина t

В атмосфера от N2 В 20 mL безВоден THF се смесват 173 mg (0,92 mmol) (R)-N-BOC-3-xugpokcu-nupOAuguH, 200 mg (0,92 mmol) 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-фенол и 267 mg (1,02 mmol) трифенилфосфин. Реакцията се оставя да се охлади до 0°С и след тоВа се прибавят при разбъркване 160 и1 (1,02 mmol) диетилазодикарбоксилат. Реакционната смес се остаВя да се загрее до обикноВенна температура и реакцията се разбърква В продължение на 18 часа,и след това реакционната смес се концентрира ВъВ Вакуум и се разтваря отново В етил ацетат (150 mis). Органичният слой се промива с 1М NaOH (2 х 100 mL), със солна луга (1 х 100 mL), суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира ВъВ Вакуум, като се получава суров продукт, който се хроматографира с 40 g силика гел 60 (EM Science), като се използува 2:1 етил ацетат:хексан, за да се получат 397 mg суров продукт (съединението съгласно заглавието), което директно преминава В следващия етап.

ПРИМЕР 28 6-[4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-2-метокси-фенил]-пиридин-2иламин

В атмосфера от N2 В 15 mL безВоден THF се смесват 357 mg (0,92 mmol) суров аминопиридин 3-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-

3-метокси-фенокси]-пиролидин-1-карбоксилна киселина трет.- бутилоб естер и 2,31 ml (2,31 mmol) 0,1 М разтвор на литиево алуминиев хидрид. Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се охлажда до обикновенна температура. Реакцията се потушава внимателно с 88 ul IN NaOH и 264 и1 вода. Алуминиевите соли се филтрират и се промиват с етил ацетат и филтратът се концентрира въвъ вакуум, до получаването на 290 mg добив от суров продукт, под формата на зеленикаво-жълто масло, което се хроматографира с 25 g силика гел 60 (EM Science), като се използува 95:5:.05 дихлорметан:меетанол:амониев хидроксид, за да се получат 85 mg (31 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на безцветно масло, което се конвертира до 79 mg НС1 сол, като се разтваря в дихлорметан и се прибавя 1 ml етерен разтвор, наситен със НС1, концентрира се и се превръща в прахообразно състояние с етил ацетат.

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,98-2,03 (т, 1Н), 2,28-2,44 (т, 2Н), 2,38 (s, ЗН), 2,74-2,86 (т, ЗН), 4,42 (bs-2H), 4,84-4,87 (т, 1Н), 6,37 (dd1Н; J=0,83; J=8,09), 6,45-6,51 (т, 2Н), 7,12 (dd-ΙΗ; J=0,83; J=7,68 Hz), 7,40-7,44 (d-ΙΗ; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 29 трет.-бутилов естер на 4-[4-(6-амино-пиридин-2ил)-3-метоксифенокси]-пиперидин- 1-карбоксилна киселина

В атмосфера от N2 в 15 mL безводен DMSO се смесват 57 mg (0,51 mmol) калиев t-бутоксид и 100 mg (0,46 mmol) 4(6-амино-пиридин-2ил)-3-метокси-фенол. След това се прибавя N-BOC-4-хидрокси-пиперидин мезилат (142 mg, 0,51 mmol) и получената смес се загрява до 105°С в продължение на 4,5 часа. След това се прибавят още 142 mg ( 0,51 mmol) мезилат и реакцията се нагрява в продължение на още 75 минути.

Реакцията се оставя да се охлади до обикновенна температура и се прибавя вода (100 mis). Водният разтвор се екстрахира с етил ацетат (2 х 150 mis). Органичният срой се промива с вода (2 х 100 mis), IM NaOH (2 х 100 mL), със солна луга (1 х 100 mL), суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум, като се получава суров продукт, който се хроматографира с 30 g силика гел 60 (EM Science), като се използува 2:1 етил ацетат:хексан, за да се получат 210 mg суров продукт (съединението съгласно заглавието), което директно преминава в следващия етап.

ПРИМЕР 30 6-[2-метокси-4-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин

Редуцирането на трет.-бутилов естер на 4-[4-(6-аминопиридин-2ил)-3-метокси-фенокси]-пиперидин-1-карбоксилна киселина с литиево алуминиев хидрид, съгласно по-горното описание за редуцирането на трет.-бутилов естер на 3-[4(6-амино-пиридин-2ил)-3-метокси-фенокси]-пиперидин-1карбоксилна киселина, след хроматографиране със силика гел (95:5:0,05: CH2C12:MeOH:NH4OH), осигурява 65 mg (45 %-за два етапа) на съединението съгласно заглавието.

1HNMR (CDCI3) δ: 1,9881-2,03 (т-4Н), 2,29 (s-3H), 2,26-2,30 (т-2Н), 2,68 (т-2Н), 3,79 (s, ЗН), 4,33-4,43 (т-ЗН), 6,37 (dd-lH; J=0,62 Hz; J=8,10 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=7,68 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J=7,68 Hz), 7,61 (d-ΙΗ; J=8,52 Hz).

ПРИМЕР 31 6-[4-(алилокси)-2-метокси-фенил]-пиридин-2-иламин

В атмосфера от N2, в 75 mL ацетон се смесват 3,00 g (13,87 mmol) 4-(6-амино-пиридин-2ил)-3-метокси-фенол и 9,04 g (27,75 mmol) цезиев карбонат, и след това се прибавят 3,39 mL (41,62 mmol) алил хлорид. Реакцията се оставя да се загрее до 45°С при разбъркване, в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Твърдият остатък се разделя между етил ацетат (200 mL) и вода (200 mL). Органичният слой се промива със солна луга (1 х 200 mL) и се суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира във Вакуум, до получаването на жълто оцветер продукт, който се превръща в прахообразно състояние с хексан, като се получават 3,24 g (91 %) суров продукт (съединението съгласно заглавието), под формата на жълто оцветен твърд продукт.

1н NMR (CDCI3) 8: 3,80 (s, 3H), 4,45 (bs-2H), 4,55 (d-2H; J=5,19 Hz), 5,28 (d-Ш; J= 10,58 Hz), 5,41 (d-ΙΗ; J= 17,22 Hz), 6,05 (m-lH), 6,38 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,55 (m-2H), 7,11 (d-lH; J=7,68 Hz), 7,42 (t-lH; J=7,67 Hz), 7,64 (d-ΙΗ; J=8,30 Hz).

ПРИМЕР И 32-33

4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-6-алил-фенол и 4-(6-амино-пиридин-2ил)-3-метокси-2-алил-фенол

В атмосфера от N2, в облодънна колба, снабдена с бъркалка се поставят 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метоксифенол и алилов етер. Реакционният съд се евакуира при намалено налягане и след това се продухва с газ азот. Реакционният съд се потапя в маслена баня, загрява се до 230°С и се разбърква в продължение на 20 минути при тази температура. Анализирането след охлаждане с TLC (2:1 етил ацетат:хексан) показва изходен етер. Реакционният съд се потапя в маслена баня, загрява се до 230°С и се разбърква в продължение на още 20 минути. Полученото кафяво масло се извлича в разтвор на метанол/етилацетат и се смесва с 15 g силика гел 60 (ЕМ Science). Сместа се концентрира във вакуум и полученото кафяво масло се поствя на върха на колона със силика гел (150 g) и се хроматографира, като се използува 3:2 етил ацетат:хексан, и се получават 1,4 g суров 6-алил фенол онечистен с 2-алил фенол. Суровият 6-алил фенол се хроматографира повторно, като се използува 1:1 етил ацетат:хексан, и се получават 1,05 g (33 %) 6-алил фенол, под формата на бледо жълто оцветен твърдпродукт.

1Н NMR (CDCI3) δ: 3,32 (d-£H; J=6,22 Hz), 3,38 (s, ЗН), 4,68 (bs-2H), 5,03 (m-lH), 5,10 (m-lH), 5,95 (m-lH), 6,17 (s, 1H), 6,37 (m-lH), 6,95 (m-lH), 7,28 (s, 1H), 7,44 (m-lH).

