RU2625798C2 - Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3 - Google Patents
Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2625798C2 RU2625798C2 RU2013102399A RU2013102399A RU2625798C2 RU 2625798 C2 RU2625798 C2 RU 2625798C2 RU 2013102399 A RU2013102399 A RU 2013102399A RU 2013102399 A RU2013102399 A RU 2013102399A RU 2625798 C2 RU2625798 C2 RU 2625798C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- phenyl
- pyridin
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- WQZMBSPAIOEJKF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methylpyrrolidin-3-yl)methoxy]pyridine Chemical class CC1(COc2ccccn2)CCNC1 WQZMBSPAIOEJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- -1 5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 25
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- PEZZHTPYFATHIB-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-(1-methylcyclopropyl)methanone Chemical compound C1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C)(COC=2N=CC(Cl)=CC=2)CN1C(=O)C1(C)CC1 PEZZHTPYFATHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOIMOLDXAZXJMF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl]phenyl]piperidin-2-one Chemical compound C1N(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)N2C(CCCC2)=O)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 HOIMOLDXAZXJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQNPAPVTPFDKAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)C)CCC1C(=O)N1CC(C)(COC=2N=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 GQNPAPVTPFDKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAYPBAPTXNKFID-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl]benzonitrile Chemical compound C1N(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 LAYPBAPTXNKFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHSXMAQCWOVQLS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1N(C(=O)C=2C=NC(=CC=2)C#N)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 AHSXMAQCWOVQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLRIOVWUOQEVPB-QDPGVEIFSA-N [(3r,4r)-4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-[1-(6-methoxypyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1N1CCC(C(=O)N2C[C@](C)(COC=3N=CC(Cl)=CC=3)[C@@H](C=3C=CC(Cl)=CC=3)C2)CC1 GLRIOVWUOQEVPB-QDPGVEIFSA-N 0.000 claims description 3
- LNKSCGISMNPUMD-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1N(C(=O)C2CCN(CC2)C2CCCCC2)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 LNKSCGISMNPUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COVUKGPFFMXSHN-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1N(C(=O)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 COVUKGPFFMXSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCTNASBMMMBDGD-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-(6-methoxypyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(=O)N1CC(C)(COC=2N=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 FCTNASBMMMBDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPRKLYSUWJNDQF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-(6-methylpyridazin-4-yl)methanone Chemical compound N1=NC(C)=CC(C(=O)N2CC(C)(COC=3N=CC(Cl)=CC=3)C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C2)=C1 VPRKLYSUWJNDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICKOKHFKDMWARV-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-(6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1N(C(=O)C=2C=NC(=CC=2)N2N=CC=C2)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 ICKOKHFKDMWARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOFQHYSJCQHPRH-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1N(C(=O)C2CCOCC2)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 JOFQHYSJCQHPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJNJNTCQBFFOKU-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-[1-(1-methylcyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CC(C(=O)N2CC(C)(COC=3N=CC(Cl)=CC=3)C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C2)CCN1C(=O)C1(C)CC1 KJNJNTCQBFFOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWZHYWFCPXZCPR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1C(=O)N1CC(C)(COC=2N=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 QWZHYWFCPXZCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTXHLMHMQLSBCS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]methanone Chemical compound CC1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CC(C)(COC=3N=CC(Cl)=CC=3)C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C2)=N1 BTXHLMHMQLSBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVCWAICTRGXLPJ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]methanone Chemical compound C1N(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 WVCWAICTRGXLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYIOTEKTRIMPPZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidin-1-yl]-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methanone Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CC(C)(COC=3N=CC(Cl)=CC=3)C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C2)=N1 AYIOTEKTRIMPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRRCLDCRDZZFQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1N(C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 IRRCLDCRDZZFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- MNFMTXBPWPTZSI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[4-(4-chlorophenyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl]methoxy]pyridine Chemical compound C1NCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 MNFMTXBPWPTZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 31
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 31
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- GRGVWWUIVLFGEF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-acetylpyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCC(C(O)=O)CC1 GRGVWWUIVLFGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLELATRUKOBAOL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoropyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(F)C=N1 GLELATRUKOBAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJLGEWLCIJSNIH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-cyanopyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(C#N)N=C1 HJLGEWLCIJSNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBZNIPKZTXFEEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridazin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1N1CCC(C(O)=O)CC1 JBZNIPKZTXFEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- KNDSIDUPVUCATQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 KNDSIDUPVUCATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COFZXXDOJXOKRT-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-benzyl-4-(4-chlorophenyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl]methoxy]-5-chloropyridine Chemical compound C1N(CC=2C=CC=CC=2)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1(C)COC1=CC=C(Cl)C=N1 COFZXXDOJXOKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISSWHZVIBCCHQF-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-4-(4-chlorophenyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound C1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C)(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 ISSWHZVIBCCHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIHIAILBUBHRCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(6-methoxypyridazin-3-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(OC)N=N1 LIHIAILBUBHRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- XNCRUNXWPDJHGV-BQYQJAHWSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=CC=CC=C1 XNCRUNXWPDJHGV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- AHIJETIIUZMHHT-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylcyclopropanecarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCN1C(=O)C1(C)CC1 AHIJETIIUZMHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSWWHNOGGYQAN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropanoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 BNSWWHNOGGYQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUSMYLWAKSOCO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC(C)CN1CCC(C(O)=O)CC1 YMUSMYLWAKSOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCXEOVSAJSXRS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 KWCXEOVSAJSXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTWMVJYYKLZRD-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyanopyridin-1-ium-2-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(C#N)C=N1 DKTWMVJYYKLZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUAOLILOJUFFCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methylpyridin-1-ium-2-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCC(C(O)=O)CC1 QUAOLILOJUFFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJYMJZSIMYYLB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1CCCCC1 QTJYMJZSIMYYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical group O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGXQLSFJCIDNY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Cl)N=C1 QOGXQLSFJCIDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical group FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJLKXOOHLLTPG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxypyridazine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)N=N1 XBJLKXOOHLLTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNHDBSPODXLMRX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxopiperidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(=O)CCCC1 WNHDBSPODXLMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXLPIJOPGBFTA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=N1 KXXLPIJOPGBFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTKAUYQBZSOHRJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=N1 DTKAUYQBZSOHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- TWBQUTGEWRDEIT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)CC1 TWBQUTGEWRDEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSHUVBQFSNBBL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)N=C1 DMSHUVBQFSNBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 6-Methoxy-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=CC=C[N]1 AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHSQCDPPJRWIL-UHFFFAOYSA-N 6-cyanopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)N=C1 WMHSQCDPPJRWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVDJTLECBAYCO-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CN=N1 UMVDJTLECBAYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFKXYLAKWFQLF-UHFFFAOYSA-N 6-pyrazol-1-ylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1N=CC=C1 QWFKXYLAKWFQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019070 Hallucination, auditory Diseases 0.000 description 1
- 206010019075 Hallucination, visual Diseases 0.000 description 1
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000655188 Homo sapiens Tachykinin-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033009 Tachykinin-3 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- UBRRGIYWDUUEOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-acetylpyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(C)=O)C=N1 UBRRGIYWDUUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTIWIVDVQMSPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-fluoropyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(F)C=N1 MCTIWIVDVQMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYURHEVRPPCKMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-(4-chlorophenyl)-3-methylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C(=O)OCC)(C)CN1CC1=CC=CC=C1 VYURHEVRPPCKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCOCC1 RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению общей формулы 
в которой A выбирают из групп (a), (b) или (c): 
(a) или 
(b) или представляет собой циклоалкил, возможно, замещенный низшим алкилом (c); Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N-R1 или О; R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или же представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном; R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он; или фармацевтически активным солям соединения формулы I. Предложенные соединения являются перспективными антагонистами NK-3 рецептора для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). 5 н. и 7 з.п. ф-лы., 1 табл., 27 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы
в которой
А выбирают из групп (a), (b) или (c):
возможно, замещенный низшим алкилом (с);
Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил;
X1 представляет собой N или CH;
X2 представляет собой N-R1 или O;
R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или же представляет собой шестичленный гетероарил, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном;
R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он;
или к фармацевтически активным солям, стереоизомерным формам, включая индивидуальные диастереомеры и энантиомеры соединения формулы I, a также их рацемические и нерацемические смеси.
Было обнаружено, что представленные соединения являются перспективными антагонистами NK-3 рецептора для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Три основных тахикинина млекопитающих, вещество Р (SP), нейрокинин А (NKA) и нейрокинин В (NKB) относятся к семейству нейропептидов, имеющих общую COOH-концевую пентапептидную последовательность Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Как нейротрансмиттеры эти пептиды проявляют свою биологическую активность посредством трех различных рецепторов нейрокининов (NK), обозначаемых как NK-1, NK-2 и NK-3. SP связывается преимущественно с NK-1 рецептором, NKA - с NK-2, а NKB - с NK-3 рецептором.
NK-3 рецептор характеризуется тем, что он преимущественно экспрессируется в ЦНС, и было показано, что он участвует в модулировании центральной моноаминергической системы. Эти свойства NK-3 рецептора делают его потенциальной мишенью для заболеваний центральной нервной системы, таких как тревожность, депрессия, биполярные расстройства, болезнь Паркинсона, шизофрения и боль (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
Шизофрения является основным нейропсихиатрическим расстройством, для которого характерны серьезные и хронические психические нарушения. Это тяжелое заболевание поражает около 1% мировой популяции. Его симптомы появляются в старшем подростковом возрасте, после чего следует период межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется в виде слуховых или визуальных галлюцинаций, паранойи, бреда (позитивные симптомы), эмоциональной тупости, депрессии, ангедонии, бедности речи, расстройств памяти и внимания, а также социального отчуждения (негативные симптомы).
В течение нескольких десятилетий ученые и клиницисты пытались найти идеальный агент для фармакологического лечения шизофрении. Однако сложность этого расстройства, в виду широкого спектра симптомов, препятствовал этим усилиям. Для диагностики шизофрении нет специфических фокальных характеристик, и нет ни одного симптома, который бы обнаруживался у всех пациентов. Поэтому проблема постановки диагноза шизофрении как отдельного заболевания или комплекса различных расстройств до сих пор является предметом дискуссий, но не является окончательно решенным вопросом. Основной трудностью при разработке лекарства для шизофрении является отсутствие понимания причин и природы этого заболевания. Было выдвинуто несколько нейрохимических гипотез на основании фармакологических исследований, в целях рационализации разработки соответствующей терапии:
дофаминовая, серотониновая и глутаматная гипотезы. Однако, принимая во внимание сложность шизофрении, может потребоваться подходящий мультирецепторный аффинный профиль для достижения эффективного действия против позитивных и негативных признаков и симптомов. Кроме того, желательно, чтобы идеальное лекарство против шизофрении имело низкую дозировку, что позволило бы принимать одну дозу в сутки, в виду низкой способности пациентов с шизофренией строго следовать предписаниям.
