CZ295381B6

CZ295381B6 - Morfoliny antagonizující tachykininové receptory, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ295381B6
Application number: CZ19961772A
Authority: CZ
Inventors: Conrad P. Dorn; Paul E. Finke; Jeffrey J. Hale; Malcolm Maccoss; Sander G. Mills; Shrenik K. Shah; Mark Stuart Chambers; Timothy Harrison; Tamara Ladduwahetty; Brian John Williams
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 2005-07-13
Also published as: PL182521B1; NO962523D0; YU49037B; MY115164A; FR04C0010I1; KR100335704B1; SA95150523B1; LTPA2004002I1; CA2178949C; IL111960A; CN1057296C; YU74694A; DE69425161D1; KR960706483A; LV11617B; NO2018011I1; HRP941000B9; WO1995016679A1; RU2201924C2; RO118203B1

Abstract

Sloučeniny, antagonizující tachykininové receptory pro morfolin a thiomorfolin vzorce IA. Tyto látky je možno použít k antagonizaci neurokininů v místě jejich receptorů a ve formě farmaceutických prostředků je užívat k léčbě migrény, různých neuropathií a neuralgií, cystické fibrosy a zvracení u savců včetně člověka.ŕ

Description

Morfoliny antagonizující tachykininové receptory, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin se schopností antagonizovat tachykininové receptory, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou určeny pro léčení zánětlivých onemocnění, bolestivých stavů, migrény, astmatu a zvracení. Některé z těchto látek jsou také blokátory vápníkových kanálů a je tedy možno je použít k léčení srdečních a cévních onemocnění, například angíny pectoris, zvýšeného krevního tlaku nebo ischemických stavů.

Dosavadní stav techniky

Bolestivé stavy se často potlačují v centrálním systému pomocí opiátů a jejich analogů. Jde o látky, na které vzniká návyk a periferně také o inhibitory enzymu cyklooxygenázy s vedlejšími účinky na činnost žaludku. Látky, antagonizující sloučeninu P mohou snížit bolestivé pocity centrálně i periferně a mimoto způsobují inhibici neurogenních zánětlivých stavů.

Neuropeptidové receptory pro sloučeninu P (neurokinin-1, NK-1) jsou široce rozšířeny v nervovém systému savců, zejména v mozkových a míšních gangliích, v oběhovém systému i v periferních tkáních, zvláště ve dvanáctníku a v tenkém střevě a účastní se řízení velkého počtu různých biologických pochodů. Tyto pochody zahrnují správnou funkci čichu, zraku a sluchu, vnímání bolesti, řízení pohybů, hybnost žaludku, vasodilatace, vyměšování slin a moči, jak bylo uvedeno v publikaci B. Pemow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85 až 141. Podtypy receptorů NK-1 a NK-2 se účastní také přenosu na synapsích, jak bylo uvedeno v publikaci Laneuville a další, Life Sci., 42,1295 - 1305, 1988.

Receptor pro sloučeninu P náleží do skupiny receptorů, vázaných na bílkovinu G. Tato skupina zahrnuje velmi různé skupiny receptorů, pokud jde o aktivaci vazných řetězců a o biologickou funkci. Kromě tachykininových receptorů zahrnuje tato skupina opsiny, adrenergní receptory, muskarinové receptory, dopaminové receptory, serotoninové receptory a receptor pro thyreostimulační hormon, luteinizační hormon a choriogonadotropin, receptory pro produkt onkogenu ras, pro faktor z kvasinek, receptor pro cAMP Dictyostelium a receptory pro další hormony a přenašeče nervového vzruchu, jak bylo uvedeno v A. D. Hershey a další, J. Biol. Chem., 1991, 226, 4366-4373.

Sloučenina P, dále bude nazývána také SP, je přírodně se vyskytující undekapeptid ze skupiny tachykininových peptidů, tento název byl zvolen z toho důvodu, že uvedené látky vyvolávají velmi rychlou kontrakci na extravaskulámích hladkých svalech. Tachykininy se vyznačují konzervovanou karboxyterminální sekvencí Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂. Mimoto navíc k SP zahrnují známé tachykininy savců ještě neurokinin A a neurokinin B. Současné názvosloví označuje receptory pro SP, neurokinin A a neurokinin B označením NK-1, NK-2 a NK-3.

Sloučenina P je farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován organizmem savců a má charakteristický řetězec aminokyselin podle publikací Chang a další, Nátuře New Biol., 232, 86, 1971, D. F. Veber a další, US patent 4 680 283.

Sloučenina P je tedy farmakologicky účinný neuropeptid, produkovaný organizmem savců a působící jako vasodilatační látka, snižující krevní tlak, podporující tvorbu slin a vyvolávající zvýšenou propustnost kapilár. Je také schopna snižovat intenzitu bolestivých pocitů a zvýšenou citlivost na bolestivé pocity u živočichů v závislosti na dávce a na reakci živočicha na bolestivé pocity podle publikací R. C. A. Frederickson a další, Science, 199, 1359, 1978, P. Oehme a další, Science, 208, 305, 1980 a hraje úlohu při přenosu sensorických vjemů a při vnímání bolesti

-1 CZ 295381 B6 podle T. M. Jessell, Advan. Biochem. PsychopharmacoL, 28, 189, 1981. Sloučenina P se pravděpodobně účastní nervového přenosu při vnímání bolestivých pocitů podle Otsuka a další, „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia“ v 1982, Substance P in the Nervous Systém, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34, (vydavat. Pitman) 5 a Otsuka a Yanagisawa, „Does Substance P Act as a Pain Transmitter“ TIPS, 8, 506- 510 (prosinec 1987), specificky při přenášení bolestivých pocitů při migréně podle B. E. B. Sandberg a další, Joumal of Medicinal Chemistry, 25, 1009, 1982, M. A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci., 13, 307- 311, 1992 a při arthritidě podle Levine a další, Science, 226, 547 - 549, 10984 a M. Lotz a další, Science, 235, 893 - 895, 1987. Předpokládá se také vliv tachykininů při vzniku ío gastrointestinálních (GI) poruch a onemocnění, například při zánětlivých chorobách tračníku podle Mantyh a další, Neuroscience, 25, (3), 817- 37, 1988 a D. Regoli, „Trends in Cluster Headache“, Ed. F. Sicuteri a další, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85 až 95, 1987 a také při vzniku zvracení podle Trends Pharmacol. Sci., 9, 334 - 341, 1988 a F. D. Tatersall a další, Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6, 1993.

Je také možno předpokládat, že existuje neurogenní mechanizmus vzniku artritidy, při němž může hrát svou úlohu sloučenina P podle Kidd a další, „ANeurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis“, The Lancet, 11. listopadu 1989 a Gronblad a další, „Neuropeptides in Synovium of Patiens with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis“, J. Rheumatol., 15(12), 1807 - 10,1988.

Z těchto důvodů se pravděpodobně sloučenina P účastní zánětlivé odpovědi u některých onemocnění, jako jsou rheumatoidní arthritis a osteoarthritis podle O'Byme a další, Arthritis and Rheumatism., 33, 1023 - 1028, 1990.

Důkazy, týkající se účasti antagonistů tachykininových receptorů při potlačování bolestivých 25 stavů, bolesti hlavy, zvláště migrény, Alzheimerovy choroby, roztroušené sklerózy, zmírněné příznaků při odejmutí morfínu, v případě kardiovaskulárních změn, u otoků, například po tepelném poškození, u chronických zánětlivých onemocnění, jako jsou rheumatoidní arthritis, astma, hyperreaktivita průdušek a další onemocnění dýchacích cest včetně alergické íýmy, a také u jiných zánětlivých onemocnění, jako jsou ulcerativní colitis a Crohnova nemoc, v případě očních 30 poškození a zánětlivých onemocnění oka, jako je proliferativní vitreoretinopathie, u dráždivého tračníku a poruch močového měchýře včetně zánětů močového měchýře a hyperreflexie močového měchýře jsou shrnuty v publikaci „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists“, C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero a A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol., 13, 23 - 93, 1993 a také R. M. Snider a další, Chem. Ing., 11, 792 - 794, 1991. Látky, antagonizující receptor 35 pro neurokinin-1 jako takový nebo v kombinaci s antagonisty receptorů bradykininu je také možno použít při prevenci a léčení zánětlivých onemocnění ve spodní části močových cest, zejména v případě zánětu močového měchýře podle Guiliani a další, J. Urology, 150, 1014-1017, 1993. Dalšími chorobami, u nichž se předpokládá vhodnost podávání antagonistů tachykininů jsou například různé alergické stavy podle Hamelet a další, Can. J. Pharmacol. Physiol., 66, 1361- 7, 40 1 988, imunoregulace podle Lotz a další, Science, 241, 1218- 21, 1988, Kimball a další,

J. Immunol., 141, (10), 3564 - 9, 1988, A. Perianin a další, Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 520, 1989, pooperační bolesti a nucení ke zvracení podle C. Bountra, a další, Eur. J. Pharmacol., 249, R3-R4, 1993, F. D. Tattersall a další, Neuropharmacology, 33, 259 - 260, 1994, vasodilatace, bronchospasmus, reflexní nebo neuronové řízení činnosti vnitřních orgánů podle 45 Mantyh a další, PNSA, 85, 3235 - 9, 1988 a pravděpodobně také zástava nebo zpomalení neurodegenerativních změn v případě tvorby beta-amyloidu podle Yanker a další, Science, 250, 279 82, 1990, dále senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerova choroba a Downův syndrom. Sloučenina P může také hrát úlohu při demyelinizačních pochodech, jako jsou roztroušená skleróza a amyotrofícká laterální skleróza podle J. Luber-Narod a další, poster na C.I.N.P. XVIII. 50 Congress, 28. června až 2. července 1992 a poruchy funkce močového měchýře, jako jeho hyperreflexie podle Lancet, 16. května 1992, 1239. Ty antagonistické látky, které jsou selektivní pro receptory neurokininu-1, NK-1 a/nebo neurokininu-2- NK-2, je možno využít při léčení astmatických onemocnění podle Frossard a další, Life Sci., 49, 1941 - 1953, 1991, Advenier a další, Biochem. Biophys, Res. Comm., 184(3), 1418- 1424, 1992, P. Bames a další, Trends 55 Pharmacol. Sci., 11, 185 - 189, 1993. Látky, antagonizující tachykinin jsou využitelné také při

-2CZ 295381 B6 léčení karcinomů z malých buněk, zejména plicního karcinomu z malých buněk, SCLC podle Labgdon a další, Cancer Research, 52,4554 - 7, 1992.

Předpokládá se, že látky, antagonizující receptory tachykininu je možno s úspěchem použít také u dalších chorob, jako jsou deprese, poruchy nálad, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, přecitlivělost na různé podněty nebo látky, choroby, u nichž dochází ke křečím cév, jako jsou angína pectoris a Reynauldova choroba, onemocnění s poruchami vaziva a kolagenu, jako je scleroderma a eosinofílní fascioliasis, reflexní sympatetická dystrofíe, jako syndrom rameno/ruka, návyková onemocnění, jako alkoholismus, poruchy, vzniklé působením stresu, neuropathie, neuralgie, poruchy imunitního systému, jako systemický lupus erythematosus podle EP 436 334, různé oční choroby, jako zánět spojivek včetně alergického zánětu a také některá kožní onemocnění, jako kontaktní nebo atopická dermatitis, kopřivka a další kožní záněty typu ekzémů podle EP č. 394 989.

Látky, antagonizující sloučeninu P je možno použít také k ovlivnění neurogenní sekrece hlenu v dýchacích cestách savců a tím k léčení nebo potlačení příznaků u některých onemocnění, u nichž ke tvorbě hledu dochází, jako je cystická fíbrosa podle S. Ramnarine a další, abstrakt, uveřejněný na ALA/ATS Inťl Conference, 16. až 19. května 1993 a otištěný vAm. Rev. Of Respirátory Dis., květen 1993.

V nedávné minulosti již byly vyvíjeny snahy nalézt sloučeniny peptidové povahy nebo podobné peptidům a antagonizující receptory sloučeniny P a dalších tachykininů tak, aby bylo možno účinněji léčit svrchu uvedené poruchy. Například v publikaci Lowe, Drugs of the Future, 17(12), 1115- 1121, 1992 a v EP 347 802 a také 401 177 a 412 452 se popisují různé peptidy jako látky, antagonizující neurokinin A. Také zveřejněná PCT patentová přihláška WO 93/14113 popisuje některé peptidy jako látky, antagonizující tachykinin. Mimoto EP 336 230 uvádí heptapeptidy, antagonizující sloučeninu P a využitelné pro léčení astmatu. V US patentovém spisu 4 680 283 (Měrek) se rovněž popisují peptidové analogy sloučeniny P. Některé inhibitory tachykininů byly popsány také v US patentovém spisu 4 501 733, tyto látky byly získány náhradou některých zbytků v sekvenci sloučeniny P zbytky Trp. Další skupina antagonistů receptorů tachykininu zahrnuje monomemí nebo dimemí hexapeptidové nebo heptapeptidové jednotky v lineární nebo cyklické formě, jak je popsáno v GB 2 216 529.

Peptidová povaha uvedených látek způsobuje jejich příliš labilní povahu z metabolického hlediska, takže uvedené látky je možno jen s velkými obtížemi využít k léčení chorob. Bylo by tedy zapotřebí mít k dispozici látky nepeptidové povahy s podobným účinkem, které by byly prosté této nevýhody vzhledem k tomu, že by z metabolického hlediska byly podstatně stálejší.

Je známo, že v centrálním nervovém systému blokuje baclofen, kyselina beta-(aminoethyl)-4chlorbenzenpropionová velmi účinně excitační účinek sloučeniny P, avšak vzhledem k tomu, že současně dochází v řadě oblastí také k inhibici odpovědí na další látky, například na acetylcholin a glutamát, není baclofen považován za látku, specificky antagonizující sloučeninu P, jak je uvedeno například ve zveřejněných PCT patentových přihláškách WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 a WO 92/12152 (všechny Pfízer) a v publikacích Science, 251, 435-437, 1991, Science, 251, 437-439, 1991, J. Med. Chem., 35, 2591-2600,1992. V těchto publikacích se současně uvádí, že 2-arylmethyl-3-substituované aminochinuklidinové deriváty, které jsou v uvedených přihláškách a publikacích podrobně popsány, je možno užít jako látky, antagonizující sloučeninu P při léčení poruch zažívací soustavy a centrálního nervového systému, v případě zánětlivých onemocnění, bolestivých stavů a migrény. V EP 360 390 (Glaxo) se popisují různé aminokyseliny, substituované spirolaktanem a také peptidy, které antagonizují sloučeninu P. Ve zveřejněné PCT patentové přihlášce WO 92/06079 (Pfizer) se popisují analogy nearomatických heterocyklických látek s obsahem dusíku a s kondenzovanými kruhy jako látky, vhodné k léčení chorob, způsobených přebytkem sloučeniny P. V PCT patentové přihlášce WO 92/15585 (Pfizer) se popisují l-azabicyklo/3.2.2/nonan-3-aminové deriváty jako látky, antagonizující sloučeninu P. Ve zveřejněné patentové přihlášce WO 93/10073 (Pfízer) se popisují

-3CZ 295381 B6 ethylendiaminové deriváty rovněž jako látky, antagonizující sloučeninu P. Ve zveřejněné PCT patentové přihlášce WO 93/01169 se popisují různé aromatické sloučeniny jako látky antagonizující receptor pro tachykinin. V publikaci Life Sci., 50, PL 101 - PL 106, 1992 (Sanofí) se popisuje 4-fenylpiperidinový derivát jako látka, antagonizující receptor neurokininu A, NK-2.

V publikaci Howson a další, Biorg. and Med. Chem. Lett., 2, (6), 559 - 564, 1992 se uvádějí některé 3-amino- a 3-oxychinuklidínové sloučeniny a jejich schopnost vazby na receptory pro sloučeninu P. V EP 499 313 jsou popisovány některé 3-oxy- a 3-thioazabicyklické sloučeniny jako látky, antagonizující účinky tachykininu. V US 3 506 673 jsou popsány některé 3-hydroxychinuklidinové deriváty, jako látky, stimulující centrální nervový systém. V EP 436 334 (Pfizer) jsou popsány některé 3-aminopiperidinové deriváty jako látky, antagonizující sloučeninu P. US 5 064 838 popisuje některé 1,4-disubstituované piperidinylové deriváty jako analgetické látky. Ve zveřejněné PCT patentové přihlášce WO 92/12128 jsou popsány některé piperidinové a pyrrolidinové sloučeniny, jako analgetika. V publikaci Peyronel a další, Biorg and Med. Chem. Lett., 2 (1), 37 - 40, 1992 se popisují pyrrolidinové sloučeniny s kondenzovanými kruhy jako látky, antagonizující sloučeninu P. V EP 360 390 se popisují spirolaktamové deriváty rovněž jako látky, schopné antagonizovat sloučeninu P. US 4 804 661 uvádí některé piperazinové sloučeniny jako látky s analgetickým účinkem. US 4 943 578 popisuje určité piperazinové deriváty jako látky, vhodné k léčení bolestivých stavů. Ve zveřejněné PCT patentové přihlášce WO 92/01679 jsou uváděny některé 1,4-disubstituované piperazinové deriváty, použitelné při léčení mentálních poruch, při jejichž vzniku se účastní nedostatek dopaminergních látek. Konečně ve zveřejněné PCT patentové přihlášce WO 94/00440 se popisují některé morfolinové deriváty rovněž jako látky, antagonizující sloučeninu P.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové sloučeniny, antagonizující tachykininové receptory, způsob výroby těchto látek a farmaceutické prostředky, které tyto účinné látky obsahují a jsou vhodné pro léčení většiny svrchu uvedených poruch.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro léčení různých zánětlivých onemocnění, bolestivých stavů, migrény, astmatu a zvracení.

Některé z těchto látek jsou rovněž schopné blokovat vápníkové kanály a jsou proto použitelné při léčení cévních a srdečních poruch, jako jsou například angina pectoris, zvýšený krevní tlak nebo ischemie.

Podstatu vynálezu tedy tvoří sloučeniny, antagonizující tachykininové receptory pro morfolin a thiomorfolin, obecného vzorce IA

(IA),

-4CZ 295381 B6 kde

R¹ se volí ze skupiny

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu, a to fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny

i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, a iv) fenyl,

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde symboly R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

n) heterocyklický zbytek ze skupiny

A) benzimidazolyl,

B) benzofuranyl,

C) benzothienyl,

D) benzoxazolyl,

E) furanyl,

-5CZ 295381 B6

F) imidazolyl,

G) indolyl,

H) izoxazolyl,

I) izothiazolyl,

J) oxadiazolyl,

K) oxazolyl,

L) pyrazinyl,

M) pyrazolyl

N) pyridyl,

O) pyrimidinyl,

P) pyrrolyl,

Q) chinolyl,

R) tetrazolyl,

S) thiadiazolyl,

T) thiazolyl,

U) thienyl,

V) triazolyl,

W) azetidinyl,

X) 1,4-dioxanyl,

Y) hexahydroazepinyl,

Z) piperazinyl,

AA) piperidinyl,

AB) pyrrolidinyl,

AC) tetrahydrofuranyl a

AD) tetrahydrothienyl,

-6CZ 295381 B6 přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny

i) alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, -CF₃, -OCH₃ nebo fenylovým zbytkem, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) hydroxyskupina,

v) thioxoskupina, vi) -SR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam, vii) atom halogenu, viii) kyanoskupina, ix) fenyl,

x) trifluormethyl, xi) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m = 0, 1 nebo 2 a R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xii) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiii) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam a xv) -(CH₂)_ra-OR⁹, kde m a R⁹ mají svrchu uvedený význam,

3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

-7CZ 295381 B6

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

k) heterocyklický zbytek ve svrchu uvedeném významu,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

f)-CN,

g)-no

h)-CF

i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

R² a R³ znamenají atomy vodíku,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

-8CZ 295381 B6

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam, a

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

-9CZ 295381 B6

f)-CN,

g)-NO

h)-CF

i) -(CH₂)m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

6) atom halogenu,

7)-CN,

8)-CF

9)-NO

10) -SR¹⁴, kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

11) -COR¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

12) -SO₂R¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

13) NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

14) CONR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

15) NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

16) NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

17) hydroxyskupina,

18) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

19) COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

20) CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

21) 2-pyridyl,

22) 3-pyridyl,

-10CZ 295381 B6

23) 4-pyridyl,

24) 5-tetrazolyl,

25) 2-oxazolyl a

26) 2-thiazolyl,

R¹¹, R¹² a R¹³ se nezávisle volí z významů pro skupiny R⁶, R⁷ a R⁸,

X znamená -0-,

Y znamená -0-,

Z znamená methyl.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují středy asymetrie, vynález zahrnuje všechny optické izomery těchto látek a jejich směsi.

Mimoto se mohou sloučeniny s meziuhlíkovou dvojnou vazbou vyskytovat ve formách Z a E, přičemž vynález zahrnuje všechny izomemí formy.

V případě, že se jakákoliv skupina, například alkyl, aryl nebo některý ze symbolů R⁶ až R¹³a podobě vyskytuje v obecném vzorci I více než jedenkrát, je význam takové skupiny při každém dalším výskytu nezávislý na významu při jiných výskytech.

Pojem „alkyl“ zahrnuje alkylové skupiny s uvedeným počtem uhlíkových atomů s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Může tedy například jít o methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-ethylbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl a podobně. Alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu s uvedeným počtem uhlíkových atomů, vázanou přes kyslíkový můstek, jde například o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Alkenylová skupina zahrnuje uhlovodíkové řetězce s uvedeným počtem uhlíkových atomů, přímé nebo rozvětvené a obsahující nejméně jednu nenasycenou vazbu na kterémkoliv místě řetězce, může tedy jít o ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimethylpentyl a podobně včetně vyskytujících se forem E a Z. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Arylová skupina znamená fenyl nebo nafty 1, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, NO₂, CF₃, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, OH, -N(R⁶)₂, -CO₂R⁶, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, perfluorcykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a tetrazol-5-yl.

Pod pojmem „heteroaryl“ se rozumí nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný heterocyklický zbytek o 5 nebo 6 členech, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž substituenty se volí ze skupiny -OH, -SH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -CF₃, atom halogenu, -NO₂, -CO₂R⁹, -N(R⁹R¹⁰) a kondenzovaná benzoskupina.

Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují běžné soli pro toto použití s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, hydrobromidy a nitráty nebo soli s organickými kyselinami, jako maláty, maleáty, fumaráty, tartráty, sukcináty, citráty, acetáty, laktáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, 2-hydroxyethylsulfonáty, pamoáty, salicyláty a stearáty. Z farmaceuticky přijatelných kationtů je možno uvést například kation sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, liťhný a amonný.

-11 CZ 295381 B6

Ve výhodném provedení je možno sloučeniny podle vynálezu vyjádřit obecným vzorcem IA.

Ve velmi výhodném provedení mají jednotlivé symboly ve sloučeninách podle vynálezu následující význam:

R¹ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny heterocyklický zbytek ze skupiny

A) benzimidazolyl,

B) imidazolyl,

C) izoxazolyl,

D) izothiazolyl,

E) oxadiazolyl,

F) pyrazinyl,

G) pyrazolyl,

H) pyridyl,

I) pyrrolyl,

J) tetrazolyl,

K) thiadiazolyl,

L) triazolyl a

M) piperidinyl, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny

i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, -CF₃, -OCH₃ nebo fenylovým zbytkem, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) thioxoskupina,

v) kyanoskupina, ví) -SCH₃, vii) fenyl, viii) hydroxyskupina,

-12CZ 295381 B6 ix) trifluormethyl,

x) -(CH2)_m-NR⁹R¹⁰, kde m = 0, 1 nebo 2, a R⁹ a R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny

I) atom vodíku,

II) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

III) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

IV) fenyl, xi) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam a xii) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam.

V dalším velmi výhodném provedení vynálezu mají některé ze symbolů ve sloučeninách podle vynálezu následující význam:

R² a R³ znamenají atomy vodíku,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom fluoru,

4) atom chloru,

5) atom bromu,

6) atom jodu a

7) -CF₃,

R¹¹, R¹² a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom fluoru,

4) atom chloru,

5) atom bromu,

6) atom jodu a

7) -CF₃,

X znamená — O—,

-13CZ 295381 B6

Y znamená -O- a

Z znamená methyl.

Výhodným provedením jsou ty látky, v nichž Z znamená methyl. Tyto látky, nesoucí substituent na atomu uhlíku v poloze alfa, mají výhodné farmakologické vlastnosti, zvláště výhodné trvání účinku, pravděpodobně v důsledku vysoké biologické stability a odolnosti proti degradaci působením enzymu.

V jednom zmožných provedení X znamená atom kyslíku, R⁴ znamená -YCHZ-fenyl a R⁵znamená feny 1, jde o sloučeniny obecného vzorce

a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž ostatní symboly mají svrchu uvedený význam. Výhodnou skupinu sloučenin z tohoto provedení představují sloučeniny obecného vzorce

R13 R’2 a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku.

Další velmi výhodnou skupinu nových látek představují sloučeniny obecného vzorce III

- 14CZ 295381 B6 a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku.

Jednu z možných skupin sloučenin podle tohoto provedení je možno vyjádřit obecným vzor5 cem II

výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku.

