NO314803B1

NO314803B1 - 2-Amino-6-(2-substituert-4-fenoksy)-substituerte pyridiner, anvendelse derav, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og mellomprodukterved fremstilling derav

Info

Publication number: NO314803B1
Application number: NO19993823A
Authority: NO
Inventors: Iii John Adams Lowe; Jolanta Nowakowski; Robert Alfred Volkmann
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-02-10
Filing date: 1999-08-09
Publication date: 2003-05-26
Also published as: EA199900632A1; MY120976A; HRP980069A2; GT199800032A; TR199901917T2; CO4920225A1; ZA981017B; DE69825147D1; JP3505189B2; US20030162765A1; CN1515554A; SI0958282T1; DE69825147T2; JP2000509408A; IS5118A; NO993823L; SK101199A3; CZ276999A3; PA8446301A1; YU35699A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører visse 2-amino-6-(2-substituert-4-fenoksy)-substituerte pyridiner som har aktivitet som nitrogenoksydsyntase (NOS) inhibitorer, farmasøytiske blandinger inneholdende dem og deres anvendelse og mellomprodukter ved fremstilling derav. De kan anvendes ved behandling og forebyggelse av forstyrrelser i sentralnervesystemet, inflamma-toriske forstyrrelser, septisk sjokk og andre forstyrrelser.

Det er tre kjente isoformer av NOS - en induserbar form (1-NOS) og to konstitutive former referert til henholdsvis som neuronal NOS (N-NOS) og endotel NOS (E-NOS). Hvert av disse enzymer utfører omdanning av arginin til citrullin under dannelse av et molekylnitrogenoksyd (NO) i respons på forskjellige stimuli. Det blir antatt at overskudd av nitrogenoksyd (NO) fremstilling ved NOS, spiller en rolle i patologien av flere forstyrrelser og tilstander hos pattedyr. For eksempel blir det antatt at NO fremstilt av 1-NOS, spiller en rolle ved sykdommer som involverer systemisk hypotensjon slik som toksisk sjokk og terapi med visse cytokiner. Det er blitt vist at kreftpasienter behandlet med cytokiner slik som interleukin 1 (IL-1), interleukin 2 (IL-2) eller tumomekrosefaktor (TNF), lider av cytokinindusert sjokk og hypotensjon på grunn av NO fremstilt fra makro-fager, dvs. induserbar NOS (1-NOS), se Chemical & Engineering News, 20. desember,

p 33 (1993). 1-NOS-inhibitorer kan reversere dette. Det blir også antatt at 1-NOS spiller en rolle i patologien av sykdommer i sentralnervesystemet slik som ischemi. For eksempel er det blitt vist at inhibering av 1-NOS vil forbedre cerebral ischemisk skade hos rotter, se Am. J. Phvsiol.. 268, p R286 (1995). Undertrykkelse av adjuvans-indusert artritt ved selektiv inhibering av 1-NOS, er rapportert i Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24 (1995).

NO fremstilt ved hjelp av N-NOS, blir antatt å spille en rolle i sykdommer slik som cerebral ischemi, smerte og opiat toleranse. For eksempel vil inhibering av N-NOS nedsette infarktvolumet etter okklusjon av den proksimale midtre cerebralarterie hos rotte, se J. Cerebr. Blood Flow Metab.. 14, p. 924-929 (1994). N-NOS-inhibering er også blitt vist å være effektiv ved antinocisepsjon, slik det bevitnes ved aktiviteten i den sene fase av den formalininduserte bakfotslikking og eddiksyreinduserte bukkonstriksjonsanalyser, se Br. J. Pharmacol.. 110, p. 219-224 (1993). Endelig er det blitt rapportert at opioid av-venning hos gnagere, vil bli redusert ved N-NOS-inhibering, se Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293(1995).

Andre NOS-inhibitorer og deres anvendelighet som farmasøytiske midler ved behandling av CNS og andre forstyrrelser, er referert til i US Provisional Application 60/032.793, innlevert 6. desember 1996, og US Provisional Application 60/014.343, innlevert 29. mars 1996.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen

hvori R 1 og R fuavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksy, (Ci-Ce)alkyl, (C2-C6)alkenyls (C3-C7)cykloaIkyl og (Ci-C6)alkoksy; og

G er valgt fra hydrogen, aminokarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkenyl, (Ci-C<j)-alkoksy(Ci-C3)alkyl, hydroksy(CrC6)alkyl, (CrC3)alkanoyl-(Ci-C3)aIkyl ogN(R<3>)(R<4>)-(Co-C4)alkyl, hvori R<3> og RA uavhengig er valgt fra (Ci-C7)alkyl og aralkyl, hvori aryl-gruppen i nevnte aralkyl er fenyl, og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer;

eller R<3> og R<4> er hver hydrogen eller sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperazin, piperidin, azetidin eller pyrrolidinring, en dihydroisokinolinring, en morfolinring eller et mettet azabicyklisk ringsystem inneholdende fra 6 til 14 ringledd, hvorav 1 er nitrogen og hvorav resten er karbon;

og hvori nevnte piperazin, piperidin, dihydroisokinolin, morfolin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis med fra null til to substituenter, som er uavhengig valgt fra (C]-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkylamino, [di-(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C^alkoksykarbonyl og fenyletyl;

og hvori nevnte dihydroisokinolin og morfolinringer, piperazin, piperidin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer kan være bundet til (Co-Cit)alkyl-O- (hvori oksygenet i nevnte (Co-CiOalkyl-O- er det oksygenatom som er gjengitt i struktur-formel 1) på et nitrogenatom i NR<3>R<4->ringen eller hvilket som helst annet atom i ringen som har et tilgjengelig bindingssete;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Den foreliggende oppfinnelse angår også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel 1. Syrene som anvendes til fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de foran nevnte baseforbindelser ifølge denne oppfinnelse, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, syrefosfat, acetat, laktat, citrat, syrecitrat, tartrat, hydrogentartrat, suksinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metan-sulfonat, etansulfonat, benzen-sulfonat, p-toluensulfonat og pamoat (dvs. 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-natfoat)] -saltene.

Betegnelsen "alkyl", som anvendt heri, skal, dersom intet annet er angitt, inkludere mettede énverdige hydrokarbonradikaler som har rettkjedede, forgrenete grupper eller kombinasjoner derav.

Betegnelsen "én eller flere substituenter", som anvendt heri, refererer til et antall substituenter som er lik fra én til det maksimale antall substituenter som er mulig, basert på antallet av tilgjengelige bindingsseter.

Betegnelsen "halogen", som anvendt heri, skal, dersom intet annet er angitt, inkludere klor, fluor, brom og jod.

Foretrukne forbindelser fremgår av de uselvstendige krav 2-4.

Eksempler på forbindelser ifølge denne oppfinnelse, er forbindelser med formel 1 og deres farmasøytisk akseptable salter, hvori G er N(R<3>)(R4)(C0-C4)alkyl og N(R<3>)(R<4>) er amino, dimetylamino, metylbenzylamino, (Ci-C4)alkylamino, di-[(Ci-C4)alkyl]amino eller én av følgende grupper:

Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer (for eksempel astma, psoriasis, eksem, artritt), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neuron-toksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk (for eksempel avhengighet av medikamenter, alkohol og nikotin), brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinsons sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende en mengde av en forbindelse med formel 1, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv til å behandle eller forebygge en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Den foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene ovenfor til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer (for eksempel astma, psoriasis, eksem, artritt), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, AIzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk (for eksempel avhengighet av medikamenter, alkohol og nikotin), brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinsons sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende administrering til nevnte pattedyr av en mengde av en forbindelse med formelen 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv til å behandle eller forebygge en slik tilstand.

Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for inhibering av nitrogenoksydsyntase (NOS) hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse med formelen 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en anvendelse av forbindelsene ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et terapeutisk preparat for inhibering av NOS i et pattedyr, innbefattet et menneske.

Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer (for eksempel astma, psoriasis, artritt, eksem), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn<*>s sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neuron-toksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk (for eksempel avhengighet av medikamenter, alkohol og nikotin), brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske, omfattende en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse med formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Den foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer (for eksempel astma, psoriasis, eksem, artritt), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk (for eksempel avhengighet av medikamenter, alkohol eller nikotin), brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, innbefattet et menneske.

Forbindelser med formel 1 har kirale sentre og kan derfor foreligge i forskjellige enantiomere og diastereomere former. Denne oppfinnelse vedrører alle optiske isomerer og alle stereoisomerer av forbindelser med formelen 1 og blandinger derav, og alle farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter for behandling definert ovenfor som henholdsvis inneholder eller anvender dem.

Formel 1 ovenfor inkluderer forbindelser identiske med dem som er gjengitt, bortsett fra det faktum at ett eller flere hydrogen, karbon eller andre atomer er erstattet med isotoper derav. Slike forbindelser kan være anvendelige som forsknings- og diagnostiske verktøy i metabolismefarmakokinetiske studier og bindingsanalyser.

Denne oppfinnelse angår også forbindelser med formelen

hvori R<1>, R<2> og G er definert som ovenfor for forbindelser med formel 1, og P er en nitrogenbeskyttende gruppe slik som trityl, acetyl, benzoyl, trimetylacetyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller en annen hensiktsmessig nitrogenbeskyttende gruppe, og hvori P kan danne en ring med det beskyttede nitrogen, i hvilket tilfelle hydrogenet som er gjengitt ovenfor, som bundet til et slik nitrogen, er fraværende.

Slike forbindelser er anvendelige som mellomprodukter ved syntese av de farmasøytisk aktive forbindelser med formel I.

Denne oppfinnelse angår også forbindelser med formelen

hvori R<1>, R<2> og P er definert som ovenfor, og Y er fluor eller benzyloksy. Slike forbindelser er anvendelige som mellomprodukter ved syntese av de farmasøytisk aktive forbindelser med formel 1.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsene med formel 1 kan fremstilles som beskrevet i følgende reaksjonsskjema og diskusjon. Dersom intet annet er angitt, skal R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8> og R<9> og strukturformel 1 i de reaksjonsskjema og diskusjonen som følger, være definert som ovenfor.

Skjema 1 illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen 1 hvori G er hydrogen, R<1> er -OR, hvori R er (Ci-C6)alkyl, og R<2> er hydrogen. Disse forbindelser er referert til i skjema 1 som forbindelser med formelen "IA".

Med referanse til skjema 1, blir forbindelsen med formel 11 omsatt med over-skudd av kaliumkarbonat og én ekvivalent av tosylklorid i aceton, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 80°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. En forbindelse med formelen RX, hvori R er (Ci-Ce)alkyl og X er jod, klor eller brom, blir deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen får reagere ved en temperatur i området fra ca. 0oC til ca. 80°C, fortrinnsvis ved blandingens tilbakeløpstemperatur. Denne reaksjon gir en forbindelse med formelen 111. Forbindelsen med formel Ul blir deretter omdannet til den tilsvarende forbindelse med formel IV ved å reagere den med kaliumhydroksyd i etanol, ved anvendelse av vann som løsningsmiddel. Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Fortrinnsvis blir reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp og får reagere ved denne temperatur.

Forbindelsen med formel IV blir deretter omsatt med kaliumkarbonat og benzylbromid i aceton, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. 80°C, under dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel V. Fortrinnsvis blir reaksjonen gjennomført omtrent ved tilbakeløpstemperaturen. Omsetning av den resulter-ende forbindelse med formel V med butyllitium i tetrahydrofuran (THF) ved ca. -78°C, etterfulgt av tilsetning av trietylborat og tillatelse til oppvarming av reaksjonsblandingen til omgivende temperatur, gir det tilsvarende fenylboronsyre-derivat med formel VI.

Omsetning av fenylboronsyrederivatet med formel VI med 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-pyridin (Vil), natriumkarbonat og tetrakis(trifenylfosfin)palladium-(0) i etanol:vann eller THF:vann, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. tilbakeløpstemperaturen, gir den tilsvarende forbindelse med formel Vill. Alternativt kan reaktanten med formel Vil bli erstattet med en annen forbindelse med formelen hvori P er en nitrogenbeskyttende gruppe slik som trityl, acetyl, benzyl, trimetyl-acetyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, trikloretyloksykarbonyl eller en annen hensiktsmessig nitrogenbeskyttende gruppe og hvori hydrogenatomet som er bundet til det beskyttede nitrogen, er fraværende når P er en beskyttelses-gruppe som danner en ring med det beskyttede nitrogen, som i det tilfellet når P = 2,5-dimetylpyrrolyl. Slike beskyttelses-grupper er vel kjent for fagfolk på dette område. Forbindelsene ovenfor med formelen VHA er enten kommersielt tilgjengelige, kjent i den vitenskapelige litteratur eller lar seg lett fremstille ved anvendelse av vel kjente fremgangsmåter og reagenser.

Benzylsubstituenten kan fjernes fra forbindelsen med formel Vill ved om-setning av en slik forbindelse med ammoniumformiat i vann eller et lavere alkoholløsningsmiddel, eller i en blanding av ett eller flere av disse løsningsmidler, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til omtrent reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen i nærvær av ca. 20% palladiumhydroksyd på karbon. Den resulterende forbindelse med formel IX blir deretter omdannet til den ønskede forbindelse med formel IA ved å reagere den med hydroksylamin i et løsningsmiddel valgt fra vann, lavere alkoholer og blandinger av disse løsningsmidler, ved en temperatur fra ca. rom-temperatur til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen.

Fremgangsmåten i skjema 1 kan også anvendes til fremstilling av forbind-elser med formelen 1 hvori R<1> og R<2> er forskjellige fra det som er angitt ovenfor og gjengitt i skjemaet. Dette kan oppnås ved anvendelse av en forbindelse med formelen

som utgangsmateriale og deretter utførelse av serien av reaksjoner, som beskrevet ovenfor, som er representert i skjema 1 som reaksjonene 1V-»V-»V1-»V11-»V111—>1X-»1A.

Skjema 2 illustrerer en fremgangsmåte for omdanning av forbindelser med formelen 1 hvori G er hydrogen, til de tilsvarende forbindelser med formel 1 hvori G er forskjellig fra hydrogen.

Med referanse til skjema 2, kan en forbindelse med formelen IA blir om-dannet til den tilsvarende forbindelse med formel 1C ved å reagere den med forbindelsen med formelen GX, hvori X er jod, klor eller brom, og G er CH2CH2-NR<3>R<4>, og kaliumkarbonat, i enten dimetylformamid (DMF) eller aceton, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for bland-ingen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløps-temperaturen. Forbindelser med formelen 1C kan også dannes, som illustrert i skjema 2, ved først å fremstille de tilsvarende forbindelser med formel IB og deretter omdanne dem, om ønsket, til de tilsvarende forbindelser med formel 1C. Forbindelser med formel IB kan dannes ved omsetning av de tilsvarende forbindelser med formel IA med en forbindelse med formelen GX, hvori X er definert som ovenfor og G er CH2C(=0)NR<3>R<4>, og kaliumkarbonat, i enten DMF eller aceton, ved en temperatur fra omtrent rom-temperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Denne reaksjon utføres også fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur.

De resulterende forbindelser med formel IB kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel 1C ved å reagere dem med litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid i et THF-løsningsmiddel, eller med boran i THF. Andre aluminiumhydrid-reduksjonsmidler kan også anvendes, slik som diisobutyl-aluminiumhydrid. Diboran kan også anvendes. Denne reaksjon utføres vanligvis ved temperaturer i området fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, og utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen. Andre hensiktsmessige løsningsmidler inkluderer andre organiske etere slik som etyleter, dioksan og glyme, men THF er det foretrukne løsningsmiddel.

Skjema 3 illustrerer hvordan det kan fremstilles visse forbindelser med formelen 1 som har forskjellige substituenter R<1> og R<2> fra dem som er gjengitt i fremgangsmåtene i skjema 1. Slike forbindelser blir fremstilt ved en fremgangs-måte i likhet med den som er gjengitt i skjema 1, med det unntak at fremgangs-måtene i skjema 1 involvert i syntesen av forbindelse VI, blir erstattet med dem som er gjengitt i skjema 3. Når R2 spesifikt er hydrogen og R<1> er fluor i ortostilling, blir forbindelsen med formel X omdannet til den tilsvarende fenylboronsyre på en måte analog med omdanningen av forbindelser med formelen V til dem med formelen VI i skjema 1. Det resulterende fenylboronsyrederivat er referert til i skjema 3 som forbindelse VIA. På lignende måte, som vist i skjema 3, kan det fremstilles forbindelser med formelen 1 hvori R<1> og R<2> begge er metyl og begge er i ortostilling i forhold til pyridinringen, ved omdanning av forbindelsen med formel XI, som vist i skjema 3, til det tilsvarende fenylboronsyrederivat betegnet som forbindelse V1B, på en måte analog med omdanningen av forbindelser med formel V til dem med formelen VI i skjema 1. Forbindelsene med formlene VIA og V1B kan deretter transformeres til de

ønskede tilsvarende forbindelser med formelen 1 ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med dem vist i skjema 1.

Skjema 4 viser eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formelen 1 hvori G er NR<3>R<4>, og NR<3>R<4> danner en N-metyIpyrrolidin-2-yl-ring. Forbindelser med formelen 1 hvori G er NR<3>R<4>, og NR<3>R<4> danner andre nitrogenholdige ringer, kan fremstilles på tilsvarende måte. Med referanse til skjema 4, blir forbindelsen med formel ID tillatt å reagere med 3-metansulfonyl-oksypyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester under dannelse av forbindelsen med formel XII. Andre nitogenbeskyttende grupper slik som -C(=0)OCH2C6Hs og COOR (hvori R er benzyl, fenyl, t-butyl eller en lignende gruppe), kan anvendes til å beskytte pyrrolidinnitrogenet. Den utgående mesylat-gruppe kan også erstattes med en annen hensiktsmessig utgående gruppe. Fortrinnsvis blir det tilsatt en katalytisk mengde av tetrabutylammoniumjodid (TBAJ) til reaksjons-blandingen. Denne alkyleringsreaksjon utføres typisk i nærvær av et alkalimetallalkoksyd, fortrinnsvis kalium-tert-butoksyd, i et høytkokende polart organisk løsningsmiddel slik som dimetylsulfoksyd (DMSO) eller DMF, fortrinnsvis DMSO. Reaksjonstemperaturen kan være i området fra ca. 50°C til ca. 100°C, og vil fortrinnsvis være ca. 100°C.

