ES2376188T3 - Derivados de éteres de pirrolidina como antagonistas del receptor nk3. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula general I en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2; Ar es arilo o heteroarilo; R'' es hidrógeno, alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alquilo C1-C8 sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o hidroxi; X es -CH(R4)-, -N(R4'')- u -O-; R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquilo C1-C8, alquinilo C2-C4, -S(O)2-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)CH2O-alquilo C1-C8, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo C1-C8, -NH-alquilo C1-C8, -NRC(O)O-alquilo C1-C8, -NRC(O)-alquilo C1-C8 o -CH2O-alquilo C1-C8; y R4'' es hidrógeno, alquilo C1-C8, -S(O)2-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)CH2-O-alquilo C1-C8, -CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo C1-C8 o -CH2Oalquilo C1-C8; R es hidrógeno o alquilo C1-C8; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones o R3 y R4'' junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones; m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o m es el número 0 ó 1 si n es el número 1; 30 n es el número 0 ó 1; o es el número 0, 1, 2 ó 3; o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.

Description

Derivados de éteres de pirrolidina como antagonistas del receptor NK3. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
(R')
o
(R2) Ar
o
R1 O
R3
N ()
n
X O ()
m
I
en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior; 10 R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y puede ser independiente de
su aparición si o es el número 2; Ar es arilo o heteroarilo; R’ es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi;
15 X es –CH(R4)-, -N(R4’)-u –O-; R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquilo inferior, alquinilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, –C(O)-alquilo inferior, -C(O)CH2O-alquilo inferior, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -NRC(O)O-alquilo inferior, -NRC(O)-alquilo inferior o -CH2O-alquilo 20 inferior; y R4’ es hidrógeno, alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)CH2-O-alquilo inferior,
-
CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo inferior o -CH2Oalquilo inferior;
25 R es hidrógeno o alquilo inferior; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones o R3 y R4’ junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones;
30 m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o m es el número 0 ó 1 si n es el número 1; n es el número 0 ó 1;
o es el número 0, 1, 2 ó 3;
o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.
35 La invención incluye a todas las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y los enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula I así como las mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
40 Se ha encontrado que los compuestos presentes tienen un gran potencial como antagonistas de receptores de NK-3 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las tres taquiquininas principales de los mamíferos, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina
45 B (NKB) pertenecen al grupo de los neuropéptidos que comparten la secuencia común de pentapéptido COOHterminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. En calidad de neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica a través de los receptores de tres neuroquininas (NK) distintas, llamadas NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se fija con preferencia al receptor de la NK-1, la NKA al receptor de la NK-2 y la NKB al receptor de la NK-3.
50 El receptor de la NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su intervención en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor de la NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, como son la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y
el dolor (Neurosci. Letters 283, 185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10, 939-960, 2000; Neuroscience 74, 403414, 1996; Neuropeptides 32, 481-488, 1998).
La esquizofrenia es uno de los principales trastornos psiquiátricos, caracterizado por un desequilibrio mental severo y crónico. Esta enfermedad devastadora afecta aprox. a un 1 % de la población mundial. Los síntomas empiezan en la edad adulta temprana y van seguidos de un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta en alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonía, pobreza de lenguaje, deficiencias de memoria y de atención así como el retraimiento social (síntomas negativos).
Durante décadas, los científicos y los facultativos clínicos se han esforzado por descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debida al amplio abanico de síntomas, ha desbaratado tales esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente en todos los pacientes sin excepción. Por consiguiente, se ha debatido, pero todavía no se ha resuelto el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como variedad de diferentes trastornos. La principal dificultad para el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos acerca de la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han lanzado algunas hipótesis neuroquímicas, basadas en estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Pero, teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, para combatir eficazmente los signos y síntomas positivos y negativos podría ser necesario un perfil apropiado de afinidad multirreceptor. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia debería tener con preferencia una dosificación baja, que permitiera una dosis al día, debido a la baja adhesión a los regímenes medicamentosos que muestran los pacientes esquizofrénicos.
En los estudios clínicos publicados en la bibliografía técnica de los años recientes, realizados con antagonistas de receptores de la NK1 y NK2, se recogen resultados del tratamiento de la emésis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes se han obtenido en el tratamiento de la emésis inducida por la quimioterapia, la náusea y la depresión con antagonistas de receptores de la NK1 y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. En cambio no se han publicado datos clínicos en la bibliografía técnica hasta el 2000 sobre antagonistas de receptores de NK3. El osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico, potente y selectivo, que se ha identificado, descrito para el receptor de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que se ha publicado en la bibliografía técnica (Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Se ha demostrado que el fármaco propuesto, el SR 142,801, es activo en los ensayos de fase II contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, por ejemplo la conducta alterada, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, una actividad motora excitada y un lenguaje incoherente, pero inactivo para tratar los síntomas negativos, como son la depresión, la anhedonía, el aislamiento social y las deficiencias de memoria y atención.
Se ha descrito que los antagonistas de receptor de neuroquinina-3 son útiles para combatir el dolor o la inflamación, así como la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10(6), 939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts.
Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control y la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un resto alquilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los restos alquilo inferior preferidos son restos de 1-4 átomos de carbono.
El término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un resto alquilo grupo recién definido, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2,-CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3,-CH2CF2CF3 y similares. Los restos alquilo inferior sustituido por halógeno preferidos son restos que tienen 1-4 átomos de carbono.
5 El término “alquinilo inferior” indica un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo el etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo y similares. Los grupos alquinilo inferior preferidos son los que tienen de 2 a 4 átomos de carbono.
10 El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.
El término “cicloalquilo” indica un anillo carbonado saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
15 El término “arilo” indica un resto hidrocarburo aromático cíclico, que contiene uno o más anillos fusionados, que tienen 6-14 átomos de carbono, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo el fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Es preferido el grupo fenilo.
20 El término “heteroarilo” indica un resto hidrocarburo aromático cíclico, formado por uno o más anillos fusionados, que contiene 5-14 átomos en el anillo, con preferencia 5-10 átomos en el anillo, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática y contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre N, O y S, por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazolilo o benzofuranilo. El grupo heteroarilo preferido es el piridinilo.
