MXPA01006586A - Nuevos compuestos de ciclopropano 1,1- y 1,2-disubstituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de ciclopropano 1,1- y 1,2-disubstituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I): (ver formula) en donde: p representa un entero desde 0 a o inclusive; n representa un entero desde 0 a o inclusive; R1, y R2 representan un grupo seleccionado de un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo, o R1, + R2 forman junto con el atomo de nitrogeno que los lleva un sistema monociclico o biciclico saturado, X representa un grupo seleccionado de un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo -CH=CH-, metileno, un grupo de formula -HC=N-0- y un grupo de formula -O-CH2-CH=CH-, en los grupos el atomo de oxigeno esta unido a la porcion y de los compuestos de formula (I), y representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -C(O)-A y C(S)-A, A representa un grupo seleccionado de alquilo, arilo, heteroarilo, aril- alquilo, heteroaril- alquilo, y NR3R4 en donde R3 y R4 representan un grupo seleccionado de un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo, o R3 + R4 forman junto con el atomo de nitrogeno que los lleva un sistema de 3 a 10 miembros monociclico o biciclico, sus isomeros y las sales de adicion de los mismos con un acido o base farmaceuticamente aceptable, Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE CICLOPROPANO 1,1" Y 1.2- DISUBSTITUIDOS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de ciclopropano 1,1- y 1 , 2-disubstituidos , a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención son especialmente valiosos desde un punto de vista farmacológico, debido a su interacción especifica con receptores centrales nicotinicos de tipo a4ß2, que tienen aplicaciones en el tratamiento de neuropatologias asociadas con el envejecimiento cerebral, de trastornos del humor, del dolor y de la privación del tabaco. El envejecimiento de la población debido a una expectativa de vida prolongada en el nacimiento ha traido con éste un incremento importante en la incidencia de neuropatologias relacionadas a la edad, y especialmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral, y especialmente de las neuropatologías relacionadas a la edad son las deficiencias en las funciones mnémicas y cognoscitivas, que pueden dar lugar a demencia. Se ha demostrado ampliamente que, de los diversos neurotransmisores, la acetilcolina desempeña un papel principal en las funciones de la memoria, y que existe una destrucción a gran escala de los caminos neuronales colinérgicos en ciertas enfermedades neurodegenerativas, o cuando existe una activación inadecuada en el caso del envejecimiento cerebral. Por esta razón, numerosas aproximaciones terapéuticas se han . dirigido a prevenir la destrucción del neurotransmisor por medio de la inhibición de la acetilcolinesterasa, o han buscado proporcionar un substituto para el neurotransmisor deficiente. En el último caso, los agonistas colinérgicos propuestos han sido del tipo muscarínico, que son específicos de los receptores MI post-sinápticos . Recientemente se ha demostrado que el deterioro colinérgico asociado con la enfermedad de Alzheimer afecta a neuronas que llevan receptores nicotínicos más que a aquellas que llevan receptores muscarínicos (Schroder y colab., "enfermedad de Alzheimer: estrategias terapéuticas", Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Por otro lado, numerosos estudios han demostrado que la nicotina tiene propiedades que facilitan la memoria (Prog.
Neuropsychophar acol . , 1992, 1 6_, 181-191) y que estas propiedades son ejercidas tanto sobre funciones mnémicas (Psychopharmacol . , 1996, 123, 88-97) como sobre las facultades de atención y vigilancia (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Además, la nicotina ejerce efectos neuroprotectores con respecto a agentes excitotóxicos tales como el glutamato (Brain Res., 1994, 644, 181-187). Todos estos descubrimientos pueden muy probablemente ser relacionados con estudios epidemiológicos que han mostrado una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en fumadores. Además, varios estudios han mostrado el valor de la nicotina en el tratamiento de trastornos del humor tales como estados de depresión, ansiedad o esquizofrenia. Finalmente, se ha demostrado que la nicotina tiene propiedades antálgicas. Todas las propiedades terapéuticas de la nicotina y también aquellas descritas para otros agentes nicotínicos están basadas en su actividad con respecto a los receptores centrales, que difieren estructuralmente y farmacológicamente de los receptores periféricos (músculo y ganglio) . Los receptores centrales del tipo a4ß2 son los más representados en el sistema nervioso central, y han estado implicados en la mayoría de los efectos terapéuticos de la nicotina (Life Sci., 1995, 56, 545-570) . Varios documentos tales como Synlett, 1999, 1_, 1053-1054; J. Med. Chem. 1985 2_8(12), 1953-1957 y 1980, 23^(3), 339-341; 1970, 13 5), 820-826; 1972, 15_(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109 (13) , 4036-4046, o unas pocas patentes o solicitudes de patente tales como DE 36 08 727, EP 124 208 o WO 94/10158 describen y reivindican compuestos que contienen una porción de ciclopropano 1,1- o 1,2-disubstituida . Ninguna de estas referencias describe o sugiere que estos compuestos tienen actividad farmacoló?rica que es específica para los receptores nicotínicos, y más especialmente para los receptores nicotínicos centrales del tipo a4ß2, siendo esta una propiedad novedosa de los compuestos descritos por la Solicitante. Consecuentemente, no existe nada en la técnica anterior que prediga las características específicas y sorprendentes de los productos reivindicados en la presente Solicitud. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto nuevos, y representan ligandos nicotínicos selectivos poderosos del receptor central del sub-tipo a4ß2. Son consecuentemente valiosos en el tratamiento de deficiencias de la memoria asociadas con el envejecimiento cerebral, y con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de dic, la enfermedad de Korsakoff y las demencias del lóbulo frontal y del subcortical, y también para el tratamiento de los trastornos del humor, el síndrome de Tourette, el síndrome de hiperactividad con déficit de atención, la privación del tabaco y el dolor. Más específicamente, la presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula (I) : en donde : p representa un entero desde 0 a 6 inclusive; n representa un entero desde 0 a 6 inclusive; Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o Ri + R2 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un sistema monocíclico o bicíclico saturado, de 3 a 10 miembros, que opcionalmente contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, X representa un grupo seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH-, metileno, un grupo de fórmula -HC=N-0- y un grupo de fórmula -0-CH2-CH=CH- , en los grupos el átomo de oxígeno está unido a la porción Y de los compuestos de fórmula (I), Y representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, -C(0)-A y C(S)-A, A representa un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y NR3R4 en donde R3 y R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o R3 + R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un sistema de 3 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, sus isómeros y las sales de adición de los mismos con un ácido o base f rmacéuticamente aceptable, con la condición de que: en el caso de compuestos 1 , 1-disubstituidos de la fórmula ( I ) , - p es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n tiene el valor cero, Y representa un grupo arilo o heteroarilo, y Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo bencilo, un grupo feniletilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino o un sistema carbocíclico saturado de 5 a 7 miembros, es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n tiene el valor cero, Y representa un grupo acetilo, y Rx y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo fenilo, un grupo bencilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un grupo piperidilo o morfolino, y R2 simultáneamente no representan un grupo metilo : * ya sea cuando p y n tienen cada uno el valor 1, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un grupo seleccionado de p-nitrobenzoilo, p-aminobenzoilo, p-clorofenilaminocarbonilo, y acetilo, * o cuando p tiene el valor cero, n tiene el valor 1, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, e Y representa un grupo 2-quinolilo substituido en la posición 3 por un grupo alquilo de 3 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo fenilo, Y no representa un grupo 1 , 2-benzisoxazol-3-ilo cuando n tiene el valor 1, p tiene el valor cero y X representa un átomo de oxígeno, * en el caso de compuestos 1 , 2-disustituidos de fórmula ( I ) , - Ri y R2 no representan simultáneamente un átomo de hidrógeno cuando p y n tienen cada uno el valor cero, y X-Y juntos representan un grupo fenoxi (opcionalmente substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de metoxi, dimetilamino, halógeno, metilo, trifluorometilo, nitro y amino) , un grupo fenilsulfañilo, un grupo benciloxi, un grupo bencilo o un grupo 2- feniletilo, - Ri y R2 no representan simultáneamente un grupo metilo cuando p y n tienen cada uno él valor cero, y X-Y juntos representan un grupo fenoxi (opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de un átomo de cloro, y trifluorometilo), un grupo fenilsulfañilo o un grupo bencilo, y también con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes de los siguientes compuestos : - ( 1-bencilciclopropil ) metanamina, - ( 1-benci lciclopropil) -N, N-dimetilmetanamina, - 2- ( fenoxiciclopropil ) metanamina, - 2- ( fenoximetil ) -ciclopropanamina, - (N, N-dimetil ) -2- (acetoximetil ) -ciclopropanmetan- amina, N-{2- [2- (benciloxi) etil] ciclopropil }-N, N-dimetil- amina . Un grupo arílo denota un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 2 a 7 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y grupos amino opcionalmente substituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado . Un grupo heteroarilo denota un sistema aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, uno de los anillos del cual, en el caso de un sistema bicíclico, tiene carácter aromático, y el otro anillo del cual puede ser aromático o parcialmente hidrogenado, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de los substituyentes definidos en lo anterior para un grupo arilo. En general, los compuestos 1 , 1-disustituidos y 1 , 2-disustituidos se relacionan a compuestos que tienen una porción [\/T,, v ¿ /\ > respectivamente . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionadas, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc.. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos en donde n es un entero desde 0 a 2 inclusive. Ventajosamente, los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos en donde p es un entero que tiene el valor 0 o 1. Los substituyentes Ri y R2 que son preferidos de acuerdo a la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado . El substituyente X que es preferido de acuerdo a la invención es el átomo de oxígeno. Los substituyentes Y que son preferid s de acuerdo a la invención son grupos seleccionados de C(0)NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I), acetilo, -C (0) -heteroarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y heteroarilo. Ventajosamente, el grupo heteroarilo preferido en las definiciones de Y es el grupo piridilo . De acuerdo a una modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos 1, 1-disubstituidos de fórmula (I) que corresponden a la fórmula (IA) : en donde n, p, X, Y, Ri y R2 son como se definieron para la fórmula (I) . De acuerdo a otra modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos 1 , 2-disubstituidos de fórmula (I) que corresponden a la fórmula (IB) : en donde , p, X, Y, Ri y R2 son como se definieron para la fórmula (I) . De una manera especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (IB) en donde p representa 0 o 1, n representa 0 o 1, Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un átomo de oxígeno, e Y representa un grupo seleccionado de fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, piridilo y -C(0)-A en donde A representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, monoalquilamino de 1 a 6 átomos o di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino la(s) porción(es) de alquilo es (son) lineal (es) o ramificada (s) . De otra manera muy ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (IA) en donde p representa 0 o 1, n es un entero desde 0 a 3 inclusive, Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un radical pirrolidinilo, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -CH=CH-, e Y representa un grupo seleccionado de fenilo (opcionalmente substituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o un átomo de halógeno), piridilo, piridil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada (el radical piridilo en cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), y -C(0)-A, en donde A representa un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, monoalquilamino de 1 a 6 átomos lineal o ramificado, di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino lineal o ramificado, y piridilo. De una manera especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son: • metilcarbamato de 2- [ 1- (dimetilamino) ciclopropil ] - etilo, • dimetilcarbamato de 2- [ 1- (dimetilamino ) ciclopropil ] - etilo, • dimetilcarbamato de [ 1- (dimetilamino ) ciclopropil ] - metilo, • acetato de [ 1- (dimetilamino) ciclopropil ] metilo, • acetato de [ 1- (dimetilamino) ciclopropil ] etilo, • acetato de [ 1- (dimetilamino) metil ] ciclopropilo, • nicotinato de [ 1- (dimetilamino) ciclopropil] metilo, • N, N-dimetil-1- [ ( 3-piridiloxi ) etil ] ciclopropanamina, • N-metil- 1- [ (3-piridiloxi) metil] ciclopropanamina, • N, N-dimetil-1- [( 3-piridilmetoxi ) metil ] ciclopropan- amina , • N, N-dimeti1-1- [2- (3-piridiloxi) etil] ciclopropanamina, • 4- ( { 2- [ 1-dimetilamino) ciclopropil] etil} sulfanil) - fenol, • metilcarbamato de (±) -cis-2- (dimetilamino) - ciclopropilo, • metilcarbamato de (±) -trans-2- (dimetilamino) - ciclopropilo, • acetato de (±) -cis-2- (dimetilamino ) ciclopropilo, • acetato de (±) -trans-2- (dimetilamino) ciclopropilo, • acetato de (±) -cis-2- (dimetilamino) ciclopropil ] metilo, • acetato de (±) -trans-2- (dimetilamino) ciclo- propil] metilo, • (±) -cis-2- [ (benciloxi) metil] -N, N-dimetilciclo- propanamina, • (±) -trans-2- [ (benciloxi) metil] -N, N-dimeti1ciclopropanamina, • acetato de (±) -trans-2- [ (dimetilamino) metil] - ciclopropilo, • diclorhidrato de 1- [( 3-piridiloxi ) metil ] ciclopropanamina, • clorhidrato de N-metil-1- { [ ( 6-metil-3-piridil ) oxi ] metil } ci clopropanamina, • clorhidrato de N-metil-1- { [ ( 6-cloro-3-piridil ) oxi ] - metil } ciclopropanamina, • clorhidrato de N- { 1- [ (3-fluorofenoxi) metil ] - ciclopropil} -N-metilamina, • dimetilcarbamato fumarato de 3- [ 1- (dimetilamino ) ciclopropil] propilo, • metilcarbamato fumarato de 3- [ 1- (dimetilamino ) ciclopropil] propilo, • diclorhidrato de N-metil-1- [ (2-piridilsulfanil ) - metil] ciclopropanamina, • diclorhidrato de N-metil-1- [ 3- ( 3-piridiloxi ) propil ] - ciclopropanamina, • diclorhidrato de N-metil-1- [2- ( 3-piridil ) etil ] - ciclopropanamina, • fumarato de N-meti.1-1- [ (Z ) -2- ( 3-piridil ) etenil ] - ciclopropanamina, • dimetilcarbamato fumarato de [ 1- ( l-pirrolidinil ) - ciclopropil ] metilo, • clorhidrato de N, N-dimetil-1- [ 2- ( 3-piridil ) etil ] - ciclopropanamina, • fumarato de 3- {[ 1- ( l-pirrolidinil ) ciclopropil ] - metoxi }piridina, • fumarato de N-metil- 1- [ 2- ( 3-piridiloxi ) etil ] - ciclopropanamina, • clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-[l- (metilamino) ciclopropil] etilo, y • fumarato dimetilcarbamato de 2-[l- ( l-pirrolidinil) ciclopropil] etilo. Los isómeros, así como también las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención. La presente invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), el proceso está caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : r. . c.J W ? (II), en donde G representa un grupo protector para funciones hidroxi que se usa convencionalmente