TW200916456A - Pyrrolidine aryl-ether as NK3 receptor antagonists - Google Patents

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TW200916456A
TW200916456A TW097129930A TW97129930A TW200916456A TW 200916456 A TW200916456 A TW 200916456A TW 097129930 A TW097129930 A TW 097129930A TW 97129930 A TW97129930 A TW 97129930A TW 200916456 A TW200916456 A TW 200916456A
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Philippe Jablonski
Kenichi Kawasaki
Henner Knust
Anja Limberg
Matthias Nettekoven
Hasane Ratni
Claus Riemer
Xihan Wu
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Hoffmann La Roche
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Description

200916456 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種以下通式之化合物
其中
Ar Ar2 R1 為芳基或5員或6員雜芳基； 為芳基或5員或6員雜芳基； 為氫、i素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之 低碳烷基、經i素取代之低碳烷氧基、s_低碳烷基、 -S(0)2_低碳烧基、-S(0)2_二-低碳燒基胺基、_(CH2)qR、 氰基、胺基、單或二-低碳院基胺基、NHC(O)-低碳烷 基、環烷基或為視需要經低碳烷基取代之5員雜芳基； 其中R為氛基、二-低碳烧基胺基或D比略咬-1_基； I R2為氫、鹵素、低碳烧基、經鹵素取代之低碳烧基或氛 基； R3 為氫或低碳烷基或CH2OH ; R4 為氫、鹵素、低碳烧基、經鹵素取代之低碳烧基或氰 基； η 為1、2或3:在η為2或3之狀況下，R1可為相同或不同 的； 〇 為1、2或3;在〇為2或3之狀況下，R2可為相同或不同 133150.doc *· 8 - 200916456 的； p 為1、2或3;在p為2或3之狀況下，R4可為相同或不同 的； q 為1或2 ; 或關於其醫藥學活性鹽。 本發明包括所有立體異構形式，包括式（I)化合物之個別 非對映異構體及對映異構體以及其外消旋及非外消旋混合 物。 【先前技術】 已發現本發明之化合物為治療抑鬱症、疼痛、精神病、 帕金森氏病、精神分裂症、焦慮及注意力不足過動症 (ADHD)之高潛力NK-3受體拮抗劑。
3種主要的哺乳動物速激肽，即物質P(SP)、神經激肽 A(NKA)及神經激肽 B(NKB)屬於共有 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 之常見COOH-末端五肽序列之神經肽家族。作為神經傳遞 素，該等肽經由3種稱為NK-1、NK-2及NK-3之不同神經激 I 肽（NK)受體發揮其生物活性。SP優先結合NK-1受體，NKA 優先結合NK-2受體且NKB優先結合NK-3受體。 NK-3受體之特徵為主要在CNS中表現，且已展示其涉及 中樞單胺能系統之調節。該等性質使NK-3受體成為諸如焦 慮、抑營症、雙極病症、帕金森氏病、精神分裂症及疼痛 之中枢神經系統病症之潛在標乾2000, 283, 185-188 '> Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960 ； Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 133150.doc 200916456 481-488、。 精神为裂症為主要神瘦籍抽，庄風十 舌m 神病學病症之-，其特徵為嚴 重及忮性之精神損害。嗜砝 嚴 。该破壞性疾病影響全世界約1%之人 口。症狀在成年早期開始且接一 莰者為 ^又時期之人際及衽舍 功能障礙。精神分裂症顯示為聽覺及視覺幻覺、妄想、許 覺性立症狀）、情感遲鈍、抑鬱、快感缺乏、言語貧乏、記 及注意力不^以及社交退縮（SGeiaI withdrawal)(陰性症
數十年來，科學家及臨床醫師為發現用於藥理學治療精 神分裂症之理想藥劑付出努力 '然而，由多種症狀引起之 病症之複雜性阻礙了彼等努力。不存在用於診斷精神分裂 症之特定局部特徵且在所有患者中亦無單—症狀始終存 y因此’已討論將精神分裂症診斷為單—病症或診斷為 多種不同病症，但尚未得到解決。開發用於精神分裂症之 新藥之主要困難為缺乏關於該疾病之病因及性質之知識。 已基於藥理學研究提出一些神經化學假設以使相應療法之 開發合理.多巴胺、血清素及麩胺酸假設。但考慮到精神 分裂症之複雜性，可能需要針對陽性及陰性徵象及症狀之 功效之適當的多受體親和力概況。另外，針對精神分裂症 之理想藥物將因精神分裂症患者之低依從性而較佳具有允 許每天一次給藥之低劑量。 近年來’文獻中發表了用選擇性NK1及NK2受體拮抗劑進 行之臨床研究，其展示治療嘔吐、抑鬱症、焦慮、疼痛及 偏頭痛（NK1)及哮喘（NK2及NK1)之結果。在用NK1受體拮 133150.doc -10- 200916456 抗劑治療化學療法誘發之嘔吐、噁心及抑鬱以及用NK2受 體拮抗劑治療哮喘之過程中得到最令人興奮之資料。相比 之下，截至2000年文獻中還未出現關於NK3受體拮抗劑之 臨床資料。來自Sanofl-Synthelabo之奥沙奈坦（Osanetant)(SR 142,801)為第一種所述針對用於潛在治療精神分裂症之 NK3速激肽受體之經鑑別有效及選擇性非肽拮抗劑，其報 導於文獻中（Current Opinicm in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及 Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, 2003 年 6 ( ' 月，Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)。已在 ll觀 試驗中展示所提出之藥物SR 142,801對於精神分裂症之陽 性症狀（諸如，行為改變、錯覺、幻覺、極端情緒、受激運 動及語無倫次）具活性，但對於治療陰性症狀（其為抑鬱、快 感缺乏、社會隔離或記憶及注意力不足）無活性。 已將神經激肽-3受體拮抗劑描述為對於疼痛或炎症以及 精神分裂症有用（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6)， 939-960及 Current Opinion in Investigational Drugs, 2001，2(7)， k . 950-956 956 及 Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, 2003 年6月，Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)。 【發明内容】 本發明之目標為式I之新穎化合物；其製造；基於根據本 發明之化合物之藥劑及其製備，以及式I化合物於控制或預 防諸如抑營症、疼痛、雙極病症、精神病、帕金森氏病、 精神分裂症、焦慮及注意力不足過動症（ADHD)之疾病之用 途0 133150.doc -11 - 200916456 使用本發明化合物之較佳適應症為抑鬱症、精神病、帕 金森氏病、精神分裂症、焦慮及注意力不足過動症（ADHD)。 不官所討論之術語為單獨亦或組合出現，用於本說明書 中之通用術語之以下定義均適用。 如本文中所使用，術語"低碳烧基"表示含有1至8個碳原 子之直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基及其類似基團。較佳低碳烧基 為具有1-4個碳原子之基團。
k 術5吾經_素取代之低碳烧基"表示如上文所定義之烧 基其中至少一個虱原子經鹵素置換，例如_cf3、-CHF2、 -CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-ch2cf2cf3及其類似基團。 較佳之經鹵素取代之低碳烷基為具有丨_4個碳原子之基團。 術语π低碳烷氧基"表示烷基殘基如上文所定義且經由氧 原子連接之基團，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、第三τ氧基及其類 似基團。較佳烷氧基為具有1 _4個碳原子之基團。 術語”經_素取代之低碳烷氧基"表示烷基殘基如上 文"經鹵素取代之低碳烷基，，所定義且經由氧原子連接之美 團。較佳經鹵素取代之低碳烷氧基為具有1-4個碳原子之2 團。 術S吾鹵素”表示氯、硬 '氟及溴。 術語”環烷基”表示含有3-7個碳原子之飽和碳環，例如澤 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團二 術語"芳基，，表示由一或多個含有6_14個碳原子之祠環組 133150.doc -12- 200916456 其中至少— 個環在本質上為芳族的
較佳雜芳基為嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、 d夫喃基、異》惡唾 成之環狀芳族煙基 例如苯基、苄基、 基、吡咯基、噻唑基或吡啶基。 術醫藥干上可接受之酸加成鹽"涵蓋與諸如以下無機 及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、峨酸、擰檬酸、甲酸、 反丁稀一酸、順丁稀二酸、乙酸、破珀酸、酒石酸、曱燒 磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。 以下式1化合物組為較佳的： -式I化合物，其中Ar1為苯基，例如以下化合物 4-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吼啶-2-基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）比咯啶-1-羰基]-苯甲腈， 6-{(811)-1-[(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-噁唑-5-基、 苄醯基比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈’ 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[4-(3-甲基 _ [1，2,4]噁二唑-5-基）-苄醯基]-°比咯啶-3-基}-乙氧基）-菸驗 腈， 6-((811)-1-{(31^,481〇-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[4-(5-甲基-[1，2,4]°惡二11 圭-3-基）-苄醢基]比°各咬基}-乙氧基）-終驗 133150.doc • 13 - 200916456 腈， 6-{(SR)小[(3RS，4SR)-4-(3,4_二氣·苯基）小(4 [1，3,4]嗓 二唑-2-基-节醯基）-吼咯啶-3_基]_乙氧基卜菸鹼腈，，〜 a-USRW-KSRSMR)小(4_ 氰基 _2_敗.节酿基）_4_(3,4_二 氯-苯基）-σ比11 各11 定_3-基]-乙氧基}-終驗腈或 {(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）_4_[(SR)小（5_三氟甲基-吼 啶-2-基氧基）-乙基]比咯啶-1-基卜[4_(3_曱基u q噁二 唑-5-基）-苯基]-曱酮。 ί -式1化合物，其中Ar1為吡啶-4-基，例如以下化合物 [(3SR’4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-吼咬 _2_ 基氧基）乙 基]-4-(3,4-一氣-笨基）-°比11各11定_1_基]_(2_曱基_11比17定_4_基）_甲 嗣或 (2-氣-吡啶-4-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯 基）-4-[(SR)-l-(5-三氟曱基-吼啶_2-基氧基）_乙基]比咯咬_ 1-基}-曱酮。 -式I化合物’其中Ar1為吼。定-3-基，例如以下化合物 I [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-。比啶-2-基氧基）-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-甲基-吡啶-3-基）-甲 酮， [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-。比啶-2-基氧基）-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-二甲基胺基-啦啶-3-基）-甲酮， [(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氣-〇比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二 氯-苯基）-°比咯啶-1-基]-(6-甲氧基比啶-3-基）-甲酮， 133150.doc -14- 200916456 [(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氯-吼啶-2-基氧基）-乙基]_4_(3,4_二 氯-苯基）-吡咯啶-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-甲酮， 5_[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-。比啶-2-基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-0比洛0定-1-幾基]-〇比咬-2-曱腈， [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣·"比啶-2-基氧基）·乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）-°比^^-1-基]-(6 -二甲基胺基甲基_ 吡啶-3-基）-甲酮， [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-吼啶-2-基氧基）_ 乙 { 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-°比洛咬-1-基]-(6-曱基硫基-11比11定_3- 基）-曱_， 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_1-(6_ 氰基 _0比 σ定-3-幾基）-°比略。定-3_基]-乙氣基}-終驗猜， 5-[(3S，4R)-3-[(R)-l-(5 -氣-0比咬-2-基氧基）-乙基]_4_(3,4_ -—氣-苯基）-0比洛0定-1 -幾基]-0比咬-2 -曱猜， 5- {(3811，4118)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(811)-1-(5-三1甲其_ 〇比咬-2-基氧基）-乙基]比洛咬-1-幾基•比咬_2_甲猜， t 5-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基-吼啶 _2_ 基氧基）乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-°比洛咬-1-幾基]_<1比11定_2_續酸二曱某 醯胺， 6- ((811)44(3118,4311)-4-(3,4-二氣-苯基）]_(心吡唑-^ 基-啦啶-3-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基卜终驗猜， 二氣 _ 笨基甲垸磺醯 基-π比D定-3-艘基）-°比嘻咬-3-基]-乙氧基}-终驗睛， 6-{(8尺）-1-[(3尺8,48幻-4-(3,4-二氯-笨基） 十在咪唑 133150.doc -15 - 200916456 基-°比咬-3-幾基）-D比洛咬-3-基]-乙氧基}·於驗猜， 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣·苯基、^(、甲基-吡 咬-3 -幾基）-c比嘻咬-3-基]-乙氧基}-终驗腈， 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-笨基^ 2 2 三 氟-乙氧基）-°比啶-3-羰基]-°比咯啶-3-基}•乙氧基）_菸鹼腈， {(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(SR)小（5_三氣甲基“比 啶-2-基氧基）-乙基]-吡咯啶- l-基}-(6_吡唑_丨_基-吡啶·3 基）-曱酮， (6-氣-°比 °定-3-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣 苯 基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-吼啶-2-基氧基）_乙基]•吡咯啶 基}-甲酮或 4-二氣·苯基 乙基 _5 曱 基-吼。定-3 -戴基）-η比洛咬-3 -基]-乙氧基}_终驗腈。 -式1化合物，其中Ar!為5員雜芳基，例如以下化合物 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-。比啶 _2·基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶_1_基]_(1_環丙基_2,5·二曱 基-1Η - σ比略-3 -基）-曱嗣。 -式I化合物，其中Ar為嘲。定，例如以下化合物 [(311，48)-3-[(8)-1-(5-氯-吼啶-2-基氧基）_乙基]_4_(3,4_二 氯-苯基）-吡咯啶-1-基]-(2-甲基·嘧啶_5_基）_曱綱， 5-[(38,411)-3-[(尺)-1-(5-氣-吼啶_2-基氧基）_乙基]_4_(3,4_ 一氣-本基）-°比°各σ定-1 -缓基]-α密σ定_ 2 -甲腈或 (2-環丙基-嘧啶-5-基）_{(3SR，4RS)_3_(3,4_ 二氣-苯 基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-吼啶_2_基氧基）_乙基]_d比咯 -16- 133150.doc 200916456 -式I化合物，其中Ar1為噠。秦其 '、土 ，例如以下化合物 6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣—* 物 礼-本基）-1-(6_甲基_噠 嗓·4_羰基）-°比洛咬-3-基]-乙氧基卜終驗猜， [(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氯·基氧基）乙基]_4_(34_二 氟-苯基）-。比咯啶-1-基]-(6-甲基-噠嗪_4_基）甲酮， {(3S，4R)_3-(4-氣_3_氟-苯基氯-吼„定_2_基氧 基）-乙基]-扯咯啶-1-基卜（6_甲基_噠嗪·4_基）_甲酮， f 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）4-(6•甲基 _ 噠嗪-4-羰 基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈， [(3R,4S)-3-[(R)-i-(5-氣-吼 0定 基氧基）_2-輕基-乙 基]-4-(3,4-二氣_苯基）_11比咯啶_1_基]_(6_甲基_噠嗪_4_基）-甲 _ ， [(3 R,4S)-3-[(S )-1-(5 -氯_〇比咬 _2_ 基氧基）·乙基]-4-(4-氟 苯基比咯啶-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基）-甲酮或 {(3S，4R)-3-(4-氯-苯基）·4·[⑻]_(5三氟甲基」比咬-2-基 氧基）_乙基]-吡咯啶-1-基Η6-甲基-噠嗪_4_基）·甲酮。 本發明之另—目標為下式之化合物 其中 133150.doc
-17· 200916456
Ar為芳基或5員或6員雜芳基；
Ar為芳基或5員或6員雜芳基；
Rl為氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、胺基、 單或二-低碳烷基胺基、環烷基或為經_素、氰基或胺 基取代之低碳烷基； R2為氫、鹵素、低碳烷基、氰基或為經鹵素或氰基取代 之低碳烷基； r3為氫或低碳烷基； r4 為氫、低碳烷基或鹵素； η為1、2或3 ;在η為2或3之狀況下，R】可為相同或不同 的； °為1、2或3;在〇為2或3之狀況下，R2可為相同或不同 的； Ρ 為！、2或3;在Ρ為2或3之狀況下，R4可為相同或不同 的； 或其醫藥學活性鹽。 本發明之式I化合物之製備可以連續或會聚合成路線進 行。本發明化合物之合成展示於以下流程1至7中。進行反 應及所得產物之純化所需之技能為熟習此項技術者已知。 除非作相反指示’否則用於以下方法描述中之取代基及指 示物具有前文中給出之意義。 更洋細地έ兒’式I化合物可错由下文給出之方法、藉由實 例中給出之方法或藉由類似方法來製造。用於個別反應步 驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。然而反應順序 133150.doc -18- 200916456 不限於流程1中顯示之序列， 定，反應步驟之順序可自由 可藉由類似於下文給出之方 用之參考文獻或實例中所述 知之方法來製備。 視起始物質及其各別反應性而 改變。起始物質可為市售的或 法之方法、藉由本說明書中引 之方法或者藉由此項技術中已 藥學上可接受 包含 之鹽可藉由下 本發明之式I化合物及其醫 文所述之方法來製備，該方法 a) 使下式化合物
Η VII-1 與下式化合物反應
Yx
(R1)n-V 形成下式化合物
其中定義具有與上文所述相同 或羥基，或 之含義且X為函素，較佳為氣 133150.doc -19- 200916456 b)使下式化合物
與下式化合物反應 (RVa「2、oh 形成下式化合物
若需要，則將所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸 加成鹽。 該等方法更詳細地描述於以下流程中。 133150.doc 20- 200916456 流程1
經由（E)-3-經取代苯基·丙烯酸乙酯衍生物π與由N_(甲氧 基曱基）-N-(苯基甲基）·Ν_(三曱基妙烧基）甲胺m原位產生 之甲亞胺偶極體（azomethine ylide)在催化量之諸如tfa之 酉久存在下之立體特異性丨，3_偶極環加成來製備3二取代 吡咯啶IV。使用例如LiA1H4之標準條件還原酯部分，產生 醇V。與例如苯酚、吡啶-醇、嘧啶_醇之標準三信反應 (Mnsunobu reaction)得到芳基_醚VI。隨後使用與芳族環之 取代模式相容之若干已知程序進行選擇性N_脫苄基反應， 件到VII。使用已知方法，經由與適合酸氣化物或羧酸偶合 來獲得最終衍生物1。 133150.doc •21 - 200916456 流程2
,SiMe3 Bn ^J-ι
VIII
III
LiAIH4 THF, 0°C d.r: 1/1
133150.doc -22- 200916456
經由經取代（E)-4-苯基-丁 _3-烯_2- _衍生物VIII與由 Ν·(甲氧基甲基）-N-(苯基甲基）_N_(三甲基矽烷基）甲胺ΠΙ 原位產生之甲亞fe偶極體在催化量之諸如TFA之酸存在下 的立體特異性1，3-偶極環加成來製備3,4_二取代吡咯啶 IX。使用例如L1AIH4之標準條件還原乙醯基部分，產生2 種非對映異構體X-A及X-B，隨後藉由管柱層析將其分離。 隨後以相同方式將每一種非對映異構體單獨地轉化成最終 何生物1-3及1-2。舉例而言，使χ_Β經歷與例如苯酚、吡啶、 醇、嘧啶-醇之標準三信反應以得到芳基-醚χι_Β。隨後使 用與芳族％之取代模式相容之若干已知程序進行選擇性 脫苄基化，得到ΧΙΙ_Β。使用已知方法，經由與適合酸氣化 物或羧酸偶合來製備最終衍生物^2。 在Ar為鄰吼咬基或鄰嘧啶基部分之狀況下，親核性芳族 取代反應可能將衍生物χ_Α轉化成χΙ_Β。 、 133150.doc •23- 200916456
流程3
Αγ2-〇Η
PPh3, DBAD
XV-B
中與芳族環之取代模式相容之若干已知程序使 I •料基化，以得㈣Π。使用已知方法盥 適a酸虱化物或羧酸 ，^ ^ ^ 、
1王醞妝XIV。用（例如）LiBH ，乙^基部分之還原’且產生2種非對映異構體XV_A及 XV二藉由管柱層析將其分離。兩者均經歷與例如苯盼、 疋酉子嘴咬_醇之標準三信反應，以得到芳基,衍生物 1-3及 1_2。 133150.doc -24- 200916456 流程4
XVI
SiMe^ < p-Bn ? Ill
TFA 10% CH2CI2, RT
Rh(丨）催化劑 (S> 或（R〉-BINAP
B(〇H)2
流程4突出製備中間體IX之替代方法。市售丁-3-炔-2-酮 XVI與由N-(甲氧基曱基）-N-(苯基曱基）-N-(三曱基矽烷基） 曱胺III原位產生之曱亞胺偶極體在催化量之諸如TFA之酸 存在下1,3-偶極環加成得到二氫吡咯衍生物XVII。在諸如 (R)或（S)-BINAP之對掌性膦配位體之存在下，藉由諸如乙 醯丙酮醢雙（伸乙基）铑之Rh(I)催化劑催化的晒酸之1，4-加 成得到光學富集之二取代吡咯啶IX。以前已報導類似Rh催 化之不對稱 1，4-芳基化Leii·，2004, 45(16)，3265)。 流程5
韋瑞伯胺 HATU, DMF
XXI XXII XXIII-A XXIII-B
TBDMSCI,漢格 DMAP, DCM, RT
TBS
XXIV-B 133150.doc -25 - 200916456
XXIV^A
(R2)〇 (R4) Ar2-OH
TBS Rs-PPhj, DBAD THF, RT
XXV-A
(r4)p^c=\ b f 2 (Rl)' m Ar1-CO_X
TBS XXVII-A O^Ar1
TBAF THF, RT
流程5描述I型衍生物之製備，其中R3為氫甲基部分。經 由（E)-3-經取代苯基-丙烯酸衍生物χνΐΙΙ與由N_(曱氧基曱 基）-N-(苯基曱基）_N_(三曱基矽烷基）曱胺ΙΠ原位產生之甲 亞胺偶極體在催化量之諸如TFA之酸存在下的立體特異性 1，3-偶極環加成來製備3,4_二取代吡咯啶χιχ。使用已知方 法獲得醯胺衍生物XX。使用例WUA1H4之標準條件還原醯 胺。卩刀，產生醛XXI。標準威蒂格反應（Wittig reacti〇n)得 到乙烯基衍生物ΧΧΠ。使用催化量之〇s〇4與諸*ΝΜ〇之輔 氧化劑之組合，獲得2種非對映異構二醇χχιπ_Α及 ΧΧΠΙ-Β。藉由使用DMAP作為催化劑將該等二醇之第一經 基選擇性石夕烧化以分別提供XXIV_A及XXIV_B。 與XXIV-A之標準三信反應得到芳基顿χν__Α。隨後使 用已知程序進行選擇性Ν-脫节基化，得到χχνι_Α。使用已 知方法，經由與適合酸氣化物錢酸偶合來獲得酿胺衍生 物。使用諸如TBAF之已知方法將錢基去保護，提供類型 Η之最終衍生物。最終’使用相同合成路線將非對映里構 133150.doc •26· 200916456 體XXIV-Β轉化成Ϊ-5(與將XXIV轉化成1-4 一樣）。 流程6
XIX XXVIII XXIX 韋瑞伯胺 AI(CH3)3, dcm
XX 流程6描述光學純醯胺XX之製備。將外消旋羧酸衍生物 XIX轉化成2種非對映異構體嗔嗤院酿j衍生物χχνίΗ及 XXIX ’其易使用石夕膠層析來分離。使用諸如三甲基紹與胺 之組合之已知條件將\又¥111轉化成相應醯胺χχ。
流程7
XXXI.A
Bn XXXI-B
XXXI-A
