ES2367464T3 - Pirrolidina-aril-éteres como antagonistas de receptor de nk3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **Fórmula** en la que Ar1 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; Ar2 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C8 sustituido por halógeno, S-alquilo C1-C8, -S(O)2-alquilo C1-C8, -S(O)2-di(alquilo C1-C8)-amino, -(CH2)qR, ciano, amino, mono- o di-(alquilo C1-C8)-amino, NHC(O)-alquilo C1-C8, cicloalquilo o es un heteroarilo de cinco eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8; en el que R es ciano, di(alquilo C1-C8)-amino o pirrolidin-1-ilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8 o CH2OH; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno o ciano; n es el número 1, 2 ó 3; en caso de que n sea el número 2 ó 3, R1 puede ser igual o diferente; o es el número 1, 2 ó 3; en caso de que o sea el número 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente; p es el número 1, 2 ó 3; en caso de que p sea el número 2 ó 3, R4 puede ser igual o diferente; q es el número 1 ó 2; o a una sal farmacéuticamente activa del mismo; incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.
Description
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula general
en la que
Ar1 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones;
Ar2 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones;
10 R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, S-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-di(alquilo inferior)-amino, -(CH2)qR, ciano, amino, mono- o di-(alquilo inferior)-amino, NHC(O)-alquilo inferior, cicloalquilo o es un heteroarilo de cinco eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; en el que R es ciano, di(alquilo inferior)-amino
o pirrolidin-1-ilo;
15 R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno o alquilo inferior o CH2OH; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o ciano; n es el número 1, 2 ó 3; en caso de que n sea el número 2 ó 3, R1 puede ser igual o diferente;
o es el número 1, 2 ó 3; en caso de que o sea el número 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente;
20 p es el número 1, 2 ó 3; en caso de que p sea el número 2 ó 3, R4 puede ser igual o diferente; q es el número 1 ó 2;
o a una sal farmacéuticamente activa del mismo.
La invención incluye a todas las formas estereoisoméricas, incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros indivi
25 duales del compuesto de la fórmula (I) así como a las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Se ha constatado que los compuestos presentes son antagonistas potencialmente fuertes de los receptores de NK-3 para el tratamiento de la depresión, del dolor, de la psicosis, de la enfermedad de Parkinson, de la esquizofrenia, de la ansiedad y del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
30 Las tres taquiquinas principales de los mamíferos, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen al grupo de los neuropéptidos que comparten la secuencia común de pentapéptido COOH-terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. En calidad de neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica a través de los receptores de tres neuroquininas (NK) distintas, llamadas NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se fija con preferencia al receptor de la NK-1, la NKA al receptor de la NK-2 y la NKB al receptor de la NK-3.
35 El receptor de la NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su intervención en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor de la NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, como son la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283, 185-188,
40 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10, 939-960, 2000; Neuroscience 74, 403-414, 1996; Neuropeptides 32, 481-488, 1998).
La esquizofrenia es uno de los principales trastornos psiquiátricos, caracterizado por un desequilibrio mental severo y crónico. Esta enfermedad devastadora afecta aprox. a un 1 % de la población mundial. Los síntomas empiezan en
45 la edad adulta temprana y van seguidos de un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta en alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonía, pobreza de habla, déficits de memoria y de atención así como el retraimiento social (síntomas negativos).
50 Durante décadas, los científicos y los facultativos clínicos se han esforzado por descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debida al amplio abanico de síntomas, ha desbaratado tales esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente en todos los pacientes sin excepción. Por consiguiente, se ha debatido, pero todavía no se ha resuelto el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como
55 variedad de diferentes trastornos. La principal dificultad para el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos acerca de la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han lanzado algunas hipótesis neuroquímicas, basadas en estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Pero, teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, para combatir eficazmente los signos y síntomas positivos y negativos podría ser necesario un perfil apropiado de afinidad multirreceptor. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia debería tener con preferencia una dosificación baja, que permitiera una dosis al día, debido a la baja adhesión a los regímenes medicamentosos que muestran los pacientes esquizofrénicos.
En los estudios clínicos publicados en la bibliografía técnica de los años recientes, realizados con antagonistas de receptores de la NK1 y NK2 selectivos, se recogen resultados del tratamiento de la émesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes se han obtenido en el tratamiento de la émesis inducida por la quimioterapia, la náusea y la depresión con antagonistas de receptores de la NK1 y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. En cambio no se han publicado datos clínicos en la bibliografía técnica hasta el 2000 sobre antagonistas de receptores de NK3. El osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico, potente y selectivo, que se ha identificado, descrito para el receptor de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que se ha publicado en la bibliografía técnica (Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Se ha demostrado que el fármaco propuesto, el SR 142,801 es activo en los ensayos de fase II contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, por ejemplo la conducta alterada, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, una actividad motora excitada y un lenguaje incoherente, pero inactivo para tratar los síntomas negativos, como son la depresión, la anhedonía, el aislamiento social y los déficits de memoria y atención.
Se ha descrito que los antagonistas de receptor de neuroquinina-3 son útiles para combatir el dolor o la inflamación, así como la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10(6), 939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts.
Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control y la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un resto alquilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los restos alquilo inferior preferidos son restos de 1-4 átomos de carbono.
El término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un resto alquilo grupo recién definido, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los restos alquilo inferior sustituido por halógeno preferidos son restos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior” indica un resto, en el que el resto alquilo tiene el significado recién definido y está unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Los restos alcoxi preferidos son restos de 1-4 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior sustituido por halógeno” indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido para “alquilo inferior sustituido por halógeno” y que está unido a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior sustituido por halógeno preferidos son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.
El término “cicloalquilo” indica un anillo carbonado saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término “arilo” indica un resto hidrocarburo aromático cíclico, que contiene uno o más anillos fusionados, que tienen 6-14 átomos de carbono, en el que por lo menos un anillo es de tipo aromático, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Es preferido el grupo fenilo.
El término “heteroarilo de cinco o seis eslabones” indica un resto hidrocarburo aromático cíclico, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre N, O y S, por ejemplo quinoxalinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridin-2-, 3- ó -4-ilo, pirimidinilo, oxazolilo, [1.2.4]oxadiazolilo, [1.3.4]oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son pirimidinilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo, isoxazolilo, pirrolilo, tiazolilo o piridinilo.
El término “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” abarca sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Son preferidos los siguientes grupos de compuestos de la fórmula I:
- -
- un compuesto de la fórmula I, en la que Ar1 es fenilo, por ejemplo los compuestos siguientes: 4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1.2.4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-[1.3.4]oxadiazol-2-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-2-fluor-benzoil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo o {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-metil-[1.2.4]oxadiazol5-il)-fenil]-metanona.
- -
- un compuesto de la fórmula I, en la que Ar1 es piridin-4-ilo, por ejemplo los compuestos siguientes: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-piridin-4-il)-metanona o (2-cloro-piridin-4-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona.
- -
- un compuesto de la fórmula I, en la que Ar1 es piridin-3-ilo, por ejemplo los compuestos siguientes: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridin-3-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilamino-piridin-3-il)metanona [(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona 5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilaminometil-piridin-3-il)metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)metanona 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-ciano-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo 5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piridina-2carbonitrilo dimetilamida del ácido 5-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]piridina-2-sulfónico 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-pirazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metanosulfonil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-imidazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridina-3-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)metanona (6-cloro-piridin-3-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona o 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-etil-5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo.
- -
- un compuesto de la fórmula I, en la que Ar1 es un heteroarilo de cinco eslabones, por ejemplo el compuesto siguiente: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-pirrol3-il)-metanona.
- -
- un compuesto de la fórmula I, en la que Ar1 es pirimidina, por ejemplo los compuestos siguientes: [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona 5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirimidina-2-carbonitrilo o
5
10
15
20
25
30
35
40
(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona.
- un compuesto de la fórmula I, en la que Ar1 es piridazinilo, por ejemplo los compuestos siguientes: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona {(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)metanona [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona o {(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula
(R4)p imagen2
R3 imagen2
Ar2 (R2)o
HO
N
O
I en la que Ar1 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; Ar2 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, amino, mono- o di-(alquilo inferior)-amino,
cicloalquilo o es alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano o amino; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, ciano o es alquilo inferior sustituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; n es el número 1, 2 ó 3; en caso de que n sea el número 2 ó 3, R1 puede ser igual o diferente;
- o es el número 1, 2 ó 3; en caso de que o sea el número 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente; p es el número 1, 2 ó 3; en caso de que p sea el número 2 ó 3, R4 puede ser igual o diferente;
- o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se representa en los siguientes esquemas de 1 a 7. Los expertos ya conocen las técnicas requeridas para realizar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados para la descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por métodos que se describen a continuación, descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en síntesis orgánica ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para los pasos individuales. El orden de las reacciones no se limita a la descrita en el esquema 1, por ello, en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos que pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias de la descripción o de los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(R2)oH
O
N H
VII-1 con un compuesto de la fórmula 5
Ar1
(R1)n imagen2
O
para formar un compuesto de la fórmula
R3
H
O
N
O
(R1)n
I en las que los sustituyentes tienen los mismos significados definidos anteriormente y X es halógeno, con preferencia 5 cloro o hidroxi, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(R4)
OH
)n
XV
con un compuesto de la fórmula
Ar2 imagen2
(R2)o imagen2
OH
10 para formar un compuesto de la fórmula
(R4)
O
Los procesos se describen con mayor detalle en los esquemas siguientes.
Esquema 1
(R4)p
(R4)p
O
CH2Cl2, RT
N Bn
OEt
O NO Bn IV
(R4)
(R4)p
(R2)o
OH
Rs-PPh3, DBAD
NN imagen2
N THF, RT
Bn
V
(R2)o imagen6
(R1)(R4)p
n
N
O (R1)n
Las pirrolidinas IV 3,4-disustituidas se obtienen mediante una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre los
derivados de fenil-acrilato de etilo (E)-3-sustituido II y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N10 (metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un
ácido, por ejemplo el TFA. Por reducción del resto éster aplicando condiciones estándar, por ejemplo LiAlH4, se
obtiene el alcohol V. Por reacción estándar de Mitsunobu por ejemplo con un fenol, piridin-ol, pirimidin-ol se obtiene
el aril-éter VI. Por N-desbencilación selectiva, efectuada aplicando diversos procedimientos conocidos que son
compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos, se obtiene el compuesto VII. Los derivados 15 finales I-1 se obtienen por condensación con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico adecuados aplicando
métodos ya conocidos.
Esquema 2
(R4)p
LiAlH4
TFA 10% (R4)p imagen2
O
THF, 0oC
H
+
O
Bn IX
VIII
(R4)p imagen2
(R4)p imagen2
H+H
OHOH
NN Bn X-A Bn X-B
(R2)o imagen2
imagen2
(R2)
o
(R2)o
(R4)p
imagen2
(R4)p imagen2
(R4)
Ar2 p imagen2
imagen2
Ar2 Ar2-OH H
HOH OOH Rs-PPh3, DBAD NNN X-B THF, RT Bn
XI-B H
H O
N
I-2
Ar1O imagen2
imagen2
(R1)n
o
(R4)p (R4)p
(R4)p imagen2
Ar2 Ar2 HH HOOH
Rs-PPh3, DBAD imagen2
N THF, RT N N Bn BnH
(R2)o (R1)(R4)pimagen2
n imagen2
Ar2
N O imagen2
Ar1 I-3 (R1)n
(R2)o
(R2)o
(R4)p imagen2
X imagen2
(R4)p imagen2
imagen2
Ar2
H
OH H
N NaH, DMF NBn X-A
Las pirrolidinas 3,4-disustituidas IX se obtienen por cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre el derivado (E)-4fenil-but-3-en-2-ona sustituida VIII y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo de 5 TFA. Por reducción del resto acetilo aplicando condiciones estándar, por ejemplo LiAlH4, se obtienen los dos diasteroisómeros X-A y X-B, que posteriormente se separan por cromatografía de columna. Cada uno de los diastereoisómeros se convierten después, por separado, en los derivados finales I-3 y I-2 de la misma manera. Por ejemplo, se somete X-B a una reacción estándar de Mitsunobu por ejemplo un fenol, piridin-ol, pirimidin-ol para formar el aril-éter XI-B. Entonces la N-desbencilación selectiva se lleva a cabo aplicando diversos procedimientos
10 conocidos, que son compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos, para obtener el compuesto XII-B. Los derivados finales I-2 se obtienen por condensación con un cloruro de ácido o con ácido carboxílico adecuados, aplicando métodos ya conocidos. En el caso de que Ar2 sea un resto o-piridilo u o-pirimidinilo, entonces es viable una reacción de sustitución nucleófila aromática para convertir el derivado X-A en el XI-B.