en síntesis orgánica, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y ni representa 0 o 1, los compuestos de fórmula (II) son: * ya sea hechos reaccionar con amoniaco líquido en presencia de un cianuro de metal alcalino en un disolvente alcohólico, para proporcionar los compuestos de fórmula (III) : en donde G representa un grupo protector para funciones hidroxi, y nx representa 0 o 1, los compuestos de fórmula (III) son tratados con un dihaluro en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, para proporcionar los compuestos de fórmula (IV) : en donde G y ni son como se definieron en lo anterior, la función de amina primaria de los compuestos de fórmula (IV) es selectivamente protegida por un grupo protector G2 usado habitualmente en química orgánica, tal como el grupo BOC (t-butoxicarbonilo) para proporcionar los compuestos de fórmula (V) : en donde rii, G y G2 son como se describieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (V) son entonces sucesivamente : • tratados, en un medio básico, con un compuesto de fórmula (VIA) : R1-L1 (VIA) , en donde Ri es como se definió para la fórmula (I), y Li representa un grupo saliente habitual de la síntesis orgánica, • la función amina del cual es entonces desprotegida, los compuestos sufren ya sea ningún tratamiento adicional y consecuentemente proporcionan compuestos de fórmula (VIIA) : en donde Ri, ni y G son como se definieron en lo anterior, o se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VIB) : R2a-Li (VIB), En donde R2a tiene los mismos significados que R2 como se definió para la fórmula (I), excepto por el significado de un átomo de hidrógeno, y Li es como se definió en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIB): en donde Ri, R2a, ni y G son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (VIIA) y (VIIB) forman los compuestos de fórmula (VII) : en donde n.?, G, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, la función hidroxi de los compuestos de fórmula (VII) es desprotegida, los compuestos son entonces: ya sea tratados con un compuesto de fórmula (VIII) : Y-Li (VIII), en donde Y es como se definió para la fórmula (I), y Li es como se definió en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde n:l, Y, Ri y R2 son como se definieron para la fórmula ( I ) , o se hacen reaccionar con S0C12 para proporcionar compuestos de fórmula (IX): en donde ni, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IX) se hacen reaccionar, en un medio básico, con un compuesto de fórmula (X) : Yi-SH (X), en donde Yi representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, para proporcionar compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Yi, ni, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, _, cuando ni tiene el valor 1, sujetado a la acción de un agente oxidante convencional de síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (XI) : en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI) son: *•* ya sea tratados con una hidroxilamina de fórmula (XII) : H2N-OY2 (XII) ; en donde Y2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Yi definido en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Y2, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/c), en el caso particular en donde Y2 representa un átomo de hidrógeno, son sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (XIV) : Y3-L1 (XIV)*, en donde Li es como se definió en lo anterior, e Y3 representa un grupo de fórmula -C(0)-A o -C(S)-A definido para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Y3, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, *-»• o_ tratados bajo condiciones de reacción de Wittig y luego sujetados a la acción de un agente reductor habitual de la síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), en donde Yi, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, *-»- o sujetados a la acción de un compuesto de fórmula Ph3P=CH-C02Et y luego reducidos por la acción de un agente reductor de la síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (XV) : en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XV) son tratados con un compuesto de fórmula (VIII) definidos en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Y, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, o, cuando ni tiene el valor 1, convertidos a su derivado halogenado correspondiente bajo condiciones habituales de química orgánica, y luego hechos reaccionar con un cianuro de * metal alcalino en presencia de dimetiisulfóxido para proporcionar compuestos de fórmula (XVI): en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVI) son convertidos a un éster bajo condiciones convencionales, y luego sujetados a un agente reductor para proporcionar compuestos de fórmula (XVIIA) : (XVIIA), en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVIIA) pueden ser sujetados de nuevo, de manera repetitiva, a la misma serie de reacciones que proporcionaron los compuestos de fórmulas (XVI) y (XVIIA) * para proporcionar compuestos de fórmula (XVIIB): (XVIIB), en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, y n3 es un entero desde 3 a 6 inclusive, la totalidad de los compuestos de fórmulas (XVIIA) y (XVIIB) forma los compuestos de fórmula (XVIII) : (XVIII), en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, y n2 es un entero desde 2 a 6 inclusive, los compuestos de fórmula (XVIII) son: *-*- ya sea hechos reaccionar con un compuesto de fórmula Y-Li descrito en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde en donde Y, n2, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, *-*• o hechos reaccionar con S0C12 y luego tratados con un compuesto de fórmula (X) descrito en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), en donde en donde Yi, n2, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, *? o_ sujetados a la acción de un agente oxidante, el aldehido intermediario obtenido entonces se hace reaccionar con una hidroxilamina de fórmula (XII) descrita en lo anterior y en donde Y2 representa específicamente un átomo de hidrógeno y luego, si se desea, los compuestos obtenidos son sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (XIV) descrito en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I ) : en donde Ri, R2 e Y son como se' definieron para la fórmula (I) y n4 representa un entero que tiene un valor de (n2-l) en donde n2 es como se definió en lo anterior . *-*• o_ tratados, después de la acción de un agente oxidante, bajo condiciones de reacción de Wittig y luego tratados bajo condiciones de reducción convencionales de síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (I/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde Yi, n4, Ri y R2 son como se describe en lo anterior, * o_ hechos reaccionar en presencia de Me3Al en un disolvente no polar con un compuesto de fórmula (XIX) : HNRIRÍ (XIX) , en donde Ri y R2 son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (XX) : G- en donde n.?, G, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XX) son sujetados a la acción de un agente reductor usado convencionalmente en síntesis orgánica, para proporcionar los compuestos de fórmula (XXI) : en donde ni, G, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXI) pueden ser sujetados a la totalidad de reacciones a las cuales son sujetados los compuestos de fórmula (VII), para proporcionar compuestos de fórmula (I/k), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, n, Ri y R2 son como se definieron para la fórmula ( I ) , • o_ hechos reaccionar con cloruro de tionilo, cuando R representa un átomo de hidrógeno, y luego colocados en presencia de diazometano en un medio acuoso para proporcionar compuestos de fórmula (XXII) : en donde ni y G son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXII) pueden de nuevo ser sujetados varias veces a la misma serie de reacción para proporcionar compuestos de fórmula (XXIII) : (XXIID, en donde ni y G son como se definieron en lo anterior, y pi representa un entero desde 2 a 6 inclusive, los compuestos de fórmula (XXIII) se hacen reaccionar con azida de difenilfosforilo, hidrolizados y luego tratados con un compuesto de fórmula (VIA) descrito en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (XXIV) : G- en donde Ri es como se definió para la fórmula (I) y G, ni y pi son como se describieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXIV) pueden ser sujetados a la totalidad de reacciones a las cuales son sujetados los compuestos de fórmula (VII), para proporcionar compuestos de fórmula (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Ri y n son como se definieron para la fórmula (I), y pi es como se definió en lo anterior, la totalidad de compuestos de fórmulas (I/a) a (1/1) constituye la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales son purificados, cuando es apropiado, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, los cuales pueden ser separados en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y que son convertidos, cuando es apropiado, en sales ' de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
Notaremos que en el caso de compuestos de fórmula (XI), el aldehido es inestable cuando cada uno de Ri y R2 representan un grupo metilo. De acuerdo a una modalidad del proceso de preparación, ciertos compuestos de la invención de fórmula ( IA) pueden ser obtenidos partiendo de compuestos de fórmula (ai): en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, una de las funciones éster de los compuestos de fórmula (ai) es hidrolizada, los compuestos son entonces sujetados a la acción de azida de difenilfosforilo y metanol o ter-butanol, en un medio polar y aprótico, para proporcionar compuestos de fórmula (bi) : en donde R es como se definió en lo anterior, y Rio representa un grupo metilo o un grupo ter-butilo, la función carbamato de los compuestos de fórmula (bi) es substituida por la acción de un compuesto de fórmula ( Ci ) : En donde Ri es como se definió para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (di): en donde R, Ri y Rio son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (di) son reducidos para proporcionar compuestos de fórmula (e en el caso en donde Ri0 representa un grupo metilo, o proporcionar compuestos de fórmula (e2) en el caso en donde Rio representa un grupo ter-butilo: en donde i es como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmula (e2) en donde está el grupo carbamato son desprotegidos bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (e3) : en donde Ri es como se definió en lo anterior, los compuestos de fórmulas (ßi) y (e3) pueden ser sujetados a cualquiera de las reacciones a las cuales se sujetan los compuestos de fórmula (VII) en el procedimiento general para la formación de compuestos de fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (I/m), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde Ri, n, X e Y son como se definieron para la fórmula (I), y R2o representa un grupo metilo o un grupo ter-butilo, de acuerdo a si el compuesto usado es un compuesto de fórmula (ei) o (e3) . Los compuestos de fórmulas (II), (VIA), (VIB), (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVIII), (ai) y (Ci) son ya sea productos comerciales, o son obtenidos de acuerdo a métodos convencionales de síntesis orgánica muy conocidos para la persona experta en la técnica. Los compuestos 1 , 2-disubstituidos de fórmula (II) pueden especialmente ser obtenidos partiendo de compuestos de hidroxialilo o hidroxivinilo en donde la función hidroxi está protegida por un grupo protector convencional de la síntesis orgánica. Estos compuestos de fórmula (Il/a) : en donde G es un grupo protector y ni representa 0 o 1, se hacen reaccionar, en presencia de tetraacetato de rodio, con un compuesto de fórmula N2CH2C02R, en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, para proporcionar compuestos de fórmula (II) como se esperaba: Con respecto a los métodos convencionales para proteger y desproteger funciones hidroxi o amino (grupos G y G2 definidos en el procedimiento general para obtener compuestos de fórmula (I)), la persona experta en la técnica se referirá fácilmente al libro de T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, New York, 1981. Por lo general, se entiende que los isómeros de los compuestos de la invención son isómeros ópticos tales como enantiómeros y diastereoisómeros. Más especialmente, las formas enantioméricamente puras de los compuestos de la invención pueden ser separados partiendo de mezclas de enantiómeros que se hacen reaccionar con un agente que separa el racemato que puede ser liberado, el agente mismo está en forma en forma de un enantiómero puro, lo cual permite que se obtengan los diastereoisómeros correspondientes. Los diastereoisómeros son entonces separados de acuerdo a las técnicas de separación muy conocidas para la persona experta en la técnica, tales como cristalización o cromatografía, y el agente de separación es eliminado entonces usando técnicas convencionales de síntesis orgánica, resultando en que se obtiene un enantiómero puro. Los compuestos de la invención que están presentes en forma de una mezcla de diastereoisómeros son aislados en forma pura usando técnicas de separación convencionales tales como cromatografía. En ciertos casos particulares, el proceso para la preparación de los compuestos de la invención puede resultar en la formación predominante de un enantiómero o diastereoisómero sobre el otro. Por virtud de sus propiedades farmacológicas como ligandos nicotínicos, y su selectividad por el receptor sub-tipo a4ß2, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de deficiencias de la memoria asociadas con el envejecimiento cerebral y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias del lóbulo frontal y subcortical, y también para el tratamiento de trastornos del humor, el síndrome de Tourette, el síndrome de hiperactividad con déficit de atención, la privación del tabaco y el dolor. La presente invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I), un isómero del mismo, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, y no tóxicos. Ente las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) per- o trans-cutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención para inyecciones parenterales incluyen especialmente soluciones, dispersiones, suspensiones y emulsiones acuosas y no acuosas estériles, y también polvos estériles para reconstituir soluciones o dispersiones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención para administración oral en forma sólida incluyen especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, cápsulas de gelatina y granulos y, para administración oral, nasal, bucal u ocular en forma líquida, incluyen especialmente emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, y aquellos para administración per- o trans-cutánea incluyen especialmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches. Las composiciones farmacéuticas mencionadas en lo anterior ilustran la invención, pero no la limitan en. modo alguno. Entre los excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, y no tóxicos, pueden ser mencionados, por vía de ejemplos no limitantes, los diluentes, disolventes, conservadores, agentes humectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, aglutinantes, agentes de aumento de volumen, agentes desintegrantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes, agentes aromatizantes, etc.. La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la composición farmacéutica usada, la naturaleza y severidad del trastorno y la administración de cualquier tratamiento asociado. La dosificación está en el intervalo desde 1 mg a 500 mg por día en. una o más administraciones. Los Ejemplos que siguen ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Los materiales de partida usados son productos que son conocidos, o que son preparados de acuerdo a procedimientos de operación conocidos. Las diversas Preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis, que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos y las Preparaciones se determinaron de acuerdo a técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa.... ) . Los puntos de fusión se determinaron usando ya sea una placa caliente de Kofler o una placa caliente bajo un microscopio. Cuando el compuesto está en forma de una sal, el punto de fusión dado y el microanálisis elemental se refieren a la forma de sal del compuesto.
