JP2012505173A - ピロリジンn−ベンジル誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式I[式中、Ar1は、アリール又はヘテロアリールであり;Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり;R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、S−低級アルキル、−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−ジ−低級アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ、C(O)−低級アルキル、NHC(O)−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換されたヘテロアリールであり;R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり;R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり;nは、1、2又は3であり;nが2又は3である場合、R1は、同一でも異なっていてもよく;oは、1、2又は3であり;oが2又は3である場合、R2は、同一でも異なっていてもよく;pは、1、2又は3であり;pが2又は3である場合、R4は、同一でも異なっていてもよい]で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、個別のジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む全ての立体異性体形、並びにラセミ及び非ラセミ混合物に関する。本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置に有望なNK−3レセプターアンタゴニストであることが見出された。
Description
本発明は、式I
[式中、
Ar1は、アリール又はヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり;
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、S−低級アルキル、−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−ジ−低級アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ、C(O)−低級アルキル、NHC(O)−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換されたヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが2又は3である場合、R1は、同一でも異なっていてもよく;
oは、1、2又は3であり;oが2又は3である場合、R2は、同一でも異なっていてもよく;
pは、1、2又は3であり;pが2又は3である場合、R4は、同一でも異なっていてもよい]
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩に関する。
本発明には、式(I)で示される化合物の個別のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体形が含まれる。
本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置に有望なNK−3レセプターアンタゴニストであることが見出された。
三つの主要な哺乳動物タキキニンであるサブスタンスP(SP)、ニューロキニンA(NKA)及びニューロキニンB(NKB)は、Phe−X−Gly−Leu−Met−NH2という共通なCOOH末端ペンタペプチド配列を有する神経ペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、NK−1、NK−2及びNK−3という名の三つの異なるニューロキニン(NK)レセプターによりその生物学的活性を発揮する。SPは、優先的にNK−1レセプターに、NKAはNK−2に、NKBはNK−3レセプターに結合する。
NK−3レセプターは、CNSにおける顕著な発現を特徴とし、中枢性モノアミン作動系のモデュレーションへのその関与が示されている。これらの性質は、NK−3レセプターを、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などの中枢神経系障害の潜在的ターゲットにしている(Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488)。
統合失調症は、重症で慢性的な精神的欠陥を特徴とする、主要な精神神経障害の一つである。この重篤な疾患は、世界の人口の約1%に影響を及ぼしている。症状は、成人早期に始まり、それに対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想(陽性症状)、感情鈍麻、抑うつ、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意の欠損、並びに引きこもり(陰性症状)として現れる。
数十年の間、科学者及び臨床家は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし、広く一連の症状が原因となるこの障害の複雑さが、それらの努力を妨げた。統合失調症の診断に特異的な焦点となる特徴はなく、全ての患者に一貫して存在する症状は、一つもない。結果として、単一の障害又は多様な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されているが、まだ解決していない。統合失調症のための新薬開発における主な困難は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を正当化するための薬理学的研究に基づいて、いくつかの神経化学的仮説、すなわちドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸塩仮説が提唱されている。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の徴候及び症状に対する有効性に、適切な多レセプター親和性プロファイルが必要とされうるであろう。さらに、統合失調症患者のアドヒアランスが低いことから、統合失調症に対する理想的な薬物は、好ましくは、1日1回の投薬を可能にする低投薬量を有するであろう。
近年、選択的NK1及びNK2レセプターアンタゴニストを用いた臨床研究が文献に発表され、その研究は、嘔吐、うつ病、不安、疼痛及び片頭痛(NK1)並びに喘息(NK2及びNK1)の処置の結果を示した。最も刺激的なデータは、NK1−レセプターアンタゴニストを用いた、化学療法誘発性嘔吐、悪心及びうつ病の処置で、並びにNK2−レセプターアンタゴニストを用いた喘息で示された。対照的に、NK3レセプターアンタゴニストに関する臨床データは、2000年になって初めて文献に発表された。Sanofi-Synthelaboのオサネタント(SR142,801)は、統合失調症の有望な処置のための、NK3タキキニンレセプターに関して記載された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチド性アンタゴニストであり、文献(Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)に報告された。提案された薬物SR142,801は、第II相試験において行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、運動活動の興奮及び支離滅裂な言葉などの統合失調症の陽性症状に活性であるが、抑うつ、快感消失、社会的隔離、又は記憶及び注意の欠損の陰性症状の処置には不活性なことが示された。
ニューロキニン−3レセプターアンタゴニストは、疼痛又は炎症、それに加えて統合失調症に有用であると記載された、Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)。
本発明の目的は、式Iで示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びにうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)などの病気の制御又は予防における式Iで示される化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)である。
本明細書に使用される一般的な用語の以下の定義は、問題となるその用語が単独で出現するか組合せで出現するかにかかわらず適用される。
本明細書に使用するような「低級アルキル」という用語は、1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する基である。
「ハロゲンにより置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも1個の水素原子がハロゲンにより置き換えられた、上記と同義のアルキル基、例えば−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CF3などを意味する。ハロゲン基により置換された好ましい低級アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する基である。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、3〜7個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を含む、一つ以上の縮合環(そのうち少なくとも一つの環は本質的に芳香族である)からなる環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルを意味する。好ましいのは、フェニル基である。
「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子、好ましくは5〜10個の環原子を含む一つ以上の縮合環(そのうち少なくとも一つの環は本質的に芳香族である)からなる環式芳香族炭化水素基であって、N、O又はSより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む環式芳香族炭化水素基、例えばキノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−2−イル、ピラゾール−1−イル、2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、[1,2.4]トリアゾール−1−イル、[1,6]ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−1−イル、又はベンゾフラニルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−2,3−イル又はピリジン−4−イルである。
ヘテロシクリルという用語は、1個又は2個の炭素原子がN、S又はOにより置き換えられた5又は6員アルキル環、例えば次の基を意味する:モルホリニル、1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル、場合により1位がカルボン酸tert−ブチルエステルにより置換されたピペラジニル、又は1,1,−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イルである。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
式I[式中、Ar1はアリールであり、Ar2はフェニルである]で示される化合物が好ましい。好ましい特定の化合物は、以下の通りである:
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
3−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−({[(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−ベンゾニトリル
1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−エタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニル]−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
N−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−アセトアミド
4−{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−メタノン又は
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル。
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
3−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−({[(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−ベンゾニトリル
1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−エタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニル]−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
N−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−アセトアミド
4−{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−メタノン又は
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル。
式I[式中、Ar1はヘテロアリールであり、Ar2はフェニルである]で示される化合物が、さらに好ましい。好ましい特定の化合物は、以下の通りである:
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン
5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1,6]ナフチリジン−2−イル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノン
(3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[6−(1,1−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノン。
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン
5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1,6]ナフチリジン−2−イル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノン
(3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[6−(1,1−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノン。
本発明の式Iで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。以下の工程の説明に使用される置換基及び指数は、そうでないことが示されない限り、本明細書前述の意味を有する。