1H NMR (CDCI3) 3,44 (s, 3H), 3,46 (d-2H; J=5,82 Hz), 4,59 (bs-2H), 5,03 (m-2H), 6,02 (m-lH), 6,38 (m-2H), 7,07 (d-lH; J=7,68 Hz), 7,24 (m-lH).

ПРИМЕР 34

4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-6-пропил-фенол

В атмосфера от N2, в колба на Parr се разтварят l,20g (4,682 mmol) 4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-6-алил-фенол в 25 тК абсолютен етанол. Етанолният разтвор се хидрогенира (50 PSI) в продължение на 45 минути при обикновеннаа температура. След това реакционната смес се филтрира през целит, който се промива допълнително с метанол. Смесените филтрати се концентрират във вакуум, за да се получат 1,20 g (99 %) от желаният продукт.

1Н NMR (CDCI3) δ: 0,94 (t-3H; J=7,47 Hz), 1,58 (т-2Н), 2,52 (т-2Н), 3,73 (s, ЗН), 6,42 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=8,30 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,88 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=7,47 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,40 (dd-lH; J=7,47 Hz; J=8,09 Hz).

ПРИМЕР 35

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-метокси-5-пропил-фенил]пиридин-иламин

В атмосфера от N2, 6 20 mL ацетон се смесват 150 mg (0,58 mmol) 4-(6-амино-пиридин-2ил)-3-метокси-6-пропил-фенол и 819 mg (2,32 mmol) цезиев карбонат, и след това се прибавят 125 mg (0,87 mmol) И-(2-хлоретил)диметиламин хидрохлорид. Реакцията се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник при разбъркване в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Твърдцят остатък се разделя между етил ацетат (150 mL) и Н2О. Органичният екстракт се промива със солна луга (1 х 100 mL) и се суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум, до получаването на суров продукт, който се хроматографира с 25 g силика гел 60 (EM Science), като се използува 9:1 дихлорметан:метанол, за да се получат 131 mg (69 %) аминопиридин като жълто оцветен твърд продукт. Сто четиридесет и пет mg от съответната хидрохлоридна сол на съединението се получава, като съединението съгласно заглавието се разтвори в дихлорметан и се прибави диетилов етер наситен със НС1. Мътният разтвор се концентрира във вакуум, прибавя се изопропилов алкохол и разтворът отново се концентрира във вакуум, като се получава твърд продукт, който се превръща в прахообразно състояние с етил ацетат.

1н NMR (CDCI3) δ: 0,93 (t-3H; J=7,47 Hz), 1,60 (т-2Н), 2,40 (s, 6Н), 2,55 (т-2Н), 2,74 (t-2H; J=6,08 Hz), 3,82 (s, ЗН), 4,14 (t-2H; 1=6,02 Hz), 4,48 (bs, 2H), 6,39 (d-Ш; 1=8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,14 (d-Ш; 1=7,67 Hz), 7,43 (t-ΙΗ; 1=7,68 Hz), 7,51 (s, 1H).

Съединенията съгласно заглавията на примери 36-42 се получават, като се използуват методите, описани в примери 27-30.

ПРИМЕР 36

6- [2-u3onponuA-4-(nupOAuguH-3-iiAokcu) -фенил] -пиридин-2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,13 (d-6H; J=6,86 Hz), 1,92-2,11 (m2H), 2,43 (bs, 2H), 2,84-3,22 (m-5H), 4,53 (bs, 2H), 4,81-4,84 (m-lH),

6,38 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=8,10 Hz), 6,60-6,69 (m-2H), 6,83 (d-lH; J=2,49 Hz), 7,17 (d-ΙΗ; J=8,52 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J=7,47 Hz).

ПРИМВР 37

J f 6-[2-изопропил-4-(пиперидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2-иламин

1H NMR (CDCI3) δ: 1,14 (d-6H; J=6,85 Hz), 1,22-1,27 (m-lH), 1,40-1,55 (m-lH), 1,71-1,84 (m-2H), 1,97-2,02 (m-lH), 2,20 (bs- IH), 2,72-2,78 (m-3H), 3,15-3,22 (m-2H), 4,14-4,32 (m-2H), 4,47 (bs, 2H), 6,42 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=8,33 Hz), 6,65 (dd-lH; J=0,83 Hz; J=7,48 Hz), 6,75 (dd-ΙΗ; J=2,71 Hz; J=8,51 Hz), 6,89 (d-Ш; J=2,50 Hz), 7,18 (d-ΙΗ; J=8,31 Hz), 7,44 (dd-Ш; J=7,48 Hz; J=8,10 Hz).

ПРИМЕР 38

6-[2-изопропил-4-(1-метил-ацетидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDC13) δ: 1,12 (d-6H; J=6,85 Hz), 2,40 (s-3H), 3,10 (m-2H), 3,16-3,22 (m-lH), 3,83 (m-2H), 4,47 (bs, 2H), 4,73-4,79 (m-lH), 6,40 (d-Ш; J=8,09 Hz), 6,55 (dd-Ш; J=2,50 Hz; J=8,30 Hz), 6,63 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 6,79 (d-ΙΗ; J=2,70 Hz), 7,17 (d-ΙΗ; J=8,30 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J=7,68 Hz).

ПРИМЕР 39 6-[2-изопропил-4-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин2-иламин

1н NMR (CDCI3) δ: 1,15 (d-6H; J=6,85 Hz), 1,82-1,90 (m-lH), 2,00-205 (m-lH), 2,31 (s-3H), 2,29-2,33 (m-2H), 2,70 (m-2H), 3,16-3,23 (m-lH), 4,34-4,45 (m-3H), 6,42 (dd-lH;

1=0,62 Hz; J=8,10 Hz), 6,65 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=7,47 Hz), 6,74

-.Υ.&*ι,άι1ύ&α&ί· (dd-Ш; J=2,70 Hz; J=8,51 Hz), 6,88 (d-Ш; J=2,70 Hz), 7,18 (d1H; J=8,52 Hz), 7,44 (dd-Ш; J=7,27 Hz; J=8,10 Hz).

ПРИМЕР 40 6-[2-изопропил-4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-фенил]-пиридин2-иламин

1н NMR (CDCI3) δ: 1,12 (d-6H; J=6,85 Hz), 1,98-2,02 (m-lH), 2,28-2,47 (m-2H), 2,38 (s, 3H), 2,80-2,84 (m-3H), 3,15-3,20 (m-lH), 4,49 (bs, 2H), 4,83485 (ni-lH), 6,38-6,41 (m-lH), 6,62-6,66 (m_:2H), 6,85 (d-ΙΗ; J=2,50 Hz), 7,17 (d-ΙΗ; J=8,31 Hz), 7,39-7,43 (m-lH).

ПРИМЕР 41

6-[2-изопропил-4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-фенил]-пиридин2-иламин

1н NMR (CDCI3) δ: 1,11 (d-6H; J=6,85 Hz), 1,94-2,02 (m-lH), 2,24-2,46 (m-2H), 2,37 (s, 3H), 2,77-2,83 (m-3H), 3,14-3,21 (m-lH), 4,45 (bs, 2H), 4,80-4,85 (m-lH), 6,38-6,40 (m-lH), 6,62-6,65 (m-2H), 6,84 (d-ΙΗ; J=2,70 Hz), 7,14-7,17 (m-lH), 7,41 (dd-lH; J=7,47 Hz; J=8,02 Hz).

ПРИМЕР 42

6-[2-изопропил-4-(2-метил-2-аза-бицикло[2.2.1]хепт-5-илокси)фенил] -пиридин-2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ: 1,14 (d-6H; J=6,85 Hz), 1,48-1,96 (m-4H), 2,40 (s, 3H), 2,44-2,88 (m-2H), 3,03-3,06 (m-lH), 3,16-3,23 (m-2H), 4,43 (bs, 2H), 4,64 (m-lH), 6,43 (dd-Ш; J=0,83 Hz; J=8,30 Hz), 6,64-6,70 (m-2H), 6,86 (d-ΙΗ; J=2,47 Hz), 7,17-7,20 (m-lH), 7,41-45 (dd-ΙΗ; J=7,47 Hz; J=8,09 Hz).