В последние годы в литературе появились клинические исследования, касающиеся селективных антагонистов рецепторов NK1 и NK2, которые демонстрируют результаты лечения тошноты, депрессии, тревожности, боли и мигрени (NK1), а также астмы (NK2 и NK1). Наиболее интригующие данные были получены при лечении индуцированной хемотерапией рвоты, тошноты и депрессии с помощью антагонистов NK1 рецептора, и астмы с помощью антагонистов NK2 рецептора. В отличие от этого, клинические данные, касающиеся антагонистов NKS-рецептора, не появлялись в литературе вплоть до 2000 года. Осанетан (osanetant, SR 142,801) от компании Sanofi-Synthelabo был первым идентифицированным сильным и селективным непептидным антагонистом, описанным для NK3 тахикининового рецептора для потенциального лечения шизофрении, о котором появилось сообщение в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Ha II стадии испытаний было показано, что предложенное лекарство SR 142,801 эффективно против позитивных симптомов шизофрении, таких как измененное поведение, бред, галлюцинации, чрезмерная эмоциональность, возбужденная двигательная активность и разорванность речи, но неэффективно для лечения негативных симптомов, какими являются депрессия, ангедония, социальное отчуждение или же нарушения памяти или внимания.
Была описана полезность антагонистов рецептора нейрокинина-3 против боли или воспаления, а также против шизофрении, Exp.Opinion. Ther. Patents (2000), 10 (6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, их изготовление, лекарственные препараты на основе соединения по настоящему изобретению, а также их производство, а также применение соединения формулы I для контроля или предотвращения расстройств, таких как депрессия, боль, биполярные расстройства, психоз, болезнь Паркинсона, шизофрения, тревожность и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Предпочтительными показаниями для применения соединения по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, шизофрения, тревожность и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Нижеследующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применимы независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины по отдельности или в комбинации.
Используемый в данном тексте термин "низший алкил" обозначает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, состоящую из 1-8 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы, состоящие из 1-4 атомов углерода.
Термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает алкильную группу, раскрытую выше, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, например -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 и т.п. Предпочтительными низшими алкильными группами, содержащими галоген в качестве заместителя, являются группы, включающие 1-4 атома углерода.
Термин "галоген" обозначает хлор, иод, фтор и бром.
Термин "шестичленный гетероарил" обозначает циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один N-гетероатом, например пиридинил или пиридазинил.
Термин "фармацевтически приемлемая соль, полученная добавлением кислоты" охватывает соли, образованные неорганическими и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы IA, причем А представляет собой .
X1 представляет собой N или СН;
X2 представляет собой N-R1 или О;
R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или же представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном, или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном;
или фармацевтически активные соли, стереоизомерные формы, включая индивидуальные диастереомеры и энантиомеры соединения формулы I, а также их рацемические и нерацемические смеси, например, нижеследующие соединения:
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(тетрагидро-пиран-4-ил)-метанон
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-этанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-изобутил-пиперидин-4-ил)-метанон
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-2-метил-пропан-1-он
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-циклогексил-пиперидин-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5’-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2]бипиридинил-4-ил)-метанон
4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’-карбонитрил
4-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-бензонитрил
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-5’-ил}-этанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5’-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5’-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил-(5’-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-ил)-метанон
4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3’]бипиридинил-6’-карбонитрил или
[(3R,4R)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-ил]-метанон.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы IB, в которой A представляет собой
Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил;
R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он;
или фармацевтически активные соли, стереоизомерные формы, включая индивидуальные диастереомеры и энантиомеры соединения формулы I, а также их рацемические и нерацемические смеси, например, нижеследующие соединения:
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-метил-пиридазин-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-метил-циклопропил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-пиразол-1-ил-пиридин-3-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-фенил]-метанон
4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-бензонитрил
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-метокси-пиридин-3-ил)-метанон
5-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиридин-2-карбонитрил
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(4’-фтор-бифенил-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-метанон или
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-пиперидин-2-он.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой A представляет собой циклоалкил, возможно, замещенный низшим алкилом (c);
Получение соединения формулы I по настоящему изобретению можно осуществлять последовательными или сходящимися путями синтеза. Синтезы соединения по изобретению показаны в приведенных ниже схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки конечных продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в нижеследующем описании, имеют значение, раскрытое в выше, если не указано иное.
Соединение формулы I можно получать способами, приведенными ниже, способами, описанными в примерах или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для индивидуальных стадий синтеза известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена той, которая приведена на схеме 1, и, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность реакционных стадий может быть свободно изменена. Исходные вещества могут быть коммерчески доступными, а также их можно получить способами, аналогичными тем, которые приведены ниже, способами, описанными в источниках, на которые даны ссылки в настоящем описании или примерах, или же способами, известными в данной области техники.
Обсуждаемое соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли можно получать способами, известными в данной области техники, например, по описанному ниже способу, включающему
а) конденсацию соединения формулы
с подходящими хлоридом кислоты или карбоновой кислотой формулы
в которой L представляет собой галоген или гидрокси-группу,
с получением соединения формулы
в которой группа A раскрыта выше, и,
по желанию, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, образуемую добавлением кислоты.
