JP2001151754A - ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド - Google Patents
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＮＫ−１受容体に高い親和性を有し、この受
容体に関連する疾患に有用な化合物の提供。 【解決手段】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−
４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イ
ソブチルアミドである式Ｉ： 【化１１】
容体に関連する疾患に有用な化合物の提供。 【解決手段】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−
４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イ
ソブチルアミドである式Ｉ： 【化１１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化５】
【０００３】の化合物及び薬学的に許容しうるその酸付
加塩に関する。
加塩に関する。
【０００４】
【従来の技術】式Ｉの化合物及びその塩は、貴重な治療
上の性質を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキ
ニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の高選択性
拮抗薬であることがわかった。サブスタンスＰは、タキ
キニンファミリーのペプチドに属する天然に産出するウ
ンデカペプチドである。タキキニンファミリーのペプチ
ドは、管外平滑筋組織に対する速やかな（tachy）収縮
作用のため、そう呼ばれている。サブスタンスＰの受容
体は、Ｇタンパク質共役型受容体のスーパファミリーの
一員である。
上の性質を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキ
ニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の高選択性
拮抗薬であることがわかった。サブスタンスＰは、タキ
キニンファミリーのペプチドに属する天然に産出するウ
ンデカペプチドである。タキキニンファミリーのペプチ
ドは、管外平滑筋組織に対する速やかな（tachy）収縮
作用のため、そう呼ばれている。サブスタンスＰの受容
体は、Ｇタンパク質共役型受容体のスーパファミリーの
一員である。
【０００５】サブスタンスＰ（ＮＫ−１）の神経ペプチ
ド受容体は、哺乳動物神経系（特に脳及び脊髄神経
節）、循環系及び周辺組織（特に十二指腸及び空腸）の
中に広く分布し、多様な生物学的プロセスの調整に関与
する。
ド受容体は、哺乳動物神経系（特に脳及び脊髄神経
節）、循環系及び周辺組織（特に十二指腸及び空腸）の
中に広く分布し、多様な生物学的プロセスの調整に関与
する。
【０００６】哺乳動物タキキニンサブスタンスＰの中枢
及び周辺作用は、片頭痛、慢性関節リウマチ、喘息及び
炎症性腸疾患を含む多数の炎症性症状ならびに催吐性反
射の媒介及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害、たとえばパー
キンソン病（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-21
4）、不安（Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）及び
うつ病（Science, 1998, 281, 1640-1645）の変調と関
連づけられている。
及び周辺作用は、片頭痛、慢性関節リウマチ、喘息及び
炎症性腸疾患を含む多数の炎症性症状ならびに催吐性反
射の媒介及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害、たとえばパー
キンソン病（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-21
4）、不安（Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）及び
うつ病（Science, 1998, 281, 1640-1645）の変調と関
連づけられている。
【０００７】疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー
病、多発性硬化症、モルヒネ離脱症状の減衰、心臓血管
変化、浮腫、たとえば熱傷によって生じる水腫、慢性炎
症性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、喘息／気管支反
応亢進及び他の呼吸疾患、たとえばアレルギー性鼻炎、
炎症性腸疾患、たとえば潰瘍性大腸炎及びクローン病、
眼の外傷ならびに眼の炎症性疾患におけるタキキニン受
容体拮抗薬の有効性の証拠が、「Tachykinin Receptor
and Tachykinin Receptor Antagonists」J. Auton. Phar
macol., 13, 23-93, 1993で考察されている。
病、多発性硬化症、モルヒネ離脱症状の減衰、心臓血管
変化、浮腫、たとえば熱傷によって生じる水腫、慢性炎
症性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、喘息／気管支反
応亢進及び他の呼吸疾患、たとえばアレルギー性鼻炎、
炎症性腸疾患、たとえば潰瘍性大腸炎及びクローン病、
眼の外傷ならびに眼の炎症性疾患におけるタキキニン受
容体拮抗薬の有効性の証拠が、「Tachykinin Receptor
and Tachykinin Receptor Antagonists」J. Auton. Phar
macol., 13, 23-93, 1993で考察されている。
【０００８】さらには、タキキニン、特にサブスタンス
Ｐの過剰又は不均衡に伴う多数の生理的障害を治療する
ためのニューロキニン１受容体拮抗薬が開発されつつあ
る。サブスタンスＰが関与する症状の例は、中枢神経系
障害、たとえば不安、うつ病及び精神病を含む（ＷＯ９
５／１６６７９、ＷＯ９５／１８１２４及びＷＯ９５／
２３７９８）。
Ｐの過剰又は不均衡に伴う多数の生理的障害を治療する
ためのニューロキニン１受容体拮抗薬が開発されつつあ
る。サブスタンスＰが関与する症状の例は、中枢神経系
障害、たとえば不安、うつ病及び精神病を含む（ＷＯ９
５／１６６７９、ＷＯ９５／１８１２４及びＷＯ９５／
２３７９８）。
【０００９】ニューロキニン−１受容体拮抗薬はさら
に、動揺酔い及び誘発性嘔吐の治療に有用である。
に、動揺酔い及び誘発性嘔吐の治療に有用である。
【００１０】加えて、The New England Journal of Med
icine, Vol. 340, No. 3, 190-195,1999には、選択性ニ
ューロキニン−１受容体拮抗薬によるシスプラチン誘発
性嘔吐の軽減が記載されている。
icine, Vol. 340, No. 3, 190-195,1999には、選択性ニ
