CN101778837A

CN101778837A - 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚

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Publication number: CN101778837A
Application number: CN200880102376A
Authority: CN
Inventors: P·雅布翁斯基; 川崎贤一; H·柯纳斯特; A·林博格; M·内特科文; H·拉特尼; C·雷默; 吴希罕
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-08-07
Filing date: 2008-07-29
Publication date: 2010-07-14
Also published as: PE20090898A1; RU2010106974A; ZA201000676B; WO2009019163A1; ATE517100T1; AU2008285718A1; ES2367464T3; KR20100045502A; US8012998B2; MX2010001080A; EP2185540A1; KR101167774B1; TW200916456A; CL2008002293A1; BRPI0815658A2; US20090042896A1; EP2185540B1; CA2695211A1; JP2010535733A; AR067808A1

Abstract

本发明涉及通式I的化合物，或其药用活性盐，包括式I化合物的所有立体异构形式、单一非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物，其中：Ar¹是芳基或五或六元杂芳基；Ar²是芳基或五或六元杂芳基；R¹是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、S-低级烷基、-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂-二低级烷基氨基、-(CH₂)_qR、氰基、氨基、单或二低级烷基氨基、NHC(O)-低级烷基、环烷基，或者是任选地被低级烷基取代的五元杂芳基；其中R是氰基、二低级烷基氨基或吡咯烷-1-基；R²是氢、卤素、低级烷基、被卤素或氰基取代的低级烷基；R³是氢或低级烷基或CH₂OH；R⁴是氢、卤素、低级烷基、被卤素或氰基取代的低级烷基；n是1、2或3；当n是2或3时，R¹可以相同或不同；o是1、2或3；当o是2或3时，R²可以相同或不同；p是1、2或3；当p是2或3时，R⁴可以相同或不同；q是1或2。已经发现本发明化合物是高效的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)。

Description

作为NK3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚

本发明涉及通式I的化合物或其药用活性盐，

其中

Ar¹是芳基或五或六元杂芳基；

Ar²是芳基或五或六元杂芳基；

R¹是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、S-低级烷基、-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂-二低级烷基氨基、-(CH₂)_qR、氰基、氨基、单或二低级烷基氨基、NHC(O)-低级烷基、环烷基，或者是任选地被低级烷基取代的五元杂芳基；

其中R是氰基、二低级烷基氨基或吡咯烷-1-基；

R²是氢、卤素、低级烷基、被卤素或氰基取代的低级烷基；

R³是氢或低级烷基或CH₂OH；

R⁴是氢、卤素、低级烷基、被卤素或氰基取代的低级烷基；

n是1、2或3；当n是2或3时，R¹可以相同或不同；

o是1、2或3；当o是2或3时，R²可以相同或不同；

p是1、2或3；当p是2或3时，R⁴可以相同或不同；

q是1或2。

本发明包括式(I)化合物所有的立体异构体形式、包括单一非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。

已经发现，本发明的化合物是高效的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

三种主要的哺乳动物速激肽，即P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽类家族，该家族具有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂。作为神经递质，这些肽通过三种不同的神经激肽(NK)受体(称为NK-1、NK-2和NK-3)发挥其生物学活性。SP优先地与NK-1受体结合，NKA优先地与NK-2受体结合，NKB优先地与NK-3受体结合。

NK-3受体的特征在于主要在中枢神经系统中表达，已经证明了其参与中枢单胺能系统的调节。这些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统紊乱如焦虑、抑郁、双相情感障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶点(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。

精神分裂症是主要的神经精神医学病症之一，其特征是严重和慢性的精神损害。世界人口的大约1％患有这种破坏性的疾病。症状在成人期的早期出现并且随后出现人际沟通和社交障碍时期。精神分裂症表现为听觉和视觉幻觉、偏执狂、妄想(阳性症状)、感情迟钝、抑郁、快感缺乏、言语贫乏、记忆力和注意力缺陷以及回避社交(阴性症状)。

数十年来，科学家和临床医师们都在努力寻找用于药理学治疗精神分裂症的理想药物。但是，由于其广泛的症状组合，该病症的复杂性阻碍了这些研究的发展。没有用于诊断精神分裂症的特异性病灶特征，而且没有持续出现在全部患者身上的单个症状。因此，精神分裂症作为单个病症或作为多个不同病症进行诊断已经经过讨论但仍悬而未决。开发用于治疗精神分裂症的新药中主要的困难是缺乏关于此类疾病起因和性质的知识。已经基于药理学研究提出过一些神经化学类假说，用来在理论上解释相应治疗方法的研究，即：多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，可能需要对阳性和阴性体征和症状有效的合适的多受体亲和的特性。此外，由于精神分裂症患者较低的坚持能力，治疗精神分裂症的理想药物最好具有允许每天给药一次的低剂量。

近几年，在文献中出现的选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究显示了治疗呕吐、抑郁、焦虑、疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的结果。最令人激动的数据是在使用NK1受体拮抗剂治疗化疗引起的呕吐、恶心和抑郁以及使用NK2受体拮抗剂治疗哮喘中所产生的数据。与之相反，直到2000年，文献中都没有出现关于NK3受体拮抗剂的临床数据。来自Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(SR 142，801)是第一个被描述用于NK3速激酶受体的用于有效治疗精神分裂症的确认有效且有选择性的非肽类拮抗剂，其在文献中(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)进行了报道。所提出的药物SR 142，801在II期临床试验中显示对精神分裂症的阳性症状，例如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、受激的运动活动和言语散乱有活性，但是对于治疗抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆力和注意力缺陷的阴性症状没有活性。

神经激肽-3受体拮抗剂已经被描述为对疼痛或炎症以及精神分裂症有效，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric DisordersStudy 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。

本发明的目标是新的式I化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的生产，以及式I化合物在控制或预防疾病中的用途，所述疾病例如抑郁、疼痛、双相情感障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

采用本发明化合物的优选的适应症有抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，在本说明书中都采用下面所用的通用术语的定义。

本文所用的术语“低级烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。

术语“卤素取代的低级烷基”指其中至少一个氢原子被卤素替换的如上文所定义的烷基，例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CF₂CF₃等。优选的卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。

术语“低级烷氧基”指其中烷基如上文所定义且经由氧原子连接的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。优选的烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。

术语“卤素取代的低级烷氧基”指其中烷基如上文的“卤素取代的低级烷基”所定义且经由氧原子连接的基团。优选的卤素取代的低级烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。

术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

术语“芳基”表示由一个或多个稠合环组成的含有6-14个碳原子的环状芳香族烃基团，其中至少一个环是芳香性的，例如苯基、苄基、萘基或茚满基。优选苯基基团。

术语“五或六元杂芳基”指含有至少一个选自N、O或S的杂原子的环状芳香族烃基，例如喹喔啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶-2、3或4-基、嘧啶基、噁唑基、[1.2.4]噁二唑基、[1.3.4]噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基或咪唑基。优选的杂芳基是嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡咯基、噻唑基或吡啶基。

术语“可药用的酸加成盐”包括无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。

以下几组的式I化合物是优选的：

-式I化合物，其中Ar¹是苯基，例如以下化合物：

4-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苄腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-噁唑-5-基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(4-氰基-2-氟-苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈，或

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮。

-式I化合物，其中Ar¹是吡啶-4-基，例如以下化合物：

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮，或

(2-氯-吡啶-4-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。

-式I化合物，其中Ar¹是吡啶-3-基，例如以下化合物：

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-甲酮

[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-甲酮

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-甲酮

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈

5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-吡啶-2-甲腈

5-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-磺酸二甲基酰胺

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮

(6-氯-吡啶-3-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮，或

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-乙基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈。

-式I化合物，其中Ar¹是五元杂芳基，例如以下化合物：

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-环丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮.

-式I化合物，其中Ar¹是嘧啶，例如以下化合物：

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-嘧啶-2-甲腈，或

(2-环丙基-嘧啶-5-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮。

-式I化合物，其中Ar¹是哒嗪基，例如以下化合物：

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

{(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

[(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮，或

{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮。

本发明的另一个目标是式I的化合物或其药用活性盐，

其中

Ar¹是芳基或五或六元杂芳基；

Ar²是芳基或五或六元杂芳基；

R¹是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、氨基、单或二低级烷基氨基、环烷基或者是被卤素、氰基或氨基取代的低级烷基；

R²是氢、卤素、低级烷基、氰基或被卤素或氰基取代的低级烷基；

R³是氢或低级烷基；

R⁴是氢、低级烷基或卤素；

n是1、2或3；当n是2或3时，R¹可以相同或不同；

o是1、2或3；当o是2或3时，R²可以相同或不同；

p是1、2或3；当p是2或3时，R⁴可以相同或不同。

本发明的式I化合物的制备可以以连续的或汇聚式(convergent)的合成途径来进行。本发明化合物的合成方法显示于下述流程1至7中。进行此类反应以及纯化所得产物所需的技术是本领域技术人员所公知的。在下文方法描述中所用的取代基和指示物具有本文所给出的意义，除非另有相反的说明。

更具体而言，式I化合物可以通过下文所给出的方法、通过实施例中给出的方法或者通过类似的方法来制备。适合于每个反应步骤的反应条件是本领域技术人员所公知的。反应顺序不局限于流程1中所显示的顺序，但是，根据反应原料以及它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始原料是市售的，或者可以通过与下文所给出的方法类似的方法、通过说明书中引用的参考文献或实施例中所述的方法或者通过本领域公知的方法来制备。