Reduksjon av forbindelsen med formel XII gir forbindelsen med formel 1F. Denne reduksjon gjennomføres fortrinnsvis ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel og terrahydrofuran (THF) eller en annen organisk eter (for eksempel etyleter eller glyme) som løsningsmiddel. Andre aluminium-hydridreduksjonsmidler kan også anvendes, slik som diisobutylaluminiumhydrid. Diboran kan også anvendes. Den foregående reaksjon utføres vanligvis ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur.

Som illustrert i skjema 5, vil alkylering av forbindelsen med formel ID med l-(2-kloretyl)pyrrolidin gi forbindelsen med formel 1E. Denne reaksjon gjennomføres generelt i nærvær av en base slik som cesiumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, fortrinnsvis cesiumkarbonat, i et løsningsmiddel slik som aceton, DMSO eller acetonitril, fortrinnsvis aceton, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent tilbakeløps-temperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen.

Forbindelser med formelen 1 hvori NR<3>R<4> ikke danner en ring, kan også fremstilles ved fremgangsmåten illustrert i skjema 5 og beskrevet ovenfor for dannelsen av forbindelsen med formel 1E. Strukturformelen 1G, gjengitt i skjema 5, inkluderer slike forbindelser.

Skjema 6 illustrerer en fremgangsmåten for fremstilling av benzenboronsyre-mellomproduktene som anvendes i syntesene beskrevet i skjema 1 og 3 ovenfor, hvori benzenringen i benzenboronsyren inneholder en cykloalkyl-substituent. Slike mellomprodukter kan anvendes i fremgangsmåtene i skjema 1 og 3 for å danne forbindelser med formelen 1 hvori én eller begge av R<1> og R<2> er cykloalkylgrupper. Med referanse til skjema 6, blir forbindelsen med formel XIII oppvarmet med tilbakeløp i nærvær av magnesium-metall, i THF eller etyleter i ca. 8 timer, hvoretter cyklobutanon blir tilsatt til reaksjons-blandingen. Denne reaksjon gir forbindelsen med formel XIV. Reduksjon av forbindelsen med formel XIV ved anvendelse av for eksempel hydrogengass og 10% palladium på karbon, i et lavere alkoholløsningsmiddel slik som etanol, ved en temperatur på ca. rom-temperatur, gir den tilsvarende forbindelse med formel XV.

Omsetning av forbindelsen med formel XV med benzylbromid i nærvær av en base slik som kalium, cesium eller natriumkarbonat, i et løsningsmiddel slik som aceton, dikloretan, kloroform eller metylenklorid, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur, gir den tilsvarende forbindelse med formel XVI.

Forbindelsen med formel XVI som ble dannet i trinnet ovenfor, blir deretter bromert ved omsetning med N-bromsuksinamid (NBS) og silikagel i et klorert hydro-karbonløsningsmiddel slik som karbontetraklorid, metylenklorid eller kloroform. Denne reaksjon utføres typisk ved romtemperatur. Forbindelsen med formel XVII som fremstilles i denne reaksjon, kan deretter omdannes til benzenboronsyrederivatet med formel XVIII på følgende måte. Først blir forbindelsen med formel XVII, i et løsningsmiddel slik som THF, avkjølt til en temperatur på ca. -78°C til ca. -70°C, hvoretter n-butyllitium blir tilsatt. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i ca. 1 time, blir tilsatt trietylborat, og blandingen blir omrørt i ytterligere 1 til 3 timer. Benzenboronsyremellomproduktet kan deretter isoleres ved frem-gangsmåter vel kjent for fagfolk på dette område (for eksempel undertrykking med ammoniumklorid, tilsetning av vann, etterfulgt av konsentrert saltsyre, og deretter ekstraksjon med etylacetat).

Skjema 7 viser eksempler på en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen 1 hvori G er alkenyl, så vel som forbindelser med formel 1 hvori G er hydrogen og R2 er en alkyl eller alkenylgruppe. Med referanse til skjema 7, blir forbindelsen med formel IA omdannet til den tilsvarende forbindelse med formelen 1H ved anvendelse av en alkyleringsreaksjon analog med den som anvendes til omdanning av forbindelsen med formel ID til den med formel 1G i skjema 5. Oppvarming av den resulterende forbindelse med formel 1H til ca. 230°C, gir de tilsvarende forbindelser med formlene 1J og IK. Hydrogenering av forbindelsene med formlene 1J og IK, ved anvendelse av fremgangsmåter vel kjent for fagfolk på dette område (for eksempel ved anvendelse av hydrogengass i etanol med ca. 345 kPa, i nærvær av 10% palladium på karbon ved omtrent rom-temperatur), gir de tilsvarende alkylderivater med formlene henholdsvis IL og IM. Alkylering av forbindelsene med formlene IL og IM (hvori G er hydrogen), ved anvendelse av hvilken som helst av alkyleringsfremgangsmåtene beskrevet i skjema 2,4 og 5, og det hensiktsmessige alkyleringsmiddel, gir de tilsvarende ønskede forbindelser hvori G er forskjellig fra hydrogen.

Skjema 8 illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1 hvori G er NR<3>R<4>(Co-C4)aIkyl. Med referanse til skjema 8, blir en

forbindelse med formelen XIX omsatt med brom i eddiksyre ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur. Denne omsetning gir den tilsvarende forbindelse med en bromsubstituent i parastilling til fluorsubstituenten, og som deretter kan omdannes til det tilsvarende boronsyrederivat med formel XX som ovenfor beskrevet for syntesen av forbindelser med formel VI (i skjema 1) og XVIII (i skjema 6).

Addisjon av 2,5-dimetylpyrrolylbeskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelser med formelen Vill (i skjema 1), gir den tilsvarende forbindelse med formel XXI. Forbindelsen med formel XXI blir deretter omsatt med en forbindelsen med formelen R3R4NOH og et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, i et polart organisk løsningsmiddel slik som DMF eller DMSO, fortrinnsvis DMF, ved en temperatur mellom ca. 50°C og ca. 110°C, fortrinnsvis ved ca. 100°C, under dannelse av en forbindelse som er identisk med den tilsvar-ende ønskede forbindelse med formel IN, bortsett fra tilstedeværelsen av 2,5-dimetylpyrrolylbeskyttelsesgruppen. Fjerning av beskyttelsesgruppen, som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formelen IA (i skjema 1), gir den ønskede forbindelse med formel IN.

Skjema 9 illustrerer en fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formelen 1 hvori G er en eventuelt substituert pyrrolidin-2-yl eller pyrrolidin-3-yl-gruppe. Med referanse til skjema 9, blir en forbindelse med formelen IA omsatt med en forbindelse med formelen trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat eller et annet vannløselig azodikarboksylat i THF under standard Mistsunobo-reaksjonsbetingesler. Typisk kombineres reaktantene ved ca.

0°C og blir deretter tillatt å varme seg opp til romtemperatur. (Dersom en alkylsubstituent på pyrrolidinnitrogenet forskjellig fra metyl er ønsket i det endelige produkt med formel 1P, kan dette oppnås ved å erstatte BOC-gruppen i formel XXIII med en gruppe med formelen

-C(=0)R, hvori R er den ønskede alkyl-gruppe).

Forbindelsen med formel XXII som blir dannet i reaksjonen ovenfor (eller den tilsvarende -C(=0)R-beskyttede forbindelse), kan omdannes til det ønskede produkt med formelen 1P (eller en lignende forbindelse hvori metylsubstituenten gjengitt i struktur 1P, er erstattet med en annen alkylgruppe) ved å redusere den. Denne reduksjon kan gjennom-føres ved å omsette produktet fra den foregående reaksjon med litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid i THF eller boran i THF, som beskrevet ovenfor for dannelsen av forbindelser med formelen 1C.

Den tilsvarende forbindelse med formel 1 hvori alkylsubstituenten på pyrrolidinnitrogenet i formel 1P er erstattet med hydrogen, kan oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel XXII (eller en alkylanalog av XXII, som referert til ovenfor) med trifluor-eddiksyre eller saltsyre i et løsningsmiddel slik som dioksan, eller eter, fortrinnsvis dioksan, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. tilbakeløpstemperaturen for reaksjons-blandingen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen.

Utgangsmaterialene som anvendes i fremgangsmåtene i skjema 1 til 9, hvis synteser ikke er beskrevet ovenfor, er enten kommersielt tilgjengelige, kjent i teknologien eller lett oppnåelige fra kjente forbindelser ved anvendelse av fremgangsmåter som vil være åpenbare for fagfolk på dette område.

Fremstillingen av andre forbindelser med formelen 1 som ikke er spesifikt beskrevet i den foregående eksperimentelle del, kan oppnås ved anvendelse av kombinasjoner av reaksjonene beskrevet ovenfor, som vil være åpenbare for fagfolk på dette område.

I hver av reaksjonene diskutert eller illustrert ovenfor, vil trykket ikke være kritisk dersom det ikke er angitt på annen måte. Trykk fra ca. 0,5 atm. til ca. 5 atm. er vanligvis akseptable, og omgivende trykk, dvs. ca. 1 atm., blir foretrukket for letthets skyld.

Forbindelsene med formel 1 ("de aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse") som er basiske av karakter, er i stand til å danne en lang rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, vil det ofte være ønskelig i praksis til å begynne med, å isolere en forbindelse med formelen 1 fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk ikke-akseptabelt salt, og deretter ganske enkelt omdanne sistnevnte tilbake til den frie base-forbindelse ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av de aktive baseforbindelser ifølge denne oppfinnelse, blir lett fremstilt ved behandling av base-forbindelsen med en i alt vesentlig ekvivalent mengde av den valgte mineral eller organiske syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Ved omhyggelig fordampning av løsningsmiddelet, blir det ønskede faste salt lett oppnådd.

De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter er anvendelige som NOS-inhibitorer, dvs. at de har evnen til å inhibere NOS-enzymet i pattedyr, og derfor er de i stand til å funksjonere som terapeutiske midler ved behandling av de foran nevnte forstyrrelser og sykdommer i et plaget pattedyr.

De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter, kan administreres via enten den orale, parenterale eller lokale vei. Vanligvis blir disse forbindelser helst administrert i doseringer i området fra ca. 0,01 til ca. 250 mg pr. dag, i enkle elter oppdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser pr. dag), selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av arten, vekten og tilstanden til det behandlede individ og den spesielle administreringsvei som velges. Et doseringsnivå som er i området fra ca. 0,07 mg til ca. 21 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, blir imidlertid helst anvendt. Variasjoner kan allikevel forekomme avhengig av arten av det dyr som blir behandlet og dets individuelle respons på nevnte medikament, så vel som på typen av farmasøytisk formulering som velges og det tidsrom og intervall hvormed en slik administrering blir utført. I noen tilfeller, kan doseringsnivå under den nedre grense av det foran nevnte område, være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kan anvendes enda høyere doser uten å forårsake noen skadelige bivirkninger, forutsatt at slike høyere doser først blir oppdelt i flere små doser for administrering over hele dagen.

De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse, kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ved hvilken som helst av de tre veier tidligere angitt, og slik administrering kan utføres i enkle eller multiple doser. Nærmere bestemt, kan de nye terapeutiske midler ifølge denne oppfinnelse, administreres i en rekke forskjellige doserings-former, dvs. at de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pastiller, piller, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer, salver, stikkpiller, geléer, geler, pastaer, losjoner, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige media og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler, osv. Dessuten kan orale farmasøytiske blandinger være passende søtet og/eller tilsatt smak. Generelt vil de terapeutisk effektive forbindelser ifølge denne oppfinnelse, være tilstede i slike doseringsformer i et konsentra-sjonsnivå i området fra ca. 5,0% til ca. 70 vekt-%.

For oral administrering kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige eksipienter slik som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige disintegreirngsmidler slik som stivelse (og fortrinnsvis mais, potet eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. I tillegg vil smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, ofte være svært anvendelige for tabletteringsformål. Faste blandinger av en lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse inkluderer også laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan den aktive bestanddel kombineres med forskjellige søte eller smaks-midler, fargemidler eller fargestoffer, og om så ønsket, også emulgeringsmidler og/eller suspensjonsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner derav.

For parenteral administrering kan det anvendes løsninger av en aktiv forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, i enten sesamolje eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsninger bør være passende bufret (fortrinnsvis pH høyere enn 8) om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk. Disse vandige løsninger er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Oljeløsningene er egnet for intraartikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Fremstillingen av alle disse løsninger under sterile betingelser, blir lett oppnådd ved standard farmasøytiske teknikker vel kjent for fagfolk på dette område.

I tillegg vil det også være mulig å administrere de aktive forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, typisk ved behandling av inflammatoriske tilstander i huden, og dette kan gjøres ved hjelp av kremer, geléer, geler, pastaer, plastere, salver og lignende, ifølge standard farmasøytisk praksis.

Evnen til forbindelser med formelen 1 til å inhibere NOS, kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Evnen til forbindelser med formelen 1 til å inhibere endotel NOS, kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet av Schmidt et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A.. 88, PP- 365-369 (1991) og av Pollock et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A.. 88, pp. 10480-10484 (1991). Evnen til forbindelser med formelen 1 til å inhibere induserbar NOS, kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet av Schmidt et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A.. 88, pp.

365-369 (1991) og av Garvey et al. i J. Biol. Chem.. 269, pp. 26669-26676 (1994). Evnen til forbind-elsene med formel 1 til å inhibere neuronal NOS, kan bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Bredt og Snyder i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A.. 87,682-685 (1990).

Tittelforbindelsene i eksemplene 1 og 2 nedenfor, ble testet ifølge den foregående fremgangsmåte, og hver hadde en IC50 < 10 \ åM for inhibering av enten induserbar eller neuronal NOS.

Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljer i disse eksempler. Smeltepunktene er ukorrigerte. Protonkjernemagnetiske resonansspektra (<]>H NMR) og C<13> kjernemagnetiske resonansspektra ble målt for løsninger i deuterokloroform (CDCI3) eller i CD3OD eller CD3SOCD3, og topposisjoner er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedfelts fra tetrametylsilan (TMS). Toppformene er betegnet som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred.

Eksempel 1

4- f6- Amino- pvridin- 2- vl)- 3- metoksvfenol

A. Toluen- 4- sulfonsyre- 4- brom- 3- metoksvfenylester

Under en N2-atmosfære i 300 ml aceton, ble slått sammen 7,00 g (37,04 mmol) av 4-bromresorcinol og 32,76 g (237,0 mmol) av kaliumkarbonat, etterfulgt av 6,246 g (37,04 mmol) av p-toluensulfonylklorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp under omrøring i 16 timer, på hvilket tidspunkt 5,96 ml (96,29 mmol) metyljodid ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet ved 45°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 300 ml dietyleter, filtrert gjennom en matte av Celite® og konsentrert i vakuum, under dannelse av 13,0 g rått produkt som en orange olje, som ble kromatografert på 400 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 4:1 heksan: etyl acetat, under dannelse av 10,10 g (76%) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR (CDC13) 5 1,93 (s-6H), 2,30 (s-3H), 3,57 (s-3H), 6,88 (s-2H), 7,47 (d-lH), 7,62 (dd-lH), 8,17 (d-lH).

B. 4-Brom-3 - metoks vfenol

Under nitrogen (N2) atmosfære ble løst 10,0 g (27,99 mmol) av tittelforbind-elsen fra trinn A, i en løsning inneholdende 300 ml etanol og 300 ml vann. Til denne løsning ble tilsatt 21,0 g (318 mmol) av kaliumhydroksyd, og den resulter-ende løsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt og konsentrert i vakuum til ca. 150 ml og nøytralisert med eddiksyre. Denne løsning ble ekstrahert med etyleter (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet NaCC«3 (2 x 400 ml), etterfulgt av 3% kaliumhydroksyd (KOH) (4 x 100 ml). Det vandige sjikt ble surgjort med konsentrert saltsyre (HC1), og det vandige sjikt ble ekstrahert med etyleter (3 x 200 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (1 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi 4,60 g (81%) av ønsket fenol som ble krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering fra heksan:etyleter, ga 3,7 g av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk produkt.

'H NMR (CDCI3) 5 1,92 (s-6H), 2,31 (s-3H), 6,89 (s-2H), 7,47 (d-lH), 7,63 (dd-lH), 8,18 (d-IH).

C. 4- Benzvloksy- 1 - brom- 2- metoksvbenzen

Under N2-atmosfære i 50 ml aceton, ble slått sammen 3,689 g (18,17 mmol) av 4-brom-3-metoksyfenol og 7,533 g (54,51 mmol) av kaliumkarbonat, etterfulgt av 2,38 ml (19,99 mmol) av benzylbromid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp under omrøring i 16 timer og konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etyl-acetat (1 x 200 ml), og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med IM natriumhydroksyd (NaOH) (2 x 100 ml) og saltløsning (1 x 100 ml) og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi 5,38 g (100%) av rått produkt som en fargeløs olje.

<]>H NMR (CDCI3) 8 1,37 (s-9H), 1,93 (s-6H), 2,32 (s-3H), 6,08 (bs-lH), 6,96 (s-2H), 7,31 (m-2H), 7,89 (m-lH).

D. 4- BenzvIoksy- 2- metoksv- fenvlboronsyre

Under Nratmosfære i 75 ml vannfri THF, ble tilsatt 5,38 g (18,35 mmol) av 4-benzyloksy-l-brom-2-metoksybenzen. Løsningen ble avkjølt til -78°C, og 8,07 ml (20,19 mmol) av en 2,5M løsning av butyllitium ble tilsatt dråpevis, og tempera-turen ble holdt under -70°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1,5 timer, hvoretter 3,43 ml (20,19 mmol) av trietylborat ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble undertrykket med 50 ml av mettet ammoniumklorid (NH4C1) og ble oppvarmet til omgivende temperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt til denne løsning, pH ble justert til 5,0 med IM HC1, og den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml) og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi et rått produkt som et lyserødt fast stoff som ble krystallisert med etylacetat:heksan, under dannelse av 2,68 g (57%) av 4-benzyloksy-2-metoksy-fenyIboronsyre som et nesten hvitt fast stoff.

'H NMR (CDCI3) 5 1,38 (s-9H), 1,93 (s-6H), 2,31 (s-3H), 4,10 (bs-2H), 5,57 (bs-1H), 6,50 (d-lH), 6,77 (d-lH), 6,92 (s-2H), 7,10 (dd-lH).