PREPARACIÓN A: Clorhidrato de (±)-cis-2- (dimetilamino) ciclopropanol Etapa 1; 2- (Viniloxi) tetrahidro-2H-pirano Una mezcla de 1.52 moles de 2- (2-cloroetoxi ) -tetrahidro-2H-pirano, 93 g de hidróxido de sodio reducido a polvo y 25 g de monosulfato de tetrabutilamonio se agitó por 1 hora y luego se destiló a 50° C y 27.2 kg/cm2 (20 torr). El destilado se secó luego sobre sulfato de sodio, permitiendo que se aislara el producto esperado.
Etapa 2 : 2- (Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) ciclopropan- carboxilato de etilo A una solución de 0.75 moles del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 200 ml de éter se agregaron 1.5 g de acetato de rodio y luego, durante 6 horas, una solución de 93 g de diazoacetato de etilo en 50 ml de éter. Después de agitar a temperatura ambiente por 16 horas, la mezcla de reacción se filtró, y luego se destiló a 50-90° C y 6.8 x 10~4 kg/cm2 (0.5 torr) . El residuo obtenido se volvió a destilar a 80-84° C y 2.72 x 10~4 kg/cm2 (0.2 torr), lo que permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 3: 2- ( Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) ciclopropancarboxamida En un autoclave, una solución de 0.25 moles del compuesto obtenido en la Etapa 2, 2.2 g de cianuro de sodio, 300 ml de una solución 2 N de amoniaco en metanol y 80 ml de amoniaco líquido se calentó a 65° C por 5 días, y luego se concentró a sequedad. El residuo se tomó en una mezcla de dicloromet ano/solución saturada de carbonato de potasio, se filtró sobre Celita y luego se trató de la manera convencional. Después de evaporación bajo presión reducida, el residuo se trituró en éter de petróleo, se filtró, se enjuagó y se secó, lo que permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 4 : 2- (Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) ciclopropil- amina A una solución enfriada de 2.2 moles de hidróxido de sodio en 800 ml de agua se agregaron 33 g de cloro y luego 52 g del compuesto obtenido en la Etapa 3. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 65° C por 16 horas, luego se enfrió a 20° C y se saturó con carbonato de potasio. Después de extraer con éter, las fases orgánicas combinadas se secaron y luego se concentraron bajo presión reducida, lo que permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 5: 2- (Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) ciclopropil- Darbamato de ter-butilo Se agregaron 0.65 moles de trietilamina a una solución de 0.25 moles del compuesto obtenido en la Etapa 4 en 300 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió a 0° C y se agregaron 0.3 moles de bicarbonato de di-ter-butilo en 250 ml de diclorometano durante una hora. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó por 20 horas y luego se agregaron 200 ml de una solución saturada de carbonato de sodio. Después de la separación, las fases orgánicas se trataron de la manera habitual, y luego se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo : 95/5) permitió que se aislara el producto esperado en la forma de una mezcla diastereoisomérica .
Etapa 6: cis-N-metil- [2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) ciclopropil] carbamato de ter-butilo y trans- N-metil- [2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) - ciclopropil ] carbamato de ter-butilo 26 g del compuesto obtenido en la Etapa 5 en 20 ml de dimetilformamida se agregaron a una solución, enfriada a 0° C, de 4.4 g de hidruro de sodio en 250 ml de dimetilformamida. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó por 2 horas y luego se agregaron 15.6 g de yoduro de metilo durante 15 minutos. Después de agitar por 16 horas, la mezcla de reacción se concentró y se tomó en una mezcla de éter/solución saturada de carbonato de sodio. Las fases orgánicas se trataron luego de la manera habitual, y subsecuentemente se concentraron. La cromatografía sobre gel. de sílice (ciciohexano/ tetrahidrofurano) permitió que se aislaran el isómero trans y luego el isómero cis del producto esperado.
Etapa 7; cis-N, N-Dimetil-2- ( tetrahidro-2H-piran-2- iloxi) ciclopropanamina Se agregaron 46 ml de Red-A1MR, al 65 % en tolueno, a una solución, enfriada a 0° C, de 7.5 g del isómero cis obtenido en la Etapa previa en 75 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0° C por 2 horas, y a temperatura ambiente por 16 horas, y luego se enfrió a 0° C y se hidrolizó con 100 ml de agua destilada. Después de extraer con éter, las fases orgánicas combinadas se trataron de la forma acostumbrada, y luego se concentraron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano : 90/10) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 8 : Clorhidrato de (±) -cis-2- (dimetilamino) - ciclopropanol Se agregaron 6 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano, bajo una atmósfera inerte, a 1.8 g del compuesto obtenido en la Etapa 7 en 30 ml de éter. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se enjuagó con éter y luego se secó bajo presión reducida, lo que permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 160-162° C PREPARACIÓN B: Clorhidrato de (±) -trans-2- (dimetilamino) ciclopropanol Etapa 1 : trans-N, N-Dimetil-2- ( tetrahidro-2H-piran-2- iloxi) ciclopropanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 7 de la Preparación A usando como substrato el isómero trans obtenido en la Etapa 6 de la Preparación A.
Etapa 2: Clorhidrato de (±) -trans-2- (dimetilamino) ciclopropanol El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 8 de la Preparación A, usando como substrato el compuesto obtenido en el Ejemplo 1. El producto recristalizó de acetonitrilo. Punto de fusión: 118-120° C PREPARACIÓN C: (±) trans-2- [ (benciloxi) metil ] - ciclopropil (metil) carbamato de metilo Etapa 1 : 2- [ (benciloxi ) metil ] ciclopropancarboxilato de etilo Se agregaron 31.2 g de diazoacetato de etilo a una solución de 0.3 moles de éter alil bencílico en 150 ml de éter con la ayuda de una jeringa de empuje. Después de agitar por 16 horas, se agregaron de nuevo 31.2 g de diazoacetato de etilo. Después de 24 horas la mezcla se filtró. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 y luego se trató de la manera habitual. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se obtuviera el producto esperado .
Etapa 2: Ácido 2- [ (benciloxi) etil] ciclopropan- carboxílico Una solución de 0.23 moles del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 500 ml de etanol, 230 ml de solución 1 N de hidróxido de sodio y 5 ml de dimetiisulfóxido se calentó a reflujo por 2 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en una mezcla de agua/éter. Después del tratamiento convencional, las fases orgánicas combinadas se concentraron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano : 97/3) permitió que se aislara una mezcla cis/trans de los productos obtenidos, algunas de las fracciones de la cual tuvieron una preponderancia del isómero cis y algunas una preponderancia del isómero trans.
Etapa 3: (±) -trans-2- [ (benciloxi ) metil ] ciclopropil- carbamato de metilo Se agregaron 14.7 g de azida de difenilfosforilo a 11 g del isómero trans del producto obtenido en la Etapa 2 en 100 ml de tolueno, y 5.4 g de trietilamina. La mezcla se calentó a 80° C por 2 horas 30 minutos, y luego se agregaron 2.6 g de metanol. Después de agitar a 80° C por 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó y luego se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se aislara el producto esperado en una relación diastereoisomérica trans/cis de 96/4.
Etapa 4: (±) -trans-2- [ (benciloxi) etil] ciclopropil- (metil) Qarbamato de metilo Se agregaron 2.1 g de hidruro de sodio, en fracciones, a una solución, enfriada a 0° C, de 10.2 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 en 150 ml de dimetilformamida. Después de 30 minutos a 0° C, y luego 24 horas a temperatura ambiente, se agregaron 7.24 g de yoduro de metilo y la agitación se llevó a cabo por 72 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se tomó en éter, y se lavó con solución saturada de NaHC03, y luego con solución del cloruro de litio al 10 %. Después del tratamiento habitual, la cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se aislara el producto esperado.
PREPARACIÓN D: (±) -cis-2 -[ (benciloxi ) metil ] - ciclopropil (metil) carbamato de metilo Etapa 1: (±) -cis-2- [ (benciloxi ) metil ] ciclopropil- carbamato de metilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 3 de la Preparación C, usando como substrato el isómero cis obtenido en la Etapa 2 de la preparación C. El producto se aisló en una relación diastereoisomérica cis/trans de 77/23.
Etapa 2 : (±)-cis-2-[ (benciloxi ) metil ] ciclopropil- (metil ) carbamato de metilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 4 de la preparación C usando como substrato el producto obtenido en la Etapa 1.
PREPARACIÓN E: Clorhidrato de trans-2- [ (dimetilamino) metil ] ciclopropanol Etapa 1: N, N-Dimetil-2- ( tetrahidro-2H-piran-2- iloxi) ciclopropancarboxamida Se agregaron 6.1 g de dimetilamina, a -15° C, a 70 ml de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno, y 250 ml de tolueno. Después de 20 minutos, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y luego, después de 1 hora 30 minutos, se agregaron 26.3 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 de la Preparación A en 75 ml de tolueno. La mezcla de reacción se calentó luego a 85° C por 16 horas, y luego se enfrió en un baño de hielo; se agregaron 270 ml de solución de ácido clorhídrico 0.5 N y la mezcla se filtró y se separó. Las fases orgánicas combinadas se trataron de la manera acostumbrada, y luego se concentraron bajo presión reducida, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado en una relación diastereoisomérica trans/cis de 80/20.
Etapa 2: trans-N, N-Dimetil-N- { [2- ( tetrahidro-2H- piran-2- iloxi) ciclopropil] metil} amina 14 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 50 ml de éter se agregaron lentamente a una suspensión de 3.1 g de AlLiH4 en 120 ml de éter.
Después de 16 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a 0° C, se hidrolizó, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 90/10) permitió que se aislara el producto esperado en una relación diastereoisomérica trans/cis de 9/1.
Etapa 3 : Clorhidrato de trans-2- [ (dimetilamino ) - metil] ciclopropanol El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 8 de la Preparación A usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 2, y agregando etanol a la mezcla de reacción. Punto de fusión: 93-96° C PREPARACIÓN F: [ 1 - (Dimetilamino) ciclopropil ] metanol Etapa 1: Ácido 1- (metoxicarbonil ) ciclopropan- carboxílico Se agregaron 1.45 litros de solución de hidróxido de sodio 1 N a una solución, enfriada a 5° C, de 1.45 ml de 1 , 1-ciclopropanadicarboxilato de metilo en 2.5 litros de metanol. Después de agitar por 4 días a temperatura ambiente, la mezcla se concentró tres cuartos, se extrajo con éter y luego de trató de la forma acostumbrada, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado.
Etapa 2 : 1- [ (Metoxicarbonil) amino] ciclopropan- Carboxilato de metilo Se agregaron 300 g de azida de di fenil fosforilo a una solución, calentada a 80° C, de 1.09 moles del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 1.09 litros de tolueno y 153 ml de trietilamina. La reacción es marcadamente exotérmica. Cuando toda la evolución de gas ha cesado, la mezcla de reacción se enfrió a 50° C, se agregaron 66.3 ml de metanol, y la mezcla se calentó de nuevo a 70° C por 2 horas. Después de enfriamiento y tratamiento convencional, la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97/3) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 3 : 1 -[ (Metoxicarbonil ) (metil ) amino ] ciclo- propancarboxilato de metilo Se agregaron 24.7 g de hidruro de sodio, en fracciones, a una solución, enfriada a 5° C, de 99.7 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 en 1.7 litros de dimetilformamida anhidra. Después de 15 minutos a 5° C y luego 3 horas a temperatura ambiente, se agregaron gota a gota 38.2 ml de yoduro de metilo. Después de reaccionar por 20 horas, la mezcla se evaporó. El residuo se tomó en éter, y luego de trató de la forma convencional. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 4 : [ 1- (Dimetilamino) ciclopropil] metanol Se agregaron 44 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 disueltos en 350 ml de tetrahidrofurano, durante 30 minutos, a una solución de 44 g de LiAlH4 en 1.05 litros de tetrahidrofurano. Después de calentar a reflujo por 20 horas, la mezcla se enfrió a 5° C, y se agregaron 44 ml de agua, 44 ml de solución 4 N de hidróxido de sodio y luego 132 ml de agua. La filtración, seguida por concentración bajo presión reducida, permitió que se aislara el producto esperado . Punto de fusión: < 50° C PREPARACIÓN G: Clorhidrato de 1- [ (dimetilamino) - metil ] cislopropanol Etapa 1 : 1-Hidroxi-N, N-dimetilciclopropancarboxamida Se agregaron gota a gota 17.1 ml de cloruro de trimet lsililo a una solución de 6 g de ácido 1-hidroxiciclopropancarboxílico en 120 ml de diclorometano y 10.5 ml de piridina. Después de agitar por 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a 0° C, y se agregaron 10 gotas de dimetil formamida y luego 5.4 ml de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agitó a 0° C por 1 hora, y a temperatura ambiente por 1 hora; se agregó luego una solución de 2.4 g de dimetilamina en 10 ml de piridina. La agitación se continuó por 20 horas, y luego, después de enfriar a 0° C, se agregaron 14 g de ácido cítrico en 120 ml de metanol. Después de regresar a la temperatura ambiente por una hora, la mezcla de reacción se lavó con solución 1 N de ácido clorhídrico y luego con solución saturada de NaHC03, luego con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se trató de una manera convencional, y la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 90/10) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 2 : Clorhidrato de 1- [ (Dimetilamino) metí1 ] - ciclopropanol Se agregaron lentamente 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 20 ml de éter a una solución de 0.9 g de LiAlH4 en 30 ml de éter. Después de calentar a reflujo por 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se hidrolizó con hielo. La fase acuosa se separó, se saturó con carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron y luego se concentraron bajo presión reducida. El residuo se tomó en 25 ml de éter y 2 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. El precipitado se separó por filtración, lo que permitió que se aislara el producto esperado.