Výhodné provedení sloučenin podle vynálezu představují zvláště ty látky, v nichž se R¹ volí z následující skupiny substituentů:

- 15CZ 295381 B6

N-0

-16CZ 295381 B6

kde Me je methylová skupina,

-17CZ 295381 B6

Zvláště výhodné provedení sloučenin podle vynálezu představují ty látky, v nichž R¹ znamená (l,2,4-triazolyl)methyl nebo (5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolyl)methyl.

Další velmi výhodné provedení zahrnuje ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž R¹ znamená (1,3— 5 imidazolyl)methyl nebo (2-oxo-l,3-imidazol)methyl.

Jako reprezentativní příklady je možno uvést následující látky:

O

439) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxoi o 1 H,4H-1,2,4-triazolyl)methyl)morfolin,

O

499) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimethyl)—4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4—(2-oxo1,3-imidazolyl)methyl)morfolin,

-18CZ 295381 B6

468) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4-triazo)methyl)morfolin.

Zkouška na antagonismus tachykininu

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k antagonizaci tachykininů, zvláště sloučeniny P a neurokininu A při léčení žaludečních a střevních poruch, centrálního nervového systému, zánětlivých poruch, bolestivých stavů migrény a astmatu u savců. Účinnost sloučenin podle vynálezu v uvedeném smyslu je možno prokázat pomocí následujících zkoušek.

A. Exprese receptoru v COS

K dosažení přechodné exprese v COS pro klonovaný lidský receptor neurokininu-1 (NK1R) byla cDNA pro lidský NK1R klonována ve vektoru pro expresi pCDM9, odvozeném od plazmidu pCDM8 (Invitrogen) tak, že byl gen pro odolnost proti ampicillinu (nukleotidy 1973 až 2964 z Bluescript SK+) uložen do místa působení enzymu Sac II. Transfekce 20 mikrogramů DNA tohoto plazmidu do 10 milionů buněk COS bylo dosaženo otevřením pórů působením elektrického proudu v 800 mikrolitrech pufru pro transfekci (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCl₂, 2,5 mM K₂HPO₄, 0,6 mM KH₂PO₄, 10 mM glukózy a 10 mM pufru HEPES o pH 7,4) při 260 V a 950 pF při použití IBI Genezapper (IBI, New Haven, CT). Buněčný materiál byl inkubován v 10% fetálním telecím séru s 2 mM glutaminu, 100 jednotek/ml penicillinu a streptomycinu a 90 % prostředí DMEM (Gibco, Grand Insland, NY) v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C po dobu 3 dnů před uskutečněním vazby.

B. Stálá exprese v CHO

Aby bylo možno získat expresi ve stálé buněčné linii, byla cDNA pro lidský NK1R subklonována ve vektoru pBcCMV (Invitrogen). Transfekce 20 mikrogramů DNA plazmidu do buněk CHO bylo dosaženo otevřením pórů působením elektrického proudu v 800 mikrolitrech pufru pro transfekci po jeho doplnění 0,625 mg/ml DNA ze spermatu slanečků při 300 V a 950 pF při použití IBI Genezapper (IBI). Buněčný materiál po transfekci bylinkubován v prostředí pro CHO (10% fetálního telecího séra, 100 jednotek/ml penicilinu a streptomycinu, 2mM glutaminu, 1/500 hypoxanthin-thymidin (ATCC) a 90 % prostředí IMDM (JRH Biosciences, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (Gibco) v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C až do vzniku viditelných kolonií. Každá kolonie byla oddělena a dále pěstována. Pak byl vybrán buněčný klon s nej vyšším počtem kopií lidského NK1R pro další použití ke sledování účinnosti různých sloučenin.

-19CZ 295381 B6

C. Provedení pokusu při použití buněk COS nebo CHO

Zkouška na vazbu lidského receptoru NK1R, k jehož expresi došlo v buňkách COS nebo CHO, je založena na použití radioaktivně značeného jodu, vázaného na sloučeninu P, (¹²⁵I-SP, Du Pont, Boston, MA), jako radioaktivně značeného ligandů, který se dostává do kompetice s neznačenou sloučeninou P nebo jakoukoliv další vaznou látkou, schopnou se vázat na lidský NK1R. Buněčné kultury COS nebo CHO se spojitou vrstvou buněk byly disociovány použitím neenzymatického roztoku (Specialty Media, Lavallette, NJ) a pak se uvedou do suspenze v příslušném objemu pufru pro vazbu (50 mM tris o 7,5, 6mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracinu, 0,004 mg/ml leupeptinu, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidonu) tak, aby 200 mikrolitrů buněčné suspenze obsahovalo přibližně 100 000 impulzů za minutu pro konjugát ¹²⁵I-SP (přibližně 50 000 až 200 000 buněk). Při provádění vazné zkoušky se 200 mikrolitrů buněčné suspenze přidá do zkumavky, která obsahuje 20 mikrolitrů 1,5 až 2,5 nM ¹²⁵I-SP a 20 mikrolitrů neznačené sloučeniny P nebo jakékoliv jiné zkoumané látky. Zkumavky byly inkubovány 1 hodinu při teplotě 4 °C nebo při teplotě místnosti za jemného protřepávání. Vázaný podíl radioaktivní látky byl oddělen od nenavázaného podílu na filtru GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), předem zvlhčený 0,1% polyethyleniminem. Filtr se promyje 3 ml promývacího pufru (50 mM tris pufru o pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) celkem třikrát a radioaktivita se stanoví pomocí počítače gammazáření.

Aktivací fosfolipázy C receptorem NK1R je také možno měřit na buňkách CHO, u nichž dochází k expresi lidského NK1R stanovením nahromadění inositolmonofosfátu, který je degradačním produktem IP3. Postupuje se tak, že se buňky CHO naočkují do vyhloubení plotny s 12 vyhloubeními v množství 250 000 buněk na vyhloubení. Po inkubaci buněk 4 dny se přidá k buněčnému materiálu 0,025 pCi/ml ³H-myoinositolu a směs se inkubuje přes noc. Radioaktivní materiál mimo buňky se odstraní promytím fyziologickým roztokem sfosfátovým pufrem. Pak se přidá do vyhloubení chlorid lithný do konečné koncentrace 0,1 mM, popřípadě spolu se zkoumanou látkou a směs se inkubuje ještě 15 minut při teplotě 37 °C. Do vyhloubení se přidá sloučenina P v konečné koncentraci 0,3 nM k aktivaci lidského NK1R. Po 30 minutách inkubace při teplotě 37 °C se prostředí odstraní a přidá se 0,1 N HC1. Obsah každého vyhloubení se zpracuje ultrazvukem při teplotě 4 °C a pak se extrahuje směsí chloroformu a methanolu 1:1. Vodná fáze se nanese na sloupec s obsahem 1 ml iontoměniče Dowex AG 1X8. Sloupec se promývá 0,1 N kyselinou mravenčí a pak 0,025 M mravenčanem amonným s 0,1 N kyselinou mravenčí. Inositomonofosfát se vymývá roztokem s obsahem 0,2 M mravenčanu amonného a 0,1 N kyseliny mravenčí a jeho množství se kvantitativně stanoví pomocí počítače beta-záření.

Účinnost sloučenin podle vynálezu je také možno prokázat pomocí zkoušky, uvedené v publikaci Lei a další, British J. Pharmacol., 105, 261 - 262 (1992).

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při prevenci a léčení široké škály klinických stavů, charakterizovaných přebytkem tachykininu, zvláště sloučeniny P. Z těchto stavů může jít například o poruchy centrálního nervového systému, jako o úzkostné stavy, deprese, psychózy a schizofrenii, dále o epilepsii, neurodegenerativní poruchy, jako jsou demence včetně senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerova choroby a Downova syndromu, o různé poruchy s výskytem demyelinizace, jako je roztroušená skleróza, (MS), a amyotrofická laterální skleróza (ALS, Lou Gehrigova nemoc) a další neuropathologické poruchy, jako periferní neuropathie, například při AIDS, při cukrovce, po některých chemických léčebných látkách, po oparu a další typy neuralgií, dále karcinomy z malých buněk, například plicní karcinom z malých buněk, onemocnění dýchacích cest, zvláště ta, která jsou spojena s velkou tvorbou hlenu, jako jsou obstruktivní onemocnění dýchacích cest, záněty plic, chronické záněty průdušek, akutní záněty průdušek difusní panbronchiolotis, rozedma, cystická fibrosa, astma a křeče průdušek, onemocnění dýchacích cest, modifikovaná záněty na neurogenním podkladu laryngopharyngitis, bronchiektasie, conoisis, černý kašel, plicní tuberkulóza, dále onemocnění, doprovázená sníženou sekrecí žláz, například slzných žláz, jako je Sjogrenův syndrom, hyperlipoproteinemie IV a V, hemochromatosa, sarkoidosa, nebo amyloidosa, záněty duhovky, další zánětlivá onemocnění, například

-20CZ 295381 B6 zánět tlustého střeva a jiných úseků střeva, lupenka, fíbrositis, oční záněty, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, stavy, vyvolávající svědění a stavy po přílišném oslunění, záněty jater, alergie, jako ekzémy a rýma, přecitlivělost na různé látky, například na břečťan, různé oční choroby, například zánět spojivek, včetně alergického zánětu, nedostatečná činnost slzných žláz a podobně, oční poruchy, spojené s příliš velkou tvorbou buněk, jako proliferativní vitreoretinopathie, kožní onemocnění, jako kontaktní dermatitis, atopická dermatitis, kopřivka a další exematoidní záněty kůže, svědění při hemodialýze, lichen planus, otoky, například po popálení, návykové poruchy, jako alkoholismus, mentální onemocnění, zejména úzkostní stavy a deprese, poruchy, související se stresem, reflexní dystrofíe v oblasti sympatiku, například syndrom rameno/ruka, dysthymické poruchy, hyperlipidemie a s ní související bolesti šlach, pooperační neuromy, například po odnětí mléčné žlázy, onemocnění pochvy, chorobné reakce imunitního systému, například odmítnutí transplantované tkáně a příliš vysoká nebo příliš nízká reaktivita imunitního syndromu, systemický lupus aryhtematosus, gastrointestinální (GI) poruchy, například ty, které souvisí s nervovým řízením orgánů, jako ulcerativní solitis, Crohnova nemoc, syndrom dráždivého tračníku, nausea a zvracení, včetně akutního a pooperačního zvracení, zvracení po léčení chemickými látkami, po ozáření, po chirurgických zákrocích, při migréně a při otravách, například metabolickými nebo mikrobiálními jedy, při virových nebo bakteriálních infekcích, v těhotenství, při poruchách vnitřního ucha, při mořské nemoci, ucpání střev, při snížení žaludku a střev, při bolestech vnitřních orgánů, psychologickém stresu nebo poruchách, ve vysokých výškách, při velkém hubnutí, při otravě opiáty, po alkoholu, při zvýšeném krevním tlaku a po ozáření a po operačních zákrocích, dále je možno sloučeniny podle vynálezu použít při poruchách funkce močového měchýře, jako jsou zánět močového měchýře, hyperreflexie a pomočování, u poruch vaziva a kolagenní tkáně, jako jsou skleroderma a eosinofílní fascioliáza, v případě poruch krevního průtoku rozšířením nebo smrštěním cév, například při angíně pectoris, migréně a Reynaudově chorobě, u bolestivých stavů, například při dlouhotrvajících bolestech, při bolestech hlavy a zubů, při bolestech u zhoubných nádorů, při bolestech zad a také při povrchových bolestech při omrzlinách, spáleninách, pásovém oparu nebo při diabetické neuropathii. Je tedy zřejmé, že uvedené látky je možno použít k léčení jakýchkoliv poruch, spojených s přílišnou stimulací tachykininových receptorů, zvláště neurokininu-1 a jako látek, které antagonizují neurokinin-1 při všech svrchu uvedených klinických stavech u savců, včetně člověka.

Sloučeniny podle vynálezu jsou cenné i při kombinacích svrchu uvedených stavů, například při bolestech po chirurgických zákrocích, při nichž současně dochází k pooperačnímu nucení na zvracení a zvracení.

Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště cenné právě při léčení nucení na zvracení nebo zvracení, tak jak kněmu dochází u pooperačních stavů, při léčení chemickými látkami, po ozáření, při migréně a různých otravách, například metabolickými nebo mikrobiálními jedy, při virových nebo bakteriálních infekcích, v těhotenství, u poruch vnitřního ucha, při mořské nemoci, při ucpání střev, při snížené hybnosti zažívací soustavy, u útrobních bolestí, při stresu, ve vysokých výškách, při hubnutí, po opiátech nebo alkoholu a při změnách nitrolebního tlaku. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro použití při zvracení, vyvolané protinádorovými (cytotoxickými) látkami, včetně těch, které se běžně užívají při léčení zhoubných nádorů.

Jako příklady těchto chemických látek je možno uvést alkylační činidla, například hořčičný dusík, ethyleniminové sloučeniny, alkylsulfonáty a další látky s alkylačním působením, jako jsou deriváty nitrosomočoviny, cisplatina a dacarbazin, dále antimetabolity, jako jsou kyselina listová, purin nebo pyrimidinové antagonizující látky, inhibitory motosy, například alkaloidy z vinca a deriváty podofyllotoxinu a také cytotoxická antibiotika.

Podrobně jsou chemické látky, užívané k léčebných účelům popsány například v souhrnné publikaci D. J. Stewart v Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk a další, CRC Press lne., Boča Raton, Florida, USA, 1991, str. 177 až 203, zejména str. 188. Běžně užívané chemické látky zahrnují: cisplatinu, dacarbazin DTIC, dactinomycin, mechlorethamin (hořčičný dusík), streptozocin, cyklofosfamid, carmustin BCNU, lomustin

-21 CZ 295381 B6

CCNU, doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, procarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, methotrexát, 5-fluorouracil, vinblastin, vincristin, bleomycin a chlorambucil (R. J. Gralla a další, Cancer Treatment Reports, 68(1), 163 - 172, 1984).

Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít při zvracení, které bylo vyvoláno ozářením při léčení záření, například u zhoubných nádorů, při nemoci z ozáření a u pooperačních stavů.

Sloučeniny podle vynálezu je možno užít i při prevenci nebo léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou úzkostné stavy, psychózy a schizofrenie, neurodegenerativní poruchy, jako senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerova choroba a Downův syndrom, onemocnění dýchacích cest, zvláště ta, při nichž dochází k velké sekreci hlenů, jako jsou chronická obstruktivní onemocnění dýchacích cest, záněty plic, chronické záněty průdušek, cystická fibróza, astma a průduškové křeče, dále jsou tyto látky použitelné u zánětlivých stavů, například při zánětech tlustého střeva, v případě osteoarthritis a rheumatoidní arthritis, u nežádoucích reakcí imunitního systému, například při odmítnutí transplantované tkáně, u žaludečních a střevních poruch, včetně poruch nervového řízení vnitřních orgánů, jako jsou ulcerativní colitis, Crohnova nemoc a pomočování, dále při poruchách krevního průtoku po vasodilataci a u bolestivých stavů včetně migrény, vždy v případě profylaktického i léčebného podání.

Jako látky, blokující vápníkové kanály, jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při prevenci nebo léčení klinických stavů, které je možno zlepšit inhibicí přenosu vápenatých iontů přes buněčnou membránu. Jde zejména o onemocnění srdce a cév, jako jsou angína pectoris, srdeční infarkt, srdeční arytmie, hypertrofie srdce, cévní křeče v srdeční oblasti, zvýšený krevní tlak, cévní křeče v oblasti mozku a další ischemická onemocnění. Mimoto snižují uvedené látky zvýšený nitrooční tlak v případě místního podání v roztoku ve vhodném nosném prostředí. Uvedené látky mohou být užitečné také v případě snahy o překonání odolnosti nádorových buněk proti celé řadě chemických látek tak, že dojde ke zvýšení účinnosti těchto látek. Mimoto vzhledem k blokování vápníkových kanálů je možno uvedené látky použít také jako insekticidy, protože přenos vápníku v mozku hmyzu je životně nezbytný pro přežití hmyzích jedinců.

Sloučeniny podle vynálezu jsou cenné také při léčení bolestivých stavů a/nebo zánětů, spojených s bolestí, jako jsou neuropathie, zejména diabetická nebo periferní neuropathie a neuropathie po chemických látkách, po oparu a ostatní neurologie, astma, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis a zvláště migréna. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště dobře použitelné také při onemocněních s neurogenní sekrecí hlenu, zvláště při cystické fíbróze.

Při léčení svrchu uvedených klinických stavů je možno sloučeniny podle vynálezu použít ve formě farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry v případě perorálního podání, čípky v případě rektálního podání, sterilní roztoky nebo suspenze v případě parenterálního nebo nitrosvalového podání a podobě.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít například jako pevné, polotuhé nebo kapalné prostředky, obsahující jako svou účinnou složku nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu ve směsi s organickým nebo anorganickým nosičem nebo pomocnými látkami, vhodnými pro zevní, enterální nebo parenterální podání. Účinná látka může být zpracována s běžnými farmaceutickými nosiči, například na tablety, pelety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, suspenze nebo na jakoukoliv jinou vhodnou formu. Z použitelných nosičů je možno uvést například vodu, glukózu, laktózu, akaciovou gumu, želatinu, mannitol, škrob, křemičitan hořečnatý, mastek, kukuřičný škrob, keratin, koloidní oxid křemičitý, bramborový škrob, močovinu a další nosiče, vhodné pro výrobu pevných, polotuhých nebo kapalných lékových forem, mimoto je možno použít pomocné nebo stabilizační činidla, zahušťovadla, barviva a parfémy. Účinná látka má být obsažena v množství, dostatečném pro vyvolání požadovaného účinku.

Při výrobě pevných lékových forem, například tablet, se účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, jako je například kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stea

-22CZ 295381 B6 rová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, různé pryže a farmaceutická ředidla, například voda, za vzniku homogenní směsi účinné látky podle vynálezu nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli a pomocných látek. Směs má být homogenní vtom smyslu, že účinná látka je v ní rovnoměrně dispergována, takže směs je možno dělit na podíly, obsahující požadované množství, jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Tyto lékové formy obsahují 0,1 až 500 mg účinné složky. Tablety nebo pilulky s obsahem nových látek je možno opatřit povlakem nebo jinak zpracovat tak, aby bylo dosaženo prodlouženého účinku. Tabletu nebo pilulku je například možno zpracovat na vnitřní a zevní vrstvu tak, aby zevní vrstva překrývala celou vnitřní vrstvu, přičemž obě složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která odolává rozpuštění v žaludku, takže vnitřní část tablety projde neporušená až do dvanáctníku a rozpouští se až v tomto úseku, čímž se dosáhne prodlouženého účinku. Pro tvorbu enterosolventní vrstvy nebo povlaku je možno užít známé materiály, například různé polymemí kyseliny a směsi těchto kyselin, například se šelakem, cetylalkoholem nebo octanem celulózy.

Kapalné formy s obsahem účinných látek, určené pro perorální podání nebo pro injekční podání mohou být vodné roztoky, sirupy s upravenou chutí, suspenze ve vodě nebo v oleji a emulze v přijatelných olejích, například v oleji z bavlníkových semen, sezamovém oleji, kokosovém nebo arašídovém oleji, tyto prostředky popřípadě obsahují pomocné rozpouštědlo nebo emulgační činidlo, vhodné pro nitrožilní podání. Další vhodnou lékovou formou jsou elixíry. Vhodnými dispergačními nebo suspenzními činidly pro vodné suspenze jsou syntetické a přírodní gumy, jako tragakant, akacie, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.

Farmaceutické prostředky pro inhalaci nebo insuflaci zahrnují roztoky a suspenze ve farmaceuticky přijatelném vodném nebo organickém rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel a také práškové materiály. Kapalné nebo pevné prostředky mohou obsahovat vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, tak jak bylo svrchu uvedeno. Pro místní nebo systemický účinek se prostředky s výhodou podávají perorálně nebo do nosu. Prostředky ve farmaceutickém, s výhodou sterilním rozpouštědle je možno rozprašovat při použití inertních plynů. Rozprášený roztok je možno vdechovat přímo z rozprašovacího přístroje neboje možno přístroj spojit s obličejovou maskou, nebo jej umístit do stanu. Mimoto je možno účinnou látku rozprašovat také s použitím dýchacího přístroje. Roztoky, suspenze nebo prášky se podávají s výhodou perorálně nebo do nosu.

Při léčení klinických stavů a onemocnění, tak jak byly svrchu popsány, je možno sloučeniny podle vynálezu podávat perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo rektálně v lékové formě, která kromě účinné látky obsahuje netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky a nosná prostředí. Parenterálním podáním se rozumí podání podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, intrastemální nebo podání infuzí.

Pro léčení některých chorob může být žádoucí použít sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jinými látkami s farmaceutickým účinkem. Je například možno připravit kombinované prostředky pro současné, oddělené nebo následné použití při zvracení. Tyto prostředky mohou být uloženy do jediného balení. Výhodná kombinace zahrnuje například sloučeninu podle vynálezu a chemickou látku, například alkylační činidla, antimetabolit, inhibitor mitózy nebo cytotoxické antibiotikum, tak jak bylo svrchu popsáno. V kombinaci se obvykle užijí běžné dávky obou složek.

Při léčení chorob dýchacích cest, například astmatu, je možno užít sloučeninu podle vynálezu spolu s bronchodilatační látkou, například s agonistou beta₂-adrenergního receptoru nebo s antagonistou tachykininu, který působí na receptoru nebo s antagonistou tachykininu, který působí na receptorech pro neurokinin-2. Při léčení stavů, které vyžadují použití antagonismu na receptorech neurokininu-1 i neurokininu-2 včetně poruch, spojených se zúžením průdušek a/nebo s výstupem plazmy s cév dýchacích cest, například při astmatu, chronickém zánětu průdušek nebo cystické fibróze je možno užít sloučeniny podle vynálezu spolu s antagonistou tachykininu,

-23 CZ 295381 B6 který působí na receptorech pro neurokinin-2 nebo spolu s antagonistou receptoru pro tachykinin, který působí na receptorech pro neurokinin-1 i pro neurokinin-2. Obdobně při prevenci nebo léčení zvracení je možno použít sloučeninu podle vynálezu spolu s dalšími látkami proti zvracení, zvláště santagonisty receptoru 5HT₃, jako je ondansetron, granisetron, tropisetron, decadron a zatisetron. Při prevenci nebo léčení migrény je možno použít sloučeninu podle vynálezu spolu s dalšími látkami, které jsou účinné při migréně, jako jsou ergotaminy nebo látky, působící jako agonisti 5HT_b zvláště jde o sumatriptan. Při léčení hyperalgesie je možno užít sloučeniny podle vynálezu spolu s antagonistou N-methyl-D-aspartátu, NMDA, jako je dizocilpin. Při prevenci nebo léčení zánětlivých stavů v dolních močových cestách, zejména při zánětu močového měchýře je možno použít sloučeniny podle vynálezu spolu s protizánětlivými látkami, například s antagonisty receptorů pro bradykinin. Sloučeniny podle vynálezu a další farmaceuticky účinné látky je možno podávat současně, následně nebo ve formě kombinace.

Sloučeniny podle vynálezu se podávají nemocným, a to člověku i jiným živočichům v dávkách, jimiž je možno dosáhnout optimálního účinku. Je zřejmé, že se dávka pro každé určité použití bude u různých nemocných měnit nejen v závislosti na zvolené látce nebo na typu farmaceutického prostředku, nýbrž také v závislosti na způsobu podání, na povaze léčeného onemocnění, na věku a celkovém stavu nemocného, na současně podávaných dalších účinných látkách nebo na typu diety, kterou musí nemocný udržovat a na dalších faktorech, konečnou dávku musí určit ošetřující lékař.

Při léčení stavů, spojených s příliš velkým množstvím tachykininuse bude použitá dávka obvykle pohybovat v rozmezí 0,001 až 50 mg/kg denně, tuto dávku je možno podat najednou nebo rozděleně v několika dílčích dávkách. Obvykle rozmezí dávek bude 0,01 až 25, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg denně. Například při léčení bolestivých stavů, způsobených nervovým přenosem je možno použít dávky 0,001 až 25, s výhodou 0,05 až 10 a zvláště 0,1 až 5 mg/kg denně. Účinnou látku je možno podávat 1 až 4x denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně. Při léčení zvracení s použitím injekčního prostředku se vhodná dávka pohybuje v rozmezí 0,001 až 10, s výhodou 0,005 až 5 a zvláště 0,05 až 5 mg/kg denně. I v tomto případě je možno sloučeninu podávat 1 až 4x denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně.

Vhodné postupy pro výrobu sloučenin podle vynálezu budou znázorněny v následujících schématech a popsány v příkladové části. Jednotlivé symboly mají ve schématech i v příkladové části svrchu uvedený význam.

Mimoto jsou ve schématech a v příkladové části uvedeny zkratky, popsané vnásledující tabulce.