15 Esquema 3
(R4)
)n
(R1)n
XV-B
N O
Ar1 (R1)n DBAD O imagen2
Ar1 imagen2
(R1)n
XV-B I-2
Como alternativa, se someten los compuestos intermedios IX a la N-desbencilación aplicando diversos procedimientos conocidos, que son compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos para obtener el compuesto XIII. Por condensación con un cloruro de ácido o con ácido carboxílico adecuados, aplicando métodos conocidos, se obtienen las amidas XIV. La reducción del resto acetilo puede efectuarse por ejemplo con LiBH4 y da lugar a los dos diastereoisómeros XV-A y XV-B, que se separan por cromatografía de columna. Ambos se someten a una reacción estándar de Mitsunobu por ejemplo con un fenol, piridin-ol, pirimidin-ol para formar los derivados aril-éter I-3 y I-2.
5 Esquema 4
Un método alternativo para la obtención de los compuestos intermedios IX se describe en el esquema 4. Con una cicloadición 1,3-dipolar entre la but-3-in-2-ona XVI (producto comercial) y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente
10 suficiente de un ácido, por ejemplo el TFA, se obtiene el derivado dihidropirrol XVII. Con una adición 1,4 de un ácido borónico catalizada con un catalizador de Rh (I), por ejemplo el Rh-acetilacetonato-bis(etileno) en presencia de un ligando fosfina quiral, por ejemplo la (R)- o la (S)-BINAP, se obtiene la pirrolidina disustituida IX ópticamente enriquecida. Ya se ha publicado anteriormente una arilación asimétrica 1,4 similar, catalizada con Rh (Tet. Lett. 45(16), 3265, 2004)
15 Esquema 5
(R4)p
imagen2
(R4)p imagen2
imagen2
O (R4)p
imagen2
O OH
Amina de Weinreb OH
+
(R4)p imagen2
(R4)p imagen2
OH (R4)p imagen2
OH
O (R4)p
imagen2
H
H H OHH
OH OsO4, NMO
LAH, THF N Wittig H MeCN-tBuOH-H2O
N N
TBS
TBS
(R4)p imagen2
O (R4)p imagen2
O
H
OH
H
OH
N
TBDMSCl, Hunig
Bn
Bn
DMAP, DCM, RT
TBS imagen2
(R2)o
TBS imagen2
(R2)o TBS imagen2
(R2)o
(R4)p imagen2
O
Ar2
Ar2
O
H
O imagen2
HO
NN
THF, RT
H
(R2)o
(R4)p imagen2
OH
Ar2
H
O
THF, RT
N
TBAF
I-4
O imagen2
Ar1
(R2)o
(R4)imagen2
OH
p Ar2
H
O
XXIV-B
I-5
O imagen2
Ar1
En el esquema 5 se describe la obtención de derivados del tipo I, en los que R3 es un resto hidroximetilo. Las pirrolidinas 3,4-disustituidas XIX se obtienen por una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre los derivados de ácido fenil-acrílico (E)-3-sustituidos XVIII y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N-(metoximetil)-N5 (fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo el TFA. Los derivados amida XX se obtienen aplicando métodos conocidos. Por reducción del resto amida aplicando condiciones estándar, por ejemplo LiAlH4, se obtiene el aldehído XXI. Por reacción estándar de Wittig se obtiene el derivado vinilo XXII. Se obtienen dos dioles diastereoméricos XXIII-A y XXIII-B empleando una cantidad catalíticamente suficiente de OsO4 en una combinación con un co-oxidante, por ejemplo el NMO. Se silila
10 selectivamente el grupo hidroxilo primario de estos dioles empleando como catalizador la DMAP, obteniéndose los compuestos XXIV-A y XXIV-B, respectivamente.
Por una reacción estándar de Mitsunobu con el compuesto XXIV-A se obtiene el aril-éter XXV-A. Por Ndesbencilación selectiva, realizada con arreglo a procedimientos ya conocidos, se obtiene el compuesto XXVI-A. Los
15 derivados amida se obtienen por condensación con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico adecuados, aplicando métodos conocidos. Con la desprotección del grupo sililo se obtienen los derivados finales del tipo I-4 aplicando métodos ya conocidos, por ejemplo con TBAF. Finalmente se convierte el diastereómero XXIV-B en el compuesto I-5 aplicando el mismo método de síntesis (que para convertir el compuesto XXIV en el I-4).
Esquema 6
(R4)p
imagen2
O (R4)p
imagen2
(R4)pimagen2
H
O H
OH O H
Bn NN
LiCl, THF
Bn Bn
XIX XXVIII XXIX
Bn
XX
La obtención de la amida ópticamente pura XX se describe en el esquema 6. Los derivados ácidos carboxílicos racémicos XIX se convierten en los dos derivados diastereoméricos de oxazolidinona XXVIII y XXIX, que se separan fácilmente por cromatografía a través de gel de sílice. Se convierte el compuesto XXVIII en la correspondiente amida XX aplicando condiciones ya conocidas, por ejemplo una combinación de trimetil-aluminio y amina.
Esquema 7
(R4)p
imagen2
O
N imagen2
pimagen2
Op imagen2
H HH
OHEtLi, THF
LAH, THF
N N
Bn NN Bn BnBn
(R2)o(R4)p imagen2
Ar2 H
N
I-6
O imagen2
Ar1 (R1)n
(R2)o(R4)p imagen2
Ar2 H
O
I-7
O imagen2
Ar1 (R1)n
10 En el esquema 7 se describe la síntesis de derivados del tipo I, en los que R3 es un resto etilo. Por tratamiento de los derivados amida XX con etil-litio se obtienen los derivados cetona XXX. Por reducción del resto carbonilo aplicando condiciones estándar, por ejemplo LiAlH4, se obtienen los alcoholes XXXI-A y XXXI-B, que se convierten respectivamente en los compuestos I-6 y I-7 aplicando el mismo método que se ha descrito en el esquema 2. La formación de sal se efectúa a temperatura ambiente con arreglo a métodos de por sí conocidos y que son fami
15 liares a los expertos en química orgánica. Se toman en consideración no solo las sales de ácidos inorgánicos, sino también las sales de ácidos orgánicos. Son ejemplos de dichas sales los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y similares.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utiliza
5 bles poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de neuroquinina 3 (NK-3). Los compuestos se investigan con los ensayos que se describen a continuación.
Procedimiento experimental
10 Los compuestos se investigan con los ensayos que se describen a continuación. Ensayo de fijación en competición de [H3]SR142801 El ensayo de fijación del receptor de la hNK3 se efectúa utilizando [H3]SR142801 (nº de catálogo: TRK1035, actividad específica: 74,0 Ci/mmoles, Amersham, GE Healthcare UK Limited, Buckinghamshire, UK) y membrana aislada de células HEK293 que expresan de modo transitorio al receptor de la NK3 recombinante humana. Después de la
15 descongelación se centrifugan los homogeneizados de membrana a 48.000 x g a 4ºC durante 10 min, se suspenden de nuevo los culotes en 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 µM fosforamidona, tampón de fijación 0,1 % BSA de pH 7,4 hasta una concentración final de ensayo de 5 µg proteína/hoyo. Para los ensayos de inhibición se incuban las membranas con [H3]SR142801 en una concentración igual al valor KD de radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0,0003-10 µM) (en un volumen total de reacción de 500 µl) a temperatura ambiente (RT)
20 durante 75 min. Al final de la incubación se filtran las membranas A través de un Uni-filtro (microplaca blanca de 96 hoyos con filtro GF/C fijado, preincubada durante 1 h en 0,3% PEI + 0,3% BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) con un lecho filtrante tipo Filtermate 196 harvester (Packard BioScience) y se lava 4 times con tampón 50 mM Tris-HCl, de pH 7,4, enfriado con hielo. Se mide la fijación no específica en presencia de 10 µM SB222200 para los dos radioligandos. Se mide la radiactividad del filtro (5 min) en un contador de centelleo del tipo Packard Top-count
25 microplate scintillation counter con corrección de atenuación después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 1 h. Se ajustan las curvas de inhibición con arreglo a la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en la que nH = factor de pendiente, empleando un programa informático Excel-fit 4 (Microsoft). Los valores IC50 se derivan de la curva de inhibición y los valores de la constante de afinidad (Ki) se calculan empleando la ecuación de Cheng-Prussoff: Ki = IC50/(1+[L]/KD), en la que [L] es la concentración de
30 radioligando y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los ensayos se realizan por duplicado y se calcula el error estándar medio (SEM) de los valores Ki individuales.
En la siguiente tabla 1 se recogen algunos resultados de la afinidad de los compuestos preferidos con el receptor de la hNK-3.
35 Tabla 1 Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina
- Ejemplo nº
- KiNK3 h (µM) Ejemplo nº Ki NK3 h (µM)
- 2
- 0,0355 64 0,0357
- 6
- 0,0636 65 0,0026
- 9
- 0,0798 66 0,0038
- 10
- 0,0032 67 0,0058
- 11
- 0,0118 68 0,0147
- 12
- 0,0194 69 0,0289
- 13
- 0,05 70 0,0349
- 14
- 0,0278 71 0,0061
- 15
- 0,0063 72 0,0209
- 16
- 0,0092 73 0,0068
- 17
- 0,0118 74 0,0186
- 18
- 0,0227 75 0,0336
- 19
- 0,0058 76 0,0035
- 20
- 0,017 77 0,0328
- 21
- 0,0056 78 0,0272
- 25
- 0,0633 79 0,0272
- 26
- 0,066 80 0,0015
- 28
- 0,059 81 0,0048
- 30
- 0,08 82 0,0032
- 31
- 0,005 83 0,0006
- 34
- 0,047 84 0,022
- 35
- 0,002 85 0,0075
- 36
- 0,084 86 0,0043
- 37
- 0,0316 87 0,0562
- 38
- 0,0156 89 0,0091
- 39
- 0,0093 90 0,011
- 40
- 0,0068 91 0,0184
- 41
- 0,0664 92 0,0338
- 42
- 0,0255 93 0,0646
- 43
- 0,0246 95 0,0524
- 44
- 0,0118 97 0,0675
- 45
- 0,0073 98 0,0457
- 46
- 0,0019 101 0,046
- 47
- 0,0125 102 0,0914
- 48
- 0,0426 103 0,0257
- 49
- 0,0223 104 0,004
- 50
- 0,0046 106 0,0309
- 51
- 0,0787 107 0,0026
- 52
- 0,0054 108 0,0028
- 54
- 0,002 109 0,0241
- 55
- 0,0065 110 0,0177
- 56
- 0,0043 111 0,0037
- 57
- 0,0234 112 0,005
- 58
- 0,0005 113 0,0177
- 59
- 0,0021 114 0,0854
- 60
- 0,0011 115 0,004
- 61
- 0,0014 116 0,028
- 62
- 0,0594 117 0,027
- 63
- 0,0021 119 0,003
5 dura y blanda, soluciones emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas
10 recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda. Pueden utilizarse como excipientes la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales, etc., p.ej. para las tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, 15 los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, p.ej. el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
20 Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para los supositorios son, p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos, etc.
25 Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
30 La dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es natural, deberá ajustarse en función de los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, podría ser apropiada una dosis diaria entre 10 y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si se fuera necesario.
35 Ejemplo A Pueden fabricarse del modo usual tabletas de la composición siguiente: mg / tableta sustancia activa 5 lactosa 45
40 almidón de maíz 15 celulosa microcristalina 34
estearato magnésico 1 peso de la tableta: 100
Ejemplo B
Se fabrican cápsulas de la composición siguiente:
mg / cápsula sustancia activa 10 lactosa 155 almidón de maíz 30 talco 5
peso envasado en una cápsula: 200
En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se traslada de nuevo la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se fabrican supositorios de la composición siguiente:
mg / sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285
total: 1300
Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A
continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por
completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, se extraen los
supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o en lámina metálica.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en
grados centígrados.