PREPARACIÓN H: Clorhidrato de 2- [ 1- (dimetilamino) - ciclopropil ] etanol Etapa 1 : Clorhidrato de 1- ( clorometil ) -N, N-dimetil- ciclopropanamina Se agregaron 80 ml de HCl etéreo a una solución de 18.4 g del compuesto de la Preparación F en 240 ml de éter. El precipitado obtenido se separó por filtración, se enjuagó con éter, se secó y luego se diluyó con 320 ml de tolueno al cual se agregó, gota a gota, 32 ml de cloruro de tionilo. Después de 3 horas a 60° C, la mezcla se enfrió a 5° C, se filtró, se lavó con tolueno y se secó, lo que permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 198° C Etapa 2: [ 1- (Dimetilamino) ciclopropil ] acetonitrilo Se agregaron 30.3 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 a una solución de 43 g de cianuro de sodio y 3.5 g de yoduro de potasio en 400 ml de dimetiisulfóxido. Después de agitar por 20 horas a temperatura ambiente, se agregaron 490 ml de solución acuosa al 10 % de carbonato de sodio, y luego cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con éter. Después del tratamiento convencional de las fases orgánicas, la cromatografía sobre gel de sílice permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 3: [ 1- (dimetilamino) ciclopropil ] acetato de metilo A una solución, enfriada a 5° C, de 14.5 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 en 230 ml de metanol anhidro se agregaron 40 ml de HCl metanólico anhidro 2 N, y luego HCl gaseoso hasta que se saturó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas, y luego se evaporó. El residuos e tomó en solución de carbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano. Después de un tratamiento convencional de las fases orgánicas, la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano : 95/5) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 4 : Clorhidrato de 2- [ 1- (Dimetilamino ) - ciclopropil] etanol 10.2 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 disueltos en 200 ml de tetrahidrofurano se agregaron lentamente a una solución de 5 g de LiAlH4 en 300 ml de tetrahidrofurano. Después de calentar a reflujo por 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 5Ó C y se agregaron 10.7 ml de agua, 10.7 ml de hidróxido de sodio 4 N y luego 32.1 ml de agua. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, la cromatografía sobre gel. de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su forma de clorhidrato por la acción de una solución de ácido clorhídrico en dioxano.
PREPARACIÓN I: 1- (Hidroximetil ) ciclopropil (metil ) - carbamato de ter-butilo Etapa 1 : 1- [ (ter-butoxicarbonil) amino] ciclopropan- carboxilato de metilo Una solución de 80 g de ácido 1- (metoxicarbonil ) ciclopropancarboxí lico y 78 ml de trietilamina en 550 ml de tolueno, a la cual se agregaron 152 g de azida de difenilfosforilo, se calentó a 80° C. Después de que cesó la evolución de gas, la temperatura se llevó a 50° C y se agregaron 61 g de ter-butanol. Después de reaccionar por 7 horas a 80° C, la mezcla se concentró, el residuo se tomó en éter, se lavó con solución saturada de Na2C03, luego con solución 1 N de ácido clorhídrico, y luego con solución de NaHC03. Después de secado y evaporación de las fases orgánicas, el residuo se tomó en 300 ml de ciciohexano, y luego se concentró a sequedad. El residuo obtenido se trituró en pentano, se filtró y luego se secó, lo que permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 2 : 1 -[( ter-butoxicarbonil ) (metil ) amino] ciclo- propancarboxilato de metilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 3 de la Preparación F, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1.
Etapa 3: 1- (Hidroximetil) ciclopropil (metil) carbamato de ter-butilo Se agregaron 100 ml de una solución 2 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano a una solución de 23 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 en 100 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar por 20 horas a temperatura ambiente y luego calentar a reflujo por 8 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0° C, se hidrolizó, se diluyó con éter, se separó, se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano : 95/5) permitió que se aislara el producto esperado.
PREPARACIÓN J: 1- (2-Cloroetil) -N,N-dimetilciclo- propanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 de la Preparación H, usando como substrato el compuesto de la Preparación H.
PREPARACIÓN K: 1- (Hidroximetil) ciclopropil- Carbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 3 de la Preparación I, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1 de la Preparación I. Punto de fusión: 80-82° C PREPARACIÓN L: 3- [ 1- (Dimetilamino) ciclopropil ] -1- Propanol Etapa 1 : 1-Formilciclopropil (metil) carbamato de ter-butilo Una solución de 8.3 g de dimetiisulfóxido en 25 ml de diclorometano se agregó, a -60° C, a una solución de 6.2 g de cloruro de oxalilo en 110 ml de diclorometano. Después de 20 minutos, se agregaron 8.9 g del compuesto de la Preparación I diluidos en diclorometano, y finalmente, después de reaccionar por 30 minutos, 20 ml de trietilamina a la mezcla de reacción. Después de regresar a la temperatura ambiente, se agregaron 50 ml de agua, y la mezcla se sujetó al tratamiento habitual. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 2 : 3- { 1- [( ter-butoxicarbonil ) (metil ) amino] - ciclopropil } -2-propenoato de etilo Se calentaron a reflujo 1.15 g del producto obtenido en la Etapa 1 y 2.01 g de (etoxicarbonilmetilen) trifenilfosforano en 30 ml de diclorometano por 20 horas, se concentraron bajo presión reducida y luego se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 97/3) lo que permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 52° C Etapa 3: 3- { 1- [ ( ter-Butoxicarbonil) (metil ) amino] - ciclopropil }propanoato de etilo 8.0 g del producto obtenido en la Etapa 2 disueltos en 200 ml de etanol se hidrogenaron por 4 horas a 20° C y 5.095 kg/cm2 (5 bares), en presencia de 1.0 g de paladio sobre carbón al 10 %. Después de filtrar y concentrar a sequedad, la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano : 97/3) permitió que se aislara el producto esperado ( líquido ) .
Etapa 4 : 3- [ 1- (Dimetilamino) ciclopropil] -1-propanol Se agregaron 8.5 del producto obtenido en la Etapa 3 disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano a 6.9 g de hidruro de litio y aluminio suspendidos en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de calentar a reflujo por 16 horas, la mezcla se enfrió a 5° C y se hidrolizó con, en sucesión, 6.9 ml de agua, 6.9 ml de solución 4 N de hidróxido de sodio y luego 20.7 ml de agua. Después del tratamiento habitual, la cromatografía del residuo sobre gel de sílice permitió que se aislara el producto esperado ( líquido) .
PREPARACIÓN M: 1- (Bromometil ) siclopropil (metil ) - carbamato de ter-butilo Se agregaron 7.9 g de trifenilfosfina y luego 9.9 g de tetrabromometano, a 20° C, a una solución de 4 g del compuesto de la Preparación I en 100 ml de éter. Después de agitar por 24 horas, filtración y concentración a sequedad, la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 62-64° C PREPARACIÓN N: (2E) -3- (3-Piridil) -2-propenoato de ter-butilo Se agregó HCl etéreo a una solución de 45 g de ácido (2E ) -3- ( 3-piridil ) -2-propenoico en 300 ml de éter hasta que el pH fue ácido. El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo presión reducida. El producto se tomó luego en 600 ml de cloruro de tionilo, y se calentó a reflujo por 2 horas, y se concentró luego bajo presión reducida, y se tomó sucesivamente en tolueno y luego en éter. El residuo obtenido se diluyó luego con 1 litro de tetrahidrofurano, se agitó a 5° C, y se agregaron 67 g de ter-butanolato de potasio en 2.5 litros de tetrahidrofurano. Después de reaccionar por 3 horas a 5° C y por 1 hora a 20° C, la mezcla de reacción se sujetó a un tratamiento habitual, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado después de evaporación bajo presión reducida. Punto de fusión : aceite PREPARACIÓN O: Cloruro de trifenil- (3- piridilmetil) fosfonio Se agregaron 13.1 g de trifenilfosfina a una solución de 8.2 g de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en 120 ml de dimetilformamida. Después de agitar por 5 minutos, la mezcla se calentó a reflujo por 30 minutos en un aparato de microondas, y luego se enfrió a 5° C. Los cristales obtenidos se separaron por filtración, se enjuagaron con dimetilformamida y luego con éter, y se secaron bajo presión reducida, lo que permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 315-318° C PREPARACIÓN P: [ 1 -( 1-Pirrolidinil ) ciclopropil ] etanol Etapa 1 : 1- (1-Pirrolidinil) ciclopropanacarbonitrilo Una mezcla que contenía una gota de cloruro de trimetilsililo y 67.8 g de [(1-etoxiciclopropil ) oxi ] trimetilsilano en 65 ml de metanol se agregó a 62.6 g de clorhidrato de pirrolidina y 28.7 g de cianuro de potasio disueltos en 260 ml de metanol. Después de agitar por 20 minutos a 20° C, y luego por 20 horas a 50° C, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se tomó en diclorometano, se filtró y se concentró a sequedad de nuevo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2C12) lo que permitió que se aislara el producto deseado.
Etapa 2 : 1- ( 1-Pirrolidinil) ciclopropancarboxamida Por 5 horas, una corriente de HCl gaseoso se burbujeó, a 20° C, a través de una mezcla que contenía 5.2 g del producto obtenido en la Etapa 1 disueltos en 100 ml de metanol. La mezcla se concentró a sequedad, se tomó en 20 ml de solución acuosa de carbonato de sodio y 20 ml de diclorometano. Después del tratamiento habitual, la cromatografía sobre gel de sílice permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión : 62' C Etapa 3: 1- ( 1-Pirrolidinil ) ciclopropancarboxilato de etilo Una solución que contenía 11.4 g de tetrafluoroborato de trietiloxonio y 40 ml de diclorometano se agregó gota a gota, a 0° C, a una suspensión que contenía 1.54 g del producto obtenido en la Etapa 2, 10 g de fosfato de hidrógeno y disodio y 120 ml de diclorometano. Después de 20 horas a 20° C, se agregaron 40 ml de solución acuosa al 10 % de carbonato de sodio. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron a sequedad. El residuo se tomó en ácido clorhídrico acuoso 1 N, y la solución resultante se dejó a 20° C por 3 horas. La mezcla se volvió alcalina con carbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano. Las fases combinadas de diclorometano se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 4 : [ 1- ( 1-Pirrolidinil) ciclopropil ] metanol 20.5 g del producto obtenido en la Etapa 3 y 100 ml de tetrahidrofurano se vertieron, durante 5 minutos, a una suspensión que contenía 8.57 g de hidruro de litio y aluminio y 400 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, se enfrió a 5° C y se hidrolizó por adiciones sucesivas de 9 ml de agua, 9 ml de solución 4 N de hidróxido de sodio, y luego 27 ml de agua. El compuesto de aluminio se separó por filtración y se enjuagó con tetrahidrofurano. Los filtrados combinados se concentraron a sequedad, lo que permitió que se obtuviera el producto deseado ( líquido ) .
PREPARACIÓN Q: 1- (2-Hidroxietil ) ciclopropil (metil) - carbamato de ter-butilo Etapa 1 : 1- (Bromometil) ciclopropil (metil) carbamato de ter-butilo Se agregaron a 100.1 g de trifenilfosfina y luego 125.5 g de tetrabromometano a una solución que contenía 50.7 g del producto de la Preparación I en 1.25 litros de éter. La agitación se llevó a cabo a 20° C por 20 horas, el material insoluble se separó por filtración, y se llevó a cabo la concentración a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2C12), lo que permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 2: 1 - (Cianometil ) ciclopropil (metil ) carbamato de ter-butilo Una mezcla que contenía 26.4 g del producto de la Etapa 1, 26 g de cianuro de potasio y 2.6 g de yoduro de potasio en 264 ml de dimetiisulfóxido se agitó a 70° C por 20 horas. La mezcla se enfrió y se agregaron 400 ml de carbonato de sodio al 10 % en agua. Después de extracción con éter y el tratamiento habitual, la evaporación del residuo bajo presión reducida permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 3 : [ 1- (metilamino ) ciclopropil ] acetato de metilo Se agregaron 89 ml de HCl metanólico 4 N a una solución que contenía 22.2 g del producto obtenido en la Etapa 2 disueltos en 450 ml de metanol. Se burbujearon 200 g de HCl gaseoso a una temperatura menor de 40° C. La mezcla se dejó reposar por 20 horas a temperatura ambiente, y luego se concentró a sequedad; el residuo se tomó en 80 ml de carbonato de sodio al 10 %. Después del tratamiento habitual, la cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/etanol : 97/3) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 4 : { 1- [( ter-butoxicarbonil ) (metil ) amino ] - ciclopropil } acetato de metilo Una solución que contenía 17.5 g de bicarbonato de di-ter-butilo y 120 ml de diclorometano se agregó gota a gota a 5° C a una solución que contenía 9.5 g del producto obtenido en la Etapa 3 y 0.88 g de ( 3-dimetilamino ) piridina en 120 ml de diclorometano. Después de 2 horas a 5° C, y luego 2 horas a 20° C, la mezcla se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio, y luego con solución de carbonato de hidrógeno y sodio al 10 %. Después del tratamiento habitual, la evaporación bajo presión reducida permitió que se obtuviera el producto deseado .
Etapa 5: 1- ( 2-Hidroxietil ) ciclopropil (metil) carbamato de ter-butilo Durante 20 minutos, 20 ml de borohidruro de litio 2 M en tetrahidrofurano se agregaron, a 20° C, a una mezcla que contenía 4.86 g del producto obtenido en la Etapa 4 y 20 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar por 20 horas a temperatura ambiente y luego por 1 hora a reflujo, la mezcla se enfrió a 5° C y luego se hidrolizó usando una mezcla que contenía 8 ml de agua y 4 ml de solución acuosa al 10 % de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo varias veces con éter. Después del tratamiento habitual, la cromatografía del residuo sobre gel de sílice (CH2Cl2/tetrahidrofurano : 98/2) permitió que se aislara el producto esperado (líquido) .