Reakční činidla:

Et₃N	triethylamin
Ph₃P	trifenylfosfin
TFA	kyselina trifluoroctová
NaOEt	ethoxid sodíku
DCC	N,N'-dicyklohexylkarbodiimid
DCU	N,N'-dicyklohexylmočovina
CDI	1,1 '-karbonyldiimidazol
MCPBA	kyselina m-chlorperbenzoová
DBU	1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en
Cbz-Cl	benzylchlormravenčan
ACE-C1	alfa-chlorethylchlormravenčan
iPr₂NEt nebo DIEA	N,N-diizopropylethylamin

-24CZ 295381 B6

NHS DBAL Me₂SO₄ HOBt EDAC

N-hydroxysukcinimid diizobutylaluminiumhydrid dimethylsulfát 1 -hydroxybenzotriazolhydrát l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid

Rozpouštědla

DMF THF MeOH EtOH AmOH AcOH MeCN DMSO

dimethylformamid tetrahydrofuran methanol ethanol n-amylalkohol kyselina octová acetonitril dimethylsulfoxid

Jiné látky

Ph Ar	fenyl aryl
Me Et iPr Am Cbz BOC PTC	methyl ethyl izopropyl n-amyl karbobenzyloxyskupina (benzyloxykarbonyl) t-butoxykarbonyl katalyzátor přenosu fáze
cat. FAB-MS	katalytický hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy
rt	teplota místnosti.

-25CZ 295381 B6

Schéma 1

iPrOH, Δ fí¹-X

KgCOg, iPrOH, Δ

H* toluen·. Δ

HO

R¹¹

R¹²

R³ fí¹

R’^,0

R^s ² « ,_R6

R^N

R

in........Μ

R³ _R13 R¹² (V)

-26CZ 295381 B6

Schéma 4 ^B^(OCH3)2 ^B^(0R4₎₂

R5 H __RS

R² R^s

R¹-X

K₂CO₃, íPrOH, Δ

H* toluen Δ

-27CZ 295381 B6

Schéma 5

1)PhCH0, OH“

2) NaBH₄, MeOH/H₂0

BrCHR²CHR³Br

HN

K₂CO₃, DMF 100°C

nebo

DIBALH

L-Selectrid

-73°C o

Rl1 t

LG R¹ OIEA

NaH THF —R¹¹ Hg, PďC _R13 r12 EtOH/HgO ^K neboACE-a

CIGHgCHgCI

DMF nebo CH₃CN

Δ nebo

R¹ CHO, NaBHgCN

THF, MeOH

-28CZ 295381 B6

Schéma 6

1) (CFgSO^O, CCI₄

2) filtrace pod dusíkem

3) koncentrace, rozpuštění v toluenu

I

1) L-Selečtrid' >

2) A,-75° i-40°C, 5h.

-78°C

R^s

R⁷

R⁸

R’²

DMF nebo CH₃CN

Δ nebo

R¹CHO, NaBH₃CN

THF, MeOH

LG R¹ DIEA

H₂,10% Pa/C

EtOH, H₂O nebo ACE-Ci

ClCHnCHoCl

-29CZ 295381 B6

Schéma 7

1) pivaloyi chlorid

R₃N, ether, 0°C

2) _ZO'LÍ⁺ ,^N=<

.... ^/0 , THF, -78°C - C°C

Ph

1) KHMDS, THF. -78°C

2) Ari SO_?N₃, THF, -78°C

3) HOAc

1) LiOH, THFVdda

2) H_2i Pd/C, HOAc/voda

-30CZ 295381 B6

Schéma 8

1) L-Selectrid·., -78 °C

Ti=CHR¹⁴

H₂, 5% Rh/AI₂O₃ Pak h₂, 10% PďC nebo

H₂, 10% PďC nebo

ACE-CI, C1CH₂CH₂C1, Δ

-31 CZ 295381 B6

-32CZ 295381 B6

SCHÉMA 9

q=h₂

selektivní H₉ ' ......................— nebo

1) H₂,10% Pd/C, iPrOH

2) TBS-CI, DíEA, cat. DMAP, CH₂CI₂

3) FhCH₂Br, DIEA, CH₃CN

4) TBAF, THF, 0 °C

Tf₂O

4-Me-2,6-di-tBu-pyridine

CH₂CI₂, -78 °C až rt

S=H₂ nebo R¹⁴-CH2R ’³SnR3, nebo R¹³B (OH) nebo R¹³ZnX nebo CO, ROH

Pd-cat. nebo Ni-cat.

-33CZ 295381 B6

Schéma 9 - pokrac.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X = Y = O, je možno připravit způsobem podle schématu 1. Postupuje se tak, že se příslušně substituovaný alfa-bromfenylacetaldehyddimethylacetal vzorce I (připravený podle publikace Jacobs, Joumal of the Američan Chemical Society, 1953, 75, 5500) převede na dibenzylacetal vzorce II mícháním s mírným přebytkem benzylalkoholu v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru za současného odstraňování methanolu. Alkylací substituovaného aminoalkoholu benzylbromidem se získá N-alkylaminoalkohol vzorce III. Při použití chirálního aminoalkoholu vzniknou diastereomery, které je možno od sebe oddělit v tomto nebo v kterémkoliv následujícím stupni běžnými chromatografickými postupy. N-alkylací nebo Nacylací aminoalkoholu vzorce III se získá dialkyl- nebo acyl/alkyl-aminoalkohol vzorce IV, v němž R¹ může znamenat ochrannou skupinu nebo může být zpracován na substituent ve výsledném produktu. Zahřátím dojde k cyklizaci v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, čímž se získá substituovaný morfolin vzorce V. Diastereomery vzorce V mohou být v případě svého vzniku odděleny běžnými chromatografickými postupy. V případě, že R¹ znamená ochrannou skupinu, je možno tuto skupinu odstranit známými postupy, například podle Greene T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley and Sons, lne., New York, 1991. V případě, že v průběhu postupu až do získání sloučeniny vzorce V vzniknou enanciomery, je možno od sebe oddělit alkylací nebo acylací sloučeniny vzorce V, v němž R¹ znamená atom vodíku chirální pomocnou látkou s oddělením vzniklých diastereomerů chromatografíckými postupy s následným odstraněním chirální pomocné látky za vzniku enanciomerů sloučeniny vzorce

-34CZ 295381 B6

V. Diastereomery této látky je také možno oddělit krystalizací diastereomemích solí sloučeniny vzorce V s chirální organickou kyselinou z vhodného rozpouštědla.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X = Y = O je také možno připravit obecným postupem podle schématu 4. Příslušně substituovaný alfa-bromacetaldehyddimethylacetal (připravený podle Jacobs, Journal of Američan Chemical Society, 1953, 75, 5500, je možno převést na acetal mícháním s mírným přebytkem příslušného alkoholu v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru za současného odstraňování methanolu. Alkylací substituovaného aminoalkoholu bromidem se získá N-alkylaminoalkohol. Při použití chirálního aminoalkoholu může dojít ke tvorbě diastereomerů, které je možno od sebe oddělit v tomto nebo kterémkoliv dalším stupni při použití běžných chromatografíckých postupů. N-alkylací nebo N-acylací se získá dialkyl- nebo acyl/alkylaminoalkohol, v němž skupina ve významu R¹ je ochranná skupina nebo může být zpracována na požadovaný substituent ve výsledném produktu. Cyklizací na substituovaný morfolin je možno uskutečnit zahřátím s kyselinou jako katalyzátorem. Případně vzniklé diastereomery je od sebe možno oddělit běžnými chromatografíckými postupy. V případě, že R¹ znamená ochrannou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit známými postupy, například podle publikace Greene T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley and Sons, lne., New York, 1991. V případě, že při výrobě těchto látek dojde ke tvorbě enanciomerů, je možno je od sebe oddělit alkylací nebo acylací výsledného produktu, v němž R¹ znamená atom vodíku, s použitím chirální pomocné látky s následným rozdělením takto vzniklých diastereomerů známými chromatografíckými postupy a s odstraněním chirální pomocné látky za získání požadovaných diastereomerů. Je také možno diastereomery od sebe oddělit frakční krystalizací diastereomerních solí uvedených látek s chirální organickou kyselinou z vhodného rozpouštědla.

Jeden zmožných postupů pro přípravu enanciomerně čistých substituovaných morfolinů je znázorněn ve schématu 5. Postupuje se tak, že se enanciomerně čistý fenylglycin chrání ve formě N-benzylového derivátu a pak se uskuteční dvojí alkylace s použitím 1,2-dibromethanolového derivátu, čímž se získá morfolinem. Redukcí působením hydridu, například diizobutylaluminiumhydridu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumtri(sek.butyl)hydroborátu (L-Selectride^R) nebo působením jiných redukčních činidel se získají převážně 2,3-trans~morfolinové deriváty. Alkylací alkoholu, odstraněním ochranné skupiny na atomu dusíku (například při použití palladia jako katalyzátoru hydrogenace nebo působením 1-chlorethylmravenčanu podle publikace Olofson, J. Org. Chem., 1984, 2081 až 2795 a alkylací dusíku, přičemž R¹CH₂- nebo R'CHO mají příslušné významy R¹ a LG znamená příslušnou ochrannou skupinu) se získají 2,3-trans-deriváty.

Jeden z možných postupů pro získání enanciomerně čistých 2,3-cis-morfolinových derivátů je znázorněn ve schématu 6. V prvním stupni se vytvoří trifluormethansulfonátový ester příslušného benzylalkoholu, zejména benzylalkoholu, substituovaného skupinami, odnímající elektrony, jako —NO₂, -F-, -C1-, -Br, -COR, -CF₃ a podobně, v přítomnosti nereaktivní báze v inertním rozpouštědle. Je možno použít i jiné odštěpitelné skupiny, například jodid, mesylát, tosylát, p-nitrofenylsulfonát a podobně. Z příslušných bází je možno uvést 2,6-di-t-butylpyridin, 2,6-di-tbutyl-4-methylpyridin, diizopropylethylamin, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobně. Vhodná rozpouštědla zahrnují toluen, hexany, benzen, tetrachlormethan, dichlormethan, chloroform, dichlorethan a podobně a směsi těchto látek. Pak se přidá roztok triflátu k roztoku meziproduktu, vytvořeného reakcí morfolinonu s hydridem, například diizobutylaluminiumhydridem, lithiumaluminiumhydridem nebo lithium-tri-(sek-butyl)-hydroborátem při nízké teplotě, s výhodou -78 až -20 °C. Po několika hodinách při nízké teplotě, následném zpracování a čištění se získají převážně 2,3-cis-substituované produkty, které je možno převést na výsledné látky způsobem podle schématu 6.

Enanciomerně čisté fenylglycinové deriváty, substituované na fenylovém kruhu je možno připravit způsobem podle schématu 7 (D. A. Evans a další, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112,4011).

Způsoby přípravy dusíkatých alkylačních činidel obecného vzorce R'CH₂X, použitých ve schématu 5 a 6 jsou založeny na postupech, známých z literatury, například v případě, že

-35 CZ 295381 B6

R¹ = 3-(1,2,4-triazolyl) nebo 5-(1,2,4-triazolyl-3-on)yl a X znamená atom chloru, je možno použít způsob podle publikace Yanagisawa I., Hirata Y., Ishii Y., Joumal of Medicinal Chemistry, 27, 849, 1984, a v případě, že R¹ znamená 4—((2H)-imidazolyl-2-on)-yl nebo 5-(4— ethoxykarbonyl-(2H)-imidazol-2-on)-yl a X = Br, postupuje se podle publikace Ducschinsky R., Dolan L. A., Joumal of the Američan Chemical Society, 70, 657, 1948.

Jeden z možných postupů pro přípravu enanciomemě čistých 2,3-cis-morfolinů, substituovaných v poloze alfa atomu uhlíku v poloze 2 benzyletheru je znázorněn ve schématu 8. Postupuje se tak, že se substituent 2-morfolinon, připravený podle schématu 5 uvede do reakce s aktivním hydridem, například diizobutylaluminiumhydridem, lithiumaluminiumhydridem, nebo lithiumtri(sbutyl)hydroborátem a výsledný reakční meziprodukt se uvede do reakce se substituovaným benzoylhalogenidem, anhydridem nebo jiným reakčním činidlem pro přenos s obsahem aktivované acylové skupiny. Po zpracování ve vodném prostředí se získá 2-benzoyloxyderivát, znázorněný ve schématu 8. Tato látka se pak převede na odpovídající enolether při použití „titanylidu“, připravovaného z příslušných reakčních činidel, jako je p-chlor-p-methylen-/bis(cyklopentadienyl)titan/dimethylaluminium („Tebbeho reakční činidlo“, popsané v publikaci Tebbe F. N., Parshall G. W., Reddy G. S., Joumal of the Američan Society, 100, 3611, 1978) nebo dimethyltitanocen, popsaný v publikaci Petasis N. A., Bzowej E. I., Joumal of the Američan Chemical Society, 112, 6392, 1990 nebo reakční činidlo, připravené redukcí 1,1-dibromalkanů působením zinku a chloridu titaničitého v přítomnosti Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu podle Takai K. a další, Joumal of Organic Chemistry, 52, 4412, 1987, kde R¹⁴-CH₂- = Z. Výsledný enolether se pak redukuje na svůj nasycený analog hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi rhodia, například rhodia na oxidu hlinitém nebo na aktivním uhlí. V případě, že je žádoucí odstranit současně N-benzylovou skupinu na dusíkovém atomu morfolinové skupiny, je možno hydrogenací uskutečnit v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. V případě, že se tímto způsobem získají diastereomery, je možno je od sebe oddělit chromatografíckými postupy nebo překrystalováním směsi diastereomerů. Zpracování takto získaných morfolinových derivátů na výsledné produkty je možno uskutečnit způsoby, uvedenými ve schématech 5 a 6.

Postupy, jimiž je možno zavést nebo pozměnit substituenty na uhlíkovém atomu v poloze 3 fenylového kruhu morfolinových derivátů podle vynálezu, jsou znázorněny ve schématu 9. Substituované morfolinové deriváty je možno připravit podle schématu 5, 6 nebo 8 z enanciomerčně čistého arylglycinu, substituovaného benzyloxyskupinou, připraveného postupy, uvedenými v literatuře, například L-p-benzyloxyfenylglycin je možno připravit podle publikace Kamiya a další, Tetrahedron, 35, 323, 1979 nebo způsobem podle schématu 7. Selektivním rozštěpením benzyletheru hydrogenolýzou nebo neselektivní hydrogenolýzou, následovanou postupem podle schématu 9 je možno připravit vhodně chráněný fenolový meziprodukt. Tento fenol je možno převést na odpovídající aryltriflát znázorněným způsobem nebo při použití N-fenyltrifluormethansulfonimidu v přítomnosti terciárního aminu v methylenchloridu a triflát se pak převede na požadovanou funkční skupinu při použití postupů, katalyzovaných palladiem nebo niklem a popsaných vRitter, Synthesis, 735, 1993 a v citacích, uvedených v této publikaci. Zpracování na požadované výsledné produkty je možno uskutečnit podle schématu 5 nebo 6.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané svrchu uvedeným způsobem je možno izolovat a čistit obvyklými postupy, například extrakcí, srážením, frakční krystalizací, překrystalováním, chromatografíí a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, tyto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou octovou, adipovou, benzoovou, benzensulfonovou, hydrogensírany, soli s kyselinou máselnou, citrónovou, kafrovou, kafrosulfonovou, fosforečnou včetně hydrogenfosfátů, ethansulfonovou, fumarovou, soli typu hemisulfátu, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethylsulfonáty, methansulfonáty, laktáty, maláty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftylensulfonáty, nitráty, oxaláty, pamoáty, persírany, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, stearáty, sukcináty, sulfáty, tartráty, tosyláty a undekanoáty. Soli

-36CZ 295381 B6 s bázemi zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, například soli sodné, lithné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté a hořečnaté, soli s hliníkem nebo zinkem, soli s organickými bázemi, například soli s dicyklohexylaminem nebo N-methyl-D-glukaminem (megluminem) a také soli s některými aminokyselinami, například argininem, lysinem a podobně. V případě bazických skupin s obsahem dusíku mohou být tyto skupiny také kvartemizovány působením někteiých reakčních činidel, jako jsou například nižší alkylhalogenidy, jako methylethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dále dialkylsulfáty, například dimethylsulfát, diethylsulfát nebo dibutylsulfát, diamylsulfáty, a halogenidy s dlouhým řetězcem, jako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, jako benzylbromid a podobně. Výhodné jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, ostatní soli je možno použít při izolaci nebo čištění produktů.

Soli je možno vytvářet běžnými postupy, například reakcí produktu ve formě volné báze s alespoň jedním ekvivalentem příslušné kyseliny v rozpouštědle nebo v prostředí, v němž je sůl nerozpustná nebo rozpouštědle, například ve vodě, které je možno odstranit ve vakuu nebo lyofilizací nebo výměnou aniontu existující soli za jiný anion na vhodné iontoměničové pryskyřici.

Přestože popsaná reakční schémat jsou obecná, je zřejmé, že určité funkční skupiny ve vzorci I mohou způsobit, že molekula není kompatibilní s určitým syntetickým postupem. V takovém případě je nutno pozměnit pořadí reakcí nebo je nutno některé skupiny chránit a pak ochranné skupiny opět odštěpit. Ve všech případech je nutno volit reakční podmínky, včetně reakčních činidel, rozpouštědel, teploty a reakční doby tak, aby nedošlo k narušení povahy požadovaných funkčních skupin ve výsledných produktech.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (+/-)-a-bromfenylacetaldehyd-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal

Roztok 2,50 g (10,2 mmol) a-bromfenylacetaldehyd-dimethylacetalu, 8,00 g (32,8 mmol) 3,5bis(trifluormethyl)benzylalkoholu a 0,50 g (2,6 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 10 ml toluenu se ve vakuu míchá 3 dny při teplotě místnosti a tlaku 4655 kPa. Reakční směs se rozdělí do 100 ml etheru a 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a vzniklé podíly se oddělí. Organická vrstva se promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografíí při absorpci na 200 g silikagelu a při eluci směsí hexanu a methylenchloridu v poměru objemů 9:1 vznikne 5,41 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 79 až 82 °C s výtěžkem 81 %.

Ή NMR: 4,47 a 4,62 (ABq, 2H, J= 12,5), 4,78 a 4,93 (2H), 5,09 a 5,21 (ABq, 2H, J= 7,7), 7,31 - 7,44 (m, 7H), 7,70 (app s, 1 H), 7,82 (app s, 1 H), 7,84 (app s, 2 H);

IR (tenký film) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682;

vypočteno pro C₂6H]7BrFi₂O₂: C 46,76; H 2,23; Br 11,64; F 33,70; nalezeno: C 46,65; H 2,56; Br 11,94; F 34,06.

-37CZ 295381 B6

Příklad 2 (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal

Roztok 1,50 g (2,2 mmol) (+/-)-a-bromfenylacetaldehyd-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 1), 100 mg (0,67 mmol) jodidu sodného a 3 ml ethanolaminu v 6 ml izopropanolu se zahřívá pod refluxem 20 hodin. Roztok se zchladí a zahustí se ve vakuu na přibližně 25 % původního objemu. Zahuštěný roztok se rozdělí do 50 ml etheru a 20 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a podíly se oddělí. Organický podíl se promyje 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 50 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí etheru a hexanu v poměru objemů 65 : 35. Vznikne 1,18 g oleje výsledné sloučeniny svýtěžkem 83 %.

Ή NMR: 2,66 (2H, široké s), 2,61 a 2,68 (ddABq, 2H, Jab = 12,4, J_2>61 = 6,8 a 6,2, J₂,₆₈ = 6,2 a 6,2) 3,57 a 3,66 (ddABq, 2H, Jab = 10,8, J₃,₅₇ = 6.2, 6.2, J_3;66 = 6.8, 6.2), 4,02 (d, 1H, J = 7,0), 4,37 a 4,64 (ABq, 2H, J = 12,5), 4,80 a 4,87 (ABq, 2H, J = 12,8 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 7,0), 7,31 - 7,40 (7H), 7,73 (app s, 1 H), 7,81 (app s, 3 H);

IR (čistá látka) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173,1128, 704, 682; FAB-MS 650(M+l)⁺;

vypočteno pro C₂₈H₂₃F₁₂NO₃: C 51,78; H 3,57; N 2,16; F 35,11; nalezeno: C 51,80; H 3,67; N 2,10; F 35,41.

Příklad 3 (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(prop-2-enyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal

Směs 1,45 g (2,2 mmol) (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 2), 1,0 g (7,2 mmol) uhličitanu draselného, 3,0 ml (35,0 mmol) allylbromidu a 15 ml ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě 60 °C. Reakční směs se zchladí, rozdělí se do 100 ml etheru a 25 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým. Vodný podíl se extrahuje 100 ml etheru, vzniklý extrakt se suší, a pak se vzniklý zbytek sloučí s organickým podílem. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu. Po absorpci na 50 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanu a etheru v poměru objemů 4:1 za vzniku 1,36 g oleje výsledné sloučeniny svýtěžkem 88 %.

Ή NMR: 2,40 (dt, 1H, J= 13.2, 2.8), 2,93 - 3,08 (3H), 3,30 (ddt, 1H, J= 12.0, 2.8, 1.6), 3,54 (široké m, 2H), 3,65 (dt, 1H, J = 10.0, 2.8), 4,23 (d, 1H, J = 8,4), 4,52 a 4,58 (ABq, 2H, J = 12,4), 4,85 a 4,95 (Abq, 2H, J = 12,4), 5,25 (d, 1H, J = 9,6), 5,28 (d, 1H, J = 16,4), 5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5,81 (m, 1H), 7,24 - 7,40 (7H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H);

IR (čistá látka) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682;

FAB-MS 690(M+l)⁺;

vypočteno pro C₃₁H₂₇F₁₂NO₃: C 53,99; H 3,95; N 2,03; F 33,07; nalezeno: C 54,11; H 4,08; N 1,78; F 32,75.

-38CZ 295381 B6

Příklad 4 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolin

Část A:

Pod refluxem se 1,5 hodiny zahřívá roztok 850 mg (1,2 mmol) (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)-N(prop-2-enyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 3), a 700 mg (3,7 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 15 ml toluenu. Vzniklá reakční směs se zchladí a rozdělí do 100 ml etheru a do 25 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 30 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanu a etheru v poměru objemů 50 : 1. Vzniklý 426 mg N-allylmorfolinu, kteiý se bez dalšího čištění použije v další části přípravy.

ČástB:

Do nádoby se 2 hrdly, o objemu 50 ml a vybavené zátkou a krátkým destilačním zařízením se přidá roztok 540 mg (1,2 mmol) N-allylmorfolinu (část A příkladu 4) a 80 mg (0,09 mmol) tris(trifenylfosfín)rhodiumchloridu (Wilkinsonův katalyzátor) ve 25 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru objemů 4:1. Reakční směs se vaří a rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi destilací. Objem reakční směsi se udržuje mezi 10 a 20 ml přidáváním rozpouštědla otvorem zátky ve vstupu. Po 1 a 4 hodinách se do reakční směsi přidají další 80 mg podíly Wilkinsonova katalyzátoru. Po 6 hodinách se vzniklá reakční směs zchladí a rozdělí do 75 ml etheru a do 50 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým. Vodný podíl se extrahuje 75 ml etheru, extrakty se suší a sloučí se s organickým podílem. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu. Po absorpci na 35 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí etheru a hexanu v poměru objemů 1:1. Vznikne 200 mg trans-izomeru a 130 mg směsi cis- a trans- izomerů s celkovým výtěžkem 68 %. Po absorpci na 8 g silikagelu se chromatografíí při eluci směsí hexanu a etheru v poměru objemů 4:1 získá 64 mg cis- a 57 mg směsi cis- a trans-izomerů jako výsledné sloučeniny.

*Η NMR pro trans-izomer: 2,03 (široké s, 1H), 2,94 (ddd, 1H, J= 11.0, 2.5, 2.5), 3,08 (dt, 1H, J = 11.0, 3.2), 3,71 (d, 1H, J = 7.0), 3,83 (dt, 1H, J = 11.2, 2.8), 4,05 (ddd, 1H, J = 11.2, 3.2, 3.2), 4,43 (d, 1H, J = 7,0), 4,53 a 4,88 (ABq, 2H, J = 13,3), 7,26 - 7,45 (7H), 7,70 (s, 1H);

IR (čistá látka) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682;

FAB-MS 406(M+l)⁺;

vypočteno pro C₁9Hi₇F₆NO2: C 56,30; H 4,23; N 3,46; F 28,12; nalezeno: C 56,39; H 4,28; N 3,36; F 28,32.

’H NMR pro cis-izomer: 2,10 (široké s, 1H), 3,13 (dd, 1H, J = 12.4, 3.0), 3,26 (dt, 1H, J = 12.4, 3.6), 3,65 (dd, 1H, J= 11.6, 3.6), 4,07 (dt, 1H, J= 11.6, 3.0), 4,14 (d, 1H, J = 2.4), 4,52 a 4,82 (ABq, 2H, J = 13,6), 4,76 (d, 1H, J = 2,4), 7,30 - 7,42 (6H), 7,70 (s, 1H); FAB-MS 406(M+l)⁺.

Příklad 5 (+/-)-2-(3,5-bis(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-methylkarboxyamidomorfolin

Do roztoku 105 mg (0,26 mmol) trans-izomeru (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3fenylmorfolinu (příklad 4) a 0,09 ml (0,50 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu ve 3 ml aceto

-39CZ 295381 B6 nitrilu se přidá 90 mg (0,50 mmol) jodacetamidu a vzniklý reakční roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí do 20 ml ethylacetátu a do 10 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 10 ml 5% vodného roztoku thiosulfátu sodného, 10 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 5 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíi při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru objemů 2:1. Vznikne 99 mg oleje výsledné sloučeniny jako trans-izomeru s výtěžkem 82 %.