Схема 1
Получение производных формулы I
3,4-дизамещенные пирролидины IV получают с помощью стереоспецифичного 1,3-диполярного циклоприсоединения производных этилового эфира (E)-2-метил-3-фенил-акриловой кислоты II к азометин-илиду, который образуется in situ из N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина III в присутствии каталитического количества кислоты, например TFA. Производные этилового эфира замещенной фенилом (E)-2-метил-3-фенил-акриловой кислоты II коммерчески доступны, или же могут быть получены по общему способу, описанному в литературе (например, J.Org. Chem. 1966, 31 (12), 4043-7). Восстановление эфирной группы в стандартных условиях, например с помощью LiAlH4, дает спирт V. Обычная реакция Мицунобу, например, с фенолом, пиридин-олом или пиримидин-олом дает ариловый эфир VI. Как вариант, ариловый эфир VI можно получить с помощью реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре с замещенными производными 2-фтор или 2-хлор пиридина. Затем проводят селективное N-дебензилирование одним из нескольких известных способов, совместимых со схемой замещения в ароматическом кольце, с получением VII. Конденсация с подходящим хлоридом кислоты, карбоновой кислотой или карбамоилхлоридом, с помощью известных способов, дает I.
Сокращения:
CH2Cl2=дихлорметан;
DMAP=диметиламинопиридин;
HOBt=1-гидрокси-бензотриазол гидрат;
EDC=1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;
EtsN=триэтиламин;
EtOAc=этилацетат;
H=гексан;
KT=комнатная температура;
PPh3=трифенилфосфин;
DBAD=ди-трет-бутил азодикарбоксилат
Общий способ 1
Амидная конденсация (пирролидин VII и карбоновая кислота) К раствору производного карбоновой кислоты (коммерчески доступного или известного из литературы) (1 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 при перемешивании добавляли (1.3 ммоль) EDC, (1.3 ммоль) HOBt и Et3N (1.3 ммоль). Выдерживали один час при KT, после чего добавляли промежуточный пирролидин общей формулы (VII). Смесь перемешивали при KT в течение ночи, затем вливали ее в воду и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. С помощью флэш-хроматографии или препаративной HPLC получали указанное в заголовке соединение.
Общий способ II
Конденсация пирролидина формулы VII с хлоридом кислоты или карбамоилхлоридом
Раствор пирролидина (1 ммоль) формулы (VII) в CH2Cl2 (10 мл) обрабатывали с помощью Et3N (1.2 ммоль) и хлорида кислоты или карбамоилхлорида (1.2 ммоль) и перемешивали при KT в течение ночи. Реакционную смесь затем вливали в воду и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В результате очистки с помощью препаративной HPLC получали указанное в заголовке соединение.
Описание промежуточных производных пирролидина формулы VII
Пирролидин VII-1
5-Хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин
a) Этиловый эфир (3RS,4RS)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Раствор N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина (1.55 г, 6.54 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли по каплям, в течение 30 минут, при перемешивании, к раствору этилового эфира (E)-3-(4-хлор-фенил)-2-метил-акриловой кислоты (1.00 г, 4.45 ммоль; препарат, описанный в J. Org. Chem. 1966, 31: 4043-4047) и трифторуксусной кислоты (0.034 мл, 0.44 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C. Ледяную баню убирали, раствор перемешивали при 25°C в течение еще 24 ч. Затем его концентрировали, и в результате очистки с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/H 1:8) получали 0.85 г (54%) указанного в заголовке соединение в виде бесцветного масла. ES-MS m/e: 358.2 (M+H+).
b) [(3RS,4RS)-1-Бензил-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-ил]-метанол
К раствору этилового эфира (3RS,4RS)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты (5.75 г, 16.7 ммоль) в THF (200 мл) при 0°C, при перемешивании добавляли порциями LiAlH4 (381 мг, 10.0 ммоль) в течение 20 минут. Выдерживали один час при этой температуре, после чего реакционную смесь осторожно гасили добавлением ледяной воды, а затем водного раствора NaHCO3. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc несколько раз, объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, и в результате хроматографической очистки на колонке (SiO2, EtOAc/H от 1:4 до 1:1) получали указанное в заголовке вещество (4.0 г, 76%) в виде бесцветного вязкого масла. ES-MS m/e: 316.2 (M+H+).
c) 2-[(3RS,4RS)-1-Бензил-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-5-хлор-пиридин
К раствору [(3RS,4RS)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-ил]-метанола (4.0 г, 12.7 ммоль) в DMF (60 мл) при перемешивании, при KT добавляли NaH (608 мг, 60%, 15.2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 30 минут, затем охлаждали до KT, после чего добавляли 2-бром-5-хлорпиридин (3.66 г, 19.0 ммоль). Полученный коричневатый раствор перемешивали в течение ночи при 60°C, затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой высушивали над Na2SO4, и в результате хроматографической очистки на колонке получали 3.90 г (72%) указанного в заголовке вещества в виде вязкого масла. ES-MS m/e: 427.2 (M+H+).
d) 5-Хлор-24(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин
К раствору 2-[(3RS,4RS)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-5-хлор-пиридина (0.70 г, 1.64 ммоль) в толуоле (10 мл) при перемешивании, при KT добавляли 1-хлорэтил хлорформиат (0.229 мл, 2.12 ммоль) и iPr2NEt (0.36 мл, 2.12 ммоль). Через 3 часа все летучие компоненты удаляли в высоком вакууме, и остаток растворяли в MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 2 часов, и затем концентрировали в высоком вакууме. С помощью хроматографии на колонке (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 9:1) получали 595 мг (97%) указанного в заголовке вещества в виде белой пены. ES-MS m/e: 337.1 (M+H+).