PREPARACIÓN R: 2- [ 1- (1-Pirrolidinil) ciclopropil ] - etanol Etapa 1 : 1- (Bromometil) ciclopropilcarbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Preparación M, usando como substrato el producto de la Preparación K. Punto de fusión: 96° C Etapa 2 : 1- (Cianometil ) ciclopropilcarbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 de la Preparación H, usando como substrato el producto obtenido arriba. Punto de fusión: 89° C Etapa 3: [ 1- (Amino ) ciclopropil ] acetato de metilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 3 de la Preparación H, usando como substrato el producto obtenido arriba.
Etapa 4: [1- (2, 5-Dioxo-l-pirrolidinil) ciclopropil] - acetato de metilo Una solución que contenía 1.29 g del producto obtenido en la Etapa previa y 1 g de anhídrido succínico en 30 ml de tolueno se calentó a reflujo por 1 hora, y luego se agregaron 2.8 ml de trietilamina . Después de 20 horas a reflujo, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se tomó luego en tolueno, y subsecuentemente se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano : 97/3 ) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 5: 2- [ 1- ( 1-Pirrolidinil ) ciclopropil ] etanol El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 4 de la Preparación L, usando como substrato el producto obtenido arriba ( líquido ) .
PREPARACIÓN S: Metil -[ 1- (2-oxoetil ) ciclopropil ] - carbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 de la Preparación L, usando como substrato el producto de la Preparación Q. Punto de fusión: 93° C EJEMPLO 1: Clorhidrato de acetato de (±)-cis-2- (dimetilamino) ciclopropilo Una solución, bajo una atmósfera inerte, de 0.28 g del compuesto de la Preparación A en 4 ml de ácido acético, a la cual se agregaron 0.22 g de cloruro de acetilo, se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y luego se concentró. El residuo se tomó en 10 ml de dioxano, y se concentró a sequedad de nuevo. La operación se repitió hasta que ocurrió la cristalización. Los cristales obtenidos se diluyeron en 10 ml de éter, se separaron por filtración, lo que permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: amorfo Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 46.11 7.90 7.68 19.44 Encontrado 46.01 7.70 7.48 19.63 EJEMPLO 2: Clorhidrato de metilcarbamato de (±)-cis- 2- (dimetilamino) ciclopropilo Una solución de 0.4 g del compuesto de la Preparación A en 30 ml de acetonitrilo y 0.25 g de isocianato de metilo se calentó a 80° C por 8 horas, y luego se evaporó. El residuo se tomó en una mezcla de agua/éber, y se saturó con carbonato de potasio. La fase orgánica se trató de la manera habitual, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97/3) . El compuesto obtenido se convirtió a su forma de clorhidrato de una manera habitual. El producto obtenido cristalizó de una mezcla de 5 % de acetonitrilo en éter. Punto de fusión: 105-110° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 41.65 7.89 13.88 17.56 Encontrado 41.68 7.88 13.93 18.25 EJEMPLO 3: Clorhidrato de acetato de (±) -trans-2- (dimetilamino) ciclopropilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, usando como substrato el compuesto de la Preparación B. Punto de fusión: 148-150° C Microanálisis elemental: %C %H %n %C1 Calculado 46.80 7.85 7.80 19.83 Encontrado 46.67 7.82 7.50 19.97 EJEMPLO : Clorhidrato de metilcarbamato de (±) - trans-2- (dimetilamino) ciclopropilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2, usando como substrato el compuesto de la Preparación B. Punto de fusión: 158-160° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 42.60 7.81 14.19 17.96 Encontrado 42.54 7.69 13.97 18.09 EJEMPLO 5: Clorhidrato de (+) -trans-2- [ (benciloxi ) - metil ] -N,N-dimetilciclopropanamina Una solución, enfriada a 5° C, de 7 g del compuesto de la Preparación C en 140 ml de tetrahidrofurano, a la cual se agregaron 60 ml de Red-A1MR solución al 65 % en tolueno, se agitó por 2 horas a 5° C y por 16 horas a temperatura ambiente, y luego se enfrió a 0° C y se hidrolizó. La solución se diluyó luego con éter, se filtró y se separó, y la fase orgánica se concentró. El residuo se convirtió a su forma de clorhidrato de una manera convencional, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado .
Punto de fusión: 118-120° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 64.59 8.34 5.79 14.66 Encontrado 64.14 8.46 5.78 14.54 EJEMPLO 6: Clorhidrato de (+) -cis-2- [ (benciloxi ) - metil ] -N,N-dimetilciclopropanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 5, usando como substrato el compuesto de la Preparación D. Punto de fusión: 90-92° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 64.59 8.34 5.79 14.66 Encontrado 64.35 8.07 5.84 14.84 EJEMPLO 7: Clorhidrato de acetato de (±) -trans- [2 -dimetilamino) ciclopropil ] metilo Etapa 1: Clorhidrato de (±) -trans- [2- (dimetilamino ) - ciclopropil] metanol Se agregaron 1.2 g de sodio, en porciones, a una solución de 4 g del compuesto del Ejemplo 5 en 200 ml de amoniaco líquido condensado. Después de 3 horas, se agregaron 100 ml de éter y luego 5 ml de etanol. La agitación se llevó a cabo por 16 horas, y la mezcla se concentró luego y se tomó en diclorometano. La fase orgánica se trató de la manera convencional, y luego se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 90/10 ) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su forma de clorhidrato. Punto de fusión : 88-90° C Etapa 2 : Clorhidrato de acetato de (±) -trans- [2- ( dimeti lamíno) ciclopropil] metilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1. Punto de fusión: 144-146° C Microanáli sis ; elemental : %C %H %N %C1 Calculado 49.61 8.33 7.23 18.31 Encontrado 49.58 8.34 7.11 18.09 EJEMPLO 8: Clorhidrato de acetato de (±)-cis-[2- (dimetilamino) ciclopropil ] metilo Etapa 1 : Clorhidrato de (±) -cis- [2- (dimetilamino ) - ciclopropil ] metanol El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 7, usando como substrato el compuesto del Ejemplo 6. Punto de fusión: 112-114° C Etapa 2: Clorhidrato de acetato de (±)-cis-[2- ( dimetilamino ) ciclopropil] metilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1. Punto de fusión: 108-110° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 49.61 8.33 7.23 18.31 Encontrado 49.37 8.34 7.16 18.24 EJEMPLO 9: Clorhidrato de acetato de (±) -trans- [2- (dimetilamino) metil ] ciclopropilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, usando como substrato el compuesto de la Preparación E.
Punto de fusión: 100-105° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 49.61 8.33 7.23 18.31 Encontrado 49.32 8.37 7.11 18.26 EJEMPLO 10: Clorhidrato de acetato de [1- (dimetilamino) ciclopropil ] etilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, usando como substrato el compuesto de la Preparación F. Punto de fusión: 100-102° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 49.61 8.33 7.23 18.31 Encontrado 49.27 8.37 7.16 18.28 EJEMPLO 11: Clorhidrato de dimetilsarbamato de [1- (dimetilamino) ciclopropil ] metilo A una solución, bajo una atmósfera inerte, de 2.1 g del compuesto de la preparación F en 20 ml de piridina se agregaron 1.95 g de cloruro de dimetilcarbamoilo y luego, después de 48 horas a temperatura ambiente, la misma cantidad de reactivo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas y luego se evaporó. El residuo se tomó en dioxano, y luego se concentró de nuevo, se tomó en éter y se lavó con solución de NaHC03. La fase orgánica se extrajo con solución de HCl 0.1 N, y la fase acuosa se volvió alcalina con carbonato de sodio y luego se extrajo con éter. Las fases orgánicas se trataron de la manera convencional, y se concentraron, la cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano : 90/10) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su forma de clorhidrato. Punto de fusión: 166-168° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 48.54 8.60 12.58 15.92 Encontrado 48.55 8.53 12.22 15.61 EJEMPLO 12: Clorhidrato de acetato de 1- [ (dimetilamino) metil ] ciclopropilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, usando como substrato el compuesto de la Preparación G. Punto de fusión: 166-170° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 49.61 8.33 7.23 18.31 Encontrado 49.52 8.46 7.21 18.88 EJEMPLO 13: Clorhidrato de acetato de 2- [ 1- (Dimetilamino) ciclopropil ] etilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, usando como substrato el compuesto de la Preparación H. Punto de fusión: 79-81° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 51.16 8.78 6.63 16.78 Encontrado 51.05 8.60 6.90 16.94 EJEMPLO 14: Fumarato de dimetilcarbamato de 2-[l- (dimetilamino) ciclopropil ] etilo Una solución, a 5° C, de 1.3 g del compuesto de la Preparación H en 25 ml de tetrahidrofurano, a la cual se agregaron 0.4 g de hidruro de sodio, se agitó por 10 minutos a 5° C, por 1 hora a temperatura ambiente, y luego por 2 horas a 40° C, y finalmente se llevó a 5° C. Se agregaron luego lentamente 1.2 g de cloruro de dimetilcarbamoilo, y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a 5° C, por 1 hora a temperatura ambiente y luego por 7 horas a 40° C, y finalmente se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en diclorometano, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su forma de fumarato de la manera convencional. Punto de fusión: 148-149° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 53.15 7.65 8.86 Encontrado 52.71 7.52 8.56 EJEMPLO 15: Fumarato de metilcarbamato de 2-[l- (dimetilamino) ciclopropil ] etilo Se agregaron 0.63 g de isocianato de metilo a una solución, enfriada a 5° C, de 1.3 g del compuesto de la Preparación H en 26 ml de éter, y la mezcla se calentó luego a reflujo por 4 horas. Las adiciones de isocianato de metilo se repitieron tres veces, alternando con periodos de calentamiento a reflujo de 4 horas. Después de que cesó la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/ metanol: 95/5) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su forma de fumarato de acuerdo a un procedimiento convencional. Punto de fusión: 118-119° C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 51.65 7.33 9.27 Encontrado 51.67 7.38 9.8 EJEMPLO 16: Clorhidrato de nicotinato de [1- (dimetilamino) ciclopropil ..metilo Una solución de 0.9 g de clorhidrato de cloruro de ácido nicotínico, 0.76 g del compuesto de la Preparación F y 0.06 g de 4-dimetilaminopirídina en 15 ml de piridina se calentó a 80° C por 5 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en una mezcla de éter y solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se trató de la manera convencional, y luego se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97/3) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su forma de clorhidrato de una manera convencional.
Punto de fusión: > 130° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 45.01 6.61 8.75 22.14 Encontrado 45.06 6.70 8.61 21.03 EJEMPLO 17: Clorhidrato de N,N-dimetil-l- [ (3- piridilmetoxi)metil ] ciclopropanamina Se agregaron 1.32 g de hidruro de sodio a una solución de 3.4 g del compuesto de la Preparación F en 55 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se mantuvo a 45° C por 1 hora 30 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente antes de ser enfriada a 0° C; se agregaron 0.036 moles de cloruro de 3-picolilo. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, seguido por 5 horas a 50° C, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en solución saturada de carbonato de sodio, y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se trató de una manera convencional, y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97.5/2.5) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su clorhidrato de la manera convencional.