式Iで示される化合物は、下記方法、実施例に示す方法又は類似の方法により製造することができる。個別の反応ステップに適した反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキームに示された順序に限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記方法に類似の方法、明細書若しくは実施例に引用された参照に記載された方法、又は当業界で公知の方法により調製することができる。
式Iで示される本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当業界で公知の方法により、例えば下記に説明する変法により調製することができ、その方法は、
a)式
a)式
[式中、置換基R1、R2、R3、Ar1、Ar2並びに定義o、n及びpは、上記のとおりである]
で示される化合物とすること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む。
さらに、式Iで示される化合物の調製を、スキームI〜II及び実施例1〜70にさらに詳細に説明する。
ピロリジンIVは、TFAなどの触媒量の酸の存在下で、2−ニトロスチレン誘導体IIと、N−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミンIIIからその場で発生したアゾメチンイリドとの間の立体特異的1,3−双極付加環化により調製した。標準的な条件、例えばSnCl2・H2Oを使用したニトロ部分の還元により、Vを得た。続いて、最初にカルバミン酸エチルを調製し、次にボランでそれを還元してVIを生成させることを含む2ステップの順序で、アミノ部分をメチル化した。VIとアルデヒドとの間の還元的アミノ化反応により、VIIを得た。又は、VIIは、アルキル化により調製することができた。次に、芳香環の置換パターンに適合性のいくつかの公知の手順を使用して、選択的N−脱ベンジル化を実施し、VIIIを得た。最終的に、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングにより誘導体Iを調製した。
又は、スキーム2に取り上げた経路によっても、ピロリジン誘導体Iを調製した。中間体VIの第二級アミンをBOC−保護して、IXを得ることができる。次に、芳香環の置換パターンに適合性のいくつかの公知の手順を利用して、選択的N−脱ベンジル化を実施して、Xを得た。酸クロリド又はカルボン酸との標準的なカップリング反応によりXIが得られ、次に、それを、例えばTFAを用いた脱保護に付して、XIIを得ることができた。次に、標準的な還元的アミノ化又はアルキルハライドを用いたアルキル化により、この第二級アミンをアルキル化して、誘導体Iを得た。
実験の部
略語:
CH2Cl2=ジクロロメタン;
DMAP=ジメチルアミノピリジン;
HOBt=1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物;
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
Et3N=トリエチルアミン;
EtOAc=酢酸エチル;
H=ヘキサン;
室温=室温;
略語:
CH2Cl2=ジクロロメタン;
DMAP=ジメチルアミノピリジン;
HOBt=1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物;
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
Et3N=トリエチルアミン;
EtOAc=酢酸エチル;
H=ヘキサン;
室温=室温;
一般的な手順I(アミドカップリング)
カルボン酸誘導体(市販されているか、又は文献から公知のもの)(1mmol)の10mLのCH2Cl2撹拌溶液に、(1.3mmol)のEDC、(1.3mmol)のHOBt及びEt3N(1.3mmol)を添加した。RTで1時間後に、一般式(VIII又はX)で示されるピロリジン中間体を添加した。この混合物をRTで一晩攪拌し、次に水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより標題化合物を得た。
一般的な手順II
ピロリジン中間体VIII(1mmol)のCH2Cl2(15ml)攪拌溶液に、RTでエチル−ジイソプロピル−アミン(2mmol)及び式ArCOClで示される酸クロリド(1.1mmol)を添加した。反応が完了するまで撹拌を継続した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、SiO2を用いたフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製した。
一般的な手順III(還元的アミノ化)
ピロリジン中間体XII(1.00mmol)のMeOH(6ml)攪拌溶液にアルデヒド(1.20mmol)を添加した。次に、NaBH3CN(1.3mol)のMeOH(1.5ml)及びAcOH(0.01ml)溶液を添加した。この反応混合物をRTで一晩攪拌し、真空中で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)又は分取HPLCにより精製し、所望の化合物を得た。
先に言及したように、式Iで示される化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、有用な薬理学的性質を保持する。本発明の化合物は、ニューロキニン3(NK−3)レセプターのアンタゴニストであることが見出された。本明細書下記の試験により、それらの化合物を検討した。
実験の手順
本明細書下記の試験により、これらの化合物を研究した。
本明細書下記の試験により、これらの化合物を研究した。
[3H]SR142801競合的結合アッセイ
[3H]SR142801(カタログ番号TRK1035、比活性:74.0Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)及びリコンビナントヒトNK3レセプターを一過性発現しているHEK293細胞から単離された膜を使用して、hNK3レセプター結合実験を行った。解凍後に、膜ホモジェネートを48,000×gで10分間、4℃で遠心分離し、50mM Tris−HCl、4mM MnCl2、1μMホスホラミドン、0.1% BSAの結合緩衝液(pH7.4)にペレットを再懸濁し、5μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験のために、放射性リガンドのKD値に等しい濃度の[3H]SR142801及び10濃度の阻害化合物(0.0003〜10μM)と共に室温(RT)で75分間膜をインキュベーションした(合計反応容積500μl)。インキュベーションの終了時に、Filtermate 196ハーベスター(Packard BioScience)を備えるユニットフィルター(0.3% PEI+0.3% BSA中で1時間予備インキュベートした、GF/Cフィルターを備える96ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT)で膜を濾過し、氷冷した50mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)で4回洗浄した。10μM SB222200の存在下で両方の放射性リガンドについての非特異的結合を測定した。フィルター上の放射能を、45μlのmicroscint 40(Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland)の添加後にクエンチングを補正し、1時間振盪してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数した(5分間)。Hillの式:y=100/(1+(x/IC50)nH)[式中、nH=Excel-fit 4ソフトウェア(Microsoft)を使用した傾きの係数である]により阻害曲線を適合させた。IC50値は、阻害曲線から導かれ、親和性定数(Ki)値は、Cheng-Prussoffの式Ki=IC50/(1+[L]/KD)[式中、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、KDは、飽和等温線から誘導された、レセプターでのその解離定数である]を使用して計算した。全ての実験を、2回の繰り返しで行い、個別のKi値の平均±標準誤差(SEM)を計算した。
[3H]SR142801(カタログ番号TRK1035、比活性:74.0Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)及びリコンビナントヒトNK3レセプターを一過性発現しているHEK293細胞から単離された膜を使用して、hNK3レセプター結合実験を行った。解凍後に、膜ホモジェネートを48,000×gで10分間、4℃で遠心分離し、50mM Tris−HCl、4mM MnCl2、1μMホスホラミドン、0.1% BSAの結合緩衝液(pH7.4)にペレットを再懸濁し、5μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験のために、放射性リガンドのKD値に等しい濃度の[3H]SR142801及び10濃度の阻害化合物(0.0003〜10μM)と共に室温(RT)で75分間膜をインキュベーションした(合計反応容積500μl)。インキュベーションの終了時に、Filtermate 196ハーベスター(Packard BioScience)を備えるユニットフィルター(0.3% PEI+0.3% BSA中で1時間予備インキュベートした、GF/Cフィルターを備える96ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT)で膜を濾過し、氷冷した50mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)で4回洗浄した。10μM SB222200の存在下で両方の放射性リガンドについての非特異的結合を測定した。フィルター上の放射能を、45μlのmicroscint 40(Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland)の添加後にクエンチングを補正し、1時間振盪してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数した(5分間)。Hillの式:y=100/(1+(x/IC50)nH)[式中、nH=Excel-fit 4ソフトウェア(Microsoft)を使用した傾きの係数である]により阻害曲線を適合させた。IC50値は、阻害曲線から導かれ、親和性定数(Ki)値は、Cheng-Prussoffの式Ki=IC50/(1+[L]/KD)[式中、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、KDは、飽和等温線から誘導された、レセプターでのその解離定数である]を使用して計算した。全ての実験を、2回の繰り返しで行い、個別のKi値の平均±標準誤差(SEM)を計算した。
hNK−3レセプターの親和性が<0.05μMの、好ましい化合物のいくつかの結果を以下の表1に示した。
式Iで示される化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形で、使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で投与することができる。しかし、投与は、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射液の形で非経口的に行うこともできる。
式Iで示される化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを生産するための薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の、当該賦形剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
注射液剤に適した賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適した賦形剤は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである
さらに、医薬製剤は、保存料、溶解補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有しうる。医薬製剤は、なお他の治療学的に有用な物質も含有しうる。
薬用量は、広い範囲内を変動することがあり、もちろん各特定の場合における個別の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、1人あたり約10〜1000mgの1日薬用量が適切なはずであるが、必要に応じて、上記上限を超えることもありうる
実施例A
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微結晶性セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微結晶性セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
実施例B
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例C
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
式VIIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンVIII-1
[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
ピロリジンVIII-1
[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
a) (3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(10ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.96g、8.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中の1,2−ジクロロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(1.0g、4.58mmol)及びトリフルオロ酢酸(52mg、4.45mmol)の撹拌した溶液に30分間かけて0℃で滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物1.00g(62%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:351.4(M+H+)。
CH2Cl2(10ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.96g、8.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中の1,2−ジクロロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(1.0g、4.58mmol)及びトリフルオロ酢酸(52mg、4.45mmol)の撹拌した溶液に30分間かけて0℃で滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物1.00g(62%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:351.4(M+H+)。
b) (3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン
EtOAc(200ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(15.0g、0.0427mol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(43.36g、0.192mol)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を4時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和NaHCO3水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物9.30g(75%)を明黄色の油状物として得た。次に、生成物を更に精製することなしに次の工程において使用した。ES−MS m/e:321.1(M+H+)。