Ή NMR: 2,93 (dt, 1H, J = 3.2, 11.6), 2,67 a 3,16 (ABq, 2H, J= 16,4), 2,96 (dt, 1H, J = 12.0, 1.6), 3,30 (d, 1H, J = 7.0), 3,86 (dt, 1H, J = 3.2, 12.0), 4,08 (ddt, 1H, J = 11.6, 3.2, 1.6), 4,48 a 4,84 (ABq, 2H, J = 13,2), 4,49 (d, 1H, J = 7,0), 5,98 (široké s, 1H), 6,83 (široké s, 1H), 7,33 (app s, 7 H), 7,70 (s, 1H);

IR (čistá látka) 3445, 2838,1682, 1278,1173, 1132, 760, 704, 682;

FAB-MS 463(M+1)⁺;

vypočteno pro C₂iH₂oF₆N03: C 54,54; H 4,36; N 6,06; F 24,65; nalezeno: C 54,54; H 4,52; N 5,61; F 24,45.

Obdobným způsobem se zpracovalo 40 mg (0,99 mmol) cis-izomeru (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolinu (příklad 4) za použití 0,035 ml (0,2 mmol) N,N-diizopropylethylaminu a 37 mg (0,2 mmol) jodacetamidu. Rychlou chromatografíi se získá 30 mg cis-izomeru výsledné sloučeniny jako oleje s výtěžkem 65 %.

Ή NMR: 2,54 a 3,04 (ABq, 2H, J = 16,8), 2,63 (dt, 1H, J = 3.6, 12.0), 3,04 (d, 1H, J= 11.6), 3,65 (d, 1H, J= 2.8), 3,72 (ddt, 1H, J= 11.6, 3.2, 1,2), 4,21 (dt, 1H, J= 11.6, 2.4), 4,44 a 4,89 (ABq. 2H, J = 13,6), 4,71 (d, 1H, J= 2,8), 5,86 (široké s, 1H), 7,15 (široké s, 1H), 7,27 - 7,45 (7H), 7,73 (s, 1H);

FAB-MS 463(M+1)⁺.

Příklad 6 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-(methoxykarbonylmethyl)morfolin

Do roztoku 150 mg (0,37 mmol) trans-izomeru (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3fenylmorfolinu (příklad 4) a 0,18 ml (1,00 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu ve 2 ml acetonitrilu se přidá 0,095 ml (1,00 mmol) methylbromacetátu a vzniklý reakční roztok se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí do 20 ml ethylacetátu a do 5 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 10 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíi při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 4:1. Vznikne 164 mg oleje výsledné sloučeniny jako trans-izomeru s výtěžkem 93 %.

Ή NMR: 2,79 (dt, 1H, J = 3.2, 11.2), 2,93 (dt, 1H, J= 11.2, 1.6), 3,52 (d, 1H, J= 7.2), 3,63 (s, 3H), 3,92 (dt, 1H, J = 2.8, 11.6), 4,04 (ddd, 1H, J= 11.6, 3.2, 1.6), 4,45 a 4,84 (ABq, 2H, J = 13,2), 4,46 (d, 1H, J = 7,2), 7,31 - 7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H);

IR (čistá látka) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;

FAB-MS 478(M+1)⁺;

-40CZ 295381 B6 vypočteno pro C₂₂H₂iF₆NO₄: C 55,35; H 4,43; N 2,93; F 23,88; nalezeno: C 55,74; H 4,50; N 2,79; F 24,01.

Příklad 7

N-methoxy-N-methyl-(N-t-butoxykarbonyl)fenylglycinamid

Do roztoku 20,0 g (79,7 mmol) (N-t-butoxykarbonyl)fenylglycinu ve 150 ml ethylacetátu se při teplotě -10 °C přidá 8,8 ml (79,7 mmol) 4-methylmorfolinu. Následně se při teplotě -10 °C po kapkách přidá během 10 minut 10,3 ml (79,7 mmol) izobutylchlormravenčanu. Vzniklá suspenze se za studená 15 minut míchá, a pak se přidá 11,6 g (119,0 mmol) N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu. Po přidání dalších 13 ml (119,0 mmol) 4-methylmorfolinu se reakční směs míchá 15 minut při teplotě -10 °C a 2 hodiny při teplotě 25 °C. Vzniklá reakční směs se rozdělí do 100 ml ethylacetátu a do 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po 72 hodinách krystalizace ze směsi hexanů při teplotě -20 °C vznikne 8,0 g pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 34 %.

Ή NMR: 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H).

Příklad 8

Diethyl (2-oxo-3-t-butoxykarbamido-3-fenyl)propylfosfonát

Do roztoku 7,45 ml (51,0 mmol) diethylmethylfosfonátu v tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C 31,8 ml (51,0 mmol) 1,6 M roztoku N-butyllithia ve směsi hexanů a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá. Po přidání 4,0 g (14,0 mmol) N-methoxy-N-methyl-(N-t-butoxykarbonyl)fenylglycinamidu (příklad 7) ve 20 ml tetrahydrofuranu se reakční směs 15 minut míchá při teplotě -78 °C a 15 minut při teplotě 25 °C. Reakce se ukončí přidáním 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředí se 300 ml ethylacetátu a podíly se oddělí. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na silikagel se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 7:3, a následně 4:1. Vznikne 4,8 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 92 %.

'H NMR: 1,20 - 1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,00 - 4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (široké s, 1H), 7,32 (m, 5H).

Příklad 9

N-t-butoxykarbonyl-l-fenyl-2-oxo-4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-but-3-enamm

Roztok 4,80 g (12,5 mmol) diethyl (2-oxo-3-t-butoxykarbamido-3-fenyl)propylfosfonátu (příklad 8) ve 20 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C do suspenze 1,05 g (26,3 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se pomalu přidá 2,06 ml (12,5 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu a vzniklá reakční směs se za studená míchá 15 minut. Reakce se ukončí přidáním 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředí se 50 ml ethylacetátu a podíly se oddělí. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografíí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru objemů 19:1, a následně 9:1 se získá 3,30 g pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 56 %.

-41 CZ 295381 B6

Ή NMR: 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).

Příklad 10

1- fenyl-2-hydroxy-4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-but-3-enaminhydrochloridu

Do roztoku 1,00 g (2,1 mmol) N-t-butoxykarbonyl-l-fenyl-2-oxo-4—(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)but-3-enaminu (příklad 8) ve 30 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 241 mg (6,3 mmol) hydroborátu sodného. Po 30 minutách se reakce ukončí přidáním 50 ml vody a methanol se odstraní zahuštěním ve vakuu. Vzniklá reakční směs se rozdělí do 100 ml ethylacetátu a do 50 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Krystalizací ze směsi etheru a směsi hexanů vznikne 680 mg výsledné sloučeniny jako směsi diastereoizomerů v poměru 5:1 (každý s vazbou ochranné skupiny t-butylkarbamátu) s výtěžkem 68 %.

*H NMR (* pro minor diastereoizomery): 1,40 (s, 9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (široké s, 1H), 5,20 (široké d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H*), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H*), 7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

Roztok výsledné sloučeniny s vazbou BOC-ochranné skupiny v methanolu (nasyceného chlorovodíkem) se nechá 72 hodin stát. Roztok se zahustí ve vakuu a krystalizací vzniklé pevné látky ze směsi etheru a hexanu vznikne 500 mg pevné látky jako hydrochloridu výsledné sloučeniny s výtěžkem 80 %.

Ή NMR: 4,20 (široké s, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

Hydrochlorid výsledné sloučeniny se rozpustí v ethylacetátu a v IN vodném roztoku hydroxidu sodného. Podíly se oddělí, organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku volných bází výsledné sloučeniny.

Příklad 11

2- (2-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyl)-3-fenyl-5-oxomorfolin

Do roztoku 1,95 g (5,2 mmol) l-fenyl-2-hydroxy-Á-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-but-3enaminu (příklad 10) ve 20 ml toluenu se přidá 250 mg (6,2 mmol) suspenze 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 30 ml toluenu a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Po pomalém přidání 0,60 ml (1,15 mmol) ethylchloracetátu v 5 ml toluenu se vzniklá směs 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí a reakce se ukončí přidáním 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a zředí se 50 ml ethylacetátu. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí ethylacetátu a hexanů v poměru objemů 4:1, 3:1 a 1:1 a nakonec ethylacetátem. Vznikne 300 mg trans-izomeru a 800 mg cis-izomeru výsledné sloučeniny jako pevné látky s celkovým výtěžkem 55% pro oba izomery.

'H NMR: 1,20 - 1,40 (m, 1H), 1,50- 1,62 (m, 1H), 2,60 - 2,98 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 6,40 (široké s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

-42CZ 295381 B6

Příklad 12

3-fenyl-2-(2-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)morfolin

Do roztoku 95 mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyl)-3-fenyl-5-oxomorfolinu (příklad 11) v 10 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru objemů 1:1 se přidá 10 mg hydroxidu palladia a vzniklá reakční směs se v atmosféře vodíku míchá 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se použije v další části syntézy bez předchozího čištění.

Roztok 65 mg surového morfolinu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a na roztok se působí 0,84 ml 1M roztoku komplexu boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se 16 hodin zahřívá pod refluxem. Reakce se ukončí přidáním 10 ml methanolu a 70 mg uhličitanu draselného a zahříváním směsi 3 hodiny pod refluxem. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí do 20 ml ethylacetátu a do 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozetře s etherem a vzniklá pevná látka se filtruje a suší za vzniku 32 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny o teplotě tání 114ažll6°Cs výtěžkem 46%.

Ή NMR: 1,42 (m, 1H), 1,66 - 1,84 (m, 1H), 2,70- 2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,80 - 3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H);

CI-MS 402 (M+l)⁺.

Příklad 13

N-benzyl-(S)-fenylglycin

Při teplotě místnosti se míchá 20 minut roztok 1,51 g (10,0 mmol) (S)-fenylglycinu v 5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného na který se působí 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehydu. Reakční roztok se zředí 5 ml methanolu, zchladí se na teplotu 0 °C a opatrně se přidá 200 mg (5,3 mmol) hydroborátu sodného. Po odstranění chladicí lázně se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se zředí 20 ml vody a extrahuje se dvakrát 25 ml methylenchloridu. Vodný podíl se okyselí na pH 6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka jako sraženina se oddělí filtrací, promyje se 50 ml vody, 50 ml směsi methanolu a ethyletheru v poměru objemů 1:1 a 50 ml etheru. Po sušení vznikne 1,83 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 230 až 232 °C s výtěžkem 76 %.

Vypočteno pro C15H15NO2: C 74,66; H 6,27; N 5,81;

nalezeno: C 74,17; H 6,19; N 5,86.

Příklad 14

3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinon

Směs 4,00 g (16,6 mmol) N-benzyl-(S)-fenylglycinu (příklad 13), 5,000 g (36,0 mmol) uhličitanu draselného, 10,0 ml 1,2-dibromethanu a 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 20 hodin při teplotě 100 °C. Vzniklá reakční směs se zchladí a rozdělí do 200 ml ethyletheru a do 100 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl promyje třikrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 125 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanů a ethyletheru v poměru objemů 9:1, a pak 4:1. Vznikne 2,41 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 98 až 100 °C s výtěžkem 54 %.

-43 CZ 295381 B6

Ή NMR (CDClj, 200 MHz, ppm): δ 2,54 - 2,68 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 12.8, 2.8), 3,14 (d, 1H, J= 13,3), 3,75 (d, 1H, J= 13,3), 4,23 (s, 1H), 4,29 - 4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J = 3.2, 11.0), 7,20 - 7,56 (m, 10H);

vypočteno pro C17H17NO2: C 76,38; H 6,41; N 5,24;

nalezeno: C 76,06; H 6,40; N 5,78.

Příklad 15

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Část A: 3,5-bis(trifluormethyl)benzylalkoholtrifluormethansulfonát

Do roztoku 1,00 g (4,1 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylalkoholu a 1,05 g (5,12 mmol) 2,6di-t-butyl-4-methylpyridinu ve 45 ml bezvodého tetrachlormethanu se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přidá 0,74 ml (4,38 mmol) anhydrídu kyseliny trifluormethansulfonové. Krátce po přidání anhydridu se vytvoří bílá sraženina a po 90 minutách se suspenze filtruje pod dusíkem za použití Schlenkova filtru. Filtrát se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek jako dvoufázový olej se rozpustí pod dusíkem v 10 ml bezvodého toluenu.

Vznikne čirý roztok, který se ihned použije v následující části syntézy.

Část B: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Roztok 0,500 g (1,87 mmol) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-2-onu (příklad 14) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí pod dusíkem na teplotu -75 °C a přidá se po kapkách 2,06 ml (2,06 mmol) 1M roztoku tri(sek.butyl)hydroborátu lithného (L-Selectride ®) v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání roztoku při teplotě -75 °C se přidá kanylou roztok 3,5-bis(trifluormethylbenzylalkohol-trifluormethansulfonátu v toluenu tak, aby vnitřní teplota dosahovala hodnot pod -60 °C. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -75 °C a následně 2 hodiny v rozmezí teplot -38 °C a -50 °C. Roztok se vlije do směsi 25 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a podíly se oddělí. Vodný podíl se extrahuje dvakrát 30 ml ethylacetátu a sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným. Směs se filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Po absorpci vzniklého zbytku na 130 g silikagelu se čistí rychlou chromatografií při eluci 2 1 směsi hexanů a ethylacetátu v poměru objemů 100 : 5. Vznikne 0,68 g oleje jako směsi cis a trans izomerů v poměru 20:1 výsledné sloučeniny s výtěžkem 73 %.

’H NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ pro major (cis)izomer: 2,37 (dt, 1H, J = 12, 3.6), 2,86 (app t, J = 13, 2H), 3,57 (d, 1H, J = 2,6), 3,63 (dq, 1H, J = 11.3,1.6), 3,89 (d, 1H, J = 13,3), 4,12 (td, 1H, J = 11.6, 2.4), 4,40 (d, 1H, J = 13,6), 4,69 (d, 1H, J = 2,9), 4,77 (d, J = 13,6), 7,2 - 7,4 (m, 8H),

7,43 (s, 2H), 7,55 (široké d, 2H), 7,69 (s, 1H).

Část C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Směs 0,68 g (1,37 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu a 280 mg 10% roztoku palladia na aktivním uhlí ve 36 ml směsi ethanolu a vody v poměru 97:3 se míchá 15 hodin v atmosféře vodíku. Směs se filtruje přes celit, filtrační koláč se dostatečně promyje ethanolem a filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 68 g silikagelu čistí rychlou chromatografii při eluci 1 1 směsi hexanů a diethyletheru v poměru 33:67, a pak 1 1 směsi hexanů a diethyletheru v poměru 25:75. Vznikne 0,443 g oleje výsledné sloučeniny jako surového cis-izomeru s výtěžkem 80 %.

-44CZ 295381 B6 'H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): 8 1,8 (široké s, 1H), 3,10 (dd, 1H, J = 12.5, 2.9), 3,24 (dt, 1H, J = 12.2, 3.6), 3,62 (dd, 1H, J = 11.3,2.5), 4,04 (td, 1H, J = 11.7, 3), 4,11 (d, 1H, J = 2,4), 4,49 (d, 1H, J = 13,5), 4,74 (d, 1H, J = 2,5), 4,80 (d, 1H, J = 13,3), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H);

vypočteno pro Ci₉H₁₇F₆NO2: C 56,30; H 4,23; N 3,46; F 28,12; nalezeno C 56,20; H 4,29; N 3,34; F 27,94.

Příklad 16

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví z (R)-fenylglycinu jako výchozí sloučeniny podle postupů uvedených v příkladech 13, 14 a 15.

Příklad 17

4-(3-( 1,2,4-triazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Část A: N-formyl-2-chloracetamidrazon

Pod dusíkem se zchladí na teplotu 0 °C roztok 5 g (66,2 mmol) chloracetonitrilu ve 30 ml bezvodého methanolu a do roztoku se přidá 0,1 g (1,8 mmol) methoxidu sodného. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 30 minut se míchá. Po přidání 0,106 ml (1,8 mmol) kyseliny octové se do směsi přidá 3,9 g (64,9 mmol) hydrazidu kyseliny mravenčí a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá. Reakční směs se zahustí ve vakuu za vzniku pevné látky, která se použije v části B tohoto příkladu.

Část B: 4-(3-(1,2,4-triazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Do roztoku 0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (příklad 15) v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá0,302 g (2,18 mmol) bezvodého uhličitanu draselného, a pak 0,168 g (1,24 mmol) N-formyl-2-chloracetamidrazonu (příklad 17, část A). Suspenze se 4 hodiny míchá při teplotě 60 °C, a směs se pak zahřívá 4,5 hodiny na teplotu 120 °C. Po zchlazení se reakční směs zředí 80 ml ethylacetátu a organický podíl se promyje třikrát 20 ml vody. Po sušení organického podílu nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění ve vakuu vznikne zbytek, který se po absorpci na 67 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci 1,5 1 směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 100:2 za vzniku 0,22 g žluté pevné látky. Po krystalizaci této látky ze směsi hexanů a methylenchloridu vznikne 0,213 g bílé krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 134 až 135 °C s výtěžkem 60 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 487 (M+H, 100 %), 259 (35 %), 243 (65 %), 227 (40 %), 174 (25 %);

’HNMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, 1H, J= 11.9, 3.4), 2,90 (široké d, 1H, J= 11,7),

3,43 (široké d, 1H, J = 11,7), 3,43 (d, 1H, J = 15,2), 3,66 (app dd, 2H, J = 13, 1.9), 3,88 (d, 1H, J= 15,1), 4,17 (td, 1H, J = 11.7, 2.3), 4,42 (d, 1H, J= 13.5), 4,69 (d, 1H, J = 2,6), 4,77 (d, 1H, J = 13,5), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

-45 CZ 295381 B6

Příklad 18

4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)fenylmorfolin

Část A: N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazon

Roztok 5,0 g (66,2 mmol) chloracetonitrilu ve 35 ml bezvodého methanolu se zchladí na teplotu 0 °C. Po přidání 0,105 g (1,9 mmol) methoxidu sodného se ledová lázeň odstraní a směs se nechá míchat 30 minut při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 0,110 ml (1,9 mmol) kyseliny octové, a pak 5,8 g (64,9 mmol) methylhydrazinkarboxylátu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se suspenze zahustí ve vakuu a umístí se na noc do vysokého vakua. Vznikne 10,5 g žlutého prášku, který se použije v části C tohoto příkladu s výtěžkem 98 %.

Ή NMR (CD₃OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).

Část B: 4-(2-(N-methylkarboxyacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3(S)-fenylmorfolin

Roztok 2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (příklad 15), 1,13 g (6,8 mmol) N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu (část A) a 1,50 ml (8,6 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu ve 25 ml acetonitrilu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Výsledná sloučenina jako sraženina se oddělí filtraci, promyje se 5 ml ledově studeného acetonitrilu a suší se za vzniku 1,83 g bílé pevné látky. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí do 50 ml methylenchloridu a do 20 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým. Vodný podíl se extrahuje 50 ml methylenchloridu, extrakt se suší a sloučí s organickým podílem. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu. Po absorpci na 30 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru objemů 50 : 1 : 0,1. Vznikne dalších 1,09 g výsledné sloučeniny s celkovým výtěžkem 96 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 535(M+H, 100 %), 462 (16 %), 291 (30 %), 226 (35 %), 173 (25 %);

'HNMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, 1H, J= 3.5, 12.2), 2,59 (d, 1H, J= 14,9), 2,94 (d, 1H, J = 11,8), 3,37 (d, 1H, J = 14,9), 3,58 (d, 1H, J = 2,8), 3,62 - 3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, 1H, J = 2.2, 11.8), 4,44 (d, 1H, J= 13,2), 4,70 (d, 1H, J= 2,8), 4,79 (d, 13,2H), 5,55 (široké s, 2H), 7,30 - 7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).

Část C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)methyl)3-(S)-fenylmorfolin

Pod refluxem se 1,5 hodiny zahřívá roztok 2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N-methylkarboxyacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (předchozí část B) v 36 směsi xylenů. Roztok se zchladí, zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se zpracuje 50 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1. Produkt v této směsi krystalizuje a krystaly se oddělí filtrací. Po sušení vznikne 1,85 g pevné látky. Opakovanou krystalizací pevné látky ze 30 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vznikne 1,19 g surového produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 156 až 157 °C. Všechny krystalizační kapaliny se sloučí a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí po absorpci na 30 g silikagelu rychlou chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru objemů 50:1:0,1 za vzniku dalších 0,69 g pevné látky produktu. Třikrát opakovanými krystalizacemi ze 20 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru objemů 4:1 vznikne dalších 0,39 g bílé pevné látky jako surového produktu s celkovým výtěžkem 58%.

-46CZ 295381 B6

Hmotové spektrum FAB: m/z 503(M+H), 259 (55 %), 226 (40 %), 160 (30 %);

Ή NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, 1H, J = 9,6), 2,87 - 2,97 (m, 2H), 3,58 - 3,71 (m, 3H), 4,18 (app t, 1H, J = 10,4), 4,46 (d, 1H, J= 13,6), 4,68 (d, 1H, J = 2,8), 4,85 (d, 1H, J = 13,6), 7,30 - 7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (široké s, 1H), 10,73 (široké s, 1H).

Příklad 19

N-(2(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluonnethyl)benzylacetal

Směs 1,00 g (1,5 mmol) (+/-)-a-bromfenylacetaldehyd-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 1), 1,25 ml (R)-l-amino-2-propanolu, 225 mg (1,5 mmol) jodidu sodného a 3,75 ml izopropanolu se zahřívá 20 hodin pod refluxem. Roztok se zchladí a zahustí ve vakuu na přibližně 25 % původního objemu. Zahuštěný roztok se rozdělí do 50 ml etheru a do 20 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 50 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etheru a hexanu v poměru objemů 65 : 35. Vznikne 948 mg výsledné sloučeniny jako směsi neoddělitelných diastereoizomerů v poměru 1:1 s výtěžkem 95 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 664(M+H, 25 %), 420 (20 %), 226 (100 %).

Příklad 20

N-(2-(S)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal

Nahrazením (R)-l-amino-2-propanolu za (S)-l-amino-2-propanol vznikne při zachování postupu předchozího příkladu 940 mg výsledné sloučeniny jako směsi diastereoizomerů v poměru 1:1 s výtěžkem 95 %.

Příklad 21

N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal a

N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal

Směs 933 mg (1,40 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 19), 1 ml allylbromidu, 600 mg (4,3 mmol) uhličitanu draselného a 5 ml ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě 60 °C. Vzniklá reakční směs se zchladí, rozdělí se do 100 ml ethyletheru a do 25 ml vody a podíly se oddělí. Po absorpci na 50 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí iychlou chromatografií při eluci směsí etheru a hexanů v poměru objemů 20 : 1. Vznikne 380 mg (R,R)-aminoalkoholu (R_f = 0,72 při eluci směsí etheru a hexanů v poměru objemů 3:2), 220 mg (R,S)-aminoalkoholu (Rf = 0,62 při eluci směsí etheru a hexanů v poměru objemů 3:2) a 285 mg směsi diastereoizomerických aminoalkoholů.

Pro (R,R)-aminoalkohol:

Hmotové spektrum FAB: m/z 704(M+H);

IR (čistá látka): 3476, 2932, 1624, 1454,1361, 1278,1175,1132, 760, 704, 682;

-47CZ 295381 B6

Ή NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 1H, J - 6,4), 2,19 a 2,62 (dAB q, 2H, Jab - 13.0, J₂.i₉ = 2,3, J_2i62 = 10,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14.0, 8.8), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,8), 4,49 a 4,55 (ABq, 2H, J = 12,4), 4,86 a 4,92 (ABq, 2H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,8), 5,79 - 5,89 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 4H), 7,35 - 7,40 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H);

vypočteno pro C3₂H₂₉Fi₂NO₃: C 54,63; H 4,15; N 1,99; F 32,41; nalezeno: C 54,72; H 3,94; N 1,95; F 32,17.

Pro (R,S)-aminoalkohol:

Hmotové spektrum FAB: m/z 704(M+l);

IR (čistá látka): 3451,2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683;

'H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, 3H, J = 6,0), 2,48 a 2,71 (dAB q, 2H, Jab =13.2, J_2>48 = 9.6, J₂,₆₂ = 3.6), 3,05 (dd, 1H, J = 14.4, 6.8), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76 - 3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,4), 4,50 a 4,54 (ABq, 2H, J = 12,8), 4,86 a 4,96 (ABq, 2H, J = 12,4), 5,10 - 5,17 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5,68 - 5,78 (m, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 4H), 7,34 - 7,39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H);

vypočteno pro C₃₂H₂₉F₁₂NO₃: C 54,63; H 4,15; N 1,99; F 32,41; nalezeno: C 54,80; H 4,16; N 1,90; F 32,36.

Příklad 22

N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal a

N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetal

Nahrazením N-(2-(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 19) za 880 mg (1,33 mmol) N-(2-(S)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 20) v postupu předchozího příkladu vznikne 281 mg (S,S-aminoalkoholu (R_f = 0,72 při eluci směsí etheru a hexanů v poměru objemů 3:2), 367 mg (S,R-aminoalkoholu (Rf = 0,62 při eluci směsí etheru a hexanů v poměru objemů 3:2) a 197 mg směsi diastereoizomerických aminoalkoholů.