133150.doc -27- 200916456 流程7描述I型衍生物之合成，其中R3為乙基部分。用乙 基鋰處理醯胺衍生物XX提供酮衍生物XXX。使用例如 LiAlH4之標準條件還原羰基部分產生醇XXXI_A及 XXXI-B，隨後使用與流程2所述相同之合成路線將其分別 轉化成1-6及1-7。 根據本身已知且為任何熟習此項技術者熟悉之方法，在 室溫下實現鹽形成。不僅考慮與無機酸之鹽，且亦考慮與 有機酸之鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、擰檬 r 酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、甲烷磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽及其類似鹽為該等鹽之實例。 如前所述，式I化合物及其醫藥學上可用之加成鹽擁有有 價值之藥理學性質。已發現本發明之化合物為神經激肽 3(NK-3)受體之拮抗劑。根據下文中給出之測試研究該等化 合物。 實驗程序 根據下文中給出之測試研究該等化合物。 i. [3H】SR142801競爭結合檢定 使用[3H]SR142801(目錄號TRK1035,比活性：74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)及自 瞬時表現重組人類NK3受體之HEK293細胞分離之膜執行 hNK3受體結合實驗。解凍後，在4°C下，以48,000xg將膜勻 漿離心1 0 min，將離心塊再懸浮於50 mM Tris-HCl、4 mM MnCl2、1 μΜ碌醯二肽（phosphoramidon)、0.1%BSA結合緩 衝液（pH 7·4)中以達到5 pg蛋白質/孔之最終檢定濃度。對抑 133150.doc -28- 200916456 制實驗而言’在室溫（RT)下，將膜與濃度等於放射性配位 體之KD值之[3H]SR142801及10倍濃度之抑制化合物 (0.0003-10 μΜ)(於500 μΐ之總反應體積中）一起培養75 min。培養結束時，將膜過濾至具有Filtermate 196收集器 (Packard BioScience)之 unitfilter(96孔白色微定量盤，其具 有在0.3% PEI + 0.3°/。BSA中預培養1 h之經結合GF/C過濾 器 ’ Packard BioScience，Meriden，CT)上且用冰冷的 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液洗滌4次。在 10 μΜ SB222200存在 下量測與兩種放射性配位體之非特異性結合。在添加45 μΐ microscint 40(Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) 且振盪1 h後利用摔滅校正法（quenching correction)在 Packard Top-count微定量盤式閃爍計數器上對過濾器上之 放射活性加以計數（5 min)。使用Excel-fit 4軟體（Microsoft)， 根據Hill方程擬合抑制曲線：y=i〇〇/(i+(x/ic50)nH)，其中nH = 斜率因子。自抑制曲線得到IC5〇值且使用鄭-普魯索夫方程 (Cheng-Prussoff eqUati〇n)Ki = IC50/(l + [L]/KD)計算親和力常 數（Κ〇值’其中[L]為放射性配位體之濃度，且KD為自飽和 等溫線得到之其在受體處之解離常數。所有實驗均執行兩 次且計算個別Ki值之平均值±標準誤差（SEM)。 具有hNK-3受體親和力之較佳化合物之一些結果展示於 下表1中。 表1 實例編號 KjNK3 h (μΜ) 實例編號 Ki ΝΚ3 h (μΜ「 2 0.0355 64 0.0357 6 0.0636 65 0.0026 133150.doc -29- 200916456 9 0.0798 66 0.0038 10 0.0032 67 0.0058 11 0.0118 68 0.0147 12 0.0194 69 0.0289 13 0.05 70 0.0349 14 0.0278 71 0.0061 15 0.0063 72 0.0209 16 0.0092 73 0.0068 17 0.0118 74 0.0186 18 0.0227 75 0.0336 19 0.0058 76 0.0035 20 0.017 77 0.0328 21 0.0056 78 0.0272 25 0.0633 79 0.0272 26 0.066 80 0.0015 28 0.059 81 0.0048 30 0.08 82 0.0032 31 0.005 83 0.0006 34 0.047 84 0.022 35 0.002 85 0.0075 36 0.084 86 0.0043 37 0.0316 87 0.0562 38 0.0156 89 0.0091 39 0.0093 90 0.011 40 0.0068 91 0.0184 41 0.0664 92 0.0338 42 0.0255 93 0.0646 43 0.0246 95 0.0524 44 0.0118 97 0.0675 45 0.0073 98 0.0457 46 0.0019 101 0.046 47 0.0125 102 0.0914 48 0.0426 103 0.0257 49 0.0223 104 0.004 50 0.0046 106 0.0309 51 0.0787 107 0.0026 52 0.0054 108 0.0028 54 0.002 109 0.0241 55 0.0065 110 0.0177 56 0.0043 111 0.0037 57 0.0234 112 0.005 58 0.0005 113 0.0177 59 0.0021 114 0.0854 133150.doc -30- 200916456 60 0.0011 __115 广 0.004 61 Λ ΛΛ 1 Λ U.UU14 116 〇 028 62 0.0594 117 0.027 63 0.0021 119 0.003 式^匕合物以及其醫藥學上可用之酸加成鹽可例如以醫 藥製劑形式用作藥劑。該等醫藥製劑可(例如)以錠劑、包衣 錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液 形式經口投與。然而’投藥亦可(例如)以栓劑形式經直腸實 現，或（例如）以注射溶液形式非經腸實現。 式I化合物及其醫藥學上可用 用之k加成鹽可利用用於產 生錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠勝囊之醫藥學惰性、 無機或有機賦形劑處理。朝播 石、硬脂酸或其鹽等等均可:作：_ 明膠膠囊之該等賦形劑。(例如)鍵劑'糖衣藥丸及硬 肪 用於軟明膠膠囊之適合賦形劑 、半固體及液體多元醇等等。1 °)植物油、蠟、脂 醇 用，製造溶液及糖“適合心彡劑 、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等等。 ’"、 ）水、多元 用於注射溶液之適合賦形劑 甘油、植物油等等。 水、醇、多元醇、 用於检劑之適合賦形劑為(例如) 肪、半液體或液體多元醇等等。 '或硬化油、蠟、 此外’醫藥製劑可含有防腐劑… 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調：:各劑、穩定劑、濕 之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑未料、用於改變滲透 亦可含有其它有 133150.doc 200916456 療價值之物質。 劑量可在較寬界限内變化且當然將適於各特定狀況下之 個別要求。一般而言，在經口投藥之狀況下，每人約1 〇至 1 000 mg之通式I化合物之每日劑量應為適當的，但亦可在 必要時超過上述上限。
實例A 以常用方式製造具有以下組成之錠劑： mg/鍵劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 1〇〇
實例B 製造具有以下組成之膠囊： mg/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊填充重量 200 首先在混合器中混合活性物質、乳糖及玉米澱粉且隨後 在粉碎機中混合。使混合物返回混合器，向其中添加滑石 且充分混合。藉由機器將混合物填充至硬明膠膠囊中。
實例C 製造具有以下組成之栓劑： 133150.doc -32- 200916456 mg/检劑 活性物質 15 栓劑塊狀物 1285 總計 1300 在玻璃或鋼製容器中將栓劑塊狀物熔融，充分混合物且 冷卻至45°C。之後，向其中添加細粉狀活性物質且攪拌直 至其已完全分散。將混合物傾至具有適合尺寸之栓劑模 中，使其冷卻，隨後自模中移出栓劑且個別地包裝於蠟紙 ( ❹ t ° 【實施方式】 以下實例說明本發明而非限制本發明。所有溫度均以攝 氏度給出。 實驗程序 縮寫： CH2C12 =二氯甲烷； DMAP =二曱基胺基吡啶； ( HOBt = 1-羥基-苯并三唑水合物； EDC = 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； Et3N =三乙胺；
EtOAc =乙酸乙酯； Η =己烷； RT =室溫； PPh3 =三苯基膦； DBAD =偶氮二甲酸二第三丁酯。 133150.doc •33 · 200916456 通用程序I:酿胺偶合（吡咯啶XII與羧睃） 向後酸衍生物（市售或文獻中已知）（1 mmol)於10 mL CH2C12中之經攪拌溶液中添加（1.3 mmol)EDC、（1.3 mmol)HOBt及Et3N(1.3 mmol)。在RT下1小時後，添加通式 (XII)之吡咯啶中間體。在RT下將混合物攪拌隔夜且隨後將 其傾至水上且用CH2C12萃取。用Na2S04乾燥經合併之有機 相且真空濃縮。急驟層析或製備型HPLC得到標題化合物。 通用程序II:式XII化合物與酸氣化物之偶合 用Et3N(1.2 mmol)及酸氣化物（1.2 mmol)處理式（XII)吡 咯啶（1 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液，且在RT下攪拌隔 夜。藉由製備型HPLC純化產生標題化合物。 通用程序III:三信反應 將結合於樹脂上之PPh3(2.2 mmol)放入於THF(50 mL)中 之懸浮液中。隨後，添加DBAD(1.6 mmol)及苯盼、°比咬-醇或嘯17定-醇（1.5 mmol)。在RT下5 m i η後，添加式V、XI或 XV之醇且在RT下持續攪拌隔夜。在矽藻土上過濾反應混合 物且隨後真空濃縮。將粗殘餘物溶於EtOAc中，用NaOH水 溶液（1 M)洗滌且用Na2S04乾燥有機相。管柱層析或製備型 HPLC產生標題化合物。 式XII-B、XV-A及XV-B之吡咯啶中間體之描述 式XII-B之吡咯啶中間體 吡咯啶ΧΠ-Β-1 (3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧 基）_乙基]_ °比哈咬 133150.doc -34- 200916456
XII-B-I a) i-KSSiMRs)小节基_4_(3,4_二氣苯基）〇比洛咬3基】_ 乙酮（IX-1) 在〇C下，經30分鐘時間，將N•(甲氧基曱基）_N_(苯基曱 I 基）善（一甲基碎烧基）甲胺（32.78经，0.1381!1〇1)於(^2(：12(5〇 mL)中之溶液逐滴添加至（£)_4_(3,4_二氣苯基）_丁_3_烯_2_ _(19.80 g ’ 〇,〇92 m〇l)及三氟乙酸〇 〇5 mL，〇 〇〇9 m〇1)於 CH2C12(100 mL)中之經攪拌溶液中。移除冰浴，且在25t： 下將溶液再攪拌48 h。隨後將其濃縮且藉由急驟層析 (Si02’ CH2Cl2/Me〇H 98:2)純化得到 28.3 g(88%)呈黃色油 狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 348.2 (M+H+)。 b) (RS)-1-[(3SR，4RS)-1·苄基 _4-(3,4·二氣 _ 苯基）_ 吡咯啶 ( 基】·乙酵（XU)及（SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基·4-(3,4-二 氯-苯基）-nt嘻咬_3·基】-乙醇 在 〇°C 下，向 1-[(3SR，4RS)-1-苄基 _4-(3,4-二氣-苯基）_吡咯 咬-3-基]-乙酮（IX-1)(14.90 g，〇_〇43 mol)於 THF(300 mL)中 之、浴液中逐伤添加LiAlH4(2.〇5 g，〇·〇51 mol)。持續授样1 小時’且藉由添加ΝΗβΙ水溶液小心地中止反應混合物，真 空濃縮且用EtOAC萃取產物。在NkSO4上乾燥經合併之有 機相且真空濃縮。藉由管柱層析（Si〇2，EtOAc/H，1:1)分離 133150.doc 35- 200916456 2種非對映異構體以產生4.69 g(31%)呈白色固體狀之 (SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（X_B-1)’ ES-MS m/e: 350.2 (M+H+);及 5.30 g(350/〇) 呈白色固體狀之（118)-1-[(3811，4118)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯 基）-0比嘻 σ定-3 -基]-乙 δ?·(Χ_Α-1)’ ES- MS m/e: 3 50.2 (M+H+)。 c) (3RS，4SR)-1-苄基-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三 氟甲基-苯氧基）-乙基】-吼咯啶（XI-B-1) 在〇°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 (' 脂）（1.80吕’5.59 111111〇1)於1'1^(4〇1111〇中之懸浮液中添加4- 三氟曱基-苯盼（0.618g，3.81 mmol)且隨後添加DBAD(0.936 g，4.07 mmol)。5 分鐘後添加（SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基 -4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（乂4-1)(0.89§，2.54 mmol)。在RT下將反應混合物攪拌隔夜，在石夕藻土上過濾 且真空濃縮。用EtOAc/NaOH水溶液1 Μ萃取，接著管柱層 析（Si02 ’ EtOAc/H 1:6)產生0.990 g(79 %)呈無色油狀物之 標題化合物。ES-MS m/e: 493.0 (M+H+)。 i d) (3RS，4SR)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(RS)-l-(4三氟甲基- 苯氧基）·乙基】·吡咯啶（XII-B-1) 向溶於(^30^(25|^)中之（31^，4811)-1-苄基-3-(3,4-二氣 -本基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基）_乙基]_π比洛咬 (ΧΙ-Β·1)〇.99 g(2.00 mmol)之溶液中添加 〇.4〇 mL(3.00 mmol)氣甲酸2,2,2-三氯乙酯且在rt下持續攪拌4小時。真 空移除揮發性物質，且將粗物質溶於Ac〇h(20 mL)中，之 後逐份添加總共800 mg Zn粉。在RT下3小時後，在石夕藻土 133150.doc -36- 200916456 上過濾反應混合物，真空移除溶劑，接著用Et〇Ac/NaH(：〇3 水溶液（鹼性pH)萃取。在NadO4上乾燥有機相且管柱層析 (Si〇2 ’ CH2Cl2/MeOH 9:1)產生 〇·54 g(670/〇)呈無色油狀物之 標題化合物。ES-MS m/e: 404,2 (M+H+)。 吡咯啶XII-B-2 5·氣·2-{(只8)-1-丨(38心4尺8>-4-(3,4-二氯-苯基）_吡咯啶_3_
a) 2-{(RS)-l-【(3SR，4RS)-l-苄基·4-(3,4-二氣-苯基）_〇比咯 啶-3-基]-乙氧基}-5-氣-吼啶（ΧΙ-Β-2) 基】-乙氧基}-*»比咬
在0°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 脂）（3.14 g’ 9.4 mmol)於THF(70 mL)中之懸浮液中添加5_ 氣-吡啶-2-醇（0.832 g，6·42 mmol)且隨後添加DBAD(1.578 g， 6.85 mmol)。5 分鐘後添加（SR)-1-[(3SR，4RS)-1-节基-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（X-B-l)(1.50 g，4.28 mmol)。在RT下將反應混合物授拌隔夜，在矽藻土上過滤 且真空濃縮。用EtOAc/NaOH水溶液1 Μ萃取，接著管柱層 析（Si02，EtOAc/H 1:6)產生1.71 g(87%)呈無色油狀物之標 題化合物。ES-MS m/e: 461·2 (M+H+)。 b) 5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4_(3,4-二氣-苯基比咯啶 -3-基】-乙氧基}-吼啶（ΧΙΙ-Β-2) 向溶於CH3CN(5 0 mL)中之 2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-l-’* 133150.doc -37- 200916456 -4-(3,4-二氣-苯基）_吡咯啶-3_基]•乙氧基卜5_氯-吡啶 (XI-B-2)1.71 g(3.71 mmol)之溶液中添加 〇 75 扯（5.57 mmol)氣甲酸2,2,2-三氣乙酯且在RT下持續攪拌4小時。真 空移除揮發性物質，且將粗物質溶於Ac〇h(3 0 mL)中，之 後逐份添加總共1 .〇 g Zn粉。在RT下3小時後，在石夕薄土上 過濾反應混合物，真空移除溶劑，接著用Et〇Ac/NaHC〇3 水溶液（鹼性pH)萃取。在NadO4上乾燥有機相且管柱層析 (Si02 ’ CH2Cl2/MeOH 9:1)產生 0.74 g(54%)呈無色油狀物之 標題化合物。ES-MS m/e: 373.1 (M+H+)。 吡咯啶XII-B-3 6-{(8只)-1-【(3只8,48尺)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶_3-基】-乙 氧基}-菸鹼腈
a) 6-{(SR)-l-【(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）吼咯 啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈（XI-B-3) 在0°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 脂）（1.97吕)於丁1^(30〇1111^)中之懸浮液中添加6-羥基-菸鹼 腈（0.61 g，5· 1 mmol)且隨後添加DBAD(1.10 g)。5分鐘後添 加（RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基 _4-(3,4-二氯·苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（1.20 g，3.4 mmol，上文所述）。在RT下將反應混 合物攪拌隔夜，在矽藻土上過濾且真空濃縮。用 133150.doc •38- 200916456
EtOAc/NaOH水溶液1 Μ萃取，接著管柱層析（Si02，EtOAc/H 1:4)產生1.02 g(66%)呈無色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 452.0 (M+H+)。 b) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_ 吡咯啶 _3_ 基】-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3) 向溶於 CH3CN(50 mL)中之 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基 -4-(3，4-二氯-苯基）-η比洛咬-3-基]-乙氧基}-辂驗腈0.75 g (1·70 mmol)之溶液中添加 0.56 mL(4.14 mmol)氯甲酸 2,2,2- 三氯乙酯且在RT下持續攪拌4小時。真空移除揮發性物質， 且將粗物質溶於AcOH(30 mL)中，之後逐份添加總共0.45 g Zn粉。在RT下3小時後’在矽藻土上過濾反應混合物，真 空移除溶劑，接著用EtOAc/NaHC03水溶液（驗性pH)萃取。 在Na2S04上乾燥有機相且管柱層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)產生0.36 g(60°/。）呈無色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 362.3 (M + H+)。 吼洛咬XII_B-4 2-{(811)-1_[(3只8,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-吼哈咬_3-基】_乙 氧基}-5-三氟甲基-吼咬
XII-B-4 a) 2-{(SR)_l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）_吡咯 咬基】_乙氧基}-5-三氟甲基·»Λ^(χΐ-Β-4) 133150.doc •39· 200916456 在0°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 脂）（0.77 g)於THF(25 mL)中之懸浮液中添加5·三氟曱基-吡 咬-2-醇（0.28g，1，75 mmol)且隨後添加 DBAD(0.43 g)。5 分 鐘後添加（RS)-1-[(3RS,4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-吡 17各α定-3-基]-乙醇（0,41 g，1.17 mmol，上文所述）。在RT下 將反應混合物攪拌隔夜，在矽藻土上過濾且真空濃縮。用 EtOAc/NaOH水溶液1 Μ萃取，接著管柱層析（Si02， EtOAc/H，1:4)產生0.45 g(78%)呈無色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 495.8 (M+H+)。 b) 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-5_三氟甲基-吡啶（XII-B-4) 向溶於曱苯（5 mL)中之 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基 -4-(3,4-二氣-苯基）_吼咯啶_3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基·《比 。定 0.45 g(〇.91 mmol)之溶液中添加 〇.3〇 mL(2.7 mmol)氯曱 酸丨_氣乙酯及0,46 mL漢格氏鹼（Hunig's base)。在100t：下將 反應混合物加熱1小時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質 且將粗物質溶於MeOH(5 mL)中。在85。(：下將反應混合物加 熱3〇分鐘且在冷卻至RT後，真空移除揮發性物質，且直接 f柱層析（Si〇2，cH2Cl2/MeOH 9:1)純化殘餘物，產生0.32 g(87%)呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 405.9 (M+H+) 〇 吡咯啶ΧΙΪ-Β-5 氣-2-{(S)-l_[(3R，4S)-4-(3-氣-4-氟-苯基）-吡咯啶-3-基卜 乙氧基}-β比啶 J33l50.doc •40- 200916456
XH-B-5 a) 1 (1 苄基-2,5·二氫-ijj·吡咯 _3_ 基）_ 乙酮（χνπ) 在0 C下，經5分鐘時間向Ν_(曱氧基曱基）_Ν_(苯基甲 基）-Ν-(一甲基矽烷基）甲胺（今％ g_)於cH2Cl2(4〇 mL)中之/合液中逐滴添加丁 _3炔_2_酮（2 〇层，〇 〇29 ，接 著添加三氟乙酸（0.22 mL，0.003 mol)(放熱劇烈之反應）。 3〇分Is後移除冰浴，且在25它下將溶液再攪拌2 h。隨後將 其m縮且藉由急驟層析（Si〇2，Et〇Ac/庚烷丨：1)純化得到 2.90 g(49°/。）呈黃色油狀物之標題化合物。eS_MS m/e: 202.2 (M+H+)。 b) 1-[(3R，4S)-1-节基-4-(3-氣-4-氟-苯基）-吡咯啶-3-基】-乙 酮（IX-5) 在氬下’將（乙醯丙_醯）雙伸乙基姥（rh〇dium(acac)bis ethylene)(31 mg，0.05 eq.)、（R)-BINAP(76 mg，0.05 eq.) 及3-氯-4-氟-苯基_酸（8 5 0 mg，2.0 eq.)裝入2頸燒瓶中。添 加 60 mL MeOH及 6.0 mL H20，接著添加 1-(1-苄基-2,5-二氫 -1H-。比咯-3-基）-乙酮。在60°C下將反應混合物加熱2小時， 冷卻至RT且真空濃縮。藉由急驟層析（Si02，EtOAc/庚烷2/1) 純化得到1 80 mg(22%)呈淺黃色油狀物之標題產物。 c) (S)-1_[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基）-吼咯啶-3- 133150.doc •41 - 200916456 基]-乙醇（X-A-5)及（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氣-4-氟·苯 基）-吡咯啶-3-基】-乙醇（X-B-5) 在0°C下，向1-[(3R,4S)-1-苄基-4-(3-氣-4-氟-苯基）_吡0各 σ定-3-基]••乙 1^(191 mg’ 0.57 mmol)於 THF(7 mL)中之溶液中 逐份添加LiA1H4( 19 mg，0.50 mmol)。持續搜拌1小時，且 藉由添加NHUCl水溶液小心地中止反應混合物，真空濃縮且 用EtOAC萃取產物。在NajO4上乾燥經合併之有機相且真 空濃縮。藉由管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:1)分離2種非對 《 映異構體以產生81 mg(42%)呈白色固體狀之 (R)-1-[(3R，4S)-1-卡基- 4-(3 -氣-4-氟-苯基）-<·比略定·3-基]-乙 醇（Χ-Β-5) ’ ES-MS m/e: 334.2 (Μ+Η+);及 43 mg(220/〇)呈白 色固體狀之（S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氣-4-氟-苯基）-吼咯 咬-3-基]乙醇（X-A-5)，ES-MS m/e: 334.2 (M+H+)。 d) 2-{(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基 _4-(3-氣-4-氟-苯基）比洛咬 -3-基】-乙氧基}-5-氣·吡啶（ΧΙ-Β-5) 在0°C下’向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 I 脂）（141 mg ’ 0.53 mmol)於THF(8 mL)中之懸浮液中添加5-氯比啶-2-醇（47 mg，0.3 6 mmol)且隨後添加 DBAD(90 mg， 0.39 mmol)。5分鐘後添加苄基 _4_(3_氯_4_ 氟-苯基）-°比p各。定-3-基]-乙醇（81 mg，0.24 mmol)。在RT下 將反應混合物攪拌隔夜’在石夕溪土上過遽且真空濃縮。用 EtOAc/NaOH 7]c溶液1 Μ萃取，接著管柱層析（Si〇2 , EtOAc/H’ 1:3)產生88 mg(81%)呈無色油狀物之標題化合 物。ES_MS m/e: 446.2 (M+H+)。 133150.doc -42- 200916456 e) 5_ 氣-2-{(S)-l-【(3R，4S)-4-(3_ 氣-4-氟-苯基）_ 响咯啶 _3· 基]-己氧基}-吼咬（ΧΠ-Β-5) 向溶於甲苯（2 mL)中之苄基_4 (3氣 -4-氟-苯基）-吼咯啶_3_基]-乙氧基}_5_氣-吼啶88 mg(〇.】9 mmol)之溶液中添加0.06 mL(〇.57 mmol)氯甲酸ι_氣乙酯及 0.1 0 mL漢格氏鹼。在1 00°c下將反應混合物加熱】小時。冷 卻至RT後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶於Me〇H(5 mL)中。在85 C下將反應混合物加熱3〇分鐘且在冷卻至rT 《 後’真空移除揮發性物質且直接管柱層析（Si02， CH2Cl2/MeOH 9:1)純化殘餘物，產生43 mg(61%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 3 55.1 (Μ+Η+；)。 吡咯啶ΧΙΙ-Β-6 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4_(3-氣-4-氣-苯基）-« 比嘻咬 _3_基】·乙氧 基}-於驗腈
XIUB-6 a) 6-{(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(3-氣-4-氟-苯基）-吼咯啶 -3-基]-乙氧基}-终驗腈（χΐ-Β-6) 向 43 mg(0.13 mmol)(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(3-氣-4-氟-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇於DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中 添加NaH(9 mg，〇_18 mmol)。在RT下將反應混合物攪拌30 刀鐘’且隨後在50C下授掉20分鐘。逐滴添加6 -氣-於驗猜 133150.doc -43- 200916456 (22 mg，〇. 16 mmol)於DMF( 1 mL)中之溶液且在50°C下持續 攪拌3小時。真空濃縮反應混合物《用EtOAc/H2〇萃取，接 著管柱層析（Si02, EtOAc/H，1:3)產生48 mg(86°/〇)呈無色油 狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 436.1 (M+H+)。 b) 6-{(S)_l-[(3R，4S)-4-(3-氣-4-氟·苯基）-吡咯啶 _3_基】_ 乙 氧基}-菸鹼腈（XII-B-6) 向溶於甲苯（1 mL)中之6-{(8)-1-[(311，48)-1-苄基-4-(3-氯 -4-氟-本基）-<j比洛η定_3·基]-乙氧基於驗腈48 mg(〇. 11 mmol)之溶液中添加47 mg(0_33 mmol)氣甲酸1-氯乙酯及43 mg(0.33 mmol)漢格氏鹼。在i〇〇°C下將反應混合物加熱1小 時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(5 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱30分鐘且在冷 卻至RT後’真空移除揮發性物質且直接管柱層析（Si〇2， CH2Cl2/Me〇H 9:1)純化殘餘物，產生28 mg(72%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 3 46.1 (M+H+)。 0比咯啶ΧΙΙ-Β-7 I 5·氣4-二氟-苯基）_”比咯啶基】-乙 氧基}-»比啶