Пример 1
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-метил-пиридазин-4-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 6-метил-пиридазин-4-карбоновая кислота (получение раскрыто BW 02009019163);
ES-MS m/e: 457.2 (M+H+).
Пример 2
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанон
Конденсация по общему способу II:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбамоилхлорид: 4-метансульфонил-пиперазин-1-карбонил хлорид (получение раскрыто в WO 2008128891);
ES-MS m/e: 527.3 (M+H+).
Пример 3
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота (получение раскрыто в US 2009306043);
ES-MS m/e: 530.1 (M+H+).
Пример 4
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-метил-циклопропил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-метил-циклопропанкарбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 419.2 (M+H+).
Пример 5
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-метил-циклопропил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 2-хлор-изоникотиновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 478.1 (M+H+).
Пример 6
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-пиразол-1-ил-пиридин-3-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 6-пиразол-1-ил-никотиновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 508.2 (M+H+).
Пример 7
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-фенил]-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензойная кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 523.4 (M+H+).
Пример 8
4-[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-бензонитрил
Конденсация по общему способу II:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Хлорид кислоты: 4-циано-бензоилхлорид (коммерчески доступный);
ES-MS m/e: 466.2 (M+H+).
Пример 9
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-метокси-пиридин-3-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 6-метокси-никотиновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 472.3 (M+H+).
Пример 10
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(тетрагидро-пиран-4-ил)-метанон
Конденсация по общему способу II:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Хлорид кислоты: тетрагидро-пиран-4-карбонилхлорид (коммерчески доступный);
ES-MS m/e: 449.2 (M+H+).
Пример 11
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-этанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 490.2 (M+H+).
Пример 12
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-изобутил-пиперидин-4-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-изобутил-пиперидин-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 504.2 (M+H+).
Пример 13
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-2-метил-пропан-1-он
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-изобутирил-пиперидин-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 518.5 (M+H+).
Пример 14
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-циклогексил-пиперидин-4-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-циклогексил-пиперидин-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 530.2 (M+H+).
Пример 15
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5’-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 5’-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 539.4 (M+H+).
Пример 16
4{(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-5’-карбонитрил
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 5’-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 550.3 (M+H+).
Пример 17
4-{4-1(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-бензонитрил
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-(4-циано-фенил)-пиперидин-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 549.4 (M+H+).
Пример 18
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’-ил}-этанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 5’-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (получение описано ниже);
ES-MS m/e: 567.4 (M+H+).
Получение 5’-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты:
Первая стадия: к раствору этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (12.6 г, 0.080 моль) в CH3CN (250 моль) при перемешивании добавляли iPr2Net (33.7 мл, 0.193 моль) и 1-(6-хлор-пиридин-3-ил)-этанон (10 г, 0.064 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем летучие компоненты выпаривали в высоком вакууме. В результате хроматографии на колонке (SiO2, EtOAc/гептан, от 1:9 до 1:1) получали 15.9 г (89%) этилового эфира 5’-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде желтого масла. ES-MS m/e: 277.2 (M+H+).
Вторая стадия: к раствору этилового эфира 5’-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты (15.8 г, 0.057 моль) в THF (75 мл), H2O (75 мл) и MeOH (8 мл) при перемешивании добавляли LiOH.H2O (2.64 г, 0.0629 моль). Продолжали перемешивание в течение ночи при KT, после чего удаляли органический растворитель в вакууме. Доводили pH до 5 уксусной кислотой, белый преципитат отфильтровали и высушивали с получением 13 г (92%) 5’-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты. ES-MS m/e: 249.2 (M-H+)
Пример 19
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5’-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 5’-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (получение описано далее);
ES-MS m/e: 543.3 (M+H+).
Получение 5’-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты:
Первая стадия: к раствору этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (14.3 г, 0.091 моль) и 2-хлор-5-фтор-пиридина (10 г, 0.076 моль) в толуоле (100 моль) при перемешивании добавляли NaOtBu (8.77 г, 0.091 моль), BINAP (1.42 г, 2.28 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.39 г, 1.52 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 2 часов, охлаждали до KT и разбавляли с помощью AcOEt (100 мл) и H2O (100 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. С помощью хроматографии на колонке (SiO2, EtOAc / гептан, от 1:9 до 1:1) получали 12.5 г (65%) этилового эфира 5’-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
ES-MS m/e: 253.3 (M+H+).
Вторая стадия: к раствору этилового эфира 5’-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты (12.5 г, 0.0495 моль) в THF (60 мл), H2O (60 мл) и МеОН (6 мл) при перемешивании добавляли LiOH.H2O (2.6 г, 0.0172 моль). Продолжали перемешивание в течение ночи при KT, после чего органический растворитель удаляли в вакууме. Доводили pH до 5 уксусной кислотой, белый преципитат отфильтровывали и высушивали с получением 9.2 г (83%) 5’-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты.
ES-MS m/e: 223.1 (M-H+)
Пример 20
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5’-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 5’-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 561.0 (M+H+).
Пример 21
5-[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиридин-2-карбонитрил
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 6-циано-никотиновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 467.2 (M+H+).
Пример 22
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирропидин-1-ил]-(5’-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2’]бипиридинил-4-ил)-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 5’-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 593.4 (M+H+).
Пример 23
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(4’-фтор-бифенил-4-ил)-метанон
- Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 5’-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 535.2 (M+H+).
Пример 24
[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензойная кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 523.3 (M+H+).
Пример 25
4-[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3’]бипиридинил-6’-карбонитрил
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 6’-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (получение описано ниже);
ES-MS m/e: 550.3 (M+H+).