Příklad 23

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin a

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin

Část A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)methylmorfolin a

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl^l-(2-propenyl)-6-(R)methylmorfolin

-48CZ 295381 B6

Pod refluxem se zahřívá 40 minut roztok 355 mg (0,50 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2propenyl)-(R)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 21) a 285 mg (1,5 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml toluenu. Vzniklá reakční směs se zchladí a rozdělí do 40 ml etheru a do 15 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 10 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 19:1. Vznikne 122 mg (2R,3R,6R)~ produktu (R_f = 0,53 při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 4:1) a 62 mg (2S, 3R, 6R)- výsledné sloučeniny (R_f = 0,23 při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 4:1).

Pro (2R, 3R, 6R)-sloučeninu:

Hmotové spektrum FAB: m/z 460(M+H, 65%);

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,35 (d, 1H, J = 6,4), 2,53 a 2,63 (dAB q, 2H, Jab = 12.0, J₂,53 = 3.2, J_2>63 = 6.8), 2,83 - 2,96 (m, 2H), 3,60 (d, 1H, J = 4,0), 4,27 - 4,32 (m, 1H), 4,57 - 4,84 (ABq, 2H, J = 13,2), 4,87 (d, 1H, J = 4,0), 5,08 - 5,13 (m, 2H), 5,76 - 5,86 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 3H), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).

Pro (2S, 3R, 6R)-sloučeninu:

Hmotové spektrum FAB: m/z 460(M+H, 65%);

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,37 (d, 1H, J= 6,8), 2,48 a 2,50 (m, 2H), 2,74 a 3,01 (dtAB q, 2H, J = 6.4, 1.2, 12.4), 3,84 (d, 1H, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (m, 1H), 4,70 - 4,93 (ABq, 2H, J = 13,6), 4,97 (d, 1H, J = 3,6), 5,08 - 5,14 (m, 2H), 5,74 - 5,84 (m, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 3H),

7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).

Část B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin

Roztok 115 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu (příklad 23, část A) a 230 mg (0,25 mmol) tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu v 15 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru objemů 4:1 se zahřívá pod refluxem 30 minut. Vzniklá reakční směs se zchladí a rozdělí do 50 ml ethylacetátu a do 15 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým. Vodný podíl se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu, extrakty se suší a sloučí se s organickým podílem. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se filtruje přes síto přibližně 20 g silikagelu při eluci směsí etheru a hexanů v poměru objemů 2:1. Filtrát se zahustí a po absorpci na 5 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí íychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 17 : 3. Vznikne 67 mg oleje 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6(R)-methylmorfolinu s výtěžkem 64 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 420(M+H, 90%);

Ή NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 1,21 (d, 3H, J = 6,4), 2,02 (široké s, 1H), 2,67 a 2,77 (dAB, q, 2H, Jab = 13.2, J₂.₆₇ = 8.8, J_2>77 = 3.2), 3,89 (d, 1H, J = 2,4), 4,07 - 4,15 (m, 1H), 4,68 a 4,90 (ABq, 2H, J = 12,8), 5,03 (d, 1H, J = 2,4), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).

Část C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin

Stejným postupem jako v předchozí části C) a za použití 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)—(3,5—bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu (část A příkladu 23) a 111 mg (0,12 mmol) tris(trifenylfosfín)rhodiumchloridu ve 12 ml směsi acetonitrilu a vody

-49CZ 295381 B6 v poměru objemů 4:1 vznikne po čištění rychlou chromatografíí na 4 g silikagelu a při eluci směsí methylenchloridu a acetonitrilu v poměru objemů 50:1 14 mg oleje 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu s výtěžkem 28 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 420(M+H, 90%);

’H NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, 3H, J = 6,8), 1,92 (široké s, 1H), 2,84 a 2,95 (dABq, 2H, Jab= 12.8, J₂.₈₄ = 6.4, J_2>95 = 3.6), 3,93- 4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J= 2,8), 4,68 - 4,95 (ABq, 2H, J = 13,2), 4,93 (ď, 1H, J = 2,8), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,48 - 7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).

Příklad 24

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolin a

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolin

Nahrazením N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu za 350 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 22) v postupu předchozího příkladu vznikne 50 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu a 14 mg 2—(S)— (3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu.

Příklad 25

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolina

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin

Část A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolin a

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolin

Sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v části A příkladu 23. Po cyklizaci 300 mg (0,43 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu (příklad 23) při užití 246 mg (1,29 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml toluenu se vzniklý roztok po absorpci na 8 g silikagelu čistí chromatografíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 20:1. Vznikne 149 mg výsledné sloučeniny jako směsi neoddělitelných diastereoizomerů s výtěžkem 75 %.

Hmotové spektrum (FAB): m/z 460 (M+H, 65 %).

Část B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin a

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin

Roztok 150 mg (0,33 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu a 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu (část A příkladu 25) a 318 mg (0,32 mmol) tris(trifenylfosfín)rhodiumchloridu ve 20 ml směsi acetonitrilu a vody v poměru objemů 4:1 se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Vzniklý roztok se po absorpci na 5 g silikagelu čistí rychlou chromato

-50CZ 295381 B6 grafíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 9:1. Vznikne 35 mg výsledné sloučeniny jako směsi a 26 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu (Rf = 0,22 při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 3:2). Chromatografíí směsi na 5 g silikagelu a při eluci směsí v poměru objemů 20:1 se získá 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu (R_f =0,14 při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 3:2) a 17 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl6-(R)-methylmorfolinu. Celkový výtěžek je 41 %.

Pro (2R, 3S, 6R)-sloučeninu:

Hmotové spektrum FAB: m/z 420(M+H, 90 %);

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,30 (d, 3H, J = 6,4), 1,74 (široké s, 1H), 2,73 a 2,98 (dAB q, 2H, Jab =11.6, J₂₇₃ = 10.0, J₂₎₉₈ = 2.4), 3,65 (d, 1H, J = 7,2), 3,89 - 3,94 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 7,2), 4,53 a 4,90 (ABq, 2H, J = 13,2), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

Pro (2S, 3S, 6R)-sloučeninu:

Hmotové spektrum FAB: m/z 420(M+H, 90 %);

‘H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,20 (d, 3H, J= 6,4), 2,04 (široké s, 1H), 2,84 a 3,15 (dAB q, 2H, Jab = 12.8, J₂.₈₄ = 10.8, J_3>15 = 2.8), 4,08 (d, 1H, J = 2,8), 4,08 - 4,15 (m, 1H), 4,53 a 4,80 (ABq, 2H, J = 13,2), 4,79 (d, 1H, J = 2,8), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

Příklad 26

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-methylmorfolina

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-methylmorfolin

Nahrazením N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)benzylacetalu 250 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinalu v postupu uvedeném v příkladě 25 vznikne 42 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3(R)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu a 17 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)fenyl-6-(S)-methylmorfolinu.

Příklad 27

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin,

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin,

2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin a

2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin

Postupem popsaným v příkladě 19 se nahrazením (R)-l-amino-2-propanolu (R)-2-amino-lpropanolem vytvoří směs 55 mg látky o vysokém Rf a 56 mg látky o nízkém R_f.

Látka o vysokém Rf se zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23 za vzniku 10 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolinu o vysokém Rf a 7 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolinu.

-51 CZ 295381 B6

Látka o nízkém Rf se po sloučení s dalšími 30 mg této látky zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23. Vznikne 24 mg 2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)fenyl-5-(R)-methylmorfolinu o vysokém R_f a 18 mg 2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolinu s nízkou hodnotou R_f.

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:

hmotové spektrum FAB: m/z 420(M+H, 100 %), 227 (50 %), 192 (75 %), 176 (65 %);

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J= 6,3), 3,16- 3,20 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 11.5 Hz), 4,51 (d, 2H, J= 13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,29 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:

hmotové spektrum FAB: m/z 420(M+H, 48 %), 227 (35 %), 192 (39 %), 176 (100 %);

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J= 6,4), 3,23- 3,26 (m, 1H), 3,56- 3,61 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,78 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).

2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:

hmotové spektrum FAB: m/z 281 (35 %), 221 (55 %), 207 (45 %), 192 (40 %), 147 (100 %);

’H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,10 - 3,14 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J= 11.4 Hz, 6.6 Hz), 3,76 (dd, 1H, J = 3,5 a 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H), 7,47 - 7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).

2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,27 - 3,31 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J= 11.3 Hz, 2.2 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 3,2 a 11,0Hz), 4,37 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H), 7,26 - 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).

Příklad 28

2-(Rnebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin,

2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin a

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin

Postupem popsaným v příkladě 19 se nahrazením (R)-l-amino-2-propanolu (S)-2-amino-lpropanolem vytvoří směs 78 mg látky o vysoké hodnotě Rf a 70 mg látky o nízké hodnotě Rf.

Látka o vysokém Rf se zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23 za vzniku méně než 1 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolinu o vysokém Rf a 9 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolinu o nízké hodnotě Rf.

-52CZ 295381 B6

Látka o nízkém R_f se zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23. Vznikne 20 mg 2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolinu o vysokém Rf a 14 mg 2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolinu s nízkou hodnotou R_f.

2-(Rnebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin:

Hmotové spektrum FAB: m/z 420(M+H, 60 %), 227 (68 %), 192 (56 %), 176 (100 %);

'H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,09 - 3,14 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J= 11.0 Hz, 6.6 Hz), 3,75 (dd, 1H, J= 3,6 a 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).

2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin:

hmotové spektrum FAB: m/z 420 (M+H, 50 %), 227 (45 %), 192 (40 %), 176 (100 %);

Ή NMR (CDCh, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,27 - 3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J= 11.1 Hz, 2.2 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 3,3 a 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin:

^]H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,22 - 3,25 (m, 1H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,28 - 7,38 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Příklad 29

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin,

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin a

2-(Rnebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methyhnorfolin

Postupem popsaným v příkladě 19 se nahrazením (R)-l-amino-2-propanolu (R)-2-amino-2fenylethanolem vytvoří směs 62 mg látky o vysokém Rf a 52 mg látky o nízkém Rf.

Látka o vysokém Rf se zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23 za vzniku 16 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu o vysokém R_fa 4 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu o nízké hodnotě R_f.

Látka o nízkém R_f se zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23. Vzniknou 4 mg 2-(Rnebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu.

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin:

’H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J = 10.7 a 21.5 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 3,1 a 11,2 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 3,0 a 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 7,28 - 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).

-53 CZ 295381 B6

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylrnorfolin:

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1H, J = 11.0 a 3.5 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 10,8 a 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J= 3,3 a 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,78-4,87 (m, 2H), 7,28 - 7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).

2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:

Ή NMR (CDC1₃, 400 Mhz, ppm): δ 4,10 - 4,25 (m, 2H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 4,48- 4,54 (m, 1H), 4,59 - 4,66 (m, 1H), 4,86 - 5,00 (m, 2H), 7,25 - 7,74 (m, 13H).

Příklad 30

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin,

2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin a

2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin

Postupem popsaným v příkladě 19 se nahrazením (R)-l-amino-2-propanolu (S)-2-amino-2fenylethanolem vytvoří směs 75 mg látky o vysokém R a 64 mg látky o nízkém Rf.

Látka o vysokém R_f se zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23 za vzniku 23 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu [L-740, 930] o vysokém R_f a 7 mg 2-(R)-(3,5-bis(triíluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu o nízkém Rf.

Látka o nízkém R_f se zpracuje podle postupu uvedeného v části A příkladu 23. Vznikne 26 mg 2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu o vysokém Rf a 6 mg 2-(R nebo S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu s nízkou hodnotou R_f.

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,60 - 3,74 (m, 1H), 3,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,00 (dd, 1H, J= 11.3 Hz, 3.2 Hz), 4,18 - 4,21 (m, 1H), 4,50- 4,55 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7,26 - 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolm:

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, 1H, J= 11.0 Hz, 3.0 Hz), 3,88- 3,94 (m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,77-4,86 (m, 2H), 7,27-7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).

2-(R nebo S)—(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:

*H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,93 - 3,95 (m, 1H), 4,06- 4,21 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,59 - 4,68 (m, 2H), 4,83 - 4,94 (m, 2H), 7,25 - 7,81 (m, 13H).

-54CZ 295381 B6

2-(S nebo R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:

Ή NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 3,43 - 3,59 (m, 2H), 3,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,52 - 4,63 (m, 3H), 4,80 - 4,90 (široké s, 1H), 7,11 - 7,81 (m, 13H).

Příklad 31

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenyM-(3-( 1,2,4-triazol)methyl)morfolin,

Podle postupu uvedeného v části B příkladu 17 se za použití 98 mg (0,24 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu (příklad 25), 38 mg (0,28 mmol) N-formyl-2-chloracetamidrazonu (příklad 17, část A) a 97 mg (0,7 mmol) bezvodého uhličitanu draselného vznikne po rychlé chromatografíí na 28 g silikagelu při eluci 11 směsi methylenchloridu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru světležlutá pevná látka. Po její krystalizaci ze směsi hexanů a methylenchloridu vznikne 77 mg bílého prášku 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-6-(R)-methyl-3-(S)-fenyl—4-(3-( 1,2,4-triazol)methylmorfolinu s výtěžkem 66 %.

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,9 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 2,92 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 3,42 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, 1H, J= 15,4 Hz), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 4,74 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 7,30 - 7,55 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).

Příklad 32

2— (S)—(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-6-(R)-methyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-fenylmorfolin

Roztok 96 mg (0,23 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)methylmorfolinu (příklad 25), 46 mg (0,28 mmol) N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu a 95 mg (0,69 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti míchá 20 minut, při teplotě 60 °C 90 minut a při teplotě 120 °C 2 hodiny. Směs se zchladí na teplotu místnosti, přidá se 15 ml ethylacetátu a promyje se třikrát 10 ml vody. Sloučené vodné podíly se znovu extrahují 10 ml ethylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a zahuštění se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí na 28 g silikagelu při eluci 1 1 směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 100:4 za vzniku 65 mg světležlutého prášku 2—(S)— (3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-6-(R)-methyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)methyl)-

3- (S)-fenylmorfolinu s výtěžkem 55 %.

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, 3H, J= 6,2 Hz), 2,15 (t, 1H, J= 11,1 Hz), 2,89 (d, 2H, J = 14 Hz), 3,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,25 - 7,50 (m, 7H), 7,62 (s, 1), 10,07 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).

-55CZ 295381 B6

Příklad 33

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin

Část A: 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolin

Roztok 3,72 g (13,9 mmol) 4-benzyl-3-(R)-fenyl-2-morfolinonu (připraveného z (R)-fenylglycinu podle postupu příkladu 14) ve 28 ml methylenchloridu se zchladí pod dusíkem na teplotu -78 °C. Po přidání 14 ml (21 mmol) 1,5 M roztoku DIBAL-H v toluenu se vzniklý roztok 0,5 hodiny míchá, pak se nechá ohřát na teplotu -50 °C a při této teplotě se udržuje 0,5 hodiny. Reakce se ukončí přidáním 10 ml vodného roztoku vinanu sodnodraselného, směs se zředí methylenchloridem a podíly se oddělí. Vodný podíl se třikrát extrahuje methylenchloridem, extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se na síranem sodným a filtrují se. Po zahuštění filtrátu vznikne 3,32 g 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolinu s výtěžkem 88 %, který se použije v další části postupu.

’H NMR (CDClj): δ 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,09 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,82 (td, 1H, J = 2 Hz, 10 Hz), 3,91 (d, 1H, J= 10 Hz), 4,73 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,2 - 7,52 (m, 10H).

Část B: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin

Do suspenze 0,592 g (14,8 mmol) hydridu sodného ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 3,32 g (12,3 mmol) 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolinu (předchozí část A). Po 15 minutách se přidá 0,915 g (2,47 mmol) jodidu tetrabutylamonného a 2,4 ml (13 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu. Vzniklá směs se v ledové lázni 1 hodinu míchá, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Po sloučení organických podílů a promytí nasyceným roztokem chloridu sodného se suší nad síranem sodným, filtrují se a zahustí se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí vysokotlakou kapalinovou preparativní chromatografií na systému Waters Prep500 při eluci 50% roztokem ethylacetátu v hexanu. Vznikne 3,6 g 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu s výtěžkem 59 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 2,3 (dt, 1H, J = 3 Hz, 11 Hz), 2,71 (d, 1H, J= 11 Hz), 2,90 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 7,19 - 7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).

Část C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin

Roztok 3,6 g (7,27 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu ve 100 ml ethanolu a 5 ml vody, který obsahuje 0,72 g 10% roztoku palladia na aktivním uhlí se v Parrově hydrogenačním zařízení hydrogenuje 36 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a dostatečně promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí a vzniklý zbytek se rozdělí do vody a do ethylacetátu. Po oddělení podílů se ethylacetátový podíl promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí. Vzniklý zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem koncentrací roztoku ethylacetátu v hexanu od 10 do 60 °C. Vznikne 2,05 g 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-fenylmorfolinu s výtěžkem 70 %.

Ή NMR (CDClj): δ 1,92 (široké s, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,05 (td, 1H, J = 3 Hz, 11 Hz), 3,68 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,81 (td, 1H, J = 11 Hz, 3 Hz), 4,01 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,5 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 13 Hz), 7,28 - 7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

-56CZ 295381 B6

Příklad 34

4-(3-( 1,2,4-triazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu v části B příkladu 17 za použití výsledné sloučeniny části C příkladu 33.

^]H NMR (CDC1₃): δ 1,75 (široké s, 1H), 2,61 (dt, 1H, J = 2 Hz, 12 Hz), 2,83 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,33 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,78 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,85 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 13 Hz), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).

Příklad 35

4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)fenylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu v částech B a C příkladu 18 za použití výsledné sloučeniny části C příkladu 33.

Příklad 36

4-(2-(imidazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolm

Do roztoku 101 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (příklad 15), 98 mg (1,0 mmol) imidazol-2-karboxyaldehydu a 5 kapek ledové kyseliny octové ve 3 ml methanolu se přidá 1,5 ml 1 M roztoku kyanohydroborátu sodného v tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách se reakce ukončí přidáním 5 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vzniklá reakční směs se rozdělí do 40 ml ethylacetátu a do 20 ml vody. Po oddělení organického podílu se suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 8 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 50:1:0,1. Vznikne 54 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 44 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 2,60 (dt, 1H, J = 3,2 Hz, 12,4 Hz), 2,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,28 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,59 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 3,66 (dd, 1H, J= 11,6 Hz, 2.0 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,94 (app s, 2 H), 4,14 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, 12.0 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,78 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,99 (app s, 2H), 7,25 - 7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H);

Hmotové spektrum FAB: m/z 486(M+H, 100 %).

Příklad 37

4-(2-(imidazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 36 za použití odpovídající výchozí sloučeniny.

Ή NMR (CDCb): δ 2,53 (td, 1H, J= 11 Hz a 3 Hz), 2,74 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,77 (td, 1H, J = 11 Hz a 2 Hz), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,94 (s, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

-57CZ 295381 B6

Příklad 38

Ή NMR (CDCls): δ 2,47 (td, 1H, J = 12 Hz a 3 Hz), 2,83 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,79 (td, 1H, J = 12 Hz a 2 Hz), 3,96 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,81 (s, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).

Příklad 39

4-(aminokarbonylmethyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 15 za použití odpovídající výchozí sloučeniny.

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,54 (td, 1H, J= 11 Hz a 2 Hz), 2,64 (d, 1H, J= 17 Hz), 2,93 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,83 (td, 1H, J = 11 Hz a 2 Hz), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, 1H, J = 13 Hz), 5,62 (široké s, 1H), 6,80 (široké s, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Příklady 40 - 43

4-(3-(1,2,4-triazol)methyl)-2-(3-terc.butyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,

4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)methyl)-2-(3-terc.butyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,

4-(2-(imidazol)methyl)-2-(3-terc.butyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin a

4-(4-(imidazol)methyl)-2-(3-terc.butyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,

Výsledné sloučeniny se připraví podle postupu příkladů 15, 17 a 18 za použití odpovídajících výchozích sloučenin.

Příklad 44

2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

Část A: 3,5-dichlorbenzylalkoholtrifluormethansulfonát

Do roztoku 6,09 g (34,4 mmol) 3,5-dichlorbenzylalkoholu a 8,48 g (41,3 mmol) 2,6-di-t-butyl4-methylpyridinu ve 280 ml bezvodého tetrachlormethanu se pod dusíkem při teplotě místnosti přidá 5,95 ml (35,4 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Krátce po přidání anhydridu se vytvoří bílá sraženina a po 90 minutách se suspenze filtruje pod dusíkem za použití Schlenkova filtru. Filtrát se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se jako dvoufázový olej rozpustí pod dusíkem v 60 ml bezvodého toluenu. Vznikne roztok, který se ihned použije v následující části B syntézy.

-58CZ 295381 B6

Část B: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Roztok 5,11 g (19,1 mmol) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-2-onu (příklad 14) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí pod dusíkem na teplotu -75 °C a přidá se po kapkách 20,5 ml (20,5 mmol) 1M roztoku tri(sek.butyl)hydroborátu lithného (L-Selectride ®) v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání roztoku při teplotě -75 °C se přidá kanylou roztok 3,5-dichlorbenzylalkoholtrifluormethansulfonátu (část A příkladu 44) v toluenu tak, aby vnitřní teplota dosahovala hodnot pod -60 °C. Vzniklý roztok se míchá 9 hodin v rozmezí teplot -38 a -50 °C, přidá se 14 ml vodného roztoku amoniaku a reakční směs se uloží na 12 hodin při teplotě -20 °C. Roztok se vlije do směsi 50 ml ethylacetátu a 100 ml vody a podíly se oddělí. Vodný podíl se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu, každý extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným. Směs se filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Po absorpci vzniklého zbytku na 235 g silikagelu se čistí rychlou chromatografíí při eluci 1,5 1 směsi hexanů a ethylacetátu v poměru objemů 100 :5,1,5 stejné směsi v poměru obj. 100 : 3, a nakonec 1,9 1 směsi hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 100 : 5. Vznikne 4,4 g oleje jako směsi cis a trans izomerů výsledné sloučeniny s výtěžkem 54%.

Hmotové spektrum FAB: m/z 430, 428, 426 (M+H, přibližně 60 %), 268 (M-ArCH₂, 100 %), 252 (M-ArCH₂O, 75 %), 222 (20 %), 159 (45 %).

(CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ major (cis)izomer: 2,32 (td, 1H, J = 12 Hz a 3,6 Hz), 2,84 (app t, 2H, J = 13 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,55 (dq, 1H, J = 11,3 a 1,6 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,12 (td, 1H, J = 11.6 Hz a 2.4 Hz), 4,29 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 4,59 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,2 - 7,6 (m, 8H), 7,53 (široké d, 2H).

Část C: 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Roztok 0,33 g (0,77 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (část B příkladu 44) a 0,22 g (1,54 mmol) 1-chlorethylchlor ve 4,5 ml 1,2-dichlorethanu se umístí do tlakové nádoby v olejové lázni o teplotě 110 °C. Po 60 hodinách míchání se roztok zchladí a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí v 7 ml methanolu a vzniklý roztok se pod refluxem zahřívá 30 minut. Směs se zchladí a přidá se několik kapek koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Roztok se zahustí a vzniklý zbytek se částečně čistí rychlou chromatografíí při absorpci na 67 g silikagelu a při eluci 1,5 1 roztoku methylenchloridu a methanolu v poměru 100:1. Obohacené frakce se po absorpci na 32 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 50:50, a pak směsí hexanů, ethylacetátu a methanolu v poměru 50:50:5. Vznikne 0,051 g oleje výsledné sloučeniny jako jeho čistého cis izomeru s výtěžkem 20 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 468, 466, 464 (max 8 %), 338, 340 (M+H, 25 %), 178 (20 %), 162 (100 %), 132 (20 %);

’H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,89 (široké s, 1H), 3,08 (dd, 1H, J = 12.5 Hz, 2.9 Hz), 3,23 (td, 1H, J= 12.2 Hz a 3.6 Hz), 3,59 (dd, 1H, J= 11.3 Hz, 2.5 Hz), 4,03 (td, 1H, J= 11.7 Hz a 3 Hz), 4,09 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,25 - 7,40 (m, 5H).

-59CZ 295381 B6

Příklad 45

2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-fenylmorfolin

Část A: N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazon

Na teplotu 0 °C se zchladí roztok 50 g (66,2 mmol) chloracetonitrilu ve 35 ml bezvodého methanolu a do roztoku se přidá 0,105 g (1,9 mmol) methoxidu sodného. Odstraní se ledová lázeň a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 30 minut se míchá. Po přidání 0,110 ml (1,9 mmol) kyseliny octové se do směsi přidá 5,8 g (64,9 mmol) methylhydrazinkarboxylátu a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs jako suspenze se zahustí ve vakuu a na noc se umístí do vysokého vakua. Vznikne 10,5 g žlutého prášku s výtěžkem 98 %, který se použije v části C tohoto příkladu.

Část B: 4-(2“(N-methylkarboxyacetamidrazon)-2-(S)~(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin

Do roztoku 0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (část C příkladu 44), 0,034 g (0,21 mmol) N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu (část A tohoto příkladu) a 0,044 ml (0,25 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se rozdělí do 20 ml methylenchloridu a 10 ml vody a po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Vznikne zbytek, který se po absorpci na 35 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci 1 1 směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 50:1, a pak 500 ml směsi methylenchloridu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 25:1:0,05 za vzniku 70 mg pevné bílé látky s výtěžkem přibližně 100%.