本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过下文所述的方法制备，该方法包括

a)将式VII-1的化合物

与下式的化合物反应

生成式I化合物

其中，各定义具有与上文所述相同的含义，并且X是卤素、优选氯或羟基，或者

b)将式XV化合物

与下式的化合物反应

得到式I化合物

并且，在需要时，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。该方法在下面的流程中更加详细地描述。

流程1

将(E)-3-取代的苯基-丙烯酸乙酯衍生物II与从N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位产生的偶氮甲碱叶立德通过立体特异性的1，3-偶极环加成反应来合成3，4-二取代的吡咯烷IV。将酯部分使用例如LiAlH₄的标准条件还原得到醇V。其与例如苯酚、吡啶-醇、嘧啶-醇进行标准的Mitsunobu反应得到芳基-醚VI。然后使用与芳环的取代基相容的一些已知方法进行选择性的N-脱苄基反应，得到VII。使用已知的方法与合适的酰氯或羧酸偶联来获得最终衍生物I-1。

流程2

将取代的(E)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮衍生物VIII与从N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位产生的偶氮甲碱叶立德通过立体特异性的1，3-偶极环加成反应来合成3，4-二取代的吡咯烷IX。将乙酰基部分使用例如LiAlH₄的标准条件还原得到两个非对映异构体X-A和X-B，随后将其通过柱色谱分离。然后将所述非对映异构体按照相同的方式分别转化为最终衍生物I-3和I-2。例如将X-B与例如苯酚、吡啶-醇、嘧啶-醇进行标准Mitsunobu反应得到芳基-醚XI-B。然后使用与芳环的取代基相容的一些已知方法进行选择性的N脱苄基反应，得到XII-B。最终的I-2衍生物通过使用已知的方法与合适的酰氯或羧酸偶联来制备。

当Ar²是邻-吡啶基或邻-嘧啶基时，可能发生亲核芳香取代反应，将衍生物X-A转化为XI-B。

流程3

或者，将中间体IX使用与芳环的取代基相容的一些已知方法进行N-脱苄基反应，得到XIII。使用已知的方法与合适的酰氯或羧酸偶联得到酰胺XIV。使用例如LiBH₄对乙酰基部分进行还原，产生两个非对映异构体XV-A和XV-B，将其通过柱色谱分离。两者均与例如苯酚、吡啶-醇、嘧啶-醇进行标准Mitsunobu反应，得到芳基-醚衍生物I-3和I-2。

流程4

在流程4中着重介绍了制备中间体IX的一种可选择的方法。将市售的丁-3-炔-2-酮XVI与从N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位产生的偶氮甲碱叶立德通过1，3-偶极环加成反应来合成二氢吡咯衍生物XVII。采用Rh(I)催化剂例如乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑催化，在例如(R)或(S)-BINAP的手性膦配体的存在下进行硼酸的1，4-加成，得到旋光富集的二取代的吡咯烷IX。类似的Rh-催化的不对称1，4-芳基化反应在以前已有报道(Tet.Lett.，2004，45(16)，3265)。

流程5

流程5描述了R³是羟甲基基团的I型衍生物的制备方法。将(E)-3-取代的苯基-丙烯酸衍生物XVIII与从N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III在催化量的酸例如TFA存在下原位产生的偶氮甲碱叶立德通过立体特异性的1，3-偶极环加成反应来制备3，4-二取代吡咯烷XIX。使用已知的方法获得酰胺衍生物XX。使用例如LiAlH₄的标准条件对酰胺部分进行还原，得到醛XXI。进行标准的维蒂希反应得到乙烯基衍生物XXII。使用催化量的OsO₄与辅氧化剂例如NMO的组合，得到两个非对映异构的二醇XXIII-A和XXIII-B。使用DMAP作为催化剂将这些二醇中的伯醇羟基选择性地进行硅烷化，分别得到XXIV-A和XXIV-B。

XXIV-A进行标准的Mitsunobu反应，得到芳基-醚XXV-A。然后使用已知的方法进行选择性地N-脱苄基反应，得到XXVI-A。使用已知的方法与合适的酰氯或羧酸偶联，得到酰胺衍生物。使用已知的方法例如TBAF将硅烷基脱去，得到最终的I-4型衍生物。最后，使用相同的合成路线(与XXIV转化为I-4相同)，将非对映异构体XXIV-B转化为I-5。

流程6

流程6描述了旋光纯的酰胺XX的制备方法。将外消旋的羧酸衍生物XIX转化为两个非对映异构的噁唑烷酮衍生物XXVIII和XXIX，其可使用硅胶色谱容易地分离。使用已知的条件，例如三甲基铝和胺组合，将XXVIII转化为对应的酰胺XX。

流程7

流程7描述了R³是乙基基团的I型衍生物的合成方法。用乙基锂处理酰胺衍生物XX，得到酮衍生物XXX。使用例如LiAlH₄的标准条件还原羰基部分，得到醇XXXI-A和XXXI-B，其随后使用与流程2中所述相同的合成路线分别转化为I-6和I-7。

盐的形成是在室温下按照自身已知和本领域所有技术人员熟悉的方法来完成。不仅与无机酸形成的盐，而且与有机酸形成的盐也在考虑范围之内。此类盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。

如上文所提到的，式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学特性。已经发现，本发明化合物是神经激肽3(NK-3)受体拮抗剂。所述化合物按照下文所述的试验进行研究。

试验方法

按照下文给出的试验研究了化合物。

[³H]SR142801竞争结合分析

采用[³H]SR142801(目录号TRK1035，比活性：74.0Ci/mmol，安玛西亚(Amersham)，GE医疗保健英国有限公司(GE Healthcare UK limited)，白金汉郡，UK)和由瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜，进行了hNK3受体结合试验。熔融后，将膜匀浆物在4℃下于48,000Xg离心10分钟，将沉淀物重新混悬于50mM Tris-HCl，4mM MnCl₂，1μM膦酰二肽，0.1％BSA结合缓冲液(pH 7.4)中，最终分析浓度为5μg蛋白质/孔。对于抑制试验，将膜与相当于放射性配体K_D值的浓度的[³H]SR142801和10种浓度的抑制性化合物(0.0003-10μM)(总反应体积为500μl)于室温(RT)孵育75分钟。在孵育结束时，将膜用Filtermate 196收集器(帕卡德生物技术公司(Packard BioScience))过滤到Unitfilter(96-孔白色微量滴定板，具有结合的GF/C滤器，预先在0.3％PEI+0.3％BSA中孵育1小时，帕卡德生物技术公司，Meriden，CT)上，用冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤4次。在10μM SB222200存在下测定两种放射性配体的非特异性结合。加入45μl Microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)和振摇1小时后，在具有淬灭校正的Packard Top-count微量板闪烁计数器上对滤器上的放射活性进行计数(5分钟)。采用EXcel-fit 4软件(微软)，按照Hill方程：y＝100/(1+(X/IC₅₀)^nH)拟合抑制曲线，其中n_H＝斜率因子。由抑制曲线得到IC₅₀值，采用Cheng-Prussoff方程K_i＝IC₅₀/(1+[L]/K_D)计算亲和常数(K_i)值，其中[L]是放射性配体的浓度，K_D是来自饱和等温线的在受体上的解离常数。所有试验一式两份进行，计算各K_i值的平均值±标准误(SEM)。

下表1显示了hNK-3受体亲和性的优选化合物的一些结果。

表1

实施例号	K_iNK3h(μM)	实施例号	K_iNK3h(μM)
实施例号	K_iNK3h(μM)	实施例号	K_iNK3h(μM)	2	0.0355	64	0.0357
6	0.0636	65	0.0026	2	0.0355	64	0.0357
6	0.0636	65	0.0026	9	0.0798	66	0.0038
10	0.0032	67	0.0058	9	0.0798	66	0.0038
10	0.0032	67	0.0058	11	0.0118	68	0.0147
12	0.0194	69	0.0289	11	0.0118	68	0.0147
12	0.0194	69	0.0289	13	0.05	70	0.0349
14	0.0278	71	0.0061	13	0.05	70	0.0349
14	0.0278	71	0.0061	15	0.0063	72	0.0209
16	0.0092	73	0.0068	15	0.0063	72	0.0209
16	0.0092	73	0.0068	17	0.0118	74	0.0186
18	0.0227	75	0.0336	17	0.0118	74	0.0186
18	0.0227	75	0.0336	19	0.0058	76	0.0035
20	0.017	77	0.0328	19	0.0058	76	0.0035
20	0.017	77	0.0328	21	0.0056	78	0.0272
25	0.0633	79	0.0272	21	0.0056	78	0.0272

实施例号	K_iNK3h(μM)	实施例号	K_iNK3h(μM)
实施例号	K_iNK3h(μM)	实施例号	K_iNK3h(μM)	26	0.066	80	0.0015
28	0.059	81	0.0048	26	0.066	80	0.0015
28	0.059	81	0.0048	30	0.08	82	0.0032
31	0.005	83	0.0006	30	0.08	82	0.0032
31	0.005	83	0.0006	34	0.047	84	0.022
35	0.002	85	0.0075	34	0.047	84	0.022
35	0.002	85	0.0075	36	0.084	86	0.0043
37	0.0316	87	0.0562	36	0.084	86	0.0043
37	0.0316	87	0.0562	38	0.0156	89	0.0091
39	0.0093	90	0.011	38	0.0156	89	0.0091
39	0.0093	90	0.011	40	0.0068	91	0.0184
41	0.0664	92	0.0338	40	0.0068	91	0.0184
41	0.0664	92	0.0338	42	0.0255	93	0.0646
43	0.0246	95	0.0524	42	0.0255	93	0.0646
43	0.0246	95	0.0524	44	0.0118	97	0.0675
45	0.0073	98	0.0457	44	0.0118	97	0.0675
45	0.0073	98	0.0457	46	0.0019	101	0.046
47	0.0125	102	0.0914	46	0.0019	101	0.046
47	0.0125	102	0.0914	48	0.0426	103	0.0257
49	0.0223	104	0.004	48	0.0426	103	0.0257
49	0.0223	104	0.004	50	0.0046	106	0.0309
51	0.0787	107	0.0026	50	0.0046	106	0.0309