Punto de fusión: 205-210° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 51.62 7.22 10.03 25.40 Encontrado 51.72 7.22 9.78 25.46 EJEMPLO 18: Clorhidrato de N-metil-1- [ (3-piridiloxi) - metil ] ciclopropanamina Etapa 1 : N-Metil- { 1- [ (3-piridiloxi) metil] - ciclopropil } arbamato de ter-butilo Se agregaron 4.7 ml de azodicarboxilato de dietilo a una solución, enfriada a 0° C, de 7.9 g de trifenilfosfina en 80 ml de tetrahidrofurano. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agregaron 2.9 g de 3-hidroxipiridina y 4 g del compuesto de la Preparación I suspendidos en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar por 24 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida, y luego se agregaron 100 ml de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se volvió alcalina por la adición de carbonato de potasio sólido, y se volvió a extraer con éter. Las fases orgánicas combinadas se trataron de la manera habitual, y luego se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 2 : Clorhidrato de N-metí 1-1- [ ( 3-piridiloxi ) - metil ] ciclopropanamina Una solución que contenía 0.32 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 3 ml de dioxano y 3 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera inerte, y luego se diluyó con éter. La fase líquida se separó luego, y el residuo se tomó en 25 ml de etanol. La solución se concentró a 2 ml y luego se diluyó con 20 ml de éter y se agitó; el precipitado formado se separó por filtración, se enjuagó y se secó, lo que permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 152-155° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 46.82 6.52 10.92 27.64 Encont rado 4 6 . 8 3 6 . 4 8 1 0 . 68 27 . 68 EJEMPLO 19: Clorhidrato de n ,N-dimetil-l- [ (3- piridiloxi) metil ] ciclopropanamina Se agregaron 1.07 g del compuesto del Ejemplo 18 diluidos con 1.2 ml de agua a una solución, enfriada a 0° C, de 1.38 g de ácido fórmico, 1.12 ml de formaldehído al 37 % en agua y 0.15 ml de agua destilada. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 horas, y luego se enfrió a 0° C y se agregaron 10 ml de solución de hidróxido de sodio 4 N. La mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se trató de la manera habitual y se evaporó. El residuo se tomó en etanol, se concentró de nuevo y luego se diluyó con 20 ml de éter y 4 ml de solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla se agitó por 20 minutos, se filtró, se enjuagó con éter y se secó, lo que permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 215-220° C EJEMPLO 20: Diclorhidrato de N,N-dimetil-l- [2- (3- piridiloxi) etil ] ciclopropanamina Una solución que contenía 0.58 g de sal de sodio de 3-hidroxipiridina en 5 ml de dimetiisulfóxido y 0.46 g del compuesto de la Preparación J se calentó a reflujo por 16 horas y luego se llevó a la temperatura ambiente, se tomó en una mezcla de éter/solución saturada de carbonato de sodio. Después de ser separada, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavaron luego con solución de hidróxido de sodio 1 N, y luego con solución de cloruro de litio al 10 %. Después de concentración, el residuo se tomó en 20 ml de éter, y el diclorhidrato del producto esperado se obtuvo de la manera convencional. Punto de fusión: 173-175° C Microanálisis elemental: %C %H %N %C1 Calculado 50.75 7.31 11.34 24.97 Encontrado 50.76 7.28 9.72 24.37 EJEMPLO 21: Clorhidrato de 4- ( {2- [1- (dimetilamino) - Ciclopropil ] etil } sulfanil) Denol Una solución que contenía 0.4 g de 4-hidroxitiofenol al 90 %, 0.46 g del compuesto de la Preparación J en 10 ml de dimetilformamida y 0.7 g de carbonato de potasio se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, y luego se diluyó con éter. La mezcla se acidificó por adición de 15 ml de ácido clorhídrico 1 N y luego se separó. La fase orgánica se volvió a extraer con 15 ml de ácido clorhídrico 1 N, y las fases acuosas se volvieron alcalinas y se extrajeron con acetato de etilo. Después de secado de las fases acetiladas y concentración de las mismas, el residuo obtenido corresponde al producto esperado, el cual se convirtió a su forma de clorhidrato de la manera convencional . Punto de fusión: 193-195° C EJEMPLO 22: Diclorhidrato de 1- [ (3-piridiloxi)metil ] - ciclopropanamina Etapa 1 : 1- [( 3-piridiloxi ) metil ] ciclopropilcarbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto de la Preparación K. Punto de fusión: 112-114° C Etapa 2 : Diclorhidrato de 1- [( 3-piridiloxi ) metil ] - ciclopropanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1. Punto de fusión: 120-122° C EJEMPLO 23: Clorhidrato de N-metil-1- { [ (6-metil-3- piridil) oxi ]metil } siclopropanamina Etapa 1 : Metil ( 1- { [ (6-metil-3-piridil)oxi]metil}- ciclopropil) carbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto de la Preparación I y 6-metilpiridin-3-ol . Punto de fusión: 62-64° C Etapa 2 : Clorhidrato de N-metil-1- { [ ( 6-metil-3- piridil) oxi] metil} ciclopropanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1. Punto de fusión: 172-175° C EJEMPLO 24: Clorhidrato de N-metil-l-{ [ (6-cloro-3- piridil) oxi ] metil } ciclopropanamina Etapa 1: Metil ( 1- {[( 6-cloro-3-piridil) oxi] metil } - Ciclopropil) carbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto de la Preparación I y 2-cloro-5-hidroxipiridina .
Punto de fusión: 70-72° C Etapa 2: Clorhidrato de N-metil-1- { [ ( 6-cloro-3- piridil) oxi] metil} ciclopropanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1. Punto de fusión: 120-122° C EJEMPLO 25: Clorhidrato de N-{ 1- [ (3-fluorofenoxi) - metil ] ciclopropil } -N-metilamina Etapa 1 : Metil ( 1- { [ (6-metil-3-piridil)oxi]metil}- ciclopropil ) carbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto de la Preparación I y 3-fluorofenol .
Etapa 2: Clorhidrato de N- { 1- [ (3-fluorofenoxi) - metil] ciclopropil} -N-metilamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1.
Punto de fusión: 98-100° C EJEMPLO 26: Fumarato de dimetilcarbamato de 3-[l- (di etilamino) ciclopropil Ipropilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, usando como substrato el compuesto obtenido en la Preparación L. Punto de fusión: 110-111° C EJEMPLO 27: Fumarato de metilcarbamato de 3-[l- (dimetilamino) ciclopropil ]propilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 15, usando como substrato el compuesto obtenido en la Preparación L. Punto de fusión: 150-151° C EJEMPLO 28: Dislorhidrato de N-metil-1- [ (2-piridil- sulfanil) metil ] ciclopropanamina Etapa 1 : Metil{l-[ ( 2-piridilsulfanil ) etil] - ciclopropil } carbamato de ter-butilo Se agregaron 1.75 g de carbonato de potasio a una solución de 1.33 g de 2-mercaptopiridina y 2.65 g del compuesto de la Preparación M en 25 ml de dimetilformamida. Después de agitar por 24 horas a 20° C, la mezcla de reacción se tomó en éter, se filtró y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 62-64° C Etapa 2: Diclorhidrato de N-metil-1- [ ( 2-piridil- sulfanil ) metil] ciclopropanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1. Punto de fusión: 174-178° C EJEMPLO 29: Diclorhidrato de N-metil-1- [3- (3- piridiloxi) propil ] ciclopropanamina Etapa 1 : Metil {1- [3- ( 3-piridiloxi) propil ] - ciclopropil } carbamato de ter-butilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto de la Preparación L.
Etapa 2: Diclorhidrato de N-metil-1- [ 3- ( 3- piridiloxi) propil] ciclopropanamina El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa 1.
Punto de fusión: 118-120° C EJEMPLO 30: Diclorhidrato de N-metil-1- [2- (3- piridil) etil ] ciclopropanamina Etapa 1: Metil { 1- [( Z ) -2- ( 3-piridil ) etenil ] - ciclopropil } carbamato de ter-butilo Se agregaron 24.7 g del producto obtenido en la Preparación 0 a una mezcla que contenía 6.5 g de ter-butanolato de potasio en 100 ml de dimetiisulfóxido. Después de agitar por 1 hora, se agregaron 5.5 g del producto obtenido en la Etapa 1 de la Preparación L en 20 ml de dimetiisulfóxido. Después de reaccionar por 1 hora 30 minutos, la mezcla se diluyó con éter y se agregaron 120 ml de agua. Las fases orgánicas se extrajeron con ácido clorhídrico 1 N, y luego se trataron de la manera habitual. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 2: Metil { 1- [ 2- ( 3-piridil ) etil ] - ciclopropil } carbamato de ter-butilo Se hidrogenaron 5.1 g del producto obtenido en la Etapa 1 disueltos en 120 ml de metanol en presencia de 1 g de paladio sobre carbón al 10 % (20° C, 1.019 kg/cm2 [1 bar], 3 horas). El catalizador se separó por filtración, y se enjuagó con metanol; la concentración a sequedad y secado a 45° C y 6.8 x 10"4 kg/cm2 (0.5 torr) permitió que se obtuviera el producto deseado.
Etapa 3 : Diclorhidrato de N-metil-1- [2- (3- piridil) etil] ciclopropanamina Se agregaron 20 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano a una mezcla que contenía 4.4 g del producto obtenido en la Etapa 2 en 20 ml de dioxano.
La agitación se llevó a cabo por 4 horas a 20° C, y luego se agregaron 20 ml de éter. Se observó cristalización. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter y se secaron a 50° C y 6.8 x 10~4 kg/cm2 (0.5 torr), lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Punto de fusión: 202-205° C EJEMPLO 31: Fumarato de N-metil-1- [ (Z) -2- (3- piridil) etenil] ciclopropanamina Se agregaron 12 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano a una mezcla que contenía 2.3 g del producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 30 disueltos en 12 ml de dioxano; la agitación se llevó a cabo por 4 horas a 20° C, se agregaron luego 30 ml de éter y la agitación se continuó por 16 horas a 20° C. se formó un precipitado, y la fase sobrenadante se separó por filtración. El residuo se tomó en solución acuosa de carbonato de sodio, y luego se extrajo varias veces con éter. Las fases etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en etanol, y se agregaron 1.2 g de ácido fumárico disueltos en etanol, lo que permitió que se aislara el producto esperado, una vez que los cristales formados se separaron por filtración y se enjuagaron con éter. Punto de fusión: 116-118° C EJEMPLO 32: Fumarato de dimetilcarbamato de [1-(1- pirrolidinil) siclopropil ] metilo Se agregaron 0.62 g de hidruro de sodio a una solución de 1.98 g del producto de la Preparación P en 40 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó por 20 minutos a 5° C, por 1 hora a 20° C y por 2 horas a 40° C, y luego se enfrió a 5° C y se agregaron 1.8 g de cloruro de dímetilcarbamoilo disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente por 20 horas, y luego se evaporó. El residuo se tomó en diclorometano, y se trató de la manera habitual. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ metanol: 97/3) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió a su fumarato por adición de 0.95 g de ácido fumárico. Punto de fusión: 123-124° C EJEMPLO 33: Clorhidrato de N,N-dimetil-l- [2- (3- piridil) etil ] ciclopropanamina Se disolvieron 1.5 g del compuesto del Ejemplo 30 en solución acuosa al 10 % de carbonato de sodio; la mezcla se extrajo luego con éter, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad, se agregaron luego 1.17 ml de formol y 1.43 g de ácido fórmico a 5° C al residuo obtenido, seguidos por 0.15 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo por 5 horas, se enfrió a 5° C y luego se volvió alcalina por la adición de solución de hidróxido de sodio 4 N. La extracción con éter, seguida por evaporación de la fase acuosa permitió que se obtuviera un residuo, el cual se tomó en una mezcla de 20 ml de éter y 3 ml de dioxano/ácido clorhídrico 4 N. La mezcla obtenida se diluyó con 50 ml de éter, se agitó por 20 horas, y luego se filtró y se secó, lo que permitió que se aislara el producto esperado.
Punto de fusión: 200-203° C EJEMPLO 34: Fumarato de 3- {[ 1- (l-pirrolidinil ) - ciclopropil ] metoxi }piridina Se agregaron gota a gota 15.2 g de azodicarboxilato de diisopropilo, a -15° C, a una mezcla que contenía 19.7 g de trifenilfosfina y 300 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se enfrió entonces a -20° C, y luego se agregaron, en fracciones pequeñas, 4.95 g de 3-hidroxipiridina disueltos en 25 ml de tetrahidrofurano, y luego 7.06 g del compuesto de la Preparación P disueltos en 25 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 horas a -20° C, la mezcla se concentró a sequedad y luego se agregó ciciohexano al residuo. Después de filtración y concentración del filtrado, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/etanol: 85/15), lo que permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió en su forma de fumarato por la acción de una solución etanólica de ácido fumárico. Punto de fusión: 1118-120° C EJEMPLO 35: Fumarato de N-metil-1- [2- (3-piridiloxi) - etil ] ciclopropanamina Etapa 1: Metil {1- [2- (3-piridiloxi) etil] - ciclopropil } carbamato de ter-butilo A una solución de 1.7 g de trifenilfosfina y 0.6 g de 3-hidroxipiridina en 25 ml de tetrahidrofurano se agregaron, en sucesión, 1.3 g del compuesto de la Preparación Q y 1.35 g de azodicarboxilato de diisopropilo. Después de reaccionar por 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y luego se tomó en éter, y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N. Después del tratamiento habitual, las fases orgánicas se evaporaron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se aislara el producto esperado.
Etapa 2 : Fumarato de N-metil-1- [ 2- ( 3-piridiloxi ) - etil] ciclopropanamina Una solución de 1.2 g del producto obtenido en la Etapa 1 disueltos en 5 ml de dioxano y 4 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano se agitó por 20 horas a temperatura ambiente y luego se agregaron 10 ml de éter. El precipitado formado se separó por filtración, se tomó en 15 ml de agua, y se volvió alcalina por la adición de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo luego con diclorometano. Las fases orgánicas se sujetaron a un tratamiento habitual que, después de concentración bajo presión reducida, permitió que se obtuviera el producto esperado, el cual se convirtió a su forma de fumarato por tratamiento con una solución etanólica de ácido fumárico . Punto de fusión: 110-112° C EJEMPLO 36: Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-[l- (metilamino) ciclopropil ] etilo Etapa 1 : Dimetilcarbamato de 2- { 1- [( ter-butoxicarbonil ) (metil ) amino] ciclopropil} etilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, usando como substrato el compuesto de la Preparación Q. Etapa 2 : Clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-[l- (metilamino) ciclopropil] etilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 18, usando como substrato el compuesto obtenido en la Etapa previa . Punto de fusión: 104-108° C EJEMPLO 37: Fumarato de dimetilcarbamato de 2-[l-(l- pirrolidinil) ciclopropil ] etilo El producto se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 36, usando como substrato el compuesto de la Preparación R. Punto de fusión: 108-110° C ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 38: Desplazamiento de la unión de [125I]-a- bungarotoxina sobre receptores nicotínisos del órgano eléctrico del pez torpedo Este estudio, llevado a cabo de acuerdo al método descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271 ; 624-631, está dirigido a evaluar la afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores nicotínicos del tipo "muscular". Se incubaron membranas (1-5 µg/ml) del órgano eléctrico del pez torpedo (1 hora, 22° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01-10 µM) de cada compuesto de la invención (diluidos partiendo de una solución patrón 10 mM en DMSO) en presencia de [l25I ] -a-bungarotoxina (S.A.: 7.4 TBq/mmol: 0.2 nM) en solución amortiguadora de Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 M, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7.4) con 0.01 % de BSA; volumen final: 500 µl . La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de a-bungarotoxina (1 µM) . Los resultados mostraron que, hasta una concentración de 10 µM, los compuestos de la presente invención no tienen afinidad significativa por los receptores nicotínicos del tipo "muscular".
EJEMPLO 39: Desplazamiento de la unión de [3H]- epibatidina sobre receptores nicotínicos de células IMR32 Este estudio, llevado a cabo de acuerdo a la técnica descrita en Molec. Pharmacol. 1995, -4_8_, 280- 287, estaba dirigido a determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores nicotínicos del tipo "ganglionar" (American Soc.