E. 2-( 4- Benzvloksy- 2- metoksvfenvl)- 6-( 2. 5- dimetvlpvrrol- l- yl') pvridin

Under nitrogenatmosfære ble kombinert 2,53 g (10,07 mmol) av 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yI)pyridin, 2,60 g (10,07 mmol) av benzyloksy-2-metoksy-fenylboronsyre, 4,27 g (40,30 mmol) av natriumkarbonat og 292 mg av tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,25 mmol) i 27 ml etanol og 3 ml vann. Løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 18 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det resulterende gule residuum ble fordelt mellom etyl-acetat (200 ml) og vann (200 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med etyl-acetat (200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (1 x 200 ml) og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, under dannelse av et rått produkt som en gul olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering av dette faste stoff fra absolutt etanol, ga 3,10 g (80%) av det ønskede produkt som et gyllenbrunt fast stoff.

'H NMR (CDCI3) 8 0,98 (t-6H), 1,33 (s-9H), 1,57 (m-4H), 1,98 (s-6H), 2,32 (s-3H), 3,30 (m-lH), 4,18 (bs-lH), 5,30 (bs-lH), 6,39 (d-lH), 6,68 (d-lH), 6,92 (s-2H), 7,20 (dd-lH).

<13>C NMR (CDCI3) 10,13,20,25, 21,05,26,61, 28,03, 55,29, 80,03, 110,77, 117,19, 127,69,128,11, 120,80, 135,79, 136,09, 136,57, 144,30, 153,60.

F. 4-[ 6- f2. 5- Dimetvl- pyrrol- l- ylVpvridin- 2- yll- 3- metoksyfenol

Under nitrogenatmosfære ble kombinert 3,10 g (8,063 mmol) av 2-(4-benzyloksy-2-metoksyfenyl)-6-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl)pyridin og 15,25 g (241,9 mmol) av ammoniumformiat i 100 ml metanol. Den resulterende oppslemming ble opp-varmet med tilbakeløp i 2 timer, hvoretter reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til omgivende temperatur og ble passert gjennom en 0,2 uM nylonmembran, og residuet ble vasket med ytterligere metanol. Den organiske løsning ble konsentrert i vakuum, og det resulterende gule residuum ble fordelt mellom etyl-acetat (200 ml) og vann (200 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med etyl-acetat (200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (lx 200 ml) og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi 2,11 g (85%) av den ønskede fenol som et gyllenbrunt fast stoff.

<!>H NMR (CDCb) 5 0,93 (t-6H), 1,60 (m-4H), 1,98 (s-6H), 2,30 (s-3H), 3,08 (m-3H), 3,22 (m-lH), 6,39 (d-lH), 6,61 (d-lH), 6,82 (dd-lH), 6,95 (s-2H).

G. 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl>3- metoksvfenol

Under nitrogenatmosfære ble slått sammen 5,92 g (20,11 mmol) av fenol og 16,77 g (241,2 mmol) av hydroksylaminhydroklorid i 120 ml etanol og 20 ml vann. Den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer, hvoretter reaksjons-blandingen fikk avkjøle seg til omgivende temperatur og ble konsentrert i vakuum. Det resulterende gule residuum ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og fortynnet natrium-hydrogenkarbonat (200 ml.) Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med etylacetat (2 x 200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (1 x 200 ml) og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi et rått produkt som en brun olje som ble kromatografert på 300 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 4:1 heksametylacetat, til å gi 4,20 g (97%) av produkter som et gult skum, som ble krystallisert fra etylacetat:heksan, til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

<!>H NMR (CDCb) 8 0,83 (t-6H), 1,33 (t-3H), 1,98 (s-6H), 2,00 (m-4H), 2,20 (m-2H), 2,32 (s-3H), 2,88 (q-2H), 4,08 (m-lH), 6,93 (m-3H), 7,18 (dd-lH), 7,42 (d-lH).

Eksempel 2

6- r4- f2- Dimetvlaminoetoksv)- 2- metoksvfenyl] pvridin- 2- vlamin

Under nitrogen (N2) atmosfære i 30 ml aceton, ble slått sammen 200 mg (0,92 mmol) fenol og 383 mg (2,78 mmol) kaliumkarbonat, etterfulgt av 146 mg (1,017 mmol) av N-(2-kloretyl)dimetylamin-hydroklorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp under omrøring i 16 timer og konsentrert i vakuum. Den faste rest ble fordelt mellom etylacetat og IM natriumhydroksyd (NaOH). Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med etylacetat (lx 200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med IM NaOH (2 x 100 ml) og saltløsning (1 x 100 ml) og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, under dannelse av et råprodukt som ble kromatografert på 75 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 9:1:0,1 diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd, under dannelse av 165 mg (62%) av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast stoff. 50 mg av det tilsvarende hydrokloridsalt av tittelforbindelsen ble fremstilt ved å løse en porsjon av tittelforbindelsen i etylacetat og tilsette en etylacetatløsning mettet med HC1.

Eksempel 3

6- r4-( 2- Dimetylamino- etoksv' l- 2, 3- dimetvlfenvnpvridin- 2- vlamin

A. 3- Fluor- 6- brom- o- xvlen

Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med N2-innløp, ble tilsatt 2,50 ml (20 mmol) 3-fluor-o-xylen, 10 ml eddiksyre og 1,03 ml (20 mmol) brom. Etter 12 timer ved romtemperatur, hadde løsningen blitt fargeløs, og ble helt over i vann og ekstrahert over i petroleter. Det organiske sjikt ble vasket med vann og IN natriumhydroksydløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til en væske, 4 g (100%), som en blanding av isomerer.

'H NMR (CDCI3) 5 2,20,2,25, 2,30 2,38 (singlett, 6H), 6,78 (t, J=9,6,8-7,4 (m, 1H).

<13>C NMR (5, CDCI3): 10,6,10,7,19,5,19,6,112,2,112,5,113,7,113,9,125,0, 126,1,130,2,138,2,158,9, 160,0,161,4,162,4.

B. 3- Fluor- o- xvlen- 6- boronsvre

Til en 125 ml 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med septum og N2-innløp, ble tilsatt 4,08 g (20 mmol) 3-fluor-6-brom-o-xylen og 20 ml tørr tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt til -70°C, og 9,6 ml (24 mmol) av en 2,5M løsning av butyl-litium i heksan, ble langsomt tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonen ble omrørt i 5 minutter ved -70°C, deretter ble tilsatt 4,08 ml (24 mmol) trietylborat, og omrøringen fortsatt ved -70°C i 5 minutter. Reaksjonen fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer, deretter helt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd med heksan til et hvitt fast stoff, 2,06 g (64%).

<]>H NMR (CDC13) 5 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,7-7,3 (m, 2H).

13CNMR(5, CDCI3): 25,4,26,3,111,5, 111,7,112,1, 112,3, 124,9,126,0,126,1, 130,8,130,9,159,9,160,6,162,3,163,0.

C. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl')- 6- r4- fluor- 2. 3- dimetvlfenvl1pvridin

Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 3,08 g (12,27 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimetylpyrTolyl)pyridin, 2,06 g (12,27 mmol) 3-fluor-o-xylen-6-boronsyre, 5,20 g (49,1 mmol) natriumkarbonat, 140 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium, 36 ml etanol og 4 ml vann. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og helt over i vann, deretter ekstrahert over i etylacetat. Det vandige sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksametylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 3,2 g (89%) av et fast stoff.

'H NMR (CDCI3) 5 2,16 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,1H), 7,86 (t, J=8,1H).

13CNMR(5, CDCI3): 11,30,13,38,17,31, 106,80,107,57, 112,15, 112,39,119,92, 122,96, 123,70, 126,05,126,42, 128,34, 136,95,138,10, 139,81, 159,99,162,32.

MS (%): 295 (parent+1,100).

D. 2- f2. 5- DimetvlpvrrolvlV6- r4-( 2- dimetylamino- etoksv')- 2, 3- dimetvlfenvnpvridin

Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med septum og N2-innløp, ble tilsatt 0,121 ml (1, 2 mmol) 2-dimetylaminoetanol, 4 ml tørr dimetylformamid og 115 mg (2,4 mol) natriumhydrid (60% i olje). Reaksjonen ble oppvarmet i 30 minutter for å sikre fullstendig dannelse av alkoksydet, avkjølt, og 294 mg (1,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-fluor-2,3-dimetylfenyl]pyridin tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer, avkjølt og helt over i vann, deretter ekstrahert over i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol:metylenklorid som elueringsmiddel, til å gi 260 mg (72%) av en olje.

'H NMR (CDC13) 5 2,18 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,79 (t, J=6,2H), 4,11 (t, 3=6,2H), 5,88 (s, 2H), 6,79 (d, J=8,1H), 7,13 (d, J=8,1H), 7,22 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H).

,<3>C NMR (8, CDC13): 12,19, 13,41, 17,61,45,81, 46,10, 58,39, 66,92, 106,65, 108,81, 119,46, 123,05, 125,98, 127,97, 128,57, 133,22, 135,68, 137,90, 151,34, 156,84, 160,71.

MS (%): 364 (parent+1, 100).

E. 6-[ 4-( 2- Dimetvlamino- etoksv)- 2, 3- dimetvlfenvllpvridin- 2- vlamin

Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med kondensator og N2-innløp, ble tilsatt 260 mg (0,716 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[4-(2-dimetylaminoetoksy)-2,3-dimetyl-fenyljpyridin, 500 mg hydroksylarninhydroklorid, 9 ml etanol og 1 ml vann. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 40 timer, avkjølt, helt over i fortynnet saltsyre, vasket med etylacetat, justert til pH 12 med 6N natriumhydroksydløsning og ekstrahert to ganger over i metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet, deretter omdannet til hydrokloridsaltet ved anvendelse av HG i eter, under dannelse av et hygroskopisk fast stoff, 182 mg (71%).

<!>H NMR (CDCI3) 8 2,16 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,73 (d, J=7, 2H), 4,05 (t, 5=7, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,33 (d, J=8, 1H), 6,59 (d, J=7, 1H), 6,71 (d, J=8, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,37 (t, J=8, 1H).

<13>C NMR (8, CDC13):12,13, 17,25,46,07, 58,39, 66,92,106,08, 108,75,114,40, 125,79,127,24,134,23,135,53, 137,68,156,39, 157,91, 159,19.

MS (%): 286 (parent+1,100).

Analyse beregnet for C17H23N3O2HO5/4H2O: C, 53,62; H, 7,28; N, 11,03. Funnet: C, 53,68; H, 7,12; N, 10,86.

Eksempel 4

6-|" 4- f2- Pvrrolidinyl- etoksv)- 2, 3- dimetvlfenvl1pvridin- 2- vlamin

Fremstilt som i eksempel 3, ved anvendelse av 2-pyrrolidinyletanol, i 57% utbytte, som et hygroskopisk fast stoff.

<!>H NMR (CDC13) 8 1,76 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 2,89 (t, J=6,2H), 4,09 (t, J=6,2H), 4,62 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8,1H), 6,59 (d, J=7,1H), 6,71 (d, J=8,1H), 7,09 (d, J=8,1H), 7,38 (t, J=8,1H).

,<3>C NMR (8, CDCI3): 12,13, 17,25,23,52, 54,85,55,07,67,78,106,05,106,62, 108,73, 114,44, 125,73, 127,24,134,14,135,49, 137,68, 156,39,157,85, 159,22.

MS (%): 312 (parent+1,100).

Analyse beregnet for C9H25N3O2HCU2H2O: C, 54,29; H, 7-,43; N, 10,00. Funnet: C, 54,48; H, 7,60; N, 9,65.

Eksempel 5

6-[ 4- f4- rN- Metyl') piperidinvloksvV2. 3- dimetvlfenvl1pvridin- 2- vlamin Fremstilt som i eksempel 3, ved anvendelse av 4-hydroksy-N-metyl-piperidin, i 56% utbytte, smp. 110-130°C som hydrokloridsaltet.

<!>H NMR (CDCI3) 8 1,8-2,0 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J=8,1H), 6,58 (d, J=8,1H), 6,71 (d, J=8,1H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,37(t,J=8,1H).

<]3>C NMR (8, CDCI3): 12,2,17,2,20,9,30,7,46,2, 52,4,106,0,110,9,114,3, 127,0, 135,7,137,6, 140,1, 154,7,157,8, 159,1.

MS (%): 312 (parent+1, 100).

Analyse beregnet for C,9H25N30»2HCN3/2H20: C, 55,48; H, 7,35; N, 10,21. Funnet: C, 55,72; H, 7,32; N, 10,66.

Eksempel 6

6- r4- f2- Dimetvlamino- etoksv)- 3- metoksvfenyllpyridin- 2- vlamin

Fremstilt som i eksempel 2, ved anvendelse av 2-metoksy-4-bromfenol, i 68% utbytte, smp. 225-228°C som hydrokloridsaltet.

<!>H NMR (CDCI3) 8 2,29 (s, 6H), 2,74 (t, J=6,2H), 3,87 (s, 3H), 4,10 (t, J=6, 2H), 4,67 (bs, 2H), 6,32 (d, J=8,1H), 6,88 (d, J=8,1H), 6,95 (d, J=8,1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

,<3>CNMR(8, CDCU): 45,96, 55,86, 58,02,67,15,106,54,110,5, 110,38,113,04, 119,23, 132,99, 138,27, 148,83, 149,49, 155,66, 158,33.

MS (%): 288 (parent+1,100).

Analyse beregnet for C,7H2iN3O2»2HCl»H2O»l/2(C4H10O): C, 52,05; H, 7,28; N, 10,12. Funnet: C, 51,80; H, 6,93; N, 10,44.

Eksempel 7

6- r4- f2- Pvrrolidinvl- etoksv,)- 3- metoksv- fenvl] pyridin- 2- ylamin

Fremstilt som i eksempel 2, i 65,5% utbytte, smp. 202-210°C som hydro-kloridsaltet.

<!>H NMR (CDCI3) 8 1,75 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,92 (t, J=6, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,15 (t, J=6,2H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J=8, 1H), 6,89 (d, J=8,1H), 6,97 (d, J=8,1H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).

,<3>CNMR(8, CDCI3): 23,49, 54,69, 54,78, 55,91, 67,99, 106,50, 110,18, 110,38, 112,98, 119,26, 132,92, 138,27, 148,86, 149,46, 155,69, 158,17.

MS (%): 314 (parent+1,100).

Analyse beregnet for Cig^NsC^HCMÆrkO: C, 54,69; H, 6,63; N, 10,63. Funnet: C, 54,88; H, 6,88; N, 10,01.

Eksempel 8

6- l4-[ 2- f6. 7- Dimetoksv- 3. 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetoksv1- 3-metoksvfenvl) pyridin- 2- ylamin

Fremstilt som i eksempel 2, i 79% utbytte, smp. 90-100°C, som hydroklorid-saltet.

'H NMR (CDCI3) 8 2,80 (m, 4H), 2,98 (t, 3=6,2H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (t, J=8, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,31 (d, J=8,1H), 6,47 (s, 1H), 6,535 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,1H), 6,96 (d, J=8,1H), 7,37 (m, 2H), 7,52 (s, lH).

<I3>C NMR (8, CDC13): 28,50, 51,54, 55,84, 55,91, 56,04, 56,57, 67,30, 106,58, 109,42, 110,14, 110,41, 111,33,113,07,119,29, 125,95,126,39,133,04, 138,29, 147,15, 147,48,148,80,149,48,155,60,158,34.

MS (%): 436 (parent+1, 100).

Analyse beregnet for C25H29N304»2HC1»5/4H20: C, 56,55; H, 6,36; N, 7,91. Funnet: C, 56,59; H, 6,19; N, 7,70.

Eksempel 9

6- l3- Metoksv- 4- r2-( 4- fenetylpiperazin- l- vlktoksv1fenvl| pvridin- 2- ylarnin Fremstilt som i eksempel 2, i 78% utbytte, smp. 167-182°C, som hydro-kloridsaltet.

<!>H NMR (CDCb) 8 2,4-2,6 (m, 10H), 2,75 (m, 2H), 2,825 (t, J=6,2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, J=6,2H), 4,70 (bs, 2H), 6,32 (d, J=8,1H), 6,87 (d, J=8,1H), 6,95 (d, J=8, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

<l3>C NMR (8, CDCb): 32,56,33,46, 52,98, 53,52, 55,82, 56,91,60,37,66,78, 106,47, 110,01, 110,39, 113,04,119,21, 125,90, 128,25, 128,51, 128,58,132,96, 138,18, 140,17, 148,73, 149,39, 155,52,158,29.

MS (%): 433 (parent+1,100).

Analyse beregnet for CwHa^Cb^HCliIbO: C, 55,77; H, 6,66; N, 10,01. Funnet: C, 55,80; H, 6,56; N, 9,59.

Eksempel 10

6-{ 3- Metoksy- 4-[ 2-( 4- metvlpiperazin- l- yl' >etoksvlfenvUpvridin- 2- vlamin Fremstilt som i eksempel 2, i 71% utbytte, smp. 75-95°C, som hydroklorid-saltet.

'H NMR (CDCb) 8 2,19 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,78 (t, J=6, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (t, J=6,2H), 4,66 (bs, 2H), 6,295 (d, J=8,1H), 6,84 (d, J=8,1H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).

<13>C NMR (5, CDCb): 45,97, 53,56, 54,98, 55,88, 56,92, 66,93, 106,51,110,07, 110,43, 113,14, 119,23, 133,02, 138,23, 148,77, 149,46, 155,59, 158,31.

MS (%): 343 (parent+1, 100).

Analyse beregnet for Ci^eN^Oz^HCl^HaOMÆfQFboO): C, 48,05; H, 7,30; N, 10,67. Funnet: C, 47,85; H, 6,98; N, 11,01.

Eksempel 11

6- 14- 12-( 4- dimetylaminopiperidin- 1 - ylletolcsvl- 3- metoksv- fenvUpyridin-2- ylamin

Fremstilt som i eksempel 2, i 61% utbytte, smp. 215-221X, som hydro-kloridsaltet.

<!>H NMR (CDCb) 8 1,5 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,215 (s, 3H), 2,79 (t, J=6,2H), 3,0 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13 (t, J=6,2H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J=8,1H), 6,88 (d, J=8,1H), 6,96 (d, J=8,1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (s, 1H).

<l3>C NMR (5, CDCU): 28,17, 30,28,41,57, 53,69, 55,94, 56,90,62,04, 67,07, 106,52, 110,18, 110,40, 113,05, 119,26, 132,96, 138,29,148,80,149,45, 155,66, 158,27.

MS (%): 371 (parent+1,100).

Analyse beregnet for C2iH3oN402»3HCI»5/2H20: C, 48,05; H, 7,30; N, 10,67. Funnet: C, 48,34; H, 7,28; N, 10,66.

Eksempel 12

6-[ 4-( 2- Dimetylamino- etoksyV3- etoksyfenvl] pvirdin- 2- vlarnin

Fremstilt som i eksempel 2, (ved anvendelse av 2-etoksy-4-bromfenol), i 72% utbytte, smp. 210-216°C som hydrokloirdsaltet.