25 El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
30 Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I
(R')
o
(R2) Ar
o
R1 O
R3 N ()
n
X O ()
m
I
35 enla que R1 es alquilo inferior; R2 es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2; Ar es heteroarilo; R’ es halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno;
40 R3 es hidrógeno o hidroxi; X es –CH(R4)-, -N(R4’)-u –O-; R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquinilo inferior, -S(Oalquilo inferior, o es -NH-alquilo inferior, -NRC(O)O-alquilo
inferior, -NRC(O)-alquilo inferior o -CH2O-alquilo inferior; y R4’ es hidrógeno, alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)CH2-O-alquilo inferior,
45 -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo; R es hidrógeno o alquilo inferior; o m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o m es el número 0 ó 1 si n es el número 1; n es el número 0 ó 1;
50 o es el número 1 ó 2;
o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que Ar es heteroarilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que Ar es piridinilo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es –CH(R4)-. Por ejemplo los compuestos siguientes:
{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}carbamato de metilo [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metoximetil-ciclohexil)metanona
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-etinil-ciclohexil)metanona 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexanona {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-metilcarbamato de tert-butilo {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-carbamato de tert-butilo o N-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-N-metilacetamida.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es -N(R4’)-. Por ejemplo los compuestos siguientes:
1-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidin-1-il}etanona 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-acetil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4il)-metanona [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-isobutil-piperidin-4-il)-metanona 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi)-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-amino-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-oxo-ciclobutanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-propionil-piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidina-4carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2metoxi-acetil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo 1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)-etanona 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi)-nicotinonitrilo [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-metanona {(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin4-il]-metanona o {(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-metanona.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es -O-, por ejemplo el compuesto siguiente: {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)metanona.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se representa en los siguientes esquemas. Los expertos ya conocen las técnicas requeridas para realizar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados para la descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por métodos que se describen a continuación, descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en síntesis orgánica ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para los pasos individuales. El orden de las reacciones no se limita a la descrita en el esquemas 1, sino que, en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción
5 podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos que pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias de la descripción o de los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por 10 procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
H
VII
con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico idóneos de la fórmula
R3
15 en la que Y es halógeno o hidroxi, para obtener un compuesto de la fórmula
(R')
o
(R2) Ar
o
R1
O
R3 N ()
n
X O ()
m
I en la que los sustituyentes R1, R2, R’, R3, X y Ar y los subíndices o, n y m tienen los significados definidos ante20 riormente, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(R')
o
(R2) Ar
o
R1
O
R3 N ()
n
NH O ()
m
VIII con un compuesto de la fórmula
25 R4’-Z
en la que Z es halógeno, para formar un compuesto de la fórmula
(R')
o
(R2) Ar
o
R1 O
R3
N ()
n R4'
N O ()
m
I en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4’, R’, Ar y los subíndices o, n y m tienen los significados definidos antes, 5 o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I se describe con mayor detalle en los esquemas I – V y en los ejemplos 1–53.
10 Abreviaturas
CH2Cl2: diclorometano; DMAP: dimetilaminopiridina; HOBt: 1-hidroxi-benzotriazol hidratado;
15 EDC: clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida; Et3N: trietilamina; EtOAc: acetato de etilo;
H: hexano;
20 RT = t.amb. = temperatura ambiente; PPh3: trifenilfosfina; DBAD: azodicarboxilato de di-tert-butilo
Esquema general I
(R2)
o
(R2)
SiMe3
o
LiAlH4
TFA 10%
O
CH2Cl2, RT
THF, 0oC
H
N Bn
+
d.r: 1/1
R1
O
N
III
O II
Bn IV
(R2)
o (R2)
o
R1
R1
H OH OH
+
N N
V-B
V-A
Bn Bn
(R2) (R2)
o o
(R')
o
R1 (R')
o
procedimientos
Ar
Ar
(R')o -Ar-OH H estándar H O
O
V-B
Rs-PPh3, DBAD
THF, RT
NN
VI-B
Bn H
VII-B
R3 () O (R2) R1 (R')
o X
n
Ar
()Y
O
m
N
(R')(R2) R1 (R')
o
o (R2) R1
o o
procedimien-
Ar
Ar
tos estándar (R')o -Ar-OH
O
O
V-A
Rs-PPh3, DBAD THF, RT
NN Bn VI-A H VII-A
(R')
o
(R2) R1
o
Ar R3
O() O
n
X
()Y
m
N
()
n
R3
O
()m X I-A
8
en el que Y es halógeno o hidroxi, R1 a alquilo inferior y los demás símbolos tienen los significados definidos antes.
Las pirrolidinas 3,4-disusituidas IV se obtienen por una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre el derivado
5 (E)-4-fenil-but-3-en-2-ona sustituida II y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N-(metoximetil)-N(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo del TFA. La reducción del resto acetilo en condiciones estándar, por ejemplo con LiAlH4, permite obtener los dos diasteroisómeros V-A y V-B, que después se separan por cromatografía de columna. Después se convierte cada diastereoisómero por separado en los derivados finales I-A y I-B de igual manera. Por ejemplo se somete el V-B a
10 una reacción estándar de Mitsunobu, por ejemplo con un fenol, piridin-ol, pirimidin-ol, para obtener el aril-éter VI-B. A continuación se efectúa una N-desbencilación selectiva aplicando diversos procedimientos conocidos, compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos, para obtener el compuesto VII-B. Se obtienen los derivados finales I-B por condensación de un cloruro de ácido o de un ácido carboxílico idóneos aplicando métodos ya conocidos, en los que Y es hidroxi o halógeno, R1 un restos metilo y los demás símbolos tienen los significados
15 definidos anteriormente.
Esquema general II
(R2)o 1. Y
(R')o (R2)
Ar
(R')o ()n R3 H
O O
Ar m() NH Boc
O N
2. desprotección ()
n
R3
N O
H ()
NH
VIII-B
VII-B m
en el que Y es hidroxi o halógeno, Z es halógeno y los demás símbolos tienen los significados definidos 20 anteriormente.
Como alternativa, la pirrolidina VII-B puede someterse a una condensación con un derivado ácido carboxílico que después de la desprotección selectiva del Boc da lugar al compuesto intermedio VIII-B. Los derivados finales I-B-1 se obtienen por condensación con R4’-Y aplicando reacciones y procedimientos ya conocidos.
25 De manera similar se puede convertir el diastereómero VII-A en los derivados finales I-A.
Esquema general III
(R2)o (R2)o (R')oR1 (R')o -Ar-Cl
Ar H
OH
O
NaH, DMF
NN
VI-B V-A
Bn Bn
(R2)o (R2)
o
(R')o
(R')o -Ar-Cl
Ar
H
H
OH
O
NaH, DMF
NN
VI-A
V-B
Bn Bn
Como alternativa a la reacción de Mitsunobu representada en el esquema I, pueden utilizarse los derivados V-A y V5 B para una reacción de sustitución aromática nucleófila, en la que el resto Ar es un o-piridinilo o un o-pirimidinilo, para obtener los compuestos VI-B y VI-A, respectivamente.
Esquema general IV
(R2)o (R2)
o
O SiMe3
O
O
TFA 10% B(OH)2 H
N Bn CH2Cl2, RT
+ N catalizador Rh(I)
O Bn
(S) o (R)-BINAP N
IX
III X
IV
Bn 10 Un método alternativo para la obtención de los compuestos intermedios IV (en los que R1 es Me) se ilustra en el esquema 4. Por una cicloadición 1,3-dipolar entre la but-3-in-2-ona IX (producto comercial) y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo el TFA, se obtiene el derivado dihidropirrol X. Con una 1,4adición de un ácido borónico catalizada con un catalizador de Rh(I), por ejemplo el Rh-acetilacetonato-bis(etileno), 15 en presencia de un ligando fosfina quiral, por ejemplo el (R)-o el (S)-BINAP, se obtiene la pirrolidina disustituida ópticamente enriquecida IV. Anteriormente ya se había descrito una 1,4-arilación asimétrica similar, catalizada con Rh (Tet. Lett. 45(16), 3265, 2004)
Esquema general V
(R2)o (R2)(R2)o SiMe3
LiAlH4TFA 10%
O
CH2Cl2, RT THF, 0oC
N Bn
OMe OH
+ d.r: 1/1
OMe O
N N
III
O XI
Bn XII Bn V-C
(R2) (R2)(R')o
o
(R')o R3
() O
n
procedimien-
Ar
Ar X
tos estándar
(R')o -Ar-OH
()YO O
m
Rs-PPh3, DBAD THF, RT
N N
VI-C
Bn H
VII-C
(R')o Ar
(R2)o
O
N ()
I-C n
R3O
() X
m
Los derivados de tipo I-C, en los que R1 es igual a H, se obtienen por el método siguiente (esquema 5). Se obtienen las pirrolidinas 3,4-disustituidas XII por cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre los derivados fenil-acrilato de
5 etilo (E)-3-sustituidos XI y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo del TFA. Por reducción del resto éster en condiciones estándar, por ejemplo LiAlH4, se obtiene el alcohol primario V-C. Por reacción de Mitsunobu estándar, por ejemplo con un fenol, piridin-ol, pirimidin-ol, se obtiene el éter de arilo VI-C. Por una N-desbencilación selectiva efectúan aplicando
10 diversos procedimientos ya conocidos, compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos, se obtiene el compuesto VII-C. Los derivados finales I-C se obtienen por condensación con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico idóneos aplicando métodos ya conocidos.