a) 1-[(3R，4S)-1-苄基·4·(3,4_二氟·苯基）-0比咯啶_3基卜乙 酮（ΙΧ-7) 133150.doc -44· 200916456 在氬下，將（乙醯丙酮醯）雙伸乙基铑（0.239 g，0.05 eq.)、 (R)-BINAP(0.575 g ’ 0.05 eq.)及 3,4-二氟-苯基_ 酸（7.3 g， 2.5 eq.)裝入2頸燒瓶中。添加400 mL MeOH及40 mL H2Q， 接著添加1-(1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-乙酮（3.72 g)。在5 5 °C下將反應混合物加熱8小時’冷卻至RT且真空濃 縮。藉由急驟層析（Si〇2，EtOAc/庚烷2/1)純化得到2.3 1 g(40%)呈淺黃色油狀物之標題產物。ES-MS m/e: 316.1 (M+H+)。 c b) (S)-1-[(3R，4S)-1-节基-4_(3,4-二氟-苯基）_ 吼咯啶 基]-乙醇（X-A-7)及（R)-l-丨(3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氟-苯 基）-吡咯啶-3-基]-乙酵（Χ·Β_7) 在〇°C下，向1-[(3R,4S)-1-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）-吼咯啶 -3-基]-乙酮（2.31 g，7.32 mmol)於 THF(80 mL)中之溶液中 逐份添加LiAlH4(0.245 g，6.44 mmol)。持續攪拌1小時，且 精由添加NI^Cl水溶液小心地中止反應混合物’真空濃縮且 用EtOAC萃取產物。在Na2S〇4上乾燥經合併之有機相且真 I 空濃縮。藉由管柱層析（Si〇2，EtOAc/H，1:1)分離2種非對 映異構體以產生0,98 g(42%)呈白色固體狀之 (R)-1-[(3R，4S)-：1-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙 醇（X-B-7)，ES-MS m/e: 318·1 (M+H+);及 0.86 g(37〇/〇)呈白 色固體狀之（S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）_吼0各 π定-3-基]-乙醇（X-A-7)，ES-MS m/e: 3 1 8,1 (M+H+)。 c) 2-{(S)-l-[(3R，4S)-l-节基-4-(3,4-二氣-苯基）〇比洛咬《«3- 基]-乙氧基卜5-氣-吨啶（XI-B-7) 133150.doc -45- 200916456 在0°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 脂）（1.78 g，6·79 mmol)於THF(20 mL)中之懸浮液中添加5_ 氯-D 比 σ定-2-醇（0.60 g，4.63 mmol)且隨後添加 DBAD(I.14 g， 4.95 mmol)。5 分鐘後添加（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二 氟-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（0.98 g，3.09 mmol)。在RT下 將反應混合物攪拌隔夜，在矽藻土上過濾且真空濃縮。用 EtOAc/NaOH 7jc溶液1 Μ萃取，接著管柱層析（Si〇2， EtOAc/H，l:3)產生0,917g(690/o)呈無色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 429.2 (M+H+)。 d) 5-氣-2-{(S)-l-丨(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）·呢咯啶 基卜乙氧基卜吼啶（XII-B-7) 向溶於曱苯（2〇1111〇中之2-{(8)-1-[(311，48)-1-苄基_4-(3,4-一氟-本基）-°比°各°定-3 -基]-乙氧基}-5 -氯比。定917 mg(2.13 mmol)之溶液中添加0.69 mL(6,39 mmol)氯甲酸氣乙醋及 1.09mL(6.39mL)漢格氏鹼。在l〇〇°C下將反應混合物加熱i 小時。冷卻至R丁後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(20 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱30分鐘且在 冷卻至RT後’真空移除揮發性物質且直接管柱層析（Si〇2， CHAh/MeOH 9:1)純化殘餘物’產生464 mg(64%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 339.1 (M+H+)。 吡咯啶XII-B-8 6-{(S)-l-丨(3R，4S)-4-(3,4-二氟·苯基）_吨洛咬基卜乙氧 基}-菸鹼腈 133150.doc -46- 200916456
XII-B-8 a) 6-{(S)-l-[(3R，4S)-l_ 苄基 _4-(3,4-二氟-苯基）_ 吡咯啶·3_ 基]-乙氧基卜菸鹼腈（ΧΙ-Β-8) 向 84 mg(0.26 mmol)(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(3,4-二氣· 苯基）-°比嘻咬-3-基]-乙醇於DMF(10 mL)中之經搜拌溶液中 《添加NaH ( 1 9 mg，0.40 mmol)。在RT下將反應混合物搜掉 30分鐘，且隨後在50°C下攪拌20分鐘。逐滴添加6_氣_終驗 腈（45 mg，0.3 2 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液且在5〇。〇下持 續攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。用Et〇Ac/H2〇萃取， 接著管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:3)產生66 mg(60%)呈無色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 420.3 (M+H+)。 b) 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）-吡咯啶 _3_基】_ 乙 氧基}-菸鹼腈（XII-B-8) L:: 向溶於甲苯（2 mL)中之 6-{(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(3,4- 二氟-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈66 mg(〇 16 mmol)之溶液中添加67 mg(0_47 mmol)氯甲酸1_氣乙酯及61 mg(0.47 mmol)漢格氏鹼。在10(rc下將反應混合物加熱H、 時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(10 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱30分鐘且在 冷卻至RT後’真空移除揮發性物質且直接管柱層析（Si〇2， CI^CU/MeOH 9:1)純化殘餘物，產生45 mg(85%)呈淺黃色 133150.doc •47- 200916456 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 330·3 (M+H+)。 吡咯啶XII-B-9 5-氯·2-{(8)-1-[(3ΙΙ，48)-4-(4-氯-3-氟-苯基）-吼咯啶-3-基]· 乙氧基}-咐•咬
a) 1_[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-3-氟-苯基）-吼咯啶-3-基卜乙 酮（IX-9) 在氬下，將（乙醯丙酮醯）雙伸乙基铑（31 mg，0.05 eq.)、 (R)-BINAP(74 mg，0.05 eq.)及 4-氣-3-氟-苯基國酸（825 mg ’ 2.5 eq.)裝入2頸燒瓶中。添加30 mL MeOH及3 mL H20’接著添加ι_(卜节基_2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-乙酮（480 mg)。在5 5 °C下將反應混合物加熱3小時，冷卻至RT且真空 濃縮。藉由急驟層析（Si02，EtOAc/庚烷2/1)純化得到261 mg(33%)呈淺黃色油狀物之標題產物。ES_MS m/e: 332.1 (M+H+)。 b) (S)-1_[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣·3-氟-苯基）-»比咯啶-3-基l· 乙醇（Χ-Α-9)及（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基_4-(4-氣-3-氟-苯 基）-吡咯啶-3-基】-乙醇（X-B-9) 在〇°C下，向1-[(3R,4S)-1-苄基-4-(4-氣-3-氟苯基）-«比咯 口定-3-基]-乙酮（260 mg，0.78 mmol)於 THF( 10 mL)中之溶液 中逐份添加LiAlH4(26 mg，0.68 mmol)。持續搜拌1小時， 133150.doc -48- 200916456 且藉由添加NH4C1水溶液小心地中止反應混合物，真空濃縮 且用EtOAC萃取產物。在NkSO4上乾燥經合併之有機相且 真空濃縮。藉由管柱層析（Si〇2，EtOAc/H，1:1)分離2種非 對映異構體以產生101 mg(38%)呈白色固體狀之 (R)-1-[(3R，4S)-1-苄基 _4_(4-氯-3-氟-苯基）-吼咯啶 _3_基]_ 乙 醇（X-B-9)，ES-MS m/e: 334.2 (M+H+);及 80 mg(30%)呈白 色固體狀之（S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-3-1-苯基）_吼咯 啶-3-基]-乙醇（X-A-9)，ES-MS m/e: 334.2 (M+H+)。 c) 2-{(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氣-3_ 氟 _ 苯基）_ 吡咯啶 -3-基】-乙氧基}-5-氣-吡啶（XI-B-9) 在0°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 脂）（216 mg，0.65 mmol)於THF( 10 mL)中之懸浮液中添加5_ 氣比啶-2-醇（58 mg，0.45 mmol)且隨後添加 DBAD(ll〇 111§，0.48 111111〇1)。5分鐘後添加（11)-1-[(311，43)-1-苄基-4-(4-氣-3-氟-苯基比η各咬-3-基]-乙醇（100 mg，0.30 mmol)。在 RT下將反應混合物授样隔仪’在石夕藻土上過遽且真空濃 縮。用EtOAc/NaOH水溶液1 Μ萃取，接著管柱層析（si〇2， EtOAc/H，1:3)產生100 mg(75%)呈無色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 445.1 (M+H+)。 d) 5-氯-2-{(S)_l-[(3R，4S)-4-(4-氣-3-氟-苯基）·咐咯啶 _3-基I-乙氧基}-吡啶（XII-B-9) 向溶於曱苯（5 mL)中之 2-{(8)-1-[(311，48)-1-苄基_4-(4-氯 -3 -亂-本基）-ϋ比σ各。定-3 -基]-乙氧基}-5 -氯- η比咬98 mg(0.22 mmol)之溶液中添加0.072 mL(0.66 mmol)氣曱酸卜氣乙酉旨 133150.doc • 49- 200916456 及0.11 mL(0.66 mL)漢格氏鹼。在10(rc下將反應混合物加 熱1小時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶 於Me〇H(5mL)中。在85。。下將反應混合物加熱3〇分鐘且在 冷部至RT後，真空移除揮發性物質且直接管柱層析， CH2Cl2/MeOH 9:1)純化殘餘物，產生75 mg(95%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 355.1 (Μ+Η+；)。 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣-3-氟-苯基比咯啶_3_基卜乙氧 基}_菸鹼腈
a) 6-{(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氫-3-氟-苯基,比咯啶 基】-乙氧基}-菸鹼腈（ΧΙ-Β-10) 向 88 mg(0.26 mmol)(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氯-3-氟_ 本基）-°比嘻σ定-3-基]-乙醇於DMF(6 mL)中之經攪拌溶液中 添加NaH (19 mg ’ 0.40 mmol)。在RT下將反應混合物攪掉 30分鐘，且隨後在5〇°C下攪拌20分鐘。逐滴添加6_氣_終驗 腈（45 mg，0_32 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液且在5〇它下持 續攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。用Et0Ac/H20萃取， 接著管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:3)產生100 mg(87%)呈無 色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 436.2 (M+H+)。 133150.doc -50- 200916456 b) 6-{(8)_1-[(31^，48)-4-(4-氣-3-氟-苯基）-〇比咯啶-3-基]-乙 氧基}-菸鹼腈（XII-B-10) 向溶於曱苯（2 mL)中之苄基_4 (4氯 -3-氟-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈1〇〇 mg(〇 23 mmol)之溶液中添加98 mg(〇.69 mmol)氣甲酸卜氣乙酯及89 mg(0.69 mmol)漢格氏鹼。在1〇〇°c下將反應混合物加熱1小 時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(10 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱30分鐘且在 《 冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且直接管柱層析（si〇2， CH2Cl2/MeOH 9:1)純化殘餘物，產生6〇 mg(76%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 346· 1 (M+H+)。 吡咯啶XII-B-11 5-氱-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣·苯基）-吡咯啶_3_基】-乙氧 基} · *比咬
XII-B-11 a) 1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-苯基比洛咬_3_基卜乙嗣 (IX-11) 在氬下’將（乙醯丙酮醯）雙伸乙基铑（45 mg，0.05 eq.)、 (R)-BINAP(llO mg，0.05 eq.)及 4-氣-苯基 i朋酸（1.20 g，2.2 eq.)裝入2頸燒瓶中。添加100 mL MeOH及10 mL H20，接著 添加 1-(1-苄基-2,5-二氫-lH-nft17各-3-基）-乙酮（0.70 g)。在 133150.doc -51 - 200916456 5 5 C下將反應混合物加熱8小時’冷卻至rT且真空濃縮。藉 由急驟層析（Si02 ’ EtOAc/庚烷2/1)純化得到0.36 g(33%)呈 淺黃色油狀物之標題產物。ES-MS m/e: 3 14.0 (M+H+)。 b) (S)-l-丨(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氱-苯基）_<»比咯啶_3·基卜乙 醇（X-A-11)及（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4_(4_ 氣·苯基）_吼咯啶 -3-基卜乙醇（X-B-11) 在〇°C下，向1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-苯基）-»比咯啶-3-基]-乙酮（〇.52g，1.65 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐份 V 添加LiAlH4(55 mg，1.45 mmol)。持續攪拌1小時，且藉由 添加NH4C1水溶液小心地中止反應混合物，真空濃縮且用 EtOAC萃取產物。在Na2S04上乾燥經合併之有機相且真空 濃縮。藉由管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:1)分離2種非對映 異構體以產生0.24 g(46%)呈白色固體狀之（r)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（X-B-ll)，ES-MS m/e: 316.1 (M+H+);及 0.25 g(47%)呈白色固體狀之 (S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-苯基）-〇比略咬-3 -基]-乙醇 、 (X-A-ll)，ES-MS m/e: 316.1 (M+H+)。 c) 2-{(S)_l-【(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氯-苯基）-吼咯啶-3-基卜 乙氧基卜5-氣-吡啶（XI-B-11) 在0°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 脂）（0.44 g，1.69 mmol)於THF(5 0 mL)中之懸浮液中添加5-氣-吡啶-2-醇（0.15 g，1.15 mmol)且隨後添加DBAD(0.28 g， 1.23 mmol)。5 分鐘後添加（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯· 苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（0,25 g，0·79 mmol)。在RT下將反 133150.doc •52· 200916456 應混合物攪拌隔夜’在矽藻土上過滤且真空濃縮。用 EtOAc/NaOH 7jc溶液1M萃取，接著管柱層析（Si〇2， EtOAc/H，1:3)產生0.22 g(65%)呈無色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 427.8 (M+H+)。 d) 5-氣-2-{(S)-l-【(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）_»比咯啶-3-基卜乙 氧基比啶（XII-B-11) 向溶於曱苯（5 mL)中之 2-{(8)-1-[(311,48)-1-苄基-4-(4-氣 -笨基）-°比略。定基]•乙氧基卜5-氣- η比咬220 mg(0.5 1 mmol) 之溶液中添加0.17 mL( 1.53 mmol)氯曱酸1-氣乙酯及0.27 mL(1.53 mmol)漢格氏鹼。在100。〇下將反應混合物加熱pj、 時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(10 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱30分鐘且在 冷卻至RT後’真空移除揮發性物質且直接管柱層析（Si〇2， CH2Cl2/MeOH9:l)純化殘餘物，產生11{)mg(62%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 337·1 (M+H+)。 咯啶 XII-B-12 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣·苯基吼咯啶_3·基】乙氧基卜菸 鹼腈
ΧΙΙ-Β-12 a) 6-{(8)-1-[(311，48)-1-苄基_4_(4_氣_苯基）_0比洛咬_3_基】_ 乙氧基}-菸鹼腈（XI-B-12) 133150.doc -53- 200916456 向 250 mg(0.79 mmol)(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氣-笨 基）-吡咯啶-3-基]-乙醇於DMF( 10 mL)中之經攪拌溶液中添 加NaH(5 7 mg ’ 1.1 8 mmol)。在RT下將反應混合物攪拌3〇 分鐘’且隨後在50°C下攪拌20分鐘。逐滴添加6-氣-菸鹼腈 (132 mg ’ 0.95 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液且在 50°C 下持 續攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。用Et0Ac/H20萃取， 接著管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:3)產生265 mg(80%)呈無 色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 418.3 (M+H+)。 b) 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）-»比咯咬-3-基】-乙氧 基}-菸鹼腈（XII-B-12) 向溶於甲苯（4 mL)中之 6-{(8)-1-[(311，48)-1-苄基-4-(4-氣 -本基）-°比略咬-3-基]-乙氧基}-於驗腈265 mg(0.63 mmol)之 溶液中添加0.20 mL(l_89 mmol)氣曱酸1-氣乙酯及0.32 mL(1.89mm〇l)漢格氏鹼。在100°C下將反應混合物加熱1小 時。冷卻至RT後’真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(l〇 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱30分鐘且在 冷卻至RT後’真空移除揮發性物質且直接管柱層析（si〇2， CH2Cl2/MeOH9:l)純化殘餘物，產生148 11^(67%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 328.2 (M+H+)。 吡咯啶XII-B-13 5·氣-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基）-«»比咯啶 _3_基】-乙氧 基咬 133150.doc -54- 200916456
XIKB.13 a) 1-丨(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基吡咯啶-3-基】-乙酮 (IX-13) 在氬下，將（乙醯丙酮醯）雙伸乙基姥（185 mg，〇.〇5 eq·)、 (R)-BINAP(442 mg，0.05 eq.)及 4-氟-苯基獅酸（4.87 g ’ 2.5 eq.)裝入2頸燒瓶中。添加300 mL MeOH及30 mL H20，接著 添加1-(1-苄基-2,5-二氫-1H·吡咯-3-基）_乙酮（2.8 g)。在6(TC 下將反應混合物加熱8小時，冷卻至RT且真空濃縮。藉由急 驟層析（Si02，EtOAc/庚烧2/1)純化得到〇,4〇 g(10°/〇)呈淺黃 色油狀物之標題產物。ES-MS m/e: 298.2 (M+H+)。 b) (S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基）_吡咯啶 基]-乙 醇（X-A-13)及（R)-l-【(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氟-苯基）·吼洛咬 -3-基】-乙醇（Χ-Β·ΐ3) 在〇°C下，向1-[(3R，4S)-1-苄基-4_(4-氟-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙酮（0.38 g ’ 1.27 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中逐份 添加LiAIH4(43 mg，1.1 3 mmol)。持續攪拌1小時，且藉由 添加NH4C1水溶液小心地中止反應混合物，真空濃縮且用 EtOAC萃取產物。在Na2S〇4上乾燥經合併之有機相且真空 濃縮。藉由管柱層析（Si〇2, Et0Ac/H，1:1)分離2種非對映 異構體以產生0.16 g(41%)呈白色固體狀之
苄基-4-(4-鼠-本基）比洛咬_3_基]-乙醇，ES-MS 133150.doc -55- 200916456 m/e: 300.2 (M+H+);及 0.15 g(39%)呈白色固體狀之 (S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基）-。比洛咬-3 -基]-乙醇 (X-A-13)，ES-MS m/e: 300.2 (M+H+) 〇 e) 2-{(S)-1-[(3r，4S)-1-苄基-4·(4-氟-苯基）-咐咯啶-3_ 基】_ 乙氧基}-5-氣-吡啶（xi-B-13) 在〇°C下，向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol PPh3/g樹 脂）（0.36 g’ l.i mm〇l)於THF(40 mL)中之懸浮液中添加5-氣-吡啶-2-醇（97 mg，0.75 mmol)且隨後添加 〇BAD(0.18 g， 0.80 mmol)。5 分鐘後添加（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基 本基）-0比洛唆-3-基]乙醇（0.15 g，0.50 mmol)。在RT下將反 應混合物授拌隔夜’在石夕藻土上過濾且真空濃縮。用 EtOAc/NaOH 7jc溶液1 Μ萃取，接著管柱層析（Si〇2， EtOAc/H，1:3)產生0.15 g(73%)呈無色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 411.2 (M + H1)。 d) 5-氣-2-{(S)_l-[(3R，4S)-4-(4- 苯基）-"比咯啶·3·基】-乙 氧基卜吼啶（ΧΙΙ-Β-13) 向溶於甲苯（5 mL)中之 2-{(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氟 -苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基卜5_氟_吡啶285 mg(〇 69 mm〇1) 之溶液中添加0.22 mL(2.07 mmo丨）氣甲酸1-氣乙酯及〇 35 mL(2.07 mmol)漢格氏鹼。在1〇(rc下將反應混合物加熱}小 時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(10 mL)中。在85C下將反應混合物加熱3〇分鐘且在 冷部至RT後’真空移除揮發性物質且直接管柱層析（邮2， CH2Cl2/MeOH9:l)純化殘餘物，產生152mg(68%)呈淺黃色 133150.doc -56- 200916456 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 321.1 (；M+H+；)。 吡咯啶XII-B-14 5-氣-2-{(1^)-1-[(3811，4118)-4-(2,4_二氟-苯基）-啦咯咬_3 基卜乙氧基} - β比啶