Hmotové spektrum FAB: m/z 469 (M+H, 60 %), 467 (M+H, 100 %), 291 (40 %), 160(20 %), 158 (25 %);

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (td, 1H, J= 3.5 Hz a 12.2 Hz), 2,53 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 2,90 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,37 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,62 (dm, 1H, J= 11,4 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, 1H, J= 2.2 Hz a 11.8 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,58 (d, J = 13,6 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 5,45 (široké s, 2H), 6,74 (d, 2H, J = 1,9 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,30 - 7,46 (m, 6H).

Část C: 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-fenylmorfolin

Roztok 0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-methylkarboxyacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (část B tohoto příkladu) v 6 ml směsi xylenů se pod refluxem 2 hodiny zahřívá. Roztok se zchladí a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 35 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci 500 ml směsi methylenchloridu, methanolu a vodného roztoku amoniaku, v poměru 20 : 1 : 0,1 a pak 500 ml směsi methylenchloridu, methanolu a vodného roztoku amoniaku. Vznikne 56 mg bílého prášku výsledné sloučeniny s výtěžkem 88 %.

Hmotové spektrum (FAB): m/z 437 (M+H, 65 %), 435 (M+H, 100 %), 259 (85 %), 161 (55 %).

^]H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, 1H, J = 11,7 a 3,6 Hz), 2,88 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 1.9 Hz), 3,68 (d, 1H, J= 14,6 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 11.7, 2.2 Hz), 4,30 (d,J= 13,6 Hz), 4,58 (d, lH,J = 2,7Hz),

4,67 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,29 - 7,44 (m, 5H), 10,25 (široké s, 1H), 10,75 (široké s, 1H).

-60CZ 295381 B6

Příklad 46

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(methoxykarbonylmethyl)-3-(S)-fenylmorfolin

Do roztoku 300 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (příklad 15, část C) a 0,35 ml (2,0 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu (DIEA) v 5 ml acetonitrilu se přidá 0,19 ml (2,0 mmol) methylbromacetátu a vzniklý reakční roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se vzniklý zbytek rozdělí do 30 ml etheru a do 15 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogensíranu draselného.

Po oddělení podílů se organický podíl promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu. Po absorpci na 20 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 80 : 20. Vznikne 351 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 99 %.

[a]_D = + 147,3° (c = 1,6, CHC1₃);

Hmotové spektrum FAB: m/z 478 (M+H, 40%), 477 (65 %), 418 (50 %), 250 (95 %), 234 (90 %), 227 (100 %);

Ή NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (široké d, 2H), 3,13 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, 1H, J = 11.7 Hz, 2.2 Hz), 4,03 (široké s, 1H), 4,23 - 4,32 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,68 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H);

vypočteno pro C₂₂H₂iF₆NO₄: C 55,35; H 4,43; N 2,93; F 23,88 nalezeno: C 55,35; H 4,43; N 2,83; F 24,05.

Příklad 47

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(karboxymethyl)-3-(S)-fenylmorfolin

Do roztoku 0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(methoxykarbonylmethyl)-3-(S)-fenylmorfolinu (příklad 46) ve 2 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml vody se přidá 0,027 ml (0,067 mmol) 2,5 N vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání 2 kapek 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 3 ml vody se roztok extrahuje 15 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 13 g silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci 250 ml směsi methylenchloridu, methanolu a kyselina octové v poměru 100:3:0.1, a pak 100 ml směsi methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové v poměru 50:2:0,1. Vznikne 0,014 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 90 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 464 (M+H, 90 %), 420 (M-CO₂, 10 %), 227 (ArCH₂, 35 %), 220 (M-OCH₂Ar, 100 %), 161 (20 %);

’H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (app d, 2H), 3,03 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).

-61 CZ 295381 B6

Příklad 48

2-(S)-(3,5-bis(trifhiormethyl)benzyloxy)-4—(2-ammoethyl)ammokarbonylmethyl)-3-(S)fenylmorfolinhydrochlorid

Roztok 54 mg (0,11 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)—4-(karboxymethyl)-3(S)-fenylmorfolinu (příklad 46) a 0,15 ml (2,3 mmol) ethylendiaminu v 1 ml methanolu se 48 hodin míchá při teplotě 55 °C. Reakční směs se zahustí a vzniklý zbytek se po absorpci na 16 g silikagelu čistí rychlou chromatografíi při eluci 500 ml směsi methylenchloridu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 50:4:0,1 za vzniku 57 mg oleje s výtěžkem 100 %, který se rozpustí v etheru a na roztok se působí etherem nasyceným plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Po zahuštění ve vakuu vznikne 58 mg hustého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 95 %.

Hmotové spektrum FAB (volná báze): m/z 508 (M+H, 100 %), 4,18 (15 %), 262 (35 %), 227 (30 %), 173 (40 %);

Ή NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 2,59 (td, 1H, J = 12.0 Hz a 3.6 Hz), 2,82 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 2,96 (d, 1H, J= 11,8 Hz), 3,21 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 3,25- 3,40 (m, 2H), 3,65 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 3,67 (app dt, 1H, J= 11,4 a asi 2 Hz), 4,18 (td, 1H, J = 11.8 Hz a 2.6 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (široké t, 1H), 7,71 (s, 1H).

Příklad 49

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-((3-aminopropyl)aminokarbonylmethyl)-3-(S)fenylmorfolinhydrochlorid

Roztok 59 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-A-(karboxymethyl)-3(S)-fenylmorfolinu (příklad 46) a 0,21 ml (2,5 mmol) 1,3-propylendiaminu v 1 ml methanolu se 72 hodin míchá při teplotě 55 °C. Reakční směs se zahustí a vzniklý zbytek se po absorpci na 16 g silikagel čistí rychlou chromatografíi při eluci 500 ml směsi methylenchloridu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 10:1:0,05 za vzniku 56 mg oleje s výtěžkem 88 %. Olej se rozpustí v methylenchloridu a na roztok se působí methylenchloridem nasyceným plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Po zahuštění ve vakuu vznikne bílá pasta výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum FAB (volná báze): m/z 520 (M+H, 100 %), 4,18 (10 %), 276 (30 %), 227 (20 %), 174 (30 %);

^]H NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 1,64 (penten, 2H, J = 6,6 Hz), 2,53 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 2,58 (td, 1H, J= 12.0 Hz a 3.6 Hz), 2,73 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 2,92 (d, 1H, J= 11,8 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,65 (app dt, 1H, J = 11,4 a přibližně 2 Hz), 4,16 (td, 1H, J = 11.8 Hz a 2.6 Hz), 4,41 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (široké t, 1H), 7,70 (s, 1H).

-62CZ 295381 B6

Příklad 50

4-benzyl-5-(S),6-(R)-dimethyl-3-(S)-fenylmorfolinon a

4-benzyl-5-(R),6-(S)-dimethyl-3-(S)-fenylmorfolinon

Do suspenze 1,7 g (7,0 mmol) N-benzyl-(S)-fenylglycinu (příklad 13) v 15 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 6,9 ml (13,9 mmol) 2,0 M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Po 1 hodině při teplotě 0 °C se přidá po kapkách 0,625 ml (7,0 mmol) (+/-)-trans-2,3-epoxybutanu rozpuštěného ve 2,0 ml methylenchloridu a vzniklý reakční roztok se míchá 16 hodin při teplotě 22 °C. Reakční směs se přenese do jiné nádoby obsahující 30 ml směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 1:1 a 30 ml 1M roztoku vinanu sodnodraselného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 22 °C. Po oddělení podílů se vodný podíl třikrát extrahuje 100 ml methylenchloridu. Sloučené organické podíly se promyjí 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu.

Surový alkohol se rozpustí ve 25 ml toluenu a přidá se 93 mg (0,49 mmol) kyseliny p-toluensulfonové. Vzniklá reakční směs se 20 hodin zahřívá na teplotu 50 °C, pak se zchladí a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozdělí do 15 ml diethyletheru a 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Po oddělení podílů se organický podíl promyje třikrát 10 ml vody. Sloučené organické podíly se promyjí 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Po absorpci na 145 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografii při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru objemů 1 : 4. Vznikne 567 mg laktonu (izomer A) o vysoké hodnotě Rf a 388 mg laktonu (izomer B) s nízkým R_f.

Hmotové spektrum FAB: m/z izomer A: 296 (M+H, 100 %), 294 (50 %);

izomer B: 296 (M+H, 100 %), 294 (50 %);

'H NMR (CDC1₃,400 MHz, ppm): δ izomer A: 1,04 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 2,92 (široké qd, 1H), 3,41 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,38 (s, 1H), 4,96 (široké qd, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 8H), 7,58 - 7,64 (m, 2H);

izomer B: 1,04 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 1,39 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 3,06 (široké qd, 1H), 3,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 (široké qd, 1H), 7,18 - 7,50 (m, 10H).

Hmotové spektrum (FAB): m/z izomer A: 'H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,54 (td, 1H, J = 11 Hz a 2 Hz), 2,64 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,93 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,83 (td, 1H, J= 11 Hz a 2 Hz), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, 1H, J = 13 Hz), 5,62 (široké s, 1H), 6,80 (široké s, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Hmotové spektrum FAB: m/z izomer A: 296 (Μ + H, 100 %), 294 (50 %), izomer B: 296 (Μ + H, 100 %, 294 (50 %)

-63 CZ 295381 B6

Příklad 51

2-(R)-(3,5-bis)trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6-(S)-dimethyl]-3-(S)_ fenylmorfolinon

Část A: 4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6(S)-dimethyl-3-(S)-fenylmorfolinon

Podle postupu v části B příkladu 15 a za použití 251 mg (0,85 mmol) výsledného izomeru A příkladu 50 (4-benzyl-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6-(S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu) vznikne 238 mg oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 53 %.

Hmotové spektrum (FAB): m/z 523 (M+H, 100 %), 296 (95 %), 280 (40 %), 227 (50 %);

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,61 (qd, 1H, J= 2.2 Hz a 6.6 Hz), 3,26 (d, 1H, J= 13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J= 13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 7,6Hz), 4,01 (qd, 1H, J= 2.3 Hz a 6.6 Hz), 4,44 (d, 1H, J= 13,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,20 - 7,35 (m, 9H), 7,46 - 7,48 (m, 2H),

7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).

Část B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6-(S)-dimethyl]3-(S)-fenylmorfolinon

Podle postupu v části C příkladu 15 a za použití 260 mg výsledné sloučeniny části A tohoto příkladu (vyrobeného z izomeru A výsledné sloučeniny příkladu 50, 4-benzyl-2-(R)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6-(S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu) vznikne 122 mg oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 57 %.

Hmotové spektrum (FAB): m/z 434 (M+H, 45 %), 227 (35 %), 206 (40 %), 190 (100 %);

’H NMR (CDCh, 400 MHz, ppm): δ 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (qd, 1H, J = 2.9 Hz a 6.9 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,27 - 7,33 (m, 3H), 7,40 - 7,42 (m, 4H),

7,67 (s, 1H).

Příklad 52

2—(S)—(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S) nebo 5-(S)-6-(R)-dimethyl]-3-(S)fenylmorfolinon

Část A: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S) nebo 5-(S)-6(R)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinon

Podle postupu v části B příkladu 15 a za použití 449 mg (1,52 mmol) výsledného izomeru B příkladu 50 (4-benzyl-[5-(R),6-(S) nebo 5-(S)-6-(R)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu) vznikne 400 mg oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 51 %.

*H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 0,90 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 2,86- 2,89 (široké qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 3,82 - 3,85 (m, 2H), 4,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,17 - 7,83 (m, 13H).

-64CZ 295381 B6

ČástB: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6-(S)-dimethyl]3-(S)-fenylmorfolinon

Podle postupu v části C příkladu 15 a za použití 400 mg výsledné sloučeniny části A tohoto příkladu (ψοΜιο z ιζοΜ B M ® I® 50, WW luormethyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S) nebo 5-(S)-6-(R)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu) vznikne 230 mg oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 69 %.

*H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,08 (d, 1H, J= 6,7 Hz), 1,38 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 3,41 - 3,45 (široké qd, 1H), 3,85 - 3,89 (široké qd, 1H), 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 7H);

hmotové spektrum FAB: m/z 434 (M+H, 35 %), 227 (40 %), 206 (40 %), 190 (100 %).

Příklad 53

2-(R)-(3,5-bis)trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-( 1,2,4-triazol)methyl)-[5-(S),6-(R) nebo

5- (R),6-(S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinon

Směs 62 mg (0,14 mmol) 2-(R)-(3,5-bis)trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-

6- (S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu (část B příkladu 51), 62 mg (0,45 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 26 mg (0,19 mmol) N-formyl-2-chloracetamidrazonu (část A příkladu 17) ve 2,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na teplotu 60 °C, a následně 1,5 hodiny na teplotu 118 °C. Vzniklá reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a reakce se ukončí přidáním 5 ml vody. Po zředění 15 ml ethylacetátu se podíly oddělí a organický podíl se promyje dvakrát 10 ml ethylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 42 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 95:5. Vznikne 42 mg čirého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 57 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 516 (M+H, 52 %), 287 (28 %), 271 (100 %), 227 (40 %), 202 (38 %);

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J= 6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J= 6,5 Hz), 2,65 (qd, 1H, J = 1,9 a 6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 3,65 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J= 15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J= 2.2 Hz a 6.6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28 - 7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).

Příklad 54

2-(R)-(3,5-bis)trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazol)methyl)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinon

Roztok 96 mg (0,22 mmol) 2-(R)-(3,5-bis)trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)~ 6-(S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu (část B příkladu 51), 92 mg (0,45 mmol) uhličitanu draselného a 48 mg (0,29 mmol) N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu (část A příkladu 18) ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu 60 °C, a následně 3,5 hodiny na teplotu 120 °C. Vzniklá reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a rozdělí se do 15 ml vody a 25 ml ethylacetátu. Podíly se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje 10 ml ethylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 42 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci 2 1 směsi methylenchloridu a methanolu v pomě

-65CZ 295381 B6 ru objemů 98:2. Obohacené frakce se čistí stejným postupem za vzniku 38 mg čirého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 33 %.

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,64 (qd, 1H, J = 2,4 a 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J = 2,4 a 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,25 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,51 (s, 1H);

hmotové spektrum FAB: m/z 531 (M+H, 98 %), 287 (100 %), 227 (80 %), 189 (65 %).

Příklad 55

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(l,2,4-triazol)methyl)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinon

Podle postupu v příkladu 53 a za použití 75 mg (0,17 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6-(S)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu (příklad 52, část B) vznikne po absorpci na 73 g silikagelu a čištěním rychlou chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2 46 mg žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 52 %.

Hmotové spektrum El: m/z 432 (36 %), 287 (60 %), 270 (65 %), 227 (30 %), 187 (48 %), 83 (100 %);

*H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,04 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 3,05-3,08 (m, 1H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,31 - 7,35 (m, 5H), 7,43 - 7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).

Příklad 56

2—(S)—(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-( 1,2,4-triazol)methyl)-[5-(R),6-(S) nebo 5-(S),6-(R)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfblinon

Podle postupu v příkladu 54 a za použití 86 mg (0,2 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S) nebo 5-(S)-6-(R)-dimethyl]-3-(S)-fenylmorfolinonu (příklad 47, částB) vznikne po absorpci na 73 g silikagelu a čištěním rychlou chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5 32 mg žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 30 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 531 (M+H, 100 %), 287 (55 %), 227 (25 %), 147 (50 %);

*H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J= 3,8 a 6,8 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J= 16,0 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,95 (qd, 1H, J = 3,7 a 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,27 - 7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).

-66CZ 295381 B6

Příklad 57

2(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(2-(l“(4-benzyl)piperidin)ethyl)-3-(S)-fenylmorfolin

Do roztoku 50 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinonu a 50 mg (0,18 mmol) 4-benzyl-l-(2-chlorethyl)piperidinhydrochloridu v 0,5 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 0,065 ml (0,36 mmol) diizopropylethylaminu. Po 60 hodinách prokáže chromatografíe na tenké vrstvě při eluci směsí methanolu, ethylnitritu a ethylacetátu v poměru 5:2:93 pouze částečně dokončenou reakci. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odpařování a preparativní chromatografii na tenké vrstvě při eluci směsí methanolu, ethylnitritu a ethylacetátu v poměru 5:2:93 vznikne 36 mg oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 50 %.

Ή NMR (CDC1₃,400 MHz, ppm): δ 1,1 - 1,4 (m, 2H), 1,4 - 1,65 (2m, 4H), 1,65 - 2,05 (m, 3H), 2,05 - 2,3 (m, 1H), 2,35 - 2,5 (m a d, 3H, J = 7 Hz), 2,55 (široké t, 1H, J = 11 Hz), 2,65 - 2,8 (m, 2H), 3,09 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 2 Hz, 11 Hz), 4,15 (dt, 1H, J = 2 Hz, 12 Hz), 4,38 a 4,75 (ABq, 2H, J = 13 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).

Příklad 58 (S)-(4-fluorfenyl)glycin

1. Chirální syntézou:

Část A: 3-(4-fluorfenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinon

Nádoba s třemi hrdly o objemu 1 1, vybavená přepážkou, vstupem pro dusík, teploměrem a magnetickým míchadlem a umístěná v sušicí peci se propláchne dusíkem a přidá se do ní roztok 5,09 g (33,0 mmol) kyseliny 4-fluorfenyloctové ve 100 ml bezvodého etheru. Roztok se zchladí na teplotu -10 °C, přidá se 5,60 ml (40,0 mmol) triethylaminu, a pak 4,30 ml (35,0 mmol) trimethylacetylchloridu. Ihned se vytvoří bílá sraženina. Vzniklá směs se míchá 40 minut při teplotě -10 °C, a pak se zchladí na teplotu -78 °C.

Nádoba s třemi hrdly o objemu 250 ml, vybavená přepážkou a magnetickým míchadlem a umístěná v sušicí peci se propláchne dusíkem a přidá se do ní roztok 5,31 g (30,0 mmol) 4—(S)— benzyl-2-oxazolidinonu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se 10 minut míchá v lázni suchého ledu a acetonu a pomalu se přidá 18,8 ml 1,6 M roztoku N-butyllithia ve směsi hexanů. Po 10 minutách se roztok lithiovaného oxalidinonu kanylou přidá do směsi připravené v nádobě se třemi hrdly. Chladicí lázeň se odstraní a vzniklá reakční směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Reakce se ukončí přidáním 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a přenese se do nádoby o objemu 1 1. Ether a tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu. Zahuštěná reakční směs se rozdělí do 300 ml methylenchloridu a do 50 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 200 ml 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 300 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci 400 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 3 : 2. Vznikne 8,95 g oleje, který stáním pomalu tuhne. Krystalizací ze směsi hexanů a etheru v poměru objemů 10:1 vznikne 7,89 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 64 až 66 °C s výtěžkem 83 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 314 (M+H, 100 %),

177 (M-ArCH₂CO + H, 85 %);

-67CZ 295381 B6 ’Η NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,76 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.2 Hz), 3,26 (dd, J = 13.2 Hz, ?i2 4,16 - 4^34 (m, 4H), 4_}65 - 4,70 (m, 1H), 7,02 - 7,33 (m, 9H)j vypočteno pro CigHiéFNCb: C 69,00; H 5,15; N 4,47; F 6,06; nalezeno: C 68,86; H 5,14; N 4,48; F 6,08.

Část B: 3-((S)-azido-(4-fluorfenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidmon

Nádoba s třemi hrdly o objemu 1 1, vybavená přepážkou, vstupem pro dusík, teploměrem a magnetickým míchadlem a umístěná v sušicí peci se propláchne dusíkem a přidá se do ní roztok 58,0 ml 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu a 85 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zchladí na teplotu-78 °C.

Nádoba s kulatým dnem o objemu 250 ml, vybavená přepážkou a magnetickým míchadlem a umístěná v sušicí peci se propláchne dusíkem a přidá se do ní roztok 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluorfenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu (příklad 58, část A) ve 40 ml tetrahydrofuranu. Acyloxazolidinonový roztok se míchá v lázni suchého ledu a acetonu 10 minut, a pak se kanylou přenese do roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného tak, aby vnitřní teplota dosahovala maximálně -70 °C. Nádoba obsahující acyloxazolidinonový roztok se promyje 15 ml tetrahydrofuranu a promývací podíl se kanylou přidá do reakční směsi. Směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C.

Nádoba s kulatým dnem o objemu 250 ml, vybavená přepážkou a magnetickým míchadlem a umístěná v sušicí peci se propláchne dusíkem a přidá se do ní roztok 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-triizopropylfenylsulfonylazidu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Roztok azidu se 10 minut míchá v lázni suchého ledu a acetonu, a pak se kanylou přenese do reakční směsi tak, aby její vnitřní teplota nebyla vyšší než -70 °C. Po 2 minutách se reakce ukončí přidáním 6,0 ml ledové kyseliny octové, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se po dokončení reakce rozdělí do 300 ml ethylacetátu a do 300 ml 50% nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Po absorpci na 500 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a methylenchloridu v poměru objemů 2 : 1, a pak 1:1. Vznikne 5,45 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 67 %.

IR spektrum (čistá látka, cnf¹): 2104, 1781, 1702;

*H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,86 (dd, 1H, J= 13.2 Hz, 9.6 Hz), 3,40 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 3.2 Hz), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 4,62 - 4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07 - 7,47 (m, 9H);

vypočteno pro C18H15FN4O3: C 61,01; H 4,27; N 15,81; F 5,36; nalezeno C 60,99; H 4,19; N 15,80; F 5,34.

Část C: (S)-azido-(4-fluorfenyl)octová kyselina

Roztok 5,40 g (15,2 mmol) 3-((S)-azido-(4—fluorfenyl))acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu (část B příkladu 58) ve 200 ml směsi tetrahydrofuranu ve vodě v poměru 3:1 se míchá v ledové lázni 10 minut. Najednou se přidá 1,28 g (30,4 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se za studená 30 minut míchá, a pak se rozdělí do 100 ml methylenchloridu a do 100 ml 25% nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po odděleni podílů se vodný podíl promyje dvakrát 100 ml methylenchloridu a okyselí se přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2. Vzniklá směs se dvakrát extrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakty se sloučí a promyjí 502 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu vznikne 2,30 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 77 %. Sloučenina se bez dalšího čištění použije v dalším postupu syntézy.

-68CZ 295381 B6

IR spektrum (čistá látka, cm ’): 2111, 1724;

Ή NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 5,06 (s, 1H), 7,08 - 7,45 (m, 4H), 8,75 (široké s, 1H).

Část D: (S)-(4-íluorfenyl)glycin

Směs 2,30 g (11,8 mmol) kyseliny (S)-azido(4-fluorfenyl)octové (příklad 58, část C), 250 mg 10% roztoku palladia na aktivním uhlí a 160 ml směsi vody a kyseliny octové v poměru objemů 3:1 se 18 hodin míchá v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes celit, nádoba a filtrační koláč se důkladně promyje přibližně 1 1 směsi vody a kyseliny octové v poměru objemů 3:1. Filtrát se zahustí ve vakuu na objem přibližně 50 ml. Po přidání 300 ml toluenu se směs zahustí za vzniku pevné látky, která se uvede do suspenze ve směsi methanolu a etheru v poměru 1:1. Filtrací a sušením vznikne 1,99 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 100 %.

'H NMR (D₂O + NaOD, 400 MHz, ppm): δ 3,97 (s, 1H), 6,77 (app t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,01 (app t, 2H, J = 5,6 Hz).

2. Dělením:

Část A₂: 4-fluorfenylacetylchlorid

Do roztoku 150 g (0,974 mol) 4-fluorfenyloctové kyseliny a 1 ml N,N-dimethylformamidu v 500 ml toluenu se při teplotě 40 °C přidá 20 ml thionylchloridu a vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu 40 °C. Během 1,5 hodiny se po kapkách přidá dalších 61,2 ml thionylchloridu, a pak se roztok 1 hodinu zahřívá na teplotu 50 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý olej se destiluje za sníženého tlaku 199,5 kPa. Vznikne 150,4 g výsledné sloučeniny o teplotě varu 68 až 70 °C s výtěžkem 89,5 %.

Část B₂: Methyl-2-brom-2-(4-fluor)fenylacetát

Při teplotě 40 až 50 °C se 5 hodin křemíkovou lampou ozařuje směs 150,4 g (0,872 mmol) 4fluorfenylacetylchloridu (příklad 58, část A₂) a 174,5 g (1,09 mol) bromu. Reakční směs se po kapkách přidá do 400 ml methanolu a roztok se 16 hodin míchá. Rozpouštědlo odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek jako oleje se destiluje za sníženého tlaku 199,5 kPa. Vznikne 198,5 g výsledné sloučeniny o teplotě varu 106 až 110 °C s výtěžkem 92 %.

Část C₂: Methyl-(+/-)-(4-fluorfenyl)glycin

Do roztoku 24,7 g (0,1 mol) 2-brom-2-(4-fluor)fenylacetátu (příklad 58, část B₂) a 2,28 g (0,01 mol) benzyltriethylamoniumchloridu v 25 ml methanolu se přidá 6,8 g (0,105 mol) azidu sodného a vzniklá reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje, filtrát se zředí 50 ml methanolu a hydrogenuje 1 hodinu za přítomnosti 0,5 g 10% roztoku palladia na aktivním uhlí. Roztok se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozdělí do 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a ethylacetátu. Organický podíl se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vznikne 9,8 g oleje výsledné sloučeniny.