Съединенията съгласно заглавията на примери 43-75 се получават, като се използуват методи, аналогични на тези, описани в пример 2.

ПРИМЕР 43

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-метокси-фенил]-пиридин-2' иламин

1Н NMR (CDCI3) δ: 2,34 (s, 6Н), 2,74 (t-2H), 3,79 (s-3H), 4,49 (bs, 2Н), 4,10 (t-2H), 4,49 (bs, 2H), 6,38 (dd-ΙΗ; J=8,09 Hz; J=0,62 Hz), 6,54-6,58 (m-2H), 7,12 (dd-ΙΗ; J=7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t-lH; J=7,68 Hz), 7,65 (m-Ш). j

ПРИМЕР 44

6-{4-[2-(бензил-метил-амино)-етокси]-2-метокси-фенил}пиридин-2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ: 2,34 (s, ЗН), 2,84 (t-2H; J=6,01 Hz), 3,62 © (s-3H), 4,10 (t-2H; J=6,01 Hz), 4,51 (bs, 1H), 6,36 (d-2H;

J=8,09 Hz), 6,52-6,57 (m-2H), 7,12 (d-Ш; J=7,47 Hz), 7,22-7,36 (m-5H), 7,42 (t-ΙΗ; J=7,89 Hz), 7,65 (d-ΙΗ; J=8,30).

ПРИМЕР 45

6-[2-метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,78-1,82 (m-4H), 2,60-2,65 (т-4Н), 2,90 (t-2H; J=5,82 Hz), 3,79 (s-3H), 4,13 (t-2H; J=6,02 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,37 (d-2H; J=8,10 Hz), 6,55 (s-lH), 6,55-6,57 (m-lH), 7,11 (d-lH; J=7,48 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,64 (d-Ш; J=89 Hz).

ПРИМЕР 46

1Н NMR (CDCI3) δ: 2,34 (s, 6Η), 2,77 (t-2H), 4,09 (t-2H), 6,38-6,47 (m-2H), 7,06 (dd-ΙΗ; J=2,49 Hz, J=7,68 Hz), 7,46-7,51 (m-lH), (t-lH; 7,67-7,71 (m-lH).

ПРИМЕР 47

2-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-фенокси]-ацетамид 1Н NMR (CDCI3) δ: 3,80 (s-3H), 4,53 (s-2H), 4,87 (bs, 4H),

6,45 (d-2H; J=8,09 Hz), 6,61 (dd-ΙΗ; J=2,08 Hz, J=8,51 Hz), 6,72 (d-ΙΗ; J=l,87 Hz), 6,87 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,40 (m-2H).

ПРИМЕР 48 6-[4-(2-амино-етокси)-2-метокси-фенил]-пиридин-2-иламин lH NMR (CDCI3) δ: 3,08 (t-2H; J=5,19 Hz), 3,78 (s-3H), 4,87 (bs, 4H), 6,45 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz, J=8,30 Hz), 6,60 (dd-lH; J=2,28 Hz, J=8,30 Hz), 6,65(d-2H; J=2,28 Hz), 6,87 (dd-lH; J=0,83, J=7,47 Hz), 7,40-7,44 (m-lH).

ПРИМЕР 49

6-{4-[2-(3-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-етокси]-2-метоксифенил }-nupug ин-2-иламин

1H NMR (CDCI3) δ,: 2,86-2,93 (m-4H), 2,98 (t-2H; J=6,01 Hz), 3,77 (s-2H), 3,80 (s-3H), 4,22 (t-2H; J=6,01 Hz), 6,36 (d1H; J=8,09 Hz), 6,57-6,61 (m-2H), 7,01-7,14 (m-5H), 7,42 (t-lH; J=7,89 Hz), 7,68 (d-ΙΗ; J=8,50 Hz).

ПРИМЕР 50

2-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-фенокси]-етанол 1H NMR (CDCI3) δ: 2,02 (bs, 1H), 3,81 (s-3H), 3,81-3,84 (m-2H), 4,05-4,07 (m-2H), 4,55 (bs, 1H), 6,40 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz, J=8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,11-7,12 (m-lH), 7,44 (t-lH; J=7,89 Hz), 7,64 (dd-Ш; J=2,49 Hz, 1=6,64 Hz).

ПРИМЕР 51

6-{2-метокси-4-[2-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-1-ил)emokcu] -фенил} -пиридин-2-иламин lH NMR (CDCI3) δ 0,86,-1,65 (m-18H), 2,73 (t-2H; J=8,30),

3,33 (t-2H; J=8,71 Hz), 3,82 (s-3H), 6,39 (d-ΙΗ; J=8,30 Hz), 6,566,58 (m-2H), 7,13 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,43 (t-lH; J=7,47 Hz), 7,65 (d-Ш; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 52

6-(4-(2-(2,5 -guMemuA-nupOAuguH-1 -ил) -етокси] -2-метокси* фенил} -пиридин-2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ 1,12 (d-6H; J=6,23 Hz), 1,44-1,51 (m-2H), 2,07-2,15 (m-2H), 2,94-3,11 (т-2Н), 3,27 (bs-2H), 3,80 (s-3H), 4,154,23 (т-2Н), 4,52 (bs, 2Н), 6,38 (d-Ш; J=8,10 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,11 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7*43 (t-Ш; J=7,26 Hz), 7,64 (d-lH; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 53

6-(4-(2-(2,5-диметил-пиролидин-1-ил)-етокси]-2-метоксифенил} -пиридин-2-иламин

Ф lH NMR (CDCI3) δ 1,19 (d-6H; J=6,22 Hz), 1,41-1,44 (m-2H),

1,82-1,89 (m-2H), 2,76-2,78 (bs-2H), 3,02 (t-2H; J=6,64 Hz), 3,80 (s3H), 4,09 (t-2H; J=6,64 Hz), 4,53 (bs, 2H), 6,38 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz),

6,50-6,57 (m-2H), 7,11 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,43 (t-Ш; J=7,26 Hz), 7,64 (d-ΙΗ; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 54

2-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-фенокси]-1-(2,2,6,6тетраметил-пиперидин-1-ил)-етанон

LR/MS : М+Н = 398 (теоретично = 398)

ПРИМЕР 55

6-[2-метокси-4-(1-метил-пиролидин-2-илметокси)-фенил]пиридин-2-иламин

1н NMR (CDC13) δ.: 1,23-2,35 (т-4Н), 2,35 (s-3H), 2,65 (т-1Н), 2,90-2,99 (т-1Н), 3,80 (s-3H), 4,46-4,50 (т-2Н), 4,76 (bs-2H), 6,40 (dd-Ш; J=0,62 Hz; J=8,10 Hz), 6,58-6,61 (m-2H), 7,08 (dd-ΙΗ; J=0,81 Hz; J=7,68 Hz), 7,41-7,46 (m-lH), 7,61 (dd-lH; J= 1,24 Hz; J=8,10Hz).

ПРИМЕР 56

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-пропокси-фенил]-пиридин-2иламин

1Н NMR (CDCI3) δ 0,97 (t-3H; J=7,47 Hz), 1,71-1,80 (т-2Н),

2.33 (s-6H), 2,72 (t-2H; J=5,60 Hz), 3,90 (t-2H; J=6,43 Hz), 4,07 (t-2H; J=5,60 Hz), 4,45 (bs-2H), 6,36 (dd-ΙΗ; J=0,41 Hz; J=7,89 Hz), 6,54-6,57 (m-2H), 7,19 (d-lH· J=7,68 Hz), 7,39 (t-ΙΗ; J=7,47n Hz), 7,70 (d-ΙΗ; J=8,10 Hz). '

ПРИМЕР 57

6-{4-[2-(бензил-метил-амино)-етокси]-2-пропокси-фенил}пиридин-2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ 0,99 (t-3H; J=7,47 Hz), 1,74-1,82 (m-2H),

2.34 (s-3H), 2,84 (t-2H; J=6,02 Hz), 3,62 (s-3H), 3,91 (t-2H; J=6,52 Hz), 4,11 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 6,37 (d-ΙΗ; J=7,89 Hz),

6,51-6,56 (m-2H), 7,21-7,44 (m-2H), 7,70 (d-ΙΗ; J=8,10 Hz).