Procedimientos experimentales
Abreviaturas
CH2Cl2 = diclorometano;
DMAP = dimetilaminopiridina;
HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol hidratado;
EDC = clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
Et3N = trietilamina;
EtOAc = acetato de etilo;
H = hexano;
RT = t.amb. = temperatura ambiente;
PPh3 = trifenilfosfina;
DBAD = azodicarboxilato de di-tert-butilo.
Procedimiento general I
Condensación de amida (pirrolidina XII y ácido carboxílico)
A una solución agitada de un derivado de ácido carboxílico (producto comercial o compuesto conocido de la
bibliografía técnica) (1 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 se le añaden (1,3 mmoles) de EDC, (1,3 mmoles) de HOBt y Et3N
(1,3 mmoles). Después de una hora a t.amb. se añade un compuesto intermedio de pirrolidina de la fórmula general
(XII). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash o HPLC
preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Procedimiento general II
Condensación de un compuesto de la fórmula XII con un cloruro de ácido
Se trata una solución de la pirrolidina (1 mmol) de la fórmula (XII) en CH2Cl2 (10 ml) con Et3N (1,2 mmoles) y un
cloruro de ácido (1,2 mmoles) y se agita a t.amb. durante una noche. Por purificación mediante HPLC preparativa se
obtiene el compuesto epigrafiado.
Procedimiento general III
Reacción de Mitsunobu
Se suspende la PPh3 fijada sobre resina (2,2 mmoles) en THF (50 ml). Después se le añaden el DBAD (1,6 mmoles)
y el fenol, piridin-ol o pirimidin-ol (1,5 mmoles). Pasados 5 min a t.amb. se añade el alcohol de la fórmula V, XI o XV
y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
concentra con vacío. Se disuelve el residuo en bruto en EtOAc, se lava con NaOH acuoso (1M) y se seca la fase orgánica con Na2SO4. Por cromatografía de columna o HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Descripción de los compuestos intermedios de pirrolidina de las fórmulas XII-B, XV-A y XV-B Compuestos intermedios de pirrolidina de la fórmula XII-B Pirrolidina XII-B-1 (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina
N
H
XII-B-1
a) 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-1)
Se añade a 0ºC por goteo, durante un período de 30 minutos, una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N(trimetilsilil)metilamina (32,78 g, 0,138 moles) en CH2Cl2 (50 ml) a una solución agitada de (E)-4-(3,4-dicloro-fenil)but-3-en-2-ona (19,80 g, 0,092 moles) y ácido trifluoracético (1,05 ml, 0,009 moles) en CH2Cl2 (100 ml). Se retira el
baño de hielo y se agita la solución a 25°C durante 48 h más. Se concentra y purifica por cromatografía flash (SiO2,
CH2Cl2/MeOH 98:2), obteniéndose 28,3 g (88 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES
m/e = 348,2 (M+H+).
b) (RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-1) y (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-1)
A una solución de 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-1) (14,90 g, 0,043 moles) en
THF (300 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (2,05 g, 0,051 moles). Se continúa la agitación durante una
hora y se somete la mezcla reaccionante cuidadosamente a la adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y
se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío.
Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1), obteniéndose el (SR)-1[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-1), 4,69 g (31%), en forma de sólido blanco; EMES m/e = 350,2 (M+H+) y el (RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-1), 5,30 g (35
%), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 350,2 (M+H+).
c) (3RS,4SR)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XI-B-1)
A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,80 g, 5,59 mmoles)
en THF (40 ml) se le añaden a 0°C el 4-trifluormetil-fenol (0,618 g, 3,81 mmoles) y después el DBAD (0,936 g, 4,07
mmoles). Pasados 5 minutos se le añade el (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (XB-1) (0,89 g, 2,54 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y
se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2,
EtOAc/H, 1:6) se obtienen 0,990 g (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e =
493,0 (M+H+).
d) (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XII-B-1)
A una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XI-B-1)
0,99 g (2,00 mmoles) en CH3CN (25 ml) se le añaden 0,40 ml (3,00 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y
se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el
material en bruto en AcOH (20 ml) y después se le añade en porciones un total de 800 mg de Zn en polvo. Pasadas
tres horas a t.amb. se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae
el residuo con EtOAc/NaHCO3 acuoso (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y por cromatografía
de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) se obtienen 0,54 g (67 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite
incoloro. EM-ES m/e = 404,2 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-2
5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
Nimagen2
HOCl
N
H
XII-B-2 16
a) 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-2) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (3,14 g, 9,4 mmoles) en THF (70 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (0,832 g, 6,42 mmoles) y después el DBAD (1,578 g, 6,85
5 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B1) (1,50 g, 4,28 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:6) se obtienen 1,71 g (87 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 461,2 (M+H+).
10 b) 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-2) A una solución de 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-2) 1,71 g (3,71 mmoles) en CH3CN (50 ml) se le añaden 0,75 ml (5,57 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el material en bruto en AcOH (30 ml) y después se le añade en porciones un total de 1,0 g de Zn en polvo. Después de
15 tres horas a t.amb. se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con EtOAc/NaHCO3 acuoso (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) se obtienen 0,74 g (54 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 373,1 (M+H+).
20 Pirrolidina XII-B-3 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
H
XII-B-3
a) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XI-B-3)
A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,97 g) en THF (300 ml) se
25 le añaden a 0°C el 6-hidroxi-nicotinonitrilo (0,61 g, 5,1 mmoles) y después el DBAD (1,10 g). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (1,20 g, 3,4 mmoles, descrito antes). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentran con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:4) se obtienen 1,02 g (66 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 452,0 (M+H+).
30 b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-3) A una solución del 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 0,75 g (1,70 mmoles) en CH3CN (50 ml) se le añaden 0,56 ml (4,14 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en
35 bruto en AcOH (30 ml) antes de añadir en porciones un total de 0,45 g de Zn en polvo. Después de tres horas a t.amb. se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con EtOAc/NaHCO3 acuoso (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) se obtienen 0,36 g (60 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 362,3 (M+H+).
40 Pirrolidina XII-B-4 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina
H
XII-B-4
a) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XI-B-4)
45 A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0,77 g) en THF (25 ml) se le añaden a 0°C el 5-trifluormetil-piridin-2-ol (0,28 g, 1,75 mmoles) y después el DBAD (0,43 g). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (0,41 g, 1,17 mmoles, descrito antes). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:4) se obtienen 0,45 g (78 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 495,8 (M+H+).
5 b) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XII-B-4) A una solución de 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina 0,45 g (0,91 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,30 ml (2,7 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,46 ml de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 ml). Se calienta la
10 mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos y después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 0,32 g (87 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 405,9 (M+H+).
15 Pirrolidina XII-B-5 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
H
XII-B-5
a) 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona (XVII)
A una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (9,76 g, 0,041 moles) en CH2Cl2 (40 ml) se
20 le añade a 0°C por goteo durante un período de 5 minutos la but-3-in-2-ona (2,0 g, 0,029 moles) y después el ácido trifluoracético (0,22 ml, 0,003 moles) (reacción muy exotérmica). Se retira el baño de hielo después de 30 minutos y se agita la solución a 25°C durante 2 h más. Se concentra y purifica por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/heptano 1:1), obteniéndose 2,90 g (49 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 202,2 (M+H+).
25 b) 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-5) En atmósfera de argón se introduce en un matraz de dos bocas el rodio-(acac)bis-etileno (31 mg, 0,05 eq.), (R)BINAP (76 mg, 0,05 eq.) y ácido 3-cloro-4-fluor-fenilborónico (850 mg, 2,0 eq.). Se añaden 60 ml de MeOH y 6,0 ml de H2O y después la 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona. Se calienta la mezcla reaccionante a 60°C
30 durante 2 horas, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (SiO2, EtOAc/heptano 2/1) se obtienen 180 mg (22 %) del producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
c) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-5) y (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4
fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-5)
35 A una solución de la 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (191 mg, 0,57 mmoles) en THF (7 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (19 mg, 0,50 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora y se somete la mezcla reaccionante cuidadosamente a la adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1), obteniéndose el (R)-1
40 [(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-5), 81 mg (42 %), en forma de sólido blanco; EMES m/e = 334,2 (M+H+) y (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-5), 43 mg (22 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 334,2 (M+H+).
d) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-5)
45 A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (141 mg, 0,53 mmoles) en THF (8 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (47 mg, 0,36 mmoles) y después el DBAD (90 mg, 0,39 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (81 mg, 0,24 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentran con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H,
50 1:3) se obtienen 88 mg (81 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 446,2 (M+H+).
e) 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-5) A una solución de la 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina 88 mg (0,19 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añaden 0,06 ml (0,57 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,10 ml de la
55 base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos y después de enfriar a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) obteniéndose 43 mg (61 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 355,1 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-6
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
H
XII-B-6
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XI-B-6)
A una solución agitada de 43 mg (0,13 mmoles) de (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]
10 etanol en DMF (5 ml) se le añade el NaH (9 mg, 0,18 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos, y después a 50°C durante 20 minutos. Se le añade por goteo una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (22 mg, 0,16 mmoles) en DMF (1 ml) y se continúa la agitación a 50°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por extracción con EtOAc/H2O y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen 48 mg (86 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 436,1 (M+H+).
15 b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-6) A una solución del 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (48 mg, 0,11 mmoles) en tolueno (1 ml) se le añaden 47 mg (0,33 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 43 mg (0,33 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se
20 eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 28 mg (72 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 346,1 (M+H+).
25 Pirrolidina XII-B-7 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
Cl
H
XII-B-7
a) 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-7)
30 En atmósfera de argón, en un matraz de dos bocas se introduce el rodio-(acac)bis-etileno (0,239 g, 0,05 eq.), (R)BINAP (0,575 g, 0,05 eq.) y ácido 3,4-difluor-fenilborónico (7,3 g, 2,5 eq.). Se añaden 400 ml de MeOH y 40 ml de H2O y después la 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona (3,72 g). Se calienta la mezcla reaccionante a 55°C durante 8 horas, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (SiO2, EtOAc/heptano 2/1) se obtienen 2,31 g (40 %) del producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM
35 ES m/e = 316,1 (M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-7) y (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-7) A una solución de 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (2,31 g, 7,32 mmoles) en THF (80
40 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (0,245 g, 6,44 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora y se somete la mezcla reaccionante cuidadosamente a la adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1), obteniéndose el (R)-1-[(3R,4S)-1bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-7), 0,98 g (42 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 318,1
45 (M+H+) y el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-7) 0,86 g (37 %) en forma de sólido blanco EM-ES m/e = 318,1 (M+H+).
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-7)
A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,78 g, 6,79 mmoles) en
THF (20 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (0,60 g, 4,63 mmoles) y después el DBAD (1,14 g, 4,95
mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (0,98 g,
5 3,09 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen 0,917 g (69 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 429,2 (M+H+).
d) 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-7)
10 A una solución de 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (917 mg, 2,13 mmoles) en tolueno (20 ml) se le añaden 0,69 ml (6,39 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 1,09 ml (6,39 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (20 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, después de enfriar a t.amb. se eliminan los
15 componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 464 mg (64 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 339,1 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-8 20 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
H
XII-B-8
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XI-B-8) A una solución agitada de 84 mg (0,26 mmoles) del (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol en DMF (10 ml) se le añade el NaH (19 mg, 0,40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30
25 minutos y después a 50°C durante 20 minutos. Se añade por goteo una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (45 mg, 0,32 mmoles) en DMF (2 ml) y se continúa la agitación a 50°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por extracción con EtOAc/H2O y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen 66 mg (60 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 420,3 (M+H+).
30 b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-8) A una solución del 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (66 mg, 0,16 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añaden 67 mg (0,47 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 61 mg (0,47 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la
35 mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 45 mg (85 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 330,3 (M+H+).