Část D₂: Methyl-(S)-(4-fluorfenyl)glycinát

Roztok 58,4 g methyl-(+/-)-(4-fluorfenyl)glycinátu (část C₂ příkladu 58) ve 110 ml směsi ethanolu a vody v poměru objemů 7:1 se smísí s roztokem 28,6 g (0,0799 mol) kyseliny 0,0(+)-dibenzoylvinné ((+)-DBT) ve 110 ml směsi ethanolu a vody v poměru objemů 7:1. Vzniklý reakční roztok se nechá stát při teplotě místnosti, po ukončení krystalizaci se přidá 220 ml ethylacetátu a vzniklá reakční směs se zchladí na teplotu -20 °C. Po filtraci vznikne 32,4 g

-69CZ 295381 B6 methyl-(S)-(4-fluorfenyl)glycinátu ((+)-DBT) s přebytkem enantiomerů 93,2%. Matečná kapalina se zahustí ve vakuu a volná báze se oddělí rozdělením do ethylacetátu a vodného roztoku uhličitanu sodného. Takto vzniklý roztok volných bází ve 110 ml směsi ethanolu a vody v poměru objemů 7:1 se smísí s roztokem 28,6 g (0,0799 mol) kyseliny O,O'-(+)-dibenzoylvinné ((+)-DBT) ve 110 ml směsi ethanolu a vody v poměru objemů 7:1. Vzniklý roztok se nechá stát při teplotě místnosti. Po dokončené krystalizaci se přidá 220 ml ethylacetátu a vzniklá reakční směs se zchladí na teplotu -20 °C a filtruje za vzniku 47,0 g methyl-(R)-(4—fluorfenyl)glycinátu ((-)-DBT) s přebytkem enantiomerů 75,8 %. Opětovným použitím matečné kapaliny a přidáním (+)-DBT vznikne dalších 7,4 g (S)-(4-fluorfenyl)glycinátu ((+)-DBT s přebytkem enantiomerů 96,4 %. Dva podíly, (S)-aminoesteru (celkem 39,8 g (+)-DBT) se sloučí ve 200 ml směsi ethanolu a vody v poměru objemů 7:1, roztok se zahřívá 30 minut, a pak se zchladí na teplotu místnosti. Přidáním ethylacetátu, chlazením a filtrací vznikne 31,7 g (S)-(4-fluorfenyl)glycinátu ((+)-DBT) s přebytkem enantiomerů větším než 98 %. Přebytek enantiomerů se určí chirální vysokotlakou preparativní kapalinovou chromatografíí na systému Crownpak CR(+) při eluci 5% roztokem methanolu ve vodném roztoku kyseliny chloristé, pH 2, rychlosti průtoku 1,5 ml/min, při teplotě 40 °C a vlnové délce 200 nm.

Směs 17,5 g (S)-(4-fluorfenyl)glycinátu ((+)DBT) a 32 ml 5,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se 1,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytekse rozpustí ve 40 ml vody. Vodný roztok se třikrát promyje 30 ml ethylacetátu a podíly se oddělí. Přidáním hydroxidu amonného se pH vodného podílu přivede na pH 7 a pevná látka jako sraženina se filtruje za vzniku 7,4 g výsledné sloučeniny s přebytkem enantiomerů 98,8 %.

Příklad 59

3-(S)-(4-fluorfenyl)-4—benzyl-2-morfolinon

Část A: N-benzyl-(S)-(4-fluorfenyl)glycin

Na roztok 1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluorfenyl)glycinu (příklad 58) a 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehydu v 11,1 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 11 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 11 ml methanolu se při teplotě 0 °C působí 165 mg (4,4 mmol) hydroborátu sodného. Chladicí lázeň se odstraní a vzniklá reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání dalších 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehydu a 165 mg (4,4 mmol) hydroborátu sodného se v míchání pokračuje 1,5 hodiny. Reakční směs se rozdělí do 100 ml etheru a 50 ml vody a podíly se oddělí. Vodný podíl se filtruje za odstranění malého množství nerozpustného materiálu. Filtrát se okyselí na pH 5 přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka jako sraženina se oddělí filtrací, důkladně se promyje vodou, pak etherem a suší se za vzniku 1,95 g výsledné sloučeniny.

Ή NMR (D₂O + NaOD, 400 MHz, ppm): δ 3,33 (ABq, 2H, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 1H), 6,79 - 7,16 (m, 4H).

Část B: 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolm

Směs 1,95 g (7,5 mmol) N-benzyl-(S)-(4-fluorfenyl)glycinu, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-diizopropylethylaminu, 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2 dibromethanu a 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 20 hodin míchá při teplotě 100 °C (pevný podíl se rozpustí při zahřívání). Reakční směs se zchladí a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozdělí do 250 ml etheru a 100 ml 0,5 N roztoku hydrogensíranu draselného. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, třikrát 150 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 125 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 3:1. Vznikne 1,58 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 74 %.

-70CZ 295381 B6 'H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 2,65 (dt, 1H, J = 3.2 Hz, 12.8 Hz), 3,00 (dt, 1H, J = 12.8 Hz, 2.8 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,76 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 3.2 Hz), 4,54 (dt, 1H, J = 2.8 Hz, 13.2 Hz), 7,07 - 7,56 (m, 9H).

Příklad 60

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 72 % 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinonu (příklad 59) za použití postupu popsaného v částech A a B příkladu 15.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ 2,37 (dt, 1H, J = 3.6Hz, 11.8 Hz), 2,83 - 2,90 (m, 2H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 13,4 Hz), 4,14 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, 11.8 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 7,00 - 7,70 (12H).

Příklad 61

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 70% z 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3(S)-(4—fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinu (příklad 60) za použití postupu v části C příkladu 15.

Hmotové spektrum FAB: m/z 424 (M+H, 40 %);

*H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,80 (široké s, 1H), 3,11 (app dd, 1H, J = 2.2 Hz, 12.4 Hz), 3,25 (dt, 1H, J = 3.6 Hz, 12.4 Hz), 3,65 (app dd, 1H, J= 3.6 Hz, 11.4 Hz), 4,05 (dt, 1H, J = 2.2 Hz, 11.8 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,04 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).

Příklad 62

2- (S)-(3,5“bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4- (3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)methylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 69 % z 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)benzyloxy)-

3- (S)-(4-fluorfenyl)morfolinu (příklad 61) za použití postupu uvedeného v příkladu 18.

Hmotové spektrum FAB: m/z 521 (M+H, 100 %);

’H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 2,55 (dt, 1H, J= 3.6 Hz, 12.0 Hz), 2,91 (d, 1H, J= 11,6 Hz), 2,93 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 3,57 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,67-3,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J = 2.4 Hz, 11.6 Hz), 4,48 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 2,8Hz), 4,84 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 7,07 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 7,40 (široké s, 1H), 10,04 (široké s, 1H), 10,69 (široké s, 1H);

vypočteno pro CzzHjgFyN^: C 50,78; H 3,68; N 10,77; F 25,55; nalezeno: C 50,89; H 3,76; N 10,62; F 25,56.

-71 CZ 295381 B6

Příklad 63

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-((3-pyridyl)methylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolin

Roztok 55 mg (0,315 mmol) kyseliny 4-pyridyloctové v 1 ml methylenchloridu, 0,079 ml (0,715 mmol) N-methylmorfolinu, 53 mg (0,37 mmol) HOBt a 73 mg (0,37 mmol) EDC se 10 minut míchá. Přidá se roztok 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu (příklad 33) v 1 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách míchání se směs rozdělí do vody a methylenchloridu. Organický podíl se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Filtrát se zahustí a zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci 70% roztokem ethylacetátu v hexanu za vzniku 152 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 100 %.

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,03 - 3,85 (m, 5H), 3,95 a 4,4 (široké s, 1H), 4,66 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 5,0 a 5,9 (široké s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1 - 7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (široké s, 2H).

Příklad 64

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-methoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolin

Do roztoku 0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu (příklad 33) ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 0,16 g (0,77 mmol) methyl-6-bromhexanoátu, 0,155 g (1,12 mmol) uhličitanu draselného a 2 krystaly nBu₄NI. Vzniklý roztok se zahřívá v lázni o teplotě 60 °C 36 hodin. Po této době chromatografie na tenké vrstvě prokazuje nedokončenou reakci. Teplota lázně se zvýší na 100 °C po 3 hodinách míchání se směs zchladí a zředí ethylacetátem. Vzniklý roztok se dvakrát promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí. Vzniklý zbytek se čistí chromatografíí při použití 30% roztoku ethylacetátu v hexanu za vzniku 220 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 65 %.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,0 - 1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H, J = 8 Hz), 1,95 (m, 1H), 2,2 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, 1H, J = 8 Hz a 2 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 10 Hz, 2 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,4 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13 Hz), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Příklad 65

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-fenylmorfolin

Roztok 0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-methoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolinu (příklad 64) ve 3 ml methanolu se 40 minut saponifíkuje přidáváním 0,5 ml 5N roztokem hydroxidu sodného při teplotě 65 °C. Roztok se zchladí, zahustí a zbytek se zředí vodou. Vzniklý vodný roztok se okyselí na pH 6 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a zahustí. Vzniklý zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci 50% roztokem ethylacetátu v hexanu za vzniku 0,13 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 89 %.

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,0- 1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 7 H), 3,82 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13 Hz), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

-72CZ 295381 B6

Příklad 66

2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(methylaminokarbonylpentyl)-6-oxohexyl)-3-(R)fenylmorfolin

Do roztoku 116 mg (0,22 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(karboxypentyl)2—(R)—fenylmorfolinonu (přllad v 1 ml mětkyMMll 85 40 fflg (0,20 HMH81) 1hydroxybenzotriazolu (HOBt), 57 mg (0,29 mmol) EDC a 0,037 ml N-methylmorfolmu. Po 10 minutách se přidá 0,027 ml (0,3 mmol) 40% vodného roztoku methylaminu a vzniklá reakční směs se 4 hodiny míchá. Směs se zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem, sloučené methylenchloridové podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění filtrátu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií na sloupci při eluci ethylacetátem za vzniku 0,10 g výsledné sloučeniny.

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,0- 1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,04 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, 3H, J = 5 Hz), 2,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,81 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13 Hz), 5,03 (široké s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).

Příklad 67

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzyhnorfolin

Na teplotu -78 °C se zchladí roztok 2,67 g (10,0 mmol) 3-(S)-fenyl—4-benzyl-2-morfolinonu (příklad 14) ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do chladného roztoku se přidává 12,5 ml 1,0 M roztoku L-Selectride® v tetrahydrofuranu při zachování vnitřní teploty pod -70 °C. Vzniklý roztok se míchá za studená 45 minut, přidá se 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchloridu a vzniklá žlutá směs se za studená míchá 30 minut. Reakce se ukončí přidáním 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a pak se směs rozdělí do 300 ml etheru a 50 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl se suší nad síranem hořečnatým. Vodný podíl se extrahuje 300 ml etheru, extrakty se suší a sloučí s organickým podílem. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu. Po absorpci na 150 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 37 : 3. Vznikne 4,06 g pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 80 %.

Ή NMR (200 MHz, CDC1₃, ppm): δ 2,50 (dt, 1H, J = 3.4 Hz, 12.0 Hz), 2,97 (app d, 1H, J = 12,0), 2,99 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,72 - 3,79 (m, 1H), 3,82 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,20 (dt, 1H, J = 2.4 Hz, 11.6 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,22 - 7,37 (m, 7H), 7,57 (app d, 2H, J = 6,8 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,47 (s, 2H);

vypočteno pro C₂₆H₂₁F₆NO₃: C 61,29; H 4,16; N 2,75; F 22,38; nalezeno: C 61,18; H 4,14; N 2,70; F 22,13.

Příklad 68

2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolin

Část A: Dimethyltitanocen

Ve tmě se při teplotě 0 °C do roztoku 2,49 g (10,0 mmol) titanocendichloridu v 50 ml etheru přidá 17,5 ml 1,4 M roztoku methyllithia v etheru při zachování vnitřní teploty pod 5 °C. Vzniklá žlutooranžová směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a reakce se ukončí pomalým přidáváním 25 g ledu. Reakční směs se po ukončení reakce zředí 50 ml etheru a 25 ml vody a vzniklé

-73 CZ 295381 B6 podíly se oddělí. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku 2,03 g pevné látky výsledné sloučeniny citlivé na světlo s výtěžkem 98 %. Dimethyltitanocen se může skladovat jako roztok v toluenu při teplotě 0 °C nejméně 2 týdny bez zjevné chemické degradace.

’H NMR (200 MHz, CDC1₃, ppm): δ -0,15 (s, 6H), 6,06 (s, 10H).

Část B: 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolin

Při teplotě 80 °C se v lázni oleje míchá 16 hodin roztok 2,50 g (4,9 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolinu (příklad 67) a 2,50 g (12,0 mmol) dimethyltitanocenu (příklad 68, část A) v 35 ml směsi tetrahydrofuranu a toluenu v poměru 1:1. Vzniklá reakční směs se zchladí a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 150 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a methylenchloridu v poměru 3:1. Vznikne 1,71 g pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 69 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 508 (M+H, 25 %);

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 2,42 (dt, 1H, J = 3.6 Hz, 12.0 Hz), 2,89 (app d, J = 11,6), 2,92 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,61 - 3,66 (m, 1), 3,73 (d, 1H, J = 2,8), 4,00 (d, 1H, J = 13,6,4,09 (dt, 1H, J= 2.4 Hz), 11.6 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,79 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 5,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,23 - 7,41 (m, 7H), 7,63 (app d, 2H, J = 7,2), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H);

vypočteno pro C27H2₃F₆NO₂: C 63,90; H 4,57; N 2,76; F 22,46; nalezeno: C 63,71; H 4,53; N 2,68; F 22,66.

Příklad 69

2-(R)-( 1-(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

2—(S)—(1—(R) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin

V atmosféře vodíku se 48 hodin míchá směs 1,50 g (2,9 mmol) 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-fenyl-4—benzylmorfolinu (příklad 68) a 750 mg 10% roztoku palladia na aktivním uhlí v 25 ml směsi izopropanolu a ethylacetátu v poměru objemů 3:2. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit, nádoba, ve které byla umístěna reakční směs, a filtrační koláč se promyje 500 ml ethylacetátu. Filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 60 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 2:1, a pak směsí hexanů a etheru v poměru objemů 2:1. Vznikne 106 mg 2—(R)—(1—(S)—(3,5—bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu a 889 mg 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu jako olejů s celkovým výtěžkem 84%.

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin:

Hmotové spektrum Cl: m/z 420 (M+, 20 %), 178 (100 %);

*H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,46 (d, J = 6,8 Hz), 1,92 (široké s, 1H), 3,13 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 12.6 Hz), 3,24 (dt, 1H, J = 3,6 Hz, 12,6 Hz), 3,62 (dd, 1H, J = 11,2 Hz, 3,6 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,14 (dt, 1H, J = 3,0 Hz, 11,2 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,90 (q, 1H,

J = 6,8 Hz), 7,21 - 7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1H);

vypočteno pro C₂oHi₉F₆N0₂: C 57,28; H 4,57; N 3,34; F 27,18;

nalezeno: C 57,41; H 4,61; N 3,29; F 27,23.

-74CZ 295381 B6

Příklad 70

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazolyl)methylmorfolin

Část A: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-(N-methylkarboxy-acetamidrazon)morfolin

Roztok 945 mg (2,3 mmol) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (příklad 69), 447 mg (2,7 mmol) N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu (příklad 45, část A) a 0,78 ml (4,5 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 17 ml acetonitrilu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí do 50 ml methylenchloridu a 25 ml vody. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na 50 g silikagelu se vzniklý zbytek čistí rychlou chromatografií při eluci směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru objemů 50:1:0,1. Vznikne 1,12 g pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 90 %.

Část B: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazol)methylmorfolin

Roztok 1,01 g (1,8 mmol) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4— (2-(N-methylkarboxy-acetamidrazon)morfolinu (část A příkladu 70) v 15 ml směsi xylenů se 2 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na 50 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 50:1:0,1. Vznikne 781 mg pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 76 %.

Hmotové spektrum FAB: m/z 517 (M+H, 18 %), 178 (100 %);

’H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,47 (d, J = 6,8 Hz), 20,1 - 2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, 1H, J = 3,6 Hz, 12,0 Hz), 2,91 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 2,95 (d, 1H, J= 14,8 Hz), 3,49 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 3,69 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 4,29 (dt, 1H, J= 2,4 Hz, 10,0 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,14 (s, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 6,91 (široké s, 1H), 10,16 (široké s, 1H);

vypočteno pro C₂₃H₂₂F₆N4O₃: C 53,49; H 4,06; N 10,85; F 22,07; nalezeno: C 53,64; H 4,33; N 10,81; F 22,27.

Příklad 71

2-(R)-( l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4,3-(5-oxo-l ,2,4-triazol)methylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 32 % podle postupu příkladu 70 za použití 2-(R)(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (příklad 69) jako výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum FAB: m/z 517 (M+H, 100 %), 259 (50 %);

’H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,09 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 2,47 - 2,53 (m, 1H), 2,83 (app d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,95 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 3,51 - 3,65 (m, 3H), 4,01 (app t, 1H, J = 11,6 Hz), 4,60 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,33 - 7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (široké s, 1H), 10,00 (široké s, 1H).

-75 CZ 295381 B6

Příklad 72

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)^l-benzylmorfolin

Výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % se připraví z 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinonu (příklad 59) podle postupu příkladu 67.

Hmotové spektrum FAB: m/z 528 (M+H, 25 %), 270 (100 %);

'HNMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 2,50 (dt, 1H, J= 3,2 Hz, 12.0 Hz), 2,96 (app d, 1H, J= 12,0 Hz), 2,98 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 3,74 - 3,78 (m, 1H), 3,81 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 3,94 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 4,19 (dt, J= 2,0 Hz, 12,0 Hz), 6,20 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,38 (m, 5H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).

Příklad 73

2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolm

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 60 % 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3(S)-(4-fluor)fenyl-4-benzylmorfolinu (příklad 72) podle postupu příkladu 68.

Hmotové spektrum FAB: m/z 526 (M+H, 75 %), 270 (100 %);

’H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 2,42 (dt, 1H, J = 3,6 Hz, 12.0 Hz), 2,90 (app d, 1H, J = 12,0 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,6 Hz), 3,94 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,09 (dt, 1H, J = 2,4 Hz, 12,0 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 5,32 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,09 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 2H).

Příklad 74

2—(R)—(1—(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)^l-fenylmorfolin,

2-(S)-(l-(R) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-fenylmorfolin

Směs 1,83 g (3,5 mmol) 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl)—4-benzylmorfolinu (příklad 73) a 800 mg 5% roztoku rhodia na oxidu hlinitém ve 40 ml absolutního ethanolu se 24 hodin míchá v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit. Nádoba po reakční směsi a filtrační koláč se promyje 200 ml ethylacetátu. Filtrát se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se suší ve vysokém vakuu při teplotě místnosti a tlaku 133 kPa dosucha.

Vzniklý zbytek se rozpustí ve 40 ml izopropanolu, přidá se 800 mg 10% roztoku palladia na aktivním uhlí a vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře vodíku 24 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit, nádoba po reakční směsi a filtrační koláč se promyje 200 ml ethylacetátu. Filtrát se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se po absorpci na 50 g silikagelu čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanů a etheru v poměru objemů 3:2, a pak 2:3. Vznikne 283 mg 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolinu a 763 mg 2(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluor)fenylmorfolinu j ako olejů s celkovým výtěžkem 68 %.

-76CZ 295381 B6

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin:

Hmotové spektrum FAB: m/z 438 (M+H, 65 %), 180 (100 %);

*H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,47 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 1,87 (široké s, 1H), 3,03 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 12,8 Hz), 3,17 (dt, 1H, J = 4,0 Hz, 12,4 Hz), 3,43 - 3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, J = 3,2 Hz, 11,6 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 2,2), 4,70 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,99 - 7,03 (m, 2H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,66 (s, 1H).

2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluor)fenylmorfolin:

Hmotové spektrum FAB: m/z 438 (M+H, 75 %), 180 (100 %);

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,16 (d, J = 6,8 Hz), 1,80 (široké s, 1H), 3,13 (dd, 1H, J= 12,4 Hz, 3,2 Hz), 3,23 (dt, J= 3,6 Hz, 12,4 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 11,2 Hz, 2,4 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 2,4), 4,13 (dt, 1H, J = 3,2 Hz, 12,0 Hz), 4,19 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1H).

Příklad 75

2-(R)-( 1-(R) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-l ,2,4-triazolyl)methylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 79 % z 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluor)fenylmorfolinu (příklad 74) podle postupu uvedeného v příkladě 70.

Hmotové spektrum FAB: m/z 535 (M+H, 100 %), 277 (60 %);

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,48 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 2,52 (app t, 1H, J = 10,4 Hz), 2,85 - 2,88 (m, 2H), 3,47 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz), 4,24 (app t, 1H, J= 8,4 Hz), 4,35 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 4,91 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,07 (app t, 1H, J = 2,8 Hz), 4,91 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,07 (app t, 1H, J = 10,8 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H);

vypočteno pro C₂₃H₂₁F₇N₄O₃: C 51,69; H 3,96; N 10,48; F 24,88; nalezeno: C 51,74; H 4,04; N 10,50; F 24,59.

Příklad 76

2-(R)-(l-(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-l,2,4—triazol)methylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 60 % z 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(triíluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolinu (příklad 74) podle postupu uvedeného v příkladě 70.

Hmotové spektrum FAB: m/z 535 (M+H, 50 %), 293 (100 %);

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,11 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,49 (dt, J = 2,4 Hz, 11,2 Hz), 2,83 (app d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,95 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (app t, 1H, J = 9,6 Hz), 4,61 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,09 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,50 - 7,53 (m, 2H), 7,75 (app s, 3 H), 10,40 (široké s, 1H), 11,00 (široké s, 1H).

-77CZ 295381 B6

Příklad 77

2-(R)-(l-(R)(3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl)-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazolyljmethylmorfolin

Část A: 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyImorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 25 % z 3-(S)-fenyM—benzyl-2-morfolinonu (příklad 14) podle postupu uvedeného v příkladech 67-69.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,39 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,93 (široké s, 1H), 3,10 (dd, 1H, J= 12,7 Hz, 3,0 Hz), 3,20 (dt, 1H, J= 3,6 Hz, 12,4 Hz), 3,58 (ddd, 1H, J= 1,1 Hz, 3,8 Hz, 11,2 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,12 (dt, 1H, J = 3,0 Hz, 11,2 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,79 (q, 1H, J= 6,6 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,3 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 7,7 Hz);

vypočteno pro C]₉Hi₉F₃NiO₂: C 65,14; H 5,47; N 4,00; F 16,27; nalezeno: C 64,89; H 5,73; N 3,83; F 15,95.

Část B: 2-(R)-( l-(R)-(3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl)-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolyl)methylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 90 z 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (část A příkladu 77) jako výchozí sloučeniny podle postupu uvedeného v příkladě 70.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,40 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 2,53 (široký t, 1H, J= 11,2 Hz), 2,86 (app d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,94 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,44 (široké s, 1H), 3,63 (široké d, 2H, J = 14,2 Hz), 4,27 (app t, 1H, J = 11,5 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J - 7,7 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,06 (t, 1H, J = 7,06 Hz), 7,25 - 7,45 (m, 6H), 9,63 (široké s, 1H), 9,74 (široké s, 1H);

vypočteno pro C₂₂H₂₂F₃N₄O₃: C 59,06; H 4,96; N 12,52; F 12,74; nalezeno: C 58,84; H 5,17; N 12,37; F 12,50.

Příklad 78

2-(R)-(l-(R)(3-(fluor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl)-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazolyl)methylmorfolin

Část A: 2—(R)—(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfblin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 44 % z 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinonu (příklad 14) podle postupu uvedeného v příkladech 67 až 69.

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,38 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,90 (široké s, 1H), 3,17 (dd, 1H, J = 12,7 Hz, 3,0 Hz), 3,18 (dt, 1H, J= 3,6 Hz, 12,7 Hz), 3,58 (ddd, 1H, J= 11,2 Hz, 3,8 Hz, 1,1 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,11 (dt, 1H, J = 3,0 Hz, 11,2 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,78 (q, 1H, J =6,6 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,3 (m, 3H);

vypočteno pro C₁₉H₎₈F₄NiO₂: C 61,95; H 4,93; N 3,80; F 20,63; nalezeno: C 61,78; H 5,14; N 3,71; F 20,35.

-78CZ 295381 B6

Část B: 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl)-4-(3-(5-oxo1,2,4-triazol)methylmorfolin

Výsledná sloučenina se připraví s výtěžkem 77 % z 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (část A příkladu 78) jako výchozí sloučeniny podle postupu uvedeného v příkladě 70.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 1,40 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,54 (široké t, 1H, J = 11 Hz), 2,87 (app d, 1H, J = 12 Hz), 2,94 (app t, 1H, J = 11 Hz), 3,47 (široké s, 1H), 3,63 (široké t, 1H, J = 14 Hz), 4,25 (app t, 1H, J = 11 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 4,75 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 6,78 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,35 (široké s, 4H), 9,61 (široké s, 1H), 9,89 (široké s, 1H);

vypočteno pro C22H21F4N4O3: C 56,77; H 4,55; N 12,04; F 16,33; nalezeno: C 56,57; H 4,65; N 11,94; F 16,13.