Procedimientos experimentales
15 Tal como se ha dicho antes, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de la neuroquinina 3 (NK-3). Se investigan los compuestos con arreglo a los ensayos que se describen a continuación.
20 Procedimiento experimental Los compuestos se investigan con los ensayos que se describen a continuación.
Ensayo de fijación en competición de SR142801[H3]
El ensayo de fijación del receptor de la hNK3 se efectúa utilizando SR142801[H3] (nº de catálogo: TRK1035,
25 actividad específica: 74,0 Ci/mmoles, Amersham, GE Healthcare UK Limited, Buckinghamshire, UK) y membrana aislada de células HEK293 que expresan de modo transitorio al receptor de la NK3 recombinante humana. Después de la descongelación se centrifugan los homogeneizados de membrana a 48.000 x g a 4ºC durante 10 min, se suspenden de nuevo los culotes en 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 µM fosforamidona, tampón de fijación 0,1 % BSA de pH 7,4 hasta una concentración final de ensayo de 5 µg proteína/hoyo. Para los ensayos de inhibición se in
cuban las membranas con [H3]SR142801 en una concentración igual al valor KD de radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0,0003-10 µM) (en un volumen total de reacción de 500 µl) a temperatura ambiente (RT) durante 75 min. Al final de la incubación se filtran las membranas A través de un Uni-filtro (microplaca blanca de 96 hoyos con filtro GF/C fijado, preincubada durante 1 h en 0,3% PEI + 0,3% BSA, Packard BioScience, 5 Meriden, CT) con un lecho filtrante tipo Filtermate 196 harvester (Packard BioScience) y se lava 4 times con tampón 50 mM Tris-HCl, de pH 7,4, enfriado con hielo. Se mide la fijación no específica en presencia de 10 µM SB222200 para los dos radioligandos. Se mide la radiactividad del filtro (5 min) en un contador de centelleo del tipo Packard Top-count microplate scintillation counter con corrección de atenuación después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 1 h. Se ajustan las curvas de inhibición con arreglo a
10 la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en la que nH = factor de pendiente, empleando un programa informático Excel-fit 4 (Microsoft). Los valores IC50 se derivan de la curva de inhibición y los valores de la constante de afinidad (Ki) se calculan empleando la ecuación de Cheng-Prussoff: Ki = IC50/(1+[L]/KD), en la que [L] es la concentración de radioligando y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los ensayos se realizan por duplicado y se calcula el error estándar medio ± (SEM) de los valores Ki individuales.
15 En la siguiente tabla 1 se recogen algunos resultados de la afinidad de los compuestos preferidos con el receptor de la hNK-3.
Tabla 1
Ejemplo Datos (µM) Ejemplo Datos (µM) 1 0,0047 21 0,0021 2 0,0076 22 0,0036 3 0,0012 23 0,0075 5 0,0095 24 0,0036 6 0,0058 42 0,0028
10 0,009 43 0,007 11 0,0061 45 0,004 12 0,0092 46 0,0018 13 0,0044 47 0,0019 14 0,0049 48 0,0074 17 0,0046 52 0,001 19 0,0077 53 0,0008 20 0,0026
20 Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
25 Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas recubiertas,grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda. Pueden utilizarse como excipientes la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales, etc., p.ej. para las tabletas, grageas y cápsulas de
30 gelatina dura.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
35 Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, p.ej. el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
40 Los excipientes idóneos para los supositorios son, p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, 45 humectantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es natural, deberá ajustarse en función de los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, podría ser apropiada una dosis diaria entre 10 y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I por persona, aunque el límite superior podrá
rebasarse si se fuera necesario.
Ejemplo A
Pueden fabricarse del modo usual tabletas de la composición siguiente:
mg / tableta
sustancia activa
5
lactosa
45
almidón de maíz
15
celulosa microcristalina
34
estearato magnésico
1
peso de la tableta:
100
Ejemplo B
Se fabrican cápsulas de la composición siguiente:
mg / cápsula
sustancia activa
10
lactosa
155
almidón de maíz
30
talco
5
peso envasado en una cápsula:
200
En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se traslada de nuevo la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se fabrican supositorios de la composición siguiente:
mg / sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285 total: 1300
Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o en lámina metálica.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Procedimiento general I Condensación de amida (pirrolidina VII y ácido carboxílico)
A una solución agitada de un derivado ácido carboxílico (producto comercial o compuesto ya conocido de la bibliografía técnica) (1 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 se le añaden 1,3 mmoles de EDC, 1,3 mmoles de HOBt y Et3N (1,3 mmoles). Después de una hora a t.amb., se añade un compuesto intermedio pirrolidina de la fórmula general (VII). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Procedimiento general II Condensación de un compuesto de la fórmula VII o VIII con un cloruro de ácido, un cloroformiato o un cloruro de sulfonilo
Se trata una solución de la pirrolidina (1 mmol) de la fórmula (VII) en CH2Cl2 (10 ml) con Et3N (1,2 mmoles) y un cloruro de ácido, un cloroformiato o un cloruro de sulfonilo (1,2 mmoles) y se agita a t.amb. durante una noche. Por purificación mediante HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Compuestos intermedios de pirrolidina de la fórmula VII-B Pirrolidina VII-B-1 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
H
VII-B-1
5 a) 1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IV-1) Se añade por goteo a 0ºC durante un período de 30 minutos una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (32,78 g, 0,138 moles) en CH2Cl2 (50 ml) a una solución agitada de (E)-4-(3,4-dicloro-fenil)-but-3en-2-ona (19,80 g, 0,092 moles) y ácido trifluoracético (1,05 ml, 0,009 moles) en CH2Cl2 (100 ml). Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25ºC durante 48 h más. Se concentra y se purifica por flash cromatografía (SiO2,
10 CH2Cl2/ MeOH 98:2) obteniéndose 28,3 g (88 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 348,2 (M+H+).
b) (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-A-1) y (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-1)
15 A una solución de 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IV-1) (14,90 g, 0,043 moles) en THF (300 ml) se le añade en porciones a 0ºC el LiAlH4 (2,05 g, 0,051 moles). Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante por adición con NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose el (RS)-1
20 [(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-1) 4,69 g (31 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 350,2 (M+H+); y el (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-A-1) 5,30 g (35 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 350,2 (M+H+).
c) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina
25 A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (3,14 g, 9,4 mmoles) en THF (70 ml) se le añaden a 0ºC el 5-cloro-piridin-2-ol (0,832 g, 6,42 mmoles) y después el DBAD (1,578 g, 6,85 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-1) (1,50 g, 4,28 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2,
30 EtOAc/H = 1:6) se obtienen 1,71 g (87%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 461,2 (M+H+).
d) 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1) A una solución de 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (1,71 g
35 (3,71 mmoles) en CH3CN (50 ml) se le añaden 0,75 ml (5,57 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el material en bruto en AcOH (30 ml) y después se le añade en porciones un total de 1,0 g de Zn en polvo. Pasadas tres horas a t.amb., se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae con EtOAc/NaHCO3 acuoso (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se purifican por cromatografía
40 de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) obteniéndose 0,74 g (54%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 373,1 (M+H+).
