CZ299286B6 - 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem - Google Patents
2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299286B6 CZ299286B6 CZ20004399A CZ20004399A CZ299286B6 CZ 299286 B6 CZ299286 B6 CZ 299286B6 CZ 20004399 A CZ20004399 A CZ 20004399A CZ 20004399 A CZ20004399 A CZ 20004399A CZ 299286 B6 CZ299286 B6 CZ 299286B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isobutyramide
- compound
- formula
- morpholin
- receptor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid vzorce I a lécivo s jeho obsahem, které je urceno zejména pro lécení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.Zpusob jeho prípravy reakcí slouceniny vzorce II se slouceninou vzorce III. Použití izobutyramidu vzorce I pro výrobu léciva pro lécení výše uvedených chorob a pro lécení deprese, úzkosti nebo zvracení.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká dále popsaného substituovaného izobutyramidu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti. Bylo zjištěno, že jsou vysoce selektivními antagonisty receptoru pro neurokinin-1 (NK.-1, substance P). ío Substance P je přirozeně se vyskytující undekapeptid patřící k tachykininové rodině peptidů.
Název tachykininy je odvozen z jejich rychlého kontraktilního účinku na extravaskulární hladké svalstvo.
Receptor pro substanci P je člen velké rodiny receptorů spojených s G-proteinem.
Dosavadní stav techniky
Neuropeptidový receptor pro substanci P (NK.-1) je rozšířen v savčím nervovém systému 20 (zejména v mozku a spinálních gangliích), oběhovém systému a periferních tkáních (zejména v duodenu a jejunu) a je zapojen do regulace celé řady různých biologických procesů.
Centrální a periferní působení savčí tachykininové substance P je spojováno s četnými zánětlivými stavy včetně migrény, revmatoidní artritidy, astmatu a zánětlivých střevních chorob, a také se zprostředkováním dávivého reflexu a modulací chorob centrálního nervového systému (CNS), jako například Parkinsonovy nemoci (Neurosci. Res., 7, 187-214, 1996), úzkosti (Can. J.
Phys., 75,612-621, 1997) a deprese (Science, 281, 1640 až 1645, 1998).
Důkazy pro použitelnost antagonistů tachykininového receptoru při léčení bolesti, bolesti hlavy, 30 obzvláště migrény, Alzheimerovy nemoci, sclerosis multiplex, zmírnění příznaků při odnětí morfinu, při kardiovaskulárních změnách, edému, jako například edému způsobeného tepelným poraněním, při chronických zánětlivých chorobách jako například revmatoidní artritidě, astmatu/bronchiální hyperaktivitě a dalších respiračních chorobách včetně alergické rýmy, zánětlivých chorobách střev včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci, při očním poranění a očních zánětlivých chorobách byly uvedeny v přehledu v článku „Tachykinin Receptor and Tachykinin
Receptor Antagonists“ (J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993).
Kromě toho antagonisté receptoru pro neurokinin-1 byly vyvinuty pro léčení velkého počtu fyziologických poruch spojených s nadbytkem nebo nerovnováhou tachykininu, obzvláště substance P. Příklady chorob, do kterých zasahuje substance P, zahrnují choroby centrálního nervového systému jako například úzkost, deprese a psychózy (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptoru pro neurokinin-1 lze dále použít pro léčbu kinetóz a pro léčení indukovaného zvracení.
Navíc bylo popsáno zmírnění zvracení vyvolaného cisplatinou pomocí selektivního antagonisty receptoru pro neurokinin-1 (The New England Journal of Medicíně, díl 340, č. 3, 190 až 195, 1999).
Dále je popsána použitelnost antagonistů receptoru pro neurokinin-1 v léčbě určitých forem močové inkontinence (Neuropeptides, 32(1), 1Ά9, 1998, a Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, 1999).
- 1 CZ 299286 B6
Kromě toho patent US 5 972 938 popisuje způsob léčení psychoimunologického nebo psychosomatického stavu prostřednictvím podávání antagonisty tachykininového receptoru, jako například NK-1 receptoru.
Bylo popsáno (Life Sci., 67(9), 985-1001, 2000), že astrocyty exprimují funkční receptory pro četné neurotransmitery včetně substance P, která je důležitým stimulem pro reaktivní astrocyty při vývoji CNS, infekci a poranění. V mozkových nádorech je prostřednictvím tachykininů přes NK-1 receptory spuštěno uvolňování rozpustných mediátorů a je zvyšována rychlost proliferace maligních gliových buněk pocházejících zastrocytů. Tudíž selektivní antagonisté NK-1 receptoru mohou být použitelní v terapeutickém přístupu k léčbě maligních gliomů, k léčbě rakoviny.
Bylo popsáno (Nátuře, 405(6783), 180 až 183, 2000), že myši s genetickou poruchou NK-1 receptoru ztratí citlivost k prospěných vlastnostem morfinu. Následkem toho antagonisté NK-1 receptoru mohou být použitelní v léčbě abstinenčních příznaků návykových drog, jako například opiátů a nikotinu, a při snižování jejich abusu/žádostivosti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je především 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid vzorce I
Předmětem vynálezu je dále také léčivo obsahující izobutyramid vzorce I a farmaceuticky přijatelné excipienty, zvláště pak toto léčivo určené pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.
Dále je předmětem vynálezu také způsob přípravy izobutyramidu vzorce I, při němž se sloučenina vzorce II
(II) nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
Cí
(III) a získaný izobutyramid vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Předmětem vynálezu je i izobutyramid vzorce I pro použití jako léčivo a pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.
Konečně je předmětem vynálezu také použití izobutyramidu vzorce 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru a pro léčení deprese, úzkosti nebo zvracení.
Nejvýhodnější indikace podle předkládaného vynálezu jsou ty, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních poruch, úzkosti nebo zvracení prostřednictvím podávání antagonisty NK-1 receptoru. Závažnější depresivní příhoda byla definována jako trvající po období alespoň dvou týdnů, během kterých po většinu dne a téměř každý den se vyskytuje buď depresivní nálada nebo ztráta zájmu nebo radosti při všech nebo téměř všech aktivitách.
Jak je zde popsáno, termín „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Jak již bylo uvedeno výše, izobutyramid vzorce I se může připravovat reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III, přičemž získaný izobutyramid vzorce 1 se popřípadě následně převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Při provádění tohoto postupu se DIPEA (N-ethyldiizopropylamin) přidává ke směsi sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce III v dichlormethanu a směs se míchá při teplotách mezi 35 až 40 °C. Požadovaná sloučenina vzorce I se získává po přečištění s dobrým výtěžkem.
Tvorba solí je prováděna při teplotě místnosti v souladu s metodami, které jsou o sobě známé a pro odborníka obvyklé. Je možné vytvářet nejenom soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami. Příklady těchto solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.
Následující schémata 1 a 2 a příklad 1 popisují detailněji postupy pro přípravu sloučeniny vzorce I. Výchozí látky vzorců III, IV a VII jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny podle metod v oboru známých.
Ve schématech byly použity následující zkratky:
PivCl pivaloylchlorid
THF tetrahydrofuran
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyIethylendiamin
DIPEA N-ethyldiizopropylamin
-4CZ 299286 B6
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina vzorce I a její farmaceuticky použitelné adiční soli mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučenina podle předkládaného vynálezu je antagonista receptoru pro neurokinin-1 (NK-1, substance P).
Sloučenina vzorce 1 byla zkoumána v testech uvedených dále.
Afinita sloučeniny vzorce I k receptoru NK| byla hodnocena na lidských NKi receptorech v buňkách CHO infikovaných lidským NK| receptorem (s použitím virového expresního systému Semliki) a radioaktivně značena s [JH]substancí P (konečná koncentrace 0,6 nM). Vazebné testy byly prováděny v pufru HEPES (50mM, pH 7,4) obsahujícím BSA (0,04%), leupeptin (8 pg/ml), MnCE (3mM) a fosforamidon (2μΜ). Vazebné testy obsahovaly 250 μΙ membránové suspenze (1,2 χ 105 buněk/testovací zkumavka), 0,125 μΐ pufru pro vytěsňovací činidlo a 125 μΐ [3H]substance P. Vytěsňovací křivky byly určovány s použitím alespoň sedmi koncentrací sloučeniny. Testovací zkumavky byly inkubovány 60 minut při teplotě místnosti, po uplynutí této doby byl obsah zkumavek rychle filtrován ve vakuu přes filtry GF/C, které byly předem namáčené 60 minut v PEI (0,3%) s promytím 2x 2 ml pufrem HEPES (50mM, pH 7,4). Radioaktivita zadržená na filtrech byla měřená pomocí scintilačního počítače. Všechny testy byly prováděny ve trojím opakování v alespoň dvou samostatných pokusech.
Sloučenina vzorce 1 je silný a selektivní antagonista pro rekombinantní lidské receptory pro neurokinini (NK,) exprimované v buňkách CHO. Pro lidský NK| receptor má afinitu (pKi) 9,0, selektivitu pro NK, receptor ve srovnání s receptory NK2 a NK3 větší než 2 řády a větší selektivitu ve srovnání s více než 50 jinými vazebnými místy, které byly hodnoceny.
Aktivita sloučeniny in vitro byla vyhodnocována studováním jejího účinku na influx Ca2+ indukovaný substancí P u buněk CHO, které exprimují rekombinantní lidský NK, receptor. V těchto buňkách substance P způsobuje influx Ca2+ závislý na koncentraci, který může být měřen s použitím technologie FL1PR. Zvyšující se koncentrace 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methylN-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyIpyridin-3-yl)izobutyramidu způsobují posun doprava v křivce koncentrace-účinek pro substanci P. Vynesení těchto dat do Schildova grafu umožňuje výpočet afinity antagonisty (pA2) pro tuto sloučeninu 8,9 (směrnice Schildovy regrese = 1,1). Tato data ukazují, že 2—(3,5-bis-trifIuormethylfenyl)-N-methyl-N—(6-morfolin-4-yl-4—o—tolylpyridin—
3-yl)izobutyramid je kompetitivní antagonista lidských rekombinantních NKi receptorů.
In vivo sloučenina vzorce I působí proti reakci klepání nohou vyvolané u pískomilů intracerebroventrikulárními (i.c.v.) injekcemi agonisty NK, receptoru. Dávka této sloučeniny vypočtená tak, aby inhibovala z 50 % reakci klepání nohou po perorálním podáváni, byla 0,2 mg/kg. Byly také měřeny plazmatické hladiny nutné pro úplné zrušení této reakce a bylo zjištěno, že pro kompletní zabránění reakci klepání nohou je požadovaná celková plazmatická koncentrace 10 ng/ml. Tento antagonismus přetrvával celou řadu hodin u tohoto modelu měl funkční poločas 8 hodin.
2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfoIin-4-yMl-o-tolyIpyridin-3-yl)izobutyramid byl také testován jako antiemetikum u fretek. Zvracení bylo u fretek indukováno různými emetiky (apomorfin, morfin, Ipecacuanha, cisplatina a CuSO4). Předběžné ošetření touto sloučeninou (0,3 mg/kg p.o.) 2 hodiny před podáním emetika kompletně zabránilo zvracení vyvolávanému všemi emetiky. U zvracení indukovaného apomorfinem byla konstruována křivka plná dávka-odpověď a byla vypočtena p.o. dávka ED50 0,1 mg/kg.
V modelu kinetózy u rejska (Suncus murinus) bylo zjištěno, že sloučenina měla p.o. dávku ED50 0,2 mg/kg.
Tudíž závěr je, že 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyI)-N-methyl-N--(6- iTiorfoIin-4-yI-4—o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid je silný antagonista NK| vyvolané reakce u pískomilů a s podobnou účinností zabraňuje zvracení u fretek a rejsků (Suncus murinus).
-5CZ 299286 B6
Na laboratorních potkanech a psech byly hodnoceny farmakokinetické parametry. U laboratorních potkanů měla sloučenina konečný poločas 23 hodiny, klearance 4 ml/min/kg, distribuční objem 8 1/kg, a perorální biologickou dostupnost 50 %. U psů měla molekula poločas 40 hodin, klearance 16 ml/min/kg, distribuční objem 22 l/kg, a perorální biologickou dostupnost 30 až 40 %.
Sloučenina vzorce 1, a také její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, mohou být použity jako léčiva, např. ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány perorálně, např. ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých ío želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání se ale může také provádět rektálně, např. ve formě čípků nebo parenterálně, např. ve formě injekčních roztoků.
Sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro tvorbu tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Jako tyto excipienty mohou být použity např. pro tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod.
Vhodné excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou např. rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly apod..
Vhodné excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou např. voda, polyoly, sacharóza, invertní sacharidy, glukóza apod.
Vhodné excipienty pro injekční roztoky jsou např. voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod.
Vhodné excipienty pro čípky jsou např. přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, poiotekuté nebo tekuté polyoly apod.
Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační činidla, rozpouštědla, stabilizátory, zvlhčovači činidla, emulgátory, sladidla, barviva, příchutě, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování může kolísat v širokých mezích a může být samozřejmě upraveno podle individuálních požadavků v každém konkrétním případě. Obecně v případě perorálního podávání je příhodná denní dávka sloučeniny vzorce I přibližně 10 až 1000 mg na osobu, ačkoliv je-li nutné, výše uvedený horní limit může být také překročen.
Následující příklad 1 ilustruje předkládaný vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(3,5-bis-TrifluormethylfenyI)-N-methyl-N-(6-morfolin—4—yl—4—o—tolylpyridin—3—yl)izobutyramid hydrochlorid (1:1,45)
a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)morfolin (XII)
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlor-5-nitropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 27 ml (315 mmol) morfolinu v průběhu 10 minut. Reakční směs byla vařena pod
-6CZ 299286 B6 refluxem další dvě hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 200 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného, usušena (síran hořečnatý) a odpařena za vzniku 27,3 g (kvantitativních) sloučeniny uvedené v titulku jakožto žluté pevné látky. Teplota tání je 142 až 143 °C.
b) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)propionamid (V)
K roztoku 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)morfolinu v 600 ml methanolu byly přidány 2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs byla hydrogenována (teplota místnosti až přibližně 45 °C, 0,1 MPa), dokud nebylo odebráno teoretické množství vodíku (přibližně 3 hodiny). Katalyzátor byl odfiltrován a dvakrát promyt lOOml dávkami methanolu. Filtrát byl odpařen ve vakuu za vzniku 22,6 g purpurového oleje, který se skládal z přibližně 95 % požadovaného anilinového derivátu podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě.
Surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 240 ml tetrahydrofuranu a 60 ml diethyletheru. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 26 ml (189 mmol) triethylaminu v jedné dávce. Míchání pokračovalo, zatímco bylo po kapkách přidáno 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu v průběhu 10 minut. Ledová lázeň byl odstraněna a reakční směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl suspendován ve 200 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl třikrát extrahován 200 ml dávkami dichlormethanu, usušen (síran hořečnatý) a odpařen. Rekrystalizace pevného zbytku z ethylacetátu:hexanu 1:8 poskytla 28,6 g (86 %) sloučeniny uvedené v titulku jako bílých krystalů.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jod-6-morfolin—4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethyIpropionamid (VI)
Roztok 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4_yIpyridin-3-yl)propionamidu a 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu v argonové atmosféře v 600 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na lázni ze suchého ledu na -78 °C. Během 1 hodiny bylo po kapkách přidáno 202 ml (324 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs byla ponechána přes noc, aby se zahřála na -35 °C. Po opětném ochlazení na -78 °C bylo během 15 minut po kapkách přidáno 37 g (146 mmol) jódu rozpuštěného v 60 ml tetrahydrofuranu. Lázeň ze suchého ledu byla nahrazena ledovou lázní a byl přidán roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu thiosíranu sodného ve 250 ml vody během 10 minut, když teplota reakční směsi dosáhla 0 °C. Pak bylo přidáno 1000 ml diethylétheru a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována 500 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Flash chromatografie poskytla 15,6 g (37 %) sloučeniny uvedené v titulku jako lehkého hnědého oleje, který krystalizoval při stání při teplotě místnosti.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyIpyridin-3-yl)propionamid (VIII)
Směs 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethyIpropionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 1,34 g (9,9 mmol) kyseliny o-tolylborité byla zahřívána 12 hodin pod argonem v 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla vodná fáze oddělena a dvakrát promyta ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, usušeny (síran sodný) a odpařeny. Purifikace flash chromatografií poskytla 3,23 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulku jako bílé pěny.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
-7CZ 299286 B6
e) 6-Morfolin—4-yM—o-tolyIpyridin-3-ylamin (IX)
Suspenze 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin^4-yl-4_o-tolylpyridin-3-yl)propionamidu v 80 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml 1-propanolu byla zahřívána na 90 až 95 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, promyta třemi 20ml dávkami diethyletheru a filtrována přes celit. Filtrát byl naředěn 20 ml vody a pH bylo upraveno na 7 až 8 přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného za chlazení na ledu. Produkt byl extrahován čtyřmi lOOml dávkami dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za vzniku 2,31 g (kvantitativních) sloučeniny uvedené v titulku jako bílé pěny.
MS m/e (%): 269 (M\ 100).
ť) Methyl(6-morfolin^l-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amin (II)
Roztok 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylaminu v 17 ml trimethylortoformiátu a 3 kapkách kyseliny trifluoroctové byl zahříván 2 hodiny ve 130 °C. Reakční směs byla odpařena a sušena ve vakuu 30 minut. Zbylý olej byl rozpuštěn v 5 ml tetrahydrofuranu a byl po kapkách přidáván za chlazení na ledu k 630 mg (16,6 mmol) hydrid lithium-aluminia ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti, ochlazena opět na 0 °C a acidifikována (pH 1 až 2) přidáním 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po míchání 5 minut byl přidán 28% roztok hydroxidu sodného, aby bylo dosaženo pH 10. Roztok byl filtrován přes celit, odpařen a purifikován flash chromatografií za vzniku 1,56 g (66 %) sloučeniny uvedené v titulku jako bílé pěny.
MS m/e (%): 283 (M\ 100).
g) 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin--3-yl)izobutyramid (I)
Roztok 1,46 g (5,15 mmol) methyl(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)aminu v 1,32 ml (7,73 mmol) N-ethyldiizopropylaminu v 15 ml dichlormethanu byl chlazen v ledové lázni a po kapkách bylo přidáno 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-propionylchloridu. Reakční směs byla zahřívána 3 hodiny na 35 až 40 °C, ochlazena opět na teplotu místnosti a byla míchána s 25 ml saturovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Zbytek byl purifikován flash chromatografií za vzniku 2,9 g (kvantitativních) sloučeniny uvedené v titulku jako bílých krystalů. M.p. (teplota tání) 131 až 132 °C.
h) 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl^t-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid hydrochlorid (1:1,45)
K. roztoku 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramidu v 50 ml diethyletheru byly přidány za chlazení na ledu 2,8 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po míchání 15 minut v 0 °C, byla suspenze odpařena do sucha, resuspendována ve 100 ml diethyletheru, filtrována a usušena ve vakuu za vzniku 2,82 g (89 %) sloučeniny uvedené v titulku jako bílých krystalů.
MS m/e (%): 566 (M+Ff, 100), (M+Na+, 11).
-8CZ 299286 B6
Příklad A
Tablety následujícího přípravku jsou vyráběny obvyklým způsobem:
| Aktivní látka | mg/tableta 5 |
| Laktóza | 45 |
| Kukuřičný škrob | 15 |
| Mikrokrystalická celulóza | 34 |
| Stearan hořeěnatý | 1 |
| Hmotnost tablety | 100 |
Příklad B
Tobolky následujícího přípravku jsou vyráběny:
Aktivní látka Laktóza
Kukuřičný škrob Mastek mg/tobolka
155
Hmotnost tobolky při plnění 200
Nejdříve jsou aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob smíchány v mixéru, a pak ve stroji k rozmělňování. Směs je vrácena do mixéru, je k ní přidán mastek a důkladně promíchána. Směs je pak strojem plněna do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad C
Čípky následujícího přípravku jsou vyráběny:
mg/čípek
Aktivní látka 15
Hmota pro čípky 1285
Celkem 1300
Hmota pro čípky je rozpuštěna ve skleněné nebo kovové nádobě, důkladně promíchána a ochlazena na 45 °C. Poté je k této hmotě přidána aktivní látka ve formě jemného prášku a míchána, dokud není kompletně rozptýlena. Směs je nalita do čípkových forem vhodné velikosti, ponechána vychladnout, čípky jsou pak vyňaty z forem a jednotlivě baleny do voskovaného papíru nebo kovové fólie.
-9CZ 299286 B6
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-(3-5-bis-Trifliiormethylfeny])-N-methyl-N—(6“morfolin-4-yI-4—o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid vzorce I
- 2. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje izobutyramid podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 3. Léčivo podle nároku 2, vyznačující se tím, že je určeno pro léčení chorob se vztahem k NK.-1 receptoru.
- 4. Způsob přípravy izobutyramidu vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II (II) nechá reagovat se sloučeninou vzorce III [III) a získaný izobutyramid vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 5. Izobutyramid vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 6. Izobutyramid vzorce I podle nároku 1 pro použití pro léčení chorob se vztahem kNK-1 receptoru.
- 7. Použití izobutyramidu vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.
- 8. Použití izobutyramidu vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení deprese, úzkosti nebo zvracení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99123685 | 1999-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004399A3 CZ20004399A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ299286B6 true CZ299286B6 (cs) | 2008-06-04 |
Family
ID=8239481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004399A CZ299286B6 (cs) | 1999-11-29 | 2000-11-24 | 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem |
Country Status (50)
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1394150E (pt) * | 1999-02-24 | 2011-02-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1 |
| RU2238264C2 (ru) | 1999-02-24 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
| SI1303490T1 (sl) * | 2000-07-14 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
| MXPA04007353A (es) * | 2002-01-31 | 2004-11-26 | Hoffmann La Roche | Polimorfismos geneticos en gen de preprotaquikinina. |
| EP1643998B1 (en) | 2003-07-03 | 2007-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia |
| TWI280239B (en) | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
| MX2007000198A (es) | 2004-07-06 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1. |
| CA2598762A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| ATE425144T1 (de) * | 2005-03-23 | 2009-03-15 | Hoffmann La Roche | Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis |
| BRPI0616108A2 (pt) | 2005-09-23 | 2011-06-07 | Hoffmann La Roche | formulação de dosagem |
| EP2129381A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-12-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| KR101971385B1 (ko) | 2013-03-15 | 2019-04-22 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
| CN105745198B (zh) | 2013-11-08 | 2018-09-21 | 橘生药品工业株式会社 | 羧甲基哌啶衍生物 |
| AU2015214182B2 (en) | 2014-02-07 | 2020-04-30 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| KR101948238B1 (ko) | 2016-08-19 | 2019-02-14 | (주)케어젠 | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2078578A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-03-21 | Russell M. Hagan | Medical use for tachykinin antagonists |
| WO1994000440A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-06 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| CZ295381B6 (cs) * | 1993-12-17 | 2005-07-13 | Merck & Co., Inc. | Morfoliny antagonizující tachykininové receptory, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2194937T3 (es) * | 1995-03-24 | 2003-12-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos ciclicos, su produccion y uso como antagonistas de los receptores de taquiquinina. |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| PT1394150E (pt) * | 1999-02-24 | 2011-02-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1 |
| US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| SI1303490T1 (sl) * | 2000-07-14 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
-
2000
- 2000-11-21 EP EP00125450A patent/EP1103545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 ES ES00125450T patent/ES2208205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 AT AT00125450T patent/ATE253561T1/de active
- 2000-11-21 DE DE60006340T patent/DE60006340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 SI SI200030246T patent/SI1103545T1/xx unknown
- 2000-11-21 DK DK00125450T patent/DK1103545T3/da active
- 2000-11-21 PT PT00125450T patent/PT1103545E/pt unknown
- 2000-11-21 TR TR2003/02077T patent/TR200302077T4/xx unknown
- 2000-11-23 NZ NZ508386A patent/NZ508386A/xx unknown
- 2000-11-23 JO JO2000187A patent/JO2298B1/en active
- 2000-11-23 CA CA002326529A patent/CA2326529C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 YU YU73400A patent/YU73400A/sh unknown
- 2000-11-23 GB GB0028566A patent/GB2356863A/en not_active Withdrawn
- 2000-11-23 PE PE2000001254A patent/PE20010901A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 IL IL139868A patent/IL139868A/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 AU AU71787/00A patent/AU775292B2/en not_active Expired
- 2000-11-24 SG SG200006945A patent/SG97171A1/en unknown
- 2000-11-24 IS IS5725A patent/IS2212B/is unknown
- 2000-11-24 FR FR0015193A patent/FR2801590A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-24 JP JP2000356833A patent/JP3480835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 DE DE10058310A patent/DE10058310A1/de not_active Withdrawn
- 2000-11-24 HR HR20000809A patent/HRP20000809A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 CZ CZ20004399A patent/CZ299286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 PA PA20008507201A patent/PA8507201A1/es unknown
- 2000-11-26 GC GCP20001052 patent/GC0000151A/xx active
- 2000-11-27 GE GEAP20005644A patent/GEP20022763B/en unknown
- 2000-11-27 ZA ZA200006964A patent/ZA200006964B/xx unknown
- 2000-11-27 MY MYPI20005527A patent/MY127426A/en unknown
- 2000-11-27 MX MXPA00011672A patent/MXPA00011672A/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 AR ARP000106217A patent/AR033659A1/es unknown
- 2000-11-27 CO CO00090625A patent/CO5251405A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 SK SK1793-2000A patent/SK285373B6/sk unknown
- 2000-11-27 HU HU0004725A patent/HU224703B1/hu active IP Right Grant
- 2000-11-28 UA UA2000116781A patent/UA70326C2/uk unknown
- 2000-11-28 NO NO20006012A patent/NO317264B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 SV SV2000000227A patent/SV2002000227A/es unknown
- 2000-11-28 KR KR10-2000-0071141A patent/KR100390117B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-28 EA EA200001114A patent/EA004404B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 GT GT200000197A patent/GT200000197A/es unknown
- 2000-11-28 MA MA26111A patent/MA26754A1/fr unknown
- 2000-11-28 BR BRPI0005616A patent/BRPI0005616B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 ES ES200002839A patent/ES2171134A1/es not_active Withdrawn
- 2000-11-28 UY UY26458A patent/UY26458A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 BG BG104992A patent/BG64622B1/bg unknown
- 2000-11-28 DO DO2000000106A patent/DOP2000000106A/es unknown
- 2000-11-28 PL PL344147A patent/PL195957B1/pl unknown
- 2000-11-29 TN TNTNSN00226A patent/TNSN00226A1/fr unknown
- 2000-11-29 CN CNB001342606A patent/CN1152016C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 ID IDP20001029D patent/ID28483A/id unknown
- 2000-11-29 OA OA1200000324A patent/OA11513A/fr unknown
- 2000-11-29 IT IT2000MI002575A patent/IT1320120B1/it active
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107733A patent/HK1036759A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2078578A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-03-21 | Russell M. Hagan | Medical use for tachykinin antagonists |
| WO1994000440A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-06 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| CZ295381B6 (cs) * | 1993-12-17 | 2005-07-13 | Merck & Co., Inc. | Morfoliny antagonizující tachykininové receptory, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299286B6 (cs) | 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem | |
| JP3399900B2 (ja) | ４−フェニル−ピリジン誘導体 | |
| US6624176B2 (en) | Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors | |
| PT96143B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina 3-substituida antagonistas de receptores muscarinicos | |
| AU2001282005A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| JP4700908B2 (ja) | ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（２−メチル又は４−フルオロ−２−メチル置換）フェニル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド | |
| JP4768010B2 (ja) | 嘔吐のためのｎｋ−１アンタゴニストの代謝物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201124 |