40 Pirrolidina XII-B-9 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
Cl
H
XII-B-9
a) 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-9)
En atmósfera de argón se introducen en un matraz de dos bocas el rodio-(acac)bis-etileno (31 mg, 0,05 eq.), (R)
45 BINAP (74 mg, 0,05 eq.) y ácido 4-cloro-3-fluor-fenilborónico (825 mg, 2,5 eq.). Se añaden 30 ml de MeOH y 3 ml de H2O y después la 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona (480 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 55°C durante 3 horas, se enfría a t.amb. y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (SiO2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
EtOAc/heptano 2/1) se obtienen 261 mg (33 %) del producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 332,1 (M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-9) y (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-9) A una solución de la 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (260 mg, 0,78 mmoles) en THF (10 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (26 mg, 0,68 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora y se somete la mezcla reaccionante cuidadosamente a la adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1), obteniéndose el (R)-1[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-9), 101 mg (38 %), en forma de sólido blanco; EMES m/e = 334,2 (M+H+) y el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-9), 80 mg (30 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 334,2 (M+H+).
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-9) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (216 mg, 0,65 mmoles) en THF (10 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (58 mg, 0,45 mmoles) y después el DBAD (110 mg, 0,48 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (100 mg, 0,30 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen 100 mg (75 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 445,1 (M+H+).
d) 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-9)
A una solución de la 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (98 mg,
0,22 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,072 ml (0,66 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,11 ml (0,66
mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a
t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 ml). Se
calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos y después de enfriar a t.amb., se eliminan los
componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2,
CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 75 mg (95 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
EM-ES m/e = 355,1 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-10 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Cl
N
H
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XI-B-10) A una solución agitada de 88 mg (0,26 mmoles) de (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]etanol en DMF (6 ml) se le añade el NaH (19 mg, 0,40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos, y después a 50°C durante 20 minutos. Se añade por goteo una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (45 mg, 0,32 mmoles) en DMF (2 ml) y se continúa la agitación a 50°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por extracción con EtOAc/H2O y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen 100 mg (87 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 436,2 (M+H+).
b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-10) A una solución del 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (100 mg, 0,23 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añaden 98 mg (0,69 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 89 mg (0,69 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, después de enfriar a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 60 mg (76 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 346,1 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-11 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
Cl
H
XII-B-11
a) 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-11) En atmósfera de argón se introducen en un matraz de dos bocas el rodio-(acac)bis-etileno (45 mg, 0,05 eq.), (R)BINAP (110 mg, 0,05 eq.) y ácido 4-cloro-fenilborónico (1,20 g, 2,2 eq.). Se añaden 100 ml de MeOH y 10 ml de
5 H2O y después 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona (0,70 g). Se calienta la mezcla reaccionante a 55°C durante 8 horas, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (SiO2, EtOAc/heptano 2/1) se obtienen 0,36 g (33 %) del producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EMES m/e = 314,0 (M+H+).
10 b) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-11) y (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-11) A una solución de la 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (0,52 g, 1,65 mmoles) en THF (20 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (55 mg, 1,45 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora y se somete la mezcla reaccionante cuidadosamente a la adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el
15 producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1), obteniéndose el (R)-1-[(3R,4S)-1bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-11), 0,24 g (46 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 316,1 (M+H+) y el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-11), 0,25 g (47 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 316,1 (M+H+).
20 c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-11) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0,44 g, 1,69 mmoles) en THF (50 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (0,15 g, 1,15 mmoles) y después el DBAD (0,28 g, 1,23 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (0,25 g, 0,79
25 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen 0,22 g (65 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 427,8 (M+H+).
d) 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-11)
30 A una solución de la 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (220 mg, 0,51 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,17 ml (1,53 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,27 ml (1,53 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, después de enfriar a t.amb. se eliminan los
35 componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 110 mg (62 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 337,1 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-12 40 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
H
XII-B-12
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XI-B-12) A una solución agitada de 250 mg (0,79 mmoles) de (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol en DMF (10 ml) se le añade el NaH (57 mg, 1,18 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos
45 y después a 50°C durante 20 minutos. Se añade por goteo una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (132 mg, 0,95 mmoles) en DMF (2 ml) y se continúa la agitación a 50°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por extracción con EtOAc/H2O y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen 265 mg (80 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 418,3 (M+H+).
b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-12) A una solución del 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (265 mg, 0,63 mmoles) en tolueno (4 ml) se le añaden 0,20 ml (1,89 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,32 ml (1,89
5 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, después de enfriar a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 148 mg (67 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
10 amarillo. EM-ES m/e = 328,2 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-13
5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
Cl
H
XII-B-13
15 a) 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-13) En atmósfera de argón se introducen en un matraz de dos bocas el rodio-(acac)bis-etileno (185 mg, 0,05 eq.), (R)BINAP (442 mg, 0,05 eq.) y ácido 4-fluor-fenilborónico (4,87 g, 2,5 eq.). Se añaden 300 ml de MeOH y 30 ml de H2O y después la 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona (2,8 g). Se calienta la mezcla reaccionante a 60°C durante 8 horas, se enfría a t.amb. y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (SiO2,
20 EtOAc/heptano 2/1) se obtienen 0,40 g (10 %) del producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EMES m/e = 298,2 (M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-13) y
(R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-13)
25 A una solución de la 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (0,38 g, 1,27 mmoles) en THF (15 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (43 mg, 1,13 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora, se somete la mezcla reaccionante cuidadosamente a la adición de NH4Cl acuoso, se concentran con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1), obteniéndose el (R)-1
30 [(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-13), 0,16 g (41 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 300,2 (M+H+) y el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-13), 0,15 g (39 %), en forma de sólido blanco EM-ES m/e = 300,2 (M+H+).
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-13)
35 A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0,36 g, 1,1 mmoles) en THF (40 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (97 mg, 0,75 mmoles) y después el DBAD (0,18 g, 0,80 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (0,15 g, 0,50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:3) se obtienen
40 0,15 g (73 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 411,2 (M+H+).
d) 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-13) A una solución de 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (285 mg, 0,69 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,22 ml (2,07 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,35 ml (2,07
45 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos y después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 152 mg (68 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
50 amarillo. EM-ES m/e = 321,1 (M+H+).
Pirrolidina XII-B-14
5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
Cl
H
XII-B-14
a) (E)-4-(2,4-difluor-fenil)-but-3-en-2-ona En un matraz de dos bocas se introducen el 2,4-difluorbenzaldehído (4,0 g, 28,1 mmoles) y el (2-oxo-propil)fosfonato de dimetilo (5,78 g, 33,0 mmoles) y se enfrían a 0°C. Se añade por goteo el K2CO3 (7,62 g, 55,1 mmoles)
5 en H2O (14 ml). Se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se extrae el producto con EtOAc y se seca la fase orgánica con Na2SO4. Por cromatografía flash (SiO2, heptano/EtOAc 1:3) se obtienen 4,0 g (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
b) 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-14)
10 Se añade por goteo, durante un período de 30 minutos, a 0ºC una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N(trimetilsilil)metilamina (7,82 g, 32,9 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml) a una solución agitada de (E)-4-(2,4-difluor-fenil)but-3-en-2-ona (4,0 g, 21,9 mmoles) y ácido trifluoracético (0,17 ml, 0,21 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25°C durante 48 h más. Se concentra y purifica por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2), obteniéndose 6,2 g (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e
c) (RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-14) y (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-14) A una solución de 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-14) (1,87 g, 5,92 mmoles) en
20 THF (30 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (0,19 g, 5,21 moles). Se continúa la agitación durante una hora, se somete la mezcla reaccionante cuidadosamente a la adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:1), obteniéndose el (SR)-1[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-14), 0,72 g (38 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e =
25 318,1 (M+H+) y el (RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-A-14), 0,374 g (19 %), en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 318,1 (M+H+).
d) 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XI-B-14)
A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,27 g, 4,85 mmoles) en
30 THF (25 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (0,429 g, 3,31 mmoles) y después el DBAD (0,81 g, 3,51 mmoles). Pasados 5 minutos se le añade el (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (X-B-14) (0,70 g, 2,20 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:6) se obtienen 0,69 g (73 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 429,2 (M+H+).
35 e) 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-14) A una solución de 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (570 mg, 1,32 mmoles) en tolueno (12 ml) se le añaden 0,43 ml (3,96 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,68 ml (3,96 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a
40 t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos y después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 350 mg (78 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 339,1 (M+H+).
45 Pirrolidina XII-B-15 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina
CF3
H
XII-B-15
a) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XI-B-12)
A una solución agitada de 250 mg (0,79 mmoles) de (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol en
DMF (10 ml) se le añade el NaH (57 mg, 1,18 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos
y después a 50°C durante 20 minutos. Se le añade por goteo una solución de 2-cloro-5-trifluormetil-piridina (172 mg,
5 0,95 mmoles) en DMF (2 ml) y se continúa la agitación a 50°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por extracción con EtOAc/H2O y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:4) se obtienen 350 mg (96 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 461,3 (M+H+).
b) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XII-B-15)
10 A una solución del 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 340 mg (0,74 mmoles) en tolueno (6 ml) se le añaden 0,24 ml (2,21 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,38 ml (2,21 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, después de enfriar a t.amb. se eliminan los
15 componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 150 mg (55 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 371,2 (M+H+).
Compuestos intermedios de pirrolidina de la fórmula XV-A y XV-B
20 Pirrolidina XV-A-1 / XV-B-1 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona (XV-A-1) y [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona (XV-B-1)
Cl imagen2
Cl imagen2
H OH
H OHCl Cl
N N
O O
XV-A-1 XV-B-1
a) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (XIII-1)
25 A una solución de la 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-1) (4,00 g, 9,20 mmoles) en CH3CN (50 ml) se le añaden 2,48 ml (18,40 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 3 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, y se disuelve el residuo en bruto en AcOH (30 ml) antes de añadir en porciones un total de 1,5 g de Zn en polvo. Después de tres horas a t.amb., se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo
30 con EtOAc/NaHCO3 acuoso (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH de 9:1 a 8:2) se obtienen 1,50 g (63 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 258,0 (M+H+).
b) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etanona (XIV-1)
35 A una solución agitada del ácido 6-metoxi-nicotínico (0,53 g, 3,40 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) se le añade el EDC (0,659 g, 3,40 mmoles), HOBt (0,465 g, 3,40 mmoles) y Et3N (0,59 ml, 4,3 mmoles). Después de una hora a t.amb. se añade la 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (XIII-1) (0,74 g, 2,90 mmoles) y se continúa la agitación durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/H, 1:1) se
40 obtienen 0,64 g (57 %) del producto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 393,1 (M+H+).
c) [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona (XV-A-1) y [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona (XV-B-1) A una solución agitada de la 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etanona
45 (XIV-1) (0,64 g, 1,60 mmoles) en MeOH (10 ml) se le añade a -78°C el LiBH4 (0,047 g, 1,70 mmoles). Se deja que la temperatura retorne lentamente a t.amb. (durante 1 hora) y se somete la mezcla reaccionante a la adición de H2O. Se extrae el producto con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2), obteniéndose 0,15 g (23 %) de la [(3RS,4SR)-3-(3,4dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona (XV-A-1) en forma de sólido blanco;
50 EM-ES m/e = 395,3 (M+H+) y 0,48 g (75 %) de la [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona (XV-B-1) en forma de sólido blanco EM-ES m/e = 395,3 (M+H+).
Ejemplo 1
4-[(3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzonitrilo
Cl
a) (3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxilato de etilo Se añade por goteo, durante un período de 30 minutos, una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (2,46 g, 10,4 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) a una solución agitada de (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrilato de
5 etilo (2,40 g, 10,4 mmoles) y ácido trifluoracético (0,08 ml, 1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0°C. Se retira el baño de hielo, y se agita la solución a 25°C durante 48 h más. Se concentra y purifica por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/H 1:4), obteniéndose 2,48 g (66 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 379,3 (M+H+).