Pirrolidina VII-B-2 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
H
VII-B-2
a) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo A una suspensión de la PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,97 g) en THF (300 ml) se le añaden a 0ºC el 6-hidroxi-nicotinonitrilo (0,61 g, 5,1 mmoles) y después el DBAD (1,10 g). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-1) (1,20 g, 3,4 mmoles, ya
5 descrito en párrafos anteriores). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:4) se obtienen 1,02 g (66 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 452,0 (M+H+).
10 b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) A una solución de 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 0,75 g (1,70 mmoles) en CH3CN (50 ml) se le añaden 0,56 ml (4,14 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el material en bruto en AcOH (30 ml) y se le añade en porciones un total de 0,45 g de Zn en polvo. Pasadas tres horas a t.amb., se
15 filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con EtOAc/ NaHCO3 acuoso (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se purifican por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 0,36 g (60 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 362,3 (M+H+).
20 Pirrolidina VII-B-3 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina
H
VII-B-3
a) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0,77 g) en THF (25 ml)
25 se le añaden a 0ºC el 5-trifluormetil-piridin-2-ol (0,28 g, 1,75 mmoles) y después el DBAD (0,43 g). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-1) (0,41 g, 1,17 mmoles, descrito en páginas anteriores). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:4) se obtienen 0,45 g (78 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e
30 = 495,8 (M+H+).
b) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (VII-B-3) A una solución de la 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (0,45 g, 0,91 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,30 ml (2,7 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,46 ml
35 de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante una hora. Se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 30 minutos, se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 0,32 g (87 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 405,9 (M+H+).
40 Pirrolidina VII-B-4 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
a) (E)-4-(2,4-difluor-fenil)-but-3-en-2-ona
45 En un matraz de dos bocas se introducen el 2,4-difluorbenzaldehído (4,0 g, 28,1 mmoles) y (2-oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (5,78 g, 33,0 mmoles) y se enfrían a 0°C. Se añade por goteo el K2CO3 (7,62 g, 55,1 mmoles) en H2O (14 ml). Se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se extrae el producto con EtOAc y se seca la fase orgánica con Na2SO4. Por cromatografía flash (SiO2, heptano/EtOAc = 1:3) se obtienen 4,0 g (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
5 b) 1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IV-4) Se añade por goteo a 0ºC durante un período de 30 minutos una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (7,82 g, 32,9 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml) a una solución agitada de la (E)-4-(2,4-difluor-fenil)-but-3en-2-ona (4,0 g, 21,9 mmoles) y ácido trifluoracético (0,17 ml, 0,21 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml. Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25ºC durante 48 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía flash (SiO2,
10 CH2Cl2/MeOH = 98:2), obteniéndose 6,2 g (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 316,1 (M+H+).
c) (RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-A-4) y (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-dicloro-fenil)
pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-4)
15 A una solución de 1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IV-4) (1,87 g, 5,92 mmoles) en THF (30 ml) se le añade en porciones a 0ºC el LiAlH4 (0,19 g, 5,21 moles). Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante por adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose el (RS)-1
20 [(3RS,4SR)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-4) 0,72 g (38 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 318,1 (M+H+) y el (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-A-4) 0,374 g (19 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 318,1 (M+H+).
d) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (VI-B-4)
25 A una suspensión de la PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,27 g, 4,85 mmoles) en THF (25 ml) se le añade a 0ºC el 5-cloro-piridin-2-ol (0,429 g, 3,31 mmoles) y después el DBAD (0,81 g, 3,51 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-4) (0,70 g, 2,20 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:6)
30 se obtienen 0,69 g (73 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 429,2 (M+H+).
e) 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-4) A una solución de 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (570 mg, 1,32 mmoles) en tolueno (12 ml) se le añaden 0,43 ml (3,96 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,68 ml (3,96
35 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante una hora. Se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 30 minutos, se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 350 mg (78 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 339,1 (M+H+).
40 Pirrolidina VII-B-5 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
45 a) 4-((E)-3-oxo-but-1-enil)-benzonitrilo En un matraz de dos bocas se depositan el 4-formil-benzonitrilo (20,0 g, 0,152 moles) y (2-oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (30,4 g, 0,18 moles) y se enfrían a 0°C. Se añade por goteo el K2CO3 (42,16 g, 0,305 moles) en H2O (45 ml). Se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se extrae el producto con EtOAc y se seca la fase orgánica con Na2SO4. Por cromatografía flash (SiO2, heptano/EtOAc = 1:1) se obtienen 18,7 g (72 %) del compuesto
50 epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
b) 4-((3SR,4RS)-4-acetil-1-bencil-pirrolidin-3-il)-benzonitrilo (IV-5) Se añade por goteo a 0ºC durante un período de 30 minutos la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (22,46 g, 94,6 mmoles) en CH2Cl2 (100 ml) a una solución agitada del 4-((E)-3-oxo-but-1-enil)
55 benzonitrilo (10,8 g, 63,1 mmoles) y ácido trifluoracético (0,48 ml, 6,30 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml). Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25ºC durante 48 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía flash (SiO2, EtOac/heptano = 1:1), obteniéndose 6,3 g (33 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 305,1 (M+H+).
5 c) 4-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-benzonitrilo (V-A-5) y 4-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-((RS)-1hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-benzonitrilo (V-B-5) A una solución del 4-((3SR,4RS)-4-acetil-1-bencil-pirrolidin-3-il)-benzonitrilo (IV-5) (6,30 g, 20,7 mmoles) en MeOH (300 ml) se le añade en porciones a t.amb. el LiBH4 (9,49 g, 0,43 moles). Se continúa la agitación durante una noche, se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante por adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se
10 extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose el 4[(3SR,4RS)-1-bencil-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-benzonitrilo (V-B-5) 1,35 g (21 %) en forma de aceite incoloro, EM-ES m/e = 307,2 (M+H+) y 4-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-benzonitrilo (V-A-5) 1,30 g (20 %) en forma de aceite incoloro, EM-ES m/e = 307,2 (M+H+).
15 d) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VI-B-5) A una solución agitada de 4-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-benzonitrilo (V-A-5) (0,65 g, 2,12 mmoles) en DMF (40 ml) se le añade a t.amb. el NaH (pureza = 55%, 0,10 g, 4,1 mmoles). Pasados 10 minutos se añade el 6-cloro-nicotinonitrilo (0,32 g, 2,33 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una
20 noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NH4Cl acuoso sat. y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,39 g (45 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 409,3 (M+H+).
e) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-5)
25 A una solución del 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VI-B-5) (380 mg, 0,93 mmoles) en tolueno (10 ml) se le añaden 0,30 ml (2,79 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,47 ml (2,79 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante una hora. Se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 30 minutos, se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles
30 con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 105 mg (35 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 319,2 (M+H+).
Pirrolidina VII-B-6 35 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo
a) 4-{(3SR,4RS)-1-bencil-4-[1-((SR)-5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo (VI-B-6) A una solución agitada del 4-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-benzonitrilo (V-A-5) (0,65 g, 2,12 mmoles, descrito en páginas anteriores) en DMF (40 ml) se le añade a t.amb. el NaH (pureza = 55 %, 0,10 g,
40 4,1 mmoles). Pasados 10 minutos se añade la 2-cloro-5-trifluormetil-piridina (0,42 g, 2,33 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/ NH4Cl acuoso sat. y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,15 g (15 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 452,1 (M+H+).