EtOAc(200ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(15.0g、0.0427mol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(43.36g、0.192mol)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を4時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和NaHCO3水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物9.30g(75%)を明黄色の油状物として得た。次に、生成物を更に精製することなしに次の工程において使用した。ES−MS m/e:321.1(M+H+)。
c) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン
THF(100ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(9.2g、0.028mol)の溶液に、H2O(35ml)中のK2CO3(7.91g、0.057mol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(2.86ml、0.030mol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(100ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(114.5ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃HCl(100ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、Et2O(100ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物7.31g(76%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:335.3(M+H+)。
THF(100ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(9.2g、0.028mol)の溶液に、H2O(35ml)中のK2CO3(7.91g、0.057mol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(2.86ml、0.030mol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(100ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(114.5ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃HCl(100ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、Et2O(100ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物7.31g(76%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:335.3(M+H+)。
d) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
MeOH(60ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(3.5g、0.010mol)の撹拌した溶液に、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(2.10g、0.0109mol)を加えた。次に、MeOH(15ml)及びAcOH(0.1ml)中のNaBH3CN(0.79g、0.012mol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物3.31g(62%)を無色の油状物として得た。
MeOH(60ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(3.5g、0.010mol)の撹拌した溶液に、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(2.10g、0.0109mol)を加えた。次に、MeOH(15ml)及びAcOH(0.1ml)中のNaBH3CN(0.79g、0.012mol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物3.31g(62%)を無色の油状物として得た。
e) [(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
CH3CN(45ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(3.30g、6.45mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(1.30ml、9.67mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(10ml)に溶解し、亜鉛末(1.0g)を3時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物1.43g(53%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:421.0(M+H+)。
CH3CN(45ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(3.30g、6.45mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(1.30ml、9.67mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(10ml)に溶解し、亜鉛末(1.0g)を3時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物1.43g(53%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:421.0(M+H+)。
ピロリジンVIII-2
[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
a) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
THF(6ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.35g、1.04mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.27g、1.15mmol)及びEt3N(0.148ml、1.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物130mg(29%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:492.9(M+H+)。
THF(6ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.35g、1.04mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.27g、1.15mmol)及びEt3N(0.148ml、1.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物130mg(29%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:492.9(M+H+)。
b) [(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
CH3CN(5ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(160mg、0.32mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.070ml、0.48mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(3ml)に溶解し、亜鉛末(80mg)を1時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:9/1)により精製して、標記化合物85mg(65%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:403.4(M+H+)。
CH3CN(5ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(160mg、0.32mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.070ml、0.48mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(3ml)に溶解し、亜鉛末(80mg)を1時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:9/1)により精製して、標記化合物85mg(65%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:403.4(M+H+)。
ピロリジンVIII-3
[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
a) (3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(5ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.00g、4.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中の1−クロロ−2−フルオロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.68g、3.37mmol)及びトリフルオロ酢酸(30ul)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物0.78g(55%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:335.2(M+H+)。
CH2Cl2(5ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.00g、4.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中の1−クロロ−2−フルオロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.68g、3.37mmol)及びトリフルオロ酢酸(30ul)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物0.78g(55%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:335.2(M+H+)。
b) (3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン
EtOAc(15ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(0.78g、2.33mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(2.63g、11.6mmol)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を4時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和NaHCO3水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)により、標記化合物0.46g(65%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:305.1(M+H+)。
EtOAc(15ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(0.78g、2.33mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(2.63g、11.6mmol)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を4時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和NaHCO3水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)により、標記化合物0.46g(65%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:305.1(M+H+)。
c) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン
THF(5ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(0.46g、1.51mmol)の溶液に、H2O(2ml)中のK2CO3(0.419g、3.0mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.3ml、3.0mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に、中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(10ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(6.0ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、真空下で濃縮し、Et2O(10ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物0.34g(70%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:319.1(M+H+)。
THF(5ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(0.46g、1.51mmol)の溶液に、H2O(2ml)中のK2CO3(0.419g、3.0mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.3ml、3.0mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に、中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(10ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(6.0ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、真空下で濃縮し、Et2O(10ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物0.34g(70%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:319.1(M+H+)。
d) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
MeOH(6ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(340mg、1.06mmol)の撹拌した溶液に、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(230mg、1.20mmol)を加えた。次に、MeOH(1.5ml)中のNaBH3CN(85mg、1.3mol)の溶液及びAcOH(0.01ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物145mg(28%)を無色の油状物として得た。
MeOH(6ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(340mg、1.06mmol)の撹拌した溶液に、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(230mg、1.20mmol)を加えた。次に、MeOH(1.5ml)中のNaBH3CN(85mg、1.3mol)の溶液及びAcOH(0.01ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物145mg(28%)を無色の油状物として得た。
e) [(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
CH3CN(2ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(145mg、0.29mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.06ml、0.44mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(3ml)に溶解し、亜鉛末(60mg)を3時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物80mg(67%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:405.3(M+H+)。
CH3CN(2ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(145mg、0.29mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.06ml、0.44mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(3ml)に溶解し、亜鉛末(60mg)を3時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物80mg(67%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:405.3(M+H+)。
ピロリジンVIII-4
[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
a) (3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(40ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(9.69g、41mmol)の溶液を、CH2Cl2(40ml)中の1−クロロ−3−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.68g、3.37mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.21ml)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物6.30g(73%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:317.1(M+H+)。
CH2Cl2(40ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(9.69g、41mmol)の溶液を、CH2Cl2(40ml)中の1−クロロ−3−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.68g、3.37mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.21ml)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物6.30g(73%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:317.1(M+H+)。
b) (3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン
EtOAc(150ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(6.30g、19.8mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(22.43g、99mmol)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を4時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和NaHCO3水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)により、標記化合物4.47g(78%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:287.0(M+H+)。
EtOAc(150ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(6.30g、19.8mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(22.43g、99mmol)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を4時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和NaHCO3水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)により、標記化合物4.47g(78%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:287.0(M+H+)。
c) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン
THF(50ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(4.47g、16.0mmol)の溶液に、H2O(35ml)中のK2CO3(4.31g、31mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(2.97ml、31mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に、中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(10ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(62ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、真空下で濃縮し、Et2O(50ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物2.68g(57%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:301.2(M+H+)。
THF(50ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(4.47g、16.0mmol)の溶液に、H2O(35ml)中のK2CO3(4.31g、31mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(2.97ml、31mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に、中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(10ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(62ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、真空下で濃縮し、Et2O(50ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物2.68g(57%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:301.2(M+H+)。
d) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
THF(70ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(2.20g、7.31mmol)の撹拌した溶液に、4−ブロモメチル−2−フルオロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(2.25g、8.75mmol)及びEt3N(1.21ml、8.75mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:3)により精製して、標記化合物2.0g(57%)を無色の油状物として得た。
THF(70ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(2.20g、7.31mmol)の撹拌した溶液に、4−ブロモメチル−2−フルオロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(2.25g、8.75mmol)及びEt3N(1.21ml、8.75mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:3)により精製して、標記化合物2.0g(57%)を無色の油状物として得た。
e) [(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
CH3CN(28ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(2.0g、4.19mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.85ml、6.3mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(25ml)に溶解し、亜鉛末(800mg)を3時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物0.90g(44%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:387.2(M+H+)。
CH3CN(28ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(2.0g、4.19mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.85ml、6.3mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(25ml)に溶解し、亜鉛末(800mg)を3時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物0.90g(44%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:387.2(M+H+)。
ピロリジンVIII-5
[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
a) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
THF(15ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.46g、1.59mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.44g、1.86mmol)及びEt3N(0.155ml、1.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物500mg(71%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:459.3(M+H+)。
THF(15ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.46g、1.59mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.44g、1.86mmol)及びEt3N(0.155ml、1.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)により精製して、標記化合物500mg(71%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:459.3(M+H+)。
b) [(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
CH3CN(7ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(500mg、1.09mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.22ml、1.63mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(5ml)に溶解し、亜鉛末(200mg)を1時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:9/1)により精製して、標記化合物305mg(76%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:369.2(M+H+)。
CH3CN(7ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(500mg、1.09mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.22ml、1.63mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(5ml)に溶解し、亜鉛末(200mg)を1時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:9/1)により精製して、標記化合物305mg(76%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:369.2(M+H+)。
式XIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXII-1
[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン
ピロリジンXII-1
[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン
a) (3SR,4SR)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(100ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(6.70g、28.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(150ml)中の1−クロロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(4.97g、27.1mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.31g、2.7mmol)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物6.75g(79%)を無色の油状物として得た。
CH2Cl2(100ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(6.70g、28.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(150ml)中の1−クロロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(4.97g、27.1mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.31g、2.7mmol)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物6.75g(79%)を無色の油状物として得た。
b) (3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン
塩化チタン(IV)(0.36g、1.89mmol)を、THF(3ml)中の亜鉛粉末(0.25g、3.78mmol)の懸濁液に滴下した。この溶液を68℃で1時間加熱し、次に室温に冷まし、その後THF(2ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(0.20g、0.63mmol)を加えた。次に、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、Et2O 300mlで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、そして有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)により、(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン0.10g(57%)を明黄色の油状物として得た。
塩化チタン(IV)(0.36g、1.89mmol)を、THF(3ml)中の亜鉛粉末(0.25g、3.78mmol)の懸濁液に滴下した。この溶液を68℃で1時間加熱し、次に室温に冷まし、その後THF(2ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(0.20g、0.63mmol)を加えた。次に、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、Et2O 300mlで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、そして有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)により、(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン0.10g(57%)を明黄色の油状物として得た。
c) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン
THF(20ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(1.86g、6.51mmol)の溶液に、H2O(15ml)中のK2CO3(1.80g、13.02mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.68ml、7.16mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に、中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(20ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(26ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷却し、そして濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、Et2O(100ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、rac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン1.51g(77%)を無色の油状物として得た。
THF(20ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(1.86g、6.51mmol)の溶液に、H2O(15ml)中のK2CO3(1.80g、13.02mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.68ml、7.16mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に、中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をTHF(20ml)に取り、THF中のボランの溶液(1M)を加えた(26ml)。次に、反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷却し、そして濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に、混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、Et2O(100ml)で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、rac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン1.51g(77%)を無色の油状物として得た。
d) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(25ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(2.75g、9.14mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(2.50ml、18.2mmol)、DMAP(112mg、0.91mmol)及び(Boc)2O(2.39g、10.95mmol)を加えた。室温で1時間後、有機相をH2Oで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:3/1)により、標記化合物2.60g(71%)を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:401.3(M+H+)。
CH2Cl2(25ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(2.75g、9.14mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(2.50ml、18.2mmol)、DMAP(112mg、0.91mmol)及び(Boc)2O(2.39g、10.95mmol)を加えた。室温で1時間後、有機相をH2Oで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:3/1)により、標記化合物2.60g(71%)を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:401.3(M+H+)。
e) [(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン(30ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.30g、3.20mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル(0.53ml、4.80mmol)を室温で加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をMeOH(30ml)に溶解し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を更に精製することなしに次の工程において直接使用した。
トルエン(30ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.30g、3.20mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル(0.53ml、4.80mmol)を室温で加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をMeOH(30ml)に溶解し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を更に精製することなしに次の工程において直接使用した。
e) [(3RS,4SR)−1−ベンゾイル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標準アミドカップリング(一般手順I)を使用して、[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び安息香酸から、標記化合物82mgを白色の泡状物として製造した。ES−MS m/e:415.3(M+H+)。
標準アミドカップリング(一般手順I)を使用して、[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び安息香酸から、標記化合物82mgを白色の泡状物として製造した。ES−MS m/e:415.3(M+H+)。
f) [(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン
CH2Cl2(1ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンゾイル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、TFA(0.2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3水溶液をpH=8になるまで加え、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物64mg(95%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:315.1(M+H+)。
CH2Cl2(1ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンゾイル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、TFA(0.2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3水溶液をpH=8になるまで加え、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物64mg(95%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:315.1(M+H+)。
ピロリジンXII-2
[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン
[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン
a) [(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標準アミドカップリング(一般手順I)を使用して、標記化合物75mgを、[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3,4,5−トリメトキシ−安息香酸から白色の泡状物として製造した。ES−MS m/e:505.3(M+H+)。
標準アミドカップリング(一般手順I)を使用して、標記化合物75mgを、[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3,4,5−トリメトキシ−安息香酸から白色の泡状物として製造した。ES−MS m/e:505.3(M+H+)。
b) [(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル−メタノン
CH2Cl2(1ml)中の[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.15mmol)の撹拌した溶液に、TFA(0.2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3水溶液をpH=8になるまで加え、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物62mg(96%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:405.4(M+H+)。
CH2Cl2(1ml)中の[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.15mmol)の撹拌した溶液に、TFA(0.2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3水溶液をpH=8になるまで加え、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物62mg(96%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:405.4(M+H+)。
ピロリジンXII−3
4−[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル
4−[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル
a) [(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(10ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(1.00g、2.98mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(0.83ml、5.96mmol)、DMAP(73mg、0.59mmol)及び(Boc)2O(1.43g、6.55mmol)を加えた。室温で1時間後、有機相をH2Oで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:3/1)により、標記化合物0.93g(71%)を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:435.3(M+H+)。
CH2Cl2(10ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(1.00g、2.98mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(0.83ml、5.96mmol)、DMAP(73mg、0.59mmol)及び(Boc)2O(1.43g、6.55mmol)を加えた。室温で1時間後、有機相をH2Oで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:3/1)により、標記化合物0.93g(71%)を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:435.3(M+H+)。