Příklad 79

2-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)benzyIoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin

Výsledný produkt byl připraven ve výtěžku 57 % z 3-(S)-(4—fluor)fenyl^l-benzyl-2-morfolinonu z příkladu 59 při použití způsobu z příkladu 67.

Hmotové spektrum (Cl): m/z 478 (M+H, 100 %).

Ή NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J = 3,3, 12,0, 1H), 2,96 (d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J= 13,6, 1H), 3,75 (dd, J= 1,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J= 13,6, 1H), 3,75 (dd, J= 1,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J = 2,5, 1H), 3,92 (d, J = 13,6,1H), 4,19 (dt, J = 2,1,12,0,1H), 6,20 (d, J = 2,5,1H), 6,99 (t, J = 8,7, 2H), 7,2 - 7,37 (m, 5H), 7,51 - 7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J = 8,4,1H), 8,09 (s, 1H).

Příklad 80

2-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfeiiyl)-4-benzylmorfolin

Výsledný produkt se získá ve výtěžku 85 % z 2-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)benzoyloxy)-3(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolinu z příkladu 79 při použití postupu, analogického k postupu z příkladu 68.

Hmotové spektrum (Cl): m/z 476 (M+H, 100 %).

Ή NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J - 12,0, 1H), 2,91 (d, J= 13,6, 1H), 3,60 - 3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J= 2,6, 1H), 3,92 (d, J= 13,6, 1H), 4,09 (dt, J = 2,4, 12,0, 1H), 4,67 (d, J = 2,9, 1H), 4,76 (d, J = 2,9, 1H), 5,28 (d, J = 2,6, 1H), 7,07 (t, J = 8,7, 2H), 7,2 - 7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H).

-79CZ 295381 B6

Příklad 81

2-(S)-(l-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin

Výsledná látka se připraví z 2-(S)-(l-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4fluor)fenyl-4-benzylmorfolinu z příkladu 80 při použití způsobu podle příkladu 74 s tím rozdílem, že se jako katalyzátor užije 10% palladium na aktivním uhlí.

Pro 2-(S)-(l-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluorjfenylmorfolin:

Hmotové spektrum (Cl): m/z 388 (M+H, 100 %).

Ή NMR (CDC1₃. 360 MHz, ppm): δ 1,12 (d, J = 6,5, 1H), 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, J = 10,1, 1H), 3,16 (dt, J= 3,6, 12,5, 1H), 3,45 (dd, J= 2,7, 11,4, 1H), 3,81 (dt, J= 2,9, 11,7, 1H), 4,09 (d, J = 2,l, 1H), 4,62 (q, J = 6,5, 1H), 4,84 (d, J= 2,1, 1H), 7,05 (t, J = 8,8, 2H), 7,2 (d, J = 8,8, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 5,5, 8,5, 2H).

Pro 2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin:

Hmotové spektrum (Cl): m/z 387 (M⁺. 100 %).

Ή NMR (CDC1₃, 360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, J = 6,6, 3H), 1,91 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J = 3,6, 12,4,1H), 3,58 - 3,62 (m, 1H), 4,01 (d, J = 2,3, 1H), 4,11 (dt, J = 3,2,12,0, 1H), 4,41 (d, J = 2,3, 1H), 4,80 (q, J = 6,6,1H), 6,41 (d, J = 9,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 2H).

Příklad 82

2—(S)—(1—(R) (3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazolyl)methylmorfolin

Výsledný produkt byl připraven z 2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)(4-fluor)fenylmorfolinu z příkladu 81 při použití postupu z příkladu 70, teplota tání produktu je 209 až 211 °C.

/alfa/_D = +65,1 (c = 1,0, methanol).

’H NMR (CDClj, 360 MHz, ppm): δ 1,32 (d, J= 6,4, 1H), 2,38 (t, J = 11,9, 1H), 2,76 (d, J= 13,9, 1H), 2,84 (d, J = 11,5, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J= 13,9, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,61 (d, J = 11,2, 1H), 4,11 (t, J = 11,3,1H), 4,8 (q, J = 6,4,1H), 6,57 (d, J = 9,4,1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J = 8,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).

Příklad 83

2—(S)—(1—(R) (3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)--4,4-(2-oxo-l,3-imidazolyl)methylmorfolin

Stupeň A: N,N-diacetyl-4-brommethyl-2-imidazolon

Výsledná látka byla připravena podle publikace Dolan a Dushinsky, Joumal of the Američan Chemical Society, 70, 657,1948.

-80CZ 295381 B6

Stupeň B: 2-(S)-(l-(R) (3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,4-(2-oxo-l,3imidazolyl)methylmorfolin

Směs 1,00 g, 2,28 mmol 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolinu z příkladu 74, 0,62 g, 2,40 mmol N,N-diacetyl-^4-brommethyl-2-imidazolonu ze stupně A příkladu 83 a 0,63 g, 4,56 mmol uhličitanu draselného v 10 ml N,N-dimethylformamidu se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledný olej se rozpustí v 10 ml ethanolu. Vzniklý roztok se zpracovává působením 1,05 ml 33% ethanolového roztoku methylaminu a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu na pevnou látku. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu se získá 0,63 g výsledné látky s teplotou tání 192 až 194 °C.

Ή NMR (d₆-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J= 6,5, 3H), 2,25 (dt, J= 8,7, 1H), 2,60 (d, J= 13,8, 1H), 2,89 (d, J= 11,6, 1H), 3,28 - 3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J = 10,2, 1H), 4,1 (t, J= 10,0, 1H), 4,31 (d, J= 2,7, 1H), 4,92 (q, J= 6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J= 8,8, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,65 - 7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).

Příklad 84

2—(S)—(1-(R) (3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,4-(2-oxo-l ,3imidazolyl)methylmorfolin,

Výsledný produkt se připraví z 2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)(4-fluor)fenylmorfolinu z příkladu 82 způsobem podle příkladu 83, teplota tání produktu je 209 až210°C /alfa/_D = +92,8 (c - 1,0, methanol).

Ή NMR (de-DMSO, 360 MHz, ppm) δ 1,31 (d, J= 6,5, 3H), 2,24 (dt, J= 3,0, 11,9, 1H), 2,6 (d, J= 13,9, 1H), 3,61 (d, J = 11,2, 1H), 4,1 (t, J = 11,0, 1H), 4,29 (d, J= 2,3, 1H), 4,8 (q, J = 6,5, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,55 (d, J= 9,3, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J= 8,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,4, 1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).

Příklad 85

2—(S)—(1—(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(R)-(4-fluorfenyl)^4,3-(5-oxo-lH,4H1,2,4-triazolyl)methylmorfolin,

Výsledný produkt se připraví z (R)-(4-fluor)fenylglycinu při použití způsobu podle příkladů 59, 67, 68, 69 a 70.

/alfa/_D = -67,7 (c = 0,7, methanol, 20 °C).

Příklad 86

2-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)benzoyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin

Výsledná látka se připraví z 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinonu z příkladu 59 při použití způsobu, analogického způsobu podle příkladu 67.

-81 CZ 295381 B6

Hmotové spektrum (Cl): m/z 528 (M+H).

'HNMR (CDCIj, 360 MHz, ppm): δ 2,46 (dt, 1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J= 11,6, 2,0, 1H), 3,88 (d, J= 13,6, 1H), 4,18 (t, 1H), 6,20 (d, J= 2,8, 1H), 7,04 (d, J= 8,4, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H).

Příklad 87

2-(R)-l-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin

Výsledná látka se připraví z 2-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)benzoyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4benzylmorfolinu z příkladu 88 při použití obdobného postupu jako v příkladu 68.

’H NMR (CDClj, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J = 3,5, 11,9, 1H), 2,74 (app d, J = 9,4, 1H), 2,82 (d, J= 13,5, 1H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,5, 1H), 4,10 (dt, J= 2,4, 11,7, 1H), 4,22 (d, J= 2,7, 1H), 4,67 (d, J= 2,8, 1H), 5,18 (d, J= 2,8, 1H), 6,90 (t, J= 8,7, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13 - 7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J = 5,6, 8,7, 2H), 7,62 (d, J = 8,4, 1H), 7,72 (d, J = 8,4,1H).

Příklad 88

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin

Výslednou látku je možno připravit z 2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3(S)-(4—fluorfenyl)-4-benzylmorfolin z příkladu 89 při použití postupu, analogického způsobu podle příkladu 74.

Hmotové spektrum (Cl): m/z 438 (M+H).

‘H-NMR spektrum (HC1 sůl, d₆-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J=8,7, 3H), 3,88 (d, J= 11,8, 1H), 4,20 (dt, J = 3,7, 11,8, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,8,2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,1,1H), 7,88 (d, J = 8,3,1H), 10,1 (br s, 1H).

Příklad 89

2-(R)-l-(Rý-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4- fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-lH,4H,1,2,4-triazolyl)methylmorfolin

Výsledná látka byla připravena z 2-(R)-l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4fluorfenyl)morfolinu z příkladu 90 při použití obdobného postupu jako v příkladu 70, teplota tání produktu je 162 až 168 °C.

Ή NMR (d₆-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H), 2,40 (dt, J = 3,3, 11,9, 1H), 2,77 (d, J= 14,0, 1H), 2,86 (d, J = 11,5, 1H), 3,37 (d, J= 14,4, 1H), 3,48 (d, J= 2,7, 1H), 3,64 (d, J = 11,0, 1H), 4,11 (t, J = 9,8, 1H), 4,18 (d, J = 2,8, 1H), 5,16 (q, J = 6,2, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J= 8,8, 2H), 7,50 (brt, 1H), 7,74 (d, J= 8,3, 1H), 7,85 (d, J= 8,3, 1H), 11,25 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).

-82CZ 295381 B6

Příklad 90

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(l,2,4-triazolyl)methylmorfolin

Výslednou látku je možno připravit z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu z příkladu 90 při použití postupu, obdobného postupu z příkladu 17, teplota tání produktu je 98 až 100 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/z 519 (M+H).

Ή NMR (d₆-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 2,46 (dt, J = 3,26, 11,9, 1H), 2,89 (d, J= 11,0, 1H), 3,16 (d, J= 13,9, 1H), 3,57 - 3,64 (m, 3H), 4,09 (t, J= 10,5, 1H), 4,18 (d, J= 2,6, 1H), 5,14 (q, J = 6,4, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,7, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,3,1H), 7,83 (d, J = 8,3,1H), 8,36 (br s), 13,8 (s, 1H).

Příklad 91

2-(R)-( l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,4-(2-oxo-l, 1imidazolyl)methylmorfolin

Výslednou látku je možno připravit z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu z příkladu 90 při použití obdobného postupu jako v příkladu 83. Po překry statování vzorku z vodného ethanolu měl produkt teplotu tání 203 až 205 °C.

Ή NMR (d₆-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J = 6,4, 3H), 2,25 (dt, J = 3,1, 11,8, 1H), 2,58 (d, J= 13,9, 1H), 2,88 (d, J= 11,6, 1H), 3,24 (d, J= 14,0, 1H), 3,35 (d, J= 2,7, 1H), 3,64 (dd, J = 9,6, 1H), 4,09 (t, J = 9,8, 1H), 4,16 (d, J = 2,7, 1H), 5,14 (q, J = 6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,7, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,72 (d, J= 8,1, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).

Příklad 92

Typické farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek podle vynálezu

A: Kapsle se suchým obsahem, obsahující 5 mg účinné látky v jedné kapsli

složka	množství na kapsli v mg
účinná složka laktóza stearan hořečnatý kapsle č. 1	5 194 1 200

Účinná složka se nechá projít sítem č. 60 a směs laktózy a stearinu hořečnatého se nechá projít tímtéž sítem do práškové účinné složky. Směs se pak mísí přibližně 10 minut a naplní do želatinové kapsle č. 1.

B: Tablety

Typické tablety budou obsahovat 25 mg účinné složky, 82 mg předem gelatinizovaného škrobu podle US lékopisu, 82 mg mikrokrystalické celulózy a 1 mg stearanu hořečnatého.

-83CZ 295381 B6

C: Čípky

Typické čípky, určené pro rektální podání budou obsahovat 0,08 až 1,0 mg účinné látky, 0,25 až 0,5 mg sodnovápenatého edetátu (dva ionty sodíku v molekule) a 775 až 1600 mg polyethylenglykolu. Další směsi, vhodné pro přípravu čípků možno připravit tak, že se například nahradí edetát sodnovápenatý 0,04 až 0,08 mg butylovaného hydroxytoluenu a polyethylenglykol se nahradí 675 až 1400 mg hydrogenovaného rostlinného oleje, například ze skupiny Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, nebo Witepsol.

D. Injekční prostředky

Typické prostředek pro injekční podání bude obsahovat účinnou složku, 11,4 mg bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného, 0,01 ml benzylalkoholu a 1,0 ml vody, vhodné pro injekční podání.

Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout různé běžné změny, modifikace, úpravy nebo náhrady některých stupňů, aniž by přitom došlo k odchýlení od smyslu vynálezu. Je například možno použít odlišné dávky účinné látky v závislosti na pozměněné odpovědi na její podání nebo specifické farmaceutické nosiče, všechny tyto úpravy a modifikace spadají do rozsahu vynálezu.

Claims

1. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory, obecného vzorce IA (IA), kde

R¹ se volí ze skupiny

1) atom vodíku,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

-84CZ 295381 B6

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu, a to fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde symboly R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

n) heterocyklický zbytek ze skupiny

A) benzimidazolyl,

B) benzofuranyl,

C) benzothienyl,

D) benzoxazolyl,

E) furanyl,

F) imidazolyl,

G) indolyl,

H) izoxazolyl,

I) izothiazolyl,

J) oxadiazolyl,

K) oxazolyl,

L) pyrazinyl,

-85CZ 295381 B6

M) pyrazolyl

N) pyridyl,

O) pyrimidinyl,

P) pyrrolyl,

Q) chinolyl,

R) tetrazolyl,

S) thiadiazolyl,

T) thiazolyl,

U) thienyl,

V) triazolyl,

W) azetidinyl,

X) 1,4-dioxanyl,

Y) hexahydroazepinyl,

Z) piperazinyl,

AA) piperidinyl,

AB) pyrrolidinyl,

AC) tetrahydrofuranyl a

AD) tetrahydrothienyl, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny

v) thioxoskupina, vi) -SR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam, vii) atom halogenu,

-86CZ 295381 B6 viii) kyanoskupina, ix) fenyl,

x) trifluormethyl, xi) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m = 0, 1 nebo 2 a R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xii) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiii) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam a xv) -(CH₂)_m-OR⁹, kde m a R⁹ mají svrchu uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

k) heterocyklický zbytek ve svrchu uvedeném významu,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

-87CZ 295381 B6

f)-CN,

g)-no

h)-CF

i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

R² a R³ znamenají atomy vodíku,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam, a

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

-88CZ 295381 B6

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

f)-CN,

g)-no

h)-CF

i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

-89CZ 295381 B6

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

6) atom halogenu,

7)-CN,

8)-CF

9)-NO

10) -SR¹⁴, kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

11) -COR¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

12) -SO₂R¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

13) NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

14) CONR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

15) NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

16) NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

17) hydroxyskupina,

18) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

19) COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

20) CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

21) 2-pyridyl,

22) 3-pyridyl,

23) 4-pyridyl,

24) 5-tetrazolyl,

25) 2-oxazolyl a

26) 2-thiazolyl,

X znamená -O-,

Y znamená -O-,

Z znamená methyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

-90CZ 295381 B6

2. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, obecného vzorce IA, kde

A) benzimidazolyl,

B) imidazolyl,

C) izoxazolyl,

D) izothiazolyl,

E) oxadiazolyl,

F) pyrazinyl,

G) pyrazolyl,

H) pyridyl,

I) pyrrolyl,

J) tetrazolyl,

K) thiadiazolyl,

L) triazolyl a

v) kyanoskupina, vi) -SCH₃, vii) fenyl, viii) hydroxyskupina, ix) trifluormethyl,

-91 CZ 295381 B6

x) -(CH₂)n-NR⁹R¹⁰, kde m = 0, 1 nebo 2, a R⁹ a R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny

I) atom vodíku,

II) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

III) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, obecného vzorce IA, kde

R² a R³ znamenají atomy vodíku,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom fluoru,

4) atom chloru,

5) atom bromu,

6) atom jodu a

7) -CF₃,

R^u, R¹² a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom fluoru,

4) atom chloru,

5) atom bromu,

6) atom jodu a

7) -CF₃,

X znamená -O-,

Y znamená -O- a

Z znamená methyl.

-92CZ 295381 B6

4. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, obecného vzorce IA, kde R¹ se volí ze skupiny

H N-N

Br

N-S

Λ

N OMe

-93CZ 295381 B6

N-0 kde Me je methyl.

5. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory obecného vzorce IA, podle nároku 1, kde R¹ znamená (l,2,4-triazolyl)methyl nebo (5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolyl)methyl.

-94CZ 295381 B6

6. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory obecného vzorce IA podle nároku 1, kde R¹ znamená (l,3-imidazolyl)methyl nebo (2-oxo-l,3-imidazolyl)methyl.

7. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, obecného vzorce nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedenýv nároku 1.

8. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, obecného vzorce Π nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž jednotlivé symboly mají význam z nároku 1.

9. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, obecného vzorce ΙΠ (III), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedenýv nároku 1.

-95CZ 295381 B6

10. Morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, ze skupiny

2—(R)—(1—(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(S)-( 1 —(R) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(R) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4,3-(5-oxo-l,2,4—triazolyl)methylmorfolin,

2-(R)-( 1—(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4,3-(5-oxo-l ,2,4-triazolyl)methylmorfolin,

2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)—(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin,

2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)^4-benzylmorfolin,

2-(R)-( 1—(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-fenylmorfolin,

2-(S)-(l-(R) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-fenylmorfolin,

2—(R)—(1—(R) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazolyl)methylmorfolin,

2—(R)—(1—(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazol)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R) (3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazolyl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R) (3-(fluor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4,3-(5-oxo-l,2,4-triazolyljmethylmorfolin,

2-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylniorfolin,

2-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin,

2-(S)-(l-(S)-(3-fluor-5-trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)niorfolin,

2—(S)—(1-(R) (3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-l ,2,4-triazolyl)methylmorfolin,

2—(S)—(1—(R) (3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,4-(2-oxo-l,3-imidazolyljmethylmorfolin,

2—(S)—(1—(R) (3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,4-(2-oxo-l,3imidazolyljmethylmorfolin,

2—(S(—(1—(S) (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(R)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-lH,4H1,2,4-triazolyl)methylmorfolin,

2-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin,

2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin,

-96CZ 295381 B6

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluorfenyl)^-benzylmorfolm,

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,3-(5-oxo-lH,4H-

I, 2,4-triazolyl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)^4,3-(l,2,4-triazolyl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4,4-(2-oxo-l,limidazolyl)methylmorfolin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

II. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje morfoliny, antagonizující tachykininové receptory podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

12. Způsob výroby morfolinů, antagonizujících tachykininové receptory podle nároku 1, obecného vzorce IV (IV), jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

R¹ se volí ze skupiny

1) atom vodíku,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

-97CZ 295381 B6

g) atom halogenu, a to fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde symboly R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

n) heterocyklický zbytek ze skupiny

A) benzimidazolyl,

B) benzofuranyl,

C) benzothienyl,

D) benzoxazolyl,

E) furanyl,

F) imidazolyl,

G) indolyl,

H) izoxazolyl,

I) izothiazolyl,

J) oxadiazolyl,

K) oxazolyl,

L) pyrazinyl,

M) pyrazolyl

N) pyridyl,

O) pyrimidinyl,

-98CZ 295381 B6

P) pyrrolyl,

Q) chinolyl,

R) tetrazolyl,

S) thiadiazolyl,

T) thiazolyl,

U) thienyl,

V) triazolyl,

W) azetidinyl,

X) 1,4-dioxanyl,

Y) hexahydroazepinyl,

Z) piperazinyl,

AA) piperidinyl,

AB) pyrrolidinyl,

AC) tetrahydrofuranyl a

x) trifluormethyl,

-99CZ 295381 B6 xi) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m = 0, 1 nebo 2 a R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xii) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiii) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam a xv) -(CH₂)_m-OR⁹, kde m a R⁹ mají svrchu uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

k) heterocyklický zbytek ve svrchu uvedeném významu,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

f)-CN,

g)-no

h)-CF

-100CZ 295381 B6

i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R’⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

R² a R³ znamenají atomy vodíku,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam, a

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

-101 CZ 295381 B6

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

f)-CN,

g)-no

h)-CF

i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

6) atom halogenu,

7) -CN,

- 102CZ 295381 B6

8) -CF₃,

9) -NO₂,

10) -SR¹⁴, kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

11) -COR¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

12) -SO₂R¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

13) NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

14) CONR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

15) NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

16) NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

17) hydroxyskupina,

18) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

19) COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

20) CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

21) 2-pyridyl,

22) 3-pyridyl,

23) 4-pyridyl,

24) 5-tetrazolyl,

25) 2-oxazolyl a

26) 2-thiazolyl,

Y znamená -O-,

Z znamená methyl,

-103CZ 295381 B6 vyznačující se t í m, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V

R³ R¹

R¹³ kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s anorganickou nebo organickou kyselinou ze skupiny kyseliny toluensulfonové, methansulfonové, sírové, chlorovodíkové a směsí těchto kyselin v aprotickém rozpouštědle ze skupiny toluen, benzen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, ethylacetát a směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.

13. Způsob výroby morfolinů podle nároku 1, obecného vzorce XI

R⁷ (XI), a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

R^{1 2} se volí ze skupiny

1) atom vodíku,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

-CN,

g) atom halogenu, a to fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

-104CZ 295381 B6

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde symboly R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

n) heterocyklický zbytek ze skupiny

A) benzimidazolyl,

B) benzofuranyl,

C) benzothienyl,

D) benzoxazolyl,

E) furanyl,

F) imidazolyl,

G) indolyl,

H) izoxazolyl,

I) izothiazolyl,

J) oxadiazolyl,

K) oxazolyl,

L) pyrazinyl,

M) pyrazolyl

N) pyridyl,

O) pyrimidinyl,

P) pyrrolyl,

-105CZ 295381 B6

Q) chinolyl,

R) tetrazolyl,

S) thiadiazolyl,

T) thiazolyl,

U) thienyl,

V) triazolyl,

W) azetidinyl,

X) 1,4-dioxanyl,

Y) hexahydroazepinyl,

Z) piperazinyl,

AA) piperidinyl,

AB) pyrrolidinyl,

AC) tetrahydrofuranyl a

x) trifluormethyl, xi) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m = 0, 1 nebo 2 a R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

-106CZ 295381 B6 xii) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiii) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam, xiv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam a xv) -(CH₂)_m-OR⁹, kde m a R⁹ mají svrchu uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

k) heterocyklický zbytek ve svrchu uvedeném významu,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

f)-CN,

g)-no

h)-CF

i) -(CH₂)_n-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

-107CZ 295381 B6

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

R² a R³ znamenají atomy vodíku,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam, a

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

-108CZ 295381 B6

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atom halogenu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,

e) atom halogenu,

í) -CN,

g) -no₂,

h) -CF₃,

i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

j) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

6) atom halogenu,

7) -CN,

8) -CF₃,

- 109CZ 295381 B6

9) -NO₂,

10) -SR¹⁴, kde R¹⁴ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

11) -COR¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

12) -SO₂R¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam,

13) NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

14) CONR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

15) NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

16) NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají svrchu uvedený význam,

17) hydroxyskupina,

18) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

19) COR⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

20) CO₂R⁹, kde R⁹ má svrchu uvedený význam,

21) 2-pyridyl,

22) 3-pyridyl,

23) 4-pyridyl,

24) 5-tetrazolyl,

25) 2-oxazolyl a

26) 2-thiazolyl,

Z znamená methyl, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s redukčním činidlem typu hydridu ze skupiny diizobutylaluminiumhydrid, lithiumtri(s-butyl)hydroborát a lithiumaluminiumhydrid v organickém rozpouštědle s následnou acylací výsledného

-110CZ 295381 B6 alkoholu/alkoxidu substituovaným benzoylhalogenidem, substituovaným anhydridem kyseliny benzoové, substituovaným směsným anhydridem kyseliny benzoové nebo substituovaným aktivovaným benzoátovým esterem, například nitrofenylesterem nebo N-hydroxysukcinimidesterem, přičemž fenylový kruh těchto acylačních činidel je substituován skupinami ve svrchu uvedeném významu symbolů R⁶, R⁷ a R⁸, reakce se provádí v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce X (X),

R¹² kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat s titanylidem vzniklým z reakčních činidel μchlor-p-methylen(bis(cyklopentadienyl)titan)dimethylaluminium nebo dimethyltitanocenu nebo zreakčního činidla, připraveného redukcí 1,1-dibromalkanu působením zinku a chloridu titaničitého v přítomnosti Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiaminu za získání enoletheru, který se pak hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru ze skupiny palladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí nebo rhodium na aktivním uhlí, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XI, která se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.

14. Morfolin podle nároku 1, kterým je 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifhiormethyl)fenyl)ethoxy)-3(S)-(4-fluor)fenyl-4, 3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolyl)methylmorfolin a jeho farmaceuticky přijatelné soli.