ПРИМЕР 58

6-[4-(2-етокси-етокси)-2-метокси-фенил]-пиридин-2-иламин 1н NMR (CDCI3) δ,: 1,23 (t-3H; J=7,06 Hz), 3,55-3,61 (m-2H), 3,79 (s-3H), 3,76-3,79 (m-2H), 4,12-4,15 (m-2H), 4,49 (bs-lH), 6,37 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,54-6,56 (m-2H), 7,11 (d-lH; J=7,47 Hz), 7,41 (dd-Ш; J=8,10 Hz; J=l,46 Hz), 7,63 (dd-lH; J=0,63 Hz; J=7,87 Hz).

ПРИМЕР 59

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-изопропокси-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDC13) δ 1,26 (d-6H; J=6,02 Hz), 2,33 (s-6H), 2,72 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,07 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,41-4,47 (m-3H), 6,35 (d1H; J=8,09 Hz), 6,53-6,57 (m-2H), 7,20-7,23 (m-lH), 7,39 (t-lH; J=7,68 Hz), 7,68 (d-ΙΗ; J=8,50 Hz).

ПРИМЕР 60 6-[4-(2-етокси-етокси)-2-изопропокси-фенил]-пиридин-2-иламин 1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,21-2,27 (т-9Н), 3,58 (q-2H; J=6,85 Hz), 3,75-3,78 (т-2Н), 4,08-4,13 (т-1Н), 4,39-4,47 (т-ЗН),

6,35 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,55-6,58 (m-2H), 7,22 (d-ΙΗ; J=6,88 Hz), 7,37-7,41 (m-lH), 7,69 (d-ΙΗ; J=7,88 Hz),.

ПРИМрР 61

6- [2-метокси-4-(3-метил-бутокси) -фенил] -пиридин-2-иламин

1H NMR (CDCI3) δ,: 0,96 (d-6H; J=6,65 Hz), 1,68 (q-2H; J=6,86 Hz), 1,80-1,87 (m-lH), 3,81 (S-3H), 4,01 (t-2H; J=6,65 Hz),

4,42 (bs-2H), 6,37 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=8,10 Hz) 6,51 (d-lH; J=2,31 Hz), 6,55 (dd-ΙΗ; J=2,28 Hz; J=8,52 Hz) 7,13 (dd-lH; J=0,64 Hz; J=7,48 Hz) 7,42 (t-lH; J=7,79 Hz), 7,65 (d-lH; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 62 6-[4-(2-диметилаамино-етокси)-2-етокси-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDCI3) δ,: 1,37 Hz (t-ЗН; J=7,05 Hz), 2,34 (s-6H),

2,73 (t-2H; J=5,60 Hz), 4,02 (q-2H; J=7,05 Hz), 4,08 (t-2H; J=5,60 Hz) 4,53 (bS-2H), 6,55-6,58 (m-2H), 4,41-4,47 (m-3H), 6,35 (d-Ш; J=8,09 Hz), 6,36-6,38 (m-lH), 6,55-6,58 (m-2H), 7,21 (d-lH; J=7,68 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,71 (d-ΙΗ; J=8,30 Hz).

ПРИМЕР 63

6-{4-[2-(бензил-метил-амино)-етокси]-2-етокси-фенил}-пиридин2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ 1,39 (t-ЗН; J=7,06 Hz), 2,35 (s-3H), 2,84 (t-2H; J=6,02 Hz), 3,62 (s-3H), 4,03 (q-2H; J=6,84 Hz), 4,12 Hz (t2H; J=6,02 Hz), 4,43 (bs-2H), 6,38 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,51 (d-lH; J=2,08 Hz) 6,55-6,57 (m-lH), 7,23-7,35 (m-5H), 7,42 (t-3H; J=7,68 Hz), 7,73 (d-ΙΗ; J=8,50 Hz).

ПРИМЕР 64

6- [2-етокси-4-(3-метил-бутокси) -фенил] -пиридин-2-иламин

1н NMR (CDCI3) δ,: 0,97 (d-6H; J=6,64 Hz), 1,39 (t-3H; J=7,05 Hz), 1,60-1,75 (m-2H), 1,81-1,87 (m-lH), 3,99-4,06 (m-4H), 4,49 (bs-2H), 4,01 (t-2H; J=6,65 Hz), 4,42 (bS-2H), 6,36 (d-lH; J=7,89 Hz), 6,51 (d-ΙΗ; J=2,08 Hz) 6,57 (dd-ΙΗ; J=2,28 Hz; J=8,50 Hz) 7,23 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J=7,68 Hz), 7,73 (d1H; J=8,50 Hz). .

ПРИМЕР 65

1-(6-амино-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-2-[4-(6_:амино-пиридин2-ил)-3-етокси-фенокси]-ешанон

1н NMR (CDCI3) δ 1,38 (t-3H; J=6,85 Hz), 2,00-2,20 (m-2H), ▼ 2,60-3,90 (m-6H), 4,13-4,14 (т-2Н), 4,77-4,87 (т-4Н), 6,62-6,97 (т4Н), 7,44 (d-Ш; J=8,72 Hz), 7,90-7,95 (т-1Н).

ПРИМЕР 66

6-[2-метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDCI3) δ 1,37 (t-3H; J=7,05 Hz), 1,76-1,84 (т-4Н),

2,89 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,02 (q-2H; J=5,85 Hz), 4,12 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,36 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,22 (d1H; J=7,47 Hz), 7,40 (t-ΙΗ; J=7,68 Hz), 7,71 (d-ΙΗ; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 67

3-{2-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-етокси-фенокси]-етил}3-аза“ бицикло[3.1.0]хекс-6-иламин

1н NMR (CDCI3) δ 1,37-1,41 (т-5Н), 1,78 (bs-2H), 2,47 (d2H; J=8,71 Hz), 2,55 (s-Ш), 2,76-2,81 (m-2H), 4,00-4,05 (m-4H),

4,47 (bs-2H), 6,35-6,38 (m-lH), 6,52-6,55 (m-2H), 7,20-7,25 (m-lH), 7,39-7,43 (m-lH), 7,69-7,72 (m-lH).

ПРИМЕР 68

1-(6-амино-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-2-[4-(6-амино-пиридин2-ил)-3-метокси-фенокси]-етанон

1Н NMR (CD₃OD)-HC1 сол δ 2,07-2,20 (т-2Н), 2,47 (s-lH),

3,52-3,56 (т-1Н), 3,64 (s-3H), 3,73-3,77 (т-1Н), 3,88-3,93 (т-2Н), 4,77-4,92 (т-2Н), 6,71 (d-Ш; 1=8,51 Hz), 6,81 (s-Ш), 6,89 (d-Ш; 1=8,92 Hz), 6,99 (d-ΙΗ; 1=7,47 Hz), 7,50 (d-Ш; 1=8,71 Hz), 7,93 (d-ΙΗ; 1=7,47 Hz). ^!

ПРИМЕР 69 3-{2-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метокси-фенокси]-етил}3-азабицикло[3.1,0]хекс-6-иламин

1н NMR (CDC1₃) δ 1,39 (s-2H), 2,50 (d-2H; 1=8,50 Hz), 2,57 (s-lH), 2,82 (t-2H; 1=6,01 Hz), 3,10 (d-2H; 1=8,90 Hz), 3,81 (s-3H), 4,04 (t-2H; 3=5,61 Hz), 4,45 (bs-lH), 6,39 (d-Ш; 1=8,09 Hz), (m1H), 6,51-6,56 (d-2H), 7,11 (d-ΙΗ; 1=7,47 Hz), 7,43 (t-lH; 3=7,68 Hz), 7,63 (d-ΙΗ; 1=8,30 Hz),.

ПРИМЕР 70 6-[2-изопропокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,26 (d-6H; 3=6,02 Hz), 1,77-1,84 (m4H), 2,61-2,65 (m-4H), 2,90 (t-2H; 3=5,81 Hz), 4,41-4,48 (m-3H),

6,35 (d-ΙΗ; 1=8,09 Hz) 6,53-6,58 (m-2H), 7,21 (d-ΙΗ; 1=7,68 Hz),

7,39 (t-ΙΗ; 1=7,88 Hz), 7,69 (d-ΙΗ; 3=8,50 Hz).