Neuroscience, 2000, 2j5, 138) . Se incubaron membranas (250 µg/ml) de células de neuroblastoma IMR-32 (2 horas, 20° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01-10 µM) de cada compuesto de la invención (diluidos partiendo de una solución patrón 10 mM en DMSO) y (±) - [3H] -epibatidina (S.A.: 2464 GBq/mmol: 1.5 nM) en solución amortiguadora de fosfatos (NaH2P04 20 mM, pH 7.4); volumen final 250 µl . La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de 300 µM de (-) -nicotina . Los resultados mostraron que, hasta una concentración de 10 µM, los compuestos de la presente invención no tienen una afinidad significativa por receptores nicotínicos del tipo "ganglionar" .
EJEMPLO 40: Desplazamiento de la unión de [3H]- oxotremorina-M sobre receptores muscarínicos de cerebro de rata Este estudio, llevado a cabo de acuerdo al método descrito en el artículo de Nau yn-Schmiederberg en Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, estaba dirigido a determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores muscarínicos . Se incubaron membranas (250 µg/ml) de cerebro de rata (2 horas, 20° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01-10 µM) de cada compuesto de la invención (diluidos partiendo de una solución patrón 10 mM en DMSO) y [ 3H] -oxotremorina-M (S.A.: 3174 GBq (mmol: 2 nM) en solución amortiguadora de fosfatos (NaH2P04 20 mM, pH 7.4); volumen final: 250 µl . La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de atropina (1 µM) . La afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores muscarínicos fue caracterizada por la determinación de ala Ki . Los resultados mostraron que, hasta una concentración de 10 µM, la mayoría de los compuestos de la presente invención no tienen afinidad por los receptores muscarínicos. Ciertos compuestos de la invención tienen un Ki del orden de 10 µM .
EJEMPLO 41: Desplazamiento de la unión de [125I]-a- bungarotoxina sobre receptores nicotínisos del X?tipo a7" del cerebro de rata Este estudio, llevado a cabo de acuerdo al método descrito en Molec. Pharmacol., 1986, 3_0_: 427-436, estaba dirigido a determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores nicotínicos centrales de tipo a7. Se incubaron membranas (1,000 µg/ml) de cerebro de rata (5 horas, 37° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01-10 µM) de cada compuesto de la presente invención (diluidos partiendo de una solución patrón 10 mM en DMSO) y [12bI ] -a-bungarotoxina (S.A.: 7.4 TBq/mmol: 1 nM) en solución amortiguadora de Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7.4) con 0.05 % de BSA; volumen final: 500 µl . La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de a-bungarotoxina (1 µM) . La afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores nicotínicos de tipo a7 se caracterizó por la determinación de la Ki . Los resultados mostraron que, hasta una concentración de 10 µM, la mayoría de los compuestos de la presente invención no tienen afinidad significativa por los receptores nicotínicos centrales de tipo a7. Ciertos compuestos de la invención tienen una Ki del orden de 10 µM .
EJEMPLO 42: Desplazamiento de la unión de [3H]-cistina sobre receptores nicotínicos de tipo a4ß2" de cerebro de rata Este estudio, llevado a cabo de acuerdo a la técnica descrita en Molec. Pharmacol., 1990, 3_9; 9-12, estaba dirigido a determinar la actividad de los compuestos de la presente invención por receptores nicotínicos centrales de tipo a4ß2.
Se incubaron membranas (250 µg/ml) de cerebro de rata (2 horas, 20° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01-10 µM) de cada compuesto de la presente invención (diluidos partiendo de una solución patrón 10 mM en DMSO) y [3H]-cistina (S.A.: 1184 GBq/mmol: 2 nM) en solución amortiguadora de fosfatos (NaH2P0 20 mM, pH 7.4); volumen final: 250 µl . La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de 10 µM de (-) -nicotina . La afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos centrales de tipo a4ß2 se caracterizó por la determinación de la Ki . Los resultados obtenidos mostraron que los compuestos de la presente invención tienen una fuerte afinidad por los receptores nicotínicos centrales de tipo a4ß2 del orden de 10-100 nM . Estos resultados, y también aquellos obtenidos en los Ejemplos 39 a 42, muestran que los compuestos de la presente invención son ligandos nicotínicos centrales poderosos, que son específicos a los receptores de tipo a4ß2. 8 EJEMPLO 43: Medición in vivo de la liberación de acetilcolina por medio de misrodiálisis intra-cortical en la rata Wistar consciente La administración sistémica de nicotina y agonistas nicotínicos provoca un incremento in vivo de acetilcolina en varias regiones del cerebro (Neurochem. Res., 1996, 2JW 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Una sonda de microdiálisis se implantó en la corteza prefrontal media de ratas macho Wistar. Seis o siete días después de que fueron implantadas, las sondas se perfundieron con solución de Ringer (NaCl 147 mM, KCl 2.7 mM, CaCl2 1.2 M, MgCl2 1 mM, neostigmina 20 nM) a una velocidad de flujo de 1 µl/minuto, el animal era libre de moverse. Después de 2 horas en los cuartos de los animales, el producto bajo prueba se administró por la ruta intraperitoneal. Un grupo de animales de control recibió el disolvente usado para el producto. Los dializados (30 µl) se colectaron luego cada 30 minutos por 4 horas, para medir las concentraciones extra-sinápticas corticales de acetilcolina por medio de CLAP con detección amperométrica. Los resultados se expresaron en pg de acetilcolina/dializado, y las comparaciones inter-grupos se llevaron a cabo por medio de análisis de varianza usando 2 factores (tratamiento x tiempo), las mediciones se repitieron con el tiempo. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención incrementan, in vivo, la liberación cortical de acetilcolina de una manera dependiente de la dosis ( +74 % a +138 %) para dosis en el intervalo desde 0.3 a 3 mg/kg IP, indicando el carácter agonista de a4ß2 de los compuestos de la presente invención.
EJEMPLO 44: Contracciones abdominales inducidas por fenil-p-benzoquinona (PBQ) en el ratón NMRI La administración intraperitoneal de una solución alcohólica de PBQ provoca espasmos abdominales en el ratón (Proc. Soc. Exp. Biol.., 1957, 95_, 729-731) . Los espasmos están caracterizados por contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas por extensión de las extremidades posteriores. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos espasmos abdominales (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). En t = 0, se pesaron los animales, y los compuestos que estaban siendo estudiados se administraron por la vía IP. A un grupo de animales de control se les dio el disolvente usado para el compuesto. En t = 30 minutos, se administró una solución alcohólica de PBQ (0.2 %) por la ruta IP, en un volumen de 0.25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocaron en cilindros de plexiglás (L = 19.5 cm; D.I. = 5 cm) . Desde t = 35 minutos a t = 45 minutos, se observó la reacción de los animales, y el experimentador anotó el número total de espasmos abdominales por animal. Los resultados se expresaron como el porcentaje de inhibición del número de espasmos abdominales medidos en los animales de control, a la dosis activa del compuesto estudiado. Los resultados obtenidos mostraron una inhibición en el intervalo desde 50 a 80 % para dosis activas en el intervalo desde 3 a 20 mg/kg IP, lo que demuestra que los compuestos de la presente invención poseen propiedades antálgicas.
EJEMPLO 45: Reconocimiento social en la rata Wistar Descrita inicialmente en 1982 (J. comp..
Physiol., 1982, 96, 1000-1006), la prueba de reconocimiento social subsecuentemente ha sido propuesta por varios autores (Psychopharmacology, 1987, 91_, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97_, 262-268) para estudiar los efectos nemocognoscitivos de nuevos compuestos. La prueba está basada en la expresión natural de la memoria olfatoria de la rataa, y su tendencia natural a olvidar, y permite la evaluación de la memorización, por reconocimiento de un animal congénere joven, por una rata adulta. Una rata joven (21 días), tomada al azar, se colocó por 5 minutos en la jaula que alojaba a una rata adulta. Con ayuda de un dispositivo de video, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta, y mide su duración total. La rata joven es entonces retirada de la jaula de la rata adulta, y es colocada en su propia jaula hasta la segunda introducción. A la rata adulta se le da el compuesto de prueba y, después de 2 horas, se pone de nuevo en presencia (5 minutos) de la rata joven. El comportamiento de reconocimiento social se observa entonces de nuevo, y se mide su duración. El criterio de evaluación es la diferencia (T2 - TI) expresada en segundos, entre los tiempos de "reconocimiento" de los dos encuentros. Los resultados obtenidos mostraron una diferencia (T2-T1) en el intervalo de -31 segundos a -45 segundos, para dosis en el intervalo desde 1 a 3 mg/kg IP, lo que demuestra que los compuestos de la presente invención aumentan muy grandemente la memorización, aun en dosis bajas.
EJEMPLO 46: Reconocimiento de objetos en la rata Wistar La prueba de reconocimiento de objetos en la rata Wistar (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) está basada en la actividad exploratoria espontánea del animal, y tiene la característica de la memoria episódica en humanos. Esta prueba de memoria es sensible al envejecimiento (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) y a disfunciones colinérgicas (Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283) y está basada en las diferencias en la exploración de 2 objetos de forma claramente similar - uno familiar, el otro nuevo. Antes de la prueba, los animales son habituados al ambiente (un alojamiento sin un objeto) . Én el curso de una primera sesión, las ratas son colocadas (3 minutos) en el alojamiento, en el cual existen 2 objetos idénticos. Se mide la duración de la exploración para cada objeto. En el curso de la segunda sesión (3 minutos), 24 horas más tarde, 1 de los objetos es reemplazado por un nuevo objeto. La duración de la exploración es medida para cada objeto. El criterio de evaluación es la diferencia, Delta, expresada en segundos, entre los tiempos de exploración para el nuevo objeto y para el objeto familiar en el curso de la segunda sesión. Los animales de control, tratados previamente con el portador por la ruta oral 60 minutos antes de cada sesión, exploran el objeto familiar y el nuevo objeto de una manera idéntica, lo cual indica que 1 objeto introducido antes ha sido olvidado. Los animales tratados con un compuesto que facilita el nemoconocimiento exploran el objeto nuevo, lo que indica que el objeto introducido antes ha sido recordado . Los resultados obtenidos mostraron una diferencia, Delta, del orden de 6 segundos, para dosis en el intervalo desde 0.3 a 1 mg/kg PO, lo que demuestra que los compuestos de la presente invención mejoran grandemente la memorización, aun en una dosis muy baja.
EJEMPLO 47: Composición farmacéutica para 1,000 tabletas, cada una contiene 10 mg de ingrediente activo Compuesto del Ejemplo 18 10 g Hidroxipropilmetilcelulosa 10 g Almidón de trigo 15 g Lactosa 90 g Estearato de magnesio 2 g

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula (I en donde : p representa un entero desde 0 a 6 inclusive; n representa un entero desde 0 a 6 inclusive; Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o Ri + R2 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un sistema monocíclico o bicíclico saturado, de 3 a 10 miembros, que opcionalmente contiene un 'segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, X representa un grupo seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH-, metileno, un grupo de fórmula -HC=N-0- y un grupo de fórmula -0-CH2-CH=CH-, en los grupos el átomo de oxígeno está unido a la porción Y de los compuestos de fórmula (I), Y representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, -C(0)-A y C(S)-A, A representa un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y NR3R4 en donde R3 y R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo y un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o R3 + R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un sistema de 3 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, sus isómeros y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, con la condición de que: en el caso de compuestos 1 , 1-disubstituidos de la fórmula ( I ) , - p es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n tiene el valor cero, Y representa un grupo arilo o heteroarilo, y Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo bencilo, un grupo feniletilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino o un sistema carbocíclico saturado de 5 a 7 miembros, - p es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n tiene e? valor cero, Y representa un grupo acetilo, y Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo fenilo, un grupo bencilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un grupo piperidilo o morfolino, - Ri y R2 simultáneamente no representan un grupo metilo : * ya sea cuando p y n tienen cada uno el valor 1, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un grupo seleccionado de p-nitrobenzoilo, p- aminobenzoilo, p-clorofenilaminocarbonilo, y acet i 1o , * 2. cuando p tiene el valor cero, n tiene el valor 1, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, e Y representa un grupo 2- quinolilo substituido en la posición 3 por un grupo alquilo de 3 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo fenilo, - Y no representa un grupo 1, 2-benzisoxazol-3-ilo cuando n tiene el valor 1, p tiene el valor cero y X representa un átomo de oxígeno, en el caso de compuestos 1 , 2-disustituidos de fórmula (I ) , - Ri y R2 no representan simultáneamente un átomo de hidró?feno cuando p y n tienen cada uno el valor cero, y X-Y juntos representan un grupo fenoxi (opcionalmente substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de metoxi, dimetilamino, halógeno, metilo, trifluorometilo, nitro y amino), un grupo fenilsulfañilo, un grupo benciloxi, un grupo bencilo o un grupo 2- feniletilo, - Ri y R2 no representan simultáneamente un grupo metilo cuando p y n tienen cada uno el valor cero, y X-Y juntos representan un grupo fenoxi (opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de un átomo de cloro, y trifluorometilo) , un grupo fenilsulfañilo o un grupo bencilo, y también con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes de los siguientes compuestos : - ( 1-bencilciclopropil ) metanamina, - ( 1-bencilciclopropil ) -N, N-dimetilmetanamina, - 2- ( fenoxiciclopropil ) metanamina, - 2- ( fenoximetil ) -ciclopropanamina, - (N, N-dimetil ) -2- ( acetoximetil ) -ciclopropanmetan- amina, N-{2-[2-(benciloxi)etil]ciclopropil}-N, N-dimetil- amina . Entendiéndose también que: * Un grupo arilo denota un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo , tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 2 a 7 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y grupos amino opcionalmente substituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. grupo heteroarilo denota un sistema aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, uno de los anillos del cual, en el caso de un sistema bicíclico, tiene carácter aromático, y el otro anillo del cual puede ser aromático o parcialmente hidrogenado, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de los substituyentes definidos en lo anterior para un grupo arilo.