10 b) [(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metanol A una solución del (3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,64 mmoles) en THF (15 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (211 mg, 5,56 mmoles). Se continúa la agitación durante 2 horas, se añade a la mezcla reaccionante el NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash
15 (SiO2, EtOAc) se obtienen 0,70 g (79 %) del producto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 336,3 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-1-bencil-3-(4-cloro-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina Aplicando el procedimiento estándar de la reacción de Mitsunobu (procedimiento general III), por condensación del
20 [(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metanol (700 mg, 2,08 mmoles) con el 4-cloro-fenol (294 mg, 2,28 mmoles) se obtiene el producto epigrafiado (360 mg, 39 %) en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 446,1 (M+H+).
d) (3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina
25 A una solución de (3SR,4RS)-1-bencil-3-(4-cloro-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina (350 mg, 0,78 mmoles) en CH3CN (8 ml) se le añaden 0,12 ml (0,86 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 2 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el residuo en bruto en AcOH (5 ml) antes de añadir en porciones un total de 200 mg de Zn en polvo. Pasadas tres horas a t.amb., se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con EtOAc/NaHCO3
30 acuoso (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH de 9:1 a 8:2) se obtienen 210 mg (75 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EMES m/e = 357,1 (M+H+).
e) 4-[(3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzonitrilo
35 Aplicando el procedimiento general II, por condensación de la (3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidina (105 mg, 0,29 mmoles) con el cloruro de 4-ciano-benzoílo (58 mg, 0,35 mmoles) se obtienen 55 mg (39 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 486,9 (M+H+).
Ejemplo 2
40 4-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-benzonitrilo
Condensación según el procedimiento general II:
-compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina
(XII-B-1),
26
- cloruro de ácido: cloruro de 4-ciano-benzoílo (producto comercial),
EM-ES m/e = 534,6 (M+H+).
Ejemplo 3
5 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-piridin-3-il-metanona
CF3
Condensación según el procedimiento general I:
-compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XII-B-1),
10 - ácido carboxílico: ácido nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 509,0 (M+H+).
Ejemplo 4
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-piridin-4-il-metanona
Cl
Cl
15 Condensación según el procedimiento general I:
-compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XII-B-1),
- ácido carboxílico: ácido isonicotínico (producto comercial), 20 EM-ES m/e = 509,0 (M+H+).
Ejemplo 5
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-metanona
25 Condensación según el procedimiento general I:
-compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XII-B-1),
- ácido carboxílico: ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 540,2 (M+H+). 30
Ejemplo 6
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona
Condensación según el procedimiento general I:
5 -compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XII-B-1), -ácido carboxílico: ácido 6-metil-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 523,0 (M+H+).
10 Ejemplo 7 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-fluor-piridin-3-il)-metanona
CF3
Condensación según el procedimiento general I:
-compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina 15 (XII-B-1),
- ácido carboxílico: ácido 6-fluor-nicotínico (producto comercial),
EM-ES m/e = 527,1 (M+H+).
Ejemplo 8
20 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-metoxi-piridin-4-il)-metanona
O
Condensación según el procedimiento general I:
-compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XII-B-1),
25 - ácido carboxílico: ácido 2-metoxi-isonicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 539,2 (M+H+).
Ejemplo 9
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona
CF3
Condensación según el procedimiento general I:
-compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XII-B-1),
5 - ácido carboxílico: ácido 6-metoxi-nicotínico (producto comercial),
EM-ES m/e = 539,3 (M+H+).
Ejemplo 10
4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzonitrilo
Cl
10 Condensación según el procedimiento general II:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- cloruro de ácido: cloruro de 4-ciano-benzoílo (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 502,2 (M+H+).
Ejemplo 11
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona
Cl
20 Condensación según el procedimiento general II:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- cloruro de ácido: ácido 6-metoxi-nicotínico (producto comercial),
EM-ES m/e = 508,1 (M+H+). 25
Ejemplo 12
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
Cl
N
H
N O Oimagen2
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 509,1 (M+H+).
Ejemplo 13
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-dimetilamino-fenil)-metanona
Cl
10 Condensación según el procedimiento general II:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- cloruro de ácido: cloruro de 4-dimetilamino-benzoílo (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 519,8 (M+H+).
Ejemplo 14
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-fluor-piridin-3-il)-metanona
Cl
20 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-fluor-nicotínico (producto comercial),
EM-ES m/e = 495,9 (M+H+). 25
Ejemplo 15
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-piridin-4-il)-metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-isonicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 491,9 (M+H+).
Ejemplo 16
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridin-3-il)-metanona
Cl
Cl
Cl
10 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-nicotínico (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 491,9 (M+H+).
Ejemplo 17
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
20 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 492,8 (M+H+). 25
Ejemplo 18
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metoxi-piridin-4-il)-metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
5 - ácido carboxílico: ácido 2-metoxi-isonicotínico (producto comercial),
EM-ES m/e = 507,8 (M+H+).
Ejemplo 19
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilamino-piridin-3-il)10 metanona
Cl
Cl
N
H
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
15 - ácido carboxílico: ácido 6-dimetilamino-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 519,2 (M+H+).
Ejemplo 20
(6-amino-piridin-3-il)-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-metanona
Cl
20 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 6-amino-nicotínico (producto comercial), 25 EM-ES m/e = 493,2 (M+H+).
Ejemplo 21
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona y [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona
Se resuelve la mezcla racémica formada por la [(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona y la [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona por HPLC quiral preparativa, obteniéndose los dos enantiómeros ópticamente puros. EM-ES m/e = 508,1 (M+H+).
5
Ejemplo 22
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-fluor-pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona
Cl imagen2
N
N
H OCl N O Oimagen2
N
Reacción de Mitsunobu según el procedimiento general III: 10 - compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxipiridin-3-il)-metanona (XV-A-1),
- pirimidin-ol: 5-fluor-pirimidin-2-ol (producto comercial),
EM-ES m/e = 490,9 (M+H+).
15 Ejemplo 23 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu según el procedimiento general III:
- compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi20 piridin-3-il)-metanona (XV-A-1),
- piridin-ol: 5-fluor-piridin-2-ol (producto comercial),
EM-ES m/e = 490,0 (M+H+).
Ejemplo 24
25 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-metil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu según el procedimiento general III:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi
piridin-3-il)-metanona (XV-A-1), 33
- -
- piridin-ol: 5-metil-piridin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 486,0 (M+H+).
5
Ejemplo 25
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)metanona
Cl imagen2
N
N
H OCl N O Oimagen2
N
10 Reacción de Mitsunobu según el procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxipiridin-3-il)-metanona (XV-B-1),
- pirimidin-ol: 5-fluor-pirimidin-2-ol (producto comercial),
EM-ES m/e = 491,0 (M+H+). 15
Ejemplo 26
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu según el procedimiento general III: 20 - compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxipiridin-3-il)-metanona (XV-B-1),
- piridin-ol: 5-fluor-piridin-2-ol (producto comercial),
EM-ES m/e = 490,9 (M+H+).
25 Ejemplo 27 (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(5-cloro-tiofen-2-il)-metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII30 B-2),
- ácido carboxílico: ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 516,7 (M+H+).
Ejemplo 28
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2,5-dimetil-furan-3-il)-metanona Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
10 - ácido carboxílico: ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 492,9 (M+H+).
Ejemplo 29
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-isoxazol-5-il-metanona
Cl
Cl
Cl
15 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido isoxazol-5-carboxílico (producto comercial), 20 EM-ES m/e = 468,2 (M+H+).
Ejemplo 30
{5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-furan-2-il}-acetonitrilo
Cl
25 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- ácido carboxílico: ácido 5-cianometil-furano-2-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 505,9 (M+H+). 30
Ejemplo 31
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-pirrol3-il)-metanona
Cl
5 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- ácido carboxílico: ácido 1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 533,8 (M+H+). 10
Ejemplo 32
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(5-metoxi-tiofen-2-il)-metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I: 15 - compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 5-metoxi-tiofeno-2-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 510,9 (M+H+).
20 Ejemplo 33 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-cloro-tiazol-5-il)-metanona
Cl
Cl
N
H
N
S
Cl
N
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII25 B-2),
- ácido carboxílico: ácido 2-cloro-tiazol-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 517,8 (M+H+).
Ejemplo 34
30 6-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
CN
Reacción de Mitsunobu según el procedimiento general III:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxipiridin-3-il)-metanona (XV-B-1),
- -
- piridin-ol: 6-hidroxi-nicotinonitrilo (producto comercial), EM-ES m/e = 497,0 (M+H+).
Ejemplo 35
5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo
Cl
Cl
Cl
10 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 6-ciano-nicotínico (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 503,1 (M+H+).
Ejemplo 36
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2,4-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
20 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2,4-dimetil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 496,3 (M+H+). 25
Ejemplo 37
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2,4-dimetil-pirimidin-5-il)metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
5 - ácido carboxílico: ácido 2,4-dimetil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 507,2 (M+H+).
Ejemplo 38
N-{5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridin-2-il}10 acetamida
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
15 - ácido carboxílico: ácido 6-acetilamino-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 354,1 (M+H+).
Ejemplo 39
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilaminometil-piridin-3-il)20 metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
25 - ácido carboxílico: ácido 6-dimetilaminometil-nicotínico (descrito a continuación), EM-ES m/e = 535,1 (M+H+). ácido 6-dimetilaminometil-nicotínico: 1er paso: A una suspensión agitada del ácido 6-metilnicotínico (producto comercial) (500 mg, 3,64 mmoles) en THF (14 ml) se le añade a t.amb. la 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DDH) (1,06 g, 3,71 mmoles). Se continúa la
30 agitación durante una noche y se concentra con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH: 8/2) se
obtienen 410 mg (52 %) del ácido 6-bromometil-nicotínico en forma de sólido ligeramente anaranjado. EM-ES m/e =
214,2-216,3 (M+H+).
2º paso: A una solución agitada del ácido 6-bromometil-nicotínico (350 mg, 1,62 mmoles) en EtOH (3 ml) se le añade
una solución de dimetil-amina en EtOH (2 ml, solución al 30 %). Se continúa la agitación durante 1 hora y se
5 concentra con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH: 8/2, NH3 acuoso al 1%) se obtienen 205 mg (70 %) del ácido 6-dimetilaminometil-nicotínico en forma de sólido ligeramente marrón. EM-ES m/e = 181,1 (M+H+).
Ejemplos 40 & 41
10 [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona y [(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
Se obtienen los dos enantiómeros ópticamente puros por separación mediante HPLC quiral preparativa de la mezcla racémica obtenida por condensación según el procedimiento general I:
15 - compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 492,8 (M+H+). Los mismos espectros EM para ambos enantiómeros.
20 Ejemplo 42 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-dimetilaminometil-fenil)metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
25 - compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 4-dimetilaminometil-benzoico (producto comercial),
EM-ES m/e = 533,8 (M+H+).
30 Ejemplo 43 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-dimetilaminometil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-dimetilaminometil-nicotínico (descrito anteriormente), EM-ES m/e = 525,5 (M+H+).
Ejemplo 44
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-[4-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-metanona
Cl
10 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 4-(2-dimetilamino-etil)-benzoico (descrito en EP 529858 A1), 15 EM-ES m/e = 547,8 (M+H+).
Ejemplo 45
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)metanona
Cl
20 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 6-metilsulfanil-nicotínico (producto comercial), 25 EM-ES m/e = 523,1 (M+H+).
Ejemplo 46
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-[6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piridin-3-il]metanona
Cl
Cl
5
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-nicotínico (producto comercial), 10 EM-ES m/e = 573,9 (M+H+).
Ejemplo 47
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)metanona
Cl
Cl
N
O
O
imagen2
NS
O
imagen2
15 A una solución agitada de la [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6metilsulfanil-piridin-3-il)-metanona (descrita anteriormente) (35 mg, 0,067 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añade a t.amb. el mCPBA (33 mg, 0,19 mmoles). Pasadas 2 horas se añade una solución acuosa de Na2S2O3 (50 mg en 1 ml H2O). Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se seca con Na2SO4. Se 20 concentran las fases orgánicas con vacío y por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc) se obtienen 25 mg (67%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 554,9 (M+H+).
Ejemplo 48
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)25 metanona
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 525,3 (M+H+).
Ejemplo 49
4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzonitrilo
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII10 B-2),
- ácido carboxílico: ácido 4-ciano-benzoico (producto comercial),
EM-ES m/e = 488,2 (M+H+).
Ejemplo 50
Cl
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
20 - ácido carboxílico: ácido 2-ciano-pirimidina-5-carboxílico (obtenido a partir del correspondiente éster metílico, producto comercial, por hidrólisis estándar), EM-ES m/e = 504,1 (M+H+).
Ejemplo 51
25 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metanosulfonil-pirimidin-5-il)metanona
Cl
Cl
N
N
O
imagen2
NS
O
imagen2
Condensación según el procedimiento general I:
O
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII30 B-2),
- ácido carboxílico: ácido 2-metanosulfonil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 555,8 (M+H+).
