NO327882B1 - Terapeutisk aktive cyklopropanforbindelser, fremsgangsmater for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger. - Google Patents

Terapeutisk aktive cyklopropanforbindelser, fremsgangsmater for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger. Download PDF

Info

Publication number
NO327882B1
NO327882B1 NO20013206A NO20013206A NO327882B1 NO 327882 B1 NO327882 B1 NO 327882B1 NO 20013206 A NO20013206 A NO 20013206A NO 20013206 A NO20013206 A NO 20013206A NO 327882 B1 NO327882 B1 NO 327882B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
compound
defined above
Prior art date
Application number
NO20013206A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013206D0 (no
NO20013206L (no
Inventor
Claude Guillonneau
Yves Charton
Solo Goldstein
Brian Lockhart
Pierre Lestage
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20013206D0 publication Critical patent/NO20013206D0/no
Publication of NO20013206L publication Critical patent/NO20013206L/no
Publication of NO327882B1 publication Critical patent/NO327882B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/44—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/26—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,1-disubstituerte syklopropanforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er spesielt verdifulle fra et farmakologisk synspunkt på grunn av deres spesifikke interaksjon med sentrale nikotinreseptorer av type a4p2, som har anvendelse i behandlingen av nevropatologier assosiert med cerebral aldring, av stemningsforstyrrelser, av smerte og av tobakksabstinens.
Aldring av befolkningen som skyldes økt forventet levealder ved fødsel har brakt med seg en betydelig økning i fore-komsten av aldersrelaterte nevropatologier og spesielt av Alzheimers sykdom. De prinsipielle kliniske manifestasjoner på cerebral aldring og spesielt på aldersrelaterte nevropatologier er mangler på mnemiske og kognitive funksjoner, som kan føre til demens. Det har blitt vidt demonstrert at, av de forskjellige nevrotransmittere, spiller acetylkolin en viktig rolle i hukommelsesfunksjoner og at det er stor-skala destruksjon av de kolinerge nevronalveier i visse nevrodegenerative sykdommer eller når det er inadekvat aktivering, i tilfellet av cerebral aldring. Av denne grunn, har tallrike terapeutiske tilnærmingsmåter blitt rettet mot å forebygge destruksjon av neurotransmitterene ved hjelp av hemmingen av acetylkolinesterase eller har søkt å tilveiebringe et substitutt for den utilstrekkelige nevrotransmitter. I sistnevnte tilfelle, har de foreslått kolinerge agonister vært av den muskarine type, som er spe-sifikk for post-synaptiske Ml-reseptorer.
Det har nylig blitt vist at den kolinerge svekkelse assosiert med Alzheimers sykdom påvirker nevroner som bærer nikotiniske reseptorer mer enn de som bærer muskarinreseptorer (Schroder et al., "Alzheimer's disease : therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185) . Tallrike studier har dessuten demonstrert at nikotin har hukom-melsesfremmende egenskaper (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 1<_>6, 181-191) og at disse egenskaper utøves like mye på mnemiske funksjoner (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97) som på evnen til oppmerksomhet og årvåkenhet (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Dessuten utøver nikotin nevrobe-skyttende effekter med hensyn på "excitotoksiske" midler
slik som glutamat (Brain Res., 1994, 644, 181-187).
Alle disse funn kan svært sannsynlig knyttes til epidemio-logiske studier som har vist en lavere forekomst av Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom hos røkere. Videre har flere studier vist verdien av nikotin i behandlingen av stemningsforstyrrelser slik som tilstander av depresjon, angst eller schizofreni. Til sist har det blitt vist at nikotin har "antalgiske" egenskaper. Alle nikotins terapeutiske egenskaper og også de beskrevet for andre nikotiniske midler er basert på aktivitet med hensyn på sentrale reseptorer, som skiller seg strukturelt og farmakologisk fra perifere reseptorer (muskel og ganglion). De sentrale reseptorer av type 0,402 er de mest representerte i sen-tralnervesystemet og har blitt implisert i størstedelen av nikotins terapeutiske effekter (Life Sei., 1995, 5_6, 545-570) .
Flere dokumenter slik som Synlett., 1999, 1_, 1053-1054 ; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 og 1980, 23(3), 339-341
; 1970, 13(5), 820-826 ; 1972, 15(10), 1003-1006 ; J. Am. Chem. Soc, 1987, 109^(13), 4036-4046, eller noen få patenter eller patentsøknader slik som DE 36 08 727, EP 124 208 eller WO 94/10158 beskriver og krever forbindelser inneholdende en 1,1- eller 1,2-disubstituert syklopropan-enhet. Ingen av disse referanser beskriver eller antyder at disse forbindelser har farmakologisk aktivitet som er spe-sifikk for nikotinreseptorer og mer spesielt for sentrale nikotinreseptorer av type a4|32, dette er en ny egenskap for forbindelsene beskrevet av søkeren. Følgelig er det in-genting i tidligere kjent teknikk som hevder de spesifikke
og overraskende karakteristikaene til produktene krevet i den foreliggende søknad.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er derfor nye og representerer kraftige selektive nikotinligander av den sentrale reseptor subtype 0,402. De er følgelig av nytte i behandlingen av mangelfull hukommelse assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontal lobe og subkortikale demenser, og også for behandlingen av stemningsforstyrrelser, Tourettes syndrom, hyperaktivitet syndrom med oppmerksomhetsmangel, tobakksabstinens og smerte.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori :
p representerer 0,
n representerer et heltall fra 1 til og med 6,
Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, hver uavhengig av den andre representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe,
X representerer en gruppe valgt fra et oksygenatom eller svovelatom,
Y representerer en pyridyl eventuelt substituert med én eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer, lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl eller
-C(0)-A,
A representerer NR3R4 hvori R3 og R4, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Generelt vedrører de 1,1-disubstituerte forbindelser
forbindelser som har en
snhet.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhy-droksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de forbindelser hvori n er et heltall fra 1 til 2 inklusive.
Fordelaktig er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen de forbindelser hvori p er et heltall med verdien 0.
Substituentene Ri og R2 som er foretrukket i henhold til oppfinnelsen er hydrogenatomet og den lineære eller for-grenede (Ci-C6) alkylgruppe.
Substituenten X som er foretrukne i henhold til oppfinnelsen er oksygenatomet.
Substituentene Y som er foretrukket i henhold til oppfinnelsen er grupper valgt fra -C(0)NR.3R4 hvori R3 og R4 er som definert for formel (I), og pyridylgruppen.
På en svært fordelaktig måte er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvori p representerer 0, n er et heltall fra 1 til 3 inklusive, Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, og Y representerer en gruppe valgt fra pyridyl, pyridyl-(C1-C6)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet (pyridylradikalet i hver av disse grupper er eventuelt substituert med en gruppe valgt fra et halogenatom og en lineær eller forgrenet
(C1-C6)alkylgruppe), og -C(0)-A hvori A representerer en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (C1-C6)alkyl.
På spesielt fordelaktig måte er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen: [1-(dimetylamino)syklopropyl]metyl dimetylkarbamat, N, A7-dimetyl-l- [ (3-pyridyloksy) metyl] syklopropanamin, N-metyl-1-[(3-pyridyloksy)metyl]syklopropanamin, N, N-dimetyl-1-[2-(3-pyridyloksy)etyl]syklopropanamin, 1-[(3-pyridyloksy)metyl]syklopropanamin dihydroklorid, N-metyl-l-{[(6-metyl-3-pyridyl)oksy]metyl}syklopropan amin hydroklorid,
N-metyl-l-{[(6-klor-3-pyridyl)oksy]metyl}syklopropanamin
hydroklorid,
• 3-[1-(dimetylamino)syklopropyl]propyl dimetylkarbamat fumarat, • 3-[1-(dimetylamino)syklopropyl]propyl metylkarbamat fumarat, • N-metyl-1-[(2-pyridylsulfanyl)metyl]syklopropanamin dihydroklorid, • N-metyl-1-[3-(3-pyridyloksy)propyl]syklopropanamin dihydroklorid, • N-metyl-1-[2-(3-pyridyloksy)etyl]syklopropanamin fumarat,
Isomerene, samt addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, av de foretrukne forbindelser danner en integrert del av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), fremgangsmåten er karakterisert ved at det anvendes som start-materiale en forbindelse med formel (II) :
hvori G representerer en beskyttelsesgruppe for hydroksy-funksjoner som anvendes konvensjonelt i organisk syntese, R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, og ni representerer 0 eller 1,
hvilke forbindelser med formel (II):
* enten reageres med flytende ammoniakk i nærvær av et alkalimetallcyanid i et alkoholisk løsningsmiddel for å gi forbindelsene med formel (III) : hvori G representerer en beskyttelsesgruppe for hydroksy-funksjoner og ni representerer 1, forbindelsene med formel (III) behandles med et dihalid i nærvær av en base slik som natriumhydroksid for å gi forbindelsene med formel (IV) : ;hvori G og ri! er som definert tidligere, ;den primære aminfunksjon i forbindelsene med formel (IV) beskyttes selektiv med en beskyttelsesgruppe G2 vanlig anvendt i organisk kjemi slik som gruppen BOC (t-butoksykarbonyl) for å gi forbindelsene med formel (V) : ;;hvori ni, G og G2 er som definert tidligere, ;forbindelsene med formel (V) behandles deretter suksessivt: ;• i et basisk medium, med en forbindelse med formel (VIA) : hvori Ri er som definert for formel (I) og Li representerer en vanlig utgående gruppe i organisk syntese, • aminfunksjonen til denne avbeskyttes deretter, disse forbindelser undergår enten ingen videre behandling og gir følgelig forbindelser med formel (VIIA) : ;hvori Ri, ni og G er som definert tidligere, ;eller reageres med en forbindelse med formel (VIB) : ;;hvori R2a har de samme betydninger som R2 som definert for formel (I) unntatt for betydningen av et hydrogenatom og Li er som definert tidligere, ;for å gi forbindelser med formel (VIIB) : ;hvori Ri, R2a, ni og G er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formel (VHA) og (VIIB) danner forbindelsene med formel (VII) : hvori ni, G, Ri og R2 er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen til forbindelsene med formel (VII) avbeskyttes, hvilke forbindelser så ♦ enten behandles med en forbindelse med formel (VIII) : hvori Y er som definert for formel (I) og Li er som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : ;hvori ni, Y, Ri og R2 er som definert for formel (I) , ;♦ eller reageres med SOCI2 for å gi forbindelser med formel ;(IX) : ;;hvori ni, Ri og R2 er som definert tidligere, ;forbindelsene med formel (IX) reageres, i et basisk medium, med en forbindelse med formel (X) : ;hvori Yi representerer en pyridyl eventuelt substituert med én eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer, lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl eller -C(0)-A, hvori A representerer NR3R4 hvori R3 og R4, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, for å gi forbindelser med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : ;hvori Yi, ni, Ri og R2 er som definert tidligere, ;♦ eller, når ni har verdien 1, underkastes virkningen av et konvensjonelt oksidasjonsmiddel i organisk syntese for å gi forbindelser med formel (XI) : ;;hvori Ri og R2 er som definert tidligere, ;forbindelsene med formel (XI) behandles : ;* k> enten under Wittig-reaksjonsbetingelser og underkastes deretter virkningen av et vanlig reduksjonsmiddel i organisk syntese for å gi forbindelser med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I),
hvori Yi, Ri og R2 er som definert tidligere,
^ eller underkastes virkningen av en forbindelse med formel Ph3P=CH-CC>2Et og reduseres deretter ved virkningen av et reduksjonsmiddel i organisk syntese for å gi forbindelser med formel (XV) :
hvori Ri og R2 er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (XV) behandles med en forbindelse med formel (VIII) som definert tidligere for å gi forbindelser med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvori Y, Ri og R2 er som definert for formel (I),
♦ eller, når ni har verdien 1, omdannes til sitt tilsvarende halogenerte derivat under vanlige betingelser i organisk kjemi og reageres deretter med et alkalimetallcyanid i nærvær av dimetylsulfoksid for å gi forbindelser med formel (XVI):
hvori Ri, R2 er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (XVI) omdannes til en ester under konvensjonelle betingelser og underkastes deretter et reduksjonsmiddel for å gi forbindelser med formel (XVIIA) :
hvori Ri og R2 er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (XVIIA) kan igjen underkastes, på repiterende måte, for den samme serie med reaksjoner som ga forbindelsene med formel (XVI) og (XVIIA) for å gi forbindelser med formel (XVIIB) :
hvori Ri og R2 er som definert tidligere og n3 er et heltall fra 3 til 6 inklusive, totaliteten av forbindelsene med formel (XVIIA) og (XVIIB) danner forbindelsene med formel (XVIII) :
hvori Ri og R2 er som definert tidligere og n2 er et heltall fra 2 til 6 inklusive,
forbindelsene med formel (XVIII):
^ reagers enten med en forbindelse med formel Y-Li som beskrevet tidligere for å gi forbindelser med formel (I/g), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvori Y, n2, Ri og R2 er som definert tidligere,
^ eller reageres med SOCI2 og behandles deretter med en forbindelse med formel (X) som beskrevet tidligere for å gi forbindelser med formel (I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I),
hvori Yi, r\ 2, Ri og R2 er som definert tidligere,
^ enten behandles, etter virkningen av et oksidasjonsmiddel, under Wittig-reaksjonsbetingelser og behandles deretter under konvensjonelle reduksjonsbetingelser i organisk syntese for å gi forbindelser med formel (I/j), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvori Yi, n4, Ri og R2 er som beskrevet tidligere,
totaliteten av forbindelser med formel (I/a), (I/b), (I/e)-(I/h) og (I/j) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke renses, hvor passende, i henhold til en konvensjonelt renseteknikk, som kan separeres til sine
forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonelt separasjonsteknikk, og som konverteres, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Vi vil bemerke at i tilfellet av forbindelser med formel (XI), er aldehydet ustabilt når hver Ri og R2 representerer en metylgruppe.