45 b) 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo (VII-B-6) A una solución del 4-{(3SR,4RS)-1-bencil-4-[1-((SR)-5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo (VI-B6) (150 mg, 0,33 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,11 ml (1,00 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,17 ml (1,00 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante una hora. Se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (7,5 ml). Se
50 calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 30 minutos y se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 60 mg (50 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 362,2 (M+H+).
Pirrolidina VII-B-7 55 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo
N
a) 4-{(3SR,4RS)-1-bencil-4-[1-((SR)-5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo (VI-B-7) A una solución agitada del 4-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-benzonitrilo (V-A-5) (0,65 g, 2,12 mmoles, descrito en páginas anteriores) en DMF (40 ml) se le añade a t.amb. el NaH (pureza = 55 %, 0,10 g,
5 4,1 mmoles). Después de 10 minutos se añade la 2,5-dicloro-piridina (0,34 g, 2,33 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NH4Cl acuoso sat. y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,75 g (78 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 418,3 (M+H+).
10 b) 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo (VII-B-7) A una solución del 4-{(3SR,4RS)-1-bencil-4-[1-((SR)-5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo (VI-B-7) (700 mg, 1,65 mmoles) en tolueno (20 ml) se le añaden 0,54 ml (5,03 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,85 ml (5,03 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante una hora. Se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (30 ml). Se
15 calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 30 minutos y se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 260 mg (47%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 328,2 (M+H+).
Pirrolidina VII-B-8 20 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
a) 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona A una solución de la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (9,76 g, 0,041 moles) en CH2Cl2 (40 ml) se le añade por goteo a 0ºC durante un período de 5 minutos la but-3-in-2-ona (2,0 g, 0,029 moles) y después el
25 ácido trifluoracético (0,22 ml, 0,003 moles) (reacción muy exotérmica). Se retira el baño de hielo después de 30 minutos y se agita la solución a 25ºC durante 2 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/heptano = 1:1), obteniéndose 2,90 g (49 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 202,2 (M+H+).
30 b) 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IV-8) En atmósfera de argón, en un matraz de dos bocas se depositan el rodio(acac)bisetileno (45 mg, 0,05 eq.), el (R)-BINAP (110 mg, 0,05 eq.) y el ácido 4-cloro-fenilborónico (1,20 g, 2,2 eq.). Se añaden 100 ml de MeOH y 10 ml de H2O y después la 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona (0,70 g). Se calienta la mezcla reaccionante a 55ºC durante 8 horas, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (SiO2,
35 EtOAc/heptano = 2/1) se obtienen 0,36 g (33 %) del producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 314,0 (M+H+).
c) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-A-8) y (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4
cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-8)
40 A una solución de la 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (0,52 g, 1,65 mmoles) en THF (20 ml) se le añade en porciones a 0ºC el LiAlH4 (55 mg, 1,45 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante por adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose el (R)-1-[(3R,4S)-1
45 bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-B-8) (0,24 g, 46 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 316,1 (M+H+) y el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (V-A-8) (0,25 g, 47 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 316,1 (M+H+).
d) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (VI-B-8) A una suspensión de la PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0,44 g, 1,69 mmoles) en THF (50 ml) se le añaden a 0ºC el 5-cloro-piridin-2-ol (0,15 g, 1,15 mmoles) y después el DBAD (0,28 g, 1,23 mmoles). Después de 5 minutos se añade el (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (0,25 g, 0,79 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra
5 con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:3) se obtienen 0,22 g (65 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 427,8 (M+H+).
e) 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-8) A una solución de la 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (220 mg, 0,51
10 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,17 ml (1,53 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,27 ml (1,53 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccinante a 100ºC durante una hora. Se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 30 minutos y se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 110 mg (62
15 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 337,1 (M+H+).
Pirrolidina VII-B-9 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
20 a) 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IV-9) En atmósfera de argón, en un matraz de dos bocas se depositan el rodio(acac)bisetileno (31 mg, 0,05 eq.), el (R)-BINAP (74 mg, 0,05 eq.) y el ácido 4-cloro-3-fluor-fenilborónico (825 mg, 2,5 eq.). Se añaden 30 ml de MeOH y 3 ml de H2O y después la 1-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-etanona (480 mg, descrita en páginas anteriores). Se calienta la mezcla reaccionante a 55ºC durante 3 horas, se enfría a t. amb. y se concentra con vacío. Por purificación
25 mediante cromatografía flash (SiO2, EtOAc/heptano = 2/1) se obtienen 261 mg (33 %) del producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 332,1 (M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (IV-A-9) y (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3
30 fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (IV-B-9) A una solución de la 1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (260 mg, 0,78 mmoles) en THF (10 ml) se le añade en porciones a 0ºC el LiAlH4 (26 mg, 0,68 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante por adición de NH4Cl acuoso, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se
35 separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose el (R)-1[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (IV-B-9) (101 mg, 38 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 334,2 (M+H+) y el (S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (IV-A-9) (80 mg, 30 %) en forma de sólido blanco, EM-ES m/e = 334,2 (M+H+).
40 c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (VI-B-9) A una suspensión de la PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (216 mg, 0,65 mmoles) en THF (10 ml) se le añaden a 0ºC el 5-cloro-piridin-2-ol (58 mg, 0,45 mmoles) y después el DBAD (110 mg, 0,48 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (R)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (100 mg, 0,30 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se
45 concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:3) se obtienen 100 mg (75 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 445,1 (M+H+).
d) 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-9)
50 A una solución de la 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (98 mg, 0,22 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,072 ml (0,66 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,11 ml (0,66 ml) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante una hora. Se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 30 minutos y se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se
55 purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 75 mg (95 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 355,1 (M+H+).
Pirrolidina compuestos intermedios de la fórmula VIII-B Pirrolidina VIII-B-1 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Cl
5 a) 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de piperidina-1,4-dicarboxilato de mono-tert-butilo (0,165 g, 0,72 mmoles) en 20 ml de CH2Cl2 se le añaden 0,14 g (0,94 mmoles) de EDC, 0,10 g (0,94 mmoles) de HOBt y Et3N (0,11 ml, 1,1 mmoles). Después 10 de una hora a t.amb. se añade el 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B2, 0,26 g, 0,72 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,29 g (91 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM-ES m/e = 574,8 (M+H+). 15 b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) A una solución agitada de 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1carbonil]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,28 g, 0,50 mmoles) en 24 ml de CH2Cl2 se le añaden 6 ml de TFA. Después de una hora a t.amb., se trata la mezcla reaccionante con NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el 20 producto con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 0,237 g (99 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM-ES m/e = 473,0 (M+H+).
Pirrolidina VIII-B-2 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Cl
25 a) 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de azetidina-1,3-dicarboxilato de mono-tert-butilo (0,072 g, 0,36 mmoles) en 15 ml de CH2Cl2 se le añaden 0,069 g (0,36 mmoles) de EDC, 0,048 g (0,36 mmoles) de HOBt y Et3N (0,06 ml, 0,42 mmoles). 30 Después de una hora a t.amb. se le añade el 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo (VII-B-2, 0,10 g, 0,27 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,14 g (98 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 545,3 (M+H+). 35 b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-2) A una solución agitada del 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,14 g, 0,25 mmoles) en 4 ml de CH2Cl2 se le añade 1 ml de TFA. Después de una hora a t.amb., se trata la mezcla reaccionante con NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el producto con 40 CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 0,106 g (92 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM-ES m/e = 445,1 (M+H+).