b) [(3R,4S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
CH3CN(10ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(928mg、2.13mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.45ml、2.13mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(5ml)に溶解し、亜鉛末(400mg)を1時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物415mg(98%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:345.2(M+H+)。
CH3CN(10ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(928mg、2.13mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.45ml、2.13mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をAcOH(5ml)に溶解し、亜鉛末(400mg)を1時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、そして有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物415mg(98%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:345.2(M+H+)。
c) [(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標準アミドカップリング(一般手順I)を使用して、[(3RS,4S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−シアノ−安息香酸から、標記化合物414mgを白色の粉末として製造した。ES−MS m/e:474.0(M+H+)。
標準アミドカップリング(一般手順I)を使用して、[(3RS,4S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−シアノ−安息香酸から、標記化合物414mgを白色の粉末として製造した。ES−MS m/e:474.0(M+H+)。
d) 4−[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル
CH2Cl2(8ml)中の[(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(414mg、0.87mmol)の撹拌した溶液に、TFA(2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3水溶液をpH=8になるまで加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物302mg(92%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:374.1(M+H+)。
CH2Cl2(8ml)中の[(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(414mg、0.87mmol)の撹拌した溶液に、TFA(2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3水溶液をpH=8になるまで加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物302mg(92%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:374.1(M+H+)。
実施例1
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−フェニル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−フェニル−メタノン
一般手順IIIによる還元的アミノ化:
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(XII-1)、
− アルデヒド:3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:475.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(XII-1)、
− アルデヒド:3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:475.1(M+H+)。
実施例2
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−フェニル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−フェニル−メタノン
一般手順IIIによる還元的アミノ化:
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(XII-1)、
− アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:491.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(XII-1)、
− アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:491.3(M+H+)。
実施例3
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン
一般手順IIIによる還元的アミノ化:
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン(XII−2)、
− アルデヒド:3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:563.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン(XII−2)、
− アルデヒド:3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:563.2(M+H+)。
実施例4
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン
一般手順IIIによる還元的アミノ化:
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン(XII-2)、
− アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:581.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノン(XII-2)、
− アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販)、
ES−MS m/e:581.2(M+H+)。
実施例5
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−フェニル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−フェニル−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:525.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:525.3(M+H+)。
実施例6
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
一般手順IIによるカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− 酸塩化物:4−シアノ−ベンゾイルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:550.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− 酸塩化物:4−シアノ−ベンゾイルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:550.3(M+H+)。
実施例7
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:611.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:611.1(M+H+)。
実施例8
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2,3−ジフルオロ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:561.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2,3−ジフルオロ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:561.1(M+H+)。
実施例9
3−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
3−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:550.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:550.3(M+H+)。
実施例10
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−トリフルオロメトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:609.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−トリフルオロメトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:609.1(M+H+)。
実施例11
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:526.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:526.2(M+H+)。
実施例12
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:530.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:530.1(M+H+)。
実施例13
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:555.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:555.2(M+H+)。
実施例14
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−m−トリル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−m−トリル−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3−メチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:539.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3−メチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:539.3(M+H+)。
実施例15
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3,5−ジメトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:585.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3,5−ジメトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:585.2(M+H+)。
実施例16
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3,4−ジメトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:585.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3,4−ジメトキシ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:585.2(M+H+)。
実施例17
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:569.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:569.2(M+H+)。
実施例18
4−({[(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
4−({[(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
一般手順IIIによる還元的アミノ化:
− ピロリジン中間体:4−[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル(XII−3)、
− アルデヒド:2−フルオロ−4−ホルミル−ベンゾニトリル(市販)、
ES−MS m/e:506.9(M+H+)。
− ピロリジン中間体:4−[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾニトリル(XII−3)、
− アルデヒド:2−フルオロ−4−ホルミル−ベンゾニトリル(市販)、
ES−MS m/e:506.9(M+H+)。
実施例19
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:568.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:568.1(M+H+)。
実施例20
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−フルオロ−5−メタンスルホニル−安息香酸(特許US20060149062に記載)、
ES−MS m/e:621.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−フルオロ−5−メタンスルホニル−安息香酸(特許US20060149062に記載)、
ES−MS m/e:621.1(M+H+)。
実施例21
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(5−エタンスルホニル−2−フルオロ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(5−エタンスルホニル−2−フルオロ−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−エタンスルホニル−2−フルオロ−安息香酸(特許WO2006072436に記載)、
ES−MS m/e:635.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−エタンスルホニル−2−フルオロ−安息香酸(特許WO2006072436に記載)、