'H NMR (CDCI3) 5 1,40 (t, J=7, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,74 (t, J=6,2H), 4,10 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8,1H), 6,89 (d, J=8,1H), 6,96 (d, J=8,1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

,<3>C NMR (5, CDCI3): 14,88,46,04, 58,06, 63,99, 64,43, 67,65,106,50, 110,21, 112,10,113,81,119,38,133,12,138,27,149,02,149,22,155,74,158,28.

MS (%): 302 (parent+1,100).

Analyse beregnet for Ci7H23N302»2HCM/2H20: C, 53,27; H, 7,84; N, 10,96. Funnet: C, 53,57; H, 7,16; N, 10,71.

Eksempel 13

6-[ 4- f2- Pyrrolidinyl- etoksy)- 3- etoksy- fenyl] pyridin- 2- vlamin

Fremstilt som i eksempel 2 (ved anvendelse av 2-etoksy-4-bromfenol), i 69% utbytte, smp. 190-198°C som hydrokloirdsaltet.

'H NMR (CDCI3) 5 1,415 (t, J=7, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,92 (t, J=6, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,59 (bs, 2H), 6,35 (d, J=8,1H), 6,91 (d, J=8,1H), 6,97 (d, J=8,1H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

<13>C NMR (8, CDCI3): 14,91,23,49, 54,75,54,79, 64,48, 68,36,105,47,110,27, 112,15, 113,65, 119,42, 132,99, 138,29, 148,94, 149,29,155,80, 158,21.

MS (%): 328 (parent+1, 100).

Analyse beregnet for CfeWz^HCM 1/2H201/2(C4HI00): C, 54,31; H, 7,60; N, 9,05. Funnet: C, 54,41; H, 7,37; N, 9,41.

Eksempel 14

6-[ 4-( 2- Dimetvlamino- etoksvV2- isopropvl- fenyl1pyridin- 2- ylarnin

A. 1 - Isopropvl- 3- benzyloksy- benzen

Under N2-atmosfære i 300 ml aceton, ble slått sammen 20,0 ml (146,0 mmol) av 3-isopropylfenol og 40,35 g (291,9 mmol) av kaliumkarbonat, etterfulgt av 17,36 ml (146,0 mmol) av benzylbromid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp under omrøring i 16 timer. Mer (5 ml) benzylbromid ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til omgivende temperatur, og faste stoffer ble fjernet ved filtrering og vasket med aceton. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (1 x 300 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med IM NaOH (1 x 200 ml) og saltløsning (1 x 150 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og kosentrert i vakuum (100°C ved 1 mm Hg), under dannelse av 33,80 g (100%) av rått produkt (tittelforbindelsen) som en gul olje.

<!>H NMR (CDCI3) 5 1,23 (d, 6H, J=7,06 Hz), 2,87 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J=7,88 Hz), 7,30-7,45 (m, 6H).

B. l- Brom- 2- isopropyl- 4- benzvloksvbenzen

Under N2-atmosfære i 400 ml karbontetraklorid, ble slått sammen 33,50 g (148,0 mmol) av l-isopropyl-3-benzyloksybenzen, 27,66 g (155,4 mmol) av NBS (omkrystallisert fra vann), etterfulgt av 60,0 g silikagel 60 (EM Science). Reaksjonen ble omrørt i fravær av lys i 48 timer. Silikagel ble deretter fjernet ved filtrering og ble vasket med diklormetan. Det samlede filtrat ble vasket med IM NaOH (2 x 200 ml) og saltløsning (1 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi 44,46 g (98%) av rått produkt (tittelforbindelsen) som en gul væske.

<]>H NMR (CDCb) 5 1,23 (d, 6H, J=6,84 Hz), 3,28-3,35 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,64 (dd, 1H, J=3,12 Hz, J=8,72 Hz), 6,89 (d, 1H, J=2,91 Hz), 7,30-7,42 (m, 6H).

C. 4- Benzyloksv- 2- isoporpvl- benzenboronsvre

Under N2-atmosfære i 300 ml vannfri THF, ble tilsatt 44,46 g (145,7 mmol) av 1-brom-2-isopropyl-4-benzyloksybenzen. Løsningen ble avkjølt til -78°C, og 64,1 ml (160,2 mmol) av en 2,5M løsning av butyllitium ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under -70°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1,0 timer, hvoretter 27,26 ml (160,2 mmol) av trietyl-borat ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved lavere enn -60°C i ytterligere 2,0 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme seg opp til omgivende temperatur og undertrykket med 200 ml av mettet NH4CI. Vann (100 ml) ble tilsatt til denne løsning, pH ble justert til 3,0 med konsentrert HC1, og den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat (1 x 200 ml). Etylacetat-ekstraktet ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi rått produkt som et lyserødt fast stoff som ble utgnidd med etylacetat:heksan, til å gi 16,80 g (43%) av tittelforbindelsen som et gyllenbruntfarget fast stoff.

'H NMR (CDCI3) 8 1,31 (d-6H, J=6,85 Hz), 4,12-4,18 (m-lH), 5,13 (s-2H), 6,89 (dd-lH, J=2,28 Hz, J=8,50 Hz), 7,05 (d-lH, J=2,28 Hz), 7,32-7,48 (m-5H), 8,15 (d-lH, J=8,30 Hz).

D. 2-( 4- Benzyloksy- 2- isopropvl- fenyl')- 6-( 2. 5- dimetvl- pvrrol- l- vnpvridin

Under nitrogenatmosfære ble slått sammen 15,58 g (62,04 mmol) av 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin, 16,76 g (62,04 mmol) av 4-benzyl-oksy-2-isopropyl-benzenboronsyre, 26,31 g (248,2 mmol) av natrium-karbonat og 1,80 g av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (1,55 mmol) i 243 ml etanol og 27 ml vann. Løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 72 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble fordel mellom etylacetat (300 ml) og vann (300 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med etylacetat (200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (1 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi rått produkt som et ravfarget fast stoff som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering av dette faste stoff fra absolutt etanolrheksan, ga 21,35 g (87%) av tittelforbindelsen som et gyllbrunt fast stoff.

'H NMR (CDCI3) 8 1,16 (d-6H, J=6,85 Hz), 2,16 (s-6H), 3,28-3,31 (m-lH), 5,10 (s-2H), 5,88 (s-2H), 6,85 (dd-lH, J=2,70, J=8,51 Hz), 7,00 (d-lH, J=2,49 Hz), 7,15 (d-lH, J=7,89 Hz), 7,27 (d-lH, J=8,51 Hz), 7,33 (dd-lH, J=l,66 Hz, J=7,06 Hz), 7,39 (dd-2H, J=6,23 Hz, J=7,68 Hz), 7,45 (d-2H, J=7,27 Hz), 7,84 (dd-lH, J=7,68 Hz, J=7,89 Hz).

E. 4-[ 6- f2, 5- Dimetvl- pyrrol- l- vnpvridin- 2- vl1- 3- isopropylfenol

Under nitrogenatomosfære ble slått sammen 21,20 g (53,46 mmol) av 2-(4-benzyloksy-2-isopropylfenyl)-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin og 67,42 g (1,069 mol) av ammoniumformiat og 2,00 g palladiumhydroksyd i 300 ml metanol. Den resulterende oppslemming ble oppvarmet med tilbakeløp. Over et tidsrom på 8 timer, ble tilsatt 10,0 g katalysator. Reaksjonsblandingen ble å avkjøle seg til omgivende temperatur, og passert gjennom en matte av celitt for å fjerne katalysatoren. Celittmatten ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og det resulterende gule residuum ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med etylacetat (200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (1 x 200 ml) og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, under dannelse av 15,58 g (95%) av ønsket fenol som et gyllenbrunt fast stoff.

'H NMR (CDC13) 6 1,14 (d-6H, J=6,85 Hz), 2,15 (s-6H), 3,21-3,24 (m-lH), 5,50 (bs-lH), 5,88 (s-2H), 6,61 (dd-lH, J=2,49, J=8,30 Hz), 6,80 (d-lH, J=2,49 Hz), 7,14-7,17 (m-2H), 7,24 (d, 1H, J=0,83 Hz), 7,32 (d-lH, J=7,68 Hz), 7,84 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,51 Hz).

F. 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vn- 3- isopropvlfenol

Under nitrogenatmosfære ble slått sammen 15,55 g (50,75 mmol) av fenol og 42,32 g (609,0 mmol) av hydroksylaminhydroklorid i 180 ml etanol og 30 ml vann. Den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer, hvoretter reaksjons-blandingen ble tillatt å avkjøle seg til omgivende temperatur og konsentrert i vakuum. Det resulterende brune residuum ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og fortynnet natrium-hydrogenkarbonat (300 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med etylacetat (4 x 100 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning (1 x 400 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, under dannelse av rått produkt som en brun gummi. Kromatografi på 300 g silikagel 60 (EM Science) som startet med 3:2 heksametylacetat og med økende etylacetat-konsentrasjon, ga 10,0 g (86%) av aminopyridin som et lyserødt fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan, under dannelse av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff.

<]>H NMR (CD3OD) 5 1,11 (d-6H, J=6,85 Hz), 3,03-3,10 (m-lH), 4,87 (bs-3H), 6,48-6,53 (m-2H), 6,60-6,63 (m-lH), 6,78 (d-lH, J=2,28 Hz), 7,01 (d-lH, >8,30 Hz), 7,43-7,45 (m-lH).

G. 6- r4- f2- Dimetvlamino- etoksvV2- isopropvl- fenvl1pyirdin- 2- vIaniiri

Under N2-atmosfaere i 175 ml aceton, ble slått sammen 3,0 g (13,14 mmol) av fenol og 17,13 g (52,56 mmol) av cesiumkarbonat, etterfulgt av 2,83 g (19,71 mmol) av N-(2-kloretyl)dimetylaminhydroklorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp under omrøring i 16 timer og konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble fordelt mellom etylacetat og vann (H2O9. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (lx 200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med IM NaOH (2 x 100 ml) og saltløsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, under dannelse av rått produkt som ble kromatografert på 80 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 95:5:0,05 diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd, under dannelse av 3 g (76%) av aminopyridin som en fargeløs olje. Det tilsvarende hydrokloridsalt av tittelforbindelsen (2,95 g) ble fremstilt ved å løse tittelforbindelsen i diklormetan (20 ml) og tilsette dietyleter (3 ml) mettet med HC1. Blandingen ble omrørt over natten, og det hvite bunnfall ble frafiltrert og tørket.

<X>U NMR (CD3OD) 51,19 (d-6H, J=6,85 Hz), 2,99 (s-6H), 2,98-3,02 (m-lH), 3,61 (t-2H, J=4,98 Hz), 4,41 (t-2H, J=4,77 Hz), 6,68 (d-lH, J=8,26 Hz), 6,81 (d-lH, J=8,72 Hz), 6,97 (dd-lH, J=8,51 Hz, J=2,49 Hz), 7,09 (d-lH, J=2,49 Hz), 7,26 (d-lH, J=8,51 Hz), 7,74-7,78 (m-lH).

Eksempel 15

4-( 6- Amino- pvridin- viy3- cvklopropvl- fenol

A. 1 - Cvklopropvl- 3- benzvloksv- benzen

Cyklopropylmagnesiumbromid (J.O.C., 57,3499-3503,1992) (dannet in situ, 50 mmol i 35 ml THF) ble tilsatt via sprøyte til enomrørt blanding av l-brom-3-benzyloksy-benzen (7,9 g, 30 mmol), [l,3-bis(difenylfosfino)-propan]nikkel(ll)diklorid (70 mg) og THF (35 ml). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved rom-temperatur i 2 timer og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml etyleter (Et20). Den resulterende blanding ble vasket med 5% saltsyre (HC1), saltløsning, deretter tørket med magnesiumsulfat (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksanenmetylenklorid (5:1), under dannelse av 4,0 g (36%) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR (CDCI3) 8 0,67-0,70 (m, 2H), 0,93-0,96 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,69-6,71 (m, 2H), 6,77 (d, J=6 Hz, 1H), 7,17 (t, J=8 Hz, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).

B. l- Brom- 2- cvklopropvl- 4- benzyloksY- benzen

Fremstilt som i eksempel 14B ved anvendelse av l-cyklopropyI-3-benzyIoksy-benzen, i 84% utbytte.

'H NMR (CDCI3) 5 0,62-0,66 (m, 2H), 0,97-1,00 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,54 (d, J=3 Hz, 1H), 6,65 (d, J=4 Hz, 1H), 7,32-7,46 (m, 6H).

C. 2- Cyklopropyl- 4- benzvloksv- benzenboronsvre

Fremstilt som i eksempel ID ved anvendelse av l-brom-2-cyklopropyl-4-benzyloksy-benzen, i 98% utbytte som en lyserød olje. Det rå produkt ble ikke renset, men direkte omdannet til 2-(2-cyklopropyl-4-benzyloksy-fenyl)-6-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl)-pyridin.

'H NMR (CDCI3) 8 0,68-0,75 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,69-6,84 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 5H), 8,08 (d, J=8 Hz, 1H).

D. 2- f2- Cvklopropyl- 4- benzvloksv- fenvn- 6- f2. 5- dimetvl- pvrTol- l- vl') pvridin

Fremstilt som i eksempel 1E ved anvendelse av 2-cyklopropyl-4-benzyloksybenzen-boronsyre med 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin, i 50% utbytte.

'H NMR (CDCI3) 8 0,65-0,67 (m, 2H), 0,82-0,86 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,84 (d, J=4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8 Hz, 1H), 7,32-7,44 (m, 6H), 7,54 (d, J=8 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 395 (parent+1,100).

E. 3- Cvklopropvl- 4-[ 6-( 2. 5- dimetylpyrrol- 1 - ynpyirdin- 2- vn fenol

Fremstilt som i eksempel 1F ved anvendelse av 2-(2-cyklopropyl-4-benzyloksy-fenyl)-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin med ammoniumformiat og 20% Pd(OH)2,i 97% utbytte.

'H NMR (CDCI3) 8 0,60-0,62 (m, 2H), 0,79-0,81 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 5,83 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, J=6 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8 Hz, 1H), 7,80 (t, J=8 Hz, 1H).

F. 4-( 6- amino- pvridin- y0- 3- cyklopropvlfenol

Fremstilt som i eksempel 1G ved anvendelse under oppvarming av 3-cyklopropyl-4-[6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin-2-yl]fenol med NH20H»HC1 i vandig EtOH, i 67% utbytte.

'H NMR (CDCI3) 8 0,47-0,51 (m, 2H), 0,73-0,77 (m, 2H), 1,90-1,94 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,31 (dd, Ji=8 Hz, J2=2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8 Hz, 1H), 7,46 (t, J=8 Hz, 1H).

,3CNMR(CDC13) 5: 9,57,13,18, 106,57,111,21,112,89,115,14,130,46, 138,19, 157,80.

MS (%): 227 (parent+1,100).

Eksempel 16

6-[ 2- Cyklopropyl- 4-( 2- dimetylamino- etoksy^ fenvl1pyridin- 2- ylamin

Fremstilt som i eksempel 14G ved anvendelse av 4-(6-amino-pyridin-yl)-3-cyklo-propylfenol og 2-dimetylaminoetylklorid i nærvær av CS2CO3 i kokende aceton (81% utbytte).

'H NMR (CDCI3) 8 0,64-0,67 (m, 2H), 0,81-0,83 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,71 (t, J=6 Hz, 2H), 4,05 (t, J=6 Hz, 2H), 6,42 (d, J=8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 7,44 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 298 (parent+1,100).

Eksempel 17

6-[ 2-( Cyklopropvl- 4- f2- pyrrolidin- l- yl- etoksy') fenvllpyridin- 2- ylamin Fremstilt som i eksempel 14G ved anvendelse av 4-(6-aminojpyridin-yl)-3-cyklopropyl fenol og l-(2-kloretyl)pyrrolidin i nærvær av CS2CO3 i kokende aceton (84% utbytte).

<]>H NMR (CDCI3) 8 0,63-0,66 (m, 2H), 0,80-0,84 (m, 2H), 1,77-1,81 (m, 4H), 2,07-2,10 (m, 1H), 2,59-2,62 (m, 4H), 4,10 (bs, 2H), 6,44 (d, J=8 Hz, 1H9, 6,48 (s, 1H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 324 (parent+1, 100).

Eksempel 18

3 -[ 3- f 6- Aminop vrid in- 2- vlV4- cvkloprop yl fenoks vi - p yrrolidin-1 - karboksylsyre- tert- butvlester

Fremstilt som i eksempel 29 ved anvendelse av 4-(6-aminopyridin-yl)-3-cyklo-propylfenol og 3-metansulfonyloksy-pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i nærvær av Kot-Bu i DMSO (69% utbytte).

'H NMR (CDC13) 5 0,63-0,67 (m, 2H), 0,82-0,86 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,02-2,15 (m, 3H), 3,45-3,60 (rn, 4H), 4,49 (bs, 2H), 4,87 (bs, 1H), 6,42-6,44 (m, 2H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 369 (parent+1,100).

Eksempel 19

6-[ 2- Cyklopropvl- 4- n- metvl- pvrrolidin- 3- vloksy')- fenyl1- pyridin- 2- ylamin Fremstilt ved litiumaluminiumhydrid (LiAlH4) reduksjon av 3-[3-(6-amino-pyridin-2-yl)-4-cyklopropyl-fenoksy]pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester, som beskrevet i eksempel 28, i 50% utbytte.

<]>H NMR (CDCI3) 5 0,62-0,64 (m, 2H), 0,81-0,85 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,77-3,18 (m, 4H), 4,48 (bs, 2H), 4,81 (bs, 1H), 6,40-6,44 (m, 2H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

Eksempel 20

4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- 3- cyklobutylfenol

A. 1 -( 3- Benzvloksyfenylkvklobutanol

I en flammedreiet kolbe ble plassert magnesium og under N2-atmosfære tilsatt en

løsning av l-brom-3-benzyloksybenzen (10,53 g, 40 mmol) i 30 ml vannfh etyleter. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av cyklobutanon (J.A.C.S., 90, 3404-3415,1968) (2,96 ml, 40 mmol) i 10 ml vannfri etyleter. Reaksjonen ble omrørt ved rom-temperatur i 30 minutter og deretter avkjølt til 0°C og hydrolysert med vandig ammoniumklorid (NH4CI) (20 ml). Det organiske ekstrakt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble kromatografert på 300 g silikagel ved anvendelse av

heksaner:etylacetat 3:1, under dannelse av 8,5 g (84%) av tittelforbindelsen som en gul olje.