ПРИМЕР 71

6-{4-[2-(бензил-метил-амино)-етокси]-2-изопропокси-фенил}пиридин-2-иламин

1н NMR (CDCI3) δ,: 1,27 (d-6H; 1=6,02 Hz), 2,34 (s-3H), 2,83 (t-2H; 1=6,01 Hz), 3,61 (s-2H), 4,10 (t-2H; 3=6,02 Hz), 4,41448 (m3H), 6,36 (d-ΙΗ; 1=8,09 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,23-7,34 (m-5H), 7,41 (t-ΙΗ; 1=8,09 Hz), 7,70 (d-ΙΗ; 1=8,50 Hz).

ПРИМЕР 72

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-етокси-5-пропил-фенил]пиридин-2-иламин

1н NMR (CDC13) δ,: 2,34 (s-6H), 2,74 (1-2Н) 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H), 4,49 (bS-2H), 6,38 (dd-ΙΗ; J=8,09 Hz; J=0,62 Hz), 6,54-6,58 (m-2H), 7,12 (dd-ΙΗ; J=7,47 Hz; J=0,83 Hz), 7,42 (t-lH; J=7,68Hz), 7,65 (т-IH). j

ПРИМЕР 73

6-[5-алил-4-(2-диметилаамино-етокси)-2-метокси-фенил]пиридин-2-иламин !H NMR (CDCI3) δ,: 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H; J=5,81 Hz), 3,33 (d-2H; 1=6,65 Hz), 3,80 (s-3H), 4,13 (t-2H; J=5,82 Hz), 4,54 (bs-2H), 4,96-5,06 (m-2H), 5,91-6,00 (m-lH), 6,37 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=8,10 Hz), 6,50 (s-lH), 7,10 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=8,31 Hz), 7,41 (t-lH; J=8,10Hz), 7,49 (s-lH).

ПРИМЕР 74

6-[5-алил-2-метокси-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]пиридин-2-иламин

1HNMR (CDCI3) δ,: 1,79-2,82 (m-4H), 2,58-2,68 (m-4H), 2,922,96 (т-2Н), 3,32-3,34 (т-2Н), 3,78 (s-3H), 4,14-4,17 (т-2Н), 4,41 (bs-2H), 4,94-5,04 (т-2Н), 5,90-6,00 (т-1Н), 6,35 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=7,88 Hz), 6,49 (s-lH), 7,10 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=7,68 Hz),

7,40 (m-lH), 7,48 (s-lH).

ПРИМЕР 75

6-[3-алил-4-(2-диметилаамино-етокси)-2-метокси-фенил]пиридин-2-иламин

1Ц NMR (CDQ3) δ,: 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H; J=5,81 Hz), 3,45 (s-3H), 3,45-3,47 (m-2H), 4,12 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 4,92-

4,99 (m-2H), 5,94-6,01 (m-lH), 6,40 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,71 (d-lH;

J=8,50 Hz), 7,15 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,44 (t-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,50 (d-ΙΗ; J=8,72 Hz).

Съединенията съгласно заглавията на примери 76-94 се получават, като се използуват методи, аналогични на тези, описани в примери 1 и 27-30.

ПРИМЕР 76

6-[2-метокси-4-(пиролидин-3-илркси)-фенил]-пиридин-2-иламин 1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,92-2,14 (т-ЗН), 2,85-3,20 (т-ЗН), 3,79 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 4,83-4,86 (т-1Н), 6,37 (dd-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,47-6,52 (т-2Н), 7,12 (d-ΙΗ; J=7,68 Hz), 7,39-7,46 (т-lH), 7,65 (d1H; J=8,30 Hz).

ПРИМЕР 77

6-[2-метокси-4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1H NMR (CDCI3) δ,: 1,96-2,43 (т-ЗН), 2,38 (s-3H), 2,73-2,86 (т-ЗН), 3,78 (s-3H), 4,40 (bs-2H), 4,83-4,89 (т-1Н), 6,38 (d-Ш; J=8,09 Hz), 6,46-6,51 (m-2H), 7,12 (d-Ш; J=7,47 Hz), 7,39-7,44 (m1H), 7,63 (d-Ш; J=8,50 Hz).

ПРИМЕР 78

6- [2-етокси-4-(пиролидин-3-илокси) -фенил] -пиридин-2-иламин lH NMR (CDCI3) δ,: 1,39-1,43 (т-ЗН), 2,33-2,39 (т-2Н), 3,46-

3,51 (т-1Н), 3,57-3,65 (т-2Н), 4,16 (q-2H), 5,33 (bs-Ш), 6,73-6,77 (т-1Н), 6,90-6,93 (т-lH), 6,97-7,00 6,51-6,57 (m-lH), 7,50-7,53 (m1H), 7,91-7,96 (m-lH).

ПРИМЕР 79

6-[2-изопропокси-4-(пиролидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин lH NMR (CDCI3) δ,: 1,28 (d-6H; J=6,02 Hz), 1,97-2,13 (m2H), 2,82-3,23 (m-4H), 4,41-4,48 (m-3H), 6,38 (d-ΙΗ; J=7,88 Hz),

6,47-6,52 (m-2H), 7,21-7,25 (m-2H), 7,41 (t-Ш; J=7,89 Hz), 7,68 (d1H; J=8,50 Hz).

ПРИМЕР 80 6-[2-метокси-4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-иламин 1Н NMR (CDCI3) δ,: 2,04-2,20 (m-4H), 3,27-3,39 (т-2Н), 3,583,61 (т-2Н), 3,91 (s-3H), 4,84 (т-Ш), 6,80-6,98 (т-4Н), 7,48-7,52 (т-1Н), 7,83-7,93 (т-Ш). j

ПРИМЕР 81

6-[2-метокси-4-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илокси)фенил]-пиридин-2-иламин iH NMR (CDCI3) δ,: 1,23-1,38 (т-14Н), 2,11-2,15 (т-2Н), 3,81 (s-3H), 4,43 (т-1Н), 4,70-4,75 (т-1Н), 6,40 (d-ΙΗ; J=8,08 Hz),

6,51 (d-ΙΗ; J=2,28 Hz), 6,57 (dd-Ш; J=2,29 Hz; J=8,51 Hz), 7,14 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,44 (t-ΙΗ; J=7,67 Hz), 7,66 (d-ΙΗ; J=8,50 Hz).

ПРИМЕР 82

6-[2-изопропокси-4-(пиперидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDC13) δ,: 1,27 (d-6H; J=6,01 Hz), 1,93-2,16 (m2H), 2,85-3,20 (m-4H), 4,41447 (m-3H), 4,81-4,84 (т-Ш), 6,36 (dd1H; J=0,83 Hz; J=8,10 Hz), 6,46 (d-ΙΗ; J=2,08 Hz), 6,51 (dd-lH; J=l,66 Hz; J=7,90 Hz), 7,21-7,25 (m-lH), 7,37-7,42 (m-lH), 7,69 (d1H; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 83 трет.-бутилов естер на 3-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3-метоксифенокси]-азетидин- 1-карбоксилна киселина

1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,43 (s-9H), 3,79 (s-3H), 3,97-4,00 (т2Н), 4,26-4,30 (т-2Н), 4,45 (bs-2H), 4,89 (т-1Н), 6,28 (dd-lH; J=2,29 Hz; J=8,54 Hz), 6,38 (d-Ш; J=8,10 Hz), 6,44 (d-Ш; J=2,28 Hz), 7,10 (d-ΙΗ; J=7,68 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J=7,90 Hz), 7,62 (d-lH; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 84

6-[4-(азетидин-3-илокси)-2-метокси-фенил]-пиридин-2-иламин

1Н NMR (CD3OD)HC1 сол:5 3,93 (s-3H), 4,15-4,19 (т-2Н), 4,57-4,62 (т-2Н), 5,26-5,29 (т-1Н), 6,57 (dd-ΙΗ; J=2,78 Hz; J=8,50 Hz), 6,72 (d-ΙΗ; J=2,07 Hz), 6,89-6,99 (m-2H), 7,52 (dd-ΙΗ; J=2,28 Hz; J=8,51 Hz), 7,90-7,95 (m-lH).