  2. 2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es un entero desde 0 a 2 inclusive, sus isómeros y sales de adicic>n de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  4. 4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de oxígeno, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo seleccionado de C(0)NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I), acetilo, -C (0) -heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y heteroarilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo piridilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IA) : (IA), -X-Y en donde n, p, X, Y, Ri y R2 son como se definieron para la fórmula (I), sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  8. 8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IB): en donde n, p, X, Y, Ri y R2 son como se definieron para la fórmula (I), sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  9. 9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque p es un entero que tiene el valor 0 1, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Compuestos de fórmula (IB) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque p representa 0 o 1, n representa 0 o 1, Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un grupo seleccionado de fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, piridilo y -C(0)-A en donde A representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, monoalquilamino de 1 a 6 átomos o di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino la(s) porción(es) de alquilo es (son) lineal (es) o ramificada ( s ) , sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  11. 11. Compuestos de fórmula (IA) de conformidad con ala reivindicación 7, caracterizados porque p representa 0 o 1, n es un entero desde 0 a 3 inclusive, Ri y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un radical pirrolidinilo, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -CH=CH-, e Y representa un grupo seleccionado de fenilo (opcionalmente substituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o un átomo de halógeno) , piridilo, piridil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, (el radical piridilo en cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), y -C(0)-A, en donde A representa un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, monoalquilamino de 1 a 6 átomos lineal o ramificado, di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino lineal o ramificado, y piridilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que son: • metilcarbamato de 2- [ 1- (dimetilamino) ciclopropil ] - etilo, • dimetilcarbamato de 2- [ 1- (dimetilamino ) ciclopropil ] - etilo, • dimetilcarbamato de [ 1- (dimetilamino) ciclopropil] - metilo, • acetato de [ 1- (dimetilamino) ciclopropil ] metilo, • acetato de [ 1- (dimetilamino) ciclopropil ] metilo, • acetato de [ 1- (dimetilamino) metil ] ciclopropilo, • nicotinato de [ 1- (dimetilamino) ciclopropil]metilo, • N, -dimetil-1- [ (3-piridiloxi) metil] ciclopropanamina, • N-metil-1- [ (3-piridiloxi) metil] ciclopropanamina, • N, N-dimeti 1-1- [ ( 3-piridilmetoxi ) metil ] ciclopropanamina, • N, N-dimeti 1-1- [2- (3-piridiloxi) etil] ciclopropanamina, • 4- ({ 2- [ 1-dimetilamino) ciclopropil] etil } sulfanil) - fenol , • metilcarbamato de (±) -cis-2- (dimetilamino ) - ciclopropilo, • metilcarbamato de (±) -trans-2- (dimetilamino) - ciclopropilo, • acetato de (±) -cis-2- (dimetilamino) ciclopropilo, • acetato de (±) -trans-2- (dimetilamino) ciclopropilo, • acetato de (+) -cis-2- (dimetilamino) ciclopropil] metilo, • acetato de (+) -trans-2- (dimetilamino ) ciclo- propil] metilo, • (±) -cis-2- [ (benciloxi) metil ]-N, N-dimeti 1ciclopropanamina, • (±) -trans-2- [ (benciloxi ) metil ] -N, N-dimetilciclo- propanamina, • acetato de (±) -trans-2- [ (dimetilamino) metil] - ciclopropílo, • diclorhidrato de 1- [( 3-piridiloxi ) metil ] ciclopropanamina, • clorhidrato de N-metil-1- { [ ( 6-metil-3-piridil ) oxi ] - metíl } cí clopropanamína, • clorhidrato de N-metil-1- { [ ( 6-cloro-3-piridil ) oxi ] - metil } ciclopropanamina, • clorhidrato de N- { 1- [ (3-fluorofenoxi) etil] - cíclopropíl } -N-metilamína, • dimetilcarbamato fumarato de 3- [ 1- (dimetilamino) ciclopropil] propilo, • metilcarbamato fumarato de 3- [ 1- (dimetilamino ) cíclopropil] propilo, • diclorhidrato de N-metil-1- i[ ( 2-piridilsulfanil ) - metil] ciclopropanamina, • diclorhidrato de N-met il-1- [ 3- ( 3-piridiloxi ) propil ] - cíclopropanamina, • diclorhidrato de N-metil-1- [2- (3-piridil ) etil ] - ciclopropanamina, • fumarato de N-metil-1- [( Z ) -2- ( 3-piridil ) etenil ] - ciclopropanamina, • dimetilcarbamato fumarato de [ 1- ( l-pirrolidinil) - ciclopropil ] meti lo, • clorhidrato de N, N-dimetil-1- [2- (3-piridil) etil ] - ciclopropanamina, • fumarato de 3- {[ 1- ( l-pirrolidinil) ciclopropil ] - metoxi }piridina, • fumarato de N-metil-1- [2- (3-piridiloxi ) etil ] - ciclopropanamina, • clorhidrato de dimetilcarbamato de 2-[l- (metilamíno) ciclopropil ] etilo, y • fumarato dimetilcarbamato de 2-[l- ( l-pirrolidinil) ciclopropil] etilo. sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : (II), en donde G representa un grupo protector para funciones hidroxi que se usa convencionalmente en síntesis orgánica, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y ni representa 0 o 1, los compuestos de fórmula (II) son: * ya sea hechos reaccionar con amoniaco líquido en presencia de un cianuro de metal alcalino en un disolvente alcohólico, para proporcionar los compuestos de fórmula (III): en donde G representa un grupo protector para funciones hidroxi, y ni representa 0 o 1, los compuestos de fórmula (III) son tratados con un dihaluro en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, para proporcionar los compuestos de fórmula (IV) : en donde G y ni son como se definieron en lo anterior, la función de amina primaria de los compuestos de fórmula (IV) es selectivamente protegida por un grupo protector G2 usado habitualmente en química orgánica, tal como el grupo BOC (t-butoxicarbonilo) para proporcionar los compuestos de fórmula (V) : en donde ni, G y G2 son como se describieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (V) son entonces sucesivamente : • tratados, en un medio básico, con un compuesto de fórmula (VIA) : Ri-Li (VIA) , en donde Ri es como se definió para la fórmula (I), y Li representa un grupo saliente habitual de la síntesis orgánica, • la función amina del cual es entonces desprotegida, los compuestos sufren ya sea ningún tratamiento adicional y consecuentemente proporcionan compuestos de fórmula (VIIA) : en donde Ri, ni y G son como se definieron en lo anterior, o se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VIB) : R2a-L? (VIB), En donde R=a tiene los mismos significados que R2 como se definió para la fórmula (I), excepto por el significado de un átomo de hidrógeno, y Li es como se definió en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIB) : en donde Ri, R2a, ni y G son como* se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (VIIA) y (VIIB) forman los compuestos de fórmula (VII): en donde ni, G, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, la función hidroxi de los compuestos de fórmula (VII) es desprotegida, los compuestos son entonces: * ya sea tratados con un compuesto de fórmula (VIII) : Y-Li (VIII), en donde Y es como se definió para la fórmula (I), y Li es como se definió en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde ni, Y, Ri y R2 son como s'e definieron para la fórmula ( I ) , o se hacen reaccionar con S0C12 para proporcionar compuestos de fórmula (IX) : en donde ni, Rx y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IX) se hacen reaccionar, en un medio básico, con un compuesto de fórmula (X) : Yi-SH (X), en donde Yi representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, para proporcionar compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Yi, ni, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, * o, cuando ni tiene el valor 1, sujetado a la acción de un ajente oxidante convencional de síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (XI) : en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI) son: *"*" ya sea tratados con una hidroxilamina de fórmula (XII) : H2N-0Y2 ¡XII) en donde Y2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Yi definido en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Y2, Rx y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/c), en el caso particular en donde Y2 representa un átomo de hidrógeno, son sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (XIV) : Y3-L1 (XIV), en donde Li es como se definió en lo anterior, e Y3 representa un grupo de fórmula -C(0)-A o -C(S)-A definido para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde Y3, Rx y R2 son como se definieron en lo anterior, *-*• o tratados bajo condiciones de 'reacción de Wittig y luego sujetados a la acción de un agente reductor habitual de la síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), en donde Yi, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, *-*• o_ sujetados a la acción de un compuesto de fórmula Ph3P=CH-C02Et y luego reducidos por la acción de un agente reductor de la síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (XV) : en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XV) son tratados con un compuesto de fórmula (VIII) definidos en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos *de fórmula (I): en donde Y, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, o, cuando nx tiene el valor 1, convertidos a su derivado halogenado correspondiente bajo condiciones habituales de química orgánica, y luego hechos reaccionar con un cianuro de metal alcalino en presencia de dimetiisulfóxido para proporcionar compuestos de fórmula (XVI): en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVI) son convertidos a un éster bajo condiciones convencionales, y luego sujetados a un agente reductor para proporcionar compuestos de fórmula (XVIIA) : (XVIIA), en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVIIA) pueden ser sujetados de nuevo, de manera repetitiva, a la misma serie de reacciones que proporcionaron los compuestos de fórmulas (XVI) y (XVIIA) para proporcionar compuestos de fórmula (XVIIB) : en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, y n3 es un entero desde 3 a 6 inclusive, la totalidad de los compuestos de fórmulas (XVIIA) y (XVIIB) forma los compuestos de fórmula (XVIII): (XVIII), en donde Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, y n2 es un entero desde 2 a 6 inclusive, los compuestos de fórmula (XVIII) son: »-»• ya sea hechos reaccionar con un compuesto de fórmula Y-Li descrito en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde en donde Y, n2, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, ^ o_ hechos reaccionar con S0C12 y luego tratados con un compuesto de fórmula (X) descrito en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), en donde en donde Yi, n2, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, •"»• o^ sujetados a la acción de un agente oxidante, el aldehido intermediario obtenido entonces se hace reaccionar con una hidroxilamina de fórmula (XII) descrita en lo anterior y en "donde Y2 representa específicamente un átomo de hidrógeno y luego, si se desea, los compuestos obtenidos son sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (XIV) descrito en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde Ri, R2 e Y son como se definieron para la fórmula (I) y n4 representa un entero que tiene un valor de (n2-l) en donde n2 es como se definió en lo anterior . *-*• tratados, después de la acción de un agente oxidante, bajo condiciones de reacción de Wittig y luego tratados bajo condiciones de reducción convencionales de síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (I/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Yi, n4, Ri y R2 son como se describe en lo anterior, * o hechos reaccionar en presencia de Me3Al en un disolvente no polar con un compuesto de fórmula (XIX) : HNRiR. (XIX) en donde Ri y R2 son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula en donde nl r G, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XX) son sujetados a la acción de un agente reductor usado convencionalmente en síntesis orgánica, para proporcionar los compuestos de fórmula (XXI): en donde ni, G, Ri y R2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXI) pueden ser sujetados a la totalidad de reacciones a las cuales son sujetados los compuestos de fórmula (VII), para proporcionar compuestos de fórmula (I/k), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde X, Y, n, Ri y R2 son como se definieron para la fórmula (I ) , • o_ hechos reaccionar con cloruro de tionilo, cuando R representa un átomo de hidrógeno, y luego colocados en presencia de diazometano en un medio acuoso para proporcionar compuestos de fórmula (XXII) : en donde ni y G son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXII) pueden de nuevo ser sujetados varias veces a la misma serie de reacción para proporcionar compuestos de fórmula (XXIII): (XXIII), en donde n. y G son como se definieron en lo anterior, y pi representa un entero desde 2 a 6 inclusive, los compuestos de fórmula (XXIII) se hacen reaccionar con azida de difenilfosforilo, hidrolizados y luego tratados con un compuesto de fórmula (VIA) descrito en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (XXIV) : en donde Ri es como se definió para la fórmula (I) y G, i y pi son como se describieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXIV) pueden ser sujetados a la totalidad de reacciones a las cuales son sujetados los compuestos de fórmula (VII), para proporcionar compuestos de fórmila (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X, Y, Ri y n son como se definieron para la fórmula (I), y pi es como se definió en lo anterior, la totalidad de compuestos de fórmulas (I/a) a (1/1) constituye la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales son purificados, cuando es apropiado, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, los cuales pueden ser separados en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y que son convertidos, cuando es apropiado, en sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  14. 14. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
  15. 15. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse como un ligando nicotínico específico de los receptores a4ß2.
  16. 16. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse en el tratamiento de deficiencias de la memoria asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas, y también para el tratamiento de trastornos del humor, el síndrome de Tourette, el síndrome de hiperactividad con déficit de atención, la privación del tabaco y el dolor.
  17. 17. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse en el tratamiento de deficiencias de la memoria asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff o las demencias del lóbulo frontal y subcortical. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos de fórmula ( I ) : en donde : p representa un entero desde 0 a 6 inclusive; n representa un entero desde 0 a 6 inclusive; Ri y R2 representan un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo, o Ri + R2 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un sistema monocíclico o bicíclico saturado, X representa un grupo seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH-, metileno, un grupo de fórmula -HC=N-0- y un grupo de fórmula -0-CH2-CH=CH-, en 'los grupos el átomo de oxígeno está unido a la porción Y de los compuestos de fórmula (I), Y representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -C (0) -A y C (S) -A, A representa un grupo seleccionado de alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, y NR3R4 en donde R3 y R representan un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo y un grupo aril-alquilo, o R3 +• R4 forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un sistema de 3 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, sus isómeros y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, Medicamentos.
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