ES−MS m/e:635.1(M+H+)。
実施例22
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−メタンスルホニル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:603.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−メタンスルホニル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:603.1(M+H+)。
実施例23
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−シアノ−3−メチル−安息香酸(Bioorg. Med./Chem. Lett. 14 (2004) 4585-4589に記載の調製)、
ES−MS m/e:566.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−シアノ−3−メチル−安息香酸(Bioorg. Med./Chem. Lett. 14 (2004) 4585-4589に記載の調製)、
ES−MS m/e:566.1(M+H+)。
実施例24
1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−エタノン
1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−エタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−アセチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:567.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−アセチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:567.2(M+H+)。
実施例25
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−メチル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:540.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−メチル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:540.1(M+H+)。
実施例26
5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−シアノ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:551.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−シアノ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:551.1(M+H+)。
実施例27
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−モルホリン−4−イル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−モルホリン−4−イル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
実施例28
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−フルオロ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:546.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−フルオロ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:546.2(M+H+)。
実施例29
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−メトキシ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:556.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−メトキシ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:556.1(M+H+)。
実施例30
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−ピラゾール−1−イル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:592.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−ピラゾール−1−イル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:592.1(M+H+)。
実施例31
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−p−トリル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−p−トリル−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−メチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:539.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−メチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:539.2(M+H+)。
実施例32
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−モルホリン−4−イル−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−モルホリン−4−イル−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
実施例33
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メチル−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:542.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メチル−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:542.2(M+H+)。
実施例34
N−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
N−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−アセチルアミノ−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:583.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−アセチルアミノ−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:583.2(M+H+)。
実施例35
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メトキシ−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:556.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メトキシ−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:556.2(M+H+)。
実施例36
(4−クロロ−フェニル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(4−クロロ−フェニル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−クロロ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:561.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−クロロ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:561.1(M+H+)。
実施例37
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−フルオロ−5−メチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:557.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−フルオロ−5−メチル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:557.1(M+H+)。
実施例38
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−モルホリン−4−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:609.6(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−モルホリン−4−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:609.6(M+H+)。
実施例39
2−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
2−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:620.7(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:620.7(M+H+)。
実施例40
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:591.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:591.8(M+H+)。
実施例41
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−イミダゾール−1−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:590.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−イミダゾール−1−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:590.8(M+H+)。
実施例42
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニル]−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−(1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル)−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:643.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−(1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル)−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:643.8(M+H+)。
実施例43
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−ピリジン−2−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:601.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−ピリジン−2−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:601.8(M+H+)。
実施例44
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−ピリジン−3−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:601.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−ピリジン−3−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:601.8(M+H+)。
実施例45
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−ピリジン−4−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:601.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−ピリジン−4−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:601.8(M+H+)。
実施例46
(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−アミノ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:540.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−アミノ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:540.8(M+H+)。
実施例47
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:592.9(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:592.9(M+H+)。
実施例48
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−ヒドロキシ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:542.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−ヒドロキシ−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:542.1(M+H+)。
実施例49
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−ヒドロキシ−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:542.1(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−ヒドロキシ−イソニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:542.1(M+H+)。
実施例50
(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:541.2(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:541.2(M+H+)。