a) (Ε)-4-(2,4-二氟-苯基）_丁_3_ 稀-2-明 將2,4-二氟笨甲搭（4_0 g，28.1 mmol)及（2-氧代-丙基）_膦 酸二甲酯（5.78 g，33.0 mmol)裝入2頸燒瓶中且在〇艺下冷 卻。逐滴添加於 H20(14 mL)中之 K2C03(7.62 g，55.1 mmol)。在RT下持續攪拌隔夜。用Et〇Ac萃取產物，且用 NajO4乾燥有機相。急驟層析（Sj〇2，庚院/Et〇Ac 1:3)得到 4.0 g(79°/〇)呈淺黃色油狀物之標題化合物。 b) 1-[(3SR，4RS)-1-苄基 _4-(2,4-二氟-苯基）_ 吡咯啶 _3·基]_ 乙酮（IX-14) 在〇 C下，經30分鐘時間，將N_(曱氧基甲基）_N_(苯基甲 基）-N-(三甲基矽烷基）甲胺（7 82 g，329 mm〇1)KCH2Cl2(4〇 mL)中之溶液逐滴添加至（Ε)·4_(2,4二氟-苯基）_丁 _3稀_2_ 酮（4.0 g ’ 21.9 mmol)及三氟乙酸（〇 n raL，〇 2i mm〇1)於 CHWhdO mL)中之經攪拌溶液中。移除冰浴，且在25t：下 將溶液再攪拌48 h。隨後將其濃縮且藉由急驟層析（si〇2， CHiCh/MeOH 98:2)純化得到6 2 g(89%)呈黃色油狀物之標 133150.doc •57- 200916456 題化合物。ES-MS m/e: 316.1 (M+H+)。 c) (RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(2,4-二氟-苯基）-吡咯啶-3-基卜乙 醇（X-A-14)及（8尺)-1-[(3811，4118)-4-(2,4-二氯-苯基）-吡咯啶 -3-基卜乙醇（X-B-14) 在 〇°C 下，向 1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(2,4-二氟-苯基）-吡咯 啶-3-基]-乙酮（IX-14)(1.87 g，5.92 mmol)於 THF(30 mL)中 之溶液中逐份添加LiAlH4(0.19 g，5.21 mol)。持續攪拌1小 時，且藉由添加NH4C1水溶液小心地中止反應混合物，真空 濃縮且用EtOAC萃取產物。在Na2S04上乾燥經合併之有機 相且真空濃縮。藉由管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:1)分離2 種非對映異構體以產生0.72 g(38%)呈白色固體狀之 (SR)-l-[(3SR，4RS)-4-(2,4-二氣-苯基）-«»比嘻。定 _3_基]-乙醇 (X-B-14)，ES-MS m/e: 318.1 (M+H+);及 0.374 g(19%)呈白 色固體狀之（RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(2,4-二氟-苯基）-吡咯啶 -3-基]-乙醇（X-A-14) ’ ES-MS m/e: 318.1 (M+H+)。 d) 2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-l-苄基-4-(2,4-二氟-苯基）_”比哈 啶-3-基】-乙氧基}-5-氣-吡啶（XI-B-14) 在0°C下’向PPh3(經結合PPh3聚合物，3 mmol pPh3/g樹 脂）（1.27 g，4.85 mmol)於THF(25 mL)中之懸浮液中添加5_ 氣-吡啶-2-醇（0.429 g，3_31 mmol)且隨後添加 dbad(〇81 g，3.51 mmol)。5 分鐘後添加 氟-苯基）-11 比 11 各咬-3-基]-乙醇（X-B-14)(0.70 g，2.20 mmol)。 在RT下將反應混合物攪拌隔夜，在矽藻土上過濾且真空濃 縮。用EtOAc/NaOH水溶液i M萃取，接著管柱層析（si〇2， 133150.doc -58- 200916456
EtOAc/H’ 1:6)產生0.69 g(73%)呈無色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 429.2 (M+H+)。 e) 5-氣-2-{(RS)-l-【(3SR，4RS)-4-(2,4-二氟-苯基）·〇比咯啶 •3-基]-乙氧基}-吼啶（χπ_β-14) 向溶於甲苯（12 mL)中之 2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-l-苄基 _4_(2，4-_一氣·•本基）-π比洛咬-3 -基]-乙氧基}-5 -氣-°比。定570 mg(1.32 mmol)之溶液中添加 0.43 mL(3.96 mmol)氯甲酸 1-氯乙酯及0.68 mL(3.96 mmol)漢格氏驗。在100。〇下將反應 混合物加熱1小時。冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且將 粗物質溶於MeOH(10 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱 3〇分鐘且在冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且直接管柱 層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純化殘餘物，產生350 mg(7 8°/〇)呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 339.1 (M+H+) 〇 吡咯啶XII-B-15 2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4·氯-苯基）-»比咯啶-3-基】-乙氧基}-5- 三氟甲基吡啶
a) 2-{(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氣-苯基）_吼咯啶-3-基卜 乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶（XI-B-12) 向 250 mg(0.79 mmol)(S)-l-[(3R，4S)-l-苄基 _4-(4-氣-苯 I33150.doc .59- 200916456 基）-°比咯啶-3-基]-乙醇於DMF(10 mL)中之經攪拌溶液中添 加NaH(57 mg，1.18 mmol)。在RT下將反應混合物攪拌3〇 分鐘’且隨後在5(TC下攪拌20分鐘。逐滴添加2-氯-5-三氟 甲基-吡啶（172 mg，0·95 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液且在 5〇°C下持續攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。用EtOAc/H2〇 萃取’接著管柱層析（Si02, EtOAc/H，1:4)產生3 50 mg(96%) 呈無色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 461.3 (M+H+)。 b) 2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）-吡咯啶 _3_ 基】-乙氧 基}-5-三氟甲基-*比咬 向溶於甲苯（6 mL)中之 6-{(S)-l-[((3R，4S)-l-苄基-4-(4-氯-苯基）-°比洛啶-3-基]-乙氧基}_於驗腈340 mg(0.74 mmol) 之溶液中添加0.24 mL(2_21 mmol)氣甲酸1-氯乙酯及〇 38 mL(2.21 mmol)漢格氏鹼。在100t：下將反應混合物加熱 時。冷卻至RT後’真空移除揮發性物質且將粗物質溶於 MeOH(10 mL)中。在85°C下將反應混合物加熱3〇分鐘且在 冷卻至RT後，真空移除揮發性物質且直接管柱層析（Si〇2, CH2Cl2/MeOH9:l)純化殘餘物，產生i5〇mg(55%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 371.2 (M+H+)。 式XV-A及XV-B之吼洛咬中間艘 响咯啶xv-Aj/xv-Bq 啶-1-基】-(6_甲氧基·吡啶_3_基）_甲酮（χν_Αΐ) 及 [(3RS，4SR)-3-(3,4-二氯-苯基）羥基乙基）〇比咯 133150.doc • 60 - 200916456 啶-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-曱酮（χν-Β-1)
a) l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）“比咯啶基】_ 乙 _ (XIII-1) 向溶於CH3CN(5〇 mL)中之 1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙酮（IX-1)4.00 g(9.20 mm〇i)之 溶液中添加2.48 mL(18.40 mmol)氯甲酸2,2,2-三氯乙酯且 在RT下持續攪拌3小時。真空移除揮發性物質，且將粗殘餘 物溶於AcOH(3 0 mL)中，之後逐份添加總共1.5 g Zn粉。在 RT下3小時後’在梦藻土上過滤反應混合物，真空移除溶 劑’接著用EtOAc/NaHC03水溶液（驗性pH)萃取。在Na2S04 上乾燥有機相且管柱層析（Si〇2，CH2Cl2/MeOH 9:1至8:2) 產生1.5 0 g(63°/。）呈無色油狀物之標題化合物。ES_ms m/e: 258.0 (M+H+)。 b) l-【(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙酮（XIV-1) 向 6-曱氧基-菸鹼酸（0.53 g，3.40 mmol)於 CH2C12(15 mL) 中之經攪拌溶液中添加EDC(0.659 g，3.40 mmol)、 HOBt(0.465 g，3.40 mmol)及 Et3N(0.59 mL，4.3 mmol)。在 RT下1小時後，添加i_[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶 133150.doc • 61 · 200916456 -3-基]-乙酮（XIII-l)(〇.74 g , 2.90 mmol)且持續授拌隔夜。 隨後’將反應混合物傾至水上且用CH2C12萃取。用1^28〇4 乾燥經合併之有機相且真空濃縮。急驟層析（Si〇2， EtOAc/H，1:1)得到〇.64g(57%)呈白色固體狀之標題產物。 ES-MS m/e: 393.1 (M+H+)。 c) [(3RS，4SR)-3-(3,4_ 二氯-苯基羥基-乙基）_ 0比略啶-1-基】-(6-曱氧基-β比咬_3_基）_曱酮（xnj)及 [(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-((SR)-1-經基-乙基比咯 ( 咬-1-基】-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-甲酮（χν-Β-1) 在-78°C下，向 l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(6-甲氧 基-吡啶-3-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙酮（χΐν_ι)(〇.64 g，1.60 mmol)於MeOH(10 mL)中之經攪拌溶液中添加LiBH4(0.047 g ’ 1.70 mmol)。使溫度緩慢升高至RT(經1小時），且藉由添 加H2〇中止反應混合物。用EtOAc萃取產物，用Na2S〇4乾燥 經合併之有機相。藉由管柱層析（Si02)分離2種非對映異構 體以產生0.15 g(23%)呈白色固體狀之[(3RS,4SR)-3-(3,4-二 Ί 亂-苯基）-4-((RS)-l-經基-乙基）-。比洛。定-1-基]_(6_曱氧基-π比 啶-3-基）-甲酮（XV-A-1)，ES-MS m/e: 395.3 (M+H+);及 0.48 g (75%)呈白色固體狀之[(3RS,4SR)-3-(3,4-二氣-苯 基）-4-((SR)-l-羥基-乙基）-吼咯啶-1-基]-(6-甲氧基比啶-3-基）-曱酮（XV-B-1)，ES-MS m/e: 395·3 (M+H+)。 實例1 4-[(3SR，4RS)-3-(4-氣苯氧基甲基）-4-(3,4-二氯-苯基）-"比 咯啶-1-羰基】-苯甲腈 133150.doc -62· 200916456
a) PSIMRSHHwh·苯基）_料甲酸乙醋 在〇°C下’經3〇分鐘時間，將N-(甲氧基甲基）善（苯基甲 基）N (一甲基石夕烧基）甲胺（2 46g，1〇4 mL)中之溶液逐滴添加至⑻_3_(3,4_二氣_苯基）_丙烯酸乙 醋（2.40 g，10.4 mm〇1)及三氟乙酸（〇〇8 ‘，1 匪〇1)於 CH2C12(10 mL)中之經授拌溶液中。移除冰浴，且在25。〇下 將溶液再攪拌48 h。隨後將其濃縮且藉由急驟層析（si〇2， EtOAc/H 1:4)純化得到2.48 g(660/。）呈黃色油狀物之標題化 合物。ES-MS m/e: 379.3 (M+H+)。 b) [(：3SR，4RS)-1-苄基_4_(3,4·二氯苯基比咯啶_3_基卜甲醇 在〇°C下，向（3SR，4RS)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶 -3-甲酸乙酯（1.00 g，2.64 mmol)於THF( 15 mL)中之溶液中 逐份添加LiA1H4(2 11 mg，5.5 6 mmol)。持續攪拌2小時，且 藉由添加ΝΗβΙ水溶液中止反應混合物，真空濃縮且用 EtOAC萃取產物。在Na2S04上乾燥經合併之有機相且真空 濃縮。急驟層析（Si02，EtOAc)以產生0.70 g(79%)呈白色固 體狀之標題產物ES-MS m/e: 336.3 (M+H+)。 c) (3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氣-苯氧基甲基）-4-(3,4-二氣-笨 133150.doc •63· 200916456 基）-吼哈咬 使用三信反應（通用程序III)之標準程序，使[(3311,411$)-1-苄基-4-(3，4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-甲醇（700 mg , 2.08 mmol)與4-氯-苯酚（294 mg，2.28 mmol)偶合產生呈無色油 狀物之標題產物（3 6〇1^，39%)。£8-1^8 111仏：446.1 (^1+矿）。 d) (3SR，4RS)-3-(4-氣-苯氧基甲基）-4-(3,4-二氣-苯基）_吨 咯啶 向溶於CH3CN(8 mL)中之（3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯-苯 氧基甲基）-4-(3,4-二氯-苯基）-〇比洛咬350 mg(0.78 mmol)之 溶液中添加0.12 mL(0.86 mmol)氯曱酸2,2,2-三氣乙酯且在 RT下持續攪拌2小時。真空移除揮發性物質，且將粗殘餘物 溶於AcOH(5 mL)中’之後逐份添加總共20〇 mg Zn粉。在 RT下3小時後’在矽藻土上過濾反應混合物，真空移除溶 劑，接著用EtOAc/'NaHC〇3水溶液（驗性pH)萃取。在Na2S04 上乾燥有機相且管柱層析（Si〇2，CH2Cl2/MeOH 9:1至8:2) 產生210 mg(75%)呈無色油狀物之標題化合物。eS_ms m/e: 357.1 (M+H+)。 e) 4_[(3SR，4RS)-3-(4_ 氣-苯氧基甲基）_4_(3,4_ 二氱 _ 苯基）_ 吡咯啶-1-羰基】-苯甲腈 使用通用程序π ’使（3SR，4RS)_3_(4_氣苯氧基甲 基）-4-(3,4-二氣-苯基）_吡咯啶（1〇511^，〇29111111〇1)與4_氰基 -苄醯基氣（58 mg，〇,35 mmol)偶合得到55 mg(39%)呈白色 固體狀之標題化合物。ES-MS m/e: 486.9 (M+H+)。 實例2 133150.doc • 64 - 200916456 4-{(3RS，4SR)_3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)_l-(4-三氟甲基-苯 氧基）-乙基]-吼咯啶-1-羰基}-苯甲腈
根據通用程序II之偶合： -吡咯啶中間體：（3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基）-乙基]比咯啶（XII-B-1)， -酸氣化物：4-氰基-苄醯基氯（市售）， ES-MS m/e: 534.6 (M+H+)。 實例3 {(3118,4811)-3-(3,4-二氯_苯基）-4-[(1^)-1-(4-三氟甲基-苯 氧基）-乙基]-咕咯啶-l-基}-吡啶-3-基-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：（3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-°比咯啶（XII-B-1)， -羧酸：菸鹼酸（市售）， 133150.doc -65- 200916456 ES-MS m/e: 509.0 (M+H+)。 實例4 {(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯 氧基）-乙基]-0比嗜·-1 -基} - 0比- 4 -基-甲嗣
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：（3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟曱基-苯氧基）-乙基]-D比咯啶（XII-B-1)， -羧酸：異菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 509.0 (M+H+) ° 實例5 {(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯 氧基）-乙基]-°比洛咬-1 -基} - (2 -甲氧基-喊咬-5 -基）-甲嗣
根據通用程序I之偶合： 133150.doc -66- 200916456 -吡咯啶中間體：（3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟曱基-苯氧基）-乙基]-吡咯啶（XII-B-1)， -羧酸：2-甲氧基-嘧啶_5_甲醆（市售）， ES-MS m/e: 540.2 (M+H+)。 實例6 {(3RS，4SR)-3-(3,4_二氣-苯基卜彳七^、， 4 [(RS)-l-(4-三氟曱基·苯 氧基）-乙基]-吼洛咬-ι_基卜(6•甲基_〇比咬_3基）甲明
根據通用程序I之偶合： …比洛咬中間體：（3RS，4叫M3,4_二氣笨基^⑽)·％ 三氟曱基-苯氧基）-乙基]-11比〇各啶（XII-B+， -叛酸：6-甲基-於驗酸（市售）， ES-MS m/e: 523.0 (M+H+) ° 實例7 {(3RS，4SR)-3-(3,4·二氯-苯基三氣甲基苯 氧基）-乙基]-吡咯啶-1-基}-(6-氟_吡啶_3_基）_曱酮 133150.doc -67- 200916456
根據通用程序i之偶合： -。比咯啶中間體：（3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟曱基_苯氧基）-乙基]比咯啶（xipBd)， _緩酸：6 -氟-终驗酸（市售）， ES-MS m/e: 527.1 (M+H+)。 實例8 {(3RS，4SR)_3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4·三氣曱基-苯 氧基）-乙基]•"比洛唆-1-基}-(2-甲氧基比咬-4-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： _ D比咯啶中間體：（3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-二風•甲基-苯氧基）-乙基]-0比嗜定（ΧΗ_Β_1)， -羧酸：2-曱氧基-異菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 539.2 (M+H+) 〇 133150.doc -68- 200916456 實例9 {(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯 氧基）-乙基]比咯啶-1-基}-(6-甲氧基比啶-3-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：（3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(RS)-l-(4-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-°比咯啶（XII-B-1)， -羧酸：6-曱氧基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 539.3 (M+H+)。 實例10 4-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙 基】-4-(3,4-二氣-苯基）-»比咯啶-1-羰基】-苯甲腈
根據通用程序II之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣- 133150.doc •69- 200916456 苯基）-°比咯0定-3-基]-乙氧基卜°比咬（ΧΙΙ-Β-2)， -酸氣化物：4 -氰基-节酿基氣（市售）’ ES-MS m/e: 502.2 (Μ+Η+)。 實例11 【(3811，4118)-3-[(118)-1-(5-氯-咐1啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4 二氯-苯基）->比咯啶-1-基】-(6-甲氧基-β比啶-3-基）-甲明
根據通用程序II之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR,4RS)-4-(3,4·二氯-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}-α比啶（XII-B-2)， •酸氣化物：6-甲氧基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 508.1 (Μ+Η+)。
實例12 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯吡啶-2-基氧基）乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基】-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-甲酮
133150.doc •70- 200916456 根據通用程序i之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基比啶（XII-B-2) ’ -羧酸：2-曱氧基-嘧啶-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 509.1 (M+H+)。 實例13 [(3811，4只8)-3-【(1^)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）·》比咯啶-1-基】-(4-二甲基胺基-苯基）-甲明
根據通用程序II之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR,4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基}-"比啶（XII-B-2)， -酸氯化物：4-二曱基胺基-苄醯基氣（市售）， ES-MS m/e: 519.8 (M+H+)。 實例14 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）_ 乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）->»比咯啶-1-基】-(6-氟-0比啶-3-基）-甲嗣 133150.doc *71 - 200916456
根據通用程序i之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR,4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（XII-B-2)， -缓酸：6 -氟-於驗酸（市售）， ES-MS m/e: 495.9 (M+H+)。 實例15 [(3811，4118)-3_[(只8)-1-(5-氣-»比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4· 二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(2-甲基··吡啶-4_基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-吼啶（XII-B-2)， -羧酸：2-甲基-異菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 491.9 (M+H+)。 實例16 133150.doc •Ί2· 200916456 [(3811，41^)-3-[(118)-1-(5-氣-"比咬-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4 二氮-苯基）-"比咯啶-1-基】-(6-甲基-吼啶_3-基）-甲嗣
根據通用程序I之偶合： -σ比咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯_ 苯基）-"比咯啶-3-基]-乙氧基}-〇比啶（XII-B-2)， -羧酸：6-曱基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 491.9 (M+H+)。 實例17 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯比啶-2-基氧基）乙基]冬(3,4-二氣苯基）-吡咯啶小基卜(2-曱基-嘴啶-5-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： 比咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-笨基）-吡咯啶_3_基]_乙氧基卜吼啶（χιΙ-Β-2)， _羧酸：2_甲基-嘧啶-5-甲酸（市售）， 133150.doc -73- 200916456 ES-MS m/e: 492.8 (M+H+)。 實例18 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）パ比咯啶-3-基]-乙氧基}-。比啶（XII-B-2)， -羧酸：2-甲氧基-異菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 507.8 (M+H+)。 實例19 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）_ β比洛咬-1_基]_ (6 -二甲基胺基-0比咬-3 -基）-甲嗣
根據通用程序I之偶合： 133150.doc -74- 200916456 -D比咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯_ 苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基比啶（ΧΠ-Β-2)， -羧酸：6-二甲基胺基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 519.2 (Μ+Η+)。 實例20 (6-胺基-吡啶-3_基）-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶基 氧基）-乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）-吼咯啶-1-基】-甲辆
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯- 苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基卜吼啶（ΧΠ-Β-2)， -羧酸·· 6-胺基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 493.2 (M+H+)。 實例21 [(3S，4R)-3-[(R)-l_(5-氯-吼啶-2-基氧基）-乙基]_4-(3,4-二氣 苯基）-*»比哈唆-1 -基】·(6-甲氧基比咬_3_基）-甲網 及 i(3R，4S)-3-【（S)-l-(5-氯-吡啶-2·基氧基）-乙基卜4-(3,4-二氣 •苯基）-吡咯啶-1-基]_(6_甲氧基-吡啶-3-基）-甲酮 藉由對掌性製備型HPLC拆分由[(3S,4R)-3-[(R)-l-(5-氯- 133150.doc •75- 200916456 吼啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吼咯啶-丨-基]^^ 甲氧基比啶-3-基）-甲酮及[(3R，4S)-3-[(S)-l-(5·氣-吡咬么 基乳基）-乙基]-4-(3,4-·一風本基）·°比洛咬-1-基]-(6 -曱氣夷 °比啶-3-基）-甲酮組成之外消旋混合物以得到兩種光學純對 映異構體。ES-MS m/e: 508.1 (Μ+Η+)。 實例22 {(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(811)-1_(5_氣嘧啶 _2_基 氧基）-乙基】-β比洛咬-l-基}-(6-甲氧基-"^咬_3·基）-甲朗j