Получение 6’-циано-3.4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты:
Первая стадия: к раствору этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (3.70 г, 23.5 ммоль) и 5-бром-пиридин-2-карбонитрила (3.66 г, 20 ммоль) в толуоле (50 моль) при перемешивании добавляли NaOtBu (2.31 г, 24.0 моль), BINAP (374 мг, 0.60 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О) (366 мг, 0.40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 1 ч, охлаждали до KT и разбавляли с помощью AcOEt (500 мл) и H2O (50 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. С помощью хроматографии на колонке (SiO2, EtOAc/гептан, от 1:9 до 1:1) получали 1.61 г (31%) этилового эфира 6’-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде желтого масла. ES-MS m/e: 260.3 (M+H+).
Вторая стадия: к раствору этилового эфира 6’-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3’]бипиридинил-4-карбоновая кислота (1.61 г, 6.20 ммоль) в THF (30 мл), H2O (30 мл) и МеОН (3 мл) при перемешивании добавляли LiOH.H2O (326 мг, 7.76 ммоль). Продолжали перемешивание в течение ночи при KT, после чего органический растворитель удаляли в вакууме. Доводили pH до 5 уксусной кислотой, экстрагировали продукт с помощью EtOAc и высушивали над Na2SO4. Полученное твердое вещество суспендировали в гептане, отфильтровывали, промывали с помощью холодного Et2O с получением 1.40 г (99%) 6’-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты. ES-MS m/e: 230.1 (M-H+).
Пример 26
[(3R,4R)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-ил]-метанон
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота (получение описано ниже);
ES-MS m/e: 556.2 (M+H+).
Получение 1 -(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты:
Первая стадия: к раствору этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (5.66 г, 36.0 ммоль) и 3-хлор-6-метокси-пиридазина (4.34 г, 30 ммоль) в толуоле (60 моль) при перемешивании добавляли NaOtBu (3.46 г, 36 моль), BINAP (560 мг, 0.90 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (549 мг, 0.60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°C в течение 1 ч, охлаждали до KT и разбавляли с помощью AcOEt (500 мл) и H2O (50 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. С помощью хроматографии на колонке (SiO2, EtOAc/гептан, от 1:9 до 1:1) получали 3.20 г (34%) этилового эфира 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого масла. ES-MS m/e: 266.3 (M+H+).
Вторая стадия: к раствору этилового эфира 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (3.20 г, 12.06 ммоль) в THF (40 мл), H2O (40 мл) и MeOH (4 мл) при перемешивании добавляли LiOH.H2O (600 мг, 14.3 ммоль). Продолжали перемешивание в течение ночи при KT, после чего органический растворитель удаляли в вакууме. Доводили pH до 5 уксусной кислотой, экстрагировали продукт с помощью EtOAc и высушивали над Na2SO4. Полученное твердое вещество суспендировали в гептане, отфильтровывали, промывали с помощью холодного Et2O с получением 1.48 г (61%) 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты. ES-MS m/e: 236.2 (M-H+).
Пример 27
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-Хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-пиперидин-2-он
Амидная конденсация по общему способу I:
- Промежуточное производное пирролидина: 5-хлор-2-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-метил-пирролидин-3-илметокси]-пиридин (VII-1);
- Карбоновая кислота: 4-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензойная кислота (коммерчески доступная);
ES-MS m/e: 538.2 (M+H+).
[3H]SR142801 конкурентный метод связывания
Эксперименты по связыванию рецептора hNK3 проводили с использованием [3H]SR142801 (каталожный №TRK1035, специфическая активность: 74.0 Ки/ммоль, Amersham, GE Healthcare UK limited, Бакингемшир, Великобритания), а также мембраны, выделенной из клеток HEK293, транзиентно экспрессирующих рекомбинантный человеческий рецептор NK3. После оттаивания гомогенаты мембран центрифугировали при 48000 X g в течение 10 мин при 4°C, осадок ресуспендировали в связывающем буфере, содержащем 50 мМ Трис-HCl, 4 мМ MnCl2, 1 мМ фосфорамидон, 0.1% BSA при 7.4 до конечной концентрации в анализе равной 5 мг белка/лунку. Для экспериментов по ингибированию мембраны инкубировали с [3H]SR142801 при концентрации радиолиганда равной величине KD и 10 концентрациях ингибиторного соединения (0.0003-10 мкМ) (в суммарном реакционном объеме равном 500 мкл) в течение 75 мин при комнатной температуре (KT). По окончании инкубации мембраны отфильтровывали на фильтровальной ячейке (96-луночный белый микропланшет со связанным GF/C фильтром, проинкубированным в течение 1 ч в 0.3% PEI + 0.3% BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) с планшетом для сбора клеток Filtermate 196 (Packard BioScience) и промывали 4 раза ледяным буфером 50 мМ Трис-HCl, pH 7.4. Неспецифическое связывание количественно определяли в присутствии 10 мМ SB222200 для обоих радиолигандов. Радиоактивность на фильтре считывали (5 мин) на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов Packard Top-count с коррекцией на после добавления 45 мкл реагента microscint 40 (Canberra Packard S.A., Цюрих, Швейцария) и встряхивания в течение 1 ч. Строили кривые ингибирования с помощью уравнения Хилла: y=100/(1(x/IC50)nH), где nH=фактор наклона, вычисленный с помощью программы Excel-fit 4 (Microsoft). Получали величины IC50 из кривой ингибирования и рассчитывали константы аффинности (KT) с помощью уравнения Ченга-Прусоффа Ki=IC50/(1+[L]/KD), где [L] - концентрация радиолиганда, а KD - его константа диссоциации с рецептором, вычисленные по изотерме связывания. Все эксперименты проводили в дублях и рассчитывали среднее ± стандартная ошибка (SEM) индивидуальных величин Ki.