Ejemplo 1 1-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidin-1-il}etanona
Cl
Cl
5 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1) -ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), 10 EM-ES m/e = 524,3 (M+H+).
Ejemplo 2 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-acetil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
15 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) -ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 515,0 (M+H+).
20 Ejemplo 3 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4il)-metanona
Cl
O
25 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1)
-ácido carboxílico: ácido 1-ciclobutanocarbonil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 565,7 (M+H+).
Ejemplo 4 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona
Cl
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1)
10 -ácido carboxílico: ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 496,04 (M+H+).
Ejemplo 5 {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-carbamato 15 de metilo
Cl Cl
N
Cl
H
O
N
O
N
OO
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1)
20 -ácido carboxílico: ácido 4-metoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico, EM-ES m/e = 555,72 (M+H+).
ácido 4-metoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico: A una solución agitada del trans-4-amino-ciclohexanocarboxilato de metilo (producto comercial) en CH2Cl2 se le
25 añade la Et3N (2 eq.) y cloroformiato de metilo (1,05 eq.). Se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con H2O, se extrae el producto con CH2Cl2 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1M. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se disuelve el residuo en MeOH y se le añade una solución acuosa 2M de KOH. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 horas, se añade HCl acuoso hasta alcanzar un pH = 6 y entonces se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases
30 orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de espuma blanca, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 6 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metoximetil-ciclohexil)35 metanona
Cl
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1) -ácido carboxílico: ácido 4-metoximetil-ciclohexanocarboxílico (descrito en JP-60258141), EM-ES m/e = 526,8 (M+H+).
Ejemplo 7 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Cl
10 a) 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo
A una solución agitada de piperidina-1,4-dicarboxilato de mono-tert-butilo (0,165 g, 0,72 mmoles) en 20 ml de CH2Cl2
15 se le añaden 0,14 g (0,94 mmoles) de EDC, 0,10 g (0,94 mmoles) de HOBt y Et3N (0,11 ml, 1,1 mmoles). Después de una hora a t.amb. se añade el 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B2, 0,26 g, 0,72 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,29 g (91 %) del compuesto
20 epigrafiado en forma de espuma blanca.
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) A una solución agitada del 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1carbonil]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,28 g, 0,50 mmoles) en 24 ml de CH2Cl2 se le añaden 6 ml de TFA.
25 Después de una hora a t.amb. se añade a la mezcla reaccionante el NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el producto con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 0,237 g (99 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM-ES m/e = 473,0 (M+H+).
Ejemplo 8
30 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-((2R,4S,5S)-3,4-dihidroxiciclohexil)-metanona
Cl
O Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1)
5 -ácido carboxílico: ácido (1R,3S,4S)-3,4-Dihidroxiciclohexanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 513,3 (M+H+).
Ejemplo 9 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-((2S,4S,5S)-3,4-dihidroxi10 ciclohexil)-metanona
Cl
O Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1) 15 -ácido carboxílico: ácido (1S,3S,4S)-3,4-Dihidroxi-ciclohexanocarboxílico (descrito en la patente WO 2006/016167), EM-ES m/e = 513,3 (M+H+).
Ejemplo 10 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-etinil-ciclohexil)-metanona
Cl
Cl
20 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1) -ácido carboxílico: ácido 4-etinil-ciclohexanocarboxílico (producto comercial), 25 EM-ES m/e = 506,9 (M+H+).
Ejemplo 11 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-isobutil-piperidin-4-il)-metanona
Cl
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1) -ácido carboxílico: ácido 1-isobutil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 540,3 (M+H+).
Ejemplo 12 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexanona
Cl
Cl
10 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-1) -ácido carboxílico: ácido 4-oxo-ciclohexanocarboxílico (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 497,0 (M+H+).
Ejemplo 13 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
N
Cl
N
Cl
H
O
N
O
O
N
O
20 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) -ácido carboxílico: piperidina-1,4-dicarboxilato de mono-tert-butilo (producto comercial), EM-ES m/e = 572,7 (M+H+). 25 Ejemplo 14 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo
N
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1)
5 -ácido carboxílico: ácido ciclopropanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 540,9 (M+H+).
Ejemplo 15 {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)10 metanona
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (VII-B-3)
15 -ácido carboxílico: ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 517,3 (M+H+).
Ejemplo 16 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]20 etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1)
25 -ácido carboxílico: 1-ciano-ciclopropanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 566,4 (M+H+).
Ejemplo 17 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi)-nicotinonitrilo
Cl
5 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) -ácido carboxílico: 1-metil-ciclopropanocarboxílico (producto comercial), 10 EM-ES m/e = 555,2 (M+H+).
Ejemplo 18 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2,2-difluor-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi)-nicotinonitrilo
Cl
15 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) -ácido carboxílico: ácido 2,2-difluor-ciclopropanocarboxílico (producto comercial), 20 EM-ES m/e = 577,3 (M+H+).
Ejemplo 19 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-amino-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]etoxi}-nicotinonitrilo
N
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1)
5 -ácido carboxílico: ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 556,2 (M+H+).
Ejemplo 20 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}10 nicotinonitrilo N
Cl
NCl
H
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I:
O NO
-
compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1)
15 -ácido carboxílico: ácido ciclobutanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 555,2 (M+H+).
Ejemplo 21
20 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-oxo-ciclobutanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)nicotinonitrilo
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) -ácido carboxílico: ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 569,3 (M+H+).
Ejemplo 22 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-propionil-piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
10 Condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) -cloruro de ácido: cloruro de propionilo (producto comercial), EM-ES m/e = 529,2 (M+H+).
15 Ejemplo 23 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidina-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo
20 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) -ácido carboxílico: ácido ciano-acético (producto comercial),
25 EM-ES m/e = 540,3 (M+H+).
Ejemplo 24 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)nicotinonitrilo
N
Condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) -cloruro de ácido: cloruro de metoxi-acetilo (producto comercial), EM-ES m/e = 545,2 (M+H+).
Ejemplo 25 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-acetil-azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
O
10 Condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-2) -cloruro de ácido: cloruro de acetilo (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 487,3 (M+H+).
Ejemplo 26 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-ciclopropanocarbonil-azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo
O
20 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-2) -ácido carboxílico: ácido ciclopropanocarboxílico (producto comercial), 25 EM-ES m/e = 513,4 (M+H+).
Ejemplo 27 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-azetidina-3-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-2)
10 -ácido carboxílico: ácido 1-ciano-ciclopropanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 538,3 (M+H+).
Ejemplo 28 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-ciano-acetil)-azetidina-3-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Cl
15 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-2) -ácido carboxílico: ácido ciano-acético (producto comercial), 20 EM-ES m/e = 512,4 (M+H+).
Ejemplo 29 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I:
-compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) -ácido carboxílico: azetidina-1,3-dicarboxilato de mono-tert-butilo (producto comercial), EM-ES m/e = 545,3 (M+H+).
Ejemplo 30 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
a) 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-azetidina-1-carboxilato de
10 tert-butilo A una solución agitada de azetidina-1,3-dicarboxilato de mono-tert-butilo (0,072 g, 0,36 mmoles) en 15 ml de CH2Cl2 se le añaden 0,069 g (0,36 mmoles) de EDC, 0,048 g (0,36 mmoles) de HOBt y Et3N (0,06 ml, 0,42 mmoles). Después de una hora a t.amb. se añade el 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo (VII-B-2, 0,10 g, 0,27 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre
15 agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,14 g (98 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(azetidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-2)
20 A una solución agitada de 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,14 g, 0,25 mmoles) en 4 ml de CH2Cl2 se le añade 1 ml de TFA. Después de una hora a t.amb. se añade a la mezcla reaccionante NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el producto con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 0,106 g (92 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM-ES m/e = 445,1 (M+H+).
25 Ejemplo 31 {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-piperidin-4-il)metanona
30 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetilpiridina (VII-B-3) -ácido carboxílico: ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 529,9 (M+H+).
35 Ejemplo 32 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((S)-5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
N
Cl
N
Cl
H
O
N
O
O
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2)
5 -ácido carboxílico: (S)-pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-tert-butilo (producto comercial), EM-ES m/e = 558,7 (M+H+).
Ejemplo 33 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((R)-5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
N
Cl
N
Cl
H
O
N O O
N O
10 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) -ácido carboxílico: (R)-pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-tert-butilo (producto comercial), EM-ES m/e = 558,7 (M+H+). 15 Ejemplo 34 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-cianometil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
A una solución agitada del 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}
20 nicotinonitrilo (VIII-B-1) (25 mg, 0,053 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el NaH (2,4 mg, pureza: 55 %, 0,056 mmoles). Después de 10 min se añade el 2-yodo acetonitrilo (13 mg, 0,079 mmoles) y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche.
Se trata la mezcla reaccionante con H2O y se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se
25 secan con Na2SO4, se concentran con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9/1), obteniéndose 20 mg (74 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. EM-ES m/e = 512,0 (M+H+).
Ejemplo 35 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1-carboxilato de metilo
5 Condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) -cloroformiato: cloroformiato de metilo (producto comercial), EM-ES m/e = 531,6 (M+H+).
10 Ejemplo 36 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(pirrolidina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
A una solución agitada del 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((S)-5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1carbonil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (descrito en páginas anteriores) (80 mg, 0,140 mmoles) en CH2Cl2 (4
15 ml) se le añade el TFA (1 ml). Se continúa la agitación a t.amb. durante 1 hora y se le añade una solución acuosa de NaHCO3 (hasta pH = 8). Se extrae el producto con CH2Cl2, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Por concentración con vacío se obtienen 64 mg (97 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 459,1 (M+H+).
20 Ejemplo 37 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(pirrolidina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
A una solución agitada del 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((R)-5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1carbonil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (descrito en páginas anteriores) (80 mg, 0,140 mmoles) en CH2Cl2 (4
25 ml) se le añade el TFA (1 ml). Se continúa la agitación a t.amb. durante 1 hora y se añade una solución acuosa de NaHCO3 (hasta pH = 8). Se extrae el producto con CH2Cl2, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Por concentración con vacío se obtienen 62 mg (94 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 459,1 (M+H+).
Ejemplo 38 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-acetil-pirrolidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
5 Condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(pirrolidina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo (descrito en páginas anteriores) -cloruro de ácido: cloruro de acetilo (producto comercial), EM-ES m/e = 500,9 (M+H+).
10 Ejemplo 39 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-metanosulfonil-piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N Cl
NCl
H
O
N
O O
N
S
O Condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3
15 il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) -cloruro de sulfonilo: cloruro de metanosulfonilo (producto comercial), EM-ES m/e = 551,6 (M+H+).
Ejemplo 40 20 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-acetil-piperidina-3-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2)
25 -ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-3-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 515,2 (M+H+).
Ejemplo 41 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2)
10 -ácido carboxílico: piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-tert-butilo (producto comercial), EM-ES m/e = 573,2 (M+H+).
Ejemplo 42 {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-metil15 carbamato de tert-butilo
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2)
20 -ácido carboxílico: ácido trans-4-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexanocarboxílico (descrito en US-2005/ 0065210), EM-ES m/e = 601,3 (M+H+).
Ejemplo 43 {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-carbamato 25 de tert-butilo
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) -ácido carboxílico: ácido trans-4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 587,2 (M+H+).
Ejemplo 44
10 A una solución agitada de {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1carbonil]-ciclohexil}-metil-carbamato de tert-butilo descrito en páginas anteriores (30 mg, 0,050 mmoles) en CH2Cl2 (4 ml) se le añade el TFA (1 ml). Pasada 1 hora se añade NaHCO3 acuoso hasta pH = 8 y se extrae el producto con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de 15 aceite incoloro (25 mg, 98 %). EM-ES m/e = 500,9 (M+H+).
Ejemplo 45 N-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-N-metilacetamida
Cl
Condensación con arreglo al procedimiento general I:
-
compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
(VII-B-2)
-
ácido carboxílico: ácido 4-(acetil-metil-amino)-ciclohexanocarboxílico (descrito en JP-2006/298909), EM-ES m/e = 25 542,9 (M+H+).
Ejemplo 46 1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)etanona
FF
Cl
F
NCl
H O
N
O
N
O Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil
piridina (VII-B-3) -ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 558,1 (M+H+).
Ejemplo 47 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi)-nicotinonitrilo
N
Cl
N
Cl O
N
O
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (VII-B-2) -ácido carboxílico: ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico (descrito a continuación), EM-ES m/e = 592,0 (M+H+). ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico: a) 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo A una solución agitada de ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico (14,4 g, 0,144 moles) en 200 ml de CH2Cl2 se le añaden 27,10 g (0,141 moles) de EDC, 19,10 g (0,141 g) de HOBt y Et3N (35,93 ml, 0,259 moles). Después de una hora a t.amb. se añade el piperidina-4-carboxilato de etilo (18,90 g, 0,120 moles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 26,1 g (92 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
b) ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico A una solución agitada de 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo (26,09 g, 0,109 moles) en 500 ml de una mezcla de THF, EtOH y H2O (1/1/1) se le añade el LiOH.H2O (6,86 g, 0,163 moles). Después de una hora a t.amb. se evapora el disolvente y se recoge el residuo en CH2Cl2 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1M. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 19,8 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 212,1 (M+H+).
Ejemplo 48 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-metanona
Cl
N
O
5 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-4) -ácido carboxílico: ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico (descrito a continuación), EM-ES m/e = 532,2(M+H+).
10 ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico: a) 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo A una solución agitada del ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico (14,4 g, 0,144 moles) en 200 ml de CH2Cl2 se le añaden 27,10 g (0,141 moles) de EDC, 19,10 g (0,141 g) de HOBt y Et3N (35,93 ml, 0,259 moles). Después de una
15 hora a t.amb. se añade el piperidina-4-carboxilato de etilo (18,90 g, 0,120 moles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 26,1 g (92 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
20 b) ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico A una solución agitada de 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo (26,09 g, 0,109 moles) en 500 ml de una mezcla de THF, EtOH y H2O (1/1/1) se le añade el LiOH.H2O (6,86 g, 0,163 moles). Después de una hora a t.amb. se evapora el disolvente, se recoge el residuo en CH2Cl2 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso
25 1M. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 19,8 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 212,1 (M+H+).
Ejemplo 49 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-acetil-piperidina-4-carbonil)-4-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
N
N
O
30 Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-ciano-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo (VII-B-5) -ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-435 carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 472,3 (M+H+).
Ejemplo 50 4-{(3SR,4RS)-1-(1-acetil-piperidina-4-carbonil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo
F
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I:
5 -compuesto intermedio de pirrolidina: 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}benzonitrilo (VII-B-6) -ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 515,3 (M+H+).
10 Ejemplo 51 4-{(3SR,4RS)-1-(1-acetil-piperidina-4-carbonil)-4-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo
Cl
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio de pirrolidina: 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-3-il}-benzonitrilo
15 (VII-B-7) -ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico (producto comercial), EM-ES m/e = 481,2 (M+H+).
Ejemplo 52 20 {(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin4-il]-metanona
Cl
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I:
-
compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-8) -ácido carboxílico: ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico (descrito a continuación), EM-ES m/e = 530,1 (M+H+).
ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico:
5 a) 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo A una solución agitada del ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico (14,4 g, 0,144 moles) en 200 ml de CH2Cl2 se le añaden 27,10 g (0,141 moles) de EDC, 19,10 g (0,141 moles) de HOBt y Et3N (35,93 ml, 0,259 moles). Después de una hora a t.amb. se añade el piperidina-4-carboxilato de etilo (18,90 g, 0,120 moles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
10 con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 26,1 g (92 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
b) ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico A una solución agitada de 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo (26,09 g, 0,109 moles) en
15 500 ml de una mezcla de THF, EtOH y H2O (1/1/1) se le añade el LiOH.H2O (6,86 g, 0,163 moles). Después de una hora a t.amb. se evapora el disolvente, se recoge el residuo en CH2Cl2 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1M. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 19,8 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 212,1 (M+H+).
20 Ejemplo 53 {(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-metanona
Cl
N
O
Condensación con arreglo al procedimiento general I:
25 -compuesto intermedio de pirrolidina: 5-cloro-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-fluor-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (VII-B-9) -ácido carboxílico: ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico (descrito a continuación), EM-ES m/e = 548,2 (M+H+).
30 ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico: a) 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo A una solución agitada del ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico (14,4 g, 0,144 moles) en 200 ml de CH2Cl2 se le añaden 27,10 g (0,141 moles) de EDC, 19,10 g (0,141 moles) de HOBt y Et3N (35,93 ml, 0,259 moles). Después de una hora a t.amb. se añade el piperidina-4-carboxilato de etilo (18,90 g, 0,120 moles). Se agita la mezcla a t.amb.
35 durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 26,1 g (92 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
b) ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxílico
40 A una solución agitada de 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carboxilato de etilo (26,09 g, 0,109 moles) en 500 ml de una mezcla de THF, EtOH y H2O (1/1/1) se le añade el LiOH.H2O (6,86 g, 0,163 moles). Después de una hora a t.amb. se evapora el disolvente, se recoge el residuo en CH2Cl2 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1M. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 19,8 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 212,1 (M+H+).

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general I
    (R')
    o
    (R2) Ar
    o
    R1 O
    R3
    N ()
    n
    X O ()
    m
    I
    en la que
    R1 es hidrógeno o alquilo inferior;
    R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2;
    Ar es arilo o heteroarilo;
    R’ es hidrógeno, alquilo C1-C8, halógeno, ciano o alquilo C1-C8 sustituido por halógeno;
    R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o hidroxi;
    X es –CH(R4)-, -N(R4’)-u –O-;
    R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquilo C1-C8, alquinilo C2-C4, -S(O)2-alquilo C1-C8, –C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)CH2O-alquilo C1-C8,-CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo C1-C8, -NH-alquilo C1-C8, -NRC(O)O-alquilo C1-C8, -NRC(O)-alquilo C1-C8 o-CH2O-alquilo C1-C8; y
    R4’ es hidrógeno, alquilo C1-C8, -S(O)2-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)CH2-O-alquilo C1-C8,-CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo C1-C8 o-CH2Oalquilo C1-C8;
    R es hidrógeno o alquilo C1-C8; o
    R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones o
    R3 y R4’ junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis eslabones;
    m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o
    m es el número 0 ó 1 si n es el número 1;
    n es el número 0 ó 1;
    o es el número 0, 1, 2 ó 3;
    o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1,
    (R')
    o
    (R2) Ar
    o
    R1 O
    R3
    N ()
    n
    X O ()
    m
    I
    en la que R1 es alquilo C1-C8; R2 es halógeno o CN, y puede ser independiente de su aparición si o es el número 2; Ar es heteroarilo; R’ es halógeno, ciano o alquilo C1-C8 sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o hidroxi; X es –CH(R4)-, -N(R4’)-u –O-;
    R4 es hidrógeno, hidroxi, =O, alquinilo C2-C4, -S(O)2-alquilo C1-C8, o es -NH-alquilo C1-C8, -NRC(O)O-alquilo
    C1-C8, -NRC(O)-alquilo C1-C8 o-CH2O-alquilo C1-C8; y R4’ es hidrógeno, alquilo C1-C8, -S(O)2-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)CH2-O-alquilo C1-C8,-CH2CN,
    -
    C(O)CH2CN, -C(O)-cicloalquilo C3-C7, dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano,
    alquilo C1-C8, uno o dos átomos de halógeno, =O o por amino, o es -C(O)O-alquilo C1-C8; R es hidrógeno o alquilo C1-C8; o m es el número 0, 1 ó 2 si n es el número 0; o m es el número 0 ó 1 si n es el número 1; n es el número 0 ó 1;
    o es el número 1 ó 2;
    o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautómeras.
  3. 3.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que Ar es piridinilo.
  4. 4.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que X es –CH(R4)-.
  5. 5.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son:
    {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}carbamato de metilo [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metoximetil-ciclohexil)metanona
    [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-etinil-ciclohexil)metanona 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexanona {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-metilcarbamato de tert-butilo {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-carbamato de tert-butilo o N-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-ciclohexil}-N-metilacetamida.
  6. 6.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que X es -N(R4’)-.
  7. 7.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, dichos compuestos son:
    1-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidin-1-il}etanona 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-acetil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-ciclobutanocarbonilpiperidin-4-il)-metanona [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(1-isobutil-piperidin-4-il)-metanona 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi)-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-amino-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidina-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-oxociclobutanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-propionil-piperidina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidina-4carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-etoxi)nicotinonitrilo 1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}piperidin-1-il)-etanona 6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}etoxi)-nicotinonitrilo [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidin-4 -il]-metanona {(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-metanona o
    5 {(3S,4R)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-4-[(S)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-metanona.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en el que X es -O-.
    10 9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 8, dicho compuesto es la {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona.
  9. 10. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula I definida en la reivindicación 1, dicho proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    H
    15 VII
    con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico idóneos de la fórmula
    R3
    m
    en la que Y es halógeno o hidroxi, para obtener un compuesto de la fórmula
    (R')
    o
    (R2) Ar
    o
    R1
    O
    R3 N ()
    n
    X O ()
    m
    20 I en la que los sustituyentes R1, R2, R’, R3, X y Ar y los subíndices o, n y m tienen los significados definidos
    en la reivindicación 1, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    (R2)
    o
    con un compuesto de la fórmula
    (R')
    o
    Ar
    R1
    O
    R3
    N ()
    n
    NH
    O ()
    m
    VIII
    R4’-Z
    en la que Z es halógeno, 5 para formar un compuesto de la fórmula
    (R')
    o
    (R2) Ar
    o
    R1 O
    R3
    N ()
    n R4'
    N O ()
    m
    I en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4’, R’, Ar y los subíndices o, n y m tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido
    10 farmacéuticamente aceptables.
  10. 11. Un medicamento que contiene uno mas compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
    15 12. Un medicamento según la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de la depresión, del dolor, de la psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (ADHD).
  11. 13. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de
    medicamentos destinados al tratamiento de depresión, dolor, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, 20 ansiedad y trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (ADHD).
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