実施例51
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1,6]ナフチリジン−2−イル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1,6]ナフチリジン−2−イル−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:[1,6]ナフチリジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:577.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:[1,6]ナフチリジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:577.4(M+H+)。
実施例52
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ピリミジン−4−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:527.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ピリミジン−4−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:527.3(M+H+)。
実施例53
(2−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(2−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:576.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:576.8(M+H+)。
実施例54
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ピラジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:527.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:ピラジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:527.3(M+H+)。
実施例55
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:541.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:541.4(M+H+)。
実施例56
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:557.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:557.4(M+H+)。
実施例57
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メトキシ−ピリミジン−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:557.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:2−メトキシ−ピリミジン−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:557.4(M+H+)。
実施例58
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチルアミノ−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチルアミノ−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−メチルアミノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:554.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−メチルアミノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:554.4(M+H+)。
実施例59
(3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:566.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:566.4(M+H+)。
実施例60
(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:564.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:564.4(M+H+)。
実施例61
N−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−アセトアミド
N−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−アセトアミド
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−アセチルアミノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:582.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−アセチルアミノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:582.4(M+H+)。
実施例62
{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−メタノン
{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:566.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(市販)、
ES−MS m/e:566.4(M+H+)。
実施例63
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−(5−カルボキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(市販)、
ES−MS m/e:710.4(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−(5−カルボキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(市販)、
ES−MS m/e:710.4(M+H+)。
実施例64
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[6−(1,1−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[6−(1,1−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−(1,1−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:659.5(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−(1,1−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:659.5(M+H+)。
実施例65
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−ピペラジン−1−イル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:610.5(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:6−ピペラジン−1−イル−ニコチン酸(市販)、
ES−MS m/e:610.5(M+H+)。
実施例66
4−{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-3)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:533.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-3)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:533.8(M+H+)。
実施例67
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−オキサゾール−5−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:592.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-1)、
− カルボン酸:4−オキサゾール−5−イル−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:592.3(M+H+)。
実施例68
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII-2)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:531.8(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII-2)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:531.8(M+H+)。
実施例69
4−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-4)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:516.0(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII-4)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:516.0(M+H+)。
実施例70
4−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII-5)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:498.0(M+H+)。
− ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII-5)、
− カルボン酸:4−シアノ−安息香酸(市販)、
ES−MS m/e:498.0(M+H+)。
Claims (11)
- 一般式I
[式中、
Ar1は、アリール又はヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり;
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、S−低級アルキル、−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−ジ−低級アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ、C(O)−低級アルキル、NHC(O)−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換されたヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが2又は3である場合、R1は、同一でも異なっていてもよく;
oは、1、2又は3であり;oが2又は3である場合、R2は、同一でも異なっていてもよく;
pは、1、2又は3であり;pが2又は3である場合、R4は、同一でも異なっていてもよい]
で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性体形。 - Ar1がアリールであり、Ar2がフェニルである、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が、
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
3−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
4−({[(3RS,4SR)−1−(4−シアノ−ベンゾイル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−ベンゾニトリル
1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−エタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(1,1−ジオキソ−1−6−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニル]−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
N−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−フェニル)−アセトアミド
4−{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−メタノン又は
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル
である、請求項2記載の式Iで示される化合物。 - Ar1がヘテロアリールであり、Ar2がフェニルである、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン
5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1,6]ナフチリジン−2−イル−メタノン
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノン
(3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[6−(1,1−ジオキソ−1−6−チオモルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノン
である、請求項4記載の式Iで示される化合物。 - a)式
で示される化合物を、式
[式中、Rは、Cl又はヒドロキシである]で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングさせて、式
[式中、置換基R1、R2、R3、Ar1、Ar2及び定義o、n及びpは、請求項1に記載されている]で示される化合物とすること、あるいは
b)式
で示される化合物を、式
で示される化合物でアルキル化して、式
[式中、置換基R1、R2、R3、Ar1、Ar2及び定義o、n及びpは、請求項1に記載されている]
で示される化合物とすること、及び
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む、請求項1で定義された式Iで示される化合物を調製する方法。 - 請求項6において請求されたような方法又は同等の方法により調製された、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
- うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項8記載の医薬。
- うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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