根據通用程序III之三信反應： -0比嘻咬中間體：[(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）_4_((rs)-1· 經基-乙基）-0比洛11定-1-基]-(6-甲氧基-。比„定_3_基）_曱酮 (XV-A-1)， •嘧啶-醇：5-氟-嘧啶-2-醇（市售）， ES-MS m/e: 490.9 (M+H+)。 實例23 {(3RS，4SR)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(SR)小（5_ 氟吡咬_2_基 氧基）-乙基】-吼略咬- l-基}-(6-曱氧基- «it咬_3_基）-甲酮 133150.doc -76- 200916456
根據通用程序III之三信反應： y比略対間體：[(繼，做)、3_(3,4_二氣_苯基）_4_((RS)小 羥基_乙基）-吡咯啶-1-基]-(6_曱氧基-吡啶_3基）_甲酮 (XV-A-1)， -吡啶-醇：5-氟-吡啶-2_醇（市售）， ES-MS m/e: 490.0 (M+H+)。 實例24 {(3RS，4SR)-3-(3,4-二 IL-苯基）-4-[(SR)-l-(5·甲基 咬-2- 基氧基）-乙基]洛咬甲氧基-咐咬_3_基）_甲酮
根據通用程序III之三信反應： -吡咯啶中間體：[(3RS，4SR)-3-(3,4-二氯-苯基）_4_((RS)_l_ 經基-乙基）-0比哈咬-卜基]-(6-甲氧基-σ比唆-3-基）-曱酮 (XV-A-1) > •吡啶-醇：5 -曱基-吡啶醇（市售）， 133150.doc •77· 200916456 ES-MS m/e: 486.0 (M+H+)。 實例25 {(3RS，4SR)-3-(3,4·二氯-苯基）-4-【(RS)-l-(5-氟-0¾ 咬-2-基 氧基）-乙基】-吼咯啶-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-甲嗣
根據通用程序ΠΙ之三信反應： -吡咯啶中間體：[(3RS，4SR)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-((SR)-l-羥基-乙基）-吡咯啶-卜基]-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-甲酮 (XV-B-1)， -鳴咬-醇：5-氟密咬-2-醇（市售）， ES-MS m/e: 491.0 (Μ+Η+) ° 實例26 {(3RS，4SR)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(RS)-l-(5-氟-咐1 啶-2-基 氧基）-乙基】洛咬-1-基}-(6 -甲氧基比咬-3-基）-甲明
133150.doc -78 - 200916456 根據通用程序III之三信反應： -吡咯啶中間體：[(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-((SR)-l-羥基-乙基）-吡咯啶-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-曱酮 (XV-B-1)， -吡啶-醇：5-氟-吡啶_2_醇（市售）， ES-MS m/e: 490.9 (M+H+)。 實例27 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(5_氯-噻吩-2-基）·甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-D比II各σ定-3-基]-乙氧基}_D比咬（XII-B-2)’ -羧酸：5-氯-噻吩-2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 516.7 (M+H+) 0 實例28 【（3811，4118)-3-[(1^)-1-(5-氯_吡啶-2-基氧基）-乙基卜4-(3,4 二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(2,5_二甲基·呋喃基甲網 133150.doc • 79- 200916456
根據通用程序i之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（ΧΠ-Β-2)， -羧酸：2,5-二甲基-呋喃-3-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 492.9 (M+H+)。 實例29 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-nb 啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基卜異噁唑-5-基-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-0比洛0定-3-基]-乙乳基， -羧酸：異°惡唑-5-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 468.2 (M+H+) ° 實例30 133150.doc -80- 200916456 {5-[(3SR，4RS)_3-【(RS)-l-(5-氯 比咬-2_基氣基）-乙 基】-4-(3,4-二氯-苯基）-"比咯啶-1-羰基】-呋喃·2-基卜乙腈
根據通用程序I之偶合：
-吡咯啶中間體：5-氯-2-{(118)-卜[(3811，4118)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-"比啶（ΧΠ-Β-2) ’ -羧酸：5-氰基甲基-呋喃-2-甲酸（市售）’ ES-MS m/e: 505.9 (Μ+Η+)。 實例31 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-»比啶-2-基氧基）-乙基]·4-(3,4- 二氣-苯基）-吡咯啶-1-基】-(1-環丙基-2,5-二甲基-1Η-吼咯 -3-基）·甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR,4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-。比啶（XII-B-2)， 133150.doc •81 - 200916456 -羧酸：1-環丙基-2,5-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 533.8 (M+H+)。 實例32 【(3SR，4RS)-3_[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-1-基】-(5-甲氧基-噻吩-2-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基比啶（XII-B-2)， -羧酸：5-甲氧基-噻吩·2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 510·9 (Μ+Η+)。 實例33 [(3811，4118)-3-【(118)-1-(5-氱-咐1啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）-哺咯啶-1-基]-(2-氣-噻唑-5-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣- 133150.doc -82- 200916456 本基）-°比洛咬-3-基]-乙氧基} -0比σ定（XII-B-2)， -羧酸：2-氣-噻唑-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 517.8 (M+H+)。 實例34 6-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-1_(6_ 甲氧基-吡啶 -3-幾基洛咬-3-基】-乙氧基卜於驗猜
根據通用程序III之三信反應： -吡咯啶中間體：[(3RS，4SR)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-((SR)_i_ 經基-乙基）-11比p各咬-1-基]-(6-甲氧基-。比°定-3-基）_曱_ (XV-B-1)， -吡啶_醇：6-羥基-菸鹼腈（市售）， ES-MS m/e: 497.0 (M+H+) ° 實例35
5-[(38只，4118)-3-[(118)-1-(5-氯-0*啶-2-基氧基）-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶小羰基卜*比咬_2·甲腈 133150.doc -83· 200916456 根據通用程序i之偶合： -π 比洛咬中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-σ比咯啶-3-基]-乙氧基比啶（XII-B-2) ’ -羧酸：6-氰基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 503.1 (M+H+)。 實例36 6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4_二氣-苯基）-1-(2,4-二甲基-嘧 啶-5-羰基）-吡咯啶基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -° 比咯啶中間體：6-{(SR)-卜[〇RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（ΧΪΙ-Β-3) \ -羧酸：2,4-二曱基-嘧啶-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 496.3 (M+H+) 0 實例37 [(3SR，4RS)-3_[(RS)_l-(5-氟-0比啶-2-基氧基）_ 乙基]_4-(3,4-二氱-苯基）-吡咯啶-1-基卜(2,4_二曱基-嘧啶-5-基）-甲鲷
133150.doc 84 200916456 根據通用程序i之偶合： _ 吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-吼啶（XH-B-2) ’ -羧酸：2,4-二甲基-嘧啶-5-甲酸（市售）’ ES-MS m/e: 507.2 (M+H+)。 實例38 N-{5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙 基】-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-1·羰基]-吡啶-2-基}-乙醯胺
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-吼啶（ΧΠ-Β-2)， -羧酸：6-乙醯基胺基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 354.1 (M+H+)。 實例39 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2·基氧基）_ 乙基]-4·(3,4-二氣-苯基比咯啶-1-基]-(6-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基）- 甲酮 133150.doc •85- 200916456
根據通用程序i之偶合： _ 吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（xn_B_2)， -緩酸：6-二甲基胺基甲基-終驗酸（後文所述）， ES-MS m/e: 535.1 (M+H+)。 6-二甲基胺基甲基-菸鹼酸： 第1步驟：在RT下，向6_甲基菸鹼酸（市售）(5〇〇 mg，3.64 mmol)於THF(14 mL)中之經攪拌懸浮液中添加二溴 -5,5-二甲基乙内醯（DDH)(l.〇6 g，3.71 mmol)。持續攪拌隔 夜且真空濃縮。管柱層析（Si〇2，CH2Cl2/MeOH : 8/2)產生 410 mg(52%)呈淺橙色固體狀之6_溴甲基_菸鹼酸。ES_MS m/e: 214.2-216.3 (M+H+)。 第2步驟：向6-溴甲基-菸鹼酸（35〇 mg，j 62 mm〇1)於 EtOH(3 mL)中之經攪拌溶液中添加二甲基_胺於m〇H(2 mL，30%溶液）中之溶液。持續攪拌i小時，真空濃縮。管 柱層析（Si02 ’ CH2Cl2/MeOH : 8/2，1%之 ΝΗβ溶液）產生 205 mg(70%)呈淺棕色固體狀之6_二甲基胺基甲基菸鹼 酸。ES-MS m/e: 181.1 (M+H+)。 實例40及41 133150.doc -86 - 200916456 [(311，48)-3-[(8)-1-(5-氣-**咬-2-基氧基）-乙基】_4-(3,4-二氣 -苯基）-吡咯啶-1-基】-(2-甲基-嘧啶·5_基）-甲_ [(38,4只)-3-[(11)-1-(5-氣-姑唆-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氯 -苯基）-®Λ洛咬-1-基]-(2-甲基-吻咬-5-基）-甲8^
用由以下物質製備之外消旋混合物之製備型對掌性 HPLC分離獲得2種光學純對映異構體： 根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣 _ 苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-π比啶（XII-B-2)， -羧酸：2-曱基-嘧啶-5 -曱酸（市售）， ES-MS m/e: 492.8 (Μ+Η+)。兩種對映異構體之MS光譜相同。 實例42 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吼啶-2-基氧基）-乙基】·4·(3,4- 二氣-苯基）-吼咯啶-1-基】-(4-二甲基胺基甲基-苯基）_曱辆
CI
133150.doc 87- 200916456 根據通用程序i之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯· 苯基）-°比洛"定-3-基]-乙氧基}-°比唆（XII-B-2)， -羧酸：4-二甲基胺基曱基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 533.8 (M+H+)。 實例43 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(6-二甲基胺基 甲基-咬-3 -叛基）-β比嘻咬-3 -基]-乙氧基}-於驗赌
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)， I -羧酸：6-二曱基胺基曱基-菸鹼酸（上文所述）， ES-MS m/e: 525.5 (Μ+Η+)。 實例44 [(3S，4R)-3-丨(R)-l-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣 -苯基）-®比洛咬-1-基】-[4-(2-二甲基胺基-乙基）-苯基]-甲明 133150.doc • 88 - 200916456
根據通用程序i之偶合： -° 比咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯 _ 苯基比咯啶-3-基]-乙氧基}-吼啶（XII-B-2) ’ -羧酸：4-(2-二甲基胺基-乙基）-苯甲酸（描述於EP 529858 A1 中）， ES-MS m/e: 547.8 (M+H+)。 實例45 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-乙基】-4_(3,4· 二氣-苯基）-吼咯啶-1-基】-(6-甲基硫基啶-3-基甲嗣
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5_ 氯 _2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯 苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-。比啶（ΧΠ-Β-2)， -羧酸：6-曱基硫基·菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 523.1 (M+H+) 0 133150.doc -89- 200916456 實例46 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）乙基】-4-(3,4-—氣-本基）·°比鳴咬·_ 1_基]-[6-(2 -β比格· -1 -基-乙基）-β比1-3- 基]-甲酮
〇 根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-。比啶（XII-B-2)， -羧酸：6-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 573.9 (M+H+)。 實例47 【（38心41^)-3-[(118)-1-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙基]_4-(3,4-二氮-苯基）·β比洛咬_ 1_基】_ ( 6_甲酿基_ 口比_ 3 -基）-甲嗣
在 RT下，向[(3SR,4RS)-3-[(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）- 133150.doc -90· 200916456 乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吼咯啶-1-基]-(6-甲基硫基-吼啶 -3-基）-甲酮（上文所述）（35 mg，0.067 mmol)於 CH2C12(3 mL) 中之經檀拌溶液中添加mCPBA(33 mg，0.19 mmol)。2小時 後’添加Na2S203之水溶液（50 mg於1 mL H20中）。用NaHC03 飽和水溶液洗滌有機層且用Na2S04乾燥。真空濃縮有機相 且管柱層析（Si02，EtOAc)得到25 mg(67%)呈白色固體狀之 標題化合物。ES-MS m/e: 554.9 (M+H+)。 實例48 [(3SR，4RS)-3-[(RS)_l-(5-氣-βrti咬-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-—氣·苯基）-洛-1 -基】-(2 -甲基硫基-喊咬-5 -基）-甲嗣
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)_l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-l^比咯啶-3-基]-乙氧基}-β比啶（XII-B-2)’ -羧酸：2-甲基硫基-嘧啶-5 -甲酸（市售），ES-MS m/e: 525.3 (M+H+)。 實例49 4-[(3811，41^)-3-[(1^)-1-(5-氯_咐》啶-2-基氧基）-乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）-咕咯啶-1-羰基】-苯甲腈 133150.doc -91 · 200916456
根據通用程序i之偶合： _ °比"各啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯- 苯基比咯啶-3-基]-乙氧基}-吼啶（XII-B-2)， -缓酸：4-氰基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 488.2 (Μ+Η+)。 實例50 5_[(38,411)_3-[(只)_1-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-乙基】-4-(3,4-二 氣-苯基）·吡咯啶-1-羰基]-嘧啶-2-甲腈
根據通用程序I之偶合： -D比略咬中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基比啶（ΧΠ-Β-2)， -羧酸：2-氰基-嘧啶_5_甲酸（藉由標準水解由相應市隹甲 酯製備）， ES-MS m/e: 504.1 (M+H+) ° 133l50.doc -92- 200916456 實例51 [(3SR，4RS)-3-【(RS)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基}-。比啶（χπ_Β-2)， -羧酸：2-甲烷續醯基-喷啶_5_甲酸（市售），es-MS m/e· 555.8 (M+H+)。 實例52 6-{(SR)-l，【(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1_(6_ 氟基 _响咬 -3-羰基）-吼咯啶-3-基】-乙氧基卜菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基） «比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（χπ-Β-3)， 133150.doc •93- 200916456 -羧酸：6-氰基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 492.3 (M+H+)。 實例S3及54 [(3R’4S)-3_【(s)-l-(5-氯·《比啶·2_基氧基）-乙基】-4-(3,4-二 氣-苯基）-吡咯啶·1-羰基】-咐·啶-2-甲腈 及 5-[(3S，4R)-3-[(R)小(5_氣4 啶·2_基氧基）乙基卜4_(3,4_二 氣-苯基）-吡咯啶-1_羰基卜吡啶-2-甲腈
用由以下物質製備之外消旋混合物之製備型對掌性 HPLC分離獲得2種光學純對映異構體： 根據通用程序I之偶合： ί -吡咯啶中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(3,4-二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-吼啶（ΧΠ-Β-2)， -叛酸：6 -氰基-終驗酸（市售）， ES-MS m/e: 504.1 (M+H+)。兩種對映異構體之MS光譜相 同。 實例55 4-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-【(SR)-l-(5-三氟甲基 咬-2-基氧基）-2>基】-β比哈咬-1-叛基}-苯甲猜 133150.doc • 94- 200916456
根據通用程序i之偶合： -11 比咯啶中間體：2-{(SR)-l_[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}-5-三氟曱基-。比啶（χΐΐ-Β-4)， -羧酸：4-氰基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 534.4 (M+H+) 〇 實例56 5-{(3SR，4RS)-：H3,4·二氣·苯基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-吡 咬-2_基氧基）-乙基]比洛咬-1-幾基咬-2 -甲赌
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}_5_三氟甲基-吡啶（ΧΠ-Β-4) -羧醆：6-氰基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 535.6 (M+H+) 0 實例57 133150.doc • 95- 200916456 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1_(2•甲基-嘧咬 -5-幾基比洛咬·3-基】·乙氧基}-於驗腈
N 根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)， -羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 484.2 (M+H+)。 實例58 5-[(31^，4811)-3-[(81^)-1-(5-氰基-吡啶-；2-基氧基）-已 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基】-吡啶-2-磺酸二甲基 醢胺
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：6_{(;§11)_1_[(3118,4511)_4彳3,4-二氯-苯基）_ 133150.do, • 96- 200916456 。比咯啶-3-基]-乙氧基}•菸鹼腈（XII-B-3)， -鲮酸：6-二甲基胺磺醯基-菸鹼酸（下文所述）， 6_二甲基胺磺醯基-菸鹼酸： 第1步驟：在0C下’向6 -胺確酿基-於驗酸曱g旨（250mg， 1·15 mm〇i)於DMF(10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(53 mg，55%，1.20 mmol)。10分鐘後，添加Mel(0.079 mL，1.26 mL)。持續攪拌1小時，之後在添加H20後中止反應。用EtOAc 萃取產物，用NajO4乾燥經合併之有機層且真空濃縮。管 柱層析（Si〇2，EtOAc/H，1/2)得到51 mg呈白色固體狀之標 題化合物（19%)。 實例59 6-{(SR)_l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氱·苯基）-1-(4-噁唑-5-基_ 苄酿基）-»比咯啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： _吡咯啶中間體：6_{(811)_1_[(31^，431^_4_(3,4_二氯_苯基）· 。比各。定_3_基]-乙氧基}_菸鹼腈（XII-B-3)， -羧酸：4_噁唑·5_*_苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 534.8 (Μ+Η+)。 133150.doc •97- 200916456 實例60 6_((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣笨基）-1·【4-(3-甲基-U，2,4] 噁二唑-5-基）-节醯基】-批咯啶_3_基}•乙氧基）-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -° 比咯啶中間體：6-{(SR)_ 卜[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶_3·基]-乙氧基卜菸鹼腈（ΧΠ-Β-3)， -羧酸：4-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 549.8 (M+H+)。 實例61 6-((SR)_l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[4-(5-甲基-【1，2,4】 嗔一峻-3-基）·节酿基]洛咬-3-基}-乙氧基）-於驗赌
根據通用程序Ϊ之偶合： -°比"各啶中間體：6-{(311)-1-[(3113,481〇-4-(3,4-二氣-苯基）-133150.doc •98- 200916456 吡咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（χπ-Β-3)， -羧酸：4-(5 -甲基-[1，2,4]鳴二峻-3-基）-笨甲酸（市售）， ES-MS m/e: 550.0 (M+H+)。 實例62 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）小【4-(3·已基-[1，2,4] 噁二唑-5-基）-苄醢基】-吡咯啶-3-基}•乙氧基）-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -。比咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)， -羧酸：4-(3-乙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 563.9 (M+H+)。 實例63 6-{(SR)_l_[(3RS，4SR)_4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-[1，3,4】噁二 唑-2-基-苄醯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈
N 133150.doc -99· 200916456 根據通用程序i之偶合·· 氯-笨基> -吡咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4_ D比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII_B-3)， -羧酸：4-[1，3,4]噁二唑-2-基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 535.7(M+H+)。 實例64
6-((SR)-l-{(3KS,4SR)-4-(J -1-基）-节醜基】洛咬-3-基}-乙氧基）
Ι.βϋ-. ϋί
根據通用程序I之偶合： 氣-笨基卜 -吡咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3 4.
吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（ΧΙΙ-Β-3；)， -羧酸：4-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 547.8 (M+H+)。 實例65 6-{(SR)-l-【（3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_1_(6_吼嗅小基 _ 吡啶-3-羰基）-吡咯啶_3_基]-乙氧基}_菸鹼腈 133150.doc • 100- 200916456
根據通用程序i之偶合： -吼咯啶中間體：6-{(811)-1-[(3115,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）_ 0比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（ΧΠ-Β-3)， -羧酸：6-吡唑-1-基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 534.9 (M+H+)。 實例66 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4_二氣-苯基）-1-(6-甲烷磺醯基_ 吡啶-3-羰基）-吡咯啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I，使吡咯啶中間體6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-C3 4. 二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（χπ·Β_3)與羧酸 6-甲基硫基-菸鹼酸（市售）醯胺偶合得到相應醯胺。將粗產
小時，之後在添加NazS2〇3水溶液後中止反應，且隨後用 NaOH水溶液洗滌有機相。用NhSCU乾燥有機相且真空濃 133150.doc -101 - 200916456 縮。管柱層析得到22 mg(58%)呈白色固體狀之標題化合 物。ES-MS m/e: 545.1 (M+H+)。 實例67 6-{(SR)-l_[(3RS，4SR)_l-(4-|L 基-2ϋ 酿基）-4-(3,4-二氣 -苯基）·》比咯啶-3-基]·ζ*氧基卜菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XH-B-3) ’ -羧酸：4-氰基-2-氟-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 509.1 (M+H+) 0 實例68 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4·二氣-苯基）-1-(6-甲基-β比咬 -3-擬基）-吼洛咬基】乙氧基卜於驗腈
133150.doc -102- 200916456 根據通用程序i之偶合·· -吡咯啶中間體：6-{(311)-1-[(31^，4311)-4-(3,4-二氣-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（ΧΠ-Β-3)， -羧酸：6-曱基-菸鹼酸（市售），ES-MS m/e: 481.2 (M+H+)。 實例69 6-{(SR)-l-【(3RS，4SR)-l-(lH·苯并咪唑-5-羰基）-4-(3,4-二 氣-苯基）比格咬-3-基]-乙氧基}-终驗猜
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)，
-羧酸：1H-苯并咪唑-5-甲酸（市售），ES-MS m/e: 506.1 (M+H+)。 實例70 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(2-甲氧基-嘧啶 -5-幾基）-®tb洛咬-3-基卜乙氧基}-於驗腈 C1
Ο N Ό
N 133150.doc -103- 200916456 根據通用程序i之偶合： -吡咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-笨基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}•菸鹼腈（XII-B-3)， -羧酸：2-甲氧基-嘧啶_5_曱酸（市售），ES-MS m/e: 498,2 (M+H+)。 實例71 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -。比洛咬中間體：6-{(SR)-卜[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XH-B-3) ’ -羧酸：6-咪唑-i_基-於鹼酸（市售），ES_MS m/e: 533·1 (M+H+)。 實例72 6-{(SR)-l-K3RS，4SR)_4-(3,4-二氣-苯基三氟甲基-咕 啶-3-羰基）_咕咯啶-3-基卜乙氧基}-於檢腈 133150.doc -104- 200916456
根據通用程序i之偶合： -吼咯咬中間體： 吼咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（XII_B_3)， -叛酸：6-三氟甲基-菸鹼酸（市售），es-MS m/e: 53 5.1 (M+H+) 〇 實例73 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣苯基）-1-(5-甲基-口比啶 -3-羰基）-吡咯啶_3_基]-乙氧基卜菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -11 比洛啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比11 各啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（XI1_B_3)， -幾酸：5-甲基-菸鹼酸（市售），eS-MS m/e: 481.1 (M+H+)。 實例74 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(5-氟-»比啶-3- 133150.doc •105- 200916456 羰基比咯啶-3-基]-乙氧基}•菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： _ °比°各啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯苯基）-"比咯啶基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)， '缓酸：5_ 氟-菸鹼酸（市售），ES-MS m/e: 485.4 (M+H+)。 實例75 6](SR)-1_[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(6-氟-吡啶-3-羰基）-啦咯啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -。比口各。定中間體：6_{(SR)小[(3RS 4SR)_4_(3 4_二氣·苯基） °比洛咬-3·基乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)， •羧酸：6-氟-菸鹼酸（市售），eS-MS m/e: 485.4 (Μ+Η+)。 實例76 133150.doc -106- 200916456 6-((SR)-l_{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-l-[6-(2,2,2-三氟-己氧基）-®tb咬-3-叛基]洛咬-3-基}-已氧基）-務·驗猜
根據通用程序I之偶合： 吼咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)_4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]•乙氧基}_菸鹼腈（xii-B-3)， -羧酸：6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼酸（市售），eS-MS m/e: 565.2 (M+H+)。 實例77 6-{(SR)-l_【(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）小(噠嗪 _4_ 羰基）_ 0比咯啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-。比洛啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（XII_B_3)， 133150.doc -107- 200916456 -羧酸：噠嗪-4-甲酸（市售），ES-MS m/e: 468.1 (M+H+)。 實例78 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(3-氣-6-甲基-噠嗪-4-羰基）-4·(3,4-二氣·苯基）-'¾b咯啶-3_基】_乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -° 比咯啶中間體·· 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈（ΧΙΙ_Β_3)， -羧酸：3-氣-6-曱基-噠嗪-4-甲酸（市售），ES-MS m/e: 518.0 (M+H+)。 實例79 {(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-»比啶 -2-基氧基）-乙基】_吡咯啶_1_基}_(2_曱基_嘧啶_5_基）_甲酮
根據通用程序I之偶合： 133150.doc -108 · 200916456 -0比洛咬中間體：2{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3·基]_乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶（XII-B-4)， -羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸（市售）’ ES-MS m/e: 525.2 (M+H+) ° 實例80 {(3SR，4RS)-3-(3,4_二氣-苯基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基比 啶-2-基氧基）-乙基】-吡咯啶-1-基}_(6-吡唑-1-基啶-3- 基）·甲酮
根據通用程序I之偶合： -°比咯啶中間體：2-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_ , 吡咯啶-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶（ΧΠ-Β-4)， •羧酸：6-吡唑-1-基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 576.3 (M+H+)。 實例81 (6-氣-吡啶-3-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯 基）-4-【(SR)-l-(5-三氟甲基-咕啶-2-基氧基）-乙基]比洛咬 -l-基}-甲酮 133150.doc • 109· 200916456
根據通用程序i之偶合： -0比 η各咬中間體：2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-5-三氟曱基-吡啶（XΠ-B-4)， 羧酸：6-氣-菸鹼酸（市售），ES-MS m/e: 546.1 (Μ+Η+)。 實例82 (2_氣-吡啶-4-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯 基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基啶-2-基氧基）-6基]咯啶 -l-基}-甲酮
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_ 吡咯啶-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶（XII-B-4)， -羧酸：2-氣-異菸鹼酸（市售），ES-MS m/e: 544.0 (M+H+)。 實例83 {(3SR，4RS)-3-(3,4·二氣-苯基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-咐i 133150.doc -110- 200916456 啶-2-基氧基）-乙基】-吼咯啶_1-基}-[4-(3-甲基_u，2 4】噁二 咬-5-基）-苯基】-甲嗣
根據通用程序I之偶合： -°比咯啶中間體：2-{(811)-1-[(3尺8,48尺)-4-(3,4-二氯_苯基） 吡咯啶-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶（χΠ_Β_4)， -羧酸：4-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）_苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 591.3 (M+H+) 0 實例84 6-{(S)-l-[(3R，4S)-l-(2-環丙基-嘧啶-5-羰基）-4-(3,4-二氣_ 苯基）-吼咯啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -°比咯啶中間體：6-{(SR)_卜[(3RS,4SR)-4_(3,4-二氣-笨基）_ 。比洛啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈（XII-B-3)， -Ill - 133150.doc 200916456 -羧酸：2-環丙基-嘧啶-5·甲酸（市售），ES-MS m/e: 508.2 (M+H+)。 實例85 (2-環丙基-嘧啶-5-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯 基）_4-[(SR)-l-(5-三氟甲基·^比啶-2-基氧基）-乙基】_吼咯啶 -l-基}-甲醐
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：2-{(SR)-H(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯_苯基）_ 吡咯啶-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-°比I^定（XII-B-4)’ -羧酸：2-環丙基-嘧啶-5-曱酸（市售），ES-MS m/e: 551.2 (M+H+) » 實例86 6-{(8只)-1-【(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(6-乙基-5-甲基 -吡啶-3-羰基）-吡咯啶-3-基卜乙氧基卜菸鹼腈
133150.doc -112- 200916456 根據通用程序i之偶合： _ 吡咯啶中間體：6-{(SR)·卜[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_ 吡咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（χπ_Β_3)， _缓酸：6·乙基-5-甲基-於鹼酸（描述於J. Het. Chem. 1987, 24(2)，351-5 中），ES-MS m/e: 509.3 (M+H+)。 實例87 [(3118,481^)-3-[(1^)-1-(5-氣-°比啶-2-基氧基）-2-羥基_乙 基]-4-(3,4-二氣_苯基）比洛咬_ι_基】_(2_甲基·峨咬_5_基）_ 甲酮
a) (3RS，4SR)-1-苄基_4-(3,4-二氣-苯基）-吼洛咬_3-甲暖 在〇°C下’向N-(曱氧基曱基）-N-(苯基曱基）-N-(三甲基石夕 烷基）甲胺（16.87 g，〇_〇71 mol)及（E)-3-(3,4-二氣-笨基）_丙 烯酸（7.71 g，0.036 mol)於THF(50 mL)中之溶液中添加三氣 乙酸（0.19 mL，0.002 mol)。逐漸將混合物溫至室溫且攪拌 隔夜。隨後用正庚烷（250 mL)將其稀釋。收集所得白色沈 澱且用庚烧洗蘇，得到11.6 g(940/〇)呈白色固體狀之標題化 合物。ES-MS m/e: 350.2 (M+H+)。 b) (3RS，4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基>·〇比咯啶甲酸甲 氧基-甲基-醯胺 133150.doc -113- 200916456 在RT下，向N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（0.41 g，42 mm〇1) 及 l·23 g(3.5 mmol^RS/SR)-!-^?基 _4_(3,4_二氣-苯基）_口比 略咬-3甲酸於DMF(20 mL)中之溶液中添加漢格鹼（1 79 ml ’ 10.5 mmol)及 HATU(1.468 g ’ 3.9 mmol)且持續授拌 1 小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化銨水溶液洗滌3 次。用鹽水洗滌所分離之有機層且在Na2s〇4上乾燥且真空 濃縮’產生1.36 g(99°/。）呈淺黃色油狀物之標題化合物。 ES-MS m/e: 393.1 (M+H+) 〇 1 c) (3只8,48尺)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）_吼洛咬_3-甲搭 在0°C下，向溶於THF(100 mL)中之（3RS,4SR)-1-苄基 -4-(3,4-二氣-苯基）比咯啶_3-甲酸甲氧基-甲基-醯胺 (3A)6_58 g(0.017 mol)之溶液中逐滴添加 μ mL(〇.〇i7 mol) 虱化鐘銘（1.0 Μ於THF中）且授拌1小時。藉由氣化銨水溶液 中止反應且用乙酸乙酯萃取兩次。在無水硫酸鈉上乾燥經 合併之有機層且真空濃縮。藉由以庚烷與乙酸乙酯（3:2)之 混合物溶離之石夕膠管柱層析純化殘餘物，產生5.2 1 g(93 i 呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 334.2 (Μ+Η+；)。 d) (3SR，4RS)-1-节基-3-(3,4-二氣-苯基）·4_己烯基比咯啶 在〇°C下，向甲基三苯基碘化鱗（5.53 g，0.0136 mol)於 THF(50 mL)中之懸浮液中逐滴添加n-BuLi(1.6 N於庚烷 中，6.5 mL，0.0104 mol)且攪拌1小時。在〇。〇下，向該反 應混合物中添加（3RS，4SR)-1-苄基_4_(3,4-二氣-苯基）-吡咯 啶-3-甲醛2.68 g(〇.〇〇8 mol)於THF(15 mL)中之溶液且再授 拌1小時。藉由氣化銨水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。 I33150.doc •114- 200916456 在無水硫酸鈉上乾燥經分離之有機層且真空濃縮。藉由以 庚烷與乙酸乙酯（4:1)之混合物溶離之矽膠管柱層析純化殘 餘物’產生2.1 2 g(80%)呈淺黃色油狀物之標題化合物。 ES-MS m/e: 332.1 (M+H+)。 e) (SR)-1-[(3RS，4SR)-1-节基 _4-(3,4-二氣-苯基 p 比略咬 -3-基】-2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）_乙酵及 (RS)-1-[(3RS，4SR)-1-节基-4-(3,4-二氣-苯基）·吡洛咬·3· 基]-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_乙醇 在室溫下，向 Os〇4(73 mg，0.3 mmol)於]VIeCN(3 mL)、 t-BuOH(4.5 mL)及水（1.5 mL)中之溶液中添加ΝΜΟ(5〇〇/ο7χ 溶液，0.42 mL，2 mmol)及（3SR，4RS)-1-苄基3-(3,4-二氣- 本基）-4-乙烯基-n比嘻咬（331mg，1.0mmol)之MeCN(4mL) 溶液。將整個混合物用力攪拌隔夜。藉由添加飽和Na2S〇2 水溶液中止反應。隨後真空濃縮混合物，接著用Ac〇Et稀釋 且用鹽水洗滌。用AcOEt將所分離之水相萃取兩次。用 Na2S〇4乾燥經合併之有機相。藉由以dcm至丙酮溶離之矽 膠管柱層析純化殘餘物，產生25 5 mg(70°/〇)呈淺黃色油狀物 之非對映異構二醇之混合物。ES-MS m/e: 366.0 (M+H+)。 將殘餘物溶於DCM(10 mL)中，隨後在室溫下添加 TBDMSC1(133 mg ’ 0.86 mmol)、漢格驗（0.205 mL，1.21 mmol)及DMAP(20 mg，0.16 mmol)，且將所得混合物攪拌 隔夜。用乙醆乙酯稀釋反應混合物且用氣化銨水溶液洗滌3 次。用硫酸鈉乾燥所分離之有機相且在過濾後真空濃縮。 藉由用庚烷與乙酸乙酯（4:1至3 :1)之混合物溶離之矽膠管 133150.doc -115- 200916456 柱層析純化殘餘物，產生呈淺棕色油狀物之124 mg(32%)(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）_。比咯 啶-3-基]-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_乙醇及ι56 mg(40%)(RS)-l-[(3RS，4SR)_l-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）_祉咯 啶-3-基]-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙醇（(6A-2)。 ES-MS m/e: 480.2 (M+H+)。 f) 2-[(RS)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基冬⑷心二氣-苯基卜吡咯 咬-3-基】-2-(第三丁基-二甲基-發烧基氧基）_乙氧基】_5_氣_ r ®lfc ^ 將（118)-1-[(3811，4118)-1_节基-4-(3,4-二氯-苯基）-»比咯唆 -3-基]-2-(第三丁基·二甲基-矽烷基氧基）_乙醇（123 mg, 0.256 mmol)及 PPh3(經結合 PPhj 合物，3 mmol PPh3/g 樹 脂）（125 mg，0.3 8 mmol)懸浮於THF(3 mL)中。向該混合物 中添加5-氟-°比。定-2-醇（50 mg，0.384 mmol)且隨後添加 DBAD((K088 g，0.3 84 mmol)。在45°C下將反應混合物攪拌 隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物且在矽藻土上過濾且真空濃 縮。藉由管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:15)純化殘餘物，產 生108 mg(72%)呈無色油狀物之標題化合物。es-MS m/e: 593.3 (M+H+) 〇 g) 2-{(RS)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氣 基）-1-【(3118,4811)-4-(3,4-二氣_苯基）_吡咯啶-3-基】_乙氧 基}-5_氯比咬 向溶於甲笨（2 mL)中之 2-[(RS)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基 -4-(3,4-二氯-笨基）_吡咯啶_3_基]_2_(第三丁基二曱基-矽 133150.doc -116- 200916456 烧基氧基）-乙氧基]-5-氯-0比咬（7A-l)l〇8 mg(0.182 mmol)之 溶液中添加0_059 mL(0.547 mmol)氣甲酸ι_氣乙酯且隨後 添加0.093 mL(0.547 mmol)漢格驗，且在1〇〇。〇下，將混合 物加熱40分鐘，隨後真空濃縮。將殘餘物溶於曱醇（5 mL) 中且在回流溫度下加熱3 0分鐘。真空濃縮混合物且用乙酸 乙醋稀釋’隨後用碳酸氮納水溶液洗蘇兩次。用硫酸納乾 燥經合併之有機層且在過濾後真空濃縮。藉由矽膠管柱層 析（DCM/MeOH 10:1 至 4:1)純化殘餘物，產生 0.047 g(51%) | 呈淺棕色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 501_2 (M+H+)。 h) [(3RS，4SR)-3-[(RS)-2-(第三 丁基-二甲基·矽烷基氣 基）-1-(5-氣- 咬_2_基氧基）-乙基】-^^，^二氣-苯基丨-”比洛 啶-1-基】-(2-甲基·嘧啶-5-基）-甲阑 在-20°C下’向2-{(RS)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧 基）-1-[(3118,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）_11比〇各0定_3_基]_乙氧 基}-5-氣比啶（8A-1)(220 mg)於DMF(12 mL)中之溶液中添 加漢格鹼（0.132 mL，0·78 mmol)且隨後添加HATU(202 i mg)。用乙酸乙酯稀釋混合物且用氣化錄水溶液洗滌3次且 用％ 氳納水溶液洗務。用硫酸納乾燥所分離之有機相且 在過濾後真空濃縮。藉由TLC(Si〇2，MeOH/DCM，1:20)純 化殘餘物，產生24 mg(40%)呈淺黃色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 623.1 (M+H+)。 I) [(3rs，4SRM-[(RS)-1-(5-氣-η比咬 _2_基氧基）_2_經基 _ 乙 基】-4·(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶基】·(2_甲基_嘧啶_5基）_ 甲酮 133150.doc -117- 200916456 向溶於丁1^(4〇1[)中之[(31^，4811)-3-[(118)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-1-(5-氯比啶-2-基氧基）·乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-°比略咬-1-基]-(6-甲基-連嗓-4-基）-甲酮0.024 g (0,038 mmol)之溶液中添加0.05 mL TBAF(1.0 Μ於THF 中）。在室溫下，將反應混合物攪拌3 0分鐘。用乙酸乙酯稀 釋混合物，且用水且隨後用碳酸氫鈉水溶液來洗滌。用硫 酸鈉乾燥所分離之有機相且在過濾後真空濃縮。藉由 TLC(Si02, MeOH/DCM，1:10)純化殘餘物，產生 18 mg(93%) 呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 509.2 (M+H+)。 實例88 [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣- "Λ 咬-2-基氧基）-2-經基-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-»比咯啶-1-基卜(2-甲基-嘧啶-5-基）- 甲酮
a) 2-[(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氫-苯基）-吼咯 咬-3-基】-2-(第三丁基-二甲基-發烧基氧基）_乙氧基】_5_氯_ 將（811)-1-[(3811，4113)-1-苄基-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶 -3 -基]-2-(第三丁基-二甲基-石夕烧基氧基）-乙醇（上文所 述）（13.2 mg，0.0275 mmol)及 PPh3(經結合 PPh3 聚合物，3 mmol PPh3/g 樹脂）（18 mg，0.055 mmol)懸浮於 THF(2 mL) 133150.doc • 118- 200916456 中。向混合物中添加5-氣-吡啶-2-醇（7 mg，0.055 mmol)且 隨後添加DBAD(13 mg ’ 0.055 mmol)。在40°C下將反應混合 物攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物且在矽藻土上過渡且 真空濃縮。藉由TLC(Si〇2，EtOAc/H，1:4)純化殘餘物，產 生7.2 mg(44%)呈無色油狀物之標題化合物。es_ms m/e: 593.3 (M+H+)。 b) 2-{(SR)-2-(第三丁基-二甲基-發燒基氧 基）-l_[(3RS,4SR)-4-(3,4 -二氣·苯基比略咬·3_基】_乙氧 基卜^-氱-^比咬 按照通用程序 IV，由 2-[(SR)-l-[(3RS，4SR)-i-节基·4_(3 4_ 一氣-本基）-D比ρ各°定-3-基]-2-(第三丁基-二甲基·碎烧基氧 基）-乙氧基]-5-氣-«比咬獲得呈淺掠色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 501.1 (Μ+Η+)。 c) [(3RS，4SR)-3-[(SR)-2-(第三丁基-二曱基-梦烧基氧 基）-1-(5-氣-〇比咬-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣_苯基）_吼洛 啶-1-基】-(2-甲基-嘧啶-5-基）-甲酮 按照通用程序I，由2-{(SR)-2-(第三丁基-二甲基_石夕烧基 氧基）-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶_3_基]_乙氧 基} - 5 -氯-°比咬（8 A - 2 )開始獲得呈淺黃色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 623.1 (M+H+)。 d) [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氯-吡啶-2-基氧基）_2_羥基_乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）-0比洛咬-1-基】-(2-甲基-变咬_5_基）_ 甲酮 在〇°C下，向[(3RS，4SR)-3_[(SR)-2-(第三丁基-二甲基_石夕 133150.doc -119- 200916456 烧基氧基）-1-(5-氯比啶-2-基氧基）_乙基]_4_(3,4_二氯-苯 基）·吡咯啶-1-基]-(2-曱基-嘧啶-5-基）_曱酮（i〇B)(3 9 mg， 0.0063 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加TBAF(1 〇 M於 THF中’ 〇·〇ΐ mL ’ 0.01 mmol)。將混合物攪拌1小時，隨後 藉由添加氣化銨水溶液中止反應且用乙酸乙醋萃取。用鹽 水洗滌經分離之有機層’隨後用無水硫酸鈉乾燥。 在藉由TLC(Si02，DCM/MeOH 10:1)純化殘餘物後，獲得 呈淺黃色油狀物之標題化合物（1.6 mg，產率50%)。ES-MS ( m/e: 509,1 (M+H+)。 實例89 6-{(SR)-l_[(3RS，4SR)-4-(3,4·二氣-苯基）小(6·甲基-噠嗪 -4-羰基）-啦咯啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： _ °比 σ各啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_ °比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（ΧΙΙ_Β·3)， -竣酸：6-甲基-噠嗪_4·甲酸（後文所述）， ES-MS m/e: 482.3 (M+H+) 〇 6-甲基_噠嗪_4_甲酸： 133150.doc 200916456 向3-氯-6-曱基-噠嗪_4-曱酸（5〇〇邮，2·89 mm〇l)於 MeOH(50 mL)中之經攪拌溶液中添加片狀Na〇H(395 mg， 9·85 mmol)，接著添加i5〇 mg Pd/C(10%)。將反應混合物放 於H2 氡氣下達 3小 Βττ(大氣壓力（atmospherique pressure))。 在矽藻土上過濾反應混合物，用HC1水溶液（ph = 6)酸化， 且真空濃縮。管柱層析（Si〇2，CH2Cl2/MeOH 7/3)產生120 mg(29%)呈棕色固體狀之6-甲基-噠嗪_4_甲酸。 實例90 ( {(3S’4R)'3-(4-氯 _3-氟_苯基）-4-[(S)-l-(5m2-基氧 基）-乙基]-吡咯啶-1-基卜(2_甲基_嘧啶_5_基）_曱酮