I henhold til en utførelse av fremgangsmåten, kan visse forbindelser av oppfinnelsen med formel (I) erholdes startende fra forbindelser med formel (ai) :
hvori R representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, en av esterfunksjonene i forbindelsene med formel (ai) hydrolyseres, forbindelsene underkastes deretter virkningen av difenylfosforylazid og metanol eller tert-butanol, i et polart og aprotisk medium, for å gi forbindelser med formel (bi) :
hvori R er som definert tidligere, og Rio representerer en metylgruppe eller en tert-butylgruppe,
karbamatfunkjsonen til forbindelsene med formel (bi) sub-stitueres ved virkningen av en forbindelse med formel (Ci) :
Ri-Hal (ci),
hvori Ri er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelser med formel (di) :
hvori R, Ri og Rio er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (di) reduseres for å gi forbindelser med formel (ei) i tilfellet hvor Rio representerer en metylgruppe, eller for å gi forbindelser med formel ( B2) i tilfellet hvor R10 representerer en tert-butylgruppe :
hvori Ri er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (e2) hvori karbamatgruppen avbeskyttes under konvensjonelle betingelser i organisk syntese for å gi forbindelser med formel ( B3) :
hvori Ri er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (ei) og (e3) kan underkastes alle reaksjonene som forbindelsene med formel (VII) underkastes
i den generelle prosedyre for dannelsen av forbindelser med formel (I), for å gi forbindelser med formel (I/m), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvori Ri, n, X og Y er som definert for formel (I), og R20 representerer en metylgruppe eller en tert-butylgruppe, alt etter som den anvendte forbindelse er en forbindelse med formel (ei) eller (e3) .
Forbindelsene med formlene (II), (VIA), (VIB), (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVIII), (ai) og (Ci) er enten kommersielle produkter eller erholdes i henhold til konvensjonelle metoder i organisk syntese velkjente for fagmannen.
Med hensyn på de konvensjonelle metoder for beskyttelse og avbeskyttelse av hydroksy- eller aminofunksjoner (grupper G og G2 definert i den generelle prosedyre for å oppnå forbindelser med formel (I)), vil fagmannen lett referere til boken til T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Syn-thesis", Willey-Interscience, New York, 1981.
Generelt er isomerer av forbindelsene av oppfinnelsen for-stått å være optiske isomerer slik som enantiomerer og diastereoisomerer. Mer spesielt kan rene enantiomere former av forbindelsene av oppfinnelsen separeres ved å starte fra blandinger av enantiomerer som reageres med et racemat-separerende middel som kan frigjøres, nevnte middel er selv i form en ren enantiomer, som tillater de tilsvarende diastereoisomerer å bli erholdt. Diastereoisomerene separeres deretter i henhold til separasjonsteknikkene velkjente for fagmannen, slik som krystallisasjon eller kromatografi, og seperasjonsmidlet fjernes deretter ved å anvende konvensjonelle teknikker i organisk syntese, hvilket resulterer i at en ren enantiomer erholdes.
Forbindelsene av oppfinnelsen som er tilstede i form av en blanding av diastereoisomerer isoleres i en ren form ved å anvende konvensjonelle separasjonsteknikker slik som kromatografi.
I visse spesielle tilfeller, kan fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelser av oppfinnelsen resultere i den predominante dannelse av en enantiomer eller diastereoiso-mer over den andre.
I kraft av deres farmakologiske egenskaper som nikotinligander, og ders selektivitet for reseptor-subtypen 0.402, anvendes forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i behandlingen av mangefull hukommelse assosiert med cerebral aldring og nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontal lobe og subkortikale demenser, og også for behandlingen av stemningsforstyrrelser, Tourettes syndrome, oppmerksomhetsmangel hyperaktivitet syndrom, tobakksabstinens og smerte.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), en isomer derav, eller et addi-sjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med en eller flere farma-søytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan), per- eller transkutan, intravaginal, rektal, nasal, perlingual, bukkal, okulær eller respiratorisk administrasjon .
Farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen for parenterale injeksjoner inkluderer spesielt vandige og ikke-vandige sterile løsninger, dispersjoner, suspensjoner og emulsjoner, og også sterile pulvere for rekonstituering av injiserbare løsninger eller dispersjoner.
Farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen for oral administrasjon i fast form inkluderer spesielt
tabletter eller dragéer, sublingual tabletter, poser, gela-tinkapsler og granuler og, for oral, nasal, bukkal eller okulær administrasjon i flytende form, inkluderer spesielt emulsjoner, løsninger, suspensjoner, dråper, siruper og aerosoler.
Farmasøytiske sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er fortrinnsvis stikpiller, og de for per-eller transkutan administrasjon inkluderer spesielt pulvere, aerosoler, kremer, salver, geler og plastere.
De farmasøytiske sammensetninger nevnt tidligere illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
Blant de farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere kan det nevnes, med de ikke-begrensende eksempler, fortynningsmidler, løsningsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgatorer, disper-geringsmidler, bindemidler, svellingsmidler, desinte-grerende midler, retardanter, smøremidler, absorbenter, suspensjonsmidler, fargestoffer, aromatiserende midler etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, den anvendte farma-søytiske sammensetning, forstyrrelsens natur og alvorlighet og administrasjonen av alle assosiert behandlinger. Doseringen strekker seg fra 1 mg til 500 mg per dag i en eller flere administrasjoner.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
De anvendte startmaterialer er produkter som er kjent eller som fremstilles i henhold til kjente opererasjonsprose-dyrer. De forskjellige fremstillinger gir synteseinterme-diater som er nyttige ved fremstilling av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene og fremstillingene ble bestemt i henhold til de vanlige spek-trofotometriske teknikker (infrarød, kjernemagnetisk reso-nans, massespektrometri,...).
Smeltepunktene ble bestemt ved enten å bruke en Kofler varmeplate eller en varmeplate under et mikroskop. Når forbindelsen er i form av et salt, refererer det oppgitte smeltepunkt og element mikroanalysen til saltformen av forbindelsen .