ПРИМЕР 85 ί

6-[2-метокси-4-(1-метил-азетидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDCI3) δ,: 2,41 (s-3H), 3,09-3,14 (т-2Н), 3,79 (sЗН), 3,79-3,87 (т-2Н), 4,44 (bs-2H), 4,76-4,81 (т-1Н), 6,34-6,44 (т2Н), 6,52 (d-ΙΗ; J=2,07 Hz), 7,09-7,12 (т-1Н), 7,40-7,44 (m1H),7,61-7,65 (m-lH).

ПРИМЕР 86

6-[2-(изопропокси-4-пиролидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1H NMR (CDCI3) δ,: 1,27 (d-6H; J=6,02 Hz), 2,00-2,15 (m2H), 3,03-3,26 (m-4H), 3,90 (bs-lH), 4,40-4,47 (m-3H), 4,87 (m-lH), 6,38 (dd-Ш; J=0,83 Hz; J=8,10 Hz), 6,47-6,52 (m-2H), 7,20 (dd-lH; J=0,83 Hz; J=7,68 Hz), 7,24 (d-ΙΗ; J=l,04 Hz), 7,41 (t-lH; J=8,10 Hz), 7,67 (d-ΙΗ; J=8,31 Hz).

ПРИМЕР 87

6-[2-изопропокси-4-(пиролидин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин lH NMR (CDCI3) δ,: 1,25 (d-6H; J=6,02 Hz), 1,91-2,13 (m2H), 3,35 (bs-lH), 2,86-3,19 (m-4H), 4,39-4,45 (m-3H), 4,80-4,83 (m1H), 6,44 (d-ΙΗ; J=2,28 Hz), 6,49 (dd-Ш; J=2,28 Hz; J=8,51 Hz), 7,19-7,24 (m-lH), 7,36-7,41 (m-lH), 7,67 (dd-Ш; J=3,53 Hz; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 88

6- [2-метокси-4-(пиролид ин-3-идокси)-фенил] -nupug ин-2-иламин

1Н NMR (CD3OD)HC1 сол:6 12,00-2,10 (m-ΙΗ), 2,15-2,25 (m1H), 3,21-3,64 (m-5H), 3,94 (s-3H), 5,34 (m-lH), 6,78-7,00 (m-4H),

7,54 (d-ΙΗ; J=8,51 Hz), 7,93 (dd-Ш; J=7,68 Hz; J=8,39 Hz).

ПРИМЕР 89 6-[2-метокси-4-(1-метил-пироли^ин-3-илокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDCI3) δ,: 1,98-2,03 (т-Ш), 2,27-2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74-2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,82-4,87 (m1H), 6,36 (dd-ΙΗ; 1=0,83 Hz; J=8,09 Hz), 6,45-6,51 (m-2H), 7,11 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=7,47 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J=7,83 Hz), 7,63 (d-lH; J=8,30 Hz).

ПРИМЕР 90

1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,98-2,03 (т-1Н), 2,28-2,44 (т-2Н), 2,38 (s-3H), 2,74-2,86 (т-ЗН), 3,78 (s-3H), 4,43 (bs-2H), 4,82-4,87 (т1Н), 6,37 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=8,09 Hz), 6,46-6,51 (m-2H), 7,12 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=7,68 Hz), 7,41 (t-Ш; J=7,68 Hz), 7,63 (d-lH; J=8,51 Hz).

ПРИМЕР 91

6-[2-метокси-4-(2-метил-2-аза-бицикло[2.2.1]хепт-5-илокси)фенил] -пиридин-2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,48-1,98 (m-4H), 2,40 (s-3H), 2,61-2,75 (т-2Н), 3,05-3,18 (т-2Н), 3,80 (s-3H), 4,40 (bs-2H), 4,66-4,70 (т1Н), 6,38 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=8,09 Hz), 6,50-6,53 (m-2H), 7,13 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=7,47 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J=7,88 Hz), 7,62-7,64 (m-lH).

ПРИМЕР 92

6-[2-метокси-4-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2* иламин

1н NMR (CDC13) δ,: 1,81-2,03 (т-4Н), 2,29 (s-3H), 2,26-2,30 (т-2Н), 2,68 (т-2Н), 3,79 (s-3H), 4,33-4,43 (т-ЗН), 6,37 (dd-lH; J=0,62 Hz; J=8,10 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=7,68 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J=7,68 Hz)_f 7,61 (d-ΙΗ; J=8,52 Hz).

ПРИМЕР 93

6-[4-(1-етил-пиперидин-4-илокси)-2-метокси-фенил]-пиридин-2иламин

1H NMR (CDCI3) δ,: 1,09 (t-3H; J=7,26 Hz), 1,80-2,31 (m• 6H), 2,41 (q-2H), 2,74 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33-4,42 (m-3H), 6,36 (d-ΙΗ; J=8,09 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (d-ΙΗ; J=7,47 Hz), 7,39-

7,43 (m-lH), 7,62-7,64 (m-lH).

ПРИМЕР 94

6-[5-алил-2-метокси-4-(1-метил-пиролидин-3-илокси)-фенил]пиридин-2-иламин

1н NMR (CDCI3) δ,: 2,02-2,05 (т-1Н), 2,29-2,34 (т-1Н), 2,42 (s-3H), 2,64-2,74 (m-3H), 3,07-3,11 (m-lH), 3,32-3,34 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,86489 (m-lH), 4,95-5,06 (m-2H), 5,91-5,98 (m-lH), 6,36-6,38 (m-2H), 7,09 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=7,67 Hz), 7,41 (dd-ΙΗ; J=7,68 Hz; J=8,09 Hz), 7,48 (s-lH).

ПРИМЕР 95 6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2,6-диметил-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDCI3) δ,: 2,03 (s-6H), 2,33 (s-6H), 2,73 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,06 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,54 (bS-2H), 6,39 (dd-lH;

100

J=0,83 Hz; J=8,30 Hz), 6,51 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=7,26 Hz), 6,61 (s6H), 7,41-7,46 (m-lH).

ПРИМЕР 96 6-[2,6-диметил-4-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,45-1,60 (m-2H), 1,68-1,81 (т-4Н), 2,08 (s-6H), 2,52-2,85 (т-бН), 4,01 (t-2^I), 4,53 (bs-ΙΗ), 6,42 (d-Ш), 6,53 (d-ΙΗ), 6,60 (s-2H), 7,49 (t-ΙΗ). '

ПРИМЕР 97

6-[2,6-диметил-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,81-1,90 (m-4H), 2,10 (s-6H), 2,66-2,74 (m-4H), 2,96 (t-2H), 4,14 (t-2H), 4,52 (bs-lH), 6,42 (d-lH), 6,56 (d1H), 6,65 (s-2H), 7,47 (t-lH).

ПРИМЕР 98 6-{2,6-диметил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}пиридин-2-иламин

1H NMR (CDCI3) δ,: 1,92-1,99 (m-2H), 2,05 (s-6H), 2,32 (s6H), 2,52-2,56 (m-6H), 3,99 (t-2H; J=6,22 Hz), 4,48 (bs-2H), 6,42 (dd-2H; J=0,83 Hz; J=8,30 Hz), 6,53 (dd-2H; J=0,52 Hz; J=7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44-7,48 (m-lH).

ПРИМЕР 99 6-[2,6-диметил-4-(2-морфолин-4-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1Н NMR (CDCI3) δ,: 2,05 (s-6H), 2,56-2,58 (m-4H), 2,78 (t2Н; J=5,65 Hz), 3,71-3,74 (m-4H), 4,10 (t-2H; J=5,60 Hz), 4,54 (bs2H), 6,41-6,44 (d-lH), 6,53 (d-ΙΗ, J=7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44-7,48 (m-lH).