实施例号	K_iNK3h(μM)	实施例号	K_iNK3h(μM)
实施例号	K_iNK3h(μM)	实施例号	K_iNK3h(μM)	52	0.0054	108	0.0028
54	0.002	109	0.0241	52	0.0054	108	0.0028
54	0.002	109	0.0241	55	0.0065	110	0.0177
56	0.0043	111	0.0037	55	0.0065	110	0.0177
56	0.0043	111	0.0037	57	0.0234	112	0.005
58	0.0005	113	0.0177	57	0.0234	112	0.005
58	0.0005	113	0.0177	59	0.0021	114	0.0854
60	0.0011	115	0.004	59	0.0021	114	0.0854
60	0.0011	115	0.004	61	0.0014	116	0.028
62	0.0594	117	0.027	61	0.0014	116	0.028
62	0.0594	117	0.027	63	0.0021	119	0.003

式I化合物及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。但是，施用还可以经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠外(例如以注射溶液形式)进行。

式I化合物及其可药用的酸加成盐可以用制备片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的药学上惰性的无机或有机赋形剂进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，例如用于片剂、锭剂和硬明胶胶囊。

适合于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡类、脂肪、半固体和液体多元醇等。

适合于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

适合于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

适合于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡类、脂肪、半液体或液体多元醇等。

而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。

剂量可以在宽限度内改变，并且当然将适合于各具体情况中的个体需求。通常，当口服施用时，日剂量约10-1000mg通式(I)化合物/人应当是适当的，但在需要时也可以超出上述上限。

实施例A

以常用方式制备了下述组成的片剂：

mg/片

活性物质 5

乳糖 45

玉米淀粉 15

微晶纤维素 34

硬脂酸镁 1

片重100

实施例B

制备了下述组成的胶囊：

mg/粒胶囊

活性物质 10

乳糖 155

玉米淀粉 30

滑石粉 5

胶囊填充物重量200

首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合。通过机器将混合物填充入硬明胶胶囊中。

实施例C

制备了下述组成的栓剂：

mg/粒栓剂

活性物质 15

栓剂物质 1285

总重1300

将栓剂物质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。然后，向其中加入微细粉末状的活性物质，搅拌直至其完全分散。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后从模具中取出栓剂，在蜡纸或金属箔中单个包装。

下述实施例非限制性地解释了本发明。所有温度以摄氏度形式给出。

实验方法

缩写：

CH₂Cl₂＝二氯甲烷；

DMAP＝二甲基氨基吡啶；

HOBt＝1-羟基-苯并三唑水合物；

EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

Et₃N＝三乙胺；

EtOAc＝乙酸乙酯；

H＝己烷；

RT＝室温；

PPh₃＝三苯基膦；

DBAD＝偶氮二甲酸二叔丁酯

通用方法I：酰胺偶联(吡咯烷XII和羧酸)

向搅拌过的羧酸衍生物(市售或文献中已知的)(1mmol)在10mLCH₂Cl₂的溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt和Et₃N(1.3mmol)。室温下一小时后，加入通式(XII)的吡咯烷中间体。在室温下搅拌该混合物过夜，然后将其倒在水上并用CH₂Cl₂萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相并真空浓缩。经快速色谱法或制备型HPLC纯化得到标题化合物。

通用方法II：将式XII化合物与酰氯偶联

用Et₃N(1.2mmol)和酰氯(1.2mmol)处理式(XII)的吡咯烷(1mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。经制备型HPLC纯化得到标题化合物。

通用方法III：Mitsunobu反应

将结合在树脂上的PPh₃(2.2mmol)悬浮于THF(50mL)中。然后加入DBAD(1.6mmol)和苯酚、吡啶-醇或嘧啶-醇(1.5mmol)。室温下5分钟后加入式V、XI或XV的醇，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。将粗的残余物溶于EtOAc中，用NaOH(1M)水溶液洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥。经柱色谱或制备型HPLC纯化得到标题化合物。

式XII-B、XV-A和XV-B的吡咯烷中间体描述

式XII-B的吡咯烷中间体

吡咯烷XII-B-1

(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷

a)1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-1)

在0℃下将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(32.78g，0.138mol)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液历经30分钟的时间逐滴加入(E)-4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮(19.80g，0.092mol)和三氟乙酸(1.05mL，0.009mol)在CH₂Cl₂(100mL)的搅拌的溶液中。移去冰浴，并在25℃下再搅拌该溶液48小时。然后浓缩并经快速色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH98∶2)纯化，得到28.3g(88％)标题化合物，为黄色油状。ES-MS m/e：348.2(M+H⁺)。

b)(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇 (X-A-1)和(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇 (X-B-1)

在0℃下向1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-1)(14.90g，0.043mol)在THF(300mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(2.05g，0.051mol)。持续搅拌一小时，并通过加入NH₄Cl水溶液小心猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将两个非对映异构体通过柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离，得到4.69g(31％)的(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-1)，为白色固体，ES-MS m/e：350.2(M+H⁺)和5.30g(35％)的(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-1)，为白色固体，ES-MS m/e：350.2(M+H⁺)。

c)(3RS，4SR)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XI-B-1)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(1.80g，5.59mmol)在THF(40mL)的混悬液中加入4-三氟甲基-苯酚(0.618g，3.81mmol)，然后加入DBAD(0.936g，4.07mmol)。5分钟后加入(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-1)(0.89g，2.54mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，经硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶6)纯化，得到0.990g(79％)标题化合物，为无色油状。ES-MSm/e：493.0(M+H⁺)。

d)(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]- 吡咯烷(XII-B-1)

向0.99g(2.00mmol)的(3RS，4SR)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XI-B-1)溶于CH₃CN(25mL)的溶液中加入0.40mL(3.00mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室温下持续搅拌4小时。真空除去挥发物，并将该粗产物溶于AcOH(20mL)中，然后分批加入总量为800mg的Zn粉。室温下三小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂，随后用EtOAc/NaHCO₃水溶液(碱性pH)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥并经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到0.54g(67％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：404.2(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-2

5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-2)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(3.14g，9.4mmol)在THF(70mL)的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.832g，6.42mmol)，然后加入DBAD(1.578g，6.85mmol)。5分钟后加入(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-1)(1.50g，4.28mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶6)纯化，得到1.71g(87％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：461.2(M+H⁺)。

b)5-氯-2{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}- 吡啶(XII-B-2)

向1.71g(3.71mmol)的2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-2)溶于CH₃CN(50mL)的溶液中加入0.75mL(5.57mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室温下持续搅拌4小时。真空除去挥发物，并将该粗产物溶于AcOH(30mL)中，然后分批加入总量为1.0g的Zn粉。室温下三小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂，随后用EtOAc/NaHCO₃水溶液(碱性pH)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥并经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到0.74g(54％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：373.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-3

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XI-B-3)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(1.97g)在THF(300mL)的混悬液中加入6-羟基-烟腈(0.61g，5.1mmol)，然后加入DBAD(1.10g)。5分钟后加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(1.20g，3.4mmol，如上文所述)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到1.02g(66％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：452.0(M+H⁺)。

b)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (XII-B-3)

向0.75g(1.70mmol)的6-{(SR)-1-[(3RS，4SR-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈溶于CH₃CN(50mL)的溶液中加入0.56mL(4.14mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室温下持续搅拌4小时。真空除去挥发物，并将该粗产物溶于AcOH(30mL)中，然后分批加入总量为0.45g的Zn粉。室温下三小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂，随后用EtOAc/NaHCO₃水溶液(碱性pH)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥并经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到0.36g(60％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：362.3(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-4

2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶

a)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XI-B-4)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(0.77g)在THF(25mL)的混悬液中加入5-三氟甲基-吡啶-2-醇(0.28g，1.75mmol)，然后加入DBAD(0.43g)。5分钟后加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.41g，1.17mmol，如上文所述)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到0.45g(78％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：495.8(M+H⁺)。

b)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4)

向0.45g(0.91mmol)的2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.30mL(2.7mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.46mL的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(5mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到0.32g(87％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：405.9(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-5

5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(XVIII)

在0℃向N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(9.76g，0.041mol)在CH₂Cl₂(40mL)的溶液中历经5分钟的时间逐滴加入丁-3-炔-2-酮(2.0g，0.029mol)，然后加入三氟乙酸(0.22mL，0.003mol)(强放热反应)。30分钟后移去冰浴，将该溶液在25℃再搅拌2小时。然后浓缩并经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷1∶1)纯化，得到2.90g(49％)标题化合物，为黄色油状。ES-MS m/e：202.2(M+H⁺)。

b)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-5)

在氩气中向两颈瓶中装入(乙酰丙酮)双亚乙基铑(31mg，0.05当量)、(R)-BINAP(76mg，0.05当量)和3-氯-4-氟-苯基硼酸(850mg，2.0当量)。加入60mL的MeOH和6.0mL的H₂O，然后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮。将该反应混合物在60℃加热2小时，冷却至室温并真空浓缩。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷2/1)纯化，得到180mg(22％)标题化合物，为浅黄色油状。

c)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-5) 和(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-5)

在0℃下向1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(191mg，0.57mmol)在THF(7mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(19mg，0.50mmol)。持续搅拌一小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两个非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离，得到81mg(42％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-5)，为白色固体，ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)和43mg(22％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-5)，为白色固体，ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)。

d)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-5)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(141mg，0.53mmol)在THF(8mL)的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(47mg，0.36mmol)，然后加入DBAD(90mg，0.39mmol)。5分钟后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(81mg，0.24mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到88mg(81％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：446.2(M+H⁺)。

e)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-5)

向88mg(0.19mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(2mL)的溶液中加入0.06mL(0.57mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.10mL的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(5mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到43mg(61％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：355.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-6

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}- 烟腈(XI-B-6)

向43mg(0.13mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(5mL)的搅拌的溶液中加入NaH(9mg，0.18mmol)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后在50℃搅拌20分钟。将6-氯-烟腈(22mg，0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入并在50℃继续搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。用EtOAc/H₂O萃取，然后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到48mg(86％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：436.1(M+H⁺)。

b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (XII-B-6)

向48mg(0.11mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈溶于甲苯(1mL)的溶液中加入47mg(0.33mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和43mg(0.33mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(5mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到28mg(72％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：346.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-7

5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-7)

在氩气中向两颈瓶中装入(乙酰丙酮)双亚乙基铑(0.239g，0.05当量)、(R)-BINAP(0.575g，0.05当量)和3，4-二氟-苯基硼酸(7.3g，2.5当量)。加入400mL的MeOH和40mL的H₂O，然后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(3.72g)。将该反应混合物在55℃加热8小时，冷却至室温并真空浓缩。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷2/1)纯化，得到2.31g(40％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：316.1(M+H⁺)。

b)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-7) 和(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-7)

在0℃下向1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(2.31g，7.32mmol)在THF(80mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(0.245g，6.44mmol)。持续搅拌一小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两个非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离，得到0.98g(42％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-7)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H⁺)和0.86g(37％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-7)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H⁺)。

c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5- 氯-吡啶(XI-B-7)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(1.78g，6.79mmol)在THF(20mL)的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.60g，4.63mmol)，然后加入DBAD(1.14g，4.95mmol)。5分钟后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.98g，3.09mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到0.917g(69％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：429.2(M+H⁺)。

d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]乙氧基}-吡啶 (XII-B-7)

向917mg(2.13mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(20mL)的溶液中加入0.69mL(6.39mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和1.09mL(6.39mL)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(20mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到464mg(64％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：339.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-8

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XI-B-8)

向84mg(0.26mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(10mL)的搅拌的溶液中加入NaH(19mg，0.40mmol)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后在50℃搅拌20分钟。将6-氯-烟腈(45mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃继续搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。用EtOAc/H₂O萃取，然后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到66mg(60％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：420.3(M+H⁺)。

b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (XII-B-8)

向66mg(0.16mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈溶于甲苯(2mL)的溶液中加入67mg(0.47mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和61mg(0.47mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(10mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到45mg(85％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：330.3(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-9

5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-9)

在氩气中向两颈瓶中装入(乙酰丙酮)双亚乙基铑(31mg，0.05当量)、(R)-BINAP(74mg，0.05当量)和4-氯-3-氟-苯基硼酸(825mg，2.5当量)。加入30mL的MeOH和3mL的H₂O，然后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(480mg)。将该反应混合物在55℃加热3小时，冷却至室温并真空浓缩。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷2/1)纯化，得到261mg(33％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：332.1(M+H⁺)。

b)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-9) 和(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-9)

在0℃下向1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(260mg，0.78mmol)在THF(10mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(26mg，0.68mmol)。持续搅拌一小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两个非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离，得到101mg(38％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-9)，为白色固体，ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)和80mg(30％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-9)，为白色固体，ES-MSm/e：334.2(M+H⁺)。

c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-9)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(216mg，0.65mmol)在THF(10mL)的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(58mg，0.45mmol)，然后加入DBAD(110mg，0.48mmol)。5分钟后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(100mg，0.30mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到100mg(75％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：445.1(M+H⁺)。

d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-9)

向98mg(0.22mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.072mL(0.66mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.11mL(0.66mL)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(5mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到75mg(95％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：355.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-10

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}- 烟腈(XI-B-10)

向88mg(0.26mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(6mL)的搅拌的溶液中加入NaH(19mg，0.40mmol)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后在50℃搅拌20分钟。将6-氯-烟腈(45mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃继续搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。用EtOAc/H₂O萃取，然后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到100mg(87％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：436.2(M+H⁺)。

b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (XII-B-10)

向100mg(0.23mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈溶于甲苯(2mL)的溶液中加入98mg(0.69mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和89mg(0.69mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(10mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到60mg(76％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：346.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-11

5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-11)

在氩气中向两颈瓶中装入(乙酰丙酮)双亚乙基铑(45mg，0.05当量)、(R)-BINAP(110mg，0.05当量)和4-氯-苯基硼酸(1.20g，2.2当量)。加入100mL的MeOH和10mL的H₂O，然后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(0.70g)。将该反应混合物在55℃加热8小时，冷却至室温并真空浓缩。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷2/1)纯化，得到0.36g(33％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：314.0(M+H⁺)。

b)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-11)和 (R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-11)

在0℃下向1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(0.52g，1.65mmol)在THF(20mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(55mg，1.45mmol)。持续搅拌一小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两个非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离，得到0.24g(46％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-11)，为白色固体，ES-MS m/e：316.1(M+H⁺)和0.25g(47％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-11)，为白色固体，ES-MS m/e：316.1(M+H⁺)。

c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯- 吡啶(XI-B-11)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(0.44g，1.69mmol)在THF(50mL)的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.15g，1.15mmol)，然后加入DBAD(0.28g，1.23mmol)。5分钟后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.25g，0.79mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到0.22g(65％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：427.8(M+H⁺)。

d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶 (XII-B-11)

向220mg(0.51mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.17mL(1.53mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.27mL(1.53mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(10mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到110mg(62％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：337.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-12

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (XI-B-12)

向250mg(0.79mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(10mL)的搅拌的溶液中加入NaH(57mg，1.18mmol)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后在50℃搅拌20分钟。将6-氯-烟腈(132mg，0.95mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃继续搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。用EtOAc/H₂O萃取，然后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到265mg(80％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：418.3(M+H⁺)。

b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (XII-B-12)

向265mg(0.63mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈溶于甲苯(4mL)的溶液中加入0.20mL(1.89mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.32mL(1.89mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(10mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到148mg(67％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：328.2(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-13

5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-13)

在氩气中向两颈瓶中装入(乙酰丙酮)双亚乙基铑(185mg，0.05当量)、(R)-BINAP(442mg，0.05当量)和4-氟-苯基硼酸(4.87g，2.5当量)。加入300mL的MeOH和30mL的H₂O，然后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(2.8g)。将该反应混合物在60℃加热8小时，冷却至室温并真空浓缩。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷2/1)纯化，得到0.40g(10％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：298.2(M+H⁺)。

b)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-13)和 (R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-13)

在0℃下向1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(0.38g，1.27mmol)在THF(15mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(43mg，1.13mmol)。持续搅拌一小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两个非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离，得到0.16g(41％)的(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-13)，为白色固体，ES-MS m/e：300.2(M+H⁺)和0.15g(39％)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-13)，为白色固体，ES-MS m/e：300.2(M+H⁺)。

c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯- 吡啶(XI-B-13)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(0.36g，1.1mmol)在THF(40mL)的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(97mg，0.75mmol)，然后加入DBAD(0.18g，0.80mmol)。5分钟后加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.15g，0.50mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到0.15g(73％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：411.2(M+H⁺)。

d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶 (XII-B-13)

向285mg(0.69mmol)的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(5mL)的溶液中加入0.22mL(2.07mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.35mL(2.07mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(10mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到152mg(68％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：321.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-14

5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)(E)-4-(2，4-二氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮

在二颈瓶中装入2，4-二氟苯甲醛(4.0g，28.1mmol)和(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(5.78g，33.0mmol)，并在0℃冷却。逐滴加入K₂CO₃(7.62g，55.1mmol)在H₂O(14mL)中的溶液。在室温下持续搅拌过夜。用EtOAc萃取产物，并用Na₂SO₄干燥有机相。经快速色谱法(SiO₂，庚烷/EtOAc 1∶3)纯化，得到4.0g(79％)标题化合物，为浅黄色油状。

b)1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-14)

在0℃将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(7.82g，32.9mmol)在CH₂Cl₂(40mL)中的溶液历经30分钟的时间逐滴加入(E)-4-(2，4-二氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(4.0g，21.9mmol)和三氟乙酸(0.17mL，0.21mmol)在CH₂Cl₂(10mL)的搅拌的溶液中。移去冰浴，并在25℃再搅拌该溶液48小时。然后浓缩并经快速色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 98∶2)纯化，得到6.2g(89％)标题化合物，为黄色油状。ES-MS m/e：316.1(M+H⁺)。

c)(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-14) 和(SR)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-14)

在0℃下向1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-14)(1.87g，5.92mmol)在THF(30mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(0.19g，5.21mol)。持续搅拌一小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两个非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离，得到0.72g(38％)的(SR)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-14)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H⁺)和0.374g(19％)的(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-A-14)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H⁺)。

d)2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(XI-B-14)

在0℃下向PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(1.27g，4.85mmol)在THF(25mL)的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.429g，3.31mmol)，然后加入DBAD(0.81g，3.51mmol)。5分钟后将(SR)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(X-B-14)(0.70g，2.20mmol)加入。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用硅藻土过滤并真空浓缩。用EtOAc/1M的NaOH水溶液萃取，随后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶6)纯化，得到0.69g(73％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：429.2(M+H⁺)。

e)5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}- 吡啶(XII-B-14)

向570mg(1.32mmol)的2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶溶于甲苯(12mL)的溶液中加入0.43mL(3.96mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.68mL(3.96mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(10mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到350mg(78％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：339.1(M+H⁺)。

吡咯烷XII-B-15

2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶

a)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XI-B-12)

向250mg(0.79mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(10mL)的搅拌的溶液中加入NaH(57mg，1.18mmol)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后在50℃搅拌20分钟。将2-氯-5-三氟甲基-吡啶(172mg，0.95mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入并在50℃继续搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。用EtOAc/H₂O萃取，然后经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到350mg(96％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：461.3(M+H⁺)。

b)2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基- 吡啶(XII-B-15)

向340mg(0.74mmol)的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈溶于甲苯(6mL)的溶液中加入0.24mL(2.21mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯和0.38mL(2.21mmol)的Hunig碱。将该反应混合物在100℃加热一小时。冷却至室温后，真空除去挥发物并将粗产物溶于MeOH(10mL)中。将该反应混合物在85℃加热30分钟，并在冷却至室温后，真空除去挥发物并将残余物直接经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到150mg(55％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：371.2(M+H⁺)。

式XV-A和XV-B的吡咯烷中间体

吡咯烷XV-A-1/XV-B-1

[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)和[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)

a)1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XIII-1)

向4.00g(9.20mmol)的1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IX-1)溶于CH₃CN(50mL)的溶液中加入2.48mL(18.40mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室温下连续搅拌3小时。真空除去挥发物并将粗产物溶于AcOH(30mL)中，然后分批加入总量为1.5g的Zn粉。室温下三小时后，将该反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂，随后用EtOAc/NaHCO₃水溶液(碱性pH)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥并经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1-8∶2)纯化，得到1.50g(63％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：258.0(M+H⁺)。

b)1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷 -3-基]-乙酮(XIV-1)

向6-甲氧基-烟酸(0.53g，3.40mmol)在CH₂Cl₂(15mL)的搅拌的溶液中加入EDC(0.659g，3.40mmol)、HOBt(0.465g，3.40mmol)和Et₃N(0.59mL，4.3mmol)。室温下一小时后，加入1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XIII-1)(0.74g，2.90mmol)并继续搅拌过夜。然后将该反应混合物倒在水上并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)纯化，得到0.64g(57％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：393.1(M+H⁺)。

c)[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1- 基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)和[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮 (XV-B-1)

在-78℃向1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(XIV-1)(0.64g，1.60mmol)在MeOH(10mL)的搅拌的溶液中加入LiBH₄(0.047g，1.70mmol)。将温度缓慢升至室温(历经1小时)，并通过加入水猝灭该反应混合物。用EtOAc萃取产物，合并的有机相用Na₂SO₄干燥。两个非对映异构体经柱色谱(SiO₂)分离，得到0.15g(23％)的[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)，为白色固体，ES-MS m/e：395.3(M+H⁺)和0.48g(75％)的[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)，为白色固体，ES-MS m/e：395.3(M+H⁺)。

实施例1

4-[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苄腈

a)(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯

在0℃将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(2.46g，10.4mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液历经30分钟的时间逐滴加入(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(2.40g，10.4mmol)和三氟乙酸(0.08mL，1mmol)在CH₂Cl₂(10mL)搅拌的溶液中。移去冰浴，并在25℃再搅拌该溶液48小时。然后浓缩并经快速色谱法(SiO₂，EtOAc/H 1∶4)纯化，得到2.48g(66％)标题化合物，为黄色油状。ES-MS m/e：379.3(M+H⁺)。

b)[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲醇

在0℃下向(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.00g，2.64mmol)在THF(15mL)的溶液中分批加入LiAlH₄(211mg，5.56mmol)。持续搅拌2小时，通过加入NH₄Cl水溶液猝灭该反应混合物，真空浓缩并用EtOAC萃取产物。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc)分离，得到0.70g(79％)标题化合物，为白色固体，ES-MS m/e：336.3(M+H⁺)。

c)(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷

使用Mitsunobu反应的标准方法(通用方法III)，将[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(700mg，2.08mmol)与4-氯-苯酚(294mg，2.28mmo])偶联，得到标题产物(360mg，39％)，为无色油状。ES-MS m/e：446.1(M+H⁺)。

d)(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷

向350mg(0.78mmol)的(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷溶于CH₃CN(8mL)的溶液中加入0.12mL(0.86mmol)的氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并在室温下连续搅拌2小时。真空除去挥发物并将粗产物溶于AcOH(5mL)中，然后分批加入总量为200mg的Zn粉。室温下三小时后，将该反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂，随后用EtOAc/NaHCO₃水溶液(碱性pH)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥并经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1-8∶2)纯化，得到210mg(75％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：357.1(M+H⁺)。

e)4-[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苄腈

使用通用方法II，将(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯氧基甲基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷(105mg，0.29mmol)与4-氰基-苯甲酰氯(58mg，0.35mmol)偶联，得到55mg(39％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：486.9(M+H⁺)。

实施例2

4-{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-苄腈

按照通用方法II偶联：

-吡咯烷中间体：(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XII-B-1)，

-酰氯：4-氰基-苯甲酰氯(市售)，

ES-MS m/e：534.6(M+H⁺)。

实施例3

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-吡啶-3-基-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：烟酸(市售)，

ES-MS m/e：509.0(M+H⁺)。

实施例4

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-吡啶-4-基-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：异烟酸(市售)，

ES-MS m/e：509.0(M+H⁺)。

实施例5

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：540.2(M+H⁺)。

实施例6

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：523.0(M+H⁺)。

实施例7

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氟-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：527.1(M+H⁺)。

实施例8

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲氧基-异烟酸(市售)，

ES-MS m/e：539.2(M+H⁺)。

实施例9

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲氧基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：539.3(M+H⁺)。

实施例10

按照通用方法II偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-2)，

-酰氯：4-氰基-苯甲酰氯(市售)，

ES-MS m/e：502.2(M+H⁺)。

实施例11

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法II偶联：

-酰氯：6-甲氧基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：508.1(M+H⁺)。

实施例12

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：509.1(M+H⁺)。

实施例13

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-二甲基氨基-苯基)-甲酮

按照通用方法II偶联：

-酰氯：4-二甲基氨基-苯甲酰氯(市售)，

ES-MS m/e：519.8(M+H⁺)。

实施例14

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氟-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：495.9(M+H⁺)。

实施例15

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基卜乙氧基}-吡啶(XII-B-2)，

-羧酸：2-甲基-异烟酸(市售)，

ES-MS m/e：491.9(M+H⁺)。

实施例16

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：491.9(M+H⁺)。

实施例17

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：492.8(M+H⁺)。

实施例18

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲氧基-异烟酸(市售)，

ES-MS m/e：507.8(M+H⁺)。

实施例19

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-二甲基氨基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：519.2(M+H⁺)。

实施例20

(6-氨基-吡啶-3-基)-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氨基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：493.2(M+H⁺)。

实施例21

和

将包含[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮和[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮的外消旋混合物通过手性制备型HPLC拆分，得到两种旋光纯的对映异构体。ES-MS m/e：508.1(M+H⁺)。

实施例22

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法III的Mitsunobu反应：

-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((RS)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-A-1)，

-嘧啶-醇：5-氟-嘧啶-2-醇(市售)，

ES-MS m/e：490.9(M+H⁺)。

实施例23

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法III的Mitsunobu反应：

-吡啶-醇：5-氟-吡啶-2-醇(市售)，

ES-MS m/e：490.0(M+H⁺)。

实施例24

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法III的Mitsunobu反应：

-吡啶-醇：5-甲基-吡啶-2-醇(市售)，

ES-MS m/e：486.0(M+H⁺)。

实施例25

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法III的Mitsunobu反应：

-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(XV-B-1)，

-嘧啶-醇：5-氟-嘧啶-2-醇(市售)，

ES-MS m/e：491.0(M+H⁺)。

实施例26

{(3RS，4SR)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(RS)-1-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮

按照通用方法III的Mitsunobu反应：

-吡啶-醇：5-氟-吡啶-2-醇(市售)，

ES-MS m/e：490.9(M+H⁺)。

实施例27

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(5-氯-噻吩-2-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：5-氯-噻吩-2-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：516.7(M+H⁺)。

实施例28

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：492.9(M+H⁺)。

实施例29

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-异噁唑-5-基-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：异噁唑-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：468.2(M+H⁺)。

实施例30

{5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-呋喃-2-基}-乙腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：5-氰基甲基-呋喃-2-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：505.9(M+H⁺)。

实施例31

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-环丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：1-环丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：533.8(M+H⁺)。

实施例32

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：5-甲氧基-噻吩-2-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：510.9(M+H⁺)。

实施例33

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-噻唑-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-氯-噻唑-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：517.8(M+H⁺)。

实施例34

6-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法III的Mitsunobu反应：

-吡啶-醇：6-羟基-烟腈(市售)，

ES-MS m/e：497.0(M+H⁺)。

实施例35

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氰基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：503.1(M+H⁺)。

实施例36

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XII-B-3)

-羧酸：2，4-二甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：496.3(M+H⁺)。

实施例37

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，4-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2，4-二甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：507.2(M+H⁺)。

实施例38

N-{5-[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-乙酰氨基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：354.1(M+H⁺)。

实施例39

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-二甲基氨基甲基-烟酸(如下文所述)，

ES-MS m/e：535.1(M+H⁺)。

6-二甲基氨基甲基-烟酸：

第1步：在室温下向6-甲基烟酸(市售)(500mg，3.64mmol)在THF(14mL)的搅拌的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DDH)(1.06g，3.71mmol)。持续搅拌过夜并真空浓缩。经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH：8/2)纯化，得到410mg(52％)的6-溴甲基-烟酸，为浅橙色固体。ES-MS m/e：214.2-216.3(M+H⁺)。

第2步：向6-溴甲基-烟酸(350mg，1.62mmol)在EtOH(3mL)的搅拌的溶液中加入二甲基胺的EtOH溶液(2mL，30％的溶液)。继续搅拌1小时，真空浓缩。经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH：8/2，含1％氨水)纯化，得到205mg(70％)的6-二甲基氨基甲基-烟酸，为浅褐色固体。ES-MS m/e：181.1(M+H⁺)。

实施例40和41

和

[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

通过制备型手性HPLC分离外消旋混合物，得到两种旋光纯的对映异构体，所述外消旋混合物按照以下方法制备：

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：492.8(M+H⁺)。两种对映异构体的MS谱相同。

实施例42

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-二甲基氨基甲基-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：533.8(M+H⁺)。

实施例43

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-二甲基氨基甲基-烟酸(如上文所述)，

ES-MS m/e：525.5(M+H⁺)。

实施例44

[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酸(如EP 529858A1中所述)，

ES-MS m/e：547.8(M+H⁺)。

实施例45

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲硫基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：523.1(M+H⁺)。

实施例46

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：573.9(M+H⁺)。

实施例47

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-甲酮

在室温下向[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-甲酮(如上文所述)(35mg，0.067mmol)在CH₂Cl₂(3mL)的搅拌的溶液中加入mCPBA(33mg，0.19mmol)。2小时后，加入Na₂S₂O₃(50mg在1mL的H₂O中)水溶液。有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并用Na₂SO₄干燥。真空浓缩有机相并经柱色谱(SiO₂，EtOAc)纯化，得到25mg(67％)的标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：554.9(M+H⁺)。

实施例48

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：525.3(M+H⁺)。

实施例49

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-氰基-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：488.2(M+H⁺)。

实施例50

5-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-嘧啶-2-甲腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-氰基-嘧啶-5-甲酸(按标准水解方法从市售的相应甲酯制备)，

ES-MS m/e：504.1(M+H⁺)。

实施例51

[(3SR，4RS)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：555.8(M+H⁺)。

实施例52

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氰基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：492.3(M+H⁺)。

实施例53和54

5-[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈

和

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氰基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：504.1(M+H⁺)。两种对映异构体的MS谱相同。

实施例55

4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-苄腈

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-4)

-羧酸：4-氰基-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：534.4(M+H⁺)。

实施例56

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氰基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：535.6(M+H⁺)。

实施例57

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：484.2(M+H⁺)。

实施例58

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-二甲基氨基磺酰基-烟酸(如下文所述)，

6-二甲基氨基磺酰基-烟酸：

第1步：在0℃向6-氨磺酰基-烟酸甲酯(250mg，1.15mmol)在DMF(10mL)的搅拌的溶液中加入NaH(53mg，55％，1.20mmol)。10分钟后，加入MeI(0.079mL，1.26mL)。持续搅拌一小时，然后加入H₂O猝灭该反应。用EtOAc萃取产物，合并的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1/2)纯化，得到51mg标题化合物(19％)，为白色固体。

实施例59

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-噁唑-5-基-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：534.8(M+H⁺)。

实施例60

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：549.8(M+H⁺)。

实施例61

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：550.0(M+H⁺)。

实施例62

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：563.9(M+H⁺)。

实施例63

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：535.7(M+H⁺)。

实施例64

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：547.8(M+H⁺)。

实施例65

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-吡唑-1-基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：534.9(M+H⁺)。

实施例66

按通用方法I的酰胺偶联，吡咯烷中间体6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XII-B-3)和羧酸6-甲硫基-烟酸(市售)偶联，得到相应的酰胺。将粗产物溶于CH₂Cl₂并加入mCPBA(1.4当量)。室温下继续搅拌2小时，然后加入Na₂S₂O₃水溶液猝灭该反应物，然后用NaOH水溶液洗涤有机相。有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。经柱色谱纯化得到22mg(58％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：545.1(M+H⁺)。

实施例67

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(4-氰基-2-氟-苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-氰基-2-氟-苯甲酸(市售)，

ES-MS m/e：509.1(M+H⁺)。

实施例68

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-烟酸(市售)，ES-MS m/e：481.2(M+H⁺)。

实施例69

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：1H-苯并咪唑-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：506.1(M+H⁺)。

实施例70

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：498.2(M+H⁺)。

实施例71

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-咪唑-1-基-烟酸(市售)，ES-MS m/e：533.1(M+H⁺)。

实施例72

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-三氟甲基-烟酸(市售)，ES-MS m/e：535.1(M+H⁺)。

实施例73

按照通用方法I偶联：

-羧酸：5-甲基-烟酸(市售)，ES-MS m/e：481.1(M+H⁺)。

实施例74

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-氟-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：5-氟-烟酸(市售)，ES-MS m/e：485.4(M+H⁺)。

实施例75

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氟-烟酸(市售)，ES-MS m/e：485.4(M+H⁺)。

实施例76

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸(市售)，ES-MS m/e：565.2(M+H⁺)。

实施例77

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：哒嗪-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e：468.1(M+H⁺)。

实施例78

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(3-氯-6-甲基-哒嗪-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：3-氯-6-甲基-哒嗪-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e：518.0(M+H⁺)。

实施例79

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：525.2(M+H⁺)。

实施例80

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-吡唑-1-基-烟酸(市售)，

ES-MS m/e：576.3(M+H⁺)。

实施例81

(6-氯-吡啶-3-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-氯-烟酸(市售)，ES-MS m/e：546.1(M+H⁺)。

实施例82

(2-氯-吡啶-4-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-氯-异烟酸(市售)，ES-MS m/e：544.0(M+H⁺)。

实施例83

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(市售)，ES-MS m/e：591.3(M+H⁺)。

实施例84

6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-(2-环丙基-嘧啶-5-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-环丙基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：508.2(M+H⁺)。

实施例85

(2-环丙基-嘧啶-5-基)-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-环丙基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：551.2(M+H⁺)。

实施例86

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-乙基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-乙基-5-甲基-烟酸(在J.Het.Chem.1987，24(2)，351-5中所述)，ES-MS m/e：509.3(M+H⁺)。

实施例87

[(3RS，4SR)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

a)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸

在0℃下向N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(16.87g，0.071mol)和(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸(7.71g，0.036mol)在THF(50mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.19mL，0.002mol)。将该混合物逐步加温至室温并搅拌过夜。然后用正庚烷(250mL)稀释。收集所得白色沉淀并用庚烷洗涤，得到11.6g(94％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：350.2(M+H⁺)。

b)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺

在室温下向N，O-二甲基羟基胺盐酸化物(0.41g，4.2mmol)和1.23g(3.5mmol)的(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸在DMF(20mL)的溶液中加入Hunig碱(1.79ml，10.5mmol)和HATU(1.468g，3.9mmol)，并持续搅拌一小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用氯化铵水溶液洗涤三次。分离的有机层用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到1.36g(99％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：393.1(M+H⁺)。

c)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛

在0℃下向6.58g(0.017mol)的(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(3A)溶于THF(100mL)的溶液中逐滴加入16mL(0.017mol)氢化铝锂(1.0M的THF溶液)并搅拌一小时。通过加入氯化铵水溶液猝灭该反应物，用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脱纯化，得到5.21g(93％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)。

d)(3SR，4RS)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷

在0℃下向甲基三苯基碘化鏻(5.53g，0.0136mol)在THF(50mL)的混悬液中逐滴加入正丁基锂(1.6N的庚烷溶液，6.5mL，0.0104mol)并搅拌1小时。在0℃下向该反应混合物逐滴加入2.68g(0.008mol)的(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛在THF(15mL)中的溶液，并再搅拌一小时。通过加入氯化铵溶液猝灭该反应并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱纯化，得到2.12g(80％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：332.1(M+H⁺)。

e)(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苄基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇

在室温下向OsO₄(73mg，0.3mmol)在MeCN(3mL)、叔丁醇(4.5mL)和水(1.5mL)的溶液中加入NMO(50％水溶液，0.42mL，2mmol)和(3SR，4RS)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷(331mg，1.0mmol)在MeCN(4mL)中的溶液。将全部混合物剧烈搅拌过夜。加入饱和Na₂SO₂水溶液猝灭该反应物。然后真空浓缩该混合物，然后用AcOEt稀释，并用盐水洗涤。分离的水层用AcOEt萃取两次。合并的有机相用Na₂SO₄干燥。残余物经硅胶柱色谱用DCM至丙酮洗脱纯化，得到255mg(70％)非对映异构的二醇的混合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：366.0(M+H⁺)。

将残余物溶于DCM(10mL)，然后在室温下先后加入TBDMSCl(133mg，0.86mmol)、Hunig碱(0.205mL，1.21mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用氯化铵水溶液洗涤三次。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1到3∶1)洗脱纯化，得到124mg(32％)的(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和156mg(40％)的(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(6A-2)，为浅褐色油状。ES-MS m/e：480.2(M+H⁺)。

f)2-[(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶

将(RS)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(123mg，0.256mmol)和PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(125mg，0.38mmol)悬浮在THF(3mL)中。向该混合物中加入5-氯-吡啶-2-醇(50mg，0.384mmol)，然后加入DBAD(0.088g，0.384mmol)。在45℃搅拌该反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，用硅藻土过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶15)纯化，得到108mg(72％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：593.3(M+H⁺)。

g)2-{(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯- 苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶

向108mg(0.182mmol)的2-[(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶(7A-1)溶于甲苯(2mL)的溶液中加入0.059mL(0.547mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯，然后加入0.093mL(0.547mmol)的Hunig碱，并在100℃加热该混合物40分钟，然后真空浓缩。将残余物溶于甲醇(5mL)并在回流温度下加热30分钟。将该混合物真空浓缩并用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。用硫酸钠干燥合并的有机层并在过滤后真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH 10∶1到4∶1)纯化，得到0.047g(51％)标题化合物，为浅褐色油状。ES-MS m/e：501.2(M+H⁺)。

h)[(3RS，4SR)-3-[(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2- 基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

在-20℃下向2-{(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(8A-1)220mg)在DMF(12mL)的溶液中加入Hunig碱(0.132mL，0.78mmol)，然后加入HATU(202mg)。用乙酸乙酯稀释该混合物并用氯化铵水溶液洗涤三次，用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经TLC(SiO₂，MeOH/DCM，1∶20)纯化，得到24mg(40％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：623.1(M+H⁺)。

i)[(3RS，4SR)-3-[(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

向0.024g(0.038mmol)的[(3RS，4SR)-3-[(RS)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮溶于THF(4mL)的溶液中加入0.05mL的TBAF(1.0M的THF溶液)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经TLC(SiO₂，MeOH/DCM，1∶10)纯化，得到18mg(93％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：509.2(M+H⁺)。

实施例88

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

a)2-[(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶

将(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(如上文所述)(13.2mg.0.0275mmol)和PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(18mg，0.055mmol)悬浮在THF(2mL)中。向该混合物中加入5-氯-吡啶-2-醇(7mg，0.055mmol)，然后加入DBAD(13mg，0.055mmol)。在40℃搅拌该反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，用硅藻土过滤并真空浓缩。残余物经TLC(SiO₂，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到7.2mg(44％)标题化合物，为无色油状。ES-MSm/e：593.3(M+H⁺)。

b)2-{(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯- 苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶

所得的标题化合物为浅褐色油状，是从2-[(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶按照通用方法IV制备的。ES-MS m/e：501.1(M+H⁺)

c)[(3RS，4SR)-3-[(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2- 基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

所得的标题化合物为浅黄色油状，是从2-{(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(8A-2)按照通用方法I制备。ES-MS m/e：623.1(M+H⁺)。

d)[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)甲酮

在0℃下向[(3RS，4SR)-3-[(SR)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮(10B)(3.9mg，0.0063mmol)在THF(2mL)的溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液，0.01mL，0.01mmol)。搅拌该混合物1小时，然后通过加入氯化铵水溶液猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。在残余物经TLC(SiO₂，DCM/MeOH 10∶1)纯化后得到标题化合物，为浅黄色油状(1.6mg，50％产率)。ES-MS m/e：509.1(M+H⁺)。

实施例89

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如下文所述)，

ES-MS m/e：482.3(M+H⁺)。

6-甲基-哒嗪-4-甲酸：

向3-氯-6-甲基-哒嗪-4-甲酸(500mg，2.89mmol)在MeOH(50mL)的搅拌的溶液中加入NaOH(395mg，9.85mmol)颗粒，然后加入150mg的Pd/C(10％)。将该反应混合物放入H₂气中3小时(大气压)。用硅藻土过滤该反应混合物，用HCl水溶液(ph＝6)酸化，并真空浓缩。经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 7/3)纯化，得到120mg(29％)的6-甲基-哒嗪-4-甲酸，为褐色固体。

实施例90

{(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-9)

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：475.3(M+H⁺)。

实施例91

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XII-B-10)

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：466.2(M+H⁺)。

实施例92

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲基-吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：4-甲基-吡啶-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e：481.1(M+H⁺)。

实施例93

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-吡啶-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e：481.2(M+H⁺)。

实施例94

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(嘧啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：嘧啶-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e：468.1(M+H⁺)。

实施例95

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲基-嘧啶-4-甲酸(市售)，ES-MS m/e：482.2(M+H⁺)。

实施例96

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：吡嗪-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e：468.3(M+H⁺)。

实施例97

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：5-甲基-吡嗪-2-甲酸(市售)，ES-MS m/e：482.3(M+H⁺)。

实施例98

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(2-叔丁基-嘧啶-5-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-叔丁基-嘧啶-5-甲酸(市售)，ES-MS m/e：524.2(M+H⁺)。

实施例99

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈

a)1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-酮

在-78℃向377mg(0.959mmol)的(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(如上文所述)溶于THF(4mL)的溶液中逐滴加入0.676mL(1.15mmol)乙基锂(1.7M的二丁基醚溶液)并搅拌一小时。用氯化铵水溶液猝灭该反应物并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合物洗脱纯化，得到212mg(61％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MSm/e：362.2(M+H⁺)。

b)(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1- 醇和(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇

在0℃向1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-酮(211mg，0.5825mmol)在THF(5mL)的溶液中加入LAH(1M在THF中的溶液，0.58mL，0.58mmol)并搅拌30分钟。通过加入KF水溶液(135mg在0.5mL水中的溶液)猝灭该反应物。将该混合物剧烈搅拌10分钟，然后加入无水硫酸钠。通过棉垫过滤除去不溶物，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。真空浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯3∶1到1∶1)纯化，得到(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇，为浅黄色油状，ES-MS m/e：364.1(M+H⁺)和(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇，为浅黄色油状，ES-MS m/e：364.1(M+H⁺)。

c)6-{(SR)-1[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈

室温下向(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇(15.2mg，0.0417mmol)和6-氯-烟腈(7mg，0.05mmol)在1mL的DMF的溶液中加入氢化钠(60％，10mg，0.25mmol)。将该混合物搅拌过夜并通过加入氯化铵水溶液猝灭反应。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水洗涤分离的有机层两次，然后用盐水洗涤。

有机相用无水硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经TLC(庚烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到标题化合物(12.4mg，64％产率)，为浅黄色油状。ES-MS m/e：466.1(M+H⁺)。

d)6-{(SR)-1-[(3RS，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈

按照脱苄基的通用方法IV，得到标题化合物，为浅黄色油状。ES-MSm/e：376.1(M+H⁺)。

e)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈

按照通用方法I，将6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈和2-甲基-嘧啶-5-甲酸进行酰胺化，得到标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：496.3(M+H⁺)。

实施例100

6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈

a)6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈

室温下向(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙烷-1-醇(如上文所述)(21.0mg，0.0576mmol)和6-氯-烟腈(9.6mg，0.069mmol)在1mL的DMF的溶液中加入氢化钠(60％，10mg，0.25mmol)。搅拌该混合物过夜并通过加入氯化铵水溶液猝灭反应。用乙酸乙酯萃取该混合物并用水洗涤分离的有机层两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经TLC(庚烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到标题化合物(19.6mg，73％产率)，为浅黄色油状。ES-MS m/e：466.1(M+H⁺)。

b)6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈

c)6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}烟腈

按照通用方法I，将6-{(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-丙氧基}-烟腈和2-甲基-嘧啶-5-甲酸进行酰胺化，得到标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：496.3(M+H⁺)。

实施例101

{(3S，4R)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-5)

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：475.1(M+H⁺)。

实施例102

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XII-B-6)

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：466.2(M+H⁺)。

实施例103

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-7)

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：459.2(M+H⁺)。

实施例104

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如上文所述)，

ES-MS m/e：459.3(M+H⁺)。

实施例105

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XII-B-8)

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：450.2(M+H⁺)。

实施例106

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如上文所述)，

ES-MS m/e：450.1(M+H⁺)。

实施例107

按照通用方法I偶联：

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如上文所述)，

ES-MS m/e：475.0(M+H⁺)。

实施例108

{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-11)

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如上文所述)，

ES-MS m/e：457.2(M+H⁺)。

实施例109

{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：457.3(M+H⁺)。

实施例110

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-乙炔基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

a)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-溴-吡啶

按照Mitsunobu反应的通用方法，用(SR)-1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(如上文所述)和5-溴-吡啶-2-醇反应，得到标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：507.0(M+H⁺)。

b)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶

在氩气中向2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-溴-吡啶(128mg，0.253mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(53mg，0.076mmol)和三苯基膦(16.6mg，0.0632mmol)和CuI(11mg，0.0578mmol)在THF(3mL)和二乙胺(1.5mL)的混悬液中加入乙炔基三甲基硅烷(0.108mL，0.759mmol)。将该混合物在85℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用氯化铵水溶液洗涤两次。分离的有机相用无水硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱(DCM)纯化，得到89.5mg(68％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：523.3(M+H⁺)。

c)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-乙炔基-吡啶

按照用于脱苄基的通用方法IV，得到标题化合物，为浅黄色油状。同时发生脱硅烷化反应。ES-MS m/e：361.1(M+H⁺)。

d){(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-乙炔基-吡啶-2-基氧基)- 乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

按照酰胺反应的通用方法I，2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-乙炔基-吡啶和6-甲基-哒嗪-4-甲酸反应，得到标题化合物，为白色泡沫状。ES-MS m/e：481.2(M+H⁺)。

实施例111

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(XII-B-12)

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如上文所述)，

ES-MS m/e：448.1(M+H⁺)。

实施例112

a)(S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮和(S)-4-苄基-3-[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮

在-20℃下向(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(如上文所述)(13.39g，0.038mol)在THF(200mL)的溶液中加入三乙胺(13.32mL，0.096mol)，然后加入特戊酰氯(11.76mL，0.096mol)。在相同温度下继续搅拌2小时，并向该混合物中加入(S)-4-苄基-噁唑烷-2-酮(8.13g，0.046mol)和氯化锂(1.94g，0.046mol)。将该反应混合物逐渐加温至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两种非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶2)分离，得到9.47g(49％)的(S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮，为白色固体，ES-MSm/e：509.3(M+H⁺)和9.40g(48％)的(S)-4-苄基-3-[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮，为白色固体，ES-MS m/e：509.3(M+H⁺)。

b)(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺

在室温下向N，O-二甲基羟基胺盐酸化物(3.61g，0.037mol)在DCM(40mL)的混悬液中逐滴加入三甲基铝(2.0M的庚烷溶液，18.5ml，0.037mol)，并继续搅拌一小时。历经10分钟的时间向该混合物中加入(S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮(9.47g，0.0186mol)在DCM(50mL)中的溶液。继续搅拌三小时。通过加入酒石酸钾钠水溶液猝灭该反应物，并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，2∶3)纯化，得到6.58g(90％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：393.1(M+H⁺)。

c)(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛

在0℃下向6.58g(0.017mol)的(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺溶于THF(100mL)的溶液中逐滴加入16mL(0.017mol)氢化铝锂(1.0M的THF溶液)并搅拌一小时。用氯化铵水溶液猝灭该反应物并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脱纯化，得到5.21g(93％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)。化合物为浅黄色油状。ES-MS m/e：393.1(M+H⁺)。

d)(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷

在0℃下向甲基三苯基碘化鏻(5.53g，0.0136mol)在THF(50mL)的混悬液中逐滴加入正丁基锂(1.6N的庚烷溶液，6.5mL，0.0104mol)并搅拌一小时。在0℃下向该反应混合物中逐滴加入2.68g(0.008mol)的(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲醛在THF(15mL)中的溶液并再搅拌一小时。用氯化铵水溶液猝灭该反应物并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱纯化，得到2.12g(80％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MSm/e：332.1(M+H⁺)。

f)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇

将(DHQ)₂PHAL(452mg，0.6mmol)溶于MeCN(20mL)、叔-BuOH(28mL)和水(12mL)中。向该溶液中加入OsO₄(73mg，0.3mmol)并将所得混合物搅拌30分钟。在室温下向该溶液中加入NMO(50％水溶液，1.47mL，7mmol)和(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷(1.93g，5.8mmol)在MeCN(20mL)中的溶液。将全部混合物剧烈搅拌80分钟。通过加入饱和Na₂SO₃水溶液(10ml)猝灭该反应物。然后将该混合物真空浓缩，随后用AcOEt稀释，并用盐水洗涤。分离的水相用AcOEt萃取两次。合并的有机相用Na₂SO₄干燥。残余物经硅胶柱色谱用DCM至丙酮洗脱纯化，得到1.85g所述二醇的混合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：366.0(M+H⁺)。

将残余物溶于DCM(30mL)中，然后在室温下加入TBDMSCl(915mg，6mmol)、Hunig碱(1.29mL，8mmol)和DMAP(124mg)，并将所得混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化铵水溶液洗涤三次。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(4∶1-3∶1)的混合物洗脱纯化，得到1.64g(67％)标题化合物，为浅褐色油状。ES-MS m/e：480.2(M+H⁺)。

g)2-[(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基- 二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶

将(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(17)和PPh₃(PPh₃结合聚合物，3mmol PPh₃/g树脂)(614mg，1.87mmol)悬浮于THF(10mL)中。向该混合物中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.243g，1.87mmol)，然后加入DBAD(0.431g，1.87mmol)。在45℃搅拌该反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，经硅藻土过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，1∶15)纯化，得到571mg(77％)标题化合物，为无色油状。ES-MS m/e：593.3(M+H⁺)。

h)2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)- 吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶

向570mg(0.96mmol)的2-[(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶溶于甲苯(4mL)的溶液中加入0.31mL(2.89mmol)的氯甲酸1-氯乙基酯，并随后加入0.491mL(2.89mmol)的Hunig碱，将该混合物在100℃加热40分钟，然后真空浓缩。将残余物溶于甲醇(5mL)中并在室温下搅拌过夜。将该混合物真空浓缩并用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。分离的有机层用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩，得到0.40g(83％)标题化合物，为浅褐色油状。ES-MS m/e：501.2(M+H⁺)。

i)[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

在-20℃下向2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(220mg)在DMF(12mL)的溶液中加入Hunig碱(0.132mL，0.78mmol)，然后加入HATU(202mg)和6-甲基-哒嗪-4-甲酸(0.78mmol，如上文所述)。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用氯化铵水溶液洗涤三次，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经TLC(SiO₂，MeOH/DCM，1∶10)纯化，得到74mg(27％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：623.3(M+H⁺)。

i)[(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

向[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮(0.074g，0.119mmol)溶于THF(4mL)的溶液中加入0.014mL(0.24mmol)乙酸和0.119mL的TBAF(1.0M的THF溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经TLC(SiO₂，MeOH/DCM，1∶10)纯化，得到55mg(91％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：507.1(M+H⁺)。

实施例113

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3，6-二甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：3，6-二甲基-哒嗪-4-甲酸(对市售的乙酯进行水解反应制备)，ES-MS m/e：473.1(M+H⁺)。

实施例114

6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(3，6-二甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用方法I偶联：

-羧酸：3，6-二甲基-哒嗪-4-甲酸(对市售的乙酯进行水解反应制备)，ES-MS m/e：464.2(M+H⁺)。

实施例115

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-13)

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如上文所述)，

ES-MS m/e：441.2(M+H⁺)。

实施例116

[(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

a)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸

在0℃下向N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(48.3g，204mmol)和(E)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸(15g，81.5mmol)在THF(200mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.312mL，0.0041mol)。将该混合物逐渐加温至室温并搅拌过夜。然后真空浓缩并用正庚烷(500mL)稀释残余物，然后剧烈搅拌1小时。收集所得白色沉淀并用庚烷洗涤，得到26g(100％)标题化合物，为白色固体。MS m/e：318.1(M+H⁺)。

b)(S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮

在-20℃下向(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(25g，78.8mmol)在THF(350mL)的溶液中加入三乙胺(27.45mL，197mmol)，并随后加入特戊酰氯(24.2mL，197mmol)。在相同温度下继续搅拌两小时，并向该混合物中加入(S)-4-苄基-噁唑烷-2-酮(14.7g，82.7mmol)和氯化锂(3.67g，86.7mmol)。将该反应混合物逐渐加温至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离的有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。两种非对映异构体经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，15∶85)分离，得到18g(48％)的(S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮，为白色固体。MS m/e：477.1(M+H⁺)。

c)(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺

在室温下向N，O-二甲基羟基胺盐酸化物(7.82g，80.6mmol)在DCM(130mL)的混悬液中逐滴加入三甲基铝(2.0M的庚烷溶液，40.3ml，80.6mmol)并继续搅拌一小时。历经10分钟的时间向该混合物中加入(S)-4-苄基-3-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-噁唑烷-2-酮(19.2g，40.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液。继续搅拌三小时。通过加入酒石酸钾钠水溶液猝灭该反应物并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。经柱色谱(SiO₂，EtOAc/H，15∶85)纯化，得到13g(90％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：361.2(M+H⁺)。

d)(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲醛

在0℃下向3.24g(9mmol)的(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺在THF(60mL)的溶液中逐滴加入9mL(9mmol)氢化铝锂(1.0M的THF溶液)并搅拌一小时。用氯化铵水溶液猝灭该反应物并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脱纯化，得到2.7g(99％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：302.1(M+H⁺)。

e)(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷

在0℃下向甲基三苯基碘化鏻(6.35g，15.6mmol)在THF(60mL)的混悬液中逐滴加入正丁基锂(1.6N的庚烷溶液，7.4mL，0.0119mol)并搅拌一小时。在0℃下向该反应混合物中逐滴加入2.77g(9.2mmol)的(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲醛在THF(15mL)中的溶液并再搅拌一小时。用氯化铵水溶液猝灭该反应物并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脱纯化，得到1.7g(62％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MSm/e：300.1(M+H⁺)。

f)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇

将(DHQ)₂PHAL(178mg，0.2mmol)溶于MeCN(20mL)、叔BuOH(28mL)和水(12mL)中。向该溶液中加入OsO4(29mg，0.114mmol)并将所得混合物搅拌30分钟。在室温下向该溶液中加入NMO(50％水溶液，1.44mL，7mmol)和(3S，4R)-1-苄基-3-(3，4-二氟-苯基)-4-乙烯基-吡咯烷(1.707g，6mmol)的MeCN(20mL)溶液。将全部混合物剧烈搅拌3小时。通过加入饱和Na₂SO₃水溶液(10ml)猝灭该反应物。然后将该混合物真空浓缩，然后用AcOEt稀释，并用盐水洗涤。分离的水相用AcOEt萃取两次。合并的有机相用Na₂SO₄干燥。残余物经硅胶柱色谱用DCM至丙酮洗脱纯化，得到1.97g所述二醇的混合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)。

将残余物溶于DCM(10mL)中，然后在室温下加入TBDMSCl(1.247g，8mmol)、Hunig碱(2mL，12mmol)和DMAP(144mg，1mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用氯化铵水溶液洗涤三次。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱纯化，得到1.49g(56％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：448.3(M+H⁺)。

g)2-[(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基- 二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-吡啶

按照Mitsunobu反应的通用方法，用(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和5-氯-吡啶-2-醇反应，得到标题化合物。ES-MS m/e：559.2(M+H⁺)。

h)2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)- 吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶

按照用于脱苄基的通用方法IV，得到标题化合物。ES-MS m/e：469.2(M+H⁺)。

i)[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(4-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

按照酰胺的通用方法I，将2-{(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶和6-甲基-哒嗪-4-甲酸反应，得到标题化合物。ES-MS m/e：589.1(M+H⁺)。

j)[(3R，4S)-3-[(R)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-羟基-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

向[(3R，4S)-3-[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮(0.050g，0.085mmol)溶于THF(4mL)的溶液中加入0.10mL的TBAF(1.0M的THF溶液)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水和碳酸氢钠水溶液先后洗涤。分离的有机相用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。残余物经TLC(SiO₂，MeOH/DCM，1∶10)纯化，得到40mg(84％)标题化合物，为浅黄色油状。ES-MS m/e：475.1(M+H⁺)。

实施例117

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(XII-B-14)

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(如上文所述)，ES-MS m/e：459.3(M+H⁺)。

实施例118

[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-羧酸：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：459.3(M+H⁺)。

实施例119

{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮

按照通用方法I偶联：

-吡咯烷中间体：2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(XII-B-15)

-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(市售)，

ES-MS m/e：491.2(M+H⁺)。