ューロキニン−１受容体拮抗薬によるシスプラチン誘発
性嘔吐の軽減が記載されている。
【００１１】さらに、特定の形態の失禁を治療するため
のニューロキニン１受容体拮抗薬の有用性が、Neuropep
tides, 32(1), 1-49, (1998)及びEur. J. Pharmacol.,
383(3), 297-303, (1999)に記載されている。
のニューロキニン１受容体拮抗薬の有用性が、Neuropep
tides, 32(1), 1-49, (1998)及びEur. J. Pharmacol.,
383(3), 297-303, (1999)に記載されている。
【００１２】さらには、米国特許第５，９７２，９３８
号明細書は、タキキニン受容体、たとえばＮＫ−１受容
体拮抗薬の投与によって精神免疫学的又は精神身体的障
害を治療する方法を記載している。
号明細書は、タキキニン受容体、たとえばＮＫ−１受容
体拮抗薬の投与によって精神免疫学的又は精神身体的障
害を治療する方法を記載している。
【００１３】Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001は、
星状細胞が、ＣＮＳ発達、感染及び外傷において反応性
星状細胞にとって重要な刺激薬であるサブスタンスＰを
含む多数の神経伝達物質に対して機能性受容体を発現す
ることを記載している。脳腫瘍においては、星状細胞か
ら発生する悪性グリア細胞がタキキニンによってＮＫ−
１受容体を介して誘発されて、可溶性の媒介物質を放出
し、その増殖速度を増す。したがって、選択性ＮＫ−１
受容体拮抗薬は、ガン治療において悪性グリオームを治
療するための治療法として有用であるかもしれない。
星状細胞が、ＣＮＳ発達、感染及び外傷において反応性
星状細胞にとって重要な刺激薬であるサブスタンスＰを
含む多数の神経伝達物質に対して機能性受容体を発現す
ることを記載している。脳腫瘍においては、星状細胞か
ら発生する悪性グリア細胞がタキキニンによってＮＫ−
１受容体を介して誘発されて、可溶性の媒介物質を放出
し、その増殖速度を増す。したがって、選択性ＮＫ−１
受容体拮抗薬は、ガン治療において悪性グリオームを治
療するための治療法として有用であるかもしれない。
【００１４】Nature (London)(2000), 405(6783), 180-
183には、ＮＫ−１受容体の遺伝子を破壊したマウスが
モルヒネの価値ある性質の喪失を示すことが記載されて
いる。その結果、ＮＫ−１受容体拮抗薬は、常用性薬
物、たとえばアヘン剤及びニコチンの離脱症状の治療な
らびにそれらの乱用／渇望の軽減に有用であるかもしれ
ない。
183には、ＮＫ−１受容体の遺伝子を破壊したマウスが
モルヒネの価値ある性質の喪失を示すことが記載されて
いる。その結果、ＮＫ−１受容体拮抗薬は、常用性薬
物、たとえばアヘン剤及びニコチンの離脱症状の治療な
らびにそれらの乱用／渇望の軽減に有用であるかもしれ
ない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、式Ｉ
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩、上記化合物の
調製、この化合物を含む薬及びその製造ならびに病気、
特に先に述べた種の病気及び障害の抑制もしくは予防又
は対応する薬の製造における上記化合物の使用である。
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩、上記化合物の
調製、この化合物を含む薬及びその製造ならびに病気、
特に先に述べた種の病気及び障害の抑制もしくは予防又
は対応する薬の製造における上記化合物の使用である。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明にもっとも好まし
い症状は、中枢神経系障害、たとえば、ＮＫ−１受容体
拮抗薬の投与による特定の抑うつ性障害、不安又は嘔吐
の治療又は予防を含む症状である。大きな抑うつ性エピ
ソードは、少なくとも２週間ほぼ毎日、一日の大部分の
間、すべて又はほぼすべての活動において沈んだ気分又
は興味もしくは快感の喪失が見られる期間と定義され
る。
い症状は、中枢神経系障害、たとえば、ＮＫ−１受容体
拮抗薬の投与による特定の抑うつ性障害、不安又は嘔吐
の治療又は予防を含む症状である。大きな抑うつ性エピ
ソードは、少なくとも２週間ほぼ毎日、一日の大部分の
間、すべて又はほぼすべての活動において沈んだ気分又
は興味もしくは快感の喪失が見られる期間と定義され
る。
【００１７】本発明に記載する「薬学的に許容しうる酸
付加塩」は、無機酸又は有機酸、たとえば塩酸、硝酸、
硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン
酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの塩を含む。
付加塩」は、無機酸又は有機酸、たとえば塩酸、硝酸、
硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン
酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの塩を含む。
【００１８】式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその
塩は、当該技術で公知の方法、たとえば、 ａ）式（II）
塩は、当該技術で公知の方法、たとえば、 ａ）式（II）
【００１９】
【化６】
【００２０】の化合物を、式
【００２１】
【化７】
【００２２】の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【００２３】
【化８】
【００２４】の化合物を得、所望により、得られた化合
物を薬学的に許容しうる酸付加塩に転換することを含
む、以下に説明する方法によって調製することができ
る。
物を薬学的に許容しうる酸付加塩に転換することを含
む、以下に説明する方法によって調製することができ
る。
【００２５】方法変形態様ａ）にしたがって、ＤＩＰＥ
Ａ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を、ジクロロ
メタン中、式IIの化合物と式IIIの化合物との混合物に
加え、その混合物を３５〜４０℃で攪拌する。精製後、
式Ｉの目的化合物が良好な収率で得られる。
Ａ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を、ジクロロ
メタン中、式IIの化合物と式IIIの化合物との混合物に
加え、その混合物を３５〜４０℃で攪拌する。精製後、
式Ｉの目的化合物が良好な収率で得られる。
【００２６】塩の形成そのものは、公知であり、当業者
によく知られる方法によって室温で実施する。無機酸と
の塩だけでなく、有機酸との塩もまた可能である。塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例で
ある。
によく知られる方法によって室温で実施する。無機酸と