FREMSTILLING F : [1-(Dimetylamino)syklopropyl]metanol Trinn 1 : 1-(Metoksykarbonyl)syklopropankarboksylsyre
1,45 liter 1 N natriumhydroksidløsning tilsettes til en løsning, avkjølt til 5°C, av 1,45 ml metyl 1,1-syklo-propandikarboksylat i 2,5 liter metanol. Etter omrøring i 4 dager ved omgivelsestemperatur, konsentreres blandingen trefjerdedeler, ekstraheres med eter og behandles deretter på vanlig måte, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 2 : Metyl 1-[(metoksykarbonyl)amino]syklopropan-karboksylat
300 g difenylfosforylazid tilsettes til en løsning, varmet til 80°C, med 1,09 mol av forbindelsen erholdt i trinn 1 i 1,09 liter toluen og 153 ml trietylamin. Reaksjonen er
tydelig eksoterm. Når all gassutviklingen har stilnet, avkjøles reaksjonsblandingen til 50°C, 66,3 ml metanol tilsettes, og blandingen varmes igjen ved 70°C i 2 timer. Etter avkjøling og konvensjonell behandling, tillater kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol : 97/3) det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 3 : Metyl 1-[(metoksykarbonyl)(metyl)amino]syklo-propan-karboksylat
24,7 g natriumhydrid tilsettes, i fraksjoner, til en løsning, avkjølt til 5°C, med 99,7 g av forbindelsen erholdt i trinn 2 i 1,7 liter vannfri dimetylformamid. Etter 15 minutter ved 5°C og deretter 3 timer ved omgivelsestemperatur, tilsettes 38,2 ml metyljodid dråpevis. Etter reaksjon i 20 timer, dampes blandingen inn. Residuet tas opp i eter og behandles deretter på konvensjonell måte. Kromatografi over silikagel (diklormetan) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 4 : [1-(Dimetylamino)syklopropyl]metanol
44 g av forbindelsen erholdt i trinn 3 løst i 350 ml tetrahydrofuran tilsettes, over 30 minutter, til en løsning av 44 g LiAlH4 i 1,05 liter tetrahydrofuran. Etter refluks i 20 timer, avkjøles blandingen til 5°C, og 44 ml vann, 44 ml 4 N natriumhydroksidløsning og deretter 132 ml vann tilsettes. Filtrering, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt : < 50°C
FREMSTILLING G : 1- [ (Dimetylamino) metyl ] syklopropanol hydroklorid
Trinn 1 : l-Hydroksy-N,W-dimetylsyklopropankarboksamid
17,1 ml trimetylsilylklorid tilsettes dråpevis til en løsning av 6 g 1-hydroksysyklopropankarboksylsyre i 120 ml diklormetan og 10,5 ml pyridin. Etter omrøring i 4 timer ved omgivelsestemperatur, avkjøles blandingen til 0°C, og 10 dråper dimetylformamid og deretter 5,4 ml oksalylklorid tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 1 time; en løsning av 2,4 g dimetylamin i 10 ml pyridin tilsettes deretter. Omrøring fortsetter i 20 timer og deretter, etter avkjøling til 0°C, tilsettes 14 g sitronsyre i 120 ml metanol. Etter retur til omgivelsestemperatur i en time, vaskes reaksjonsblandingen med 1 N saltsyreløsning og deretter med NaHCC>3-mettet løsning og så NaCl-mettet løsning. Den organiske fase behandles på konvensjonell måte og kromatografi over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 90/10) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 2 : 1-[(Dimetylamino)metyl]syklopropanol hydroklorid
1,5 g av forbindelsen erholdt i trinn 1 i 20 ml eter tilsettes langsomt til en løsning av 0,9 g AlLiH4 i 30 ml eter. Etter refluks i 5 timer avkjøles reaksjonsblandingen og hydrolyseres med is. Den vandige fase separeres fra, mettes med kaliumkarbonat og ekstraheres med diklormetan. De organiske faser tørkes og konsentreres deretter under redusert trykk. Residuet tas opp i 25 ml eter og 2 ml av en 4 N løsning av saltsyre i dioksan. Presipitatet filtreres fra, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
FREMSTILLING H : 2- [1- (Dimetylamino) syklopropyl]etanol hydroklorid
Trinn 1 : 1-(Klormetyl)-N,N-dimetylsyklopropanamin hydroklorid 80 ml etereal HC1 tilsettes til en løsning av 18,4 g av forbindelsen fra fremstilling F i 240 ml eter. Det erholdte presipitat filtreres fra, skylles med eter, tørkes og fortynnes deretter med 320 ml toluen til hvilket det tilsettes, dråpevis, 32 ml tionylklorid. Etter 3 timer ved 60°C, avkjøles blandingen til 5°C, filtreres, vaskes med toluen og tørkes, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: 198°C
Trinn 2 : [1-(Dimetylamino)syklopropyl]acetonitril
30,3 g av forbindelsen erholdt i trinn 1 tilsettes til en løsning av 43 g natriumcyanid og 3,5 g kaliumjodid i 400 ml dimetylsulfoksid. Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur, tilsettes 4 90 ml 10% vandig natriumkarbonat-løsning og deretter natriumklorid. Blandingen er ekstraheres med eter. Etter konvensjonell behandling av de organiske faser, tillater kromatografi over silikagel det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 3 : Metyl [1-(dimetylamino)syklopropyl]acetat
Til en løsning, avkjølt til 5°C, med 14,5 g av forbindelsen erholdt i trinn 2 i 230 ml vannfri metanol tilsettes det 40 ml 2 N vannfri metanolisk HC1 og deretter gassformig HC1 inntil mettet. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 20 timer og dampes deretter inn. Residuet tas opp i natriumkarbonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter konvensjonell behandling av de organiske faser, tillater kromatografi over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 95/5) det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 4 : 2-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]etanol hydroklorid
10,2 g av forbindelsen erholdt i trinn 3 løst i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt til en løsning av 5 g AlLiH4 i 300 ml tetrahydrofuran. Etter refluks i 2 timer, avkjøles reaksjonsblandingen til 5°C og 10,7 ml vann, 10,7 ml 4 N natriumhydroksid og deretter 32,1 ml vann tilsettes. Etter filtering og konsentrering under redusert trykk, tillater kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol : 95/5) det forventede produkt å bli isolert, hvilket omdannes til sin hydrokloridform ved virkningen av en løsning med saltsyre i dioksan.
FREMSTILLING I : tert-Butyl 1-(hydroksymetyl)syklopropyl-(metyl) karbamat
Trinn 1 : Metyl 1-[(tert-butoksykarbonyl)amino]syklo-propankarboksylat
En løsning av 80 g 1-(metoksykarbonyl)syklopropankarbok-sylsyre og 78 ml trietylamin i 550 ml toluen, til hvilken 152 g difenylfosforylazid tilsettes, varmes ved 80°C. Etter at gassutvuklingen har stilnet, bringes temperaturen til 50°C og 61 g tert-butanol tilsettes. Etter reaksjon i 7 timer ved 80°C konsentreres blandingen. Residuet tas opp i eter, vaskes med mettet Na2C03-løsning, deretter med 1 N saltsyreløsning og deretter med NaHC03-løsning. Etter tørking og inndampning av den organiske fase tas residuet opp i 300 ml sykloheksan og konsentreres deretter til tørrhet. Det erholdte residu tritureres i pentan, filtreres og tørkes deretter, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 2 : Metyl 1-[(tert-butoksykarbonyl)(metyl)amino]-syklopropankarboksylat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 3 i fremstilling F ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn 1 som substrat.
Trinn 3 : tert-Butyl 1-(hydroksymetyl)syklopropyl(metyl)-karbamat
100 ml av en 2 M løsning av litiumborhydrid i tetrahydrofuran tilsettes til en løsning av 23 g med forbindelsen erholdt i trinn 2 i 100 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur og deretter refluks i 8 timer, avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C, hydrolyseres, fortynnes med eter, separeres, tørkes og konsentreres. Kromatografi av residuet over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 95/5) tillater det forventede produkt å bli isolert.
FREMSTILLING J : 1- (2-Kloretyl)-W,N-dimetylsyklopropanamin
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 1 i fremstilling H ved å anvende forbindelsen fra fremstilling H som substrat.
FREMSTILLING K : tert-Butyl 1-(hydroksymetyl)syklopropyl-karbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 3 i fremstilling I ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn 1 i fremstilling I som substrat.
Smeltepunkt : 80-82°C
FREMSTILLING L : 3-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]-1-propanol Trinn 1 : tert-Butyl 1-formylsyklopropyl(metyl)karbamat
En løsning av 8,3 g dimetylsulfoksid i 25 ml diklormetan tilsettes, ved -60°C, til en løsning av 6,2 g oksalylklorid i 110 ml diklormetan. Etter 20 minutter tilsettes 8,9 g av forbindelsen fra fremstilling I fortynnet i diklormetan, og tilsist, etter reakasjon i 30 minutter, tilsettes 20 ml trietylamin til reaksjonsblandingen. Etter retur til omgivelsestemperatur tilsettes 50 ml vann og blandingen underkastes vanlig behandling. Kromatografi av residuet over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 97/3) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 2 : Etyl 3-{l-[ (tert-butoksykarbonyl) (metyl)amino]-syklopropyl)-2-propenoat
1,15 g av produktet erholdt i trinn 1 og 2,01 g (etoksykar-bonylmetylen)trifenylfosforan i 30 ml diklormetan varmes ved refluks i 20 timer, konsentreres under redusert trykk og kromatograferes deretter over silikagel (diklormetan/- tetrahydrofuran : 97/3) hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt : 52°C
Trinn 3 : Etyl 3-{l- [ (tert-Butoksykarbonyl) (metyl)amino]-syklopropyl)-propanoat
8,0 g av produktet erholdt i trinn 2 løst i 200 ml etanol hydrogeneres i 4 timer ved 20°C og 5 bar i nærvær av 1,0 g 10% palladium-på-karbon. Etter filtering og konsentrering til tørrhet, tillater kromatografi over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran: 97/3) det forventede produkt å bli isolert (væske).
Trinn 4 : 3-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]-1-propanol
8,5 g av produktet erholdt i trinn 3 løst i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes til 6,9 g litiumaluminiumhydrid suspendert i 200 ml tetrahydrofuran. Etter refluks i 16 timer avkjøles blandingen til 5°C og hydrolyseres med, i rekke-følge, 6,9 ml vann, 6,9 ml 4 N natriumhydroksidløsning og deretter 20,7 ml vann. Etter vanlig behandling, tillater kromatografi av residuet over silikagel det forventede produkt å bli isolert (væske).
FREMSTILLING M : tert-Butyl 1-(bromometyl)syklopropyl-(metyl)karbamat
7,9 g trifenylfosfin og deretter 9,9 g tetrabrommetan tilsettes, ved 20°C, til en løsning av 4 g av forbindelsen fra fremstilling I i 100 ml eter. Etter omrøring i 24 timer, filtering og konsentrering til tørrhet, tillater kromatografi over silikagel (diklormetan) det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt : 62-64°C
FREMSTILLING N : tert-Butyl (2E)-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
Etereal HC1 tilsettes til en løsning av 45 g (2E)-3-(3-pyridyl)-2-propensyre i 300 ml eter inntil pH er sur. Det erholdte presipitat filtreres fra, vaskes med eter og tør-kes under redusert trykk. Produktet tas deretter opp i 600 ml tionylklorid og varmes ved refluks i 2 timer, og konsentreres deretter under redusert trykk og tas suksesivt opp i toluen og deretter eter. Det erholdte residu fortynnes deretter med 1 liter tetrahydrofuran, omrøres ved 5°C, og 67 g kalium tert-butanolat i 2,5 liter tetrahydrofuran tilsettes. Etter reaksjon i 3 timer ved 5°C og i 1 time ved 20°C, underkastes reaksjonsblandingen vanlig behandling, hvilket tillater det forventede produkt å bli erholdt etter inndampning under redusert trykk.
Smeltepunkt : olje
FREMSTILLING 0 : Trifenyl-(3-pyridylmetyl)fosfoniumklorid
13,1 g trifenyfosfin tilsettes til en løsning av 8,2 g 3-pikolylklorid hydroklorid i 120 ml dimetylformamid. Etter omrøring i 5 minutter, varmes blandingen ved refluks i 30 minutter i et mikrobølge apparat og avkjøles deretter til 5°C. De erholdte krystaller filtreres fra, skylles med di-metylf ormamid og deretter med eter og tørkes under redusert trykk, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert .
Smeltepunkt : 315-318°C
FREMSTILLING P : [1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropyl]metanol Trinn 1 : 1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropankarbonitril
En blanding inneholdende en dråpe trimetylsilylklorid og 67,8 g [(1-etoksysyklopropyl)oksy]trimetylsilan i 65 ml metanol tilsettes til 62,6 g pyrrolidin hydroklorid og 28,7 g kaliumcyanid løst i 260 ml metanol. Etter omrøring i 20 minutter ved 20°C, og deretter i 20 timer ved 50°C, konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet, tas opp i diklormetan, filtreres og konsentrert til tørrhet igjen. Residuet kromatograferes over silikagel (CH2CI2) hvilket tillater det ønskede produkt å bli isolert.
Trinn 2 : 1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropankarboksamid
I 5 timer bobles en strøm av gassformig HC1, ved 20°C, gjennom en blanding inneholdende 5,2 g av produktet erholdt i trinn 1 løst i 100 ml metanol. Blandingen konsentreres til tørrhet, tas opp i 20 ml vandig natriumkarbonatløsning og 20 ml diklormetan. Etter vanlig behandling, tillater kromatografi over silikagel det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt : 62°C
Trinn 3 : Etyl 1-(1-pyrroiidinyl)syklopropankarboksylat
En løsning inneholdende 11,4 g trietyloksoniumtetra-fluorborat og 40 ml diklormetan tilsettes dråpevis, ved 0°C, til en suspensjon inneholdende 1,54 g av produktet erholdt i trinn 2, 10 g dinatriumhydrogenfosfat og 120 ml diklormetan. Etter 20 timer ved 20°C tilsettes 40 ml 10% vandig natriumkarbonatløsning. Blandingen separeres og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørrhet. Residuet tas opp i 1 N vandig saltsyre og den resulterende løsning etterlates ved 20°C i 3 timer. Blandingen gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres med diklormetan. De kombinerte diklormetan faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr-het. Kromatografi over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 95/5) tillater det ønskede produkt å bli isolert.
Trinn 4 : [1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropyl]metanol
20,5 g av produktet erholdt i trinn 3 og 100 ml tetrahydrofuran helles, over 5 minutter, i en suspensjon inneholdende 8,57 g litiumaluminiumhydrid og 400 ml tetrahydrofuran. Blandingen varmes ved refluks i 2 timer, avkjøles til 5°C og hydrolyseres ved suksessive tilsetninger av 9 ml vann, 9 ml 4 N natriumhydroksidløsning og deretter 27 ml vann. Aluminiumforbindelsen filtreres fra og skylles med tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater konsentreres til tørr-het, hvilket tillater det ønskede produkt å bli erholdt (væske) .
FREMSTILLING Q : tert-Butyl 1-(2-hydroksyetyl)syklopropyl-(metyl) karbamat
Trinn 1 : tert-Butyl 1-(brommetyl)syklopropyl(metyl)-karbamat
100,1 g trifenylfosfin og deretter 125,5 g tetrabrommetan tilsettes til en løsning inneholdende 50,7 g av produktet fra fremstilling I i 1,25 liter eter. Omrøring utføres ved 20°C i 20 timer, det uløslige materiale filtreres fra og konsentrering til tørrhet utføres. Residuet kromatograferes over silikagel (CH2CI2) , hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt : 53°C
Trinn 2 : tert-Butyl 1-(cyanometyl)syklopropyl(metyl)kar-bamat
En blanding inneholdende 26,4 g av produktet fra trinn 1, 26 g kaliumcyanid og 2,6 g kaliumjodid i 264 ml dimetylsulfoksid omrøres ved 70°C i 20 timer. Blandingen avkjøles og 400 ml 10% natriumkarbonat i vann tilsettes. Etter ekstraksjon med eter og vanlig behandling, tillater inndampning av residuet under redusert trykk det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 3 : Metyl [1-(metylamino)syklopropyl]acetat
89 ml 4 N metanolisk HC1 tilsettes til en løsning inneholdende 22,2 g av produktet erholdt i trinn 2 løst i 450 ml metanol. 200 g gassformig HC1 bobles inn ved en tem-peratur lavere enn 40°C. Blandingen hensettes i 20 timer ved omgivelsestemperatur og konsentreres deretter til tørr-het; residuet tas opp i 80 ml 10% natriumkarbonat. Etter vanlig behandling, tillater kromatografi over silikagel (CH2Cl2/etanol : 97/3) det ønskede produkt å bli isolert.
Trinn 4 : Metyl {1- [ (tert-butoksykarbonyl) (metyl) amino] - syklopropyl)acetat
En løsning inneholdende 17,5 g di-tert-butyldikarbonat og 120 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved 5°C til en løsning inneholdende 9,5 g av produktet erholdt i trinn 3 og 0,88 g (3-dimetylamino)pyridin i 120 ml diklormetan. Etter 2 timer ved 5°C, og deretter 2 timer ved 20°C, vaskes blandingen med vandig ammoniumkloridløsning og deretter med 10% natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter vanlig behandling, tillater inndampning under redusert trykk det ønskede produkt å bli erholdt.
Trinn 5 : tert-Butyl 1-(2-hydroksyetyl)syklopropyl(metyl)-karbamat
Over 20 minutter helles 20 ml 2 M lithiumborhydrid i tetrahydrofuran, ved 20°C, til en blanding inneholdende 4,86 g av produktet erholdt i trinn 4 og 20 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur og deretter i 1 time ved refluks, avkjøles blandingen til 5°C og hydrolyseres deretter ved å anvende en blanding inneholdende 8 ml vann og 4 ml 10% vandig natriumkarbonat-løsning. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med eter. Etter vanlig behandling, tillater kromatografi av residuet over silikagel (CH2Cl2/tetrahydrofuran : 98/2) det forventede produkt å bli isolert (væske).
FREMSTILLING R : 2-[1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropyl]etanol Trinn 1 : tert-Butyl 1-(brommetyl)syklopropylkarbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i fremstilling M ved å anvende produktet fra fremstilling K som substrat.
Smeltepunkt : 96°C
Trinn 2 : tert-Butyl 1-(cyanometyl)syklopropylkarbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i fremstilling H Trinn 2 ved å anvende produktet erholdt over som substrat .
Smeltepunkt : 89°C
Trinn 3 : Metyl [1-(amino)syklopropyl]acetat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i fremstilling H Trinn 3 ved å anvende produktet erholdt over som substrat .
Trinn 4 : Metyl [1-(2,5-diokso-l-pyrrolidinyl)syklopropyl]-acetat
En løsning inneholdende 1,29 g av produktet erholdt i det foregående trinn og 1 g succinanhydrid i 30 ml toluen varmes ved refluks i 1 time, og deretter tilsettes 2,8 ml trietylamin. Etter 20 timer ved refluks konsentreres blandingen til tørrhet. Residuet tas deretter opp i toluen og dampes så inn under redusert trykk. Kromatografi over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 97/3) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 5 : 2-[1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropyl]etanol
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i fremstilling L Trinn 4 ved å anvende produktet erholdt over som substrat (væske) .
FREMSTILLING S : tert-Butyl metyl-[1-(2-oksoetyl)syklopro-pyl] karbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i fremstilling L Trinn 1 ved å anvende produktet fra fremstilling Q som substrat.
Smeltepunkt : 93°C
EKSEMPEL 10 : [1-(Dimetylamino)syklopropyl]metylacetat hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling F som substrat.
Smeltepunkt : 100-102°C
Element mikroanalyse :
EKSEMPEL 11 : [1-(Dimetylamino)syklopropyl]metyl dimetylkarbamat hydroklorid
Til en løsning, under en inert atmosfære, med 2,1 g av forbindelsen fra fremstilling F i 20 ml pyridin tilsettes det 1,95 g dimetylkarbamoylklorid og deretter, etter 48 timer ved omgivelsestemperatur, den samme mengde reagens. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 3 timer og dampes deretter inn. Residuet tas opp i dioksan og konsentreres deretter igjen, tas opp i eter og vaskes med NaHC03-løsning. Den organiske fase ekstraheres med 0,1 N HC1-løsning, og den vandige fase gjøre alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres deretter med eter. De organiske faser behandles på konvensjonell måte og konsentreres. Kromatografi av residuet over silikagel (diklormetan/- tetrahydrofuran : 90/10) tillater det forventede produkt å bli isolert, hvilket omdannes til sin hydrokloridform.
Smeltepunkt : 166-168°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 12 : 1-[(Dimetylamino)metyl]syklopropyl acetat hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling G som substrat.
Smeltepunkt : 166-170°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 13 : 2-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]etylacetat hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling H som substrat.
Smeltepunkt : 79-81°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 14 : 2-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]etyl dimetylkarbamat fumarat
En løsning, ved 5°C, med 1,3 g av forbindelsen fra fremstilling H i 25 ml tetrahydrofuran, til hvilken det tilsettes 0,4 g natriumhydrid, omrøres i 10 minutter ved 5°C, i 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter i 2 timer ved 40°C og bringes tilsist til 5°C. 1,2 g dimetylkarbamoylklorid tilsettes deretter langsomt og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 5°C, i 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter i 7 timer ved 40°C og konsentreres til sist under redusert trykk. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og konsentreres. Kromatografi over silikagel (etylacetat) tillater det forventede produkt å bli isolert, hvilket omdannes til sin fumaratform på konvensjonell måte.
Smeltepunkt : 148-149°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 15 : 2-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]etyl metylkarbamat fumarat
0,63 g metylisocyanat tilsettes til en løsning, avkjølt til 5°C, med 1,3 g av forbindelsen fra fremstilling H i 26 ml eter, og blandingen varmes deretter ved refluks i 4 timer. Tilsetningene av metylisocyanat gjentas tre ganger,
vekslende med perioder med refluks på 4 timer. Etter at reaksjonen har avtatt konsentreres blandingen under redusert trykk. Kromatografi av residuet over silikagel (diklormetan/metanol : 95/5) tillater det forventede produkt å bli isolert, hvilket omdannes til sin fumaratform i henhold til en konvensjonell prosedyre.
Smeltepunkt : 118-119°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 16 : [1-(Dimetylamino)syklopropyl]metyl nikotinat hydroklorid
En løsning av 0,9 g nikotinsyreklorid hydroklorid, 0,76 g av forbindelsen fra fremstilling F og 0,06 g 4-dimetyl-aminopyridin i 15 ml pyridin varmes ved 80°C i 5 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Residuet tas opp i en blanding av eter og mettet NaHC03-løsning. Den organiske fase behandles på konvensjonell måte og konsentreres deretter. Kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol : 97/3) tillater produktet å bli isolert, hvilket omdannes til sin hydrokloridform på konvensjonell måte.
Smeltepunkt : > 130°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 18 : N-Metyl-1-[(3-pyridyloksy)metyl]syklopropanamin hydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl N-metyl-{l-[(3-pyridyloksy)metyl]syklopropyl}karbamat
4,7 ml dietylazodikarboksylat tilsettes til en løsning, av-kjølt til 0°C, av 7,9 g trifenylfosfin i 80 ml tetrahydrofuran. Etter 45 minutter bringes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og 2,9 g 3-hydroksypyridin og 4 g av forbindelsen fra fremstilling I suspendert i 40 ml tetrahydrofuran tilsettes. Etter omrøring i 24 timer konsentreres blandingen under redusert trykk og deretter tilsettes 100 ml 1 N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, gjøres alkalisk ved tilsetningen av fast kaliumkarbonat og re-ekstraheres med eter. De kombinerte organiske faser behandles på vanlig måte og dampes deretter inn. Kromatografi over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 97/3) tillater det forventede produkt å bli isolert .