Ejemplo 52
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-ciano-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
5 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-ciano-nicotínico (producto comercial),
EM-ES m/e = 492,3 (M+H+). 10
Ejemplos 53 & 54
5-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo y 5[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo
Cl
15 Se obtienen los dos enantiómeros ópticamente puros por separación mediante HPLC quiral preparativa de la mezcla racémica obtenida por condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-2),
- ácido carboxílico: ácido 6-ciano-nicotínico (producto comercial), 20 EM-ES m/e = 504,1 (M+H+). Los mismos espectros EM para ambos enantiómeros.
Ejemplo 55
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-benzonitrilo
25 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (XII-B-4)
- -
- ácido carboxílico: ácido 4-ciano-benzoico (producto comercial),
EM-ES m/e = 534,4 (M+H+). 30
Ejemplo 56
5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piridina-2carbonitrilo
5 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (XII-B-4)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-ciano-nicotínico (producto comercial),
EM-ES m/e = 535,6 (M+H+). 10
Ejemplo 57
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
15 - compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 484,2 (M+H+).
20 Ejemplo 58 dimetilamida del ácido 5-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]piridina-2-sulfónico
N
Cl
Cl
H
N
N
O
Condensación según el procedimiento general I: 25 - compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido 6-dimetilsulfamoil-nicotínico (descrito a continuación),
ácido 6-dimetilsulfamoil-nicotínico:
1er paso: A una solución agitada de 6-sulfamoil-nicotinato de metilo (250 mg, 1,15 mmoles) en DMF (10 ml) se le añade a 0°C el NaH (53 mg, 55 %, 1,20 mmoles). Pasados 10 minutos se añade el MeI (0,079 ml, 1,26 ml). Se continúa la agitación durante una hora y se interrumpe la reacción por adición de H2O. Se extrae el producto con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1/2) se obtienen 51 mg del compuesto epigrafiado (19 %) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 59
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 4-oxazol-5-il-benzoico (producto comercial),
EM-ES m/e = 534,8 (M+H+). 15
Ejemplo 60
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)nicotinonitrilo
N
O
O
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (producto comercial),
EM-ES m/e = 549,8 (M+H+). 25
Ejemplo 61
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico (producto comercial), EM-ES m/e = 550,0 (M+H+).
Ejemplo 62
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo
N
O
10 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido 4-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 563,9 (M+H+).
Ejemplo 63
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
20 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzoico (producto comercial),
EM-ES m/e = 535,7(M+H+). 25
Ejemplo 64
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 4-(2-metil-imidazol-1-il)-benzoico (producto comercial), EM-ES m/e = 547,8 (M+H+).
Ejemplo 65
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-pirazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Cl
10 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido 6-pirazol-1-il-nicotínico (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 534,9 (M+H+).
Ejemplo 66
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metanosulfonil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
20 Por condensación de amida según el procedimiento general I entre el compuesto intermedio pirrolidina, el 6-{(SR)-1[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-3), y el ácido carboxílico, el ácido 6metilsulfanil-nicotínico (producto comercial), se obtiene la amida correspondiente. Se disuelve el producto en bruto en CH2Cl2 y se le añade el mCPBA (1,4 eq.). Se continúa la agitación a t.amb. durante 2 horas, después se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de Na2S2O3 y se lava la fase orgánica con NaOH
25 acuoso. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra con vacío. Por cromatografía de columna se obtienen 22 mg (58 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 545,1 (M+H+).
Ejemplo 67
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-2-fluor-benzoil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
5 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 4-ciano-2-fluor-benzoico (producto comercial),
EM-ES m/e = 509,1 (M+H+). 10
Ejemplo 68
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
15 - compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 481,2 (M+H+).
Ejemplo 69
20 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII
B-3) 25 - ácido carboxílico: ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 506,1 (M+H+).
Ejemplo 70
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-metoxi-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 498,2 (M+H+).
Ejemplo 71
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-imidazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-Imidazol-1-il-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 533,1 (M+H+).
15 Ejemplo 72 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-trifluormetil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
F
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII20 B-3)
- ácido carboxílico: ácido 6-trifluormetil-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 535,1 (M+H+).
Ejemplo 73
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Cl
Cl
H
N
O
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 5-metil-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 481,1 (M+H+).
Ejemplo 74
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5-fluor-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
F 10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 5-fluor-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 485,4 (M+H+).
15 Ejemplo 75 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-fluor-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII20 B-3)
- ácido carboxílico: ácido 6-fluor-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 485,4 (M+H+).
Ejemplo 76
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridina-3-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)25 nicotinonitrilo
N
F
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 565,2 (M+H+).
Ejemplo 77
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido piridazina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 468,1 (M+H+).
15 Ejemplo 78 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(3-cloro-6-metil-piridazina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII20 B-3)
- ácido carboxílico: ácido 3-cloro-6-metil-piridazina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 518,0 (M+H+).
Ejemplo 79
{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-pirimidin-5-il)25 metanona
F F
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (XII-B-4)
5 - ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 525,2 (M+H+).
Ejemplo 80
{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)10 metanona
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XII-B-4)
15 - ácido carboxílico: ácido 6-pirazol-1-il-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 576,3 (M+H+).
Ejemplo 81
(6-cloro-piridin-3-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}20 metanona
F F
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil
piridina (XII-B-4) 25 - ácido carboxílico: ácido 6-cloro-nicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 546,1 (M+H+).
Ejemplo 82
(2-cloro-piridin-4-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona
FF
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (XII-B-4)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-cloro-isonicotínico (producto comercial), EM-ES m/e = 544,0 (M+H+).
Ejemplo 83
{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol5-il)-fenil]-metanona
FF
Cl
10 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (XII-B-4)
- ácido carboxílico: ácido 4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (producto comercial), EM-ES m/e = 591,3 (M+H+). 15
Ejemplo 84
6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-(2-ciclopropil-pirimidina-5-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación según el procedimiento general I: 20 - compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido 2-ciclopropil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 508,2 (M+H+).
Ejemplo 85
25 (2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona
FF
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (XII-B-4)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-ciclopropil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 551,2 (M+H+).
Ejemplo 86
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-etil-5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
O
10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-etil-5-metil-nicotínico (descrito en J. Het. Chem. 24(2), 351-5, 1987), EM-ES m/e = 509,3
(M+H+). 15
Ejemplo 87
[(3RS,4SR)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)metanona
Cl
Cl
O
Cl
H
N
NO
N 20 a) ácido (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico A una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (16,87 g, 0,071 moles) y ácido (E)-3-(3,4
dicloro-fenil)-acrílico (7,71g, 0,036 moles) en THF (50 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (0,19 ml, 0,002 moles). Se calienta gradualmente la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye con nheptano (250 ml). Se recoge el precipitado blanco resultante y se lava con heptano, obteniéndose 11,6 g (94 %) del
25 compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 350,2 (M+H+).
b) metoxi-metil-amida del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico A una solución del clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (0,41 g, 4,2 mmoles) y 1,23 g (3,5 mmoles) del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico en DMF (20 ml) se le añaden a t.amb. la base de
30 Hunig (1,79 ml, 10,5 mmoles) y HATU (1,468 g, 3,9 mmoles) y se continúa la agitación durante una hora. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava tres veces con una solución acuosa de cloruro amónico. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose 1,36 g (99 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 393,1 (M+H+).
c) (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbaldehído A una solución de la metoxi-metil-amida del ácido (3RS, 4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico (3A) 6,58 g (0,017 moles) en THF (100 ml) se le añaden por goteo a 0ºC 16 ml (0,017 moles) de hidruro de litio y aluminio (1,0M en THF) y se agita durante una hora. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (3:2), obteniéndose 5,21 g (93 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 334,2 (M+H+).
d) (3SR,4RS)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-vinil-pirrolidina A una suspensión de yoduro de metiltrifenilfosfonio (5,53 g, 0,0136 moles) en THF (50 ml) se le añade por goteo a 0ºC el n-BuLi (1,6N en heptano, 6,5 ml, 0,0104 moles) y se agita durante una hora. A esta mezcla reaccionante se le añade por goteo a 0ºC una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbaldehído (2,68 g, 0,008 moles) en THF (15 ml) y se agita durante una hora más. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (4:1), obteniéndose 2,12 g (80 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 332,1 (M+H+).
e) (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol y (RS)-1[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol A una solución de OsO4 (73 mg, 0,3 mmoles) en MeCN (3 ml), t-BuOH (4,5 ml) y agua (1,5 ml) se le añade a temperatura ambiente NMO (solución acuosa al 50 %, 0,42 ml, 2 mmoles) y (3SR,4RS)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)4-vinil-pirrolidina (331 mg, 1,0 mmoles) en forma de solución en MeCN (4 ml). Se agita vigorosamente la totalidad de la mezcla durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa sat. de Na2SO2. Se concentra la mezcla con vacío, se diluye con AcOEt y se lava con salmuera. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con DCM y después con acetona, obteniéndose 255 mg (70 %) de una mezcla de los dioles diastereoméricos en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 366,0 (M+H+).
Se disuelve el residuo en DCM (10 ml), después se le añaden sucesivamente a temperatura ambiente el TBDMSCl (133 mg, 0,86 mmoles), la base de Hunig (0,205 ml, 1,21 mmoles) y DMAP (20 mg, 0,16 mmoles) y se agita la mezcla resultante durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava tres veces con una solución acuosa de cloruro amónico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (de 4:1 a 3:1), obteniéndose 124 mg (32 %) del (SR)-1[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol y 156 mg (40 %) del (RS)1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol (6A-2) en forma de aceite ligeramente marrón. EM-ES m/e = 480,2 (M+H+).
f) 2-[(RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-piridina Se suspenden el (RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol (123 mg, 0,256 mmoles) y la PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (125 mg, 0,38 mmoles) en THF (3 ml). A la mezcla se le añaden el 5-cloro-piridin-2-ol (50 mg, 0,384 mmoles) y después el DBAD (0,088 g, 0,384 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 45°C durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:15), obteniéndose 108 mg (72 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 593,3 (M+H+).
g) 2-{(RS)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina A una solución de la 2-[(RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-5-cloro-piridina (7A-1) (108 mg, 0,182 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añaden sucesivamente 0,059 ml (0,547 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,093 ml (0,547 mmoles) de base de Hunig, se calienta la mezcla a 100°C durante 40 minutos, después se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en metanol (5 ml) y se calienta a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se concentra la mezcla con vacío y se diluye con acetato de etilo, después se lava dos veces con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (DCM/MeOH de 10:1 a 4:1), obteniéndose 0,047 g (51 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón. EM-ES m/e = 501,2 (M+H+).
h) [(3RS,4SR)-3-[(RS)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2metil-pirimidin-5-il)-metanona A una solución de 2-{(RS)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro
5 piridina (8A-1) (220 mg) en DMF (12 ml) se le añade a -20°C la base de Hunig (0,132 ml, 0,78 mmoles) y después el HATU (202 mg). Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava tres veces con una solución acuosa de cloruro amónico y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (SiO2, MeOH/DCM, 1:20), obteniéndose 24 mg (40 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 623,1
10 (M+H+).
i) [(3RS,4SR)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)metanona A una solución de la [(3RS,4SR)-3-[(RS)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro
15 fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona (0,024 g, 0,038 mmoles) en THF (4 ml) se le añaden 0,05 ml de TBAF (1,0M en THF). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (SiO2, MeOH/DCM, 1:10), obteniéndose 18 mg (93 %) del compuesto epigrafiado en forma de
20 aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 509,2 (M+H+).
Ejemplo 88
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)
metanona
Cl
Cl
25 a) 2-[(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-piridina Se suspenden el (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol (descrito anteriormente) (13,2 mg, 0,0275 mmoles) y PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (18 mg, 0,055 mmoles) en THF (2 ml). A la mezcla se le añade el 5-cloro-piridin-2-ol (7 mg, 0,055 mmoles) y 30 después el DBAD (13 mg, 0,055 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 40°C durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (SiO2, EtOAc/H, 1:4), obteniéndose 7,2 mg (44 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 593,3 (M+H+).