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：5-氯氟·苯 基）-°比11各咬-3-基]-乙氧基} -π比。定（χΗ_Β_9)， -羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸（市售），es-MS m/e: 475.3 (M+H+)。 貧例91 6_{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣-3-氟-苯基甲基·嘧啶 _5_羰 基）-*比洛咬-3-基】·乙氧基卜菸鹼腈 133150.doc •121. 200916456
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：6-((8)^4(3143)4-(4-氣-3-氟-苯基）-吡 σ各啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（χιΙ_Β_1〇)， -叛酸：2-曱基-嘴。定-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 466.2 (Μ+Η+) 〇 實例92 6-{(8贝)-1-【(31^，481^)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-甲基-吼啶 -2-羰基）-吡咯啶_3_基卜乙氧基卜菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： '°比咯啶中間體：6-{(811)-1-[(3118,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-11比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（XII-B-3)， -羧酸：4-曱基-吡啶-2-曱酸（市售），ES-MS m/e: 481.1 (M+tT) 〇 實例93 133150.doc 122- 200916456 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(6-曱基-吡啶 •2-羰基咯啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合·· -0比咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）· 吼咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈（χιι_Β-3)， -羧酸：6-甲基-吼啶·2-曱酸（市售），ES-MS m/e: 481.2 (M+H+)。 實例94 6-{(8厌)-1-【(3只8,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(嘴咬-4-幾基）· 啦咯啶-3-基】乙氧基菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： _吡咯啶中間體：6_{(511)_1-[(3118,43«〇-4-(3,4-二氯-笨基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈（XII-B-3) ’ -竣酸：鳴。定-4-甲酸（市售），ES-MSm/e:468.1 (M+H+)。 133150.doc • 123- 200916456 實例95 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(2-甲基·嘧啶 •4-羰基）-咐•咯啶-3-基】·乙氧基卜菸鹼腈
根據通用程序I之偶合·· -。比咯啶中間體：6-{(811)-1-[(3118,4811)-4-(3,4-二氯-笨基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)， -羧酸：2-曱基-嘧啶-4-甲酸（市售），ES-MS m/e: 482.2 (M+H+)。 實例96 6-{(811)-1-[(3118,48尺)-4-(3,4_二氯_苯基）-1-(吼嗓-2-擬基）- 比洛咬-3-基]-乙氧基}-於驗腈
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4_二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基菸鹼腈（ΧΠ-Β-3)， 133150.doc • 124· 200916456 -羧酸：吡嗪-2-甲酸（市售），ES-MS m/e: 468·3 (M+H+)。 實例97 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)_4-(3,4_二氯苯基）-1-(5-甲基-吡嗪 -2 -幾基）_ *比洛咬-3 -基]-乙氣基}-於驗猜
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-3)， -羧酸：5-甲基-吡嗪-2-甲酸（市售），ES-MS m/e: 482.3 (M+H+)。 實例98 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)_l-(2-第三丁基-嘧啶-5-羰基）-4-(3,4-一氣-苯基）-"比洛咬-3-基]-乙氣基}-於驗猜
根據通用程序I之偶合： -。比咯啶中間體：6-{(811)-1-[(3118,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）- 133150.doc -125- 200916456 。比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XH-B-3)， -羧酸：2-第三丁基-嘧啶-5-甲酸（市售），ES-MS m/e: 524.2 (M+H+)。 實例99 6_{(SR)-l_[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(2-甲基-嘧啶 -5-幾基洛咬-3-基卜丙氧基}-於驗腈
a) 1-[(3RS，4SR)-1-节基-4-(3,4-二氣-苯基）_11比洛咬_3_基】_ 丙-1-明 在-78°c下，向溶於THF(4 mL)中之（3RS，4SR)-1-苄基 -4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-甲酸甲氧基-甲基_醯胺（上文 所述）377 mg(0.959 mmol)之溶液中逐滴添加〇 676 mL(115 mmol)乙基鋰（1_7 Μ於二丁基醚中）且攪拌丨小時。藉由氣化 敍水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。在無水硫酸鈉上乾 燥經分離之有機層且真空濃縮。藉由以庚烷與乙酸乙醋 (1〇··ι)之混合物溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，產生212 mg(61%)呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES_MSm/e: 362 2 (M+H+)。 b) (RS)小节基_4·(3 4_二氣苯基）_ 口比嘻咬 -3-基】-丙-1·酵及州-1-_8,481^小节基_4_(3,4_二氯苯 133150.doc •126- 200916456 基）-®lfc 格· - 3 -基]-丙-1 -酵 在 〇°C下，向 1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯 啶-3-基]-丙-1-酮（211 mg，0.5825 mmol)於 THF(5 mL)中之 溶液中添加LAH(lM於THF中，0.58mL，0.58mmol)且擾拌 30分鐘。藉由添加KF水溶液（135 mg於0.5 mL水中）中止反 應。將混合物用力授掉10分鐘，接著添加無水硫酸納。藉 由濾過棉墊移除不溶物且用乙酸乙酯洗滌濾餅。真空濃縮 濾液且藉由矽膠管柱層析（庚烷/乙酸乙酯3:1至1:1)純化殘 餘物，產生呈淺黃色油狀物之（RS)-1-[(3RS，4SR)-1-节基 -4·(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-丙-1-醇，且ES-MS m/e: 364.1 (M+H+);及呈淺黃色油狀物之（SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]••丙小醇。ES-MS m/e: 364.1 (M+H+)。 c) 6-{(SR)-l-【(3RS，4SR)-l -节基-4-(3,4-二氣-苯基）_啦洛 啶-3-基卜丙氧基卜菸鹼腈 在室溫下，向（SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氯-笨 基）-° 比咯啶-3-基]-丙-1-醇（15.2 mg，0.0417 mmol)及 6-氣-菸鹼腈（7 mg，0,05 mmol)於1 mL DMF中之溶液中添加氮化 鈉（60%，10 mg，0_25 mmol)。將混合物攪拌隔夜且藉由添 加氣化銨水溶液中止反應。用乙酸乙酯萃取混合物且用水 將所分離之有機層洗滌兩次且隨後用鹽水洗滌。 用無水硫酸鈉乾燥有機相且在過濾後真空濃縮。藉由 TLC(庚烷/乙酸乙酯2:1)純化殘餘物，產生呈淺黃色油狀物 之標題化合物（12.4 mg，產率 64%)。ES-MS m/e: 466 j 133I50.doc -127- 200916456 (M+H+)。 d) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-»比咯啶-3-基】-丙氧基}-菸鹼腈 按照脫苄基化之通用程序IV獲得呈淺黃色油狀物之標題 化合物。ES-MS m/e: 376.1 (Μ+Η+)。 e) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(2-甲基-嘧 啶-5-羰基）-咕咯啶-3-基】-丙氧基卜菸檢腈 按照用於使 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡 咯啶-3-基]-丙氧基}-菸鹼腈與2-甲基-嘧啶_5-甲酸醯胺化 之通用程序I，獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 496.3 (M+H+)。 實例100 6-{(RS)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4·二氯-苯基）-1-(2-甲基-嘧啶 -5 -幾基）-B比洛咬_3_基】-丙氧基}•於驗猜
a) 6-{(RS)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基·4·(3,4-二氯-苯基）-吼咯 啶-3·基卜丙氧基卜菸鹼腈 在室溫下，向（RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4 = (3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基]-丙-1-醇（上文所述）（21.0 mg，0.0576 mmol)及 6-氯-菸鹼腈（9.6 mg，0.069 mmol)於 1 mL DMF 中之 133150.doc •128· 200916456 溶液中添加氫化鈉⑽z。，1Gmg，G 25inmGl)。將混合物擾 拌h夜且藉由添加氣化銨水溶液中止反應。用乙酸乙酯萃 取混合物且用水將所分離之有機層洗滌兩次且隨後用鹽水 洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相且在過濾後真空濃縮。藉 由TLC(庚烷/乙酸乙酯2:丨）純化殘餘物，產生呈淺黃色油狀 物之標題化合物（19.6 mg，產率73%)。ES-MS m/e: 466_1 (M+H+)。 b) 6-{(RS)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_啦咯啶-3-基]_ 丙氧基}-於驗腈 按照脫苄基化之通用程序IV獲得呈淺黃色油狀物之標題 化合物。ES-MS m/e: 376.1 (M+H+)。 c) 6-{(RS)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_ι_(2-曱基-喷 啶-5-羰基）-吡咯啶-3-基]-丙氧基菸鹼腈 按照用於使6-{(115)-1-[(3118,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-0比 σ各咬-3-基]-丙氧基}•於驗腈與2-甲基-鳴咬_5_甲酸醢胺化 之通用程序I ’獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 496.3 (Μ+Η+)。 實例101 {(38,4尺)，3-(3-氣-4-氟-苯基）-4-[(8)-1-(5-氣-«比啶-2-基氧 基）-乙基]-吼洛啶小基}-(2_甲基-嘧啶-5-基）-甲酮
133150.doc -129- 200916456 根據通用程序1之偶合： -吼咯啶中間體：5-氯-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯 基）-°比洛咬-3-基]-乙氧基比。定（χπ_β·5)， -羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 475.1 (M+H+)。 實例102 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3-氣-4-氟苯基）4-(2-甲基-嘧啶-5-羰 基）-吼咯啶-3-基卜乙氧基卜菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -。比咯啶中間體：6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3-氣-4-氟-苯基）_0比 i； 咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-6)， -羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 466.2 (M+H+)。 實例103 【(3尺，48)-3-【(8)-1-(5-氯-咕啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氟 -苯基）-π比略咬-1-基]-(2-甲基-0¾咬-5-基）-甲明 133150.doc -130- 200916456 ci
F
根據通用程序I之偶合： _ 吡咯啶中間體：5-氯-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3,4-二氟·苯 基比咯啶基]乙氧基比啶（XII-B-7)， -羧酸：2-曱基_嘧啶_5_曱酸（市售）， ES-MS m/e: 459.2 (M+H+)。 實例104 【(3R，4S)_3-[(S)-l-(5-氣-吨啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氟 •苯基比咯啶基]_(6_甲基-噠嗪-4·基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： _ ° 比咯啶中間體：5-氣-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3,4-二氟苯 基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基卜„比啶（XII_B-7)， -叛酸：6-曱基-噠。秦_4_甲酸（上文所述）’ ES-MS m/e: 459.3 (M+H+) 〇 實例105 133150.doc -131 - 200916456 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）-1-(2-甲基嘧啶-5-羰 基）-B比洛咬-3-基】-乙氧基}-於驗猜
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）-吡 咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-8)， -羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 450.2 (M+H+)。 實例106 6-{(S)-l-【(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）-1-(6-甲基-噠嗪-4-羰 基）-β比咯啶-3-基卜乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）-吡 洛σ定-3 -基]-乙乳基}-於驗猜（XII-B-8)， 133150.doc -132- 200916456 -緩酸：6-甲基-噠°秦-4-甲酸（上文所述）， ES-MS m/e: 450.1 (M+H+)。 實例107 {(3S,4R)-3-(4-氣-3-氟-苯基）-4-【(S)-l-(5-氯-吡啶-2-基氧 基）-乙基]-吼咯啶-1-基}-(6-甲基-噠嗪-4-基）-甲網
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯 基）-"比u各。定_3-基]-乙氧基}-〇比t»定（χιι_Β_9)， -羧酸：6-甲基-噠嗪-4-甲酸（上文所述）， ES-MS m/e: 475.0 (Μ+Η+)。 實例108 {(3S，4R)-3-(4-氯-苯基）-4-[(S)小(5_氣-咕咬-2-基氧基）-乙 基】-«Λ洛咬-1-基}-(6_甲基_建唤_4-基）-甲嗣
根據通用程序I之偶合·· 133150.doc 133 200916456 -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）_吡 咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（χιι_Β-11)， -叛酸：6-甲基-噠唤-4-甲酸（上文所述）’ ES-MS m/e: 457.2 (M+H+)。 實例109 {(3S，4R)-3-(4-氣-苯基）-4-【(S)-l-(5-氯比啶-2-基氧基）_乙 基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基）-甲_
根據通用程序I之偶合： -吼咯啶中間體：5-氯-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）-吼 咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（ΧΙΙ_Β·11)， -羧酸：2-曱基-嘧啶-5-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 457.3 (M+H+)。 實例110 {(38仅，41^)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(811)-1，(5-乙炔基-”比啶 -2-基氧基）-乙基]比哈咬-1-基}-(6-甲基-連嗓-4-基）-甲酮
I33150.doc • 134- 200916456 a) 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4_二氯-苯基）-咕咯 咬·3-基】-乙氧基}-5-溴-吨咬 按照用於（SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基 _4_(3,4_二氯-苯基）- 吡咯啶-3-基]-乙醇（上文所述）與5_溴_吡啶_2_醇之三信反應 之通用程序，獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 507.0 (M+H+) ° b) 2-{(SR)-l-丨(3RS，4SR)-1-苄基·4-(3,4·二氯-苯基）-*比咯 啶-3-基]-乙氧基卜5-三甲基矽烷基乙炔基_吡啶 ( 在 ArT，向 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氯-苯 基）-。比洛啶-3-基]-乙氧基}-5-溴-吡啶（128 mg，0.253 mmol) 及雙（三笨基膦）氯化鈀（II)(53 mg，ο』％ mmol)及三苯基膦 (16.6 mg，0.0632 mmol)及 Cul(ll mg，0.0578 mmol)於 THF(3 mL)及二乙胺（1.5 mL)中之懸浮液中添加乙炔基三甲基矽 烷（0.1 08 mL，0.75 9 mmol)。在85°C下將混合物加熱隔夜。 用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化錄水溶液洗務兩次。 用無水硫酸鈉乾燥所分離之有機相且在過濾後真空濃縮。 ί/ 藉由矽膠管柱層析（DCM)純化殘餘物，產生89.5 mg(68%) 呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 523.3 (M+H+)。 c) 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_吡咯啶 _3_ 基]_ 己氧基}-5_乙块基-咕咬 按照脫苄基化反應之通用程序IV獲得呈淺黃色油狀物之 標題化合物。伴隨發生去矽烷化。ES-MS m/e: 361.1 (M+H+)。 d) {(3SR，4RS)-3-(3,4_二氣-苯基）_4-[(SR)-l-(5-乙炔基-口比 133150.doc -135- 200916456 咬-2-棊氧基）-乙基】-吡咯啶基卜(6-甲基-噠嗪-4-基）-甲酮 按照用於使 2-{(811)-1-[(3113,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡 嘻咬-3-基]-乙氧基卜5_乙炔基_吡啶與6_甲基·噠嗪_4_曱酸 酿胺化反應之通用I程序，獲得呈白色泡沫狀之標題化合 物。ES-MS m/e: 481.2 (M+H+)。 實例111 6-US)-l-I(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）-1-(6·甲基-噠嗪-4-羰基）_ 0比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈
根據通用程序I之偶合： • °比P各啶中間體：6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）-»比咯啶 -3-基]-乙氧基}_菸鹼腈（ΧΙΙ·Β_12)， -羧酸：6-甲基-噠嗪_4-甲酸（上文所述）， ES-MS m/e: 448.1 (Μ+Η+)。 實例112 [(3尺，48)-3-[(11)-1-(5-氣-”比啶-2-基氧基）-2-羥基-乙 基】-心(3,4-二氱-苯基）_π比咯啶小基】_(6_甲基_噠嗪_4_基）_ 甲嗣 133150.doc •136- 200916456
a) (S)-4-苄基 _3-【(3R，4S)-l-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-"比咯 啶-3-羰基卜噁唑啶-2-酮及（S)-4-苄基-3-[(3S，4R)-l-苄基 -4-(3,4-二氯-苯基）_吡咯啶-3·羰基卜噁唑啶-2-酮 在-20°C下，向（3RS，4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯 啶-3-甲酸（上文所述）（13.39 g，0.038 mol)於 THF(200 mL) 中之溶液中添加三乙胺（13.32 mL，0.096 mol)且隨後添加 特戊醯基氯（11.76 mL，0.096 mol)。在相同溫度下持續攪 拌2小時’且向該混合物中添加（s)-4-苄基-噁唑啶-2-酮 (8·13 g ’ 0.046 mol)及氯化鋰（1_94 g，0.046 mol)。逐漸將 反應混合物溫至室溫且攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混 合物且用水洗滌兩次且用飽和碳酸氫鈉洗滌。在Na2S04上 乾燥所分離之有機相且真空濃縮。藉由管柱層析（Si02， EtOAc/H，1:2)分離2種非對映異構體以產生9.47 g(49%)呈 白色固體狀之（S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-卜苄基-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-羰基]-噁唑啶-2-酮，ES-MS m/e: 509_3 (M+H+);及9.4〇 g(48%)呈白色固體狀之（S)-4-苄基 -3-[(3S，4R)-l -苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-"比洛啶-3 -羰基]-噁 唑咬-2-酮，ES-MS m/e: 509.3 (M+H+)。 b) (3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-"比咯啶-3_甲酸甲氧 133150.doc -137- 200916456 基-甲基-酿胺 在RT下，向N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（3.61 g， 於DCM(40 mL)中之懸浮液中逐滴添加三曱基鋁（於庚院中 之2.0 Μ溶液，18.5 ml，0.037 mol)且持續攪拌1小時。經1〇 分鐘向該混合物中添加（S)-4-节基-3-[(3R，4S)-l -节基 -4-(3,4-二氣-苯基）-'>比洛。定-3-綠基]-"惡唾<1定_2_酮（9.47§， 0.0186 mol)於DCM(50 mL)中之溶液。持續授拌3小時。藉 由添加酒石酸鉀鈉水溶液中止反應且用乙酸乙醋萃取。用 鹽水洗滌所分離之有機層且在NajO4上乾燥且真空濃縮。 藉由管柱層析（Si02 ’ EtOAc/H，2:3)純化產生6.58 g(90〇/〇) 呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 3 93 · 1 (M+H+)。 c) (3R，4S)-1-节基-4-(3,4-二氯-苯基）-吼洛咬_3_甲搭 在 〇°C 下，向溶於THF(100 mL)中之（3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3 -曱酸甲氧基-曱基-醯胺6.58 g(0.0 17 mol)之溶液中逐滴添加16 mL(0.017 mol)氫化鋰鋁（1 .〇 Μ於 THF中）且攪拌1小時。藉由氣化銨水溶液中止反應且用乙酸 乙S旨萃取兩次。在無水硫酸鈉上乾燥經合併之有機層且真 空濃縮。藉由以庚烷與乙酸乙g旨（3 :2)之混合物溶離之矽膠 管柱層析純化殘餘物，產生5.21 g(93°/。）呈淺黃色油狀物之 標題化合物。ES-MS m/e: 334.2 (M+H+)。 呈淺黃色油狀物之化合物。ES-MS m/e: 393.1 (M+H+)。 d) (3S，4R)-1-苄基-3-(3,4-二氣-笨基）·4-乙烯基-吡咯啶 在〇°C下’向甲基三苯基碘化鱗（5 53 g，0.0136 mol)於 THF(5 0 mL)中之懸浮液中逐滴添加n_BuLi(1.6 N於庚院 133150.doc -138- 200916456 中，6.5 mL ’ 0.0104 mol)且攪拌1小時。在〇。〇下，向該反 應混合物中逐滴添加（3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氯-苯基）-'1比 咯啶-3-曱醛2.68 g(0.008 mol)於THF(15 mL)中之溶液且再 攪拌1小時。藉由氣化銨水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃 取。在無水硫酸鈉上乾燥經分離之有機層且真空濃縮。藉 由以庚烷與乙酸乙酯（4:1)之混合物溶離之矽膠管柱層析純 化殘餘物’產生2.12 g(80%)呈淺黃色油狀物之標題化合 物。ES-MS m/e: 332.1 (M+H+)。 f) (S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）_ 吡略咬 _3_ 基]-2·(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_乙醇 將(DHQ)2PHAL(452 mg，0.6 mmol)溶於MeCN(20 mL)、 t_BU〇H(28 mL)及水（12 mL)中。向該溶液中添加〇s〇4(73 mg，0_3 mmol)且將所得混合物攪拌30分鐘。在室溫下，向 該溶液中添加NMO(50%水溶液，1.47 mL，7 mmol)及 (3S，4R)-1-苄基_M3,4-二氣-苯基）_4_乙烯基_吡咯啶（1 % 经’5.8 111111〇1)之]^6〇1(2〇1111〇溶液。將整個混合物用力授掉 80分鐘。藉由添加飽和NaaSCh水溶液（1〇 mi)中止反應。隨 後真空濃縮混合物’接著用AcOEt稀釋且用鹽水洗務。用 AcOEt將所分離之水相萃取兩次。用Na2S〇4乾燥經合併之 有機和。藉由以DCM至丙酮溶離之矽膠管柱層析純化殘餘 物，產生1.85 g呈淺黃色油狀物之二醇之混合物。es_Ms m/e: 366.0 (M+H+)。 將殘餘物溶於DCM(30 mL)中，接著在玄、田 瓜至 >皿卜添加 TBDMSC1(915 mg，6 mmol)、漢格鹼（1.29 mL，8 mm〇i)及 133150.doc •139· 200916456 DMAP( 124 mg)，且將所得混合物攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀 釋反應混合物且用氯化銨水溶液洗滌3次。用硫酸鈉乾燥所 分離之有機相且在過濾後真空濃縮。