101

ПРИМЕР 100

6- { 4- [2-(бензил-метил-амино)-етокси] -2,6-диметил-фенил} * пиридин-2-иламин

1Н NMR (CDCI3) δ,: 2,05 (s-6H), 2,33 (s-3H), 2,83 (t-2H; J=6,01 Hz), 3,63 (s-2H), 4,09 (t-2H; J=6,01 Hz), 4,49 (bs-2H), 6,42 (d-lH), 6,54 (dd-ΙΗ; J=0,62 Hz; J=7,22 Hz), 6,61 (s-2H), 7,22-7,35 (m-5H), 7,44-7,48 (m-Ш). :

ПРИМЕР 101

2-[4-(6-амино-пиридин-2-ил)-3,5-диметил-фенокси]-ацетамид

1H NMR (CDCI3) δ,: 2,08 (s-6H), 4,49 (s-2H), 4,61 (bs-2H), 5,98 (bs-2H), 6,40-6,60 (m-2H), 6,67 (s-2H), 7,45-7,55 (m-lH).

• ПРИМЕР 102

6-[4-(2-амино-етокси)-2,6-диметил-фенил]-пиридин-2-иламин

1н NMR (CDCJ3) δ,: 2,02 (s-6H), 3,01 (t-2H; J=5,18 Hz), 4,00 (t-2H; 1=5,18 Hz), 6,43 (dd-ΙΗ; J=0,83 Hz; J=7,26 Hz), 6,51 (dd1H; 1=0,83 Hz; J=8,52 Hz), 6,67 (s-6H), 7,50 (dd-ΙΗ; J=7,26 Hz; 1=8,52 Hz).

ПРИМЕР 103

6-[2-изопропил-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDC13) δ,: 1,19 (d-6H; J=6,85 Hz), 2,99 (s-6H), 2,98-3,02 (m-lH), 3,61 (t-2H; J=4,98 Hz), 4,41 (t-2H; J=4,77 Hz), © 6,68 (d-ΙΗ; 1=8,26 Hz) 6,81 (d-ΙΗ; J=8,72 Hz) 6,97 (dd-ΙΗ; 1=8,51

Hz; 1=2,49 Hz), 7,09 (d-ΙΗ; J=2,49 Hz), 7,26 (d-ΙΗ; 1=8,51 Hz) 7,74-7,78 (m-lH).

ПРИМЕР 104

6-[2,5-диметил-пиролидин-1-ил)-6-[2-изопропил-4-(2-пиролидин-1ил-етокси)-фенил]-пиридин

1Н NMR (CDCI3) δ,: 1,17 (d-6H), 1,29 (d-6H), 1,67-1,82 (m6H), 2,00-2,05 (m-2H), 2,63-2,66 (m-4H), 2,92 (t-2H), 3,51-3,52 (m102

1Н), 4,05-4,16 (m-4H), 6,30 (d-Ш; J=8,30 Hz) 6,54 (dd-ΙΗ; J=0,62

Hz; J=7,25 Hz), 6,74-6,77 (m-lH), 6,95 (dd-ΙΗ; J=l,04 Hz; J=2,49

Hz), 7,24-7,27 (m-lH), 7,40-7,44 (m-lH).

ПРИМЕР 105 6-{4-[2-(3,5-guMemuA-nunepuguH-l-uA)-emokcu]-2-u3onponuAфенил} -пиридин-2-иламин

1H NMR (CDCI3) δ,: 0,95j(d-6H; J=6,64 Hz), 1,15 (d-6H; 1=6,84 Hz), 1,16-1,40 (m-4H), 1,5))-2,80 (m-6H), 3,17-3,24 (m-lH), 4,09-4,11 (m-2H), 4,43 (bs-2H), 6,43 (dd-Ш; J=2,70 Hz; J=8,09 Hz), 6,65 (d-Ш; 1=7,26 Hz), 6,76 (dd-Ш; 1=2,49 Hz; 1=8,30 Hz), 6,89 (d-ΙΗ; 1=2,49 Hz), 7,19-7,22 (m-lH), 7,44 (t-Ш; 1=7,89 Hz),.

• ПРИМЕР 106

6-[4-(2-диметиламино-етокси)-2-изопропил-фенил]-пиридин-2иламин

1н NMR (CDC13) δ,: 1,12 (d-6H; 1=6,85 Hz), 2,32 (s-6H), 2,72 (t-2H; 1=5,82 Hz), 3,17-3,21 (m-lH), 4,07 (t-2H; 1=5,61 Hz), 4,56 (bS-2H), 6,37 (d-ΙΗ; 1=8,10 Hz), 6,61 (d-ΙΗ; 1=7,27 Hz), 6,73 (dd-ΙΗ; 1=2,70 Hz; 1=8,52 Hz), 6,91 (d-ΙΗ; 1=2,70 Hz), 7,18 (d-lH; 1=8,51 Hz), 7,40 (dd-ΙΗ; 1=7,27 Hz; 1=7,68 Hz).

ПРИМЕР 107

6-[2-трет.-бутил-4-(2-диметиламино-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин © !Н NMR (CDCI3) δ,: 1,19 (s-9H), 2,34 (s-6H), 2,73 (t-2H;

1=5,60 Hz), 4,07 (t-2H; 1=5,81 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,39 (d-ΙΗ; 1=8,09 Hz), 6,61 (d-ΙΗ; 1=7,26 Hz), 6,70 (dd-ΙΗ; 1=2,70 Hz; 1=8,51 Hz), 6,98 (d-ΙΗ; 1=8,51 Hz), 7,07 (d-ΙΗ; 1=2,49 Hz), 7,36-7,40 (m-lH).

103

ПРИМЕР 108

6-[2-трет.-бутил-4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-пиридин-2иламин 'Н NMR (CDCI3) δ,: 1,18 (s-9H), 1,80-1,83 (т-4Н), 2,65-2,67 (т-4Н), 2,93 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,13 (t-2H; J=5,81 Hz), 4,47 (bs2H), 6,38 (d-Ш; J=8,09 Hz), 6,60 (d-Ш; J=7,47 Hz), 6,70 (dd-lH; J=2,49 Hz; J=8,30 Hz), 6,98 (d-llf; J=8,30 Hz), 7,05 (d-ΙΗ; J=2,49 Hz), 7,37 (t-ΙΗ; J=7,68 Hz). '

1. Съединнение с формула

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

GO (I) където Rl и R2 се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от водород, (С1-Сб)алкил, (С2-Сб)-алкенил, (С1-Сб)алкокси-(С1-Сз)алкил, халоген, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, (С1~С7)алкил и (С2-Сю)алкоксиалкил; и

G се избира от групата, състояща се от водород, аминокарбонил-(С1-Сз)алкил-, (С1-Сз)алкиламинокарбонил-(С1-Сз)алкил-, ди-[(С1-Сз)алкил]аминокарбонил-(С1-Сз)алкил- и N(R3)(R4)(Co-C4)aAkuA-, където R3 и R⁴ се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от водород, (СДС7)алкил, тетрахидронафтален и аралкил, където ариловата част на посоченият аралкил е фенил, или нафтил, и алкилната част е с права, или с разклонена верига и съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и където посоченият (С1-С7)алкил и посоченият тетрахидронафтален и ариловата част на посоченият аралкил може при желание да бъде заместен с от един до три заместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от халоген, нитро, хидрокси, циано, амино, (С1-С4) алкокси и (С1-С4) алкиламино;

или R3 и R⁴ образуват, заедно с азота, към който те са прикрепени, пиперазинов, пиперидинов, ацетидинов, или

105 пиролидинов пръстен, или наситен, или ненаситен азабициклична пръстенна система, съдържаща от 6 до 14 члена на пръстен, от 1 до 3 от които са азот, от нула до два от които са кислород, и останалите от които са въгларод;

и където посочените пиперазинов, пиперидинов, ацетидинов и пиролидинов пръстени и посочените азабициклични пръстенни системи ь|огат, при желание, да бъдат заместени с един, или с няколко заместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от (С1-Сб)алкил, амино, (С1-Сб)алкиламино, [ди-(С1-Сб)алкил]амино, фенил заместени 5 до 6 членни хетероциклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни азотни атоми, бензоил, бензоилметил, бензилкарбонил, фениламинокарбонил, фенилетил и феноксикарбонил, и където фенилните части на който и да е от посочените погоре заместители може при желание да бъде заместен с един, или няколко заместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от (С}-Сз)алкил, (Сх-Сз)алкокси, нитро, амино, циано, CF3 и OCF3;