Данные для соединений с хорошей аффинностью по отношению к hNK-3 приведены в нижеследующей таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Пример | Ki (мкМ) hNK3 | Пример | Ki (мкМ) hNK3 |
| 1 | 0.0242 | 15 | 0.015 |
| 2 | 0.0478 | 16 | 0.0037 |
| 3 | 0.0072 | 17 | 0.0023 |
| 5 | 0.0618 | 18 | 0.0059 |
| 6 | 0.0352 | 19 | 0.0112 |
| 7 | 0.0043 | 20 | 0.0193 |
| 8 | 0.0451 | 21 | 0.039 |
| 9 | 0.0563 | 22 | 0.0272 |
| 10 | 0.0874 | 24 | 0.0261 |
| 11 | 0.0106 | 25 | 0.0044 |
| 12 | 0.0225 | 26 | 0.0114 |
| 13 | 0.0087 | 27 | 0.0931 |
| 14 | 0.015 |
Соединение формулы I, а также его фармацевтически приемлемые соли, образованные добавлением кислоты, можно использовать как лекарственные средства, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение можно осуществлять также и ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, полученные добавлением кислоты, можно процессировать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими вспомогательными веществами для изготовления таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких вспомогательных веществ можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, и т.п., например, в случае таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими вспомогательными веществами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п.
Подходящими вспомогательными веществами для изготовления растворов и сиропов являются, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п.
Подходящими вспомогательными веществами в случае растворов для инъекций являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.
Подходящими вспомогательными веществами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.
Дозировку можно варьировать в широких пределах и, конечно, ее следует подбирать в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом отдельном случае. В целом, в случае орального введения подходящая суточная дозировка составляет примерно от 10 до 1000 мг на человека для соединения общей формулы I, но верхний предел может быть при необходимости превышен.
Пример А
Таблетки следующего состава изготавливают обычным способом:
| мг/таблетку | |
| Действующее вещество | 5 |
| Лактоза | 45 |
| Кукурузный крахмал | 15 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 34 |
| Стеарат магния | 1 |
| Масса таблетки 100 |
Пример В
Изготовление капсул следующего состава:
| мг/капсулу | |
| Действующее вещество | 10 |
| Лактоза | 155 |
| Кукурузный крахмал | 30 |
| Тальк | 5 |
| Масса содержимого капсулы 200 |
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а затем в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель, добавляют тальк и тщательно смешивают. Смесь упаковывают с помощью соответствующего оборудования в твердые желатиновые капсулы.
Пример C
Изготовление суппозиториев следующего состава:
| мг/суппозиторий | |
| Действующее вещество | 15. |
| Масса суппозитория | 1285 |
| Всего 1300 |
Массу суппозитория измельчают в стеклянном или стальном сосуде, тщательно смешивают и охлаждают до 45°C. Затем к ней добавляют тонко измельченное действующее вещество и перемешивают до тех пор, пока оно не будет равномерно распределено. Смесь разливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охладиться, затем извлекают суппозитории из форм и по отдельности упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.
Приведенные выше Примеры наглядно представляют настоящее изобретение, но не ограничивают его. Все значения температур приведены в градусах Цельсия.
Claims (58)
1. Соединение формулы
в которой
A выбирают из групп (a), (b) или (c):
Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота;
X1 представляет собой N или СН;
X2 представляет собой N-R1 или О;
R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или же представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном;
R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он;
или фармацевтически активные соли соединения формулы I.
2. Соединение формулы IA, охватываемое формулой I по п. 1,
в которой
X1 представляет собой N или СН;
X2 представляет собой N-R1 или О;
R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил,, содержащий один или два атома азота, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном;
или фармацевтически активные соли соединения формулы I.
3. Соединение формулы IA по п. 1, которое представляет собой
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(тетрагидро-пиран-4-ил)-метанон
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-этанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-изобутил-пиперидин-4-ил)-метанон
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-2-метил-пропан-1-он
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-циклогексил-пиперидин-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)-метанон
4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрил
4-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-бензонитрил
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил}-этанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-ил)-метанон
4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-карбонитрил или
[(3R,4R)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-ил]-метанон.
4. Соединение формулы IB, охватываемое формулой I по п. 1,
в которой
Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота;
R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он; или фармацевтически активные соли соединения формулы I.
5. Соединение формулы IB по п. 1, которое представляет собой
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-метил-пиридазин-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(1-метил-циклопропил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-пиразол-1-ил-пиридин-3-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-фенил]-метанон
4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-бензонитрил
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(6-метокси-пиридин-3-ил)-метанон
5-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-пиридин-2-карбонитрил
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-(4'-фтор-бифенил-4-ил)-метанон
[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-ил]-[4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-метанон или
1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-хлор-фенил)-3-(5-хлор-пиридин-2-илоксиметил)-3-метил-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-пиперидин-2-он.
6. Соединение формулы I по п. 1, в которой А представляет собой циклоалкил, возможно, замещенный низшим алкилом.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, предназначенное для применения в качестве терапевтически активного вещества для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
8. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), включающая соединение по любому из пп. 1-6 и терапевтически активный носитель.