Trinn 2 : JT-Metyl-1-[(3-pyridyloksy)metyl]syklopropanamin hydroklorid
En løsning inneholdende 0,32 g av forbindelsen erholdt i trinn 1 i 3 ml dioksan og 3 ml 4 N saltsyre i dioksan om-røres ved omgivelsestemperatur og under en inert atmosfære, og fortynnes deretter med eter. Væskefasen separeres deretter fra og residuet tas opp i 25 ml etanol. Løsningen konsentreres til 2 ml og fortynnes deretter med 20 ml eter og omrøres; det dannede presipitat filtreres fra, skylles og tørkes, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert .
Smeltepunkt : 152-155°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 19 : N, N-Dimetyl-1 - [ (3 -pyridyloksy) metyl ] syklopropanamin hydroklorid
1,07 g av forbindelsen fra eksempel 18 fortynnet med 1,2 ml vann tilsettes til en løsning, avkjølt til 0°C, av 1,38 g maursyre, 1,12 ml 37% formaldehyd i vann og 0,15 ml destil-lert vann. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 16 timer og avkjøles deretter til 0°C og 10 ml 4 N natriumhy-droksidløsning tilsettes. Blandingen ekstraheres med eter. Den organiske fase behandles på vanlig måte og dampes inn. Residuet tas opp i etanol, konsentreres igjen og fortynnes deretter med 20 ml eter og 4 ml 4 N saltsyreløsning i dioksan. Blandingen omrøres i 20 minutter, filtreres, skylles med eter og tørkes, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: 215-220°C
EKSEMPEL 20 : N,N-Dimetyl-1-[2-(3-pyridyloksy)etyl]syklopropanamin dihydroklorid
En løsning inneholdende 0,58 g 3-hydroksypyridinnatriumsalt i 5 ml dimetylsulfoksid og 0,46 g av forbindelsen fra fremstilling J varmes ved refluks i 16 timer og bringes deretter til omgivelsestemperatur og tas opp i en blanding av eter/mettet natriumkarbonatløsning. Etter å ha blitt separert fra ekstraheres den vandige fase med etylacetat og de organiske faser vaskes deretter med 1 N natriumhydrok-sidløsning og så med 10% litiumkloridløsning. Etter konsentrering, tas residuet opp i 20 ml eter og dihydroklo-ridet av det forventede produkt erholdes på konvensjonell måte.
Smeltepunkt : 173-175°C
Element ntikroanalyse :
EKSEMPEL 21 : 4-({2-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]etyl}sul-fanyl)fenol hydroklorid
En løsning inneholdende 0,4 g 90% 4-hydroksytiofenol, 0,46 g av forbindelsen fra fremstilling J i 10 ml dimetylformamid og 0,7 g kaliumkarbonat omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur og fortynnes deretter med eter. Blandingen surgjøres ved tilsetningen av 15 ml 1 N saltsyre og separeres deretter. Den organiske fase re-ekstraheres med 15 ml 1 N saltsyre og de vandige faser gjøres alkaliske og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking av de acetylerte faser og konsentrering derav, tilsvarer det erholdte residu det forventede produkt, hvilket omdannes til sin hydrokloridform på konvensjonell måte.
Smeltepunkt: 193-195°C
EKSEMPEL 22 : 1-[(3-Pyridyloksy)metyl]syklopropanamin dihydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl 1-[(3-pyridyloksy)metyl]syklopropyl-karbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 1 i eksempel 18 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling K som substrat.
Smeltepunkt: 112-114°C
Trinn 2 : 1-[(3-Pyridyloksy)metyl]syklopropanamin dihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 18 trinn 2 ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn 1 som substrat.
Smeltepunkt : 120-122°C
EKSEMPEL 23 : N-Metyl-1-{[(6-metyl-3-pyridyl)oksy]metyl}-syklopropan-amin hydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl metyl(l-{[(6-metyl-3-pyridyl)oksy]-metyl}syklopropyl)karbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 1 i eksempel 18 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling I og 6-metyl-pyridin-3-ol som substrat.
Smeltepunkt : 62-64°C
Trinn 2 : Hf-Metyl-1-{ [ (6-metyl-3-pyridyl) oksy]metyl} syklopropanamin hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 18 Trinn 2 ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn 1 som substrat.
Smeltepunkt : 172-175°C
EKSEMPEL 24 : N-Metyl-l-{[(6-klor-3-pyridyl)oksy]metyl}-syklopropan-amin hydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl metyl(l-{[(6-klor-3-pyridyl)oksy]-metyl}syklopropyl)karbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 1 i eksempel 18 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling I som substrat og 2-klor-5-hydroksypyridin.
Smeltepunkt : 70-72°C
Trinn 2 : N-Metyl-l-{[(6-klor-3-pyridyl)oksy]metyl}syklopropanamin hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 18 Trinn 2 ved å anvende forbindelsen erholdte i trinn 1 som substrat.
Smeltepunkt : 120-122°C
EKSEMPEL 25 : N- { 1-[(3-Fluorfenoksy)metyl]syklopropyl}- N-metylamin hydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl metyl(l-{[(6-metyl-3-pyridyl)oksy]-metyl}syklopropyl)karbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 1 i eksempel 18 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling I som substrat og 3-fluorfenol.
Trinn 2 : N-{ 1- [ (3-Fluorfenoksy)metyl] syklopropyl}-Hf-metyl-amin hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 18 Trinn 2 ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn 1 som substrat.
Smeltepunkt : 98-100°C
EKSEMPEL 26 : 3-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]propyl dimetylkarbamat fumarat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 11 ved å anvende forbindelsen erholdt i fremstilling L som substrat.
Smeltepunkt : 110-111°C
EKSEMPEL 27 : 3-[1-(Dimetylamino)syklopropyl]propyl metylkarbamat fumarat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 15 ved å anvende forbindelsen erholdt i fremstilling L som substrat.
Smeltepunkt : 150-151°C
EKSEMPEL 28 : W-Metyl-1-[(2-pyridylsulfanyl)metyl]syklopropanamin dihydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl metyl{1-[(2-pyridylsulfanyl)metyl]-syklopropyl}karbamat
1,75 g kaliumkarbonat tilsettes til en løsning av 1,33 g 2-merkaptopyridin og 2,65 g av forbindelsen fra fremstilling M i 25 ml dimetylformamid. Etter omrøring i 24 timer ved 20°C tas reaksjonsblandingen opp i eter, filtreres og kon-
sentreres. Kromatografi av residuet over silikagel (diklormetan) tillater det forventede produkt å bli isolert Smeltepunkt: 62-64°C
Trinn 2 : W-Metyl-1-[(2-pyridylsulfanyl)metyl]syklopropanamin dihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 18 trinn 2 ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn 1 som substrat.
Smeltepunkt : 174-178°C
EKSEMPEL 29 : W-Metyl-1-[3-(3-pyridyloksy)propyl]syklopropanamin dihydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl metyl{1-[3-(3-pyridyloksy)propyl]syklopropyl}karbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i trinn 1 i eksempel 18 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling L som substrat.
Trinn 2 : Hf-Metyl-1- [3- (3-pyridyloksy)propyl] syklopropanamin dihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 18 trinn 2 ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn 1 som substrat.
Smeltepunkt : 118-120°C
EKSEMPEL 30 : N-Metyl-1-[2-(3-pyridyl)etyl]syklopropanamin dihydroklorid
Trinn 1 : tert-Butyl metyl{1-[(Z)-2-(3-pyridyl)etenyl]syklopropyl}karbamat
24,7 g av produktet erholdt i fremstilling 0 tilsettes til en blanding inneholdende 6,5 g kalium tert-butanolat i 100 ml dimetylsulfoksid. Etter omrøring i 1 time tilsettes 5,5 g av produktet erholdt i trinn 1 i fremstilling L i 20 ml dimetylsulfoksid. Etter reaksjon i 1 time 30 minutter, fortynnes blandingen med eter og 120 ml vann tilsettes. De organiske faser ekstraheres med 1 N saltsyre og behandles deretter på vanlig måte. Kromatografi av residuet over silikagel (diklormetan/tetrahydrofuran : 97/3) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 2 : tert-Butyl metyl{1-[2-(3-pyridyl)etyl]syklopro-pyl) karbamat
5,1 g av produktet erholdt i trinn 1 løst i 120 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 1 g 10% palladium-på-karbon (20°C, 1 bar, 3 timer). Katalysatoren filtreres fra og skylles med metanol; konsentrering til tørrhet og tørking ved 45°C og 0,5 torr tillater det ønskede produkt å bli erholdt.
Trinn 3 : Hf-Metyl-1-[2-(3-pyridyl)etyl] syklopropanamin dihydroklorid 20 ml 4 N saltsyre i dioksan tilsettes til en blanding inneholdende 4,4 g av produktet erholdt i trinn 2 i 20 ml dioksan. Omrøring utføres i 4 timer ved 20°C og deretter tilsettes 20 ml eter. Krystallisasjon observeres. Kry-stallene filtreres fra, vaskes med eter og tørkes ved 50°C og 0,5 torr, hvilket tillater det forventede produkt å bli erholdt.
Smeltepunkt : 202-205°C
EKSEMPEL 31 : N-Metyl-1- [ (Z) -2- (3-pyridyl)etenyl] syklopropanamin fumarat 12 ml 4 N saltsyre i dioksan tilsettes til en blanding inneholdende 2,3 g av produktet erholdt i trinn 1 i eksempel 30 løst i 12 ml dioksan; omrøring utføres i 4 timer ved 20°C, 30 ml eter tilsettes deretter og omrøring fortsetter i 16 timer ved 20°C. Et presipitat dannes og supernatant-fasen separeres fra. Residuet tas opp i vandig natriumkar-bonatløsning og ekstraheres deretter flere ganger med eter. De kombinerte eterfaser tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Residuet løses i etanol og 1,2 g fumarsyre løst i etanol tilsettes, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert med en gang de dannede krystaller har blitt filtrert fra og skylt med eter.
Smeltepunkt : 116-118°C
EKSEMPEL 32 : [1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropyl]metyl dimetylkarbamat fumarat
0,62 g natriumhydrid tilsettes til en løsning av 1,98 g av produktet fra fremstilling P i 40 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 20 minutter ved 5°C, i 1 time ved 20°C og i 2 timer ved 40°C, og avkjøles deretter til 5°C og 1,8 g dimetylkarbamoylklorid løst i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes. Etter 30 minutter bringes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur i 20 timer og dampes deretter inn. Residuet tas opp i diklormetan og behandles på vanlig måte. Kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol : 97/3) tillater det ønskede produkt å bli isolert, hvilket omdannes til fumaratet ved tilsetning av 0,95 g fumarsyre.