'H NMR (CDC13) 6 1,60-1,66 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, lH), 2,33-2,36 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,88 (d, J=8 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8 Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,28-7,45 (m, 3H).

B. 3- Cvklobutvlfenol

Under N2-atmosfære i 50 ml etanol (EtOH) ble slått sammen l-(3-benzyloksy-fenyl)cyklobutanol (6 g, 23,6 mmol) og 10% palladium på karbon (Pd/C) (1,5 g). Den resulterende blanding ble hydrogenert (J.A.C.S., 90, 3404-3415,1968) ved 276 kPa i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittmatte og konsentrert under vakuum. Det rå produkt ble kromatografert på 120 g silikagel ved anvendelse av heksaner:etylacetat, under dannelse av 2,9 g (83%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

'H NMR (CDC13) 5 1,81-1,86 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 2H), 3,49 (q, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=6 Hz, 1H), 6,69 (bs, 1H), 6,77 (d, J=6 Hz, 1H), 7,15(t,J=8 Hz, 1H).

C. 1 - Cyklobutyl- 3- benzyloksv- benzen

Fremstilt som i eksempel 1C ved anvendelse av 3-cyklobutylfenol, i 98% utbytte.

<*>H NMR (CDCI3) S 1,81-1,86 (m, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,11-2,15 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 2H), 3,52 (q, J=8 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 3H), 7,21 (t, J=8 Hz, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).

D. l- Brom- 2- cvklobutyl- 4- benzvloksv- benzen

Fremstilt som i eksempel 14B ved anvendelse av l-cyklobutyl-3-benzyloksy-benzen, i 97% utbytte.

<]>H NMR (CDCb) 5 1,81-1,85 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 3H), 2,41-2,44 (m, 2H), 3,73 (q, J=8 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,35-7,46 (m, 6H).

,<3>CNMR(CDC13)5: 17,84,28,60,40,64, 70,19, 113,09, 114,45, 114,85,127,45, 127,99,128,55,133,02,136,68, 145,51, 158,17.

E. 2- Cvklobutvl- 4- benzyloksy- benzenboronsyre

Fremstilt som i eksempel ID ved anvendelse av l-brom-2-cyklobutyl-4-benzyloksy-benzen, som et beige fast stoff i 58% utbytte.

<J>H NMR (CDCI3) 8 1,81-1,85 (m, 1H), 1,98-2,03 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 3,86 (q, J=8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8 Hz, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,38-7,74 (m, 6H).

F. 2- f2- Cyklobutvl- 4- benzyloksy- fenylV6- f2. 5- dimetvl- pvrrol- l- vl) pvridin

Fremstilt som i eksempel 1E ved anvendelse av 2-cyklobutyl-4-benzyloksybenzen-boronsyre og 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin, i 78% utbytte.

<]>H NMR (CDCI3) 8 1,69-1,74 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 1H), 1,96-2,01 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 3,91 (q, J=8 Hz, 1H9, 5,11 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,84 (d, J=8 Hz, 1H), 7,02 (bs, 1H), 7,13 (d, J=8 Hz, 1H), 7,24-7,46 (m, 7H), 7,81 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 409 (parent+1,100).

G. 3- Cvklobutvl- 4- r6- f2. 5- dimetvl- pvrrol- l- vnDvridin- 2- vllfenol

Fremstilt som i eksempel 1F ved anvendelse av 2-(2-cyklobutyl-4-benzyloksy-fenyl)-6-(2,5-dimetyIpyrrol-l-yl)pyridin, i 97% utbytte.

'HNMR (CDCI3) 8 1,71-1,79 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,95-1,99 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,84 (bs, 1H), 7,13 (d, J=8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8 Hz, 1H9, 7,30 (d, J=8 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 319 (parent+1,100).

H. 4- f6- Aminopvridin- 2- vlV3- cyklobutvlfenol

Fremstilt ved oppvarming av 2-(2-cyklobutyl-4-benzyloksyfenyl)-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin med NH20H«HC1 i vandig EtOH, som beskrevet i eksempel 1F, som et nesten hvitt fast stoff, i 61% utbytte.

'H NMR (CDCI3) 8 1,62-1,66 (m, 1H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 4H), 3,65 (q, J=8 Hz, 1H), 6,37 (d, J=8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8 Hz, 1H), 6,79 (bs, 1H), 7,03 (d, J=8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 241 (parent+1,100).

Eksempel 21

6-[ 2- Cvklobutvl- 4- f2- dimetvlamino- etoksv) fenvl1pvridin- 2- vlamin

Fremstilt som i eksempel 14G ved anvendelse av 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklobutylfenol og 2-dimetylaminoetylklorid, som en blekgul olje i 77% utbytte.

'H NMR (CDCb) 5 1,69-1,86 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 4H), 2,33 (bs, 6H), 2,73 (t, J=6 Hz, 2H), 3,80 (q, J=8 Hz, 1H), 4,10 (t, J=6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,21 (d, J=8 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8 Hz, 1H).

<13>C NMR (CDCb) 5: 17,91, 29,83, 38,26,45,83, 58,27, 66,11, 105,95, 111,06, 113,43,114,36,130,23,137,54.

MS (%): 312 (parent+1,100).

Eksempel 22

6- r2- Cvklobutvl- 4- f2- pvrrolidin- l- vl- etoksy) fenvl] pvridin- 2- ylamin Fremstilt som i eksempel 14G ved anvendelse av 4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3-cyklobutylfenol og l-(2-kloretyl)pyrrolidin i 69% utbytte.

<!>H NMR (CDCb) 5 1,69-1,86 (m, 5H), 1,99-2,06 (m, 4H), 2,61-2,64 (m, 4H), 2,91 (y, 3=6 Hz, 2H), 3,80 (q, J=8 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,20 (d, J=8 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8 Hz, 1H).

,<3>C NMR (CDCb) 8: 17,91,23,43, 38,27, 54,63, 55,04, 66,81,106,26, 115,12, 113,34, 114,36, 130,24, 137,79.

MS (%): 338 (parent+1, 100).

Eksempel 23

6-[ 2- Cvklobutyl- 4-( l- metvl- pvrrolidin- 3- vloksv) fenvnpvridin- 2- ylamin

A. 3- r3-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- 4- cvklobutvlfenoksvlpviTolidin- l- karboksvlsvre- tert-butvlester

Fremstilt som i eksempel 29 ved anvendelse av 4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3-cyklobutyl-fenol og 3-metansulfonyloksy-pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (88% utbytte).

'H NMR (CDCI3) 8 1,45 (s, 9H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,82-1,87 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 5H), 2,17-2,22 (m, 1H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,79 (q, J=9 Hz, 1H), 4,52 (bs, 2H), 4,92 (bs, 1H), 6,43 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8 Hz, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,44 (t, J=8 Hz, 1H).

B. 6- f2- Cvklobutvl- 4-( l- metyl- pmolidin- 3- y^

Fremstilt ved LiAlHj-reduksjon av 3-[3-(6-amino-pyridin-2-yl)-4-cyklo-butylfenoksy]pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester, som beskrevet i eksempel 28, i 73% utbytte.

<]>H NMR (CDCI3) 5 1,67-1,71 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,39 (s, 9H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 4H), 3,78 (q, J=9 Hz, 1H), 4,43 (bs, 2H), 4,84-4,88 (m, 1H), 6,42 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64-6,68 (m, 2H), 6,90 (sb, 1H), 7,19 (d, J=8 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8 Hz, 1H).

<13>C NMR (CDCI3) 5: 19,09,29,93, 32,88, 38,12,42,15, 55,16,62,41, 76,81, 106,09, 111,68,114,44,130,29,137,68,145,41.

MS (%): 324 (parent+1,100).

Eksempel 24

4-( 6- Amino- pyridin- 2- yIV3- cyklopentvlfenol

A. l-( 3- Benzvloksv- fenvl) cvklopentanol

Til en flammedreiet kolbe inneholdende magnesium (Mg), ble tilsatt en løsning av l-brom-3-benzyloksybenzen (10,53 g, 40 mmol) i 40 ml vannfri etyl-eter. Under N2-atmosfære ble den resulterende blanding oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til 0°C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av cyklopentanon (J.A.C.S., 90, 3404-3415,1968) (3,54 ml, 40 mmol) i 10 ml vannfri etyleter. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter avkjølt til 0°C og hydrolysert med vandig ammoniumklorid (NH4CI) (20 ml). Det organiske ekstrakt ble tørket (MgSCv) og konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble kromato-grafert på 300 g silikagel ved anvendelse av heksanenetylacetat (EtOAc) 3:1, under dannelse av 4 g (37%) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.

'H NMR (CDCI3) 8 1,79-1,84 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8 Hz, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,23-7,44 (m, 6H).

B. 3- Cvklopentylfenol

Under N2-atmosfære i 30 ml av EtOAc ble slått sammen l-(3-benzyloksy-fenyl)-cyklopentanol (2,8 g, 10,4 mmol), 3 dråper av konsentrert HC1 og 10% Pd/C (1 g). Den resulterende blanding ble hydrogenert (Tetrahedron Assymetry, 1360,1993) ved 276 kPa i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittmatte og konsentrert under vakuum, under dannelse av 1,3 g (77%) av tittelforbindelsen som en olje.

*H NMR (CDC13) 8 1,56-1,79 (m, 6H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,93 (q, J=8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H), 6,71 (bs, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8 Hz, 1H).

C. l- Cyklopentvl- 3- benzvloksy- benzen

Fremstilt ved oppvarming av 3-cyklopentylfenol med benzylbromid og kaliumkarbonat (K2CO3) i aceton, som beskrevet i eksempel 1C, under dannelse av tittelforbindelsen i 99% utbytte.

'H NMR (CDCI3) 5 1,54-1,79 (m, 6H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,96 (q, J=8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,78 (d, J=8 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,19 (t, J=8 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).

D. l- Brom- 2- cykIopentvl- 4- benzvloksvbenzen

Fremstilt ved NBS-bromering av l-cyklopentyl-3-benzyloksybenzen, som beskrevet i eksempel 14B, i 76% utbytte.

<]>H NMR (CDCI3) 6 1,49-1,53 (m, 2H), 1,66-1,80 (m, 4H), 2,03-2,09 (m, 2H), 3,34 (q, J=8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (d, J=6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,31-7,41 (m, 6H).

E. 2- Cvklopentvl- 4- benzyloksy- benzenboronsvre

Fremstilt ved litiering av l-brom-2-cyklopentyl-4-benzyloksybenzen med n-BuLi, etterfulgt av tilsetning av B(Oet)3, som beskrevet i eksempel ID, i 80% utbytte.

<]>H NMR (CDCI3) 8 1,56-1,80 (m, 6H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 7,16-7,46 (m, 5H).

F. 2- f2- CyklopenWl- 4- benzyloksvfenvl)- 6- f2. 5- dimetylpyn- ol- l- yDpyridin

Fremstilt ved en Pd-tverrkobling av 2-cyklopentyl-4-benzyloksy-benzen-boronsyre med 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin, som beskrevet i eksempel 1E, i 58% utbytte.

!H NMR (CDC13) 5 1,55-1,60 (m, 4H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 3,30 (q, J=8 Hz, 1H9, 5,10 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (d, J=8 Hz, 1H), 7,25-7,47 (m, 7H), 7,84 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 423 (parent+1, 100).

G. 3- Cvklopentvl- 4-[ 6-( 2. 5- dimetvlpyrrol- l- ynpyridin- 2- yl] fenol

Fremstilt ved reduksjon av 2-(2-cyklopentyl-4-benzyloksyfenyl)-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin med ammoniumformiat og 20% palladiumhydroksyd på karbon (Pd(OH)2 på C), som beskrevet i eksempel 1F, i 48% utbytte.

<]>H NMR (CDCb) 6 1,51-1,55 (m, 4H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 3,27 (q, J=8,1H), 5,87 (s, 2H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,15 (d, J=8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,1H), 7,83 (t, J=8, Hz, 1H).

MS (%): 333 (parent+1,100).

H. 4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- 3- cvklopentvlfenol

Fremstilt ved oppvarming av 3-cyklopentyl-4-[6-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl)-pyridin-2-yl]fenol med NH20H«HC1 i vandig etanol, som beskrevet i eksempel 1G, i 61% utbytte.

<]>H NMR (CDCb) 8 1,45-1,53 (m, 4H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 3,08 (q, J=8 Hz, 1H), 4,64 (bs, 2H), 6,35 (d, J=8 Hz, 1H), 6,43 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,74 (bs, 1H), 7,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8 Hz, 1H).

MS (%): 255 (parent+1, 100).

Eksempel 25

6-[ 2- CvklopentvM-( 2- dimetylamino- etoksv) fenyllpvridin- 2- vlamin

Fremstilt ved en alkylering av 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklopentylfenol med 2-dimetylaminoetylklorid i nærvær av CS2CO3 i kokende aceton, som beskrevet i eksempel 14G (67% utbytte).

'H NMR (CDCb) 8 1,53-1,74 (m, 6H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,71 (t, J=6 Hz, 2H), 3,16 (q, J=8 Hz, 1H), 4,06 (t, J=6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (d, J=7 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,20 (d, J=8 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8 Hz, 1H).

,<3>C NMR (CDCb) 8: 25,98, 35,42,41,66,45,92, 58,33,65,82,106,10, 110,86, 113,13, 114,61, 130,36, 137,61, 146,31, 157,92, 158,82.

MS (%): 326 (parent+1,100).

Eksempel 26

6-[ 2- Cvklopentyl- 4-( 2- pviTolidin- l- vl- etoksv' lfenvllpvridin- 2- vlamin Fremstilt som i eksempel 14G ved anvendelse av 4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-fenol og l-(2-kloretyl)pyrrolidin i 43% utbytte.

'H NMR (CDCb) 6 1,53-1,95 (m, 12H), 2,63 (bs, 4H), 2,90 (t, J=6 Hz, 2H), 3,18 (q, J=8 Hz, 1H), 4,12 (t, J=6 Hz, 2H), 4,45 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7 Hz, 1H), 6,91 (bs, 1H), 7,19 (d, J=8 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8 Hz, 1H).

<13>C NMR (CDCI3) 6: 23,47,25,97,35,43,41,67, 54,70,55,09,66,84, 106,10, 111,05, 112,99, 114,62, 130,39, 137,61, 146,28, 157,87, 158,77.

MS (%): 352 (parent+1,100).

Eksempel 27

3-[ 4- f6- aminopvridin- 2- yl)- 3- metoksy- fenoksv1pvrrolidin- l-karboksylsvre- tert- butylester

Under N2-atmosfære i 20 ml vannfri THF, ble slått sammen 173 mg (0,92 mmol) av (R)-N-BOC-3-hydroksypyrrolidin, 200 mg (0,92 mmol) av 4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3-metoksyfenol og 267 mg (1,02 mmol) trifenylfosfin. Reaksjonen fikk avkjøle seg til 0°C, og under omrøring ble tilsatt 160 ul dietylazodikarboksylat (1,02 mmol). Reaksjons-blandingen fikk varme seg opp til omgivende temperatur, og reaksjonen ble omrørt i 18 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og løst på nytt i etylacetat (150 ml). Det organiske sjikt ble vasket med IM NaOH (2 x 100 ml), med saltløsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å et rått produkt som ble kromatografert på 40 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 2:1 etylacetat: heksan, under dannelse av 397 mg råprodukt (tittelforbindelsen) som ble overført direkte til det neste trinn.

Eksempel 28

6-[ 4-( l- Metyl- pyrrolidin- 3- vloksy)- 2- metoksyfenvllpvridin- 2- vlamin

Under N2-atmosfære i 15 ml vannfri THF, ble tilsatt 357 mg (0,92 mmol) av rå aminopyridin 3-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-metoksyfenoksy]pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester og 2,31 ml (2,31 mmol) av en 1,0M løsning av litiumaluminiumhydrid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og deretter avkjølt til omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble omhyggelig undertrykket med 88 ul vann, 88 u,l av en IN NaOH og 264 ul vann. Aluminiumsaltene ble frafiltrert og vasket med etylacetat, og filtratet ble konsentrert i vakuum, under dannelse av 290 mg råprodukt som en grønnaktig gul olje, som ble kromatografert på 25 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 95:5:0,05 diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd, under dannelse av 85 mg (31%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, som ble omdannet til 79 mg HCl-salt ved oppløsning i diklormetan og tilsetning av 1 ml av en eterløsning mettet med HC1 og konsentrering og utgnidning med etylacetat.

'H NMR (CDC13) 8 1,98-2,03 (m-lH), 2,28-2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74-2,86 (m-3H9, 3,78 (s-3H), 4,42 (bs-2H), 4,84-4,87 (m-lH), 6,37 (dd-lH, J=0,83, J=8,09 Hz), 6,45-6,51 (m-2H), 7,12 (dd-lH, J=0,83, J=7,68 Hz), 7,40-7,44 (m-lH), 7,63 (d-lH, J=8,51 Hz).

Eksempel 29

4-[ 4- f6- Aminopvridin- 2- vn- 3- metoksv- fenoksvlpiperidin- l- karboksvlsvre- tert- butylester Under N2-atmosfære i 15 ml vannfri DMSO, ble slått sammen 57 mg (0,51 mmol) av kalium-t-butoksyd, etterfulgt av 100 mg (0,46 mmol) av 4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3-metoksyfenol. N-BOC-4-hydroksypiperidin-mesylat (142 mg, 0,51 mmol) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 105°C i 4,5 timer. Ytterligere 142 mg (0,51 mmol) av mesylat ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble oppvarmet i ytterligere 75 minutter. Reaksjonen fikk av kjøle seg til omgivende temperatur, og vann (100 ml) ble tilsatt. Den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). Det organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 100 ml), IM NaOH (2 x 100 ml), med saltløsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, under dannelse av et råprodukt som ble kromatografert på 30 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 2:1 etyl-acetat:heksan, under dannelse av 210 mg råprodukt (tittelforbindelsen) som ble overført direkte til det neste trinn.

Eksempel 30

6-( 2- Metoksv- 4-( l- metylpiperidin- 4- vloksv) fenvllpyridin- 2- ylamin Litiumaluminiumhydridreduksjon av 4-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-metoksy-fenoksy]piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som beskrevet ovenfor, for reduksjon av 3-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-metoksy-fenoksy]pyrrolidin-l-karboksyl-syre-tert-butylester ga, etter silikagelkromatografi (95:5:0,05 CH2Cl2:MeOH:-NH40H), 65 mg (45% for to trinn) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR (CDCb) S 1,81-2,03 (m-4H), 2,29 (s-3H), 2,26-2,30 (m-2H), 2,68 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33-4,43 (m-3H), 6,37 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,10 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=7,68 Hz), 7,41 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,61 (d-IH, J=8,52 Hz).

Eksempel 31

6- r4-( Allyloksy)- 2- rnetoksvfenyl] pvirdin- 2- vlamin

Under N2-atmosfære i 75 ml aceton, ble slått sammen 3,00 g (13,87 mmol) av 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-metoksy-fenol og 9,04 g (27,75 mmol) cesiumkarbonat, etterfulgt av 3,99 ml (41,62 mmol) av allylklorid. Reaksjonen fikk varme seg opp ved 45°C under omrøring i 16 timer og ble konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi produktet som et gult fast stoff som ble utgnidd med heksan og filtrert til å gi 3,24 g (91%) råprodukt (tittelforbindelsen) som et blekgult fast stoff.

'H NMR (CDCI3) 6 3,80 (4,45 (bs-2H), 4,55 (d-IH, J=5,19 Hz), 5,28 (d-IH, J=10,58 Hz), 5,41 (d-IH, J=17,22 Hz), 6,05 (m-lH), 6,38 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,55 (m-2H), 7,11 (d-IH, J=7,68 Hz), 7,42 (t-lH, J=7,67 Hz), 7,64 (d-IH, J=8,30 Hz).

Eksempel 32- 33

5-( 6- Aminopyridin- 2- ylV3- metoksy- 6- allylfenol og 4-( 6- aminopyridin- 2- vD- 3- metoksv- 2- allvlfenol

Under N2-atmosfære i en rundbunnet kolbe utstyrt med en rørestav, ble tilsatt 4-(6-aminopyridyl-2-yl)-3-metoksyfenol og allyleter. Reaksjonskaret ble evakuert under redusert trykk, og ble deretter gjennomspylt med nitrogengass. Reaksjonsbeholderen ble neddykket i et oljebad oppvarmet til 230°C, og ble omrørt i 20 minutter ved denne temperatur. Analyse etter avkjøling ved TLC (2:1 etylacetat:heksan), åpenbarte noe utgangseter. Reaksjonsbeholderen ble ned-dykket i et oljebad oppvarmet til 230°C i ytterligere 20 minutter. Den resulterende brune olje ble tatt opp i en metanoketylacetat-løsning og slått sammen med 15 g silikagel 60 (EM Science). Denne blanding ble konsentrert i vakuum, og det resulterende brune pulver ble plassert på toppen av en silikagel (150 g) kolonne og kromatografert ved anvendelse av 3:2 etylacetat:heksan, til å gi 1,4 g av rå 6-allylfenol forurenset med noe 2-allylfenol. Rå 6-allylfenol ble kromatografert om igjen ved anvendelse av 1:1 etylacetat:heksan, til å 1,05 g (33%) av 6-allylfenol som et blekt gult fast stoff.

<]>H NMR (CDC13) 8 3,32 (d-2H, J=6,22 Hz), 3,38 (s-3H), 4,68 (bs-2H), 5,03 (m-1H), 5,10 (m-lH), 5,95 (m-lH), 6,17 (s-lH), 6,37 (m-lH), 6,95 (m-lH), 7,28 (s-lH), 7,44 (m-lH).

<l3>C NMR (CDCb) 8: 3,44 (s-3H), 3,46 (d-2H, J=5,82 Hz), 4,59 (bs-2H), 5,03 (m-2H), 6,02 (m-lH), 6,38 (m-2H), 7,07 (d-IH, J=7,68 Hz), 7,24 (m-lH), 7,42 (m-lH).

Eksempel 34

4-( 6- Aminopyridin- 2- vl1- 3- metoksy- 6- propylfenol

Under N2-atmosfære i en Parr-kolbe, ble løst 1,20 g (4,682 mmol) av 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-metoksy-6-allylfenol i 25 ml absolutt etanol. Etanolløsningen ble hydrogenert 345 kPa i 45 minutter ved omgivende temperatur. Reaksjons-blandingen ble deretter filtrert gjennom en matte av celitt som ble vasket med ytterligere metanol. De samlede filtrater ble konsentrert i vakuum til å gi 1,20 g (99%) av det ønskede produkt.

'H NMR (CD3OD) 8 0,94 (t-3H, J=7,47 Hz), 1,58 (m-2H), 2,52 (m-2H), 3,73 (s-3H), 6,42 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,30 Hz), 6,47 (s-lH), 6,88 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,47 Hz), 7,19 (s-lH), 7,40 (dd-lH, J=7,47 Hz, J=8,09 Hz).

Eksempel 35

6- f4-( 2- Dimetvlamino- etoksy)- 2- metoksy- 5- propylfenyl] pyridin- ylamin Under N2-atmosfære i 20 ml aceton, ble kombinert 150 mg (0,58 mmol) av 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-metoksy-6-propylfenol og 819 mg (2,32 mmol) cesium-karbonat, etterfulgt av 125 mg (0,87 mmol) av N-(2-kloretyl)dimetylaminhydro-klorid. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp under omrøring i 16 timer og konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble fordelt mellom etylacetat (150 ml) og H2O. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltløsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, til å gi et rått produkt som ble kromatografert på 25 g silikagel 60 (EM Science) ved anvendelse av 9:1 diklormetammetanol, under dannelse av 131 mg (69%) av aminopyridin som et blekt gult fast stoff. 145 mg av det tilsvarende hydrokloridsalt av tittelforbindelsen, ble fremstilt ved å løse tittelforbindelsen i diklormetan og tilsette dietyleter mettet med HC1. Den tåkete løsning ble konsentrert i vakuum, isopropylalkohol

ble tilsatt, og løsningen ble igjen konsentrert i vakuum, under dannelse av et fast stoff som ble utgnidd med etylacetat.

'H NMR (CDCI3) 6 0,93 (t-3H, J=7,47 Hz), 1,60 (m-2H), 2,40 (s-6H), 2,55 (m-2H), 2,74 (t-2H, J=6,02 Hz), 3,82 (s-3H), 4,14 (t-2H, J=6,02 Hz), 4,48 (bs-2H), 6,39 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,50 (s-lH), 7,14 (d-IH, J=7,67 Hz), 7,43 (UH, J=7,68 Hz), 7,51 (s-lH).

Tittelforbindelsene i eksemplene 36-42 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 27-30.

Eksempel 36

6- r2- Isopropvl- 4-( pvrrolidin- 3- vloksvVfenvnpyridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 51,13 (d-6H, J=6,86 Hz), 1,92-2,11 (m-2H), 2,43 (bs-2H), 2,84-3,22 (m-5H), 4,53 (bs-2H), 4,81-4,84 (m-lH), 6,38 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,10 Hz), 6,60-6,69 (m-2H), 6,83 (d-IH, J=2,49 Hz), 7,17 (d-IH, J=8,52 Hz), 7,41 (t-lH, J=7,47 Hz).

Eksempel 37

6-[ 2- Isopropyl- 4-( piperidin- 3- yloksy') fenyl] pyridin- 2- ylamin

'H NMR (CDC!3) 5 1,14 (d-6H, J=6,85 Hz), 1,22-1,27 (m-lH), 1,40-1,55 (m-lH), 1,71-1,84 (m-2H), 1,97-2,02 (m-lH), 2,20 (bs-lH), 2,72-2,78 (m-3H), 3,15-3,22 (m-2H), 4,14-4,32 (m-2H), 4,47 (bs-2H), 6,42 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,33 Hz), 6,65 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,48 Hz), 6,75 (dd-lH, J=2,71 Hz, J=8,51 Hz), 6,89 (d-IH, J=2,50 Hz), 7,18 (d-IH, J=8,31 Hz), 7,44 (dd-lH, J=7,48 Hz, J=8,10 Hz).

Eksempel 38

6-[ 2- Isopropyl- 4- n- metyl- azetidin- 3- yloksy) fenyl] pyridin- 2- ylamin

'H NMR (CDCb) 5 1,12 (d-6H, J=6,85 Hz), 2,40 (s-3H), 3,10 (m-2H), 3,16-3,22 (m-lH), 3,83 (m-2H), 4,47 (bs-2H), 4,73-4,79 (m-lH), 6,40 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,55 (dd-1H, J=2,50 Hz, J=8,30 Hz), 6,63 (d-IH, J=7,47 Hz), 6,79 (d-IH, J=2,70 Hz), 7,17 (d-IH, J=8,30 Hz), 7,42 (t-lH, J=7,68 Hz).

Eksempel 39

6- r2- Isopropvl- 4- fl- metvl- piperidin- 4- vloksv) fenvllpvridin- 2- ylamin

'H NMR (CDCb) 8 1,15 (d-6H, J=6,85 Hz), 1,82-1,90 (m-lH), 2,00-2,05 (m-lH), 2,31 (s-3H), 2,29-2,33 (m-2H), 2,70 (m-2H), 3,16-3,23 (m-lH), 4,34-4,45 (m-3H), 6,42 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,10 Hz), 6,65 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=7,47 Hz), 6,74 (dd-lH, J=2,70 Hz, J=8,51 Hz), 6,88 (d-IH, J=2,70 Hz), 7,18 (d-IH, J=8,52 Hz), 7,44 (dd-lH, J=7,27 Hz, J=8,10Hz).

Eksempel 40

6-[ 2- Isopropyl- 4- fl- metvl- pyrrolidin- 3- vloksv) fenvl1pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 1,12 (d-6H, J=6,85 Hz), 1,98-2,02 (m-lH), 2,28-2,47 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,80-2,84 (m-3H), 3,15-3,20 (m-lH), 4,49 (bs-2H), 4,83-4,85 (m-lH), 6,38-6,41 (m-lH), 6,62-6,66 (m-2H), 6,85 (d-IH, J=2,50 Hz), 7,17 (d-IH, J=8,31 Hz), 7,39-7,43 (m-lH).

Eksempel 41

6- r2- Isopropvl- 4- fl- metvl- pyiTolidin- 3- vloksv) fenyllpyridin- 2- vlamin

<l>H NMR (CDCb) 8 1,11 (d-6H, J=6,85 Hz), 1,94-2,02 (m-lH), 2,24-2,46 (m-2H), 2,37 (s-3H), 2,77-2,83 (m-3H), 3,14-3,21 (m-lH), 4,45 (bs-2H), 4,80-4,85 (m-lH), 6,38-6,40 (m-lH), 6,62-6,65 (m-2H), 6,84 (d-IH, J=2,70 Hz), 7,14-7,17 (m-lH), 7,41 (dd-lH, J=7,47 Hz, J=8,02 Hz).

Eksempel 42

6- r2- Isopropvl- 4- f2- metvl- 2- azabicyklo[ 2. 2. 11hept- 5- vloksv') fenvnpyridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 1,14 (d-6H), 1,48-1,96 (m-4H), 2,40 (s-3H), 2,44-2,88 (m-2H), 3,03-3,06 (m-lH), 3,16-3,23 (m-2H), 4,43 (bs-2H), 4,64 (m-lH), 6,43 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,30 Hz), 6,64-6,70 (m-2H), 6,86 (d-IH, J=2,49 Hz), 7,17-7,20 (m-lH), 7,41-7,45 (dd-1H, J=7,47 Hz, J=8,09 Hz).

Tittelforbindelsene i eksemplene 43-75 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 43

6-[ 4- f2- Dimetylamino- etoksv')- 2- metoksy- fenyllpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCb) 5 2,34 (s-6H), 2,74 (t-2H), 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H), 4,49 (bs-2H), 6,38 (dd-lH, J=8,09 Hz, 0,62 Hz), 6,54-6,58 (m-2H), 7,12 (dd-lH, J=7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,65 (m-lH).

Eksempel 44

6- l4- r2- rBenzvlmetvlamino) etoksvl- 2- metoksvfenvUpvridin- 2- ylamin

<*>H NMR (CDCb) 8 2,34 (s-3H), 2,84 (t-2H, J=6,01 Hz), 3,62 (s-2H), 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H, J=6,01 Hz), 4,51 (bs-lH), 6,36 (d-2H, J=8,09 Hz), 6,52-6,57 (m-2H), 7,12 (d-2H, J=7,47 Hz), 7,22-7,36 (m-5H), 7,42 (t-lH, J=7,89 Hz), 7,65 (d-IH, J=8,30 Hz).

Eksempel 45

6- r2- Metoksv- 4- f2- pyrrolidin- l- vl- etoksv') fenvnpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCb) 8 1,78-1,82 (m-4H), 2,60-2,65 (m-4H), 2,90 (t-2H, J=5,82 Hz), 3,79 (s-3H), 4,13 (t-2H, J=6,02 Hz), 4,4 (bs-2H), 6,37 (d-IH, J=8,10 Hz), 6,55 (s-lH), 6,55-6,57 (m-lH), 7,11 (d-IH, J=7,48 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,64 (d-IH, J=7,89 Hz).

Eksempel 46

2- f6- Amino- pvirdin- 2- vl)- 5- f2- dimetylamino- etoksv) fenol

'H NMR (CDCb) 8 2,34 (s-6H), 2,77 (t-2H), 4,09 (t-2H), 6,38-6,47 (m-2H), 7,06 (dd-lH, J=2,49 Hz, J=7,68 Hz), 7,46-7,51 (m-lH), 7,67-7,71 (m-lH).

Eksempel 47

2- r4- f6- AmLno- pvridin- 2- vl)- 3- metoksv- fenoksv1acetamid

'H NMR (CD3OD) 8 3,80 (s-3H), 4,53 (s-2H), 4,87 (bs-4H), 6,45 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,61 (dd-lH, J=2,08 Hz, J=8,51 Hz), 6,72 (d-IH, J=l,87 Hz), 6,87 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,40-7,43 (m-2H).

Eksempel 48

6-[ 4-( 2- Amino- etoksvV2- metoksv- fenvllpyirdin- 2- vlamin

'H NMR (CD3OD) 8 3,08 (t-2H, J=5,19 Hz), 3,78 (s-3H), 4,87 (bs-4H), 6,45 (dd-1H, J=0,62 Hz, J=8,30 Hz), 6,60 (dd-lH, J=2,28 Hz, J=8,30 Hz), 6,65 (d-IH, J=2,28 Hz), 6,87 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,47 Hz), 7,40-7,44 (m-2H).

Eksempel 49

6- i4-[ 2- f3, 4- Dihydro- lH- isokinolin- 2- v0etoksv1- 2- metoksy <!>H NMR (CDCI3) 8 2,86-2,93 (m-4H), 2,98 (t-2H, J=6,01 Hz), 3,77 (s-2H), 3,80 (s-3H), 4,22 (t-2H, J=6,01 Hz), 6,36 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,57-6,61 (m-2H), 7,01-7,14 (m-5H), 7,42 (t-lH, J=7,89 Hz), 7,68 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 50

2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- 3- metoksv- fenoksvletanol

<X>K NMR (CDCI3) 8 2,02 (bs-lH), 3,81 (s-3H), 3,81-3,84 (m-2H), 4,05-4,07 (m-2H), 4,55 (bs-lH), 6,40 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,11-7,12 (m-1H), 7,44 (t-lH, J=7,89 Hz), 7,64 (dd-lH, J=2,49 Hz, J=6,64 Hz).

Eksempel 51

6-| 2- Metoksv- 4- r2. 2. 6. 6- tetrametyl- piperidin- l- vnetoksv1fenvUpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 0,86-1,65 (m-18H), 2,73 (t-2H, J=8,30 Hz), 3,33 (t-2H, J=8,71 Hz), 3,82 (s-3H), 6,39 (d-IH, J=8,30 Hz), 6,52-6,58 (m-2H), 7,13 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,43 (t-lH, J=7,47 Hz), 7,65 (d-IH, J=8,51 Hz).

Eksempel 52

6-| 4- F2-( 2, 5- Dimetyl- pvrrolidin- l- yl) eto^

'H NMR (CDC13) 8 1,12 (d-6H, J=6,23 Hz), 1,44-1,51 (m-2H), 2,07-2,15 (m-2H), 2,94-3,11 (m-2H), 3,27 (bs-2H), 3,80 (s-3H), 4,15-4,23 (m-2H), 4,52 (bs-2H), 6,38 (d-IH, J=8,10 Hz), 6,54-6,58 (m-2H), 7,11 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,43 (t-lH, J=7,26 Hz), 7,64 (d-1H, J=8,51 Hz).

Eksempel 53

6- l4- r2- f2. 5- Dimetyl- pyrrolidin- l- yl^ etoksvl- 2- metoksv- fenvl| pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 1,19 (d-6H, J=6,22 Hz), 1,41-1,44 (m-2H), 1,82-1,89 (m-2H), 2,76-2,78 (bs-2H), 3,02 (t-2H, J=6,64 Hz), 3,80 (s-3H), 4,09 (t-2H, J=6,64 Hz), 4,53 (bs-2H), 6,38 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,50-6,57 (m-2H), 7,11 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,43 (t-lH, J=7,26 Hz), 7,64 (d-IH, J=8,51 Hz).

Eksempel 54

2- r4-( 6- Amino- pvirdin- 2- vl')- 3- metoksy- fenoksv1- l- f2. 2. 6. 6- tetrametvl-piperidin- 1 - vQetanon

LRAMS: M+H = 398(teroretisk = 398).

Eksempel 55

6-[ 2- Metoksy- 4-( l- metvl- pviTolidin- 2- vl- metoksy) fenyl] pyridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCb) 5 1,23-2,35 (m-4H), 2,35 (s-3H), 2,65 (m-lH), 2,90-2,99 (m-1H), 3,80 (s-3H), 4,46-4,50 (m-2H), 4,76 (bs-2H), 6,40 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,10 Hz), 6,58-6,61 (m-2H), 7,08 (dd-lH, J=0,81 Hz, J=7,68 Hz), 7,41-7,46 (m-lH), 7,61 (dd-lH, J=l,24 Hz, J=8,10Hz).

Eksempel 56

6- r4-( 2- Dimetylamino- etoksv')- 2- propoksv- fenvllpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 5 0,97 (t-3H, J=7,47 Hz), 1,71-1,80 (m-2H), 2,33 (s-6H), 2,72 (t-2H, J=5,60 Hz), 3,90 (t-2H, J=6,43 Hz), 4,07 (t-2H, J=5,60 Hz), 4,45 (bs-2H), 6,36 (dd-1H, J=0,41 Hz, J=7,89 Hz), 6,54-6,57 (m-2H), 7,19 (d-IH, J=7,68 Hz), 7,39 (t-lH, J=7,47 Hz), 7,70 (d-IH, J=8,10Hz).

Eksempel 57

6-{ 4-[ 2- Benzylmetylamino') etoksv]- 2- propoksv- fenyl} pvridin- 2- vlamin

<]>H NMR (CDC13) 5 0,99 (t-3H, J=7,47 Hz), 1,74-1,82 (m-2H), 2,34 (s-3H), 2,84 (t-2H, J=6,02 Hz), 3,62 (s-3H), 3,91 (t-2H, J=6,52 Hz), 4,11 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 6,37 (d-IH, J=7,89 Hz), 6,51-6,56 (m-2H), 7,21-7,44 (m-2H), 7,70 (d-IH, J=8,10 Hz).

Eksempel 58

6- r4-( 2- Etoksv- etoksv)- 2- metoksy- fenvnpyirdin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 1,23 (t-3H, J=7,06 Hz), 3,55-3,61 (m-2H), 3,79 (s-3H), 3,76-3,79 (m-2H), 4,12-4,15 (m-2H), 4,49 (bs-lH), 6,37 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,54-6,56 (m-2H), 7,11 (d-IH, J=7,47 Hz), /,41 (dd-lH, J=8,10 Hz, J=l,46 Hz), 7,63 (dd-lH, J=0,63 Hz, J=7,87 Hz).

Eksempel 59

6-[ 4- f2- Dimetvlamino- etoksy)- 2- isopropoksv- fenvl1pvridin- 2- vlamin

<]>H NMR (CDCb) 5 1,26 (d-6H, J=6,02 Hz), 2,33 (s-6H), 2,72 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,07 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,41-4,47 (m-3H), 6,35 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,53-6,57 (m-2H), 7,20-7,23 (m-lH), 7,39 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,68 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 60

6- r4- f2- Etoksy- etoksv')- 2- isoporpoksv- fenvl1pvridin- 2- ylamin

<]>H NMR (CDCI3) 5 1,21-1,27 (m-9H), 3,58 (q-2H, J=6,85 Hz), 3,75-3,78 (m-2H), 4,08-4,13 (m-lH), 4,39-4,47 (m-3H), 6,35 (d-IH, J=8,09 Hz),), 6,55-6,58 (m-2H), 7,22 (d-1H, J=6,88 Hz), 7,37-7,41 (m-lH), 7,69 (d-IH, J=7,88 Hz).

Eksempel 61

6- f2- Metoksv- 4-( 3- metyl- butoksy) fenyl] pyridin- 2- vlamin

<!>H NMR (CDCI3) 5 0,96 (d-6H, J=6,65 Hz), 1,68 (q-2H, J=6,86 Hz), 1,80-1,87 (m-1H), 3,81 (s-3H), 4,01 (t-2H, J=6,65 Hz), 4,42 (bs-2H), 6,37 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,10 Hz), 6,51 (d-IH, J=2,31 Hz), 6,55 (dd-lH, J=2,28 Hz, J=8,52 Hz), 7,13 (dd-lH, J=0,64 Hz, j=7,48 Hz), 7,42 (MH, J=7,79 Hz), 7,65 (d-IH, J=8,51 Hz).

Eksempel 62

6- r4- f2- Dimetvlamino- etoksyV2- etoksy- fenyllpvridin- 2- ylamin

<]>H NMR (CDCI3) S 1,37 (t-3H, J=7,05 Hz), 2,34 (s-6H), 2,73 (t-2H, J=5,60 Hz), 4,02 (q-2H, J=7,05 Hz), 4,08 (t-2H, J=5,60 Hz), 4,53 (bs-2H), 6,36-6,38 (m-lH), 6,55-6,58 (m-2H), 7,21 (d-IH, J=7,68 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,71 (d-IH, J=8,30 Hz).

Eksempel 63

6- { 4-[ 2- fBenzvl- metylamino) etoksy]- 2- etoksy- fenvl) pyridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 5 1,39 (t-3H, J=7,06 Hz), 2,35 (s-3H), 2,84 (t-2H, J=6,02 Hz), 3,62 (s-3H), 4,03 (q-2H, J=6,84 Hz), 4,12 (t-2H, J=6,02 Hz), 4,43 (bs-2H), 6,38 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,51 (d-IH, J=2,08 Hz), 6,55-6,57 (m-lH), 7,23-7,35 (m-5H), 7,42 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,73 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 64

6-|" 2- Etoksv- 4- f3- metvlbutoksv) fenvllpyridin- 2- vlamin

<*>H NMR (CDCb) 5 0,97 (d-6H, J=6,64 Hz), 1,39 (t-3H, J=7,05 Hz), 1,60-1,75 (m-2H), 1,81-1,87 (m-lH), 3,99-4,06 (m-4H), 4,49 (bs-2H), 6,36 (d-IH, J=7,89 Hz), 6,51 (d-1H, J=2,08 Hz), 6,57 (dd-lH, J=2,28 Hz, J=8,50 Hz), 7,23 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,41 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,73 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 65

1 -( 6- amino- 3- azabicyklor3. 1. 0] heks- 3- yl)- 2-[ 4-( 6- amino- pyridin- 2- yl)-3- etoksy- fenoskvl etanon

<!>H NMR (CDCI3) 6 1,38 (t-3H, J=6,85 Hz), 2,00-2,20 (m-2H), 2,60-3,90 (m-6H), 4,13-4,14 (m-2H), 4,77-4,87 (m-4H), 6,62-6,97 (m-4H), 7,44 (d-IH, J=8,72 Hz), 7,90-7,95 (m-lH).

Eksempel 66

6-[ 2- Etoksv- 4- f 2- pyrrolidin- 1 - yl- etoksy) fenyl1pyridin- 2- ylamin

'H NMR (CDCI3) 5 1,37 (t-3H, J=7,05 Hz), 1,76-1,84 (m-4H), 2,57-2,63 (m-4H), 2,89 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,02 (q-2H, J=5,85 Hz), 4,12 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,36 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,22 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,40 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,71 (d-IH, J=8,51 Hz).

Eksempel 67

3- l2- r4- f6- Aminopvridin- 2- vn- 3- etoksy- fenoksvletvU- 3-azabicyklor3. 1 . Olheks- 6- vlamin

'H NMR (CDCI3) 5 1,37-1,41 (m-5H), 1,78 (bs-2H), 2,47 (d-2H, J=8,71 Hz), 2,55 (s-lH), 2,76-2,81 (m-2H), 3,05-3,08 (m-2H), 4,00-4,05 (m-4H), 4,47 (bs-2H), 6,35-6,38 (m-lH), 6,52-6,55 (m-2H), 7,20-7,25 (m-lH), 7,39-7,43 (m-lH), 7,69-7,72 (m-lH).

Eksempel 68

l-(- 6- Amino- 3- azabicvklor3. 1. 01heks- 3- yl)- 2- r4- f6- amino- pyridin- 2- yl)-3- metoksv- fenoskyletanon

'H NMR (CD3OD)-HCl-salt 6 2,07-2,20 (m-2H), 2,47 (s-lH), 3,52-3,56 (m-lH), 3,64 (s-3H), 3,73-3,77 (m-lH), 3,88-3,93 (m-2), 4,77-4,92 (m-2H), 6,71 (d-IH, J=8,51 Hz), 6,81 (s-lH), 6,89 (d-IH, J=8,92 Hz), 6,99 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,50 (d-IH, J=8,71 Hz), 7,93 (d-IH, J=7,47 Hz).

Eksempel 69

3-( 2- f4- f6- Amino- pvridin- 2- ylV3- metoksv- fenoksv1etvn-3- azabicykIo[ 3. 1. 0] heks- 6- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 1,39 (s-2H), 2,50 (d-2H, J=8,50 Hz), 2,57 (s-lH), 2,82 (t-2H, J=6,01 Hz), 3,10 (d-2H, J=8,90 Hz), 3,81 (s-3H), 4,04 (t-2H, J=5,61 Hz), 4,45 (bs-lH), 6,39 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,51-6,56 (d-2H), 7,11 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,43 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,63 (d-IH, J=8,30 Hz).

Eksempel 70

6-[ 2- Isopropoksv- 4- f2- pvTrolidin- l- vl- etoksv^ fenvl] pvridin- 2- ylamin

<]>H NMR (CDCI3) 5 1,26 (d-6H, J=6,02 Hz), 1,77-1,84 (m-4H), 2,61-2,65 (m-4H), 2,90 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,1-4,48 (m-3H), 6,35 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,21 (d-IH, J=7,68 Hz), 7,39 (t-lH, J=7,88 Hz), 7,69 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 71

6-{ 4-[ 2- fBenzylmetylamino) etoksyl- 2- isopropoksy- fenylipyridin- 2- ylamin

<!>H NMR (CDCI3) 8 1,27 (d-6H, J=6,02 Hz), 2,34 (s-3H), 2,83 (t-2H, J=6,01 Hz), 3,61 (s-2H), 4,10 (t-2H, J=6,02 Hz), 4,41-4,48 (m-3H), 6,36 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,23-7,34 (m-5H), 7,41 (MH, J=8,09 Hz), 7,70 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 72

6- r4- f2- Dimetvlamino- etoksv)- 2- metoksv- 5- propyl- fenvllpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 2,34 (s-6H), 2,74 (t-2H), 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H), 4,49 (bs-2H), 6,38 (dd-lH, J=8,09 Hz, 0,62 Hz), 6,54-6,58 (m-2H), 7,12 (dd-lH, J=7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (MH, J=7,68 Hz), 7,65 (m-lH).

Eksempel 73

6-[5-All yl- 4-( 2- dimetylamino- etoksy)- 2- metoksv- fenyllpvridin- 2- ylamin

<*>H NMR (CDCI3) 8 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H, J=5,81 Hz), 3,33 (d-2H, J=6,65 Hz), 3,80 (s-3H), 4,13 (t-2H, J=5,82 Hz), 4,54 (bs-2H), 4,96-5,06 (m-2H), 5,91-6,00 (m-lH), 6,37 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,10 Hz), 6,50 (s-lH), 7,10 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,31 Hz), 7,41 (t-lH, J=8,10 Hz), 7,49 (s-lH).

Eksempel 74

6-[ 5- AllYl- 2- metoksy- 4- f2- pvrrolidin- l- vl- etoksv) fenvl1pyridin- 2- vlamin

<*>H NMR (CDCI3) 5 1,79-1,82 (m-4H), 2,58-2,68 (m-4H), 2,92-2,96 (m-2H), 3,23-3,34 (m-2H), 3,78 (s-3H), 4,14-4,17 (m-2H), 4,41 (bs-2H), 4,94-5,04 (m-2H), 5,90-6,00 (m-lH), 6,35 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,88 Hz), 6,49 (s-lH), 7,10 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,68 Hz), 7,40 (m-lH), 7,48 (s-lH).

Eksempel 75

6-[" 3- Allvl- 4- f2- dimetvlamino- etoksvV2- metoksv- fenvnpvridin- 2- ylamin

<]>H NMR (CDCI3) 8 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H, J=5,81 Hz), 3,45 (s-3H), 3,45-3,47 (m-2H), 4,12 {t-2H, J=5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 4,92-4,99 (m-2H), 5,94-6,01 (m-lH), 6,40 (d-1H, J=8,09 Hz), 6,71 (d-IH, J=8,50 Hz), 7,15 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,44 (MH, J=7,47 Hz), 7,50 (d-IH, J=8,72 Hz).

Tittel forbindelsene i eksemplene 76-94 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i eksemplene 1 og 27-30.

Eksempel 76

6- r2- Metoksv- 4-(, pvrrolidin- 3- vloksy) fenvllpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 1,92-2,14 (m-3H), 2,85-3,20 (m-3H), 3,79 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 4,83-4,86 (m-lH), 6,37 (dd-lH, J=8,09 Hz), 6,47-6,52 (m-2H), 7,12 (d-IH, J=7,68 Hz), 7,39-7,46 (m-lH), 7,65 (d-IH, J=8,30 Hz).

Eksempel 77

6-[ 2- Metoksv- 4- fl- metyl- pvrrolidin- 3- vloksv) fenyl1pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 1,96-2,43 (m-3H), 2,38 (s-3H), 2,73-2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,40 (bs-2H), 4,83-4,89 (m-lH), 6,38 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,46-6,51 (m-2H), 7,12 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,39-7,44 (m-lH), 7,63 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 78

6- r2- Etoksv- 4-( pvnrolidin- 3- vloksvUenvl1pvridin- 2- vlamin

Bis HCl-salt: <X>H NMR (CD3OD) 8 1,39-1,43 (m-3H), 2,33-2,39 (m-2H), 3,46-3,51 (m-lH), 3,57-3,65 (-3H), 4,16 (q-2H), 5,33 (bs-lH), 6,73-6,77 (m-lH), 6,90-6,93 (m-lH), 6,97-7,00 (m-lH), 7,50-7,53 (m-lH), 7,91-7,96 (m-lH).

Eksempel 79

6- f2- Isopropoksv- 4-( pviTolidin- 3- vloksv) fenvllpvridin- 2- vlamin

<l>H NMR (CDCI3) 8 1,28 (d-6H, J=6,01 Hz), 1,97-2,13 (m-2H), 2,82-3,23 (m-4H), 4,41-4,48 (m-3H), 4,85 (m-lH), 6,38 (d-IH, J=7,88 Hz), 6,47-6,52 (m-2H), 7,21-7,25 (m-2H), 7,41 (t-lH, J=7,89 Hz), 7,68 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 80

6-[ 2- Metoksv- 4- fpiperidin- 4- vloksv) fenyl] pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CD3OD) 8 2,04-2,20 (m-4H), 3,27-3,39 (m-2H), 3,58-3,61 (m-2H), 3,91 (s-3H), 4,84 (m-lH), 6,80-6,98 (m-4H), 7,48-7,52 (m-lH), 7,83-7,93 (m-lH).

Eksempel 81

6- r2- Metoksv- 4-( 2, 2, 6<6- tetrametvl- piperidin- 4- yloksv) fenyllpvridin- 2- ylamin

<l>H NMR (CDCI3) 8 1,23-1,38 (m-14H), 2,11-2,15 (m-2H), 3,81 (s-3H), 4,43 (m-1H), 4,70-4,75 (m-lH), 6,40 (d-IH, J=8,08 Hz), 6,51 (d-IH, J=2,28 Hz), 6,57 (dd-lH, J=2,29 Hz, J=8,51 Hz), 7,14 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,44 (MH, J=7,67 Hz), 7,66 (d-IH, J=8,50 Hz).

Eksempel 82

6- r2- Isopropoksv- 4- fpvrrolidin- 3- vloksv) fenvllpyridin- 2- vlamin

<!>H NMR (CDCI3) 8 1,27 (d-6H, J=6,01 Hz), 1,93-2,16 (m-2H), 2,85-3,20 (m-4H), 4,41-4,47 (m-3H), 4,81-4,84 (m-lH), 6,36 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,10 Hz), 6,46 (d-IH, J=2,08 Hz), 6,51 (dd-lH, J=l,66 Hz, J=7,90Hz), 7,21-7,25 (m-lH), 7,37-7,42 (m-lH), 7,69 (d-IH, J=8,51 Hz).

Eksempel 83

3- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- 3- metoksv- fenoksy1azetidin- l- karboksvlsvre- tert- butvl ester

'H NMR (CDCI3) 8 1,43 (s-9H), 3,79 (s-3H), 3,97-4,00 (m-2H), 4,26-4,30 (m-2H), 4,45 (bs-2H), 4,89 (m-lH), 6,28 (dd-lH, J=2,29 Hz, J=8,54 Hz), 6,38 (d-IH, J=8,10 Hz), 6,44 (d-IH, J=2,28 Hz), 7,10 (d-IH, J=7,68 Hz), 7,42 (t-lH, J=7,90 Hz), 7,62 (d-IH, J=8,51 Hz).

Eksempel 84

6-[ 4- fAzetidin- 3- yloksv)- 2- metoksv- fenvl1pvridin- 2- ylamin

'H NMR (CD3OD) HCl-salt: 8 3,93 (s-3H), 4,15-4,19 (m-2H), 4,57-4,62 (m-2H), 5,26-5,29 (m-lH), 6,57 (dd-lH, J=2,78 Hz, J=8,50 Hz), 6,72 (d-IH, J=2,07 Hz), 6,89-6,99 (m-2H), 7,52 (dd-lH, J=2,28 Hz, J=8,51 Hz), 7,90-7,95 (m-lH).

Eksempel 85

6- r2- Metoksv- 4- n- metyl- azetidin- 3- vloksv') fenvllpvri( lin- 2- vlamin

'H NMR (CDCb) 8 2,41 (s-3H), 3,09-3,14 (m-2H), 3,79 (s-3H), 3,79-3,87 (m-2H), 4,44 (bs-2H), 4,76-4,81 (m-lH), 6,34-6,44 (m-2H), 6,52 (d-IH, J=2,07 Hz), 7,09-7,12 (m-1H), 7,40-7,44 (m-lH), 7,61-7,65 (m-lH).

Eksempel 86

6-[ 2- Isopropoksy- 4- fpyiTolidin- 3- vloksy^ fenyl] pyridin- 2- ylamin

<]>H NMR (CDCI3) 8 1,27 (d-6H, J=6,02 Hz), 2,00-2,15 (m-2H), 3,03-3,26 (m-4H), 3,90 (bs-lH), 4,40-4,47 (m-3H), 4,87 (m-lH), 6,38 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,10 Hz), 6,47-6,52 (m-2H), 7,20 (dd, J=0,83 Hz, J=7,68 Hz), 7,24 (d-IH, J=l,04 Hz), 7,41 (MH, J=8,10 Hz), 7,67 (d-IH, J=8,31 Hz).

Eksempel 87

6- f2- Isopropoksv- 4-( pvrrolidin- 3- yloksv) fenvllpyridin- 2- vlamin

!H NMR (CDCI3) 8 1,25 (d-6H, J=6,02 Hz), 1,91-2,13 (m-2H), 2,35 (bs-lH), 2,86-3,19 (m-4H), 4,39-4,45 (m-3H), 4,80-4,83 (m-lH), 6,34-6,36 (m-lH), 6,44 (d-IH, J=2,28 Hz), 6,49 (dd-lH, J=2,28 Hz, J=8,51 Hz), 7,19-7,24 (m-lH), 7,36-7,41 (m-lH), 7,67 (dd-1H, J=3,53Hz, J=8,51 Hz).

Eksempel 88

6- r2- Metoksv- 4-( pvrrolidin- 3- vloksv) fenvllpvridin- 2- ylamin

'H NMR (CD3OD) HCl-salt: 5 2,00-2,10 (m-lH), 2,15-2,25 (m-lH), 3,21-3,64 (m-5H), 3,94 (s-3H), 5,34 (m-lH), 6,78-7,00 (m-4H), 7,54 (d-IH, J=8,51 Hz), 7,93 (dd-lH, J=7,68 Hz, 8,39 Hz).

Eksempel 89

6-[" 2- Metoksy- 4-( l- meWl- pyiTolidin- 3- yloksv) fenvl] pvridin- 2- ylamiri

'H NMR (CDCI3) 8 1,98-2,03 (m-lH), 2,27-2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74-2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,82-4,87 (m-lH), 6,36 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,09 Hz), 6,45-6,51 (m-2H), 7,11 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=7,47 Hz), 7,41 (t-lH, J=7,83 Hz), 7,63 (d-1H, J=8,30Hz).

Eksempel 90

6- r2- Metoksv- 4- n- metvl- pmolidin- 3- yloksy) fenyl1pvridin- 2- ylami

<l>H NMR (CDCb) 6 1,98-2,03 (m-lH), 2,28-2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74-2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,43 (bs-2H), 4,84-4,87 (m-lH), 6,37 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,09 Hz), 6,46-6,51 (m-2H), 7,12 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,68 Hz), 7,41 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,63 (d-1H,J=8,51 Hz).

Eksempel 91

6- r2- Metoksv- 4-(' 2- metvl- 2- azabicvklor2. 2. nhept- 5- vloksy')-fenyllpvridin- 2- vlamin

<l>H NMR (CDCI3) 6 1,48-1,98 (m-4H), 2,40 (s-3H), 2,61-2,75 (m-2H), 3,05-3,18 (m-2H), 3,80 (s-3H), 4,40 (bs-2H), 4,66-4,70 (m-lH), 6,38 (dd-H, J=0,83 Hz, J=8,09 Hz), 6,50-6,53 (m-2H), 7,13 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=7,47 Hz), 7,42 (MH, J=7,88 Hz), 7,62-7,64 (m-lH).

Eksempel 92

6-[ 2- Metoksy- 4- fl- metvl- piperidin- 4- vloksv) fenyl] pyridin- 2- ylamin

'H NMR (CDCI3) 6 1,81-2,02 (m-4H), 2,29 (s-3H), 2,26-2,30 (m-2H), 2,68 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33-4,43 (m-3H), 6,37 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=8,10 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=7,68 Hz), 7,41 (t-lH, J=7,68 Hz), 7,61 (d-IH, J=8,52 Hz).

Eksempel 93

6- r4- fl- Etvl- piperidin- 4- vloksyV2- metoksy- fenyl1pyridin- 2- vlamin

<*>H NMR (CDCb) 8 1,09 (t-3H, J=7,26 Hz), 1,80-2,31 (m-6H), 2,41 (q-2H), 2,74 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33-4,42 (m-3H), 6,36 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (d-IH, J=7,47 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,62-7,64 (m-lH).

Eksempel 94

6-[ 5- allyl- 2- metoksy- 4- fl- metyl- pyiTolidin- 3- yloksv) fenvl1pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 8 2,02-2,05 (m-lH), 2,29-2,34 (m-lH), 2,42 (s-3H), 2,64-2,74 (m-3H), 3,07-3,11 (m-lH), 3,32-3,34 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,86-4,89 (m-1H), 4,95-5,06 (m-2H), 5,91-5,98 (m-lH), 6,36-6,38 (m-2H), 7,09 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,67 Hz), 7,41 (dd-lH, J=7,68 Hz, J=8,09 Hz), 7,48 (s-lH).

Tittelforbindelsene i eksemplene 95-108 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i eksempel 14.

Eksempel 95

6-[ 4- f2- Dimetvlamino- etoksv)- 2. 6- dimetvl- fenyllpvridin- 2- ylamin

<l>H NMR (CDCb) 8 2,03 (s-6H), 2,33 (s-6H), 2,73 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,06 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,54 (bs-2H), 6,39 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,30 Hz), 6,51 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,41-7,46 (m-lH).

Eksempel 96

6- r2, 6- Dimetvl- 4- f3- pipeidin- l- vI- propoksvVfenvllpyridin- 2- ylamin

<!>H NMR (CDCb) 8 1,45-1,60 (m-2H), 1,68-1,81 (m-4H), 2,08 (s-6H), 2,52-2,85 (m-6H), 4,01 (t-2H), 4,53 (bs-lH), 6,42 (d-IH), 6,53 (d-IH), 6,60 (s-2H), 7,49 (t-lH).

Eksempel 97

6-[ 2, 6- Dimetvl- 4-( 2- pyrrolidin- 1 - vl- etoksv) fenvnpvridin- 2- vlamin

<]>H NMR (CDCb) 5 1,81-1,90 (m-4H), 2,10 (s-6H), 2,66-2,74 (m-4H), 2,96 (t-2H), 4,14 (t-2H), 4,52 (bs-lH), 6,42 (d-IH), 6,56 (d-IH), 6,65 (s-2H), 7,47 (t-lH).

Eksempel 98

6-| 2, 6- Dimetvl- 4- r3- f4- metvl- piperazin- l- yl') propoksv1fenvl] pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCb) 8 1,92-1,99 (m-2H), 2,05 (s-6H), 2,32 (s-3H), 2,52-2,56 (m-6H), 3,99 (t-2H, J=6,22 Hz), 4,48 (bs-2H), 6,42 (dd-2H, J=0,83 Hz, J=8,30 Hz), 6,53 (dd-lH, J=0,52 Hz, J=7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44-7,48 (m-lH).

Eksempel 99

6-|' 2, 6- Dimetvl- 4- f2- morfolin- 4- yl- etoksv') fenvllpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCb) 8 2,05 (s-6H), 2,56-2,58 (m-4H), 2,78 (t-2H, J=5,65 Hz), 3,71-3,74 (m-4H), 4,10 (t-2H, J=5,60 Hz), 4,54 (bs-2H), 6,41-6,44 (d-IH), 6,53 (d-IH, J=7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44-7,48 (m-lH).

Eksempel 100

6- f4-[ 2- fBenzylmetvlaminoVetoksy1- 2, 6- dimetvl- fenvl} pvridin- 2- ylaiTun

'H NMR (CDC13) 8 2,05 (s-6H, 2,33 (s-3H), 2,83 (t-2H, J=6,01 Hz), 3,63 (s-2H), 4,09 (t-2H, J=6,01 Hz), 4,49 (bs-2H), 6,42 (d-IH), 6,54 (dd-lH, J=0,62 Hz, J=7,22 Hz), 6,61 (s-2H), 7,22-7,35 (m-5H), 7,44-7,48 (m-lH).

Eksempel 101

2-[ 4- f6- Amino- pyridin- 2- vn- 3, 5- dimetvl- fenoksylacetamid

'H NMR (CDCb) 8 2,08 (s-6H), 4,49 (s-2H), 4,61 (bs-2H), 5,98 (bs-2H), 6,40-6,60 (m-2H), 6,67 (s-2H), 7,45-7,55 (m-lH).

Eksempel 102

6- r4- f2- Amino- etoksy' >- 2, 6- dimervl- fenyl] pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CD3OD) 5 2,02 (s-6H), 3,01 (t-2H, J=5,18 Hz), 4,00 (t-2H, J=5,18 Hz), 6,43 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=7,26 Hz), 6,51 (dd-lH, J=0,83 Hz, J=8,52 Hz), 6,67 (s-2H), 7,50 (dd-lH, J=7,26 Hz, J=8,52 Hz).

Eksempel 103

6-[ 2- Isopropyl- 4-( 2- pyrrolidin- 1 - yl- etoksv) fenvl1pyridin- 2- ylamin

<*>H NMR (CD3OD) 8 1,19 (d-6H, J=6,85 Hz), 2,99 (s-6H), 2,98-3,02 (m-lH9,3,61 (t-2H, J=4,98 Hz), 4,41 (t-2H, J=4,77 Hz), 6,68 (d-IH, J=8,26 Hz), 6,81 (d-IH, J=8,72 Hz), 6,97 (dd-lH, J=8,51 Hz, J=2,49 Hz), 7,09 (d-IH, J=2,49 Hz), 7,26 (d-IH, J=8,51 Hz), 7,74-7,78 (m-lH).

Eksempel 104

2-( 2J- Dimetyl- pyrrolidin- l- yl)- 6- f2- iso <]>H NMR (CDCb) 8 1,17 (d-6H), 1,29 (d-6H), 1,67-1,82 (m-6H), 2,00-2,05 (m-2H), 2,63-2,66 (m-4H), 2,92 (t-2H), 3,51-3,52 (m-lH), 4,05-4,16 (m-4H), 6,30 (d-IH, J=8,30 Hz), 6,54 (dd, J=0,62 Hz, J=7,25 Hz), 6,74-6,77 (m-lH), 6,95 (dd-lH, J=l,04 Hz, J=2,49 Hz), 7,24-7,27 (m-lH), 7,40-7,44 (m-lH).

Eksempel 105

6- l4- f2-( 3. 6- Dimetyl- piperidin- 1 - yl) eøtksy]- 2- isopropylfenvU pvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDC13) 5 0,95 (d-6H, J=6,64 Hz), 1,15 (d-6H, J=6,84 Hz), 1,16-1,40 (m-4H), 1,50-2,80 (m-6H), 3,17-3,24 (m-lH9,4,09-4,11 (m-2H), 4,43 (bs-2H), 6,43 (dd-lH, J=2,70 Hz, J=8,09 Hz), 6,65 (d-IH, J=7,26 Hz), 6,76 (dd-lH, J=2,49 Hz, J=8,30 Hz), 6,89 (d-IH, J=2,49 Hz), 7,19-7,22 (m-lH), 7,44 (t-lH, J=7,89 Hz).

Eksempel 106

6- r4- f2- Dimetvlamino- etoksv)- 2- isopropvl- fenyIlpvridin- 2- vlamin

'H NMR (CDCI3) 5 1,12 (d-6H, J=6,85 Hz), 2,32 (s-6H), 2,72 (t-2H, J=5,82 Hz), 3,17-3,21 (m-lH), 4,07 (t-2H, J=5,61 Hz), 4,56 (bs-2H), 6,37 (d-IH, J=8,10 Hz), 6,61 (d-1H, J=7,27 Hz), 6,73 (dd-lH, J=2,70 Hz, J=8,52 Hz), 6,91 (d-IH, J=2,70 Hz), 7,18 (d-IH, J=8,51 Hz), 7,40 (dd-lH, J=7,27 Hz, 7,68 Hz).

Eksempel 107

6-[ 2- tert- Butvl- 4- f2- dimetvlamino- etoksv^ fenvllpvridin- 2- ylamin

<!>H NMR (CDCI3) 5 1,19 (s-9H), 2,34 (s-6H), 2,73 (t-2H, J=5,60 Hz), 4,07 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,39 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,61 (d-IH, J=7,26 Hz), 6,70 (dd-lH, J=2,70 Hz, J=8,51 Hz), 6,98 (d-IH, J=8,51 Hz), 7,07 (d-IH, J=2,49 Hz), 7,36-7,40 (m-lH).

Eksempel 108

6-[ 2- tert- ButvM- f2- pvrrolidin- l- vl- etoksv) fenvllpvridin- 2- vlamiri

'H NMR (CDCI3) 51,18 (s-9H), 1,80-1,83 (m-4H), 2,65-2,67 (m-4H), 2,93 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,23 (t-2H, J=5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 6,38 (d-IH, J=8,09 Hz), 6,60 (d-IH, J=7,47 Hz), 6,70 (dd-lH, J=2,49 Hz, J=8,30 Hz), 6,98 (d-IH, J=8,30 Hz), 7,05 (d-IH, J=2,49 Hz), 7,37 (t-lH, J=7,68 Hz).

Claims

1. Forbindelse med formelen karakterisert ved at R<*> og R<2> uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksy, (Ci-Ce)alkyl, (C2-Ce)alkenyl, (C3-C7)cykloalkyl og (CrC6)alkoksy; og G er valgt fra hydrogen, aminokarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkenyl, (C1-C6)-alkoksy(Ci-C3)alkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (Ci-C3)alkanoyl-(Ci-C3)alkyl og N(R<3>)(R<4>)-(Co-C4)alkyl, hvori R<3> og R<4> uavhengig er valgt fra (Ci-C7)alkyl og aralkyl, hvori aryl-gruppen i nevnte aralkyl er fenyl, og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer; eller R<3> og R<4> er hver hydrogen eller sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperazin, piperidin, azetidin eller pyrrolidinring, en dihydroisokinolinring, en morfolinring eller et mettet azabicyklisk ringsystem inneholdende fra 6 til 14 ringledd, hvorav 1 er nitrogen og hvorav resten er karbon; og hvori nevnte piperazin, piperidin, dihydroisokinolin, morfolin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis med fra null til to substituenter, som er uavhengig valgt fra (C]-C6)alkoksy, (Ci-Cejalkyl, amino, (Ci-Cejalkylamino, [di-(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl og fenyletyl; og hvori nevnte dihydroisokinolin og morfolinringer, piperazin, piperidin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer kan være bundet til (Co-C4)alkyl-O- (hvori oksygenet i nevnte (Co-C4)alkyl-0- er det oksygenatom som er gjengitt i struktur-formel 1) på et nitrogenatom i NR<3>R<4->ringen eller hvilket som helst annet atom i ringen som har et tilgjengelig bindingssete; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atGer NR<3>R<4>(Co-C4)-alkyl og NR<3>R<4> er en piperidin, piperazin eller pyrrolidinring.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> er valgt fra hydrogen og (Ci-C2)alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atGer NR<3>R<4>(Co-C4)-alkyl og NR<3>R<4> er en gruppe med formelen

5. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til å behandle eller forebygge en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, egg-løsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr.

7. Farmasøytisk blanding for inhibering av nitrogenoksydsyntase (NOS) hos et pattedyr, ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for inhibering av NOS hos et pattedyr.

9. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et terapaeutisk preparat for behandling eller forebyggelse av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neuron-toksisitet, Alzheimer's sykdom, kjemisk avhengighet og misbruk, brekninger, epilepsi, angst, psykose, hodeskade, voksent åndenødssyndrom (ARDS), morfinindusert toleranse og awenningssymptomer, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, eggløsning, utvidet kardiomyopati, akutt ryggradsskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaukom, makulær degenerasjon, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati og kreft hos et pattedyr.

11. Forbindelse med formelen karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksy, (Ci-Ce)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C7)cykloalkyl og (Ci-C6)alkoksy; og G er valgt fra hydrogen, aminokarbonyl(C]-C6)alkyl, (Ci-C6)alkenyl, (Ci-Ce)-alkoksy(Ci-C3)alkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (Ci-C3)alkanoyl-(Ci-C3)alkyl og N(R<3>)(R4)-(Co-C4)alkyl, hvori R<3> og R<4> uavhengig er valgt fra (Ci-C7)alkyl og aralkyl, hvori aryl-gruppen i nevnte aralkyl er fenyl, og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer; eller R<3> og R<4> er hver hydrogen eller sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperazin, piperidin, azetidin eller pyrrolidinring, en dihydroisokinolinring, en morfolinring eller et mettet azabicyklisk ringsystem inneholdende fra 6 til 14 ringledd, hvorav 1 er nitrogen og hvorav resten er karbon; og hvori nevnte piperazin, piperidin, dihydroisokinolin, morfolin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis med fra null til to substituenter, som er uavhengig valgt fra (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkylamino, [di-(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl og fenyletyl; og hvori nevnte dihydroisokinolin og morfolinringer, piperazin, piperidin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer kan være bundet til (Co-C4)alkyl-O- (hvori oksygenet i nevnte (Co-C4)alkyl-0- er det oksygenatom som er gjengitt i strukturformel 1) på et nitrogenatom i NR<3>R<4->ringen eller hvilket som helst annet atom i ringen som har et tilgjengelig bindingssete; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse. og P er en nitrogenbeskyttende gruppe valgt blant trityl, acetyl, benzoyl, trimetyl-acetyl, t-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, og hvori P kan danne en eventuelt med (Ci-Ce)alkyl substituert pyrrolring med det beskyttede nitrogen, i hvilket tilfelle hydrogenet som gjengitt i formel 1 ovenfor, som bundet til et slikt nitrogen, er fraværende.

12. Forbindelse med formelen karakterisert ved at Y er fluor eller benzyloksy, R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksy, (Ci-C6)alkyl, (C2-Ce)alkenyl, (C3-C7)cykIoalkyl og (Ci-C5)alkoksy; og G er valgt fra hydrogen, aminokarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkenyl, (CrCe)-alkoksy(Ci-C3)aIkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (Ci-C3)alkanoyl-(Ci-C3)alkyl og N(R<3>)(R<4>)-(Co-C4)alkyl, hvori R<3> og R<4> uavhengig er valgt fra (Ci-C7)alkyl og aralkyl, hvori aryl-gruppen i nevnte aralkyl er fenyl, og alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer; eller R<3> og R<4> er hver hydrogen eller sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperazin, piperidin, azetidin eller pyrrolidinring, en dihydroisokinolinring, en morfolinring eller et mettet azabicyklisk ringsystem inneholdende fra 6 til 14 ringledd, hvorav 1 er nitrogen og hvorav resten er karbon; og hvori nevnte piperazin, piperidin, dihydroisokinolin, morfolin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis med fra null til to substituenter, som er uavhengig valgt fra (Ci-C6)alkoksy, (C]-C6)alkyl, amino, (Ci-Ccjalkylamino, [di-(d-C6)alkyl]amino, (C]-C6)alkoksykarbonyl og fenyletyl; og hvori nevnte dihydroisokinolin og morfolinringer, piperazin, piperidin, azetidin og pyrrolidinringer og nevnte azabicykliske ringsystemer kan være bundet til (Co-C4)alkyl-O- (hvori oksygenet i nevnte (Co-C4)alkyl-0- er det oksygenatom som er gjengitt i struktur-formel 1) på et nitrogenatom i NR<3>R<4->ringen eller hvilket som helst annet atom i ringen som har et tilgjengelig bindingssete; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, og P er en nitrogenbeskyttende gruppe valgt blant trityl, acetyl, benzoyl, trimetyl-acetyl, t-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, og hvori P kan danne en eventuelt med (Ci-C6)alkyl substituert pyrrolring med det beskyttede nitrogen, i hvilket tilfelle hydrogenet som er gjengitt ovenfor, som bundet til et slikt nitrogen, er fraværende.