35 b) 2-{(SR)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón partiendo de la 2-[(SR)-1-[(3RS,4SR)-1bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-piridina y aplicando el procedimiento general IV. EM-ES m/e = 501,1 (M+H+)
40 c) [(3RS,4SR)-3-[(SR)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2metil-pirimidin-5-il)-metanona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo partiendo de la 2-{(SR)-2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (8A-2) y aplicando el procedimiento general I. EM-ES m/e = 623,1 (M+H+).
45 d) [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)metanona A una solución de la [(3RS,4SR)-3-[(SR)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona (10B) (3,9 mg, 0,0063 mmoles) en THF (2 ml) se le añade a 0ºC
50 el TBAF (1,0M en THF, 0,01 ml, 0,01 mmoles). Se agita la mezcla durante 1 hora, se neutraliza por adición de una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro.
Después de la purificación del residuo por CCF (SiO2, DCM/MeOH 10:1) se obtiene el compuesto epigrafiado en 55 forma de aceite ligeramente amarillo (1,6 mg, rendimiento = 50 %). EM-ES m/e = 509,1 (M+H+).
Ejemplo 89
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo N Cl
Cl
H
N
5 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito a continuación), EM-ES m/e = 482,3 (M+H+).
10 ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico: A una solución agitada del ácido 3-cloro-6-metil-piridazina-4-carboxílico (500 mg, 2,89 mmoles) en MeOH (50 ml) se le añade NaOH (395 mg, 9,85 mmoles) en gránulos y después 150 mg de Pd al 10 % sobre C. Se coloca la mezcla reaccionante en atmósfera de H2 durante 3 horas (presión atmosférica). Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se acidifica con HCl acuoso (pH = 6) y se concentra con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2,
15 CH2Cl2/MeOH 7/3) se obtienen 120 mg (29 %) del ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico en forma de sólido marrón.
Ejemplo 90
{(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
20 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-9)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 475,3 (M+H+). 25
Ejemplo 91
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación según el procedimiento general I: 30 - compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B10) 57
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 466,2 (M+H+).
Ejemplo 92
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metil-piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
O
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII
B-3) 10 - ácido carboxílico: ácido 4-metil-piridina-2-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 481,1 (M+H+).
Ejemplo 93
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
15 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridina-2-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 481,2 (M+H+). 20
Ejemplo 94
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(pirimidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
25 - compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido Pirimidina-4-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 468,1 (M+H+).
Ejemplo 95
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
5 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-4-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 482,2 (M+H+). 10
Ejemplo 96
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(pirazina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación según el procedimiento general I:
15 - compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- ácido carboxílico: ácido Pirazina-2-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 468,3 (M+H+).
Ejemplo 97
20 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
25 - ácido carboxílico: ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 482,3 (M+H+).
Ejemplo 98
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(2-tert-butil-pirimidina-5-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
N NO
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XIIB-3)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-tert-butil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 524,2 (M+H+).
Ejemplo 99
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo
N N
O
N a) 1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propan-1-ona A una solución de la metoxi-metil-amida del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico (descrita antes) (377 mg, 0,959 mmoles) en THF (4 ml) se le añaden por goteo a -78ºC 0,676 ml (1,15 mmoles) de etil-litio (1,7M en éter de dibutilo) y se agita durante una hora. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (10:1), obteniéndose 212 mg (61 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 362,2 (M+H+).
b) (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propan-1-ol y (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propan-1-ol A una solución de 1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propan-1-ona (211 mg, 0,5825 mmoles) en THF (5 ml) se le añade a 0ºC el LAH (1M en THF, 0,58 ml, 0,58 mmoles) y se agita durante 30 minutos. Se interrumpe la reacción con la adición de una solución acuosa de KF (135 mg en 0,5 ml de agua). Se agita la mezcla vigorosamente durante 10 minutos y después se le añade sulfato sódico anhidro. Se separa el material insoluble por filtración a través de un cartucho de algodón y se lava la torta con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo de
3:1 a 1:1), obteniéndose el (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propan-1-ol en forma de aceite ligeramente amarillo; EM-ES m/e = 364,1 (M+H+) y el (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-3-il]-propan-1-ol en forma de aceite ligeramente amarillo; EM-ES m/e = 364,1 (M+H+).
c) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo A una solución del (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propan-1-ol (15,2 mg, 0,0417 mmoles) y 6-cloro-nicotinonitrilo (7 mg, 0,05 mmoles) en 1 ml de DMF se le añade a temperatura ambiente el hidruro sódico (60 %, 10 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla durante una noche y se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se separa la fase orgánica, se lava con agua dos veces y después con salmuera.
Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (heptano/acetato de etilo 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (12,4 mg, rendimiento = 64 %) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 466,1 (M+H+).
d) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo con arreglo al procedimiento general IV de desbencilación. EM-ES m/e = 376,1 (M+H+).
5 e) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo aplicando el procedimiento general I de amidación entre el 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo y el ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico. EM-ES m/e = 496,3 (M+H+).
10 Ejemplo 100 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo
a) 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo
15 A una solución del (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propan-1-ol (descrito anteriormente) (21,0 mg, 0,0576 mmoles) y 6-cloro-nicotinonitrilo (9,6 mg, 0,069 mmoles) en 1 ml de DMF se le añade a temperatura ambiente el hidruro sódico (60 %, 10 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla durante una noche y se neutraliza con la adición de una solución acuosa de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se separa la fase orgánica, se lava con agua dos veces y después con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico
20 anhidro y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (heptano/acetato de etilo 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (19,6 mg, rendimiento = 73 %) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 466,1 (M+H+).
b) 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo aplicando el procedimiento general IV de desbencilación. EM-ES m/e = 376,1 (M+H+).
c) 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo aplicando el procedimiento general I
30 para la amidación entre el 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-propoxi}-nicotinonitrilo y el ácido 2metil-pirimidina-5-carboxílico. EM-ES m/e = 496,3 (M+H+). Ejemplo 101 {(3S,4R)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
35 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-5)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 475,1 (M+H+). 40
Ejemplo 102
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-1-(2-metil-pirimidina-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B6)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 466,2 (M+H+).
Ejemplo 103
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
F
10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-7)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 459,2 (M+H+). 15
Ejemplo 104
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona
Cl
F
N
Condensación según el procedimiento general I: 20 - compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-7)
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito anteriormente),
EM-ES m/e = 459,3 (M+H+).
Ejemplo 105
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-8)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 450,2 (M+H+).
Ejemplo 106
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-8)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito anteriormente), EM-ES m/e = 450,1 (M+H+).
15 Ejemplo 107 {(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona
Cl
Cl
N
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII20 B-9)
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito anteriormente),
EM-ES m/e = 475,0 (M+H+).
Ejemplo 108
25 {(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona
Cl
Cl
H
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-11)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito anteriormente), EM-ES m/e = 457,2 (M+H+).
Ejemplo 109
{(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
10 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-11)
- -
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 457,3 (M+H+).
15 Ejemplo 110 {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-etinil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona
Cl
Cl
H
N
a) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-bromo-piridina Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo aplicando el procedimiento general de 20 la reacción de Mitsunobu entre el (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (descrito anteriormente) y 5-bromo-piridin-2-ol. EM-ES m/e = 507,0 (M+H+).
b) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trimetilsilaniletinil-piridina A una suspensión de la 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-bromo-piridina (128
25 mg, 0,253 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (53 mg, 0,076 mmoles), trifenilfosfina (16,6 mg, 0,0632 mmoles) y CuI (11 mg, 0,0578 mmoles) en THF (3 ml) y dietilamina (1,5 ml) se le añade en atmósfera de Ar el etiniltrimetilsilano (0,108 ml, 0,759 mmoles). Se calienta la mezcla a 85°C durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de cloruro amónico dos veces. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico anhidro y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el
30 residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (DCM), obteniéndose 89,5 mg (68 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 523,3 (M+H+).
c) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-etinil-piridina Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo aplicando el procedimiento general IV para la reacción de desbencilación. Tiene lugar simultáneamente una desililación. EM-ES m/e = 361,1 (M+H+).
5 d) {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-etinil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca aplicando el procedimiento general I para la reacción de amidación entre la 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-etinil-piridina y el ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico. EM-ES m/e = 481,2 (M+H+).
10 Ejemplo 111 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-12)
15 - ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito anteriormente), EM-ES m/e = 448,1 (M+H+).
Ejemplo 112
[(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)20 metanona
Cl
Cl
O
N
a) (S)-4-bencil-3-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbonil]-oxazolidin-2-ona y (S)-4-bencil-3[(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbonil]-oxazolidin-2-ona A una solución del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico (descrito anteriormente)
25 (13,39 g, 0,038 moles) en THF (200 ml) se le añaden sucesivamente a -20°C la trietilamina (13,32 ml, 0,096 moles) y cloruro de pivaloílo (11,76 ml, 0,096 moles). Se continúa la agitación a la misma temperatura durante dos horas y a esta mezcla se le añaden la (S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona (8,13 g, 0,046 moles) y cloruro de litio (1,94 g, 0,046 moles). Se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con agua dos veces y con una solución saturada de
30 bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:2), obteniéndose la (S)-4-bencil-3-[(3R,4S)-1bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbonil]-oxazolidin-2-ona 9,47 g (49 %) en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 509,3 (M+H+) y la (S)-4-bencil-3-[(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbonil]-oxazolidin-2-ona 9,40 g (48 %) en forma de sólido blanco; EM-ES m/e = 509,3 (M+H+).
35 b) metoxi-metil-amida del ácido (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico A una suspensión del clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (3,61 g, 0,037 moles) en DCM (40 ml) se le añade por goteo a t.amb. el trimetil-aluminio (solución 2,0M en heptano, 18,5 ml, 0,037 moles) y se continúa la agitación durante una hora. A esta mezcla se le añade una solución de (S)-4-bencil-3-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)
40 pirrolidina-3-carbonil]-oxazolidin-2-ona (9,47 g, 0,0186 moles) en DCM (50 ml) durante 10 minutos. Se continúa la agitación durante tres horas. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de tartrato sódicopotásico y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 2:3) se obtienen 6,58 g (90 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo; EM-ES m/e = 393,1 (M+H+).
c) (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbaldehído A una solución de la metoxi-metil-amida del ácido (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico (6,58 g, 0,017 moles) en THF (100 ml) se le añaden por goteo a 0ºC 16 ml (0,017 moles) de hidruro de litio y aluminio (1,0M en THF) y se agita durante una hora. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (3:2), obteniéndose 5,21 g (93 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 334,2 (M+H+).
d) (3S,4R)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-vinil-pirrolidina A una suspensión del yoduro de metiltrifenilfosfonio (5,53 g, 0,0136 moles) en THF (50 ml) se le añade por goteo a 0ºC el n-BuLi (1,6N en heptano, 6,5 ml, 0,0104 moles) y se agita durante una hora. A esta mezcla reaccionante se le añade por goteo a 0ºC una solución del (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carbaldehído 2,68 g (0,008 moles) en THF (15 ml) y se agita durante una hora más. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (4:1), obteniéndose 2,12 g (80 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 332,1 (M+H+).
f) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol Se disuelve el (DHQ)2PHAL (452 mg, 0,6 mmoles) en MeCN (20 ml), t-BuOH (28 ml) y agua (12 ml). A esta solución se le añade el OsO4 (73 mg, 0,3 mmoles) y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos. A esta solución se le añaden a temperatura ambiente el NMO (solución acuosa al 50 %, 1,47 ml, 7 mmoles) y (3S,4R)-1-bencil-3-(3,4dicloro-fenil)-4-vinil-pirrolidina (1,93 g, 5,8 mmoles) en forma de solución en MeCN (20 ml) a temperatura ambiente. Se agita vigorosamente la totalidad de la mezcla durante 80 minutos. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa sat. de Na2SO3 (10 ml). Se concentra la mezcla con vacío, se diluye con AcOEt y se lava con salmuera. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con DCM y después con acetona, obteniéndose 1,85 g de una mezcla de los dioles en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 366,0 (M+H+).