の塩だけでなく、有機酸との塩もまた可能である。塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例で
ある。
【００２７】以下の反応式１及び２ならびに例１が、式
Ｉの化合物の調製方法をさらに詳細に説明する。式II
I、IV及びVIIの出発原料は、公知の化合物であるか、当
該技術で公知の方法によって調製することができる。
Ｉの化合物の調製方法をさらに詳細に説明する。式II
I、IV及びVIIの出発原料は、公知の化合物であるか、当
該技術で公知の方法によって調製することができる。
【００２８】反応式中、以下の略号を使用した。 ＰｉｖＣｌ 塩化ピバロイル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレ
ンジアミン ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
ンジアミン ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
【００２９】
【化９】
【００３０】
【化１０】
【００３１】先に述べたように、式Ｉの化合物及び薬学
的に使用しうるその付加塩は、貴重な薬理上の性質を有
している。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ
−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることがわ
かった。
的に使用しうるその付加塩は、貴重な薬理上の性質を有
している。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ
−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることがわ
かった。
【００３２】以下に記載する試験によって式Ｉの化合物
を調査した。
を調査した。
【００３３】ヒトＮＫ1受容体を感染させ（セムリキ森
林ウィルス発現系を使用）、〔3Ｈ〕サブスタンスＰ
（最終濃度０．６nM）で放射能標識したＣＨＯ細胞中、
ヒトＮＫ 1受容体で、ＮＫ1受容体に関する式Ｉの化合物
の親和性を評価した。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプ
チン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）及びホスホラミ
ドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝剤（５０mM、p
H７．４）中で結合検定を実施した。結合検定は、膜懸
濁液（細胞１．２５×１０5個／試験管）２５０μl、変
位剤の緩衝液０．１２５μl及び〔3Ｈ〕サブスタンスＰ
１２５μlからなるものであった。少なくとも７種の化
合物濃度で変位曲線を決定した。試験管を室温で６０分
間インキュベートしたのち、試験管の内容を、ＰＥＩ
（０．３％）で６０分間プレソークし、ＨＥＰＥＳ緩衝
液（５０mM、pH７．４）２mlで２回洗浄したＧＦ／Ｃフ
ィルタに通して減圧下で急速にろ過した。シンチレーシ
ョン計数により、フィルタ上に保持された放射能を計測
した。少なくとも２回の別々の実験で、全検定を３回実
施した。
林ウィルス発現系を使用）、〔3Ｈ〕サブスタンスＰ
（最終濃度０．６nM）で放射能標識したＣＨＯ細胞中、
ヒトＮＫ 1受容体で、ＮＫ1受容体に関する式Ｉの化合物
の親和性を評価した。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプ
チン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）及びホスホラミ
ドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝剤（５０mM、p
H７．４）中で結合検定を実施した。結合検定は、膜懸
濁液（細胞１．２５×１０5個／試験管）２５０μl、変
位剤の緩衝液０．１２５μl及び〔3Ｈ〕サブスタンスＰ
１２５μlからなるものであった。少なくとも７種の化
合物濃度で変位曲線を決定した。試験管を室温で６０分
間インキュベートしたのち、試験管の内容を、ＰＥＩ
（０．３％）で６０分間プレソークし、ＨＥＰＥＳ緩衝
液（５０mM、pH７．４）２mlで２回洗浄したＧＦ／Ｃフ
ィルタに通して減圧下で急速にろ過した。シンチレーシ
ョン計数により、フィルタ上に保持された放射能を計測
した。少なくとも２回の別々の実験で、全検定を３回実
施した。
【００３４】式Ｉの化合物は、ＣＨＯ細胞中で発現した
組換えヒトニューロキニン1（ＮＫ1）受容体で強力かつ
選択性の拮抗薬である。これは、ヒトＮＫ1受容体の場
合で９．０の親和性（pKi）を有し、ＮＫ2及びＮＫ3受
容体ならびに評価されている５０を超える他の結合サイ
トに比較すると、ＮＫ1受容体の場合の選択性の大きさ
は２オーダを超える。
組換えヒトニューロキニン1（ＮＫ1）受容体で強力かつ
選択性の拮抗薬である。これは、ヒトＮＫ1受容体の場
合で９．０の親和性（pKi）を有し、ＮＫ2及びＮＫ3受
容体ならびに評価されている５０を超える他の結合サイ
トに比較すると、ＮＫ1受容体の場合の選択性の大きさ
は２オーダを超える。
【００３５】組換えヒトＮＫ1受容体を発現するＣＨＯ
細胞中、サブスタンスＰ誘発Ｃａ2+流入に対するその効
果を研究することにより、インビトロ活性を試験した。
これらの細胞において、サブスタンスＰは、ＦＬＩＰＲ
技術を使用して計測することができる濃度依存性のＣａ
2+流入を生じさせる。２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホ
リン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−イソブチルアミド濃度の増大は、サブスタンスＰ
の濃度効果曲線を右方向にシフトさせる。このデータを
Schildプロットで表現すると、この化合物の場合で８．
９の拮抗薬親和性（ｐＡ2）を計算することができる（S
child回帰の傾き＝１．１）。このデータは、２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−
トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドがヒ
ト組換えＮＫ1受容体で競合性の拮抗薬であることを示
す。
細胞中、サブスタンスＰ誘発Ｃａ2+流入に対するその効
果を研究することにより、インビトロ活性を試験した。
これらの細胞において、サブスタンスＰは、ＦＬＩＰＲ
技術を使用して計測することができる濃度依存性のＣａ
2+流入を生じさせる。２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホ
リン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−イソブチルアミド濃度の増大は、サブスタンスＰ
の濃度効果曲線を右方向にシフトさせる。このデータを
Schildプロットで表現すると、この化合物の場合で８．
９の拮抗薬親和性（ｐＡ2）を計算することができる（S