и където посочените пиперазинов, пиперидинов, ацетидинов и пиролидинов пръстени и посочените азабициклични пръстенни системи могат да бъдат прикрепени към -(С()-С4)алкил-О- (където кислородът на посочения -(С0-С4)алкил-О- е кислородният атом, посочен в структурната формула I) при азотния атом на пръстена NR3r4 _{или П}р_и който и да е друг атом от пръстена, имащ подходящо свързващо място;

106 или G е група с формула А където Z е азот, или СН, п е нула, или едно, q е нула, едно, две, или три и р е нула, едно, или две;

и където 2-амино пиперидиновият пръстен, посочен в структура I по-горе може при желание да бъде заменен с и ли

NH или фармацевтично приемливи соли на такива съединения.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че G е NR^R4(C{)-C4)aAkuA и NR^r4 _е пиперидин, пиперазин, или пиролидинов пръстен.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rl и R2 се избират от група, състояща се от водород и (С1-С2)алкил.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че G е NR3R4(Q)-C4)aAkuA и NR3r4 е група с формула

107 «ЙМММММИМ

108 ^нз^с

Н₃С ./^км<°^Нз

СН₃

Н₃С<

Η₃(/ к\н₃ ^:

СНз иЛи ιΛΛΛΛΛΜ
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че G е група с формула A, a Ζ е азот.
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че G е група с формула A, Ζ е азот, който и да е от п и р е единица, a q е двойка.
7. фармацевтичен състав за лечение, или за предотвратяване на състояния, избрани от групата, състояща се от прояви на мигренозни възпалителни заболявания, удар, остра и хронична болка, hypovolemic шок, травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания, повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, възпалителни заболявания на i

109 червата, ocmeoapmpumu, реВматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична невропатия, диабетична нефропатия и рак при бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечението., или за предотвратяването на такива заболяВания, и фармацевтично приемлив носител.
8. Метод за лечение, или за предотвратяване на състояния, избрани от групата, състояща се от прояВи на мигренозни възпалителни заболявания, удар, остра и хронична болка, hypovolemic июк, травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенератиВни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания, повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресоВ синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, Възпалителни заболявания на червата, ocmeoapmpumu, ревматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична неВропатия, диабетична нефропатия и рак при бозайници, характеризиращ се с тоВа, че Върху страдащ бозайник се прилага количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечението, или за предотвратяването на такива заболявания.
9. фармацевтичен състав за инхибиране синтетзата на азотен оксид (NOS) при бозайници съгласно претенция 1,

110 характеризиращ се с това, че съдържа инхибиращо NOS ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
10. Метод за инхибиране на NOS при бозайници, харак- теризиращ се с това, че върху посочения бозайник се прилага инхибиращо NOS ефективно количество от съединение съгласно претенция 1. .
11. фармацевтичен състав за лечение, или за предотвратяване на заболявания, избрани от групата, състояща се от прояви на мигренозни възпалителни заболявания, удар, остра и хронична болка, hypovolemic шок, травматичен шок, реперфузионно увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания, повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, възпалителни заболявания на червата, остеоартрити, ревматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична невропатия, диабетична нефропатия и рак при бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа инхибиращо NOS ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
12. Метод за лечение, или за предотвратяване на заболявания, избрани от групата, състояща се от прояви на мигренозни възпалителни заболявания, удар, остра и хронична болка, hypovolemic шок, травматичен шок, реперфузионно

Ill увреждане, болест на Крон, язвен колит, септичен шок, мултиплена склероза, свързана със спин деменция, невродегенеративни заболявания, токсичност на невроните, болест на Алцхаймер, химически зависимости и пристрастявания, повръщане, епилепсия, безпокойство, психози, травма на главата, респираторен дистресов синдром при възрастни (ARDS), придобита поносимост към морфин и симптоми при отказване, възпалителни заболявания на червата, остеоартрити, ревматоидни артрити, овулация, разредени кардиомиопатии, акутни увреждания на гръбначния мозък, болест на Huntington, болест на Паркинсон, глаукома, дегенерация на макулата, диабетична невропатия, диабетична нефропатия и рак при бозайници, характеризиращ се с това, че върху страдащ бозайник се прилага инхибиращо NOS ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
13. Съединение с формула където R1 и R2 се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, (Cj-Сб)алкокси, (С1-С7)алкил, (С2-Сб)алкенил и (С2-Сю)алкокси-алкил; и

G се избира от групата, състояща се от водород, (Cj-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси-(С1-Сз)алкил, аминокарбонил-(Сх-Сз)алкил-, (С1-Сз)алкиламинокарбонил -(С1-Сз)алкил-, ди-[(С1-Сз)алкил]аминокарбонил-(С1-Сз)алкил-, и N(R3)(R4)(Q}-C4)aAkuA-,

112 където R³ u r4 се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от водород, (С1-С7)алкил, тетрахидронафтален и аралкил, където ариловата част на посоченият аралкил е фенил, или нафтил, и алкиловата част е с права, или с разклонена верига и съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, и където посоченият (С1-С7)алкил и посоченият тетрахидронафтален и ариловата част на росоченият аралкил могат при желание да бъдат заместени c om един до три заместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от хало, нитро, хидрокси, циано, амино,: (С1-С4)алкокси и (С1-С4)алкиламино;

или R³ и образуват, заедно с азота, към който са прикрепени, пиперазинов, пиперидинов, ацетидинов, или пиролидинов пръстен, или наситена, или ненаситена азабициклична пръстенна система, съдържаща от 6 до 14 члена на пръстена, от 1 до 3 от които са азот, от нула до две от които са кислород, и останалите от които са въгларод;

и където посочените пиперазинов, пиперидинов, ацетидинов и пиролидинов пръстени и посочените азабициклични пръстенни системи могат, при желание, да бъдат заместени с един, или с няколко заместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от (С1~Сб)алкил, амино, (С1-Сб)алкиламино, [ди-(С1-Сб)алкил]амино, фенил заместени 5 до 6 членни хетероциклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни азотни атоми, бензоил, бензоилметил, бензилкарбонил, фениламинокарбонил, фенилетил и феноксикарбонил, и където фенилните части на който и да е от посочените погоре заместители може при желание да бъде заместен с един,

113 или няколко заместители, за предпочитане от нула до два заместителя, които се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от хало, (С1-Сз)алкил, (С1-Сз)алкокси, нитро, амино, циано, CF3 и OCF3;

и където посочените пиперазинов, пиперидинов, ацетидинов и пиролидинов пръстени и посочените азабициклични пръстенни системи могат да бъдат прикрепени към -(Со-С4)алкил-0- (където кислородът от посочения (С0-С4)алкил-О- е кислородният атом,-посочен в структурната формула I) при азотния атом на пръстена NR3R4, или при който и да е друг атом от такъв пръстен, имащ подходящо свързващо място;

или G е група с формула А където Z е азот, или СН, п е нула, или едно, q е нула, едно, две, или три и р е нула, едно, или две;

и където 2-амино пиперидиновият пръстен, посочен в структура I по-горе може при желание да бъде заменен с

114 uAu nh₂ a P е азот защитна група, такава като тритил, ацетил, бензоил, триметилацетил, t-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, или друга подходяща азот защитна група, и където Р може да образува пръстен със защитения азот, като в този случай водородът, посочен по-горе във формула I като свързан с такъв азот, липсва.
14. Съединение с формула където Y е флуоро, или бензилокси;

R1 и R2 се избират, независимо един от друг, от групата, състояща се от водород, хало, хидрокси, (С1-Сб)алкокси, (CjС7)алкил, (С2-Сб)алкенил и (С2-Сю)алкоксиалкил; и

Р е азот защитна група, такава като тритил, ацетил, бензоил, триметилацетил, t-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, или друга подходяща азот защитна група, и където Р може да образува пръстен със защитения азот, като в този случай водородът, посочен по-горе като свързан с такъв азот, липсва.