藉由用庚烷與乙酸乙 酯（4:1至3:1)之混合物溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，產 生1.64 g(67°/〇)呈淺棕色油狀物之標題化合物。ES_MS 480.2 (M+H+) ° g) 2-丨(R)-1-【(3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基比咯啶 基】-2-(第二丁基-二甲基-梦燒基氧基）_乙氧基卜5氣比咬 將（S)-1-[(3R，4S)-1_ 苄基-4-(3,4-二氣-苯基）_ β比略咬 _3_ 基]-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_乙醇（17)及pph3(經 結合 PPh3 聚合物 ’ 3 mmol PPh3/g 樹脂）（614 mg，1.87 mmol) 懸浮於THF( 1 0 mL)中。向混合物中添加5-氣-u比。定_2 -醇 (0.243 g，1.87 mmol)且隨後添加 DBAD(0.431 g，1.87 mmol)。在45°C下將反應混合物授拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋 混合物且在矽藻土上過濾且真空濃縮》藉由管柱層析 (8102’迟10八(：/11，1:15)純化殘餘物，產生57111^(77%)呈無 色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 593.3 (M+H+)。 h) 2-{(R)-2-(第三 丁基-二甲基-矽烷基氧基)-l-[(3R，4S)-4-(3,4-一氣-苯基洛咬-3-基]-乙氧基}-5-氣-"it咬 向溶於甲苯（4 mL)中之 2-[(R)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(3,4-·一氣·本基）-°比洛淀-3-基]-2-(第三丁基-二甲基-碎烧基氧 基）-乙氧基]-5-氣-σ比0定570 mg(0.96 mmol)之溶液中添加 0.3 1 mL(2.8 9 mmol)氣甲酸1-氣乙醋且隨後添加0.491 mL(2.89 mmol)漢格鹼，且在100°C下，將混合物加熱40分 133I50.doc -140- 200916456 鐘’隨後真空濃縮。將殘餘物溶於甲醇（5 mL)中且在室溫 下授拌隔夜。真空濃縮混合物且用乙酸乙酯稀釋，隨後用 礙酸氫納水溶液洗滌兩次。用硫酸鈉乾燥所分離之有機層 且在過濾後真空濃縮，產生〇·4〇 g(83%)呈淺棕色油狀物之 標題化合物。ES-MS m/e: 501.2 (M+H+)。 i) [(3R，4S)-3-【(R)_2-(第三丁基-二甲基-發炫基氣 基）-1-(5-氣- π比咬_2_基氧基）-己基卜4-(3,4-二氯-苯基）-«tb洛 咬-1-基】-(6_甲基-達嗓·4_基）_甲嗣 在-20°C下，向2-{(R)-2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧 基）-1-[(311，48)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶_3-基]-乙氧基}-5-氣比啶（220 mg)於DMF( 12 mL)中之溶液中添加漢格鹼 (0.132 mL，0.78 mmol)且隨後添加 HATU(202 mg)且隨後添 加6-甲基-噠嗓-4-甲酸（0.78 mmol，上文所述）。用乙酸乙酯 稀釋混合物且用乳化錢水溶液洗蘇3次且用碳酸氮納水溶 液洗滌。用硫酸鈉乾燥所分離之有機相且在過濾後真空濃 縮。藉由TLC(Si02，MeOH/DCM，1:1〇)純化殘餘物，產生 iJ 74 mg(27%)呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 623.3 (M+H+)。 j) [(3R，4S)-3-【(R)-l-(5-氣-"Λ 啶-2·基氧基）·2·羥基-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-β比洛咬-1-基】-(2 -甲基-0¾咬-5-基）-甲酮 向溶於THF(4 mL)中之[(3R,4S)-3-[(R)-2-(第三丁基-二甲 基-矽烷基氧基）-1-(5-氯比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氯 -苯基）·吡咯啶-1-基]-(6-f基-噠嗪-4-基）-甲酮（0.074 g， 133150.doc -141 - 200916456 0.119 mmol)之溶液中添加〇·014 mL(0.24 mmol)乙酸及 〇.119 11^丁8八？（1.〇]^於丁1^中）。在室溫下，將反應混合物 攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水且隨後用碳酸氫 納水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥所分離之有機相且在過濾後 真空濃縮。藉由TLC(Si02, MeOH/DCM，1:10)純化殘餘物， 產生55 mg(91%)呈淺黃色油狀物之標題化合物。es_ms m/e: 507.1 (M+H+)。 實例113 【(3R，4S)-3-【（S)-l-(5-氯-吨咬-2-基氧基）_ 乙基卜4-(3,4_二 i -苯基）-β比咯啶-1-基】-(3,6-二甲基-噠嗪-4-基）-甲嗣
根據通用程序I之偶合： _ 吡咯啶中間體：5-氯-2-{(S)-l-[(3R,4S)-4-〇 4_ _ > ，一氣'笨 基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-吼啶（χπ-Β-7)， -羧酸：3,6-二甲基-噠嗪-4-曱酸（藉由水解市 听巾售乙酯製 備）’ ES-MS m/e: 473.1 (Μ+Η+)。 實例114 6-{(S)-l_[(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）_1_(3,6_二 一 T暴-建嗅 -4-羰基）-”比咯啶-3-基卜已氧基卜菸檢猜 133150.doc •142· 200916456
根據通用程序i之偶合： 吡咯啶中間體：6-{(8)-1-[(3尺，48)-4-(3,4-二氟-苯基）-吡 咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（XII-B-8)， -羧酸：3,6_二曱基-噠嗪-4-甲酸（藉由水解市售乙酯製 備），ES-MS m/e: 464.2 (M+H+)。 實例115 [(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氣-«比啶-2-基氧基）-乙基】-4-(4-氟-苯 基）-β比洛咬-1 -基]-(6 -甲基-建唤-4 -基）-甲嗣
根據通用程序I之偶合： -°比咯啶中間體：5-氯-2-{(S)-l-[(3R,4S)-4-(4-氟-苯基）-口比 咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（XI-B_13)， -羧酸：6-甲基-噠嗪-4-甲酸（上文所述）， ES-MS m/e: 441.2 (M+H+)。 實例116 133150.doc -143- 200916456 [(3R，4S)-3-[(R)_i_(5_氯-吡啶-2-基氧基）·2-羥基-乙 基卜4-(3,4-二氣-苯基）_咐洛咬-1·基】-(6-f基-健嗪_4_基) 甲酮
a) (3RS，4SR)-l·苄基_4-(3,4-二氟-苯基）-吡咯啶_3_甲酸 在〇°C下，向N-(甲氧基甲基）-N-(苯基甲基）-N-(三甲基石夕 烷基）曱胺（48.3 g，204 mmol)及（E)-3-(3,4-二氟-苯基）-丙烯 酸（15 g ’ 8 1.5 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加三氟乙 酸（0·3 12 mL ’ 〇.〇〇4 1 mol)。逐漸將混合物溫至室溫且攪拌 隔夜。隨後將其真空濃縮且用正庚烷（500 mL)稀釋殘餘 物’接著用力攪拌1小時。收集所得白色沈澱且用庚烷洗 滌’得到26 g( 100%)呈白色固體狀之標題化合物。ms m/e: 318.1 (M+H+)。 b) (S)-4-苄基-3-丨(3R，4S)-1-苄基-4-(3,4_二氟·苯基）-"比咯 咬-3-幾基]-噪嗅咬-2-嗣 在-20°C下，向（3RS，4SR)-1-苄基_4-(3,4-二氟-苯基）-吡咯 啶-3-甲酸（25 g，78.8 mmol)於THF(350 mL)中之溶液中添 加三乙胺（27.45 mL，197 mmol)且隨後添加特戊醯基氣 (24.2 mL，197 mmol)。在相同溫度下持續攪拌2小時，且向 3玄混合物中添加（S)-4 -卞基惡峻咬_2_酿j(i4.7 g，82.7 mmol) 133150.doc 144- 200916456 及氯化鐘（3.67 g ’ 86.7 mmol)。逐漸將反應混合物溫至室溫 且攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌兩次 且用飽和碳酸氫納洗條。在NajO4上乾燥所分離之有機相 且真空濃縮。藉由管柱層析（Si02，EtOAc/H，15:85)分離2 種非對映異構體以產生18 g(4S%)呈白色固體狀之（S)_4_节 基-3-[(3R，4S)-l-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）-η比咯啶-3-羰基]_ 噁唑啶-2-酮。MS m/e: 477.1 (Μ+Η+)。 c) (3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）-吡咯啶-3-曱酸甲氧 (基-甲基-酿胺 在RT下’向Ν,Ο-二甲基羥基胺鹽酸鹽（7.82 g，80.6 mmol；) 於DCM( 130 mL)中之懸浮液中逐滴添加三甲基鋁（於庚貌 中之2.0 Μ溶液，40.3 ml，80.6 mmol)且持續擾拌1小時。 經10分鐘向該混合物中添加（S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-l-节基 -4-(3,4-二氟-苯基）_。比略咬-3-幾基]惡。坐咬-2-酮（19.2 g， 40.3 mmol)於DCM( 100 mL)中之溶液。持續攪拌3小時。藉 由添加酒石酸鉀鈉水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。用 t; 鹽水洗滌所分離之有機層且在Na2S04上乾燥且真空濃縮。 其藉由管柱層析（Si02，EtOAc/H，15:85)之純化產生13 g(90%)呈淺黃色油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 361.2 (M+H+)。 d) (3R，4S)-1-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）-吼咯啶-3-甲醛 在〇°C下，向溶於 THF(60mL)中之（3R,4S)-1-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）-吡咯啶-3-曱酸甲氧基-甲基-醯胺3.24 g(9 mmol)之溶液中逐滴添加9 mL(9 mmol)氫化链#呂（1.0 Μ於 133I50.doc -145- 200916456 THF中）且攪拌！小時。藉由氯化錢水溶液中止反應且用乙酸 乙酯萃取兩次。在無水硫酸鈉上乾燥經合併之有機層且真 空農縮。藉由以錢與乙0曼乙自旨（3:2)之混合物溶離之石夕膠 管柱層析純化殘餘物，產生2.7g(99%)呈淺黃色油狀物之標 題化合物。ES-MS m/e: 302.1 (M+H+)。 e) (3S，4R)-1·苄基-3-(3,4-二氟-苯基）_4_乙烯基_β比咯啶 在〇°C下，向甲基三苯基碘化鱗（6 35 g，156 THF(60 mL)中之懸浮液中逐滴添加6N於庚烷 中，7.4 mL，0.0119 mol)且攪拌丄小時。在^艺下，向該反 應混合物中添加（3R，4S)-1 -苄基-4-(3,4-二氟-苯基）_吡咯啶 -3-甲醛2.77 g(9.2 mmol)於THF(15 mL)中之溶液且再攪拌！ 小時。藉由氯化銨水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。在 無水硫酸鈉上乾燥經分離之有機層且真空濃縮。藉由以庚 炫與乙乙Sa (7.3 )之混合物溶離之石夕膠管柱層析純化殘餘 物，產生1.7 g(62°/〇)呈淺黃色油狀物之標題化合物。eS_ms m/e: 300.1 (M+H+)。 f) (S)-1-[(3R，4S)-1-节基-4-(3,4-二氣·苯基）· n比洛咬 基卜2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_己醇 將（DHQ)2PHAL(178 mg，0.2 mmol)溶於 MeCN(20 mL)、 t-BuOH(28 mL)及水（12 mL)中。向該溶液中添加〇s〇4(29 mg，0.114 mmol)且將所得混合物擾拌3 0分鐘。在室溫下， 向該溶液中添加NMO(50°/〇水溶液，1 .44 mL，7 mmol)及 (38,411)-1-苄基-3-(3,4-二氟-苯基）-4-乙烯基-吡咯啶（1.707 g，6 mmol)之MeCN(20 mL)溶液。將整個混合物用力攪拌3 133150.doc -146· 200916456 小時。藉由添加飽和NasSO3水溶液（i〇 ml)中止反應。隨後 真空濃縮混合物’接著用AcOEt稀釋且用鹽水洗滌。用 AcOEt將所分離之水相萃取兩次。用NajO4乾燦經合併之 有機相。藉由以DCM至丙酮溶離之矽膠管柱層析純化殘餘 物’產生1.97 g呈淺黃色油狀物之二醇之混合物。Es_ms m/e: 334.2 (M+H+)。 將殘餘物溶於DCM(10 mL)中，接著在室溫下添加 TBDMSC1(1.247 g，8 mmol)、漢格鹼（2 mL，12 mmol)及 DMAP(144 mg，1 mmol)，且將所得混合物攪拌隔夜。用乙 酸乙酯稀釋反應混合物且用氣化銨水溶液洗滌3次。用硫酸 鈉乾燥所分離之有機相且在過濾後真空濃縮。藉由用庚烷 與乙酸乙酯（4:1)之混合物溶離之矽膠管柱層析純化殘餘 物’產生1.49 g(56°/〇)呈淺黃色油狀物之標題化合物。es_ms m/e: 448·3 (M+H+) 〇 g) 2-[(R)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(3,4-二氟-苯基）_吡咯啶 _3· 基】-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）·乙氧基]s氣吡啶 按照二乜反應之通用程序，使用卜苄基 -4-(3,4-二氟-苯基）_吡咯啶_3_基]_2_(第三丁基-二甲基-矽 烷基氧基）-乙醇及5-氣-吡啶_2_醇製備標題化合物。ES_MS m/e: 559.2 (M+H+) ° h) 2-{(R)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氧 基）-1-丨(3R，4S)-4_(3,4-二氟-苯基吡咯啶·3_基】乙氧基丨5_ 氣咬 按照脫苄基化反應之通用程序1¥製備標題化合物。 133I50.doc -147· 200916456 ES-MS m/e: 469.2 (M+H+) ° i) [(3R，4S)-3-丨(R)-2_(第三丁基-二甲基-發燒基氣 基）-1-(5-氣-"比咬基氧基）·乙基]-4-(3,4-二敗_苯基）β比| 啶-1-基Κ6-甲基-噠嗪-4-基）-甲酮 按照用於使M(R)-2-(第三丁基-二甲基-石夕烧基氧 基）-l-[(3R，4S)-4-(3,4-二氟-苯基）-吼咯啶_3_基]_乙氧某} $ 氣-吡啶與6-曱基-噠嗪-4-甲酸醯胺化之通用程序丨，製備伊、 題化合物。ES-MS m/e: 589.1 (M+H+)。 j) [(3R，4S)-3-[(R)_l_(5-氣吡啶-2-基氧基）_2 經基乙 基】-4-(3,4-二氟-苯基）-吼洛咬-1-基]-(2-甲基_0^咬_5_基） 甲_ 向溶於THF(4 mL)中之[(3R，4S)-3-[(R)-2-(第三丁 基_二甲 基-矽烷基氧基）-1-(5-氯-吼啶-2-基氧基）-乙基]_4-(3,4-二氟 -笨基）-°比咯咬-1-基]-(6-甲基-璉唤-4-基）-甲酮（0.050 g， 0.085 mmol)之溶液中添加 〇·10 mL TBAF(l.〇 Μ 於 THF中）。 在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合 、 物且用水且隨後用碳酸氫鈉水溶液來洗滌。用硫酸鈉乾燥 所分離之有機相且在過濾後真空濃縮。藉由TLC(si〇2，
MeOH/DCM ’ 1··1〇)純化殘餘物，產生4〇 mg(84%)呈淺黃色 油狀物之標題化合物。ES-MS m/e: 475.1 (M+H+)。 實例117 K3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氯“比啶 _2_基氣基）-乙基]-4-(2,4-二氟-苯基）·"比咯啶_1·基】_(6_甲基_噠嗪_4_基）-甲酮 133150.doc 200916456
根據通用程序i之偶合： -吡咯啶中間體：5-氣-2-{(RS)-l-[(3SR,4RS)-4-(2,4-二氟- 苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}_。比啶（XΠ-B-14)， -叛酸：6 -甲基-健嗪_4_甲酸（上文所述），ES-MS m/e: 45 9.3 (M+H+)。 實例118 [(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氣-吼啶 _2-基氧基）-乙基]-4-(2,4-二氣 •苯基）-吡咯啶_1_基卜(2-甲基-嘧啶-5-基）-甲酮
根據通用程序I之偶合： 比 口各咬中間體：5-氯-2-{(RS)-l-[(3SR，4RS)-4-(2,4-二氟_ 苯基）~°比咯啶_3-基]-乙氧基比啶（XII-B-14)， -羧酸：2,甲基·•嘧啶·5-甲酸（市售）， ES-MS m/e： 459,3 (m+H+)。 實例119 133150.doc -149- 200916456 {(3S，4R)-3-(4-氣-苯基）-4-[(S)-l-(5-三氟甲基比啶-2-基氧 基）-乙基】-B比洛咬-1 -基} - (6 -甲基-達嗓-4 -基）-甲闕
根據通用程序I之偶合： -吡咯啶中間體：2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）-吡咯啶 -3-基]-乙氧基}-5-三氟曱基-吡啶（XII-B-15)， -羧酸：6-曱基-噠嗪-4-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 491·2(Μ+Η+)。 133150.doc 150-

Claims (1)

  1. 200916456 十、申請專利範圍 1. 種下式之化合物
    (R)—Ar1 其中 Ar為芳基或5員或6員雜芳基； Ar為芳基或5員或6員雜芳基； R為氫、_素、低碳炫•基、低碳炫氧基、經函素取代之 低碳烷基、經齒素取代之低碳烷氧基、s_低碳烷基、 -S(0)2-低碳烷基、-s(〇)2-二-低碳烷基胺基、 -(CHJqR、氰基、胺基、單或二_低碳烷基胺基、 NHC(O)-低碳院基、環烧基或為視需要經低碳烧基取 代之5員雜芳基； 其中R為乱基 '二-低碳烧基胺基或π比略咬_1_基. R2為氫、鹵素、低碳烷基 '經ii素取代之低碳烧基或氛 基； R3為氫或低碳烷基或ch2oh; R4為氫、函素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳院基或氮 基； η為1、2或3 ;在η為2或3之狀況下’ R1可為相同或不同 的； 〇為1、2或3 ;在〇為2或3之狀況下’ R2可為相同或不同 的； 133150.doc 200916456 P為卜2或3;在P為2或3之狀況下，R4可為相同或不同 的； q 為1或2 ; 2. 或其醫藥學活性鹽，包括該式⑴化合物之個別非對映異 構體及對映異構體以及其外消旋及非外消旋混合物。 如請求項1之式I化合物’其中Ari為笨基。 3.如請求項2之式I化合物，其中該等化人 基]-4-(3,4-二氣-苯基）_吼咯啶_丨_羰基]_苯甲腈， lUsid-hprmsrkw-二氣 _ 苯基^(4_鳴嗤_5_ 基-苄醯基）-吼咯啶·3_基]•乙氧基卜菸鹼腈， 6-((此)小{(則，微)_4_(3,4_二氣_苯基）]_[4(3_甲基 [1，2,4]噁二唑_5_基)_节醯基]_吡咯啶基卜乙氧基)-菸 驗腈， e-GSRH-WRMSRkw.二氯·苯基）小[4_(5_ 甲基 -[I，2,4]嚼二嗤小基）·节酿基比咯啶i基卜乙氧基）_终 驗腈， 、 6-{(SR)-H(3RS，4SRM-(3,4_ 二氣 _ 苯基 ^(印， 。惡二嗤·2备？醯基）_㈣咬_3_基]_乙氧基卜終驗猜， 6-{(SR)-l -[(3RS,4SR)-l-(4- ^ ^ -2^ - ^ IE ^ Μ.(3,4. 二氯-笨基）-吨咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈或 ’ 口比咬-2-基氧基）_乙基]口叫咬+基卜㈣^曱基七又^惡 二唑-5-基）-笨基]_甲酮。 133150.doc -2 - 200916456 4·如請求項1之式I化合物，其中A]J為吡啶-4-基。 5·如請求項4之式I化合物，該等化合物為 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯 _。比啶-2-基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4·二氯-苯基）·吡咯啶基]-(2-甲基-吡啶-心基）_ 曱酮或 (2-氯-。比啶-4-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯 基M-[(SR)-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基）_乙基]-吡咯啶 -1 -基}-甲酮。 I’ 6.如請求項1之式I化合物，其中Ar1為吼咬_3-基。 7.如請求項6之式I化合物，該等化合物為 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-吼啶·2_ 基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）-吼洛啶_1_基[(6_甲基“比啶_3_基）_ 甲酮， [(3sR，4RS)-3-[(RS)小（5_ 氯 n2_ 基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4.二氯_苯基•二甲基胺基_n比咬 -3-基）-曱網， [PS/RWD-IH。比咬 _2_基氧基）_ 乙基]_4 (3,4_ 二氣苯基各咬-1-基]-(6_甲氧基比咬冬基甲酮， [(3R，4S)-3-[(S)小(5-氯“比。定_2_基氧基）乙基]_4(34_ 二氣-苯基）-吼洛咬-1-基H6-曱氧基-吼。定_3_基）_甲酮， 5-[(3SR，4RS)-3-[(叫H5m2_ 基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶_1_羰基]_吡啶_2_甲腈， [(3SR，4RS)-3-[(RS)小仏氣-吼啶_2•基氧基）_乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）L定小基]_(6二甲基胺基甲基- 133150.doc 200916456 吡啶-3-基）·曱酮， [(3SR，4RS)-3-[(RS)-卜（5-氣-。比啶 _2_ 基氧基）_ 乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1 -基]_(6_曱基硫基·吡啶 -3-基）-曱酮， 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）小(6_ 氰基 _。比 咬-3-幾基）-°比洛咬-3-基]-乙氧基}-終驗腈， 5-[(3S，4R)-3-[(R)-l-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-0比17各咬-1-幾基曱腈， 5-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(SR)-l-(5-三氟曱 基比啶-2-基氧基）-乙基]-吡咯啶-1-羰基卜吡啶_2_甲腈， 5- [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基 _D比咬 基氧基）乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-11比洛0定-1-幾基]_1|比咬_2-績酸二甲 基醯胺， 6- {(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）小（6_ 吡唑-N 基-吼啶-3-羰基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈， 0-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）+(6-甲烷磺 酿基-π比定-3-幾基）-β比咯唆-3-基]-乙氧基}_终驗腈， 0-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）+ (6.咪唑小 基-吼啶-3-羰基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈， 6-{(SR)小[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_W5_ 甲基·吼 啶-3-羰基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基菸鹼腈， 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_ι_[6_(2,2,2_ 三氟-乙氧基）-吼啶-3-羰基]-吼咯啶-3-基卜乙氧基）·菸鹼 腈， 133150.doc -4- 200916456 {(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(SR) -1-(5-三乳甲基 吡啶-2-基氧基）-乙基]•吡咯啶-丨_基丨_(6_吡唑-1 -基-°比σ定 -3-基）-甲嗣， (6-氯-吡啶-3-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯 基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-吼啶-2-基氧基）-乙基l·11比咯咬 -l-基}-甲網或 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(6-乙基-5-甲基-吡啶-3-羰基比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈。 | '* 8 ·如请求項1之式I化合物，其中Ar1為5員雜芳基。 9.如晴求項8之式I化合物，該化合物為 [(3SR，4RS)-3-[(RS)-l-(5-氯-。比啶-2-基氧基）-乙 基]-4-(3,4-二氣·苯基）-吡咯啶_1_基；ι_(1_環丙基_2,5·二甲 基-1H-吡略-3-基）-甲酮。 1 0.如請求項1之式I化合物，其中Ar1為喷咬。 11. 如請求項1〇之式丨化合物，該等化合物為 [(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氣比咬-2-基氧基）_ 乙基]_4_(3 “ I ·一氣-本基）_D比略咬-1-基]-(2-甲基-嘴咬-5-基）_甲_ , 5-[(3S，4R)-3-[(R)-l-(5-氯-吼啶-2-基氧基）_ 乙 基]_4-(3,4_二氯-苯基）-π比哈咬-1_幾基]_喷。定甲猜咬 (2-環丙基-嘧啶-5-基）-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣笨 基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-η比啶-2-基氧基）·乙基]_。比咯啶 -l-基}-甲 ||5J。 12. 如請求項1之式I化合物，其中Ar1為噠嗪基。 13. 如請求項12之式I化合物，其中該等化合物為 133150.doc 200916456 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）小(6-甲基-噠 嗪-4-羰基比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈， [(311，48)-3-[(8)-1-(5-氯-吼啶-2-基氧基）_乙基]-4-(3,4-一氣-本基）_π比略π定-1-基]-(6 -甲基-建σ秦-4-基）-甲嗣， {(3S，4R)-3-(4-氯-3 -氟-苯基）-4-[(S)-l-(5·氯0定-2-基 氧基）-乙基]比0各咬-1-基}-(6-甲基-噠嗪_4_基）_甲酮， 6-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）―卜（心甲基 _噠嗪-4-羰 基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈， [(3R，4S)-3-[(R)-l-(5-氯·吼啶 _2·基氧基）_2•羥基-乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）·吼咯啶j —基]_(6、甲基-噠嗪_4_基）_ 甲酮，
    基乳基）-乙基]-D比略σ定· 1 基}-(6-甲基-噠嗪_4_基）_甲酮。 尹任一項之化合物之方法，該方 一種製備如請求項1至13中任一 法包含 a) 使下式化合物
    VII-1 與下式化合物反應 133150.doc 200916456 (R1)rAyx ο 形成下式化合物
    其中該等定義具有與上文所述相同之含義且X為鹵素，較 佳為氣或羥基，或 b)使下式化合物
    與下式化合物反應 (rVa「2、oh 形成下式化合物
    133150.doc 200916456 =加=所獲得，化合物轉化成_上可接 15. 如請求们之化合物’其係藉由 相當之方法製備。 π求項Μ之方法或藉由 16. —種藥劑，其含有一或 人仏 如峭未項1至13中任一項之化 ό物及醫藥學上可接受之賦形劑。 Π.如請求項16之藥劑’其係用於治療抑變症、疼痛、精神 螬 病、=金森氏病（Parkinsc)n，s disease)、精神分裂症、焦慮 或注意力不足過動症（ADHD)。 18· 一種如請求項1至13中任-項之化合物之料，其係用於 裝is供〜療抑鬱症、疼痛、精神病、帕金森氏病、精神 分裂症、焦慮或注意力不足過動症（ADHD)之藥劑。 133150.doc 200916456 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    133150.doc -7-
TW097129930A 2007-08-07 2008-08-06 Pyrrolidine aryl-ether as NK3 receptor antagonists TW200916456A (en)

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