child回帰の傾き＝１．１）。このデータは、２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−
トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドがヒ
ト組換えＮＫ1受容体で競合性の拮抗薬であることを示
す。
【００３６】インビボで、式Ｉの化合物は、ＮＫ1受容
体作動薬の脳室内注射によってアレチネズミに誘発され
る足打ち行動に拮抗する。経口投与後に足打ち行動の５
０％を阻害すると計算されるこの化合物の投与量は０．
２mg/kgであった。また、この行動に完全に拮抗するの
に要する血漿レベルが計測されており、１０ng/mlの全
血漿濃度が足打ち行動を完全に阻止するのに必要である
ことがわかった。このモデルで、この拮抗効果は何時間
も持続し、８時間の機能半減期を示した。
体作動薬の脳室内注射によってアレチネズミに誘発され
る足打ち行動に拮抗する。経口投与後に足打ち行動の５
０％を阻害すると計算されるこの化合物の投与量は０．
２mg/kgであった。また、この行動に完全に拮抗するの
に要する血漿レベルが計測されており、１０ng/mlの全
血漿濃度が足打ち行動を完全に阻止するのに必要である
ことがわかった。このモデルで、この拮抗効果は何時間
も持続し、８時間の機能半減期を示した。
【００３７】また、２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリ
ン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）
−イソブチルアミドを制嘔吐薬としてフェレットで試験
した。種々の催嘔吐薬（アポモルフィネ、モルフィネ、
トコン、シスプラチン及びＣｕＳＯ4によってフェレッ
トに嘔吐を誘発した。催嘔吐薬の２時間前にこの化合物
（０．３mg/kg、ｐｏ）で前処置しておくと、あらゆる
催嘔吐薬によって誘発される嘔吐を完全に阻止すること
ができた。アポモルフィネ誘発嘔吐に対して全用量−反
応曲線を構築し、０．１mg/kg、ｐｏのＥＤ50投与量を
計算した。
メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリ
ン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）
−イソブチルアミドを制嘔吐薬としてフェレットで試験
した。種々の催嘔吐薬（アポモルフィネ、モルフィネ、
トコン、シスプラチン及びＣｕＳＯ4によってフェレッ
トに嘔吐を誘発した。催嘔吐薬の２時間前にこの化合物
（０．３mg/kg、ｐｏ）で前処置しておくと、あらゆる
催嘔吐薬によって誘発される嘔吐を完全に阻止すること
ができた。アポモルフィネ誘発嘔吐に対して全用量−反
応曲線を構築し、０．１mg/kg、ｐｏのＥＤ50投与量を
計算した。
【００３８】suncus murinusにおける動揺酔いモデル
で、この化合物は０．２mg/kg、ｐｏのＥＤ50を示すこ
とがわかった。
で、この化合物は０．２mg/kg、ｐｏのＥＤ50を示すこ
とがわかった。
【００３９】したがって、結論として、２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピ
リジン−３−イル）−イソブチルアミドは、アレチネズ
ミにおけるＮＫ1誘発行動の強力な拮抗薬であり、フェ
レット及びsuncus murinusにおいて同様な効力で嘔吐を
阻止する。
ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピ
リジン−３−イル）−イソブチルアミドは、アレチネズ
ミにおけるＮＫ1誘発行動の強力な拮抗薬であり、フェ
レット及びsuncus murinusにおいて同様な効力で嘔吐を
阻止する。
【００４０】薬物力学的パラメータは、ラット及びイヌ
において評価されている。ラットにおいて、この化合物
は、２３時間の末端半減期、４ml/min/kgのクリアラン
ス、８リットル／kgの分布容積及び５０％の経口バイオ
アベイラビリティーを示す。イヌにおいて、この分子
は、４０時間の半減期、１６ml/min/kgのクリアラン
ス、２２リットル／kgの分布容積及び３０〜４０％の経
口バイオアベイラビリティーを示す。
において評価されている。ラットにおいて、この化合物
は、２３時間の末端半減期、４ml/min/kgのクリアラン
ス、８リットル／kgの分布容積及び５０％の経口バイオ
アベイラビリティーを示す。イヌにおいて、この分子
は、４０時間の半減期、１６ml/min/kgのクリアラン
ス、２２リットル／kgの分布容積及び３０〜４０％の経
口バイオアベイラビリティーを示す。
【００４１】式Ｉの化合物及び薬学的に使用しうるその
酸付加塩は、たとえば薬学的調製物の形態で薬として使
用することができる。薬学的調製物は、たとえば錠剤、
コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与することができ
る。しかし、投与はまた、たとえば坐剤の形態で経直腸
的に実施することもできるし、たとえば注射溶液の形態
で非経口的に実施することもできる。
酸付加塩は、たとえば薬学的調製物の形態で薬として使
用することができる。薬学的調製物は、たとえば錠剤、
コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与することができ
る。しかし、投与はまた、たとえば坐剤の形態で経直腸
的に実施することもできるし、たとえば注射溶液の形態
で非経口的に実施することもできる。
【００４２】式Ｉの化合物及び薬学的に使用しうるその
酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチ
ンカプセルを製造するための、薬学的に不活性の無機又
は有機賦形剤を用いて加工することができる。たとえば
錠剤、糖剤及び硬ゼラチンカプセルの場合、ラクトー
ス、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸もしくはその塩などを、そのような賦形剤とし
て使用することができる。
酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチ
ンカプセルを製造するための、薬学的に不活性の無機又
は有機賦形剤を用いて加工することができる。たとえば
錠剤、糖剤及び硬ゼラチンカプセルの場合、ラクトー
ス、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸もしくはその塩などを、そのような賦形剤とし
て使用することができる。
【００４３】軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、た
とえば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール
などである。
とえば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール
などである。
【００４４】溶液及びシロップの製造に適した賦形剤
は、たとえば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、
グルコースなどである。
は、たとえば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、
グルコースなどである。
【００４５】注射溶液に適した賦形剤は、たとえば水、
アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などで
ある。
アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などで
ある。
【００４６】坐剤に適した賦形剤は、たとえば天然又は
硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどで
ある。
硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどで
ある。
【００４７】そのうえ、薬学的調製物は、防腐剤、可溶
化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング
剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、さら
に他の治療上貴重な物質を含有することもできる。
化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング
剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、さら
に他の治療上貴重な物質を含有することもできる。
【００４８】投与量は、広い範囲で異なることができ、
当然、具体的な各ケースで個々の要件に適合される。一
般に、経口投与の場合、式Ｉの化合物の約１０〜１００
０mgの１日投与量が適当であるが、必要ならばこの上限
を超えることもできる。
当然、具体的な各ケースで個々の要件に適合される。一
般に、経口投与の場合、式Ｉの化合物の約１０〜１００
０mgの１日投与量が適当であるが、必要ならばこの上限
を超えることもできる。
【００４９】
【実施例】以下の例１は、限定することなく、本発明を
説明する。温度値はすべて摂氏度で記す。
説明する。温度値はすべて摂氏度で記す。
【００５０】例１ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
ヒドロクロリド（１：１．４５） ａ）４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン
（XII） テトラヒドロフラン１５０ml中２−クロロ−５−ニトロ
ピリジン２０g（１２６mmol）の溶液に、モルホリン２
７ml（３１５mmol）を１０分以内に滴下した。反応混合
物をさらに２時間還流させた。室温まで冷ましたのち、
溶媒を減圧中で除去し、残渣を酢酸エチル２００ml中に
再び溶解した。有機相を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液２
００mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発
させて、見出し化合物２７．３g（定量的）を黄色固体
として得た。 融点１４２〜１４３℃
−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
ヒドロクロリド（１：１．４５） ａ）４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン
（XII） テトラヒドロフラン１５０ml中２−クロロ−５−ニトロ
ピリジン２０g（１２６mmol）の溶液に、モルホリン２
７ml（３１５mmol）を１０分以内に滴下した。反応混合
物をさらに２時間還流させた。室温まで冷ましたのち、
溶媒を減圧中で除去し、残渣を酢酸エチル２００ml中に
再び溶解した。有機相を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液２
００mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発
させて、見出し化合物２７．３g（定量的）を黄色固体
として得た。 融点１４２〜１４３℃
【００５１】ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホ
リン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンア
ミド（Ｖ） メタノール６００ml中４−（５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−モルホリン２７．３g（１２６mmol）の溶液に、
１０％パラジウム担持活性炭２．５gを加えた。理論量
の水素が吸収されるまで（約３時間）反応混合物を水素
化した（室温〜約４５℃、１バール）。触媒をろ別し、
メタノール１００mlで２回洗浄した。ろ液を減圧中で蒸
発させて、薄膜クロマトグラフィーによる分析で目的の
アニリン誘導体約９５％からなる紫色油状物２２．６g
を得た。
リン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンア
ミド（Ｖ） メタノール６００ml中４−（５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−モルホリン２７．３g（１２６mmol）の溶液に、
１０％パラジウム担持活性炭２．５gを加えた。理論量
の水素が吸収されるまで（約３時間）反応混合物を水素
化した（室温〜約４５℃、１バール）。触媒をろ別し、
メタノール１００mlで２回洗浄した。ろ液を減圧中で蒸
発させて、薄膜クロマトグラフィーによる分析で目的の
アニリン誘導体約９５％からなる紫色油状物２２．６g
を得た。
【００５２】この粗生成物をテトラヒドロフラン２４０
mlとジエチルエーテル６０mlとの混合物に溶解した。０
℃に冷却したのち、トリエチルアミン２６ml（１８９mm
ol）を一度に加えた。１０分以内に塩化ピバロイル２３
g（１８９mmol）を滴下する間、攪拌を継続した。氷漕
を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次
に、溶媒を減圧中で除去し、残渣を１Ｎ炭酸水素ナトリ
ウム溶液２００ml中に懸濁させた。生成物をジクロロメ
タン２００mlで３回抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、蒸発させた。固体残渣を酢酸エチル／ヘキサン
１：８から再結晶させて、見出し化合物２８．６g（８
６％）を白色結晶として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
mlとジエチルエーテル６０mlとの混合物に溶解した。０
℃に冷却したのち、トリエチルアミン２６ml（１８９mm
ol）を一度に加えた。１０分以内に塩化ピバロイル２３
g（１８９mmol）を滴下する間、攪拌を継続した。氷漕
を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次
に、溶媒を減圧中で除去し、残渣を１Ｎ炭酸水素ナトリ
ウム溶液２００ml中に懸濁させた。生成物をジクロロメ
タン２００mlで３回抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、蒸発させた。固体残渣を酢酸エチル／ヘキサン
１：８から再結晶させて、見出し化合物２８．６g（８
６％）を白色結晶として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００５３】ｃ）Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−
プロピオンアミド（VI） テトラヒドロフラン６００ml中２，２−ジメチル−Ｎ−
（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−
プロピオンアミド２８．４g（１０８mmol）及びＮ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン４９ml
（３２４mmol）の溶液を、アルゴン下、ドライアイス槽
中で−７８℃に冷却した。１時間以内に、ヘキサン中
１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム溶液２０２ml（３２４mm
ol）を滴下した。反応混合物を−３５℃まで夜通し暖め
た。再び−７８℃に冷却したのち、テトラヒドロフラン
６０mlに溶解したヨウ素３７g（１４６mmol）を１５分
間で滴下した。ドライアイス槽を氷槽に換え、反応混合
物の温度が０℃に達したとき、水２５０ml中チオ硫酸ナ
トリウムペンタヒドレート９０g（３６３mmol）の溶液
を１０分以内に加えた。次に、ジエチルエーテル１００
０mlを加え、有機層を分離させた。水層をジクロロメタ
ン５００mlで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィーにより、見出し化合物１５．６g（３７
％）を、室温で放置すると結晶化する淡褐色油状物とし
て得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ+、７１）、３５８
（２５）、３０４（４３）、５７（１００）
４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−
プロピオンアミド（VI） テトラヒドロフラン６００ml中２，２−ジメチル−Ｎ−
（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−
プロピオンアミド２８．４g（１０８mmol）及びＮ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン４９ml
（３２４mmol）の溶液を、アルゴン下、ドライアイス槽
中で−７８℃に冷却した。１時間以内に、ヘキサン中
１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム溶液２０２ml（３２４mm
ol）を滴下した。反応混合物を−３５℃まで夜通し暖め
た。再び−７８℃に冷却したのち、テトラヒドロフラン
６０mlに溶解したヨウ素３７g（１４６mmol）を１５分
間で滴下した。ドライアイス槽を氷槽に換え、反応混合
物の温度が０℃に達したとき、水２５０ml中チオ硫酸ナ
トリウムペンタヒドレート９０g（３６３mmol）の溶液
を１０分以内に加えた。次に、ジエチルエーテル１００
０mlを加え、有機層を分離させた。水層をジクロロメタ
ン５００mlで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィーにより、見出し化合物１５．６g（３７
％）を、室温で放置すると結晶化する淡褐色油状物とし
て得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９（Ｍ+、７１）、３５８
（２５）、３０４（４３）、５７（１００）
【００５４】ｄ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホ
リン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−プロピオンアミド（VIII） Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジ
ン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３．５０g（９．０mmol）、トルエン３５ml、２Ｎ炭酸
ナトリウム溶液１８ml、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）３１２mg（０．２７mmol）及
びｏ−トリルボロン酸（o-tolylboronicacid）１．３４
g（９．９mmol）の混合物を、アルゴン下、８０℃で１
２時間加熱した。室温まで冷ましたのち、水相を分離さ
せ、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラ
イン５０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、見出し化合物３．２３g（定量的）を白色泡状物
として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
リン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−プロピオンアミド（VIII） Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジ
ン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３．５０g（９．０mmol）、トルエン３５ml、２Ｎ炭酸
ナトリウム溶液１８ml、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）３１２mg（０．２７mmol）及
びｏ−トリルボロン酸（o-tolylboronicacid）１．３４
g（９．９mmol）の混合物を、アルゴン下、８０℃で１
２時間加熱した。室温まで冷ましたのち、水相を分離さ
せ、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラ
イン５０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、見出し化合物３．２３g（定量的）を白色泡状物
として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００５５】ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−
トリル−ピリジン−３−イルアミン（IX） ３Ｎ塩酸溶液８０ml及び１−プロパノール５ml中２，２
−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
２．９３g（８．２８mmol）の懸濁液を９０〜９５℃で
夜通し加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ジエチル
エーテル２０mlで３回洗浄し、セライトに通してろ過し
た。ろ液を水２０mlで希釈し、氷冷しながら２８％水酸
化ナトリウム溶液の添加によってpH７〜８に調節した。
生成物をジクロロメタン１００mlで４回抽出した。合わ
せた有機層をブライン５０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、蒸発させて、見出し化合物２．３１g
（定量的）を白色泡状物として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６９（Ｍ+、１００）
トリル−ピリジン−３−イルアミン（IX） ３Ｎ塩酸溶液８０ml及び１−プロパノール５ml中２，２
−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
２．９３g（８．２８mmol）の懸濁液を９０〜９５℃で
夜通し加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ジエチル
エーテル２０mlで３回洗浄し、セライトに通してろ過し
た。ろ液を水２０mlで希釈し、氷冷しながら２８％水酸
化ナトリウム溶液の添加によってpH７〜８に調節した。
生成物をジクロロメタン１００mlで４回抽出した。合わ
せた有機層をブライン５０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、蒸発させて、見出し化合物２．３１g
（定量的）を白色泡状物として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６９（Ｍ+、１００）
【００５６】ｆ）メチル−（６−モルホリン−４−イル
−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（I
I） オルトギ酸トリメチル１７ml及びトリフルオロ酢酸３滴
中６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジ
ン−３−イルアミン２．２４g（８．３mmol）の溶液を
１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、減
圧中で３０分間乾燥させた。残油をテトラヒドロフラン
５mlに溶解し、氷冷しながら、テトラヒドロフラン２０
ml中、水素化アルミニウムリチウム６３０mg（１６．６
mmol）に滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、
再び０℃に冷却し、２８％塩酸溶液の添加によって酸性
化（pH１〜２）した。５分間攪拌したのち、２８％水酸
化ナトリウム溶液を加えてpH１０に到達させた。溶液を
セライトに通してろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、見出し化合物１．５６
g（６６％）を白色泡状物として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２８３（Ｍ+、１００）
−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（I
I） オルトギ酸トリメチル１７ml及びトリフルオロ酢酸３滴
中６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジ
ン−３−イルアミン２．２４g（８．３mmol）の溶液を
１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、減
圧中で３０分間乾燥させた。残油をテトラヒドロフラン
５mlに溶解し、氷冷しながら、テトラヒドロフラン２０
ml中、水素化アルミニウムリチウム６３０mg（１６．６
mmol）に滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、
再び０℃に冷却し、２８％塩酸溶液の添加によって酸性
化（pH１〜２）した。５分間攪拌したのち、２８％水酸
化ナトリウム溶液を加えてpH１０に到達させた。溶液を
セライトに通してろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、見出し化合物１．５６
g（６６％）を白色泡状物として得た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２８３（Ｍ+、１００）
【００５７】ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン
−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミド（Ｉ） ジクロロメタン１５ml中メチル−（６−モルホリン−４
−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミ
ン１．４６g（５．１５mmol）及びＮ−エチルジイソプ
ロピルアミン１．３２ml（７．７３mmol）の溶液を氷槽
中で冷却し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−フェニル）−２−メチルプロピオニルクロリド１．８
g（５．６７mmol）を滴下した。反応混合物を３５〜４
０℃で３時間暖め、再び室温まで冷まし、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液２５mlとともに攪拌した。有機層を分離
させ、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、見
出し化合物２．９g（定量的）を白色結晶として得た。 融点１３１〜１３２℃
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン
−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミド（Ｉ） ジクロロメタン１５ml中メチル−（６−モルホリン−４
−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミ
ン１．４６g（５．１５mmol）及びＮ−エチルジイソプ
ロピルアミン１．３２ml（７．７３mmol）の溶液を氷槽
中で冷却し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−フェニル）−２−メチルプロピオニルクロリド１．８
g（５．６７mmol）を滴下した。反応混合物を３５〜４
０℃で３時間暖め、再び室温まで冷まし、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液２５mlとともに攪拌した。有機層を分離
させ、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、見
出し化合物２．９g（定量的）を白色結晶として得た。 融点１３１〜１３２℃
【００５８】ｈ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン
−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミドヒドロクロリド（１：１．４５） ジエチルエーテル５０ml中２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モ
ルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−イソブチルアミド２．９g（５．１３mmol）の
溶液に、氷冷しながら、ジエチルエーテル中３Ｎ塩酸溶
液２．８mlを加えた。０℃で１５分間攪拌したのち、懸
濁液を乾燥状態まで蒸発させ、ジエチルエーテル１００
ml中に再び懸濁させ、ろ過し、減圧中で乾燥させて、見
出し化合物２．８２g（８９％）を白色結晶として得
た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５６６（Ｍ＋Ｈ+、１００）、５
８８（Ｍ＋Ｎａ+、１１）
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン
−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミドヒドロクロリド（１：１．４５） ジエチルエーテル５０ml中２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モ
ルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−イソブチルアミド２．９g（５．１３mmol）の
溶液に、氷冷しながら、ジエチルエーテル中３Ｎ塩酸溶
液２．８mlを加えた。０℃で１５分間攪拌したのち、懸
濁液を乾燥状態まで蒸発させ、ジエチルエーテル１００
ml中に再び懸濁させ、ろ過し、減圧中で乾燥させて、見
出し化合物２．８２g（８９％）を白色結晶として得
た。 ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５６６（Ｍ＋Ｈ+、１００）、５
８８（Ｍ＋Ｎａ+、１１）
【００５９】例Ａ 以下の組成の錠剤を通常のやり方で製造した。
【００６０】例Ｂ 以下の組成のカプセルを製造した。
【００６１】活性物質、ラクトース及びコンスターチ
を、まずミキサ中で混合し、次に粉砕機中で混合した。
混合物をミキサに戻し、タルクをそれに加え、徹底的に
混合した。混合物を機械によって硬ゼラチンカプセルに
充填した。
を、まずミキサ中で混合し、次に粉砕機中で混合した。
混合物をミキサに戻し、タルクをそれに加え、徹底的に
混合した。混合物を機械によって硬ゼラチンカプセルに
充填した。
【００６２】例Ｃ 以下の組成の坐剤を製造した。
【００６３】坐剤基材をガラス又はスチール容器の中で
溶融させ、徹底的に混合し、４５℃に冷却した。その
後、微粉末状活性物質をそこに加え、完全に分散するま
で攪拌した。混合物を適当なサイズの坐剤型に注加し、
冷ましたのち、坐剤を型から取り出し、ロウ紙又は金属
箔に１個ずつ包装した。
溶融させ、徹底的に混合し、４５℃に冷却した。その
後、微粉末状活性物質をそこに加え、完全に分散するま
で攪拌した。混合物を適当なサイズの坐剤型に注加し、
冷ましたのち、坐剤を型から取り出し、ロウ紙又は金属
箔に１個ずつ包装した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 ガイ・アンドリュー・ヒギンズ スイス国、ツェーハー−4054 バーゼル、 ビルズィグシュトラーセ 85 (72)発明者 トルシュテン・ホフマン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、ムッテンツァーシュトラーセ 71 (72)発明者 ソニア・マリア・ポリ スイス国、ツェーハー−4053 バーゼル、 バールシュヴィレルシュトラーセ 10 (72)発明者 アンドリュー・スライト フランス国、エフ−68400 リディシム、 リュ・ドゥ・ラ・リズィエール・３ア、レ ズィダンス・ル・マノワール
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物。
- 【請求項２】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−
４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イ
ソブチルアミドである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１及び２記載の化合物ならびに薬
学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。 - 【請求項４】 ＮＫ−１受容体に関連する疾病を治療す
るための、請求項３記載の薬剤。 - 【請求項５】 ａ）式（II） 【化２】 の化合物を、式（III） 【化３】 の化合物と反応させて、式（Ｉ） 【化４】 の化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に
許容しうる酸付加塩に転換することを含む、請求項１記
載の式Ｉの化合物の調製方法。 - 【請求項６】 請求項５記載の方法又は同等な方法によ
って調製される、請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項７】 疾病を治療するための、請求項１記載の
式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項８】 ＮＫ−１受容体に関連する疾病を治療す
るための、請求項７記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項９】 ＮＫ−１受容体に関連する疾病を治療す
るための薬剤を製造するための、請求項１又は２記載の
式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１０】 うつ病、不安又は嘔吐を治療するため
の薬剤を製造するための、請求項９記載の式Ｉの化合物
の使用。
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| RU2238264C2 (ru) | 1999-02-24 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
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| TWI280239B (en) | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
| MX2007000198A (es) | 2004-07-06 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1. |
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| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
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