Smeltepunkt : 123-124°C
EKSEMPEL 33 : N,N-Dimetyl-1-[2-(3-pyridyl)etyl]syklopropanamin hydroklorid
1,5 g av forbindelsen i eksempel 30 løses i 10% vandig natriumkarbonatløsning; blandingen ekstraheres deretter med eter, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr-het. 1,17 ml formol og 1,43 g maursyre ved 5°C tilsettes deretter til det erholdte residu, etterfulgt av 0,15 ml vann. Blandingen varmes ved refluks i 5 timer, avkjøles til 5°C og gjøres deretter alkalisk ved tilsetningen av 4 N natriumhydroksidløsning. Ekstraksjon med eter, etterfulgt
av inndampning av den vandige fase tillater et residu å bli erholdt hvilket tas opp i en blanding av 20 ml eter og 3 ml dioksan/4N saltsyre. Den erholdte blanding fortynnes med 50 ml eter og omrøres i 20 timer, og filtreres deretter og
tørkes, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert .
Smeltepunkt : 200-203°C
EKSEMPEL 34 : 3-{[1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropyl]metok-sy)pyridin fumarat
15,2 g diisopropylazodikarboksylat introduseres dråpevis, ved -15°C, til en blanding inneholdende 19,7 g trifenylfosfin og 300 ml tetrahydrofuran og blandingen avkjøles deretter til -20°C; deretter tilsettes det, i små fraksjoner, 4,95 g 3-hydroksypyridin løst i 25 ml tetrahydrofuran, og deretter 7,06 g av forbindelsen fra fremstilling P løst i 25 ml tetrahydrofuran. Etter 20 timer ved -20°C, konsentreres blandingen til tørrhet og sykloheksan tilsettes deretter til residuet. Etter filtrering og konsentrering av filtratet, kromatograferes residuet over silikagel (toluen/etanol : 85/15), hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert, hvilket omdannes til sin fumaratform ved virkningen av en etanolisk løsning av fumarsyre.
Smeltepunkt : 118-120°C
EKSEMPEL 35 : N-Metyl-1-[2-(3-pyridyloksy)etyl]syklopropanamin fumarat
Trinn 1 : tert-Butyl metyl{1-[2-(3-pyridyloksy)etyl]syklo-propyl }karbamat
Til en løsning av 1,7 g trifenylfosfin og 0,6 g 3-hydroksypyridin i 25 ml tetrahydrofuran tilsettes det, i rekke-følge, 1,3 g av forbindelsen fra fremstilling Q og 1,35 g diisopropylazodikarboksylat. Etter reaksjon i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres blandingen og tas deretter opp i eter og ekstraheres med 1 N saltsyre. Etter vanlig behandling, dampes de organiske faser inn under redusert trykk. Kromatografi over silikagel (diklormetan/- tetrahydrofuran : 97/3) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 2 : Hf-Metyl-1- [2- (3-pyridyloksy) etyl] syklopropanamin fumarat
En løsning av 1,2 g av produktet erholdt i trinn 1 løst i 5 ml dioksan og 4 ml 4 N saltsyre i dioksan omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur og deretter tilsettes 10 ml eter. Det dannede presipitat separeres fra, tas opp i 15 ml vann og gjøres alkalisk ved tilsetning av kaliumkarbonat. Den vandige fase ekstraheres deretter med diklormetan. De organiske faser underkastes vanlig behandling som, etter konsentrering under redusert trykk, tillater det forventede produkt å bli erholdt, hvilket omdannes til sin fumaratform ved behandling med en etanolisk løsning av fumarsyre.
Smeltepunkt : 110-112°C
EKSEMPEL 36 : 2-[1-(Metyl amino)syklopropyl]etyl dimetylkarbamat hydroklorid
Trinn 1 : 2-{1-[(tert-Butoksykarbonyl)(metyl)amino]syklo-propyl) etyl dimetylkarbamat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 11 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling Q som substrat.
Trinn 2 : 2-[1-(Metylamino)syklopropyl]etyl dimetylkarbamat hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 18 trinn 2 ved å anvende forbindelsen erholdt i det foregående trinn som substrat.
Smeltepunkt : 104-108°C
EKSEMPEL 37 : 2-[1-(1-Pyrrolidinyl)syklopropyl]etyl dimetylkarbamat fumarat
Produktet erholdes i henhold til prosedyren i eksempel 36 ved å anvende forbindelsen i fremstilling R som substrat.
Smeltepunkt : 108-110°C
FARMAKOLOGISKE STUDIER AV FORBINDELSER AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 38 : Fortrengning av binding av [12<5>I] -æ-bungarotoksin på nikotinreseptorer i det elektriske organ fra elektrisk rokke
Denne studie, utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271 ; 624-631, er rette mot å vurdere affiniteten til forbindelser av den foreliggende oppfinnelse for nikotinreseptorer av den "muskulære" type.
Membraner (1-5 ug/ml) fra det elektriske organ hos elektrisk rokke inkuberes (1 time, 22°C) i nærvær av en serie med konsentrasjoner (0,01-10 uM) av hver forbindelse av oppfinnelsen (fortynninger startende fra en 10 mM stam-løsning i DMSO) i nærvær av [12<5>I]-a-bungarotoksin (S.A. : 7,4 TBq/mmol : 0,2 nM) i Krebs-buffer (Tris-HCl 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) med 0,01% BSA; sluttvolum: 500 ul. Den ikke-spesifikke binding bestemmes ved inkubering av membraner i nærvær av a-bungarotoksin (1 uM).
Resultatene viser at, opp til en konsentrasjon på 10 uM, har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ingen signifikant affinitet for nikotinreseptorer av den "muskulære" type.
EKSEMPEL 39 : Fortrengning av binding av [<3>H]-epibatidin på nikotinreseptorer i IMR32 celler
Denne studie, utført i henhold til teknikken beskrevet i Molec. Pharmacol., 1995, 48_ ; 280-287, er rettet mot å bestemme affiniteten til forbindelser av den foreliggende oppfinnelse for nikotinreseptorer av den "ganglioniske" type (American Soc. Neuroscience, 2000, 2_6, 138).
Membraner (250 ug/ml) av IMR-32 nevroblastomaceller inkuberes (2 timer, 20°C) i nærvær av en serie med konsentrasjoner (0,01-10 uM) med hver forbindelse av oppfinnelsen (fortynning startende fra en 10 mM stamløsning i DMSO) og ( + )-[3H]-epibatidin (S.A. : 2464 GBq/mmol : 1,5 nM) i fosfatbuffer (NaH2P04 20 mM, pH 7,4); sluttvolum: 250 yl. Den ikke-spesifikke binding bestemmes ved inkubering av membraner i nærvær av 300 uM (-)nikotin.
Resultatene viser at, opp til en konsentrasjon på 10 uM, har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ingen signifikant affinitet for nikotinreseptorer av den "ganglioniske" type.
EKSEMPEL 40 : Fortrengning av binding av [<3>H]-oksotre-morin-M på muskarinreseptorer fra rottehjerne
Denne studie, utført i henhold til metoden beskrevet i Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, er rettet mot å bestemme affiniteten til forbindelser av den foreliggende oppfinnelse for muskarinreseptorer.
Membraner (250 ug/ml) fra rottehjerne inkuberes (2 timer, 20°C) i nærvær av en serie konsentrasjoner (0,01-10 uM) med hver forbindelse av oppfinnelsen (fortynning startende fra en 10 mM stamløsning i DMSO) og [<3>H]-oksotremorin-M (S.A. : 3174 GBq/mmol : 2 nM) i fosfatbuffer (NaH2P04 20 mM, pH 7,4); sluttvolum: 250 ul. Den ikke-spesifikke binding bestemmes ved inkubering av membraner i nærvær av atropin (1 uM). Affiniteten til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse for muskarinreseptorer karateriseres ved bestemmelse av Ki.
Resultatene viser at, opp til en konsentrasjon på 10 uM, har de fleste av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ingen affinitet for muskarinreseptorer. Visse forbindelser av oppfinnelsen har en Ki i størrelsesorden 10 uM.
EKSEMPEL 41 : Fortrengning av binding av [12<5>I] -a-bungarotoksin på "type al" nikotinreseptorer fra rottehjerne
Denne studie, utført i henhold til metoden beskrevet i Molec. Pharmacol., 1986, 30 ; 427-436, er rettet mot å bestemme affiniteten til forbindelser av den foreliggende oppfinnelse for type a 7 sentrale nikotinreseptorer.
Membraner (1000 ug/ml) fra rottehjerne inkuberes (5 timer, 37°C) i nærvær av en serie konsentrasjoner (0,01-10 uM) med hver forbindelse av den foreliggende oppfinnelse (fortynning startende fra en 10 mM stamløsning i DMSO) og [<1>25I]-a-bungarotoksin (S.A. : 7,4 TBq/mmol : 1 nM) i Krebs-buffer (Tris-HCl 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) med 0,05% BSA; sluttvolum: 500 ul. Den ikke-spesifikke binding bestemmes ved inkubering av membraner i nærvær av a-bungarotoksin (1 uM).
Affiniteten til forbindelser av den foreliggende oppfinnelse for type al nikotinreseptorer karakteriseres ved bestemmelse av Ki.
Resultatene viser at, opp til en konsentrasjon på 10 uM, har de fleste av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ingen affinitet for type al sentrale nikotinreseptorer. Visse forbindelser av oppfinnelsen har en Ki i stør-relsesorden 10 uM.
EKSEMPEL 42 : Fortrengning av binding av [<3>H]-cytisin på "type «402" nikotinreseptorer fra rottehjerne
Denne studie, utført i henhold til teknikken beskrevet i Molec. Pharmacol., 1990, 39 ; 9-12, er rettet mot å bestemme affiniteten til forbindelser av den foreliggende oppfinnelse for type a402 sentrale nikotinreseptorer.
Membraner (250 ug/ml) fra rottehjerne inkuberes (2 timer, 20°C) i nærvær av en serie konsentrasjoner (0,01-10 uM) med hver forbindelse av den foreliggende oppfinnelse (fortynning startende fra en 10 mM stamløsning i DMSO) og [<3>H]-cytisin (S.A. : 1184 GBq/mmol : 2 nM) i fosfatbuffer (NaH2P04 20 mM, pH 7,4); sluttvolum: 250 yl. Den ikke-spesifikke binding bestemmes ved inkubering av membraner i nærvær av 10 yM (-)nikotin. Affiniteten til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse for type a402 sentrale nikotinreseptorer karakteriseres ved bestemmelse av Ki.
De oppnådde resultater viser at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har en sterk affinitet for type 0,402 sentrale nikotinreseptorer i strørrelsesorden 10-100 nM. Disse resultater, og også de erholdt i eksempel 39 til 42, viser at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er kraftige sentrale nikotinligander som er spesifikke for type 0,402 reseptorer.