Se disuelve el residuo en DCM (30 ml) y después se le añaden a temperatura ambiente el TBDMSCl (915 mg, 6 mmoles), la base de Hunig (1,29 ml, 8 mmoles) y después el DMAP (124 mg) y se agita la mezcla resultante durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava tres veces con una solución acuosa de cloruro amónico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (de 4:1 a 3:1), obteniéndose 1,64 g (67 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón; EM-ES m/e = 480,2 (M+H+).
g) 2-[(R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-piridina Se suspenden el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol (17) y la PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (614 mg, 1,87 mmoles) en THF (10 ml). A la mezcla se le añaden el 5-cloro-piridin-2-ol (0,243 g, 1,87 mmoles) y después el DBAD (0,431 g, 1,87 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 45°C durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se filtra a través de Celite y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:15), obteniéndose 571 mg (77 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 593,3 (M+H+).
h) 2-{(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina A una solución de la 2-[(R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]5-cloro-piridina (570 mg, 0,96 mmoles) en tolueno (4 ml) se le añaden sucesivamente 0,31 ml (2,89 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,491 ml (2,89 mmoles) de la base de Hunig y se calienta la mezcla a 100°C durante 40 minutos, después se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en metanol (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla con vacío y se diluye con acetato de etilo, después se lava dos veces con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío, obteniéndose 0,40 g (83 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón. EM-ES m/e = 501,2 (M+H+).
i) [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metilpiridazin-4-il)-metanona A una solución de 2-{(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro
5 piridina (220 mg) en DMF (12 ml) se le añaden a -20°C la base de Hunig (0,132 ml, 0,78 mmoles), después el HATU (202 mg) y a continuación el ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (0,78 mmoles, descrito anteriormente). Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava tres veces con una solución acuosa de cloruro amónico y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (SiO2, MeOH/DCM, 1:10), obteniéndose 74 mg (27 %) del
10 compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 623,3 (M+H+).
j) [(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)metanona A una solución de [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)
15 pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona (0,074 g, 0,119 mmoles) en THF (4 ml) se le añaden 0,014 ml (0,24 mmoles) de ácido acético y 0,119 ml de TBAF (1,0M en THF). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (SiO2, MeOH/DCM, 1:10), obteniéndose 55 mg (91 %) del
20 compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 507,1 (M+H+).
Ejemplo 113
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(3,6-dimetil-piridazin-4-il)-metanona
Cl
F
N
25 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-7)
- -
- ácido carboxílico: ácido 3,6-dimetil-piridazina-4-carboxílico (obtenido por hidrólisis del éster etílico, producto comercial), EM-ES m/e = 473,1 (M+H+).
30 Ejemplo 114 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-1-(3,6-dimetil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XII-B-8)
35 -ácido carboxílico: ácido 3,6-dimetil-piridazina-4-carboxílico (obtenido por hidrólisis del éster etílico, producto comercial), EM-ES m/e = 464,2 (M+H+).
Ejemplo 115
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Cl
F
N
Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII-B-13)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito anteriormente), EM-ES m/e = 441,2 (M+H+).
Ejemplo 116
[(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)metanona
Cl
F
O
N
a) ácido (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico A una solución de la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (48,3 g, 204 mmoles) y ácido (E)-3-(3,4difluor-fenil)-acrílico (15 g, 81,5 mmoles) en THF (200 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (0,312 ml, 0,0041 moles). Se calienta la mezcla gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra con vacío, se diluye el residuo con n-heptano (500 ml) y después se agita vigorosamente durante 1 hora. Se recoge el precipitado blanco resultante y se lava con heptano, obteniéndose 26 g (100 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM m/e = 318,1 (M+H+).
b) (S)-4-bencil-3-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina-3-carbonil]-oxazolidin-2-ona A una solución del ácido (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico (25 g, 78,8 mmoles) en THF (350 ml) se le añaden sucesivamente a -20°C la trietilamina (27,45 ml, 197 mmoles) y cloruro de pivaloílo (24,2 ml, 197 mmoles). Se continúa la agitación a la misma temperatura durante dos horas y a esta mezcla se le añade la (S)4-bencil-oxazolidin-2-ona (14,7 g, 82,7 mmoles) y cloruro de litio (3,67 g, 86,7 mmoles). Se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con agua dos veces y una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 15:85), obteniéndose la (S)-4-bencil-3-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina3-carbonil]-oxazolidin-2-ona 18 g (48 %) en forma de sólido blanco. EM m/e = 477,1 (M+H+).
c) metoxi-metil-amida del ácido (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico A una suspensión del clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (7,82 g, 80,6 mmoles) en DCM (130 ml) se le añade por goteo a t.amb. el trimetil-aluminio (solución 2,0M en heptano, 40,3 ml, 80,6 mmoles) y se continúa la agitación durante una hora. A esta mezcla se le añade una solución de la (S)-4-bencil-3-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)pirrolidina-3-carbonil]-oxazolidin-2-ona (19,2 g, 40,3 mmoles) en DCM (100 ml) durante 10 minutos. Se continúa la agitación durante tres horas. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de tartrato sódicopotásico y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 15:85) se obtienen 13 g (90 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 361,2 (M+H+).
d) (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina-3-carbaldehído A una solución de la metoxi-metil-amida del ácido (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina-3-carboxílico (3,24 g, 9 mmoles) en THF (60 ml) se le añaden por goteo a 0ºC 9 ml (9 mmoles) de hidruro de litio y aluminio (1,0M en THF) y se agita durante una hora. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (3:2), obteniéndose 2,7 g (99 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 302,1 (M+H+).
e) (3S,4R)-1-bencil-3-(3,4-difluor-fenil)-4-vinil-pirrolidina
A una suspensión del yoduro de metiltrifenilfosfonio (6,35 g, 15,6 mmoles) en THF (60 ml) se le añade por goteo a 0ºC el n-BuLi (1,6N en heptano, 7,4 ml, 0,0119 moles) y se agita durante una hora. A la mezcla reaccionante se le añade por goteo a 0ºC una solución del (3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina-3-carbaldehído 2,77 g (9,2 mmoles) en THF (15 ml) y se agita durante una hora más. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (7:3), obteniéndose 1,7 g (62 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo EM-ES m/e = 300,1 (M+H+).
f) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol Se disuelve el (DHQ)2PHAL (178 mg, 0,2 mmoles) en MeCN (20 ml), t-BuOH (28 ml) y agua (12 ml). A esta solución se le añade el OsO4 (29 mg, 0,114 mmoles) y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos. A esta solución se le añaden a temperatura ambiente el NMO (solución acuosa al 50 %, 1,44 ml, 7 mmoles) y la (3S,4R)-1-bencil-3(3,4-difluor-fenil)-4-vinil-pirrolidina (1,707 g, 6 mmoles) en forma de solución en MeCN (20 ml). Se agita vigorosamente la totalidad de la mezcla durante 3 horas. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa sat. de Na2SO3 (10 ml). Se concentra la mezcla con vacío, se diluye con AcOEt y se lava con salmuera. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con DCM y después con acetona, obteniéndose 1,97 g de una mezcla de los dioles en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 334,2 (M+H+).
Se disuelve el residuo en DCM (10 ml) y a continuación se le añaden sucesivamente a temperatura ambiente el TBDMSCl (1,247 g, 8 mmoles), la base de Hunig (2 ml, 12 mmoles) y el DMAP (144 mg, 1 mmol) y se agita la mezcla resultante durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava tres veces con una solución acuosa de cloruro amónico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (4:1), obteniéndose 1,49 g (56 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 448,3 (M+H+).
g) 2-[(R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-piridina Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento general de la reacción de Mitsunobu empleando el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol y el 5-cloro-piridin-2-ol. EM-ES m/e = 559,2 (M+H+).
h) 2-{(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento general IV de la reacción de desbencilación. EMES m/e = 469,2 (M+H+).
i) [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metilpiridazin-4-il)-metanona Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento general I de la amidación entre la 2-{(R)-2-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina y el ácido 6-metil-piridazina4-carboxílico. EM-ES m/e = 589,1 (M+H+).
j) [(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)metanona A una solución de la [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona (0,050 g, 0,085 mmoles) en THF (4 ml) se le añaden 0,10 ml de TBAF (1,0M en THF). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y, después de la filtración, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF (SiO2, MeOH/DCM, 1:10), obteniéndose 40 mg (84 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 475,1 (M+H+).
Ejemplo 117
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona
Cl
F
H
F
N
Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XII
B-14)
5 - ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (descrito anteriormente), EM-ES m/e = 459,3 (M+H+).
Ejemplo 118
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona
Cl
F
10 Condensación según el procedimiento general I:
- compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XIIB-14)
- ácido carboxílico: ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 459,3 (M+H+).
Ejemplo 119
{(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona
FF
Cl
N
20 Condensación según el procedimiento general I:
- -
- compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XII-B15)
- -
- ácido carboxílico: ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (producto comercial),
EM-ES m/e = 491,2(M+H+). 25
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula
imagen1 en la que5 Ar1 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; Ar2 es arilo o un heteroarilo de cinco o seis eslabones; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C8sustituido por halógeno, S-alquilo C1-C8, -S(O)2-alquilo C1-C8, -S(O)2-di(alquilo C1-C8)-amino, -(CH2)qR, ciano, amino, mono- o di-(alquilo C1-C8)-amino, NHC(O)-alquilo C1-C8, cicloalquilo o es un heteroarilo de10 cinco eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8; en el que R es ciano, di(alquilo C1-C8)-amino o pirrolidin-1-ilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8 o CH2OH; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido por halógeno o ciano;15 n es el número 1, 2 ó 3; en caso de que n sea el número 2 ó 3, R1 puede ser igual o diferente;o es el número 1, 2 ó 3; en caso de que o sea el número 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente; p es el número 1, 2 ó 3; en caso de que p sea el número 2 ó 3, R4 puede ser igual o diferente; q es el número 1 ó 2;o a una sal farmacéuticamente activa del mismo; incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del 20 compuesto de la fórmula (I) así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. -
- 2.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es fenilo.
-
- 3.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en donde los compuestos son:
25 4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nico30 tinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzoil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-2-fluor-benzoil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo o {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol5-il)-fenil]-metanona.35 -
- 4.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es piridin-4-ilo.
-
- 5.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, cuyos compuestos son: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-piridin-4-il)-metanona o
40 (2-cloro-piridin-4-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona. - 6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es piridin-3-ilo.45 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, cuyos compuestos son: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridin-3-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilamino-piridin-3-il)metanona [(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona50 [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona 5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-dimetilaminometil-piridin-3-il)metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)55 metanona 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-ciano-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo510152025303540455-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piridina-2-carbonitrilo 5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piridina-2carbonitrilo dimetilamida del ácido 5-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]piridina-2-sulfónico 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-pirazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metanosulfonil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-imidazol-1-il-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridina-3-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)metanona (6-cloro-piridin-3-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona o 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-etil-5-metil-piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo.
-
- 8.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es un heteroarilo de cinco eslabones.
-
- 9.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 8, cuyo compuesto es la [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-metanona.
-
- 10.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es pirimidina.
-
- 11.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 10, dichos compuestos son: [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-metil-pirimidin-5-il)-metanona 5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirimidina-2-carbonitrilo o (2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}metanona.
-
- 12.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que Ar1 es piridazinilo.
-
- 13.
- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 12, cuyos compuestos son: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona {(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6-metil-piridazina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-2-hidroxi-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)metanona [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona {(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(6-metil-piridazin-4-il)-metanona.
-
- 14.
- Un proceso para la obtención del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, cuyo proceso
consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmulaimagen2 (R4)pR3imagen2 Ar2imagen2 (R2)oHON HVII-1 con un compuesto de la fórmulaAr1imagen2 X(R1)nimagen2 O para formar un compuesto de la fórmulaimagen3 imagen2 (R4)pR3Ar2imagen2 (R2)HOimagen2 oNOimagen2 Ar1(R1)nimagen2 I en donde las definiciones tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno, con preferencia cloro o hidroxi, ob) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula(R4)OH5 )n XV con un compuesto de la fórmulaAr2imagen2 (R2)oimagen2 OHpara formar un compuesto de la fórmulaimagen2 (R4)pR3imagen2 Ar2(R2)oH ONOimagen2 Ar1(R1)n I, 10 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.imagen2 - 15. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 113 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.15 16. Un medicamento según la reivindicación 15 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
- 17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la fabricación de unmedicamento destinado al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la 20 esquizofrenia, la ansiedad o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
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