9. Применение соединения по любому из пп. 1-6 для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
10. Применение соединения, заявленного в любом из пп. 1-6, в изготовлении лекарства для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
11. Соединение по любому из пп. 1-6, применяемое для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
12. Способ лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревожности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), включающий введение эффективного количества соединения, раскрытого в любом из пп. 1-6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10168688.9 | 2010-07-07 | ||
| EP10168688 | 2010-07-07 | ||
| PCT/EP2011/061168 WO2012004207A1 (en) | 2010-07-07 | 2011-07-04 | (3 -methylpyrrolidin- 3 - yl) methyl pyridinyl ether derivatives and their use as nk-3 receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013102399A RU2013102399A (ru) | 2014-08-20 |
| RU2625798C2 true RU2625798C2 (ru) | 2017-07-19 |
Family
ID=44276056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013102399A RU2625798C2 (ru) | 2010-07-07 | 2011-07-04 | Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8507535B2 (ru) |
| EP (1) | EP2590963B1 (ru) |
| JP (1) | JP5717154B2 (ru) |
| KR (1) | KR101485272B1 (ru) |
| CN (1) | CN102971310B (ru) |
| BR (1) | BR112013000253B1 (ru) |
| CA (1) | CA2803717C (ru) |
| ES (1) | ES2528370T3 (ru) |
| HK (1) | HK1179619A1 (ru) |
| MX (1) | MX2012015268A (ru) |
| RU (1) | RU2625798C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012004207A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2569302A1 (en) * | 2010-05-13 | 2013-03-20 | Amgen, Inc | Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors |
| CN107108581B (zh) | 2014-08-21 | 2020-06-23 | 百时美施贵宝公司 | 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 |
| JP6898310B2 (ja) | 2015-09-02 | 2021-07-07 | トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． | ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法 |
| CA3052480A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Trevena, Inc. | 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same |
| AU2018221705B2 (en) | 2017-02-17 | 2022-10-27 | Trevena, Inc. | 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same |
| WO2021030335A1 (en) * | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Millendo Therapeutics, Inc. | A stereoisomerically pure nk-3 receptor antagonist and crystalline forms thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060020011A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Yong-Jin Wu | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
| EA009078B1 (ru) * | 2002-12-23 | 2007-10-26 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Замещенные производные 1-пиперидин-4-ил-4-пирролидин-3-илпиперазина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов |
| WO2009019163A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists |
| WO2009024502A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists |
| WO2009150110A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine ether derivatives as nk3 receptor antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2148857B1 (en) | 2007-04-20 | 2010-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptors antagonists |
-
2011
- 2011-06-29 US US13/171,507 patent/US8507535B2/en active Active
- 2011-07-04 CN CN201180033350.2A patent/CN102971310B/zh active Active
- 2011-07-04 RU RU2013102399A patent/RU2625798C2/ru active
- 2011-07-04 JP JP2013517325A patent/JP5717154B2/ja active Active
- 2011-07-04 KR KR1020137003090A patent/KR101485272B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-04 EP EP11728862.1A patent/EP2590963B1/en active Active
- 2011-07-04 CA CA2803717A patent/CA2803717C/en active Active
- 2011-07-04 MX MX2012015268A patent/MX2012015268A/es active IP Right Grant
- 2011-07-04 ES ES11728862.1T patent/ES2528370T3/es active Active
- 2011-07-04 WO PCT/EP2011/061168 patent/WO2012004207A1/en active Application Filing
- 2011-07-04 BR BR112013000253-0A patent/BR112013000253B1/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-07 HK HK13106772.6A patent/HK1179619A1/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009078B1 (ru) * | 2002-12-23 | 2007-10-26 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Замещенные производные 1-пиперидин-4-ил-4-пирролидин-3-илпиперазина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов |
| US20060020011A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Yong-Jin Wu | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
| WO2009019163A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists |
| WO2009024502A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists |
| WO2009150110A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine ether derivatives as nk3 receptor antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102971310B (zh) | 2015-06-03 |
| EP2590963A1 (en) | 2013-05-15 |
| US20120010212A1 (en) | 2012-01-12 |
| BR112013000253B1 (pt) | 2021-10-13 |
| RU2013102399A (ru) | 2014-08-20 |
| HK1179619A1 (en) | 2013-10-04 |
| WO2012004207A1 (en) | 2012-01-12 |
| CN102971310A (zh) | 2013-03-13 |
| JP2013531668A (ja) | 2013-08-08 |
| KR101485272B1 (ko) | 2015-01-21 |
| US8507535B2 (en) | 2013-08-13 |
| EP2590963B1 (en) | 2014-12-03 |
| CA2803717A1 (en) | 2012-01-12 |
| BR112013000253A2 (pt) | 2016-05-24 |
| JP5717154B2 (ja) | 2015-05-13 |
| CA2803717C (en) | 2018-01-30 |
| KR20130051474A (ko) | 2013-05-20 |
| ES2528370T3 (es) | 2015-02-09 |
| MX2012015268A (es) | 2013-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2625798C2 (ru) | Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3 | |
| JP2012520270A (ja) | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 | |
| JP5513619B2 (ja) | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 | |
| JP2011522855A (ja) | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンエーテル誘導体 | |
| JP5551267B2 (ja) | Ｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 | |
| JP5763211B2 (ja) | Ｎｋ３アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 | |
| KR101304130B1 (ko) | Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 | |
| EP2391615B1 (en) | Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists | |
| KR101163294B1 (ko) | Ｎｋ3 수용체 길항제로서 프롤린아마이드-테트라졸 유도체 |