EKSEMPEL 43 : Ja vivo måling av frigivelsen av acetylkolin ved hjelp av intra-kortikal mikrodialyse i den beviste Wistar rotte
Den systemiske administrasjon av nikotin og nikotinago-nister forårsaker en økning, in vivo, av acetylkolin i forskjellige områder av hjernen (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186 ; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188 ; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). En mikrodialysesonde implanteres i den midtre prefrontal koteks i hann Wistar rotter. Seks eller syv dager etter at de har blitt implan-tert, perfunderes sondene med Ringers løsning (NaCl 147 mM, KC1 2,7 mM, CaCl2 1,2 mM, MgCl2 1 mM, neostigmin 20 nM) ved en strømingshastighet på 1 yl/min, dyret er fritt til å bevege seg. Etter 2 timer i dyreboligen administreres produktet under test ved den intraperitoneale rute. En gruppe kontrolldyr mottar løsningsmidlet anvendt for produktet. Dialysatene (30 yl) samles deretter hvert 30 minutter i 4 timer for å måle de kortikale ekstra-synaptiske konsentrasjoner av acetylkolin ved hjelp av HPLC med amperome-trisk deteksjon. Resultatene uttrykkes i pg acetylkolin/- dialysat, og inter-gruppe sammenligninger utføres ved hjelp av variansanalyse ved å anvende 2 faktorer (behandling x tid), med målinger gjentatt over tid.
De oppnådde resultater viser at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse øker, in vivo, den kortikale frigivel-se av acetylkolin på en dose-avhengig måte (+ 74% til + 138%) for doser som strekker seg fra 0,3 til 3 mg/kg IP, hvilket indikerer den a402-agonistiske karakter til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 44 : Abdominale kontraksjoner indusert av fenyl-p-benzokinon (PBQ) i NMRI-mus
Intraperitoneal administrasjon av en alkoholisk løsning av PBQ forårsaker abdominale kramper hos musen (Proe. Soc. Exp. Biol., 1957, _9_5, 729-731). Krampene karakteriseres ved gjentatt kontraksjoner av den abdominale muskulatur, led-saget av utstrekning av baklemmene. De fleste analgesika antagoniserer disse abdominale kramper (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32_, 295-310) . Ved t=0 min. veies dyrene og forbindelsen som studeres administreres ved IP-ruten. En gruppe kontrolldyr gis løsningsmidlet anvendt for forbindelsen. Ved t=30 min. administreres en alkoholisk løsning av PBQ (0,2%) ved IP-ruten i et volum på 0,25 ml/mus. Øye-blikkelig etter administrasjon av PBQ, plasseres dyrene i sylindere av plexiglass (L=19,5 cm; I.D.=5 cm). Fra t=35 min. til t=45 min. observeres dyrenes reaksjon og eksperimentatoren noterer det totale antall abdominale kramper per dyr. Resultatene uttrykkes som den prosentvise hemming av antall abdominale kramper målt i kontrolldyrene, ved den aktive dose av den studerte forbindelse.
De oppnådde resultater viser hemming i området fra 50 til 80% for aktive doser som strekker seg fra 3 til 20 mg/kg IP, hvilket viser at forbindelsene av oppfinnelsen besitter antalgiske egenskaper.
EKSEMPEL 45 : Sosial gjenkjennelse av Wistar rotten
Initielt beskrevet i 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), den sosiale gjenkjennelses har senere blitt foreslått av forskjellige forfattere (Psychopharmacology, 1987, 9^, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) for å studere de mnemokognitive effekter av nye forbindelser. Testen er basert på den naturlige uttrykking av lukthukommelsen hos rotten og dens naturlige tendens til å glemme og tillater evaluering av hukommelse, ved gjenkjennelse av et ungt beslektet dyr, hos en voksen rotte. En ung rotte (21 dager), vilkårlig tatt, plasseres i 5 minutter i buret som huser en voksen rotte. Ved hjelp av en videoanordning observerer eksperimentatoren den sosiale gjennkjennelsesadferd til den voksne rotte og måler dens totale varighet. Den unge rotte fjernes deretter fra den voksne rottes bur og plasseres i sitt eget bur inntil den andre introduksjon. Den voksne rotte gis forbindelsen under test og, etter 2 timer, bringes igjen i nærvær (5 minutter) av den unge rotte. Den sosiale gjenkjennelsesadferd observeres deretter igjen og dens varighet måles. Vurderingskriteriene er forskjellen (T2-T1), uttrykket i sekunder, mellom "gjenkjennelses" tidene ved de 2 møter.
De oppnådde resultater viser en forskjell (T2-T1) som strekker seg fra -31 s til -45 s for doseringer som strekker seg fra 1 til 3 mg/kg IP, som viser at forbindelsene av oppfinnelsen very greatly øker memorisation, selv ved en lav dose.
EXEMPLE 46 : Objektgjenkjennelse av Wistar rotten
Objektgjenkjennelsestesten i Wistar-rotten (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) er basert på dyrets spontane ut-forskningsaktivitet og har karakteristikaene til episodisk hukommelse hos mennesker. Denne hukommelsestest er sensitiv for aldring (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) og for kolinerge dysfunksjoner (Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53_(2) , 277-283) og er basert på forskjellene i utforskningen av 2 objekter med ganske lik fasong - en familiær, den andre nye. Før testen, vennes dyrene til miljøet (en innhegning uten et objekt). I løpet av en første sesjon plasseres rottene (3 minutter) i inn-hegningen, hvor det er 2 identiske objekter. Varigheten av utforskningen måles for hvert objekt. I løpet av den andre sesjon (3 minutter), 24 timer senere, er 1 av de 2 objekter erstattet av et nytt objekt. Varigheten av utforskningen måles for hvert objekt. Vurderingskriteriene er forskjellen, Delta, uttrykket i sekunder, mellom utforskningstidene for det nye objekt og for det familiære objekt i løpet av den andre sesjon. Kontrolldyrene, tidligere behandlet med bæreren ved den orale rute 60 minutter før hver sesjon, utforsker det familiærr objekt og det nye objekt på en identisk måte, som indikerer at objektet introdusert tidligere har blitt glemt. Dyr behandlet med en forbindelse som letter mnemokognisjon utforsker fortrinnsvis det nye objekt, som indikerer at det tidligere introduserte objekt har blitt husket.
De oppnådde resultater viser en forskjell, Delta, i stør-relsesorden 6 s, for doser som strekker seg fra 0,3 til 1 mg/kg PO, hvilket viser at forbindelsene av oppfinnelsen øker hukommelsen mye, selv ved svært lav dose.
EKSEMPEL 47 : Farmasøytiske sammensetninger for 1000
tabletter hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens

Claims (13)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: p representerer 0, n representerer et heltall fra 1 til og med 6, Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, hver uavhengig av den andre representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, X representerer en gruppe valgt fra et oksygenatom, et svovelatom, Y representerer en pyridyl eventuelt substituert med én eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer, lineær eller forgrenet (C1-C6)alkyl, eller Y er -C(0)-A,hvor A representerer NR3R4 hvori R3 og R4, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at neret heltall fra 1 til og med 2, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at X representerer et oksygenatom, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Y representerer en gruppe valgt fra -C(0)NR3R4 hvori R3 og R4 er som definert for formel (I), deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Y representerer en pyridylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at p representerer 0, n er et heltall fra 1 til og med 3, Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, X representerer et oksygenatom, et svovelatom og Y representerer pyridyl (pyridylradikalet i hver av disse grupper er eventuelt substituerte med en gruppe valgt fra et halogenatom og en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe) og -C(0)-A hvori A representerer en gruppe valgt fra, lineær eller forgrenet di(Ci-C6)alkylamino, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er: 2-[1-(dimetylamino)cyklopropyl]etyl-dimetylkarbamat, [1-(dimetylamino)cyklopropyl]metyl-dimetylkarbamat, N, N-dimetyl-1-[(3-pyridyloksy)metyl]cyklopropanamin, A7-metyl-l- [ (3-pyridyloksy) metyl] cyklopropanamin, N, N-dimetyl-1-[2-(3-pyridyloksy)etyl]cyklopropanamin, 1-[(3-pyridyloksy)metyl]cyklopropanamin-dihydroklorid, A7-metyl-l-{ [ (6-metyl-3-pyridyl) oksy] metyl} cyklopropan amin hydroklorid, A7-metyl-l- { [ (6-klor-3-pyridyl) oksy] metyl}cyklopropana min-hydroklorid, 3-[1-(dimetylamino)cyklopropyl]propyl-dimetylkarbamat- fumarat, • A7-metyl-l- [ (2-pyridylsulfanyl) metyl] cyklopropanamin-dihydroklorid, • A7-metyl-l- [3- (3-pyridyloksy) propyl] cyklopropanamin-dihydroklorid, • A7-metyl-l- [2- (3-pyridyloksy) etyl] cyklopropanamin-fumarat, og • 2-[1-(metylamino)cyklopropyl]etyl-dimetylkarbamat-hy- droklorid, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I), karakterisert ved at det anvendes som ut-gangsmateriale en forbindelse av formel (II) hvor G representerer en beskyttelsesgruppe for hydroksy-funksjoner som passende blir brukt i organisk syntese, R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe og nx representerer 0 eller 1, hvilken forbindelse av formel (II) blir: enten omsatt med flytende ammoniakk ved nærvær av et alkalimetallcyanid i et alkoholisk oppløsningsmiddel for å gi forbindelsene av formel (III): hvor G representerer en beskyttelsesgruppe for hydrok-syfunksjoner og ni representerer 0 eller 1, hvilke forbindelser av formel (III) omsettes med et dihalid ved nærvær av en base så som natriumhydroksyd for å gi en forbindelse av formel (IV): hvor G og ni er som definert ovenfor, hvor den primære aminfunksjon av disse forbindelser av formel (IV) selektivt beskyttes med en beskyttelsesgruppe G2 vanligvis benyttet i organisk kjemi så som gruppen BOC (t-butoksykarbonyl) for å gi forbindelsene av formel (V): hvor ni, G og G2 er som definert ovenfor, hvilke forbindelser av formel (V) derpå blir suksessivt: • behandlet i et basisk medium med en forbindelse av formel (VIA): hvor Ri er som definert for formel (I) og Li representerer en vanlig utgående gruppe innen organisk syntese, • hvis aminfunksjon så blir deblokkert, hvilke forbindelser enten undergår ingen videre behandling og følgelig gir forbindelser av formel (VHA) : hvor Ri, ni og G er som definert ovenfor, eller omsettes med en forbindelse av formel (VIB): hvor R2a har samme betydning som R2 som definert for formel (I) bortsett fra betydningen av et hydrogenatom, og Li er som definert ovenfor, for å gi forbindelser av formel (VIIB): hvor Ri, R2a, ni og G er som definert ovenfor, hvor alle forbindelsene av formel (VHA) og (VIIB) danner forbindelsene av formel (VII): hvor ni, G, Ri og R2 er som definert ovenfor, og hvor hydroksyfunksjonen i forbindelsene av formel (VII) deblokkeres, hvilke forbindelser så blir: enten behandlet med en forbindelse av formel (VIII) hvor Y er som definert for formel (I) og Li er som definert ovenfor, for å gi forbindelser av formel (I/a), som er et spesielt tilfelle av formel (I): hvor ni, Ri og R2 er som definert for formel (I), eller omsettes med SOCI2 for å gi forbindelser av formel (IX) : hvor ni, Rx og R2 er som definert ovenfor, hvilke forbindelser av formel (IX) omsettes, i et basisk medium, med en forbindelse av formel (X): hvor Yi representerer en pyridyl eventuelt substituert med én eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl, eller Y er -C(0)-A, hvor A representerer NR3R4 hvori R3 og R4, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe, for å gi forbindelser av formel (I/b) som er et spesielt tilfelle av forbindelser av formel (I): hvor Yi, ni, Ri og R2 er som definert ovenfor, eller når ni har verdien 1, underkastes virkningen av et konvensjonelt oksidasjonsmiddel for organisk syntese for å gi forbindelser av formel (XI): hvor Ri og R2 er som definert ovenfor, hvilke forbindelser av formel (XI) blir: enten behandlet under Wittig-reaksjonsbetingelser og underkastes så virkningen av et vanlig reduksjonsmiddel for organisk syntese for å gi forbindelser av formel (I/e) som er et spesielt tilfelle av forbindelsene av formel (I), hvor Yi, Ri og R2 er som definert ovenfor, eller underkastes virkningen av en forbindelse av formel Ph3P=CH-C02Et og så reduseres ved virkningen av reduksjonsmiddel for organisk syntese for å gi forbindelser av formel (XV) : hvor Ri og R2 er som definert ovenfor, hvilke forbindelser av formel (XV) behandles med en forbindelse av formel (VIII) som definert ovenfor, for å gi forbindelser av formel (I/f), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene av formel (I): hvor Y, Ri og R2 er som definert for formel (I), eller, når ni har verdien 1, omdannes til sine tilsvarende halogenerte derivater under vanlige betingelser for organisk kjemi og omsettes så med alkalimetallcyanid ved nærvær av dimetylsulfoksyd for å gi forbindelser av formel (XVI): hvor Ri, R2 er som definert ovenfor, hvilke forbindelser av formel (XVI) omdannes til en ester under konvensjonelle betingelser og underkastes så et reduksjonsmiddel for å gi forbindelser av formel (XVIIA): hvor Ri, R2 er som definert ovenfor, hvilke forbindelser av formel (XVIIA) igjen underkastes, på gjentakende måte, samme serie av reaksjoner for gi forbin-deisene av formel (XVI) og (XVIIA) for å gi forbindelser av formel (XVIIB): hvor Ri og R2 er som definert tidligere og n3 er et heltall fra 3 til og med 6, hvor alle forbindelsene av formel (XVIIA) og (XVIIB) danner forbindelsene av formel (XVIII): hvor Ri og R2 er som definert ovenfor og n2 er et heltall fra 2 til og med 6, hvilke forbindelser av formel (XVIII) blir: enten omsatt av en forbindelse av formel Y-L som beskrevet ovenfor for å gi forbindelser av formel (I/g) som er et spesielt tilfelle av forbindelser av formel (I): hvor Y, n2, Ri og R2 er som definert tidligere, eller omsettes med S0C12 og så behandles med en forbindelse av formel (X) som beskrevet ovenfor for å gi forbindelser av formel (I/h) som er et spesielt tilfelle av forbindelser av formel (I) hvor Yi, n2, Ri og R2 er som definert ovenfor, eller behandles, etter virkningen av et oksidasjonsmiddel, under Wittig-reaksjonsbetingelser og behandles så under konvensjonelle reduksjonsbetingelser for organisk syntese for å gi forbindelser av formel (I/j) som er et spesielt tilfelle av formel (I): hvor Yi, n4, Ri og R2 er som beskrevet ovenfor, hvor alle forbindelsene av formel (I/a) til (I/j) utgjør alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og som renses, hvor passende, i henhold til konvensjonelle opprenskningstek-nikker og som kan bli skilt i sine forskjellige isomere i henhold til konvensjonelle separasjonsteknikker og som blir omdannet, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9. Farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, omfattende minst en aktiv bestanddel ifølge ethvert av kravene 1 til 7 egnet til behandling av mangelfull hukommelse assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, og også for behandlingen av stemningsforstyrrelser, Tourettes syndrom, hyperaktivitet syndrom med oppmerksomhetsmangel, tobakksabstinens og smerte.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9 omfattende minst en aktiv bestanddel ifølge ethvert av kravene 1 til 7 for anvendelse i et medikament egnet til behandling av mangelfull hukommelse assosiert med Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom eller frontal lobe og subkortikale demenser.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstillingen av et medikament egnet for behandling av mangelfull hukommelse assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, og også for behandlingen av stemningsforstyrrelser, Tourettes syndrom, hyperaktivitet syndrom med oppmerksomhetsmangel, tobakksabstinens og smerte.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstillingen av et medikament egnet for anvendelse i behandlingen av mangelfull hukommelse assosiert med Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom eller frontal lobe og subkortikale demenser.
NO20013206A 2000-06-27 2001-06-26 Terapeutisk aktive cyklopropanforbindelser, fremsgangsmater for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger. NO327882B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0008203A FR2810664B1 (fr) 2000-06-27 2000-06-27 Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013206D0 NO20013206D0 (no) 2001-06-26
NO20013206L NO20013206L (no) 2001-12-28
NO327882B1 true NO327882B1 (no) 2009-10-12

Family

ID=8851706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013206A NO327882B1 (no) 2000-06-27 2001-06-26 Terapeutisk aktive cyklopropanforbindelser, fremsgangsmater for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6943184B2 (no)
EP (1) EP1170281B1 (no)
JP (2) JP3720735B2 (no)
KR (1) KR100450315B1 (no)
CN (1) CN1176066C (no)
AR (1) AR029537A1 (no)
AT (1) ATE313524T1 (no)
AU (1) AU777733B2 (no)
BR (1) BR0102587A (no)
CA (1) CA2351833C (no)
DE (1) DE60115997T2 (no)
DK (1) DK1170281T3 (no)
EA (1) EA005185B1 (no)
ES (1) ES2254344T3 (no)
FR (1) FR2810664B1 (no)
HK (1) HK1041605B (no)
HU (1) HUP0102631A3 (no)
MX (1) MXPA01006586A (no)
NO (1) NO327882B1 (no)
NZ (1) NZ512605A (no)
PL (1) PL202459B1 (no)
SI (1) SI1170281T1 (no)
ZA (1) ZA200105300B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
FR2889187B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysusbstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
FR2896800B1 (fr) * 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR100718472B1 (ko) * 2006-04-10 2007-05-18 김동현 걸레 세척장치
PL2540297T3 (pl) 2008-11-19 2015-12-31 Forum Pharmaceuticals Inc Leczenie zaburzeń funkcji poznawczych(R)-7-chloro-N-(chinuklidyn-3-ylo)benzo[b]tiofeno-2-karboksyamidem i jego farmaceutyczne dopuszczalnymi solami
BRPI1014793A2 (pt) * 2009-05-11 2016-04-05 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento de distúrbios de cognição com determinados receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidores de acetil-colinesterase
PL3029039T3 (pl) 2010-05-17 2018-04-30 Forum Pharmaceuticals Inc. Formulacje farmaceutyczne zawierające postacie krystaliczne jednowodnego chlorowodorku (R)-7-chloro-N-(chinuklidyn-3-ylo)benzo[b]tiofeno-2-karboksyamidu
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
CN104119235B (zh) * 2014-07-30 2015-11-11 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种环丙基甲胺化合物及其制备方法
ES2901197T3 (es) * 2016-03-22 2022-03-21 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951461A (en) * 1959-11-17 1964-03-04 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to substituted 2-phenoxy-cyclopropylamines
FR1315433A (fr) * 1962-02-19 1963-01-18 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'amines cycliques
US3156725A (en) * 1962-04-18 1964-11-10 Smith Kline French Lab Substituted 2-phenoxy and phenylthio-cyclopropylamines
IN158970B (no) * 1981-06-09 1987-02-28 Ici Plc
US5859004A (en) * 1995-02-17 1999-01-12 Novo Nordisk A/S Use of heterocyclic compounds for the treatment of conditions caused by malfunctioning of the nicotinic cholinergic system
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2351833C (fr) 2006-07-18
EP1170281B1 (fr) 2005-12-21
HUP0102631A3 (en) 2002-11-28
AU777733B2 (en) 2004-10-28
NZ512605A (en) 2001-09-28
EA005185B1 (ru) 2004-12-30
HK1041605A1 (en) 2002-07-12
US20050032845A1 (en) 2005-02-10
DK1170281T3 (da) 2006-05-01
CN1330067A (zh) 2002-01-09
EA200100597A3 (ru) 2002-04-25
CA2351833A1 (fr) 2001-12-27
DE60115997T2 (de) 2006-10-26
MXPA01006586A (es) 2002-03-20
JP2005314431A (ja) 2005-11-10
HUP0102631A2 (hu) 2002-05-29
ATE313524T1 (de) 2006-01-15
CN1176066C (zh) 2004-11-17
EP1170281A1 (fr) 2002-01-09
PL348325A1 (en) 2002-01-02
AR029537A1 (es) 2003-07-02
PL202459B1 (pl) 2009-06-30
NO20013206D0 (no) 2001-06-26
BR0102587A (pt) 2002-05-28
NO20013206L (no) 2001-12-28
FR2810664A1 (fr) 2001-12-28
JP3720735B2 (ja) 2005-11-30
DE60115997D1 (de) 2006-01-26
KR100450315B1 (ko) 2004-09-30
US6943184B2 (en) 2005-09-13
US20020022643A1 (en) 2002-02-21
KR20020000844A (ko) 2002-01-05
ZA200105300B (en) 2002-01-11
ES2254344T3 (es) 2006-06-16
EA200100597A2 (ru) 2002-02-28
FR2810664B1 (fr) 2004-12-24
HK1041605B (zh) 2005-06-03
JP2002069046A (ja) 2002-03-08
AU5407501A (en) 2002-02-14
SI1170281T1 (sl) 2006-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005314431A (ja) １，１−及び１，２−ジ置換シクロプロパン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物
NO314803B1 (no) 2-Amino-6-(2-substituert-4-fenoksy)-substituerte pyridiner, anvendelse derav, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og mellomprodukterved fremstilling derav
JP3480835B2 (ja) ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
AU2007209235B2 (en) Novel pyridinylaminoalkylene- and pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US7388022B2 (en) Polysubstituted 1,1-pyridylaminocyclopropanamine compounds
US7348344B2 (en) Polysubstituted 1,1-pyridyloxycyclopropanamine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees