CZ299286B6 - 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem - Google Patents
2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299286B6 CZ299286B6 CZ20004399A CZ20004399A CZ299286B6 CZ 299286 B6 CZ299286 B6 CZ 299286B6 CZ 20004399 A CZ20004399 A CZ 20004399A CZ 20004399 A CZ20004399 A CZ 20004399A CZ 299286 B6 CZ299286 B6 CZ 299286B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isobutyramide
- compound
- formula
- morpholin
- receptor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 11
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 5
- -1 3,5-bis-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- KZHWRCQXPMYGHE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound CNC1=CN=C(N2CCOCC2)C=C1C1=CC=CC=C1C KZHWRCQXPMYGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOOXIVYWKCNNNN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1NC(=O)C(C)(C)C SOOXIVYWKCNNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYJXIPHXFGFEGT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-nitropyridin-2-yl)morpholine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCOCC1 FYJXIPHXFGFEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- RNUVANNIZLCBOG-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodo-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)C(C)(C)C)=CN=C1N1CCOCC1 RNUVANNIZLCBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLGNUCRTRCBJDB-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=CC=C(C(=N1)C1=C(C=CC=C1)C)N Chemical compound N1(CCOCC1)C1=CC=C(C(=N1)C1=C(C=CC=C1)C)N ZLGNUCRTRCBJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000288726 Soricidae Species 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288722 Suncus murinus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUBQHPZMJPJOJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)propanamide Chemical compound N1=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 HIUBQHPZMJPJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1N XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYVMUCCEQDREQS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound N1(CCOCC1)C1=CC(=CC=N1)C1=C(C=CC=C1)C HYVMUCCEQDREQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 244000284152 Carapichea ipecacuanha Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123821 Neurokinin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000021617 central nervous system development Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960005208 ipecacuanha Drugs 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid vzorce I a lécivo s jeho obsahem, které je urceno zejména pro lécení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.Zpusob jeho prípravy reakcí slouceniny vzorce II se slouceninou vzorce III. Použití izobutyramidu vzorce I pro výrobu léciva pro lécení výše uvedených chorob a pro lécení deprese, úzkosti nebo zvracení.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká dále popsaného substituovaného izobutyramidu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti. Bylo zjištěno, že jsou vysoce selektivními antagonisty receptoru pro neurokinin-1 (NK.-1, substance P). ío Substance P je přirozeně se vyskytující undekapeptid patřící k tachykininové rodině peptidů.
Název tachykininy je odvozen z jejich rychlého kontraktilního účinku na extravaskulární hladké svalstvo.
Receptor pro substanci P je člen velké rodiny receptorů spojených s G-proteinem.
Dosavadní stav techniky
Neuropeptidový receptor pro substanci P (NK.-1) je rozšířen v savčím nervovém systému 20 (zejména v mozku a spinálních gangliích), oběhovém systému a periferních tkáních (zejména v duodenu a jejunu) a je zapojen do regulace celé řady různých biologických procesů.
Centrální a periferní působení savčí tachykininové substance P je spojováno s četnými zánětlivými stavy včetně migrény, revmatoidní artritidy, astmatu a zánětlivých střevních chorob, a také se zprostředkováním dávivého reflexu a modulací chorob centrálního nervového systému (CNS), jako například Parkinsonovy nemoci (Neurosci. Res., 7, 187-214, 1996), úzkosti (Can. J.
Phys., 75,612-621, 1997) a deprese (Science, 281, 1640 až 1645, 1998).
Důkazy pro použitelnost antagonistů tachykininového receptoru při léčení bolesti, bolesti hlavy, 30 obzvláště migrény, Alzheimerovy nemoci, sclerosis multiplex, zmírnění příznaků při odnětí morfinu, při kardiovaskulárních změnách, edému, jako například edému způsobeného tepelným poraněním, při chronických zánětlivých chorobách jako například revmatoidní artritidě, astmatu/bronchiální hyperaktivitě a dalších respiračních chorobách včetně alergické rýmy, zánětlivých chorobách střev včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci, při očním poranění a očních zánětlivých chorobách byly uvedeny v přehledu v článku „Tachykinin Receptor and Tachykinin
Receptor Antagonists“ (J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993).
Kromě toho antagonisté receptoru pro neurokinin-1 byly vyvinuty pro léčení velkého počtu fyziologických poruch spojených s nadbytkem nebo nerovnováhou tachykininu, obzvláště substance P. Příklady chorob, do kterých zasahuje substance P, zahrnují choroby centrálního nervového systému jako například úzkost, deprese a psychózy (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptoru pro neurokinin-1 lze dále použít pro léčbu kinetóz a pro léčení indukovaného zvracení.
Navíc bylo popsáno zmírnění zvracení vyvolaného cisplatinou pomocí selektivního antagonisty receptoru pro neurokinin-1 (The New England Journal of Medicíně, díl 340, č. 3, 190 až 195, 1999).
Dále je popsána použitelnost antagonistů receptoru pro neurokinin-1 v léčbě určitých forem močové inkontinence (Neuropeptides, 32(1), 1Ά9, 1998, a Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, 1999).
- 1 CZ 299286 B6
Kromě toho patent US 5 972 938 popisuje způsob léčení psychoimunologického nebo psychosomatického stavu prostřednictvím podávání antagonisty tachykininového receptoru, jako například NK-1 receptoru.
Bylo popsáno (Life Sci., 67(9), 985-1001, 2000), že astrocyty exprimují funkční receptory pro četné neurotransmitery včetně substance P, která je důležitým stimulem pro reaktivní astrocyty při vývoji CNS, infekci a poranění. V mozkových nádorech je prostřednictvím tachykininů přes NK-1 receptory spuštěno uvolňování rozpustných mediátorů a je zvyšována rychlost proliferace maligních gliových buněk pocházejících zastrocytů. Tudíž selektivní antagonisté NK-1 receptoru mohou být použitelní v terapeutickém přístupu k léčbě maligních gliomů, k léčbě rakoviny.
Bylo popsáno (Nátuře, 405(6783), 180 až 183, 2000), že myši s genetickou poruchou NK-1 receptoru ztratí citlivost k prospěných vlastnostem morfinu. Následkem toho antagonisté NK-1 receptoru mohou být použitelní v léčbě abstinenčních příznaků návykových drog, jako například opiátů a nikotinu, a při snižování jejich abusu/žádostivosti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je především 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid vzorce I
Předmětem vynálezu je dále také léčivo obsahující izobutyramid vzorce I a farmaceuticky přijatelné excipienty, zvláště pak toto léčivo určené pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.
Dále je předmětem vynálezu také způsob přípravy izobutyramidu vzorce I, při němž se sloučenina vzorce II
(II) nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
Cí
(III) a získaný izobutyramid vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Předmětem vynálezu je i izobutyramid vzorce I pro použití jako léčivo a pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.
Konečně je předmětem vynálezu také použití izobutyramidu vzorce 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru a pro léčení deprese, úzkosti nebo zvracení.
Nejvýhodnější indikace podle předkládaného vynálezu jsou ty, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních poruch, úzkosti nebo zvracení prostřednictvím podávání antagonisty NK-1 receptoru. Závažnější depresivní příhoda byla definována jako trvající po období alespoň dvou týdnů, během kterých po většinu dne a téměř každý den se vyskytuje buď depresivní nálada nebo ztráta zájmu nebo radosti při všech nebo téměř všech aktivitách.
Jak je zde popsáno, termín „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Jak již bylo uvedeno výše, izobutyramid vzorce I se může připravovat reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III, přičemž získaný izobutyramid vzorce 1 se popřípadě následně převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Při provádění tohoto postupu se DIPEA (N-ethyldiizopropylamin) přidává ke směsi sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce III v dichlormethanu a směs se míchá při teplotách mezi 35 až 40 °C. Požadovaná sloučenina vzorce I se získává po přečištění s dobrým výtěžkem.
Tvorba solí je prováděna při teplotě místnosti v souladu s metodami, které jsou o sobě známé a pro odborníka obvyklé. Je možné vytvářet nejenom soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami. Příklady těchto solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.
Následující schémata 1 a 2 a příklad 1 popisují detailněji postupy pro přípravu sloučeniny vzorce I. Výchozí látky vzorců III, IV a VII jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny podle metod v oboru známých.
Ve schématech byly použity následující zkratky:
PivCl pivaloylchlorid
THF tetrahydrofuran
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyIethylendiamin
DIPEA N-ethyldiizopropylamin
-4CZ 299286 B6
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina vzorce I a její farmaceuticky použitelné adiční soli mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučenina podle předkládaného vynálezu je antagonista receptoru pro neurokinin-1 (NK-1, substance P).
Sloučenina vzorce 1 byla zkoumána v testech uvedených dále.
Afinita sloučeniny vzorce I k receptoru NK| byla hodnocena na lidských NKi receptorech v buňkách CHO infikovaných lidským NK| receptorem (s použitím virového expresního systému Semliki) a radioaktivně značena s [JH]substancí P (konečná koncentrace 0,6 nM). Vazebné testy byly prováděny v pufru HEPES (50mM, pH 7,4) obsahujícím BSA (0,04%), leupeptin (8 pg/ml), MnCE (3mM) a fosforamidon (2μΜ). Vazebné testy obsahovaly 250 μΙ membránové suspenze (1,2 χ 105 buněk/testovací zkumavka), 0,125 μΐ pufru pro vytěsňovací činidlo a 125 μΐ [3H]substance P. Vytěsňovací křivky byly určovány s použitím alespoň sedmi koncentrací sloučeniny. Testovací zkumavky byly inkubovány 60 minut při teplotě místnosti, po uplynutí této doby byl obsah zkumavek rychle filtrován ve vakuu přes filtry GF/C, které byly předem namáčené 60 minut v PEI (0,3%) s promytím 2x 2 ml pufrem HEPES (50mM, pH 7,4). Radioaktivita zadržená na filtrech byla měřená pomocí scintilačního počítače. Všechny testy byly prováděny ve trojím opakování v alespoň dvou samostatných pokusech.
Sloučenina vzorce 1 je silný a selektivní antagonista pro rekombinantní lidské receptory pro neurokinini (NK,) exprimované v buňkách CHO. Pro lidský NK| receptor má afinitu (pKi) 9,0, selektivitu pro NK, receptor ve srovnání s receptory NK2 a NK3 větší než 2 řády a větší selektivitu ve srovnání s více než 50 jinými vazebnými místy, které byly hodnoceny.
Aktivita sloučeniny in vitro byla vyhodnocována studováním jejího účinku na influx Ca2+ indukovaný substancí P u buněk CHO, které exprimují rekombinantní lidský NK, receptor. V těchto buňkách substance P způsobuje influx Ca2+ závislý na koncentraci, který může být měřen s použitím technologie FL1PR. Zvyšující se koncentrace 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methylN-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyIpyridin-3-yl)izobutyramidu způsobují posun doprava v křivce koncentrace-účinek pro substanci P. Vynesení těchto dat do Schildova grafu umožňuje výpočet afinity antagonisty (pA2) pro tuto sloučeninu 8,9 (směrnice Schildovy regrese = 1,1). Tato data ukazují, že 2—(3,5-bis-trifIuormethylfenyl)-N-methyl-N—(6-morfolin-4-yl-4—o—tolylpyridin—
3-yl)izobutyramid je kompetitivní antagonista lidských rekombinantních NKi receptorů.
In vivo sloučenina vzorce I působí proti reakci klepání nohou vyvolané u pískomilů intracerebroventrikulárními (i.c.v.) injekcemi agonisty NK, receptoru. Dávka této sloučeniny vypočtená tak, aby inhibovala z 50 % reakci klepání nohou po perorálním podáváni, byla 0,2 mg/kg. Byly také měřeny plazmatické hladiny nutné pro úplné zrušení této reakce a bylo zjištěno, že pro kompletní zabránění reakci klepání nohou je požadovaná celková plazmatická koncentrace 10 ng/ml. Tento antagonismus přetrvával celou řadu hodin u tohoto modelu měl funkční poločas 8 hodin.
2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfoIin-4-yMl-o-tolyIpyridin-3-yl)izobutyramid byl také testován jako antiemetikum u fretek. Zvracení bylo u fretek indukováno různými emetiky (apomorfin, morfin, Ipecacuanha, cisplatina a CuSO4). Předběžné ošetření touto sloučeninou (0,3 mg/kg p.o.) 2 hodiny před podáním emetika kompletně zabránilo zvracení vyvolávanému všemi emetiky. U zvracení indukovaného apomorfinem byla konstruována křivka plná dávka-odpověď a byla vypočtena p.o. dávka ED50 0,1 mg/kg.
V modelu kinetózy u rejska (Suncus murinus) bylo zjištěno, že sloučenina měla p.o. dávku ED50 0,2 mg/kg.
Tudíž závěr je, že 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyI)-N-methyl-N--(6- iTiorfoIin-4-yI-4—o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid je silný antagonista NK| vyvolané reakce u pískomilů a s podobnou účinností zabraňuje zvracení u fretek a rejsků (Suncus murinus).
-5CZ 299286 B6
Na laboratorních potkanech a psech byly hodnoceny farmakokinetické parametry. U laboratorních potkanů měla sloučenina konečný poločas 23 hodiny, klearance 4 ml/min/kg, distribuční objem 8 1/kg, a perorální biologickou dostupnost 50 %. U psů měla molekula poločas 40 hodin, klearance 16 ml/min/kg, distribuční objem 22 l/kg, a perorální biologickou dostupnost 30 až 40 %.
Sloučenina vzorce 1, a také její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, mohou být použity jako léčiva, např. ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány perorálně, např. ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých ío želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání se ale může také provádět rektálně, např. ve formě čípků nebo parenterálně, např. ve formě injekčních roztoků.
Sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro tvorbu tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Jako tyto excipienty mohou být použity např. pro tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod.
Vhodné excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou např. rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly apod..
Vhodné excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou např. voda, polyoly, sacharóza, invertní sacharidy, glukóza apod.
Vhodné excipienty pro injekční roztoky jsou např. voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod.
Vhodné excipienty pro čípky jsou např. přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, poiotekuté nebo tekuté polyoly apod.
Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační činidla, rozpouštědla, stabilizátory, zvlhčovači činidla, emulgátory, sladidla, barviva, příchutě, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování může kolísat v širokých mezích a může být samozřejmě upraveno podle individuálních požadavků v každém konkrétním případě. Obecně v případě perorálního podávání je příhodná denní dávka sloučeniny vzorce I přibližně 10 až 1000 mg na osobu, ačkoliv je-li nutné, výše uvedený horní limit může být také překročen.
Následující příklad 1 ilustruje předkládaný vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(3,5-bis-TrifluormethylfenyI)-N-methyl-N-(6-morfolin—4—yl—4—o—tolylpyridin—3—yl)izobutyramid hydrochlorid (1:1,45)
a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)morfolin (XII)
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlor-5-nitropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 27 ml (315 mmol) morfolinu v průběhu 10 minut. Reakční směs byla vařena pod
-6CZ 299286 B6 refluxem další dvě hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 200 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného, usušena (síran hořečnatý) a odpařena za vzniku 27,3 g (kvantitativních) sloučeniny uvedené v titulku jakožto žluté pevné látky. Teplota tání je 142 až 143 °C.
b) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)propionamid (V)
K roztoku 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)morfolinu v 600 ml methanolu byly přidány 2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs byla hydrogenována (teplota místnosti až přibližně 45 °C, 0,1 MPa), dokud nebylo odebráno teoretické množství vodíku (přibližně 3 hodiny). Katalyzátor byl odfiltrován a dvakrát promyt lOOml dávkami methanolu. Filtrát byl odpařen ve vakuu za vzniku 22,6 g purpurového oleje, který se skládal z přibližně 95 % požadovaného anilinového derivátu podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě.
Surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 240 ml tetrahydrofuranu a 60 ml diethyletheru. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 26 ml (189 mmol) triethylaminu v jedné dávce. Míchání pokračovalo, zatímco bylo po kapkách přidáno 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu v průběhu 10 minut. Ledová lázeň byl odstraněna a reakční směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl suspendován ve 200 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl třikrát extrahován 200 ml dávkami dichlormethanu, usušen (síran hořečnatý) a odpařen. Rekrystalizace pevného zbytku z ethylacetátu:hexanu 1:8 poskytla 28,6 g (86 %) sloučeniny uvedené v titulku jako bílých krystalů.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jod-6-morfolin—4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethyIpropionamid (VI)
Roztok 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4_yIpyridin-3-yl)propionamidu a 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu v argonové atmosféře v 600 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na lázni ze suchého ledu na -78 °C. Během 1 hodiny bylo po kapkách přidáno 202 ml (324 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs byla ponechána přes noc, aby se zahřála na -35 °C. Po opětném ochlazení na -78 °C bylo během 15 minut po kapkách přidáno 37 g (146 mmol) jódu rozpuštěného v 60 ml tetrahydrofuranu. Lázeň ze suchého ledu byla nahrazena ledovou lázní a byl přidán roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu thiosíranu sodného ve 250 ml vody během 10 minut, když teplota reakční směsi dosáhla 0 °C. Pak bylo přidáno 1000 ml diethylétheru a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována 500 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Flash chromatografie poskytla 15,6 g (37 %) sloučeniny uvedené v titulku jako lehkého hnědého oleje, který krystalizoval při stání při teplotě místnosti.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyIpyridin-3-yl)propionamid (VIII)
Směs 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethyIpropionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 1,34 g (9,9 mmol) kyseliny o-tolylborité byla zahřívána 12 hodin pod argonem v 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla vodná fáze oddělena a dvakrát promyta ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, usušeny (síran sodný) a odpařeny. Purifikace flash chromatografií poskytla 3,23 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulku jako bílé pěny.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
-7CZ 299286 B6
e) 6-Morfolin—4-yM—o-tolyIpyridin-3-ylamin (IX)
Suspenze 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin^4-yl-4_o-tolylpyridin-3-yl)propionamidu v 80 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml 1-propanolu byla zahřívána na 90 až 95 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, promyta třemi 20ml dávkami diethyletheru a filtrována přes celit. Filtrát byl naředěn 20 ml vody a pH bylo upraveno na 7 až 8 přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného za chlazení na ledu. Produkt byl extrahován čtyřmi lOOml dávkami dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za vzniku 2,31 g (kvantitativních) sloučeniny uvedené v titulku jako bílé pěny.
MS m/e (%): 269 (M\ 100).
ť) Methyl(6-morfolin^l-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amin (II)
Roztok 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-ylaminu v 17 ml trimethylortoformiátu a 3 kapkách kyseliny trifluoroctové byl zahříván 2 hodiny ve 130 °C. Reakční směs byla odpařena a sušena ve vakuu 30 minut. Zbylý olej byl rozpuštěn v 5 ml tetrahydrofuranu a byl po kapkách přidáván za chlazení na ledu k 630 mg (16,6 mmol) hydrid lithium-aluminia ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti, ochlazena opět na 0 °C a acidifikována (pH 1 až 2) přidáním 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po míchání 5 minut byl přidán 28% roztok hydroxidu sodného, aby bylo dosaženo pH 10. Roztok byl filtrován přes celit, odpařen a purifikován flash chromatografií za vzniku 1,56 g (66 %) sloučeniny uvedené v titulku jako bílé pěny.
MS m/e (%): 283 (M\ 100).
g) 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin--3-yl)izobutyramid (I)
Roztok 1,46 g (5,15 mmol) methyl(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)aminu v 1,32 ml (7,73 mmol) N-ethyldiizopropylaminu v 15 ml dichlormethanu byl chlazen v ledové lázni a po kapkách bylo přidáno 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-propionylchloridu. Reakční směs byla zahřívána 3 hodiny na 35 až 40 °C, ochlazena opět na teplotu místnosti a byla míchána s 25 ml saturovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Zbytek byl purifikován flash chromatografií za vzniku 2,9 g (kvantitativních) sloučeniny uvedené v titulku jako bílých krystalů. M.p. (teplota tání) 131 až 132 °C.
h) 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl^t-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid hydrochlorid (1:1,45)
K. roztoku 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramidu v 50 ml diethyletheru byly přidány za chlazení na ledu 2,8 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po míchání 15 minut v 0 °C, byla suspenze odpařena do sucha, resuspendována ve 100 ml diethyletheru, filtrována a usušena ve vakuu za vzniku 2,82 g (89 %) sloučeniny uvedené v titulku jako bílých krystalů.
MS m/e (%): 566 (M+Ff, 100), (M+Na+, 11).
-8CZ 299286 B6
Příklad A
Tablety následujícího přípravku jsou vyráběny obvyklým způsobem:
| Aktivní látka | mg/tableta 5 |
| Laktóza | 45 |
| Kukuřičný škrob | 15 |
| Mikrokrystalická celulóza | 34 |
| Stearan hořeěnatý | 1 |
| Hmotnost tablety | 100 |
Příklad B
Tobolky následujícího přípravku jsou vyráběny:
Aktivní látka Laktóza
Kukuřičný škrob Mastek mg/tobolka
155
Hmotnost tobolky při plnění 200
Nejdříve jsou aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob smíchány v mixéru, a pak ve stroji k rozmělňování. Směs je vrácena do mixéru, je k ní přidán mastek a důkladně promíchána. Směs je pak strojem plněna do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad C
Čípky následujícího přípravku jsou vyráběny:
mg/čípek
Aktivní látka 15
Hmota pro čípky 1285
Celkem 1300
Hmota pro čípky je rozpuštěna ve skleněné nebo kovové nádobě, důkladně promíchána a ochlazena na 45 °C. Poté je k této hmotě přidána aktivní látka ve formě jemného prášku a míchána, dokud není kompletně rozptýlena. Směs je nalita do čípkových forem vhodné velikosti, ponechána vychladnout, čípky jsou pak vyňaty z forem a jednotlivě baleny do voskovaného papíru nebo kovové fólie.
-9CZ 299286 B6
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-(3-5-bis-Trifliiormethylfeny])-N-methyl-N—(6“morfolin-4-yI-4—o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid vzorce I
- 2. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje izobutyramid podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 3. Léčivo podle nároku 2, vyznačující se tím, že je určeno pro léčení chorob se vztahem k NK.-1 receptoru.
- 4. Způsob přípravy izobutyramidu vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II (II) nechá reagovat se sloučeninou vzorce III [III) a získaný izobutyramid vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 5. Izobutyramid vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 6. Izobutyramid vzorce I podle nároku 1 pro použití pro léčení chorob se vztahem kNK-1 receptoru.
- 7. Použití izobutyramidu vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob se vztahem k NK-1 receptoru.
- 8. Použití izobutyramidu vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení deprese, úzkosti nebo zvracení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99123685 | 1999-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004399A3 CZ20004399A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ299286B6 true CZ299286B6 (cs) | 2008-06-04 |
Family
ID=8239481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004399A CZ299286B6 (cs) | 1999-11-29 | 2000-11-24 | 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem |
Country Status (49)
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1035115E (pt) * | 1999-02-24 | 2005-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1 |
| RU2238264C2 (ru) * | 1999-02-24 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
| AU7061901A (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Hoffmann La Roche | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
| CA2473128A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Genetic polymorphisms in the preprotachykinin gene |
| AU2004253267B2 (en) | 2003-07-03 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia |
| US7288658B2 (en) | 2003-07-15 | 2007-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of pyridine derivatives |
| CA2572645C (en) | 2004-07-06 | 2011-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing carboxamide derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists |
| NZ560232A (en) | 2005-02-25 | 2010-11-26 | Hoffmann La Roche | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| EP1863767B1 (en) | 2005-03-23 | 2009-03-11 | F. Hoffmann-Roche AG | Metabolites for nk-i antagonists for emesis |
| ES2335922T3 (es) * | 2005-09-23 | 2010-04-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Nueva formulacion de dosificacion. |
| EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| KR102293060B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-08-23 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
| WO2015068744A1 (ja) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | カルボキシメチルピペリジン誘導体 |
| KR102345380B1 (ko) | 2014-02-07 | 2021-12-29 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1h-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드의 유리 염기의 결정성 다형체 |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| KR101948238B1 (ko) | 2016-08-19 | 2019-02-14 | (주)케어젠 | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 |
| KR102328682B1 (ko) | 2018-08-27 | 2021-11-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2078578A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-03-21 | Russell M. Hagan | Medical use for tachykinin antagonists |
| WO1994000440A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-06 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| CZ295381B6 (cs) * | 1993-12-17 | 2005-07-13 | Merck & Co., Inc. | Morfoliny antagonizující tachykininové receptory, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE242243T1 (de) * | 1995-03-24 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| PT1035115E (pt) * | 1999-02-24 | 2005-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1 |
| US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| AU7061901A (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Hoffmann La Roche | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
-
2000
- 2000-11-21 AT AT00125450T patent/ATE253561T1/de active
- 2000-11-21 ES ES00125450T patent/ES2208205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 DE DE60006340T patent/DE60006340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 DK DK00125450T patent/DK1103545T3/da active
- 2000-11-21 TR TR2003/02077T patent/TR200302077T4/xx unknown
- 2000-11-21 PT PT00125450T patent/PT1103545E/pt unknown
- 2000-11-21 EP EP00125450A patent/EP1103545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 SI SI200030246T patent/SI1103545T1/xx unknown
- 2000-11-23 IL IL139868A patent/IL139868A/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 YU YU73400A patent/YU73400A/sh unknown
- 2000-11-23 JO JO2000187A patent/JO2298B1/en active
- 2000-11-23 GB GB0028566A patent/GB2356863A/en not_active Withdrawn
- 2000-11-23 PE PE2000001254A patent/PE20010901A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 AU AU71787/00A patent/AU775292B2/en not_active Expired
- 2000-11-23 CA CA002326529A patent/CA2326529C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 NZ NZ508386A patent/NZ508386A/xx unknown
- 2000-11-24 SG SG200006945A patent/SG97171A1/en unknown
- 2000-11-24 JP JP2000356833A patent/JP3480835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 IS IS5725A patent/IS2212B/is unknown
- 2000-11-24 PA PA20008507201A patent/PA8507201A1/es unknown
- 2000-11-24 DE DE10058310A patent/DE10058310A1/de not_active Withdrawn
- 2000-11-24 FR FR0015193A patent/FR2801590A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-24 HR HR20000809A patent/HRP20000809A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 CZ CZ20004399A patent/CZ299286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-26 GC GCP20001052 patent/GC0000151A/xx active
- 2000-11-27 HU HU0004725A patent/HU224703B1/hu active IP Right Grant
- 2000-11-27 MX MXPA00011672A patent/MXPA00011672A/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 AR ARP000106217A patent/AR033659A1/es unknown
- 2000-11-27 CO CO00090625A patent/CO5251405A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 GE GEAP20005644A patent/GEP20022763B/en unknown
- 2000-11-27 SK SK1793-2000A patent/SK285373B6/sk unknown
- 2000-11-27 MY MYPI20005527A patent/MY127426A/en unknown
- 2000-11-27 ZA ZA200006964A patent/ZA200006964B/xx unknown
- 2000-11-28 NO NO20006012A patent/NO317264B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 SV SV2000000227A patent/SV2002000227A/es unknown
- 2000-11-28 BR BRPI0005616A patent/BRPI0005616B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 GT GT200000197A patent/GT200000197A/es unknown
- 2000-11-28 MA MA26111A patent/MA26754A1/fr unknown
- 2000-11-28 DO DO2000000106A patent/DOP2000000106A/es unknown
- 2000-11-28 ES ES200002839A patent/ES2171134A1/es not_active Withdrawn
- 2000-11-28 UY UY26458A patent/UY26458A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 KR KR10-2000-0071141A patent/KR100390117B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 BG BG104992A patent/BG64622B1/bg unknown
- 2000-11-28 EA EA200001114A patent/EA004404B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 PL PL344147A patent/PL195957B1/pl unknown
- 2000-11-28 UA UA2000116781A patent/UA70326C2/uk unknown
- 2000-11-29 OA OA1200000324A patent/OA11513A/fr unknown
- 2000-11-29 CN CNB001342606A patent/CN1152016C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 IT IT2000MI002575A patent/IT1320120B1/it active
- 2000-11-29 TN TNTNSN00226A patent/TNSN00226A1/fr unknown
- 2000-11-29 ID IDP20001029D patent/ID28483A/id unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2078578A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-03-21 | Russell M. Hagan | Medical use for tachykinin antagonists |
| WO1994000440A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-06 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| CZ295381B6 (cs) * | 1993-12-17 | 2005-07-13 | Merck & Co., Inc. | Morfoliny antagonizující tachykininové receptory, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299286B6 (cs) | 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem | |
| JP3399900B2 (ja) | ４−フェニル−ピリジン誘導体 | |
| US6624176B2 (en) | Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors | |
| AU2001282005A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| JP4700908B2 (ja) | ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（２−メチル又は４−フルオロ−２−メチル置換）フェニル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド | |
| JP4768010B2 (ja) | 嘔吐のためのｎｋ−１アンタゴニストの代謝物 | |
